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Reloj molecular
Basados en las investigaciones realizadas en huevos de anfibios los investigadores
imaginaron la existencia de un "reloj central bioqumico" u oscilador que "instruye" a los
ncleos acerca de las funciones a cumplir para controlar las fases de la divisin.
Todas la clulas eucariotas tienen un "reloj molecular" que determina cuando debe
dividirse. Para programar estos sucesos el "reloj del ciclo celular" se vale de diversas
molculas proteicas. Los dos " engranajes" moleculares de este reloj son:
las ciclinas
las quinasas (las CDK)
En el control de la divisin celular intervienen dos tipos de molculas:
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El punto R
Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el punto R (por restrictivo) de la fase G1
momento en el cual la clula decide si debe o no avanzar en la prosecucin del ciclo. La
"llave" de este paso es un conmutador molecular que pasa de "apagado" a "encendido".
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Estmulos externos
Las clulas normales se reproducen en respuesta a una "cascada" de seales que les envan
los factores de crecimiento externos y detienen su divisin en respuesta a factores
inhibidores que, obviamente, actan tambin por medio de una cascada de seales.
Las sustancias inductoras externas pueden provenir de clulas vecinas: secrecin paracrina,
o de grupos celulares distantes (secrecin endcrina). Estas sustancias actan a nivel del
punto de control G1, activan la sntesis de ciclinas y esta la de la fase S.
Sustancias inductoras de la proliferacin celular:
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Telmeros
Es necesario sealar que existe un mecanismo destinado a "contar" el nmero de
duplicaciones de una poblacin celular, el mismo se encuentra presente en los extremos de
los cromosomas en los segmentos denominados telmeros, estos telmeros se acortan un
poquito cada vez que el cromosoma se replica. Cuando la disminucin sobrepasa cierto
lmite suena una "alarma" que hace que las clulas entren en senescencia.
Durante cada ciclo de divisin celular se produce un acortamiento (se pierden unos 50-200
nucletidos) de los extremos de los cromosomas, llamados telmeros. Ello se debe a la
incapacidad de la DNA polimerasa de replicar los extremos de las molculas de DNA. Hoy
se cree que este mecanismo es parte del "reloj" celular que cuenta el nmero de divisiones
y es responsable de la limitacin de la vida de las clulas. Al llegar a un punto crtico de
acortamiento de los telmeros las clulas entran en un proceso de senescencia y pierden la
capacidad de dividirse.
La telomerasa es un complejo constituido por un RNA y varias protenas que evita el
acortamiento de los telmeros. No es el nico mecanismo, pero posiblemente s el ms
importante. La telomerasa es muy activa en clulas fetales, que mantienen un alto nivel de
proliferacin, pero muy poco en clulas de los tejidos en adultos. La observacin de que
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las clulas tumorales expresan niveles elevados de telomerasa ha llevado a especular que
su reactivacin puede ser necesaria para el crecimiento tumoral, y que su inhibicin podra
suponer un nuevo tipo de terapia contra el cncer. El mantenimiento de los telmeros
juega un papel importante en la inmortalizacin de las clulas, como se deduce de la
observacin de que ratones que carecen de telomerasa muestran un acortamiento de su
vida, algunos sntomas de envejecimiento prematuro, una menor capacidad de
cicatrizacin de heridas, y una mayor incidencia de cnceres. Aunque por s sola no causa
transformacin de clulas normales en cancerosas, la reactivacin de la telomerasa coopera
durante tumorognesis con mutaciones en oncogenes como ras y genes supresores como
p53 y Rb.
La eliminacin de la telomerasa, y por tanto el acortamiento de los telmeros, causa
inestabilidad cromosmica, errores en la segregacin y aparicin de anomalas y diversos
tipos de mutaciones. En esta situacin, la induccin del gen supresor p53 parece ser
importante para provocar la muerte celular y evitar as la acumulacin de mutaciones y
malignizacin de las clulas. Si la expresin de p53 se anula por mutacin se produce lo
que se ha denominado la catstrofe gentica, con masiva acumulacin de mutaciones.
Apoptosis
La muerte de las clulas puede producirse por mltiples causas, como dao mecnico,
infeccin por virus u otros microorganismos, accin de agentes qumicos txicos o por
acumulacin de sustancias de desecho.
La muerte puede darse por dos mecanismos:
1. Necrosis: las clulas se hinchan y sufren un deterioro de su estructura y
organizacin, as como el progresivo cese de sus funciones (sntesis de protenas y
cidos nuclicos, respiracin...) que acaba por impedir su viabilidad y conduce a la
rotura de la membrana externa y la lisis. Ello ocasiona la liberacin de material
celular al medio, que suele provocar a su vez reacciones inflamatorias.
2. Apoptosis o muerte celular programada: este segundo tipo de muerte celular implica
la activacin de mecanismos especficos que conducen a la muerte de las clulas,
siendo un fenmeno mucho ms comn de lo que puede pensarse. Se produce de
modo natural durante el desarrollo embrionario y postnatal temprano en mltiples
tejidos. Su funcin puede ser la eliminacin de clulas superfluas en un lugar
determinado. Durante el ciclo celular, se produce apoptosis mediada por el gen
supresor p53 u otros mecanismos cuando el DNA que va a ser o est siendo
replicado presenta alteraciones, evitndose as la generacin de clulas anormales.
Cuando una clula normal completa su funcin fisiolgica o percibe un dao gentico o
celular pone en funcionamiento un proceso fisiolgico denominado apoptosis que induce
su propia muerte. En este proceso parece intervenir (entre otros) un
(Apoptosis Inducing
Factor) factor inductor de la apoptosis que se encuentra en las mitocondrias y que al
desencadenarse el proceso migra hacia el ncleo provocando la destruccin del ADN.
Este esquema sintetiza los cambios morfolgicos que acontecen en una clula que sufre apoptosis
Regulacin y Cncer
El Cncer consiste en el crecimiento descontrolado y diseminacin de clulas anormales en
el organismo, que invaden y daan tejidos y rganos. El cncer es la segunda causa de
muerte en los pases desarrollados, en los que una de cada cuatro personas fallece debido a
esta enfermedad.
Todos los cnceres se originan como consecuencia de cambios llamados mutaciones en los
genes de nuestras clulas. El cncer es, por tanto, una enfermedad gentica. Sin embargo,
generalmente no es hereditaria. Es decir, que salvo un pequeo porcentaje, el cncer no se
transmite de padres a hijos.
El cncer se inicia cuando una clula escapa a los controles de divisin y muerte celular y
comienza a proliferar descontroladamente. Todas las clulas de un tumor, benigno o
maligno, derivan de una sla clula: es decir, los tumores son monoclonales.
La carcinognesis o aparicin de un cncer es el resultado de dos procesos sucesivos:
el aumento descontrolado de la proliferacin de un grupo de clulas que da lugar a
un tumor o neoplasia, y
la posterior adquisicin por estas clulas de capacidad invasiva, que les permite
diseminarse desde su sitio natural en el organismo y colonizar y proliferar en otros
tejidos u rganos (proceso conocido como metstasis).
Si slo tiene lugar un aumento del crecimiento de un grupo de clulas en el lugar donde
normalmente se hallan, se habla de un tumor benigno, que generalmente es eliminable
completamente por ciruga. Por el contrario, cuando las clulas de un tumor son capaces de
invadir los tejidos circundantes o distantes, tras penetrar en el torrente circulatorio
sanguneo o linftico, y formar metstasis se habla de un tumor maligno o cncer.
Existen genes que en sus versiones "sanas" estn relacionados con el control de crecimiento
y supervivencia celular, que en otras circunstancias estn relacionados con la aparicin de
ciertos tipos de cnceres. Entre ellos se encuentran:
Protooncogenes: genes normales que estimulan la proliferacin celular. Su versin
alterada se denomina Oncogen que dan lugar a la excesiva y descontrolada
proliferacin celular
Genes supresores de tumores: inhiben la produccin anormal de clulas. Un defecto
en estos genes al eliminar los frenos naturales generan cuadros cancerosos.
Interacciones moleculares
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El esquema muestra las mltiples interacciones moleculares en el curso del ciclo celular.
Mas all del punto R se observa los cambios que ocurren para mantener el conmutador en
"encendido".
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