Journal de pdiatrie et de puriculture 20 (2007) 185194

a v a i l a b l e a t w w w. s c i e n c e d i r e c t . c o m

j o u r n a l h o m e p a g e : h t t p : / / f r a n c e . e l s e v i e r. c o m / d i r e c t / P E D P U E /

ARTICLE ORIGINAL

Le dpistage nonatal de la mucoviscidose en France

et dans le monde. Organisation, bnfices, difficults.
tat des lieux en 2007
Neonatal screening of cystic fibrosis in France
and in the world. Organization, advantages
and difficulties. 2007 Update
M. Rousseya,b,*, E. Deneuvillea, A. Munckb
a

Dpartement de mdecine de lenfant et de ladolescent, centre de rfrence et de comptence de la mucoviscidose

(CRCM pdiatrique), CHU Anne-de-Bretagne, 16, boulevard de Bulgarie, 35203 Rennes cedex, France
b
Association franaise pour le dpistage et la prvention des handicaps de lenfant, Paris, France

MOTS CLS
Mucoviscidose ;
Dpistage nonatal ;
Centres de soins ;
Trypsine
immunoractive ;
CFTR mutation modre

Rsum Cela fait plus de 40 ans que le dpistage de la mucoviscidose en priode nonatale a
dbut. Aprs la possibilit dun test de dpistage par dosage de lalbumine mconiale, le
dosage de la trypsine immunoractive sanguine sur papier buvard coupl la recherche des
principales mutations du gne CFTR est utilis de faon courante avec une bonne sensibilit
et spcificit du test. Ce dpistage a longtemps fait lobjet de controverses, mais ses avantages au moins moyen terme et notamment sur le plan nutritionnel, sont bien dmontrs.
Lintrt dun tel dpistage est rappel au vu des expriences franaises et trangres. Ces
rsultats sont troitement lis avec la qualit du suivi de lenfant dpist dans des centres
spcialiss. Ds lors, ce dpistage nonatal na de sens que sil est assorti de ce type de
suivi. Cest la raison pour laquelle la gnralisation du dpistage nonatal sur lensemble de
la France en 2002 sest accompagne de recommandations de suivi de lenfant dpist dans
des centres de soins que les autorits de sant ont officialis et dnomm centres de ressources et de comptences de la mucoviscidose. La France est ainsi devenue le premier pays au
monde effectuer ce dpistage sur lensemble de son territoire, dont lorganisation a t
confie lAssociation franaise de dpistage et de prvention des handicaps de lenfant.
Depuis le dbut du programme, 621 nouveau-ns ont t ainsi reprs, soit une incidence de
1/4376, avec de fortes variabilits rgionales. Le problme actuel, qui se produit dans 14 %
des cas, est celui de la rvlation de formes cliniques ou paucisymptomatiques avec des tests
de la sueur intermdiaires ou normaux et au moins une mutation dite modre et dont on

* Auteur

correspondant.
Adresse e-mail : michel.roussey@chu-rennes.fr (M. Roussey).

0987-7983/$ - see front matter 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.
doi:10.1016/j.jpp.2007.06.001

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M. Roussey et al.

ignore le pronostic. Nanmoins, en valuant les bnfices et les risques dun tel dpistage, le
CDC estime maintenant que ce dpistage est justifi.

2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

KEYWORDS
Cystic fibrosis;
Neonatal screening;
CF centre;
Immunoreactive
trypsine;
CFTR;
Mild Mutation

Abstract Newborn screening (NBS) for cystic fibrosis (CF) began more than 40 years ago. After
using a screening test with meconium albumin, a twin test (rate of blood immunoreactive
trypsin on blotting paper and search for main mutations of CFTR gene) is now performed routinely with good sensibility and specificity. This screening has been debatable for a long time,
but it benefits, at least in the medium-term, particularly on nutritional status, are now well
proved. The interest of this screening is reminded through the French and foreign experiences. Its results depend on the quality of children follow-up by specialized centres. From
then on, this neonatal screening makes sense only when backed up with this kind of followup. That is why the spread of CF neonatal screening for the whole France in 2002 has been
accompanied by recommendations for screened children to be follow-up in specialized centres: centres de resources et de comptences de la mucoviscidose (CRCM: resources and
competences centres for CF). Two million seven hundred seventeen thousand nine hundred
(and) ninety-two screened neonates (2002-Dec 31, 2005): 621 CF patients were diagnosed;
the incidence of CF diagnosed through NBS was lower than expected 1/4376 with important
regional variations. Fourteen percentage of the NBS CF patients resulted from dilemma cases
either with a borderline sweat test plus 1 or 0 mutation or a borderline/normal sweat test
with 2 mutations. A longer follow-up is needed to establish the clinical long-term outcome of
these non-classical CF. Evaluating benefits and risks of this newborn screening for CF, the CDC
believe that is now justified.

2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits rservs.

Introduction
Pour quune maladie puisse bnficier dun programme de
dpistage systmatique lensemble des nouveau-ns, elle
doit en thorie rpondre aux dix critres de lOMS (Organisation mondiale de la sant) dfinis par Wilson et Jungner
en 1968 [1] :
la maladie doit tre un problme important de sant ;
on doit disposer dun traitement ;
il faut organiser le diagnostic et le traitement des
malades ;
la maladie doit tre reconnue un stade
prsymptomatique ;
la confirmation du dpistage par des mthodes de certitude est obligatoire ;
le test doit tre accept par la population ;
lhistoire naturelle (volution) de la maladie doit tre
comprise ;
le protocole de traitement doit tre dfini ;
le rapport conomique cot/bnfice doit tre
apprci ;
la prennit du programme doit tre assure.
Le dpistage nonatal de la mucoviscidose (DNM) constitue une entorse relative ces critres, savoir une pathologie conduisant un traitement efficace, laissant sousentendre que le traitement permettrait au nouveau-n
dtre normal. Or, sil ny a pas de traitement spcifique
de la mucoviscidose, lutilit dun dpistage sappuie de
plus en plus sur de solides arguments mdicaux.

Cela fait plus de 40 ans que le DNM a dbut avec

dabord le dosage de lalbumine mconiale, puis celui de
la trypsine immunoractive (TIR) sanguine sur papier
buvard qui sest impos partir de 1979. Aprs un dpistage en deux temps (contrle du dosage de TIR trois semaines aprs un premier dosage lev), lanalyse du gne CFTR
(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) et
de ses mutations, ralisable depuis 1989, a permis deffectuer le dpistage en un temps, en associant une analyse des
principales mutations du gne CFTR au dosage de la TIR
lorsque le taux de cette dernire dpasse un certain seuil.
Cette analyse du gne ncessite au pralable le consentement crit et clair des parents comme le spcifie la loi
qui traite de lanalyse de lADN des fins mdicales (dcret
no 2000-570 du 23 juin 2000). Cette nouvelle procdure a
permis de diminuer de faon importante le nombre de
familles qui taient appeles tort aprs un premier
dosage de TIR trop lev (faux-positif) ; ce test seul avait
effectivement une bonne sensibilit, mais sa spcificit
ntait pas suffisamment importante. Celle-ci sest amliore avec la biologie molculaire couple, et seuls 0,5 % des
nouveau-ns sont concerns. Cest donc ce test coupl TIR
ADN qui sest impos dans tous les programmes de dpistage, la recherche des mutations du gne CFTR se limitant
au minimum la mutation F508 la plus frquemment rencontre, mais le plus souvent en utilisant des kits de 20, 30,
voire 50 mutations recouvrant plus de 90 % des mutations
les plus frquemment reprsentes et variables selon les
pays [25].
Aprs des expriences rgionales ayant dmarr ds
1980 en Normandie, en 1989 en Bretagne, puis dans les
rgions Centre et Pays-de-Loire durant les annes 1990, la

Dpistage nonatal de la mucoviscidose

France a gnralis le DNM partir de 2002, devenant ainsi

le premier pays au monde raliser ce dpistage pour
lensemble de sa population. Dautres expriences de ce
type existent dans plusieurs pays (Autriche, Belgique, Brsil, Espagne, Italie, Pays-Bas, Pologne, Rpublique tchque,
Royaume-Uni) depuis plus ou moins longtemps mais des
niveaux diffrents (rgions, tats, provinces, voire villes)
[6]. LAustralie et la Nouvelle-Zlande dpistent toutefois
92 % de leurs nouveau-ns. la suite des expriences du
Wisconsin et du Colorado, ce sont maintenant 12 tats amricains qui proposent des programmes de DNM des degrs
divers correspondant environ 800 000 naissances, et le
CDC vient de prendre clairement position en sa faveur
pour ltendre tous les tats amricains [2,7].
Le DNM a toujours fait lobjet de nombreux dbats partags entre les bnfices et les inconvnients, mais la question actuelle nest plus de savoir si lon doit faire ce dpistage mais comment le faire [810]. De nombreuses tudes
ont t ralises pour dmontrer lutilit du DNM, mais il
sagit le plus souvent dtudes observationnelles qui sont
critiquables sur le plan mthodologique : soit parce que
les comparaisons ont lieu des priodes diffrentes (avant
et aprs dpistage), mme si les annes sont proches, les
traitements pouvant voluer, soit parce que les enfants ne
sont pas suivis dans le mme centre, mme si les protocoles
de prise en charge sont communs. Elles sont gnralement
en faveur du DNM, certaines montrant un avantage nutritionnel et/ou respiratoire. Seules deux tudes sont randomises, et cest notamment celle de lquipe de Farrell qui
fait rfrence [2]. Il sagit dune tude prospective randomise, mene dans le Wisconsin chez tous les enfants ns
entre 1985 et 1994 ; tous ont eu un dpistage nonatal
(DNN) mais seule la moiti dentre eux a t prise en
charge tout de suite (12 semaines de vie) ; lautre moiti
ne la t quaprs un diagnostic sur symptmes (72 semaines). Cinquante-six enfants dpists ont ds lors t suivis
et compars 40 enfants diagnostiqus classiquement, hors
ilus mconial. Cette tude pose des problmes thiques,
mais elle a pu tre ralise car le DNM ntait toujours
pas valid et que cela paraissait la seule faon dessayer
de rpondre la question de son utilit long terme. Elle
va ainsi permettre de valider certains avantages lis au
DNN, mme si cela se rvle plus difficile pour dautres
aspects, notamment respiratoires.

Arguments pour un dpistage nonatal

de la mucoviscidose
Les arguments en faveur dun diagnostic prcoce pour une
intervention prcoce sont donc avancs depuis plusieurs
annes et ont t dmontrs.

Retard au diagnostic
Il est reconnu quen labsence de DNN, le retard au diagnostic est important ( lge de 1,8 an en moyenne en NouvelleZlande, avec 39 % des patients CF non diagnostiqus lge
de 12 mois), malgr la prsence de symptmes prcoces
dans la majorit des cas reprs par le dpistage : 70
85 % des enfants dpists [4]. Aux tats-Unis, lge moyen
au diagnostic est de trois ans alors que 44 % des patients

187

ont dj une malnutrition svre avec retard de croissance

[11] ; lge mdian du diagnostic sur symptmes cliniques
hors ilus mconial est de 14,5 mois compar 0,2 mois
sur ilus mconial et 0,5 mois sur DNN [2] ; or, il y a deux
fois plus de risque de voir survenir des complications mdicales avec un diagnostic sur symptmes quavec un DNN [12].
En France, lge moyen des 164 nouveaux cas CF diagnostiqus en 2001 et recenss par lObservatoire national de la
mucoviscidose [13] est de 69,7 mois avec un ge mdian de
huit mois alors que 18,6 % avaient dj bnfici dun DNN.
La gnralisation du DNN fait quen 2004 lge moyen des
260 nouveaux cas est de 60,1 mois, lge mdian de deux
mois, alors que cest maintenant 58 % des patients qui ont
t dpists en priode nonatale [13]. Or, il est important
dintervenir tt car il est tabli, depuis plus de dix ans, que
linflammation et linfection des voies ariennes sont prcocement retrouves chez les enfants dpists en priode nonatale [14,15], ce qui peut conduire une mise en route plus
prcoce de thrapeutiques adaptes.

Bnfices nutritionnels
Les troubles nutritionnels sont trs prcoces et peuvent
bnficier dune thrapeutique efficace, avec une normalisation du statut nutritionnel. Les bnfices nutritionnels du
DNN sont clairement dmontrs, notamment grce
ltude du Wisconsin. Lvaluation longitudinale montre
que les enfants dpists sont plus gros et plus grands, non
seulement la naissance, mais aussi durant les dix ans du
suivi ; les diffrences ont tendance sattnuer avec le
temps mais il ny a jamais de chevauchement des valeurs
pour la taille, quel que soit lge pendant toute ltude.
Les diffrences sont surtout nettes pour les patients homozygotes F508 insuffisants pancratiques. Or, de tels
patients sont connus comme ayant une forme plus svre.
Ces bnfices nutritionnels se maintiennent aprs 13 ans de
recul : lodd ratio du risque davoir un poids infrieur au
dixime percentile dans le groupe tmoin est de 4,12 compar au groupe diagnostique prcoce et de 4,62 pour une
taille infrieure au dixime percentile [16]. Il en est de
mme aprs 16 ans de suivi [10].
Ce bnfice nutritionnel est capital, car il conditionne en
partie le pronostic ultrieur [17]. partir de sa cohorte
dorigine, lquipe du Wisconsin [18] montre aussi que les
enfants dpists ont une meilleure fonction cognitive, sans
doute en rapport avec la correction plus rapide du dficit
nutritionnel et dun dficit en vitamine E, diagnostiqus tt
grce au dpistage. Lhypothse est quun dficit prolong
svre en alphatocophrol (< 300 g/dl) est associ une
insuffisance biologique en antioxydant, une anmie hmolytique et des anomalies du systme nerveux. Les principaux
facteurs de confusion tels que le sexe, le statut pancratique,
le milieu socioconomique, le niveau ducationnel, le statut
marital de la famille taient bien sr contrls. Ainsi, les
enfants qui avaient t dpists en moyenne 7,6 semaines
de vie avec un taux faible dalphatocophrol (< 300 g/dl)
ont un score cognitif normal de 101,2 compar au 91,5 des
enfants tmoin qui avaient t diagnostiqus en moyenne
37 semaines de vie (p = 0,013) ; la diffrence est encore
plus nette lorsquon ne retient que les scores cognitifs plus
faibles, infrieurs 84 : 17,7 versus 41,2 % (p < 0,0001) [18].

188

Ces avantages nutritionnels sont retrouvs dans plusieurs

tudes observationnelles :
celle de la Nouvelle Galles du Sud [19] montrait dabord
que 60 enfants dpists en priode nonatale pendant
trois ans, compars 57 autres patients suivis dans le
mme centre et ns dans les trois annes prcdant la
mise en place du DNN, avaient une meilleure croissance
staturopondrale de la naissance dix ans avec un gain
spiromtrique de lordre de 8 % pour la capacit vitale force (CVF) et de 9 % pour le volume expiratoire maximal
par seconde (VEMS) lge de dix ans. Chez les patients
ayant atteint lge de 15 ans, il ny a plus de diffrence
quant la croissance staturopondrale. Les enfants dpists sont plus grands (162,7 1,3 cm, z-score 0,47 0,19)
et plus gros (52,5 1,5 kg, z-score 0,54 0,15), mais la
diffrence nest pas statistiquement significative avec le
groupe des enfants non dpists (159,3 1,33 cm,
z-score 0,83 0,17 ; 48,6 1,5 kg, z-score 0,87 0,16) ;
les z-scores pour le poids et la taille sont significativement meilleurs durant les dix annes de suivi de ltude
franaise que nous avons coordonne [20] comparant
77 nouveau-ns dpists en Bretagne 36 de LoireAtlantique diagnostiqus sur symptmes durant la
mme priode, 19891998 ;
en Grande-Bretagne, 23 % des mucoviscidoses ont t
diagnostiques partir dun DNN. Ltude faite
Leeds [21] est intressante car le suivi des 43 enfants
a eu un DNN est plus long, 16 ans, et a t compar
64 patients diagnostiqus sur symptmes et apparis
par sexe, ge et gnotype. La croissance est toujours
meilleure chez les patients dpists, quel que soit
lge du suivi. Chez les dpists, le z-score pour le
poids samliore jusqu lge de huit ans, puis baisse
lgrement ensuite pour tre 0,8 16 ans ; il est peu
diffrent jusqu lge de sept ans chez les nondpists, mais il sloigne significativement aprs,
pour tre 1,6 16 ans. Le z-score pour la taille
samliore constamment chez les dpists, de 1 un
an 0,4 16 ans, alors quil est identique jusqu
lge de huit ans chez les non-dpists, pour baisser
1,2 16 ans. Il en est de mme pour lindex de masse
corporelle qui baisse partir de dix ans chez les dpists et atteint 0,6 au terme du suivi, alors quil diminue
deux ans plutt chez les non-dpists, atteignant 1
16 ans ;
dans le registre anglais de la mucoviscidose, les 184 patients dpists en priode nonatale ont un meilleur
z-score pour la taille neuf ans compars aux 950 patients diagnostiqus sur symptmes, mais la diffrence
nest pas significative pour le poids [22] ;
deux tudes italiennes de lquipe de Mastella, et al.
[23,24] confirment les bons rsultats sur un suivi long
terme, mme si, l encore, les patients sont suivis dans
des centres diffrents. Avec un suivi de 26 ans, les
patients dpists en priode nonatale gardent un
z-score pour le poids suprieur ceux diagnostiqus sur
symptmes avec insuffisance pancratique, au moins
jusqu lge de 20 ans et pour la taille jusqu lge
de 16 ans. Il en est de mme dans une tude effectue
en Toscane o le DNM a dbut en 1982 [25].

M. Roussey et al.

Bnfices respiratoires
La mortalit prcoce et la morbidit sont diminues et la
survenue de latteinte respiratoire peut tre prvenue ou
retarde [26]. En fait, les bnfices respiratoires sont plus
difficiles dmontrer.
Dans la deuxime tude randomise de la littrature
[27], antrieure celle du Wisconsin et effectue au
Pays de Galles et Birmingham entre 1985 et 1990, le
DNN a t ralis une semaine sur deux ; on a ainsi compar 58 enfants dpists 44 enfants diagnostiqus sur
symptmes. Les auteurs ne trouvaient pas de diffrence
significative pour le poids et la taille, les scores clinique
et radiologique avec un recul dun quatre ans, mais
moins dhospitalisations (19,2 versus 27 jours ;
p < 0,01). Le suivi de cette mme tude a galement
montr quil ny avait pas de mort prcoce (hors ilus
mconial) dans la population ayant eu un DNN, contrairement celle randomise nen bnficiant pas [28] ;
dans ltude australienne [19], la diffrence de mortalit nest pas significativement diffrente entre les
deux groupes (6,7 versus 12 %), mais lge du dcs est
en moyenne plus prcoce chez les non-dpists :
110 11 mois versus 158 11 mois (p 0,05). Les avantages respiratoires sont par ailleurs nettement en faveur
du groupe des enfants dpists ;
dans ltude anglaise de Leeds [21], il ny a pas de diffrence quant au VEMS lge de 14 ans, mais cela peut
sexpliquer par le fait quil y a eu deux dcs et une
transplantation dans le groupe de diagnostic sur symptmes et aucun dans le groupe dpist ;
dans la premire tude de Mastella, et al. [23], les rsultats sont nettement en faveur du dpistage pour la mortalit, la colonisation Pseudomonas aeruginosa
(P. aeruginosa ), Burkholderia cepacia, le VEMS (87 versus 76 %) et la CVF (93 versus 86 %) ; dans sa seconde [24],
il en est de mme, except les patients diagnostiqus sur
symptmes mais suffisants pancratiques, mais on sait
que dans ce cas-l les mutations du gne CFTR sont des
mutations dites modres, au pronostic meilleur ;
nanmoins, une autre tude italienne [29], effectue
dans le centre de soins spcialiss de Vrone, contredit
en partie la prcdente au moins sur litem courbe de
survie ; ainsi, celle-ci est peu diffrente et non statistiquement significative que le patient ait t dpist en
priode nonatale ou sur symptmes. partir de 1973,
un DNN a t mis en place ; les 190 patients dpists
entre 1973 et 1992 un ge mdian de 0,09 an ont t
compars aux 113 patients diagnostiqus sur symptmes
un ge mdian de 1,3 an. 20 ans, la survie est de 80 %
dans le premier groupe alors quelle est de 76 % dans le
deuxime. Les auteurs sont les premiers reconnatre
quil est difficile de conclure, car beaucoup de paramtres interfrent dans ce type dtude : analyse rtrospective, cohorte non randomise, volution de la prise
en charge et des traitements sur une longue priode,
groupes de patients non comparables pour le gnotype
(gnotype avec deux mutations dites svres plus frquent dans le groupe des dpists) et le phnotype

Dpistage nonatal de la mucoviscidose

(plus dinsuffisance pancratique dans la cohorte des

dpists) ;
ltude de Toscane [25] ne trouve pas de diffrence sur
le plan respiratoire lge de 15 ans, mais la mortalit
est plus faible dans le groupe dpistage : 5,5 contre
14,1 % dans le groupe de diagnostic sur symptmes.
Cette tude est cependant critiquable car les priodes
de recrutement des deux groupes sont relativement loignes, jusqu 12 ans dcart, leffectif des dpists est
faible (17) et que les sujets dcds, cest--dire qui
avaient une fonction respiratoire plus svre, ne sont
plus comptabiliss dans les valeurs des preuves fonctionnelles respiratoires, augmentant artificiellement les
valeurs du groupe de diagnostic sur symptmes ;
le registre amricain de la Cystic Fibrosis Foundation (CFF)
montre clairement que morbidit et mortalit sont amliores lorsque le diagnostic et donc la prise en charge
sont faits prcocement, avant lge dun mois [11,30] ;
le registre britannique [22,31] rvle aussi une morbidit plus faible avec, notamment un nombre de cures
antibiotiques intraveineuses moindre dans le groupe du
DNN, un diagnostic effectu aprs lge de deux mois
rclamant une intensification du suivi et des traitements
[32]. Il en est de mme dans ltude franaise [20] avec
moins dhospitalisations et de meilleurs scores clinicoradiologiques dix ans ;
en revanche, dans ltude de rfrence du Wisconsin [33],
il ny a aucune diffrence significative entre les deux
groupes en ce qui concerne les paramtres ventilatoires
usuels (VEMS, VEMS/CVF, DEM25-75) partir de sept ans,
ge partir duquel les valeurs deviennent fiables. Les
auteurs estiment que la dgradation respiratoire est
modre (VEMS 95 % de la valeur prdite sept ans)
quel que soit le groupe, et que les explorations fonctionnelles respiratoires ne sont pas suffisamment discriminantes dans ce cas. Les scores radiologiques seraient plus
mme de reprer des anomalies respiratoires modres
[34,35]. Ainsi, au moment du diagnostic, les scores radiologiques (Brasfield et Wisconsin Chest Radiograph Scoring
WCXR) sont bien sr meilleurs chez les 49 enfants dpists
14,3 semaines de vie compars aux 40 enfants du groupe
tmoin diagnostiqus 108 semaines ; les diffrences restent significatives en ajustant lge, le gnotype et le statut pancratique. En prenant des valeurs de scores radiologiques tmoignant dune atteinte plus grave (Brasfield
infrieur ou gal 21 et WCXR suprieur ou gal 5), les
diffrences sont encore plus nettes et, deux ans, la moiti du groupe tmoin a dj dvelopp des anomalies
bronchopulmonaires permanentes, soit deux fois plus que
dans le groupe dpist. Nanmoins, ces diffrences sattnuent avec lge et mme sinversent aprs lge de cinq
ans pour devenir significatif lge de 12 ans. Il apparat
ds lors, quil y a plusieurs facteurs confondants rendant
difficiles lanalyse. Ce sont, dune part, les diffrences
gnotypiques et mme phnotypiques qui, ds le dpart,
existaient dans les deux groupes mme avec la randomisation. Il y avait en effet plus dhomozygotes F508 (57 versus 45 %, p = 0,003) et moins de suffisants pancratiques
parmi les enfants dpists que parmi ceux du groupe
tmoin (9 versus 28 %) ; or, le gnotype et le statut pancratique sont clairement des facteurs intrinsques

189

daggravation pulmonaire [34] ; les valeurs du VEMS/CVF

sont ainsi moins bonnes lorsquil sagit de ce gnotype,
quel que soit le groupe, dpist ou non (p < 0,001).
Dautre part, il y a plus denfants coloniss par
P. aeruginosa dans le groupe des dpists (80 versus 60 %,
p = 0,021), avec un ge dacquisition du germe plus prcoce (3,01 versus 6,04 ans, p = 0,007) encore plus nette
chez les homozygotes F508 (2,64 versus 6,02 ans,
p = 0,033) ; or, la dtrioration respiratoire dpend en
partie de la colonisation ce germe [36]. On connat
depuis longtemps les effets dltres du P. aeruginosa,
confirms ces dernires annes par plusieurs tudes [17]
et notamment celle dEmerson, et al. [37] qui rapportent
un risque 2,6 fois plus lev de dcs et une valeur plus
basse de VEMS chez les patients coloniss chroniques. Une
autre tude ralise dans le Colorado [38] montre que le
risque de colonisation prcoce est plus important en cas
dhomozygotie F508 (RR = 2,23), de colonisation Staphylococcus aureus (RR = 1,30) et de sexe fminin
(RR = 1,85). De plus, les enfants de ltude du Wisconsin
sont suivis dans deux centres dont la contamination
P. aeruginosa nest pas identique, avec des consultations
diffrencies ou non selon le statut bactriologique vis-vis de ce germe [36]. En fait, on pourrait craindre quune
prise en charge prcoce dans un centre spcialis expose
plus prcocement les enfants au P. aeruginosa partir du
moment o les jeunes enfants sont vus en mme temps
que dautres patients plus gs et dj coloniss. Le
risque de contamination croise lors des consultations
externes est toujours controvers, mais les Danois ont
montr depuis plusieurs annes que leur nombre de
patients coloniss avait sensiblement diminu avec la
sgrgation des consultations [39]. Ce risque de contamination prcoce au P. aeruginosa nest pas prouv et nest
pas retrouv dans dautres tudes [20,21,2325,40,41] sur
le suivi des enfants dpists en priode nonatale, et on
peut dire que ce risque nest pas li au dpistage luimme, mais la gestion des consultations au sein des centres de soins [42].
On voit ainsi que mme avec une tude prospective randomise, linterprtation des donnes peut tre difficile
avec des facteurs confondants qui ntaient pas envisags
au dbut de ltude.

Meilleure compliance des familles

Grce au DNN, les familles sont aides en leur vitant des
errements diagnostiques et en leur permettant davoir une
prise en charge prcoce par un centre de soins spcialis et
un conseil gntique prcoce [43]. On peut y ajouter
limpression dune meilleure compliance des familles et
une plus grande confiance envers le milieu mdical lorsque
le diagnostic est prcoce [44].

Suivi dans des centres spcialiss

Le DNM ne peut constituer une fin en soi. Il na de sens que si
les enfants dpists sont pris en charge de faon rgulire par
un centre de soins de rfrence, travaillant en rseau avec

190

les mdecins de ville et les services hospitaliers de proximit.

En effet, pour tre pleinement efficace, le DNM systmatique
se doit de rpondre des critres rigoureux concernant la
qualit et les modalits du suivi des patients identifis ainsi
que des traitements qui leur sont proposs [2,4].
Lefficacit de la prise en charge des enfants atteints de
mucoviscidose dans des centres spcialiss a t dmontre
depuis longtemps avec plusieurs tudes comparatives mettant en vidence des pentes de dclin du VEMS plus rapides
dans les petits centres (infrieurs 50 patients) que dans
les centres plus importants (suprieurs 100 patients) [45]
ou bien encore un meilleur taux de survie 18 ans dans les
centres spcialiss (84 versus 60 % 18 ans), des indices
nutritionnels suprieurs et enfin une moindre altration de
la fonction pulmonaire au-del de 12 ans dge [46].
Mrelle, et al. [47] montrent bien que les bons rsultats
du DNN sont troitement intriqus avec ceux du suivi dans
des centres spcialiss. Ces arguments plaident donc en
faveur dune action coordonne, appuye sur des protocoles manant des centres spcialiss pour assurer au mieux
aux patients dpists un bnfice clinique optimal. En
effet, ceux-ci disposent alors dune masse critique suffisante pour obir labord multidisciplinaire quimplique
la prise en charge de la maladie [48].
Limportance de ce suivi est encore accentue par
lobservation des performances trs ingales obtenues dun
pays lautre en termes desprance de vie ou de ralentissement du dclin de la fonction respiratoire. cet gard, les
quipes scandinaves qui ne pratiquent pas le DNM obtiennent
dexcellents rsultats grce une thrapeutique centralise,
coordonne et relativement agressive [49]. Lesprance de
vie et sa qualit ne cessent de samliorer depuis plusieurs
annes et devraient encore samliorer, que ce soit par
lapproche pharmacologique ou/et par la thrapie gnique.
Il est ds lors primordial que les patients soient pris en
charge prcocement afin de pouvoir ralentir lvolution
vers des lsions dfinitives, notamment respiratoires et pouvoir bnficier ainsi des futurs traitements [22]. Lorsque la
dcision dtendre le DNM lensemble de la France a t
prise par la Caisse nationale dassurance maladie (CNAM) et
lAssociation franaise de dpistage et de prvention des
handicaps de lenfant (AFDPHE), elle tait assortie de
recommandations de prise en charge du patient dpist
dans des centres spcialiss dans la mucoviscidose, dnomms et dfinis dans une circulaire n 502 du 22 octobre 2001
de la Direction hospitalire de lorganisation des soins
(DHOS) du ministre de la Sant centre de rfrences et
de comptences de la mucoviscidose (CRCM) . Le DNN ne
sest alors mis en place dans une rgion que lorsque a t
dsign au moins un CRCM dans ladite rgion par un arrt
du 12 avril 2002. Des recommandations de prise en charge du
patient atteint de mucoviscidose ont galement t mises
par le comit mdical de lassociation Vaincre la
mucoviscidose [50] et lors dune confrence de consensus
de lAnaes organise en 2002 [51].

Rsultats du DNM en France depuis

sa gnralisation [52,53]
Le programme national de DNM de lAFDPHE a donc t mis
en place progressivement en 2002 et toutes les rgions le

M. Roussey et al.

pratiquent depuis le deuxime trimestre 2003. Jusqu la

fin de lanne 2005, ce sont 2 717 992 nouveau-ns qui ont
bnfici de ce programme. Lorganigramme est complexe
et est rsum sur la Fig. 1.
Les rsultats sont les suivants :
18 610 (0,7 %) ont une TIR leve faisant demander une
recherche des principales mutations du gne CFTR ;
18 054 (98 % dentre eux) ont cette recherche ;
le nombre de nouveau-ns nayant pas de mutation avec
le kit CF30 mutations mais devant avoir un contrle de
TIR j21 a notablement baiss, de 6,9 1 , avec la
modification intervenue en 2004, savoir que ne sont
recontrls dornavant que ceux qui ont une TIR suprieure ou gale 100 g/l j3 ;
3469 enfants sont adresss un CRCM, soit 1,3/1000
nouveau-ns tests : 2003 dentre eux parce quils ont
demble une ou deux mutations, 1466 parce quils ont
une hypertrypsinmie persistante j21 ;
621 mucoviscidoses sont ainsi diagnostiques, soit une
incidence de 1/4376 naissances ;
fin 2006, il y avait plus de 23 mucoviscidoses diagnostiques sur symptmes constituant ainsi les 3,8 % de fauxngatifs du DNM ; avec ces patients, lincidence est
ramene 1/4220 naissances. Cette incidence est
variable selon les rgions, de 1/2749 en Bretagne pour
la plus forte 1/7077 en MidiPyrnes et 1/6309 en
le-de-France pour les plus faibles ;
le kit CF30 dtecte 87 % des mutations ; 85 % des mucoviscidoses ont au moins une mutation F508 ; 43 % sont
homozygotes cette mutation ; avec une tude exhaustive du gne CFTR, 115 mutations diffrentes sont
identifies : 29 contenues dans le kit, dix retrouves
plus de dix fois, 66 retrouves quune seule fois ;
sur les 621 mucoviscidoses, 469 ont demble deux
mutations du kit CF30 ; 137 ont une mutation du kit ;
11 nont pas les mutations du kit mais sont diagnostiques sur lhypertrypsinmie persistante j21, de
mme que quatre enfants dont les parents avaient
refus ltude du gne CFTR mais accept le contrle
de TIR j21. Le risque quil y ait une mucoviscidose
lorsquil y a une mutation au kit CF30 est de 1/20 en
cas de TIR infrieure 100 g/l j3, mais il est dun
tiers si cette TIR est suprieure ou gale 100. Le risque
de trouver une mucoviscidose lorsquil ny a pas de
mutation identifie par le kit et que la TIR reste leve
au contrle de j21 nest que de 1 %. Si le nombre de
faux-ngatifs reste dans un pourcentage acceptable
(infrieur 5 %), lavenir, la question se posera de
maintenir ce contrle j21, ce qui permettra de diminuer encore le nombre de faux-positifs du DNM et
dviter ainsi un ventuel impact psychologique ngatif
chez les parents. Un ilus mconial est prsent chez 66
enfants, soit 10,6 % de la population des nouveau-ns. Le
diagnostic de mucoviscidose tait dj pos en antnatal
pour 19 enfants ;
52 % des enfants CF sont dj symptomatiques cliniquement lorsquils sont appels par le CRCM, en moyenne
lge de 34 jours : 32 % dentre eux ont des signes digestifs, 20 % une hypotrophie pondrale isole, 18 % une
hypotrophie pondrale associe des signes digestifs,

Dpistage nonatal de la mucoviscidose

191

Figure 1 Organigramme du dpistage de la mucoviscidose en France. NB : ltude du gne CFTR nest ralise que sil y a un
consentement sign des parents. En labsence de consentement, la procdure suivre est le rappel pour contrle de TIR partir
de j21 et le seuil utilis est 65 g/l.
* Mutations recherches par le kit Elucigen CF30 dans le cadre du dpistage nonatal de la mucoviscidose (Kit CF30) :
F508 ; I 507 ; 1078 del T ; 17171 G > A ; 2183 AA > G ; 3659 del C ; 3849 + 10 kbC > T ; 621 + 1G > T ; A455E ; E60X ; G542X ;
G551D ; N1303K ; R1162X ; R117H ; R334W ; R347P ; R553X ; S1251N ; W1282X ; 1811 + 1,6 kb A > G ; 2789 + 5 G > A ; 3120 + 1
G > A ; 3272 26 A > G ; 394 del T ; 711 + 1 G>T ; G85E ; Y1092X ; Y122X ; W846X.

3 % des signes respiratoires et 7 % des signes digestifs

et respiratoires, 12 % ont des signes respiratoires isols
et 8 % associs des signes digestifs. Un DNN positif
concerne donc 48 % des mucoviscidoses alors que les
enfants sont asymptomatiques lors de la ralisation du
test de la sueur (TS).

Difficults engendres par les formes

frontires de mucoviscidose
La situation nest pas toujours vidente lors dun DNM, et
des difficults diagnostiques apparaissent lorsquil est mis
en vidence une mutation dite modre (mild variant), a
priori dominante par rapport une mutation classique de
la maladie, lors de ltude exhaustive du gne qui complte
un TS intermdiaire, aprs la dcouverte dune mutation au
kit CF30 ou aprs une hypertrypsinmie persistante [3]. Le
problme est donc de savoir sil sagit vraiment dune
mucoviscidose qui aura une volution classique ou dune

anomalie de CFTR qui sera ventuellement pathogne plusieurs annes plus tard. Dans le premier cas, il sagit de
mdecine prventive afin dviter ou au moins retarder
les complications classiques de la maladie grce une
prise en charge prcoce adapte. Dans le second cas, il
sagit plutt de mdecine prdictive, dont on ne sait pas
sil est bien licite den faire le diagnostic chez le nouveaun.
Cette situation nest pas rare puisquelle a t retrouve
pour 8,9 % des mucoviscidoses diagnostiques en Bretagne
depuis la mise en place du DNN dans cette rgion en 1989
[54]. Dans le bilan de lAFDPHE [52,53], cela est arriv
87 fois, soit dans 14 % des DNN positifs : cest la mutation
R117H, contenue dans le kit CF30 qui est la plus concerne.
Sur les 137 CF ayant une mutation du kit CF30, 24 ont un TS
avec des valeurs juges intermdiaires par le CRCM et neuf
ont des valeurs normales. Sur les 11 CF sans mutation du kit
CF30, un a un TS intermdiaire. Sur les 469 CF avec
demble deux mutations du kit, 30 ont un TS intermdiaire
dont 24 R117H et 23 un TS normal, toutes avec la R117H. La

192

question est donc pose de son maintien dans le kit CF30 et

de sa recherche systmatique [55], en sachant que la simple recherche de cette mutation nest pas suffisante,
puisque son expression phnotypique est associe au
variant polyT (thymidine) de lintron 8 en position cis : sil
y a 5T, il y a une mucoviscidose classique suffisante pancratique avec en plus un phnotype aggrav selon quil y
a 12 ou 13G (guanine) en amont du gne ; sil y a 7T, le
sujet reste asymptomatique ou aura une agnsie bilatrale
des canaux dfrents [56,57].
Le suivi de ces enfants montre quils voluent favorablement, mais plusieurs observations avec ces mmes mutations modres sont rapportes dans la littrature avec
des volutions classiques de mucoviscidose, rendant ainsi
difficile le pronostic [54]. Il nous manque pour linstant le
recul suffisant pour savoir sil y a vraiment un intrt
dpister prcocement ces formes atypiques [54]. Il faut
donc tre trs prudent quant aux messages dlivrs aux
parents et il est recommand de voir ces enfants rgulirement dans un CRCM, au moins une fois par mois et non par
trimestre comme pour une mucoviscidose classique [54].
Le DNM nest pas un dpistage dhtrozygotes, mme si
certains peuvent tre reprs, car ils ont tendance avoir
une hypertrypsinmie. Dans les rsultats de lAFDPHE [52],
1397 nouveau-ns htrozygotes ont t reprs, soit 1/200
nouveau-ns, ce qui est trs loin de lincidence thorique
dans la population gnrale. La finalit du DNM est donc
bien celle de dpister des nouveau-ns qui seront malades.
Lintroduction de ltude du gne a certes amlior la sensibilit du test de dpistage, mais cela a contraint grer
aussi la prise en charge des familles chez qui on dcouvre
une htrozygotie chez leur enfant. Lutilisation dun
deuxime marqueur biochimique, la pancreatitis associated
protein (PAP), couple au dosage de la TIR sur le mme carton de prlvement, pourrait ventuellement tre utile en
supprimant ou, au moins, en diminuant significativement la
recherche des mutations CFTR et en permettant de ne pas
reprer les nouveau-ns avec des mild variants. Les rsultats sont encourageants, mais ltude mrite dtre prolonge avant une validation dfinitive [58].

Conclusion
Les arguments en faveur du DNM sont maintenant devenus
plus forts mme si vraisemblablement on arrivera difficilement prouver son efficacit long terme en raison de
lamlioration de lesprance de vie et de la taille ncessaire des populations dpistes et non dpistes. Il a ainsi
t calcul quil fallait au moins 66 mucoviscidoses dans
chaque groupe pour dtecter une diffrence de 10 % du
VEMS et que, pour un centre dpistant 100 000 nouveauns par an, en supposant une incidence de 1/3500, il faudrait 35 ans de recrutement pour faire la preuve dune
rduction de 50 % de la mortalit dix ans [4,59] ! Mme
sil ny a pas encore de traitement radical pour la mucoviscidose, on saperoit quen dfinitive tous les critres de
Wilson et Jungner sont effectivement remplis et cette
maladie peut tout fait justifier la mise en place dun
DNN. Lamlioration de lesprance de vie et de la qualit
de vie sont telles que le rapport bnfice/cot devient
aussi important, notamment lorsque le diagnostic sur symp-

M. Roussey et al.

tmes cliniques est retard, ce qui est frquemment le cas

[22,5963]. En 2005, les donnes de lAFDPHE montrent que
le DNM a cot 2,29 par nouveau-n test et 9546 par
nouveau-n dpist [52].
Le type de prise en charge du patient atteint de mucoviscidose, tel quil est ralis dans de nombreux pays et
maintenant en France, est un modle qui peut servir
dautres maladies chroniques touchant lenfance puis
ladulte [64]. En valuant les bnfices et les risques du
DNM, le CDC ainsi que la CFF estiment maintenant que ce
dpistage est justifi [2,7,10], renforant la position franaise davoir lanc ce dpistage.

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