TEMA 10: METABOLISMO DE LOS

NUCLEOTIDOS

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS:
Hay dos tipus de vies que conducen a la formacion de los nucleotiros:
1. Via novo
2. Via de recuperacion
la via novo de los nucleotidos empeiza a partir de precursores metabolicos:
aminoacidos, ribosa 5 fosfato, CO2 y NH3
Las vies de recuperacion reciclan las bases libres y los nucletoidos liberados
de la degradacion de las acidos nucleicos
Aproximadamente el mismo en todos los organismos estudiados
Bases sintetizado mientras que unido a la ribosa
Glu ofrece grupos ms aminocidos
Gly es precursor para purinas
Asp es precursor para pirimidinas
piscinas de nucletidos se mantienen bajos, por lo que las clulas deben
continuamente a sintetizar
o - Esta sntesis puede llegar a limitar las tasas de transcripcin y
replicaci
SINTESIS NOVO construcion de IMP

la imagen muestra el origen de

los atomos de carbono y de
nitrogeno del sistema de anillos
de la purina
En el primer paso determinante
de la via, un grupo amino,
proporcionado por la glutamina se
una al C1 de la PRP
La 5 fosforribalosamina resultante
es muy inestable
El segundo paso contiste en la incorporaci nde tres atomos de glicina. Se
gasta un ATP para activar el grupo carboxilo de la glicina para esta reacion
de condensacion
El grupo amino de la glicina se incorporada se formila a continuacion y se
incorpora un nitrogeno suministrado por la glutamina antes que la
deshidratacoin y el cierre del anillo den lugar al anillo de imidazol de cino
atomos del nucle de purina en forma de 5 aminoimidazol ribonucleotido.
AIR.
En este punto tres de los seis atomos necesarios para la formacion de un
segundo anillo de purina se hallan en la posicion que les corresponde.

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NUCLEOTIDOS

Para completar el proceso se le aade un grupo carboxil. Se trata de una

carboxilacion a partir del carbonato que se halla normalment den las
disoluciones acirosas.
Una reorganizacion tranfiere el carboxilato del grupo amino a la posicion 4
del anillo imizadol.
A continuacion el aspartato cede su grupo amino en dos passos: la
formacion de un enlace amida seguida de la eliminacion del esqueleto
carbonado del aspartato
A continuacion tiene lugar la segunda ciclacion que proporciona el segundo
de los dos anillos fusionados del nucle de piruna
El primer intermediario con un anillo purinico completo es el inosnato IMP

SINTESIS DEL AMP CON GMP DEL IMP

La conversion del inosinato en adenilato reuiqere de la incorporacion require
la incorporacion del grupo amino procedente del aspartato.
Consiste en la utlizacion de GTP en lugar de ATP como Fuente de fosfato de
alta energia en la sntesis del adenilosuccinato
El guanilato se forma por oxidacion del inosinato que reuiere NAD+ seguida
de la incorporacion de un grupo amino procedente de la glutamina
El ATP se hidroliza a AMP IPPi en el ultimo paso.
La buisintesis de los nucleotidos de purina esta regulada por
retroinhibicion:
En la regulacion de la velocidad global de sntesis de novo de las
nucleotidos purinicos y de las velocidad relatives de formacion de los dos
productos finales, adenilato y guanilato, cooperan tres mecanismes
principales de tretoalimentacion:
1. Se ejerce sobre la primera reaccion especidica de la sntesis de purines: la
tranferencia de un grupo amino al PRPP para formar 5-fosforribosilamina.
Esta reacion esta catalizada por el enzima alosterico glutamina PRPP
amidotranferasa, que es inhibido por los productos finales IMP, AMP, y GMP.
El AMP y el GMP actuan de la misma manera . asi pues siempre que el AMP
o el GMP se acumula en exeso se inhibe parcialment el primer paso de la
biosntesis
2. Segundo control se ejerce mas adelante. El exceso de GMP en la cllula
inhibe la formacion de xantilato a partir de isosinato catalizada por IMP
deshidrogenasa sin afectar a la formacion de AMP. Por lo contrario una
acumulacion de adenilato inhibe la formacion de adenilosuccinato sin que
se vea afectada GMP. Cuando los dos compuestos se encuentran en
concentracions elevades se acumula IMP que inhib un paso anterior de las
vies esto se conoce como retroinhibicion secuencia

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NUCLEOTIDOS

3. El tercer control, el GTP es necesario para la conversion del IMP a AMP

mienrts que el ATP es necesario para conversion de IMP en GMP, un control
reciprocoen GMP, un control reciproco que tiende a equilibrar la sntesis de
los dos ribonucleotidos.
4. El ultimo mecanismo de control final es la inhibicion de la sntesi del PRPP
por rgulacion allostrica de la ribosa fosfato . este enzima es inhibido por
ADP yGDP
LOS NUCLEOTIDOS DE PRIMIDINA SE SINTETIZAN A PARTIR DEL
ASPARTATO, PRPP Y CARBAMIL FOSFATO:
La biosntesis de novo de los nucleotidos de pirimidina fidere de la sntesis
de nucleotidos de purina debido que el anillo de 6 atomos de la priridina se
sintetiza primero y a continucacion se une a la ribosa 5 fosfato.
Este proceso se necessita carbamil fosfato
El carbamil fosfato que se crea en el citosol, reacciona con el aspartato para
dar N carbamilaspartato en el primer paso determinante de la sntesis de
primidinas. Esta reacion esta catalizada por la asparato trasncarbamilasa.
El anillo de la pirimidina se cierra por eliminacion de una moleula de agua
del n-carbamilaspartato en una reacion catalizada por la dihidroorotasa
etc...
Biosntesis de los nucleotidos de pirimidina esta regulada por
retroinhinicion:
La regulacion de la velocidad de sntesis de los nucleotidos de pirimidina en
las bacterias depende de gran medida del enzima aspartato
trasncarbamilasa (ATCasa) que cataliza la primera reacion de la secuencia,
y que es inhibido por CTP el producto final de la secuencia.
Las moleculas de sustrato se unen a las subunidades cataliticas , mientras
que el inhibidor alosterico CTP se une a las subunidades alostericas.
La moleculaATCasa existe en dos conformacines una activa y la otra inactiva
Cuando no hay CTP unido a las subunidades reguladores, la actividad
enzimtica es mxima.
A medida que se acumula el CTP y se une a las subunidades reguladores,
estas cambian de conformidad.
Este cambio se propaga a las subunidades cataliticas que a su vez
adquieren una conformacion inactiva
El ATP impide los cambios inducidos por el CTP
Los ribonucleotidos son los precursores de los desoxiribonucleotidos

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NUCLEOTIDOS

Los desoxirribonucleotidos, las unidades monomericas del DNA, procedent

de los ribonucleotidos correspondientes por la reduccion directa del atomo
de carbono 2 de la D ribosa
La reacion esta catalizada por la ribonucleotido reductasa
La reducion de la porcion de D ribosa de un ribonucleosido disdofato precisa
de un par de atomos de hidrogeno que porporciona el NADPH a traves de la
protena transportadora de hidrogenos, la tioredoxina
La forma oxidada de la tierrodixina se reduce con NADPH en una reacion
catalizada por la tioredoxina reductasa
La tioredoxina reducida es usada a continuacion para la ribonucleotido
reductasa para reucir los nuceosidos disfosfatos NDP a
desoxirribonucleosidos disfosfatos dNDP
Ua segunda Fuente de euivalentes de reduccion para la ribonucleotido
reductasa es el glutation GSH
El glutation erduce una rpteina estrechamente relacionada con la
tioredoxina denominada glutarredoxina la cual tranfiere poder reductor a la
ribonucleotido reductasa.

El mecanismo de reaccion