DESARROLLO EMBRIOLOGICO DEL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Introduccin:
En la tercera semana de gestacin se comienza a formar el aparato vascular
con la formacin de islotes sanguneos. En este momento el embrin ha
alcanzado un tamao demasiado grande para que el oxgeno llegue a todos los
tejidos slo mediante difusin a travs de la placenta, por eso se tienen que
desarrollar muy pronto el corazn y el sistema vascular. La formacin de la
sangre y de los vasos sanguneos comienza en la pared mesodrmica del saco
vitelino y en la pared del corion que queda fuera del embrin en s mismo. En
el mesodermo esplcnico extraembrionario del saco vitelino aparecen
numerosos islotes sanguneos pequeos, constituidos por clulas progenitoras
denominadas hemangioblastos y estimulados por una interaccin inductiva con
el endodermo del propio saco vitelino y probablemente tambin con el
endodermo visceral. Datos experimentales recientes indican que la seal
inductiva procedente del endodermo del saco vitelino es la molcula de seal
Indian hedgehog. El mesodermo del saco vitelino responde a esta seal
produciendo BMP-4, que se estimula a s misma. A travs de un mecanismo
an no definido, esta interaccin inicia la formacin de los islotes sanguneos
en el interior del mesodermo del saco vitelino. Una vez que esto ha sucedido,
las clulas centrales se convierten en formadoras de sangre (hemocitoblastos),
mientras que las de la parte externa adquieren las caractersticas de clulas de
revestimiento endotelial, que forman las paredes internas de los vasos
sanguneos. A medida que los islotes sanguneos vesiculares de la pared del
saco vitelino se fusionan forman canales vasculares primitivos que se
extienden hacia el cuerpo del embrin. Se establecen conexiones con los tubos
endoteliales asociados al corazn tubular y a los vasos principales, y empieza a
tomar forma el plan primitivo del sistema circulatorio. Hacia las 5 o 6 semanas
de gestacin, los focos de hematopoyesis van siendo cada vez ms destacados
en el hgado. Tanto en el saco vitelino como en los primeros focos de
hematopoyesis embrionaria, las clulas endoteliales conservan durante un
breve perodo la capacidad de dar origen a clulas productoras de sangre. En la
actualidad, existen evidencias de que en la regin AGM la sealizacin del
xido ntrico, resultante del intenso esfuerzo causado por el flujo sanguneo en
las clulas endoteliales, puede inducir la transformacin en clulas madre
hematopoyticas. Los eritrocitos que se producen en el hgado son bastante
distintos a los derivados del saco vitelino. Aunque siguen siendo mucho ms
grandes que las clulas sanguneas rojas normales del adulto, los eritrocitos de
origen heptico no tienen ncleo y contienen distintos tipos de hemoglobina.
Hacia las 6-8 semanas de gestacin en el humano, el hgado sustituye al saco
vitelino como principal fuente de clulas sanguneas. Aunque el hgado sigue
produciendo hemates hasta el perodo neonatal temprano, su contribucin
empieza a decaer en el sexto mes de gestacin. En este momento, la
formacin de sangre se desplaza hacia la mdula sea, el lugar definitivo de la
hematopoyesis en el adulto.

Hematopoyesis Embrionaria
Las
primeras
clulas
madre
hematopoyticas que se originan en el
embrin son pluripotenciales, porque
pueden dar origen a todos los tipos
celulares presentes en la sangre. Estas
clulas madre pluripotenciales, que a
veces se denominan hemocitoblastos,
tienen gran capacidad proliferativa.
Producen gran nmero de progenitores,
la mayor parte de los cuales son clulas
en el siguiente estadio de diferenciacin,
aunque tambin producen un pequeo
nmero
de
clulas
de
su
tipo
pluripotencial original, que actan como
una reserva para reponer distintas lneas
individuales de clulas en caso de
necesidad. Las clulas madre de primera
generacin se llaman CFU-ML, porque
pueden originar lneas celulares linfoides
y mieloides. Las clulas madre de segunda generacin reciben el nombre de
CFU-L (linfocitos) y de CFU-S. En todos los casos la progenie de las CFU-L y las
CFU-S son clulas madre comprometidas, que slo pueden dar origen a un tipo
de clula sangunea madura. Los tipos celulares que forman cada linaje deben
atravesar varios estadios de diferenciacin antes de llegar a su fenotipo
maduro. El control de estos procesos est dado por factores estimuladores de
colonias (CSF) estos para cada lnea de clulas sanguneas. Los CSF son
protenas difusibles que, al unirse a receptores especficos de membrana,
estimulan la proliferacin, diferenciacin y activacin de las clulas madre
hematopoyticas. Algunos CSF actan sobre varios tipos de clulas madre,
mientras que otros slo estimulan a un tipo. Determinados genes Hox, sobre
todo los de las familias Hoxa y Hoxb, tienen un relevante papel en algunos
aspectos de la hematopoyesis. La exposicin de la mdula sea a
oligonucletidos antisentido frente a genes Hox especficos produce la
supresin de algunas lneas concretas de diferenciacin de clulas sanguneas.
Por el contrario, la sobreexpresin mediante ingeniera gentica de genes como
Hoxb8, Hoxa9 y Hoxa10 causa leucemia en ratones. Cada vez se dispone de
ms evidencias sobre la participacin de los genes Hox en la patogenia de las
leucemias humanas. Una funcin significativa de los genes Hox en la
hematopoyesis es la regulacin de la proliferacin. Varios factores de
crecimiento, especialmente la protena morfognica sea 4 (BMP-4), Indian
hedgehog y las protenas Wnt, son importantes para estimular y mantener la
actividad de las clulas madre hematopoyticas.

Eritropoyesis: La eritropoyesis se produce en tres oleadas durante el

desarrollo embrionario. La primera oleada comienza con los precursores
en el interior del saco vitelino, que producen eritrocitos nucleados

primitivos que maduran en el interior del torrente sanguneo. La segunda

oleada tambin comienza en el interior del saco vitelino, pero las clulas
precursoras colonizan el hgado embrionario y producen la primera
generacin de eritrocitos fetales definitivos, que sern dominantes
durante el perodo fetal. La tercera oleada se compone de clulas
precursoras que entran en el hgado a partir del mesodermo de la regin
AGM y de la placenta. Algunas de estas clulas progenitoras eritroides
definitivas envan su progenie directamente desde el hgado al torrente
sanguneo como eritrocitos fetales definitivos. En otros casos sern la
semilla de la mdula sea y producirn eritrocitos de tipo adulto en el
perodo fetal tardo. El linaje de los eritrocitos representa una lnea de
descendientes de las clulas CFU-S. Aunque las clulas progenitoras
eritroides estn restringidas a formar eritrocitos, existen muchas
generaciones de clulas precursoras. Los primeros estadios de la
eritropoyesis se reconocen por el comportamiento de las clulas
precursoras en cultivo, ms que por diferencias morfolgicas o
bioqumicas. stas son las denominadas unidades formadoras de brotes
eritroides (BFU-E) y CFU eritroides (CFU-E), respondiendo cada una de
ellas a estmulos distintos. Los precursores CFU-S responden a la
interleucina 3, un producto de los macrfagos de la mdula sea adulta.
Una hormona denominada promotora de la actividad de brote estimula
las mitosis en los precursores BFU-E. Una clula CFU-E, que tiene menor
capacidad proliferativa que una BFU-E, necesita la presencia de
eritropoyetina como factor estimulante. La eritropoyetina es una
glucoprotena que estimula la sntesis del ARN de la globina y se produce
por vez primera en el hgado fetal. Posteriormente en el desarrollo, la
sntesis se desplaza al rin, que permanece como punto de produccin
de eritropoyetina en el adulto. Una o dos generaciones despus del
estadio de CFU-E se pueden reconocer sucesivas generaciones de
precursores de eritrocitos por su morfologa. El primer estadio
reconocible es el proeritroblasto, una clula grande y muy basfila que
todava no produce suficiente hemoglobina como para detectarla
mediante anlisis citoqumicos. Esta clula tiene un nuclolo grande,
mucha cromatina nuclear no condensada, numerosos ribosomas y una
elevada concentracin de ARNm para la globina. Estas caractersticas
citolgicas son tpicas de una clula indiferenciada. Los siguientes
estadios de diferenciacin eritroide (basfilos, policromatfilos y
eritroblastos ortocromticos) se caracterizan por cambios progresivos en
el balance entre la acumulacin de hemoglobina recin sintetizada y la
disminucin de la maquinaria para la produccin de ARN y ms tarde del
aparato para la sntesis de protenas. El tamao global de la clula
disminuye y el ncleo se hace cada vez ms picntico (menor y con
cromatina ms condensada), hasta que al final es expulsado en el
estadio de eritrocito ortocromtico. Tras la prdida del ncleo y de la
mayor parte de las organelas citoplasmticas, las clulas rojas
inmaduras, que an contienen un pequeo nmero de polisomas, son los
reticulocitos. stos se liberan a la corriente sangunea, donde siguen

produciendo pequeas cantidades de hemoglobina durante 1 o 2 das. El

estadio final de la hematopoyesis es el eritrocito maduro, que representa
la clula terminal diferenciada, porque ha perdido su ncleo y la mayor
parte de sus organelas citoplasmticas. Los eritrocitos en los embriones
son ms grandes que sus equivalentes adultos y su vida media es ms
corta (de 50 a 70 das en el feto frente a 120 das en los adultos).
Formacin de los vasos sanguneos embrionarios

La constitucin de los vasos sanguneos en el embrin se produce en varias

fases. La primera es la especificacin de una poblacin de precursores
vasculares, que se denominan angioblastos. Estas clulas se organizan en un
plexo capilar primario, mediante un proceso llamado vasculognesis. Para
mantenerse al ritmo del rpido crecimiento embrionario, el plexo capilar
primario debe pasar por una rpida reorganizacin mediante la reabsorcin de
los vasos existentes y la aparicin de nuevas ramas, para mantener esta red
vascular en expansin. Este ltimo proceso se denomina angiognesis. La
angiognesis contina no slo en el perodo prenatal, sino durante toda la vida
adulta, ya que los tejidos y los rganos se tienen que adaptar continuamente a

los cambios en las condiciones de vida, tanto normales como patolgicos.

Todas las etapas en la diferenciacin del sistema vascular se producen en
respuesta a poderosos factores de crecimiento y sus receptores. La fase inicial
de reclutamiento de una poblacin de angioblastos del mesodermo se
caracteriza por la aparicin de un receptor del factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGFR-2) sobre sus superficies. Pronto, en respuesta a la produccin
de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A) por las clulas
mesenquimales circundantes, se produce la fase de vasculognesis, y los
angioblastos forman los tubos celulares que se convierten en la base de los
plexos capilares primarios. La formacin de yemas vasculares endoteliales, la
base celular de la angiognesis, tiene lugar sobre un fondo de interacciones
entre VEGF/VEGFR-1 y VEGF/VEGFR-2, a los que se aade una nueva serie de
procesos. Un factor de ramificacin, la angiopoyetina-1, interacciona con su
receptor, Tie-2, en las clulas endoteliales, en las zonas donde se van a
producir yemas vasculares. La va de seales Notch tambin est fuertemente
relacionada con la formacin de las yemas vasculares (un denominador comn
con otros sistemas orgnicos que muestran morfognesis mediante
ramificacin), aunque no est clara su conexin con el mecanismo
angiopoyetina 1/Tie-2. El siguiente paso en la construccin de un vaso
sanguneo es la formacin de la pared vascular, que en el caso de los vasos del
tronco y las extremidades deriva de mesodermo local asociado al endotelio que
reviste al vaso. En la cabeza y en muchas regiones del sistema de los arcos
articos, el mesnquima derivado del ectodermo de la cresta neural es el
principal contribuyente del tejido conjuntivo y msculo liso de la pared
vascular. Sin embargo, la cresta neural no origina clulas endoteliales. Dos vas
de sealizacin molecular intervienen en la formacin de las paredes de los
vasos sanguneos. En respuesta a la interaccin entre la angiopoyetina-1/Tie-2,
que se produce durante la angiognesis, las clulas endoteliales liberan su
propia molcula transductora de seales, el factor de crecimiento derivado de
las plaquetas, que estimula la migracin de las clulas mesenquimales hacia el
endotelio vascular. La liberacin de otros factores de crecimiento (factor de
crecimiento transformante b [TGF-b] y miocardina, un regulador de la
formacin del msculo liso) por parte de las clulas endoteliales estimula la
diferenciacin de las clulas mesenquimales en musculares lisas del vaso o
pericitos. Las investigaciones han aportado bastante informacin sobre la
diferenciacin del sistema arterial en comparacin con el venoso. La identidad
venosa o arterial de las clulas endoteliales se establece en fases muy
tempranas de su desarrollo, antes de la angiognesis y del comienzo de la
circulacin. Las clulas endoteliales de las arterias en desarrollo expresan el
ligando de membrana Efrina-B2, mientras que las de las venas expresan el
receptor Eph-B4 en su superficie de las membranas. Estos fenotipos
caractersticos son el resultado de diferentes cascadas de sealizacin. Los
vasos arteriales son los primeros en diferenciarse desde los precursores
endoteliales genricos y un conjunto de seales, a partir de Sonic hedgehog
(shh), conduce finalmente a la adquisicin de un fenotipo arterial. Notch, uno
de los enlaces en la cascada, no slo produce la progresin de la secuencia de
la diferenciacin arterial mediante la expresin de Efrina-B2, sino que inhibe la

expresin de Eph-B4 y de la va que conduce al fenotipo venoso. La

diferenciacin venosa, que hasta ahora se haba asumido como un tipo de
diferenciacin por defecto, se produce bajo la influencia de COUP-TFII (factor
promotor de la trascripcin procedente de la ovoalbmina de pollo), que
suprime la va arterial mediante la inhibicin de la sealizacin de Notch, pero
es un factor determinante de la diferenciacin venosa a travs de Eph-B4. Bajo
la influencia de Sox-18 y Prox-1, los vasos linfticos se forman y ramifican
desde las venas. Prox-1 es un regulador maestro de la identidad venosa. Ms
tarde, factores fisiolgicos y locales desempean un papel en la diferenciacin
de los vasos sanguneos. Cuando el flujo de sangre del saco vitelino se reduce
considerablemente, lminas vasculares destinadas a ser arterias adquieren
caractersticas venosas; y de forma similar venas en desarrollo expuestas a
altas presiones sanguneas se transforman en arterias.

Conclusiones:
Los mecanismos moleculares por los que se controla la formacin de clulas
sanguneas y los vasos son muy complejo e importante debido a que sin la
coordinacin y el control preciso de estos el desarrollo del sistema
cardiovascular se dara de manera incorrecta lo que resultara en la muerte de
feto.

Bibliografa:

Carlson, M. Bruce. Embriologa Humana y Biologa del Desarrollo. 5 ed.

Espaa: Elsevier. 2014.
Sadler, T. W. Langman Embriologia Medica. 12 ed. Espaa: Lippincott
Williams & Wilkins, 2012.