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AP2 DE IMUNOLOGIA 2006-1

1) Em relaos molculas de MHC de classe 1 e II, explique as diferenas quanto:


a) A origem dos antgenos
b) Clulas ativadas e suas respectivas funes (1,5)
R: Pgs 11,13,14,22,23.
2) Indique (F) falso ou (v) verdadeiro para cada uma das seguintes alternativas sobre a ontogenia e
maturao de linfcitos. Justifique as falsas. (1,5 pontos)
a) ( F ) A seleo negativa de linfcitos B na medula ssea um evento importante na ontogenia de clulas B
para evitar a produo excessiva de linfcitos B. (pg 42)
b) ( V ) A edio de receptores em linfcitos B imaturos consiste na mudana da regio varivel da cadeia
leve, e pode resgatar o linfcito B da morte por apoptose. (pg 42)
c) ( V ) Os timcitos so selecionados em funo da intensidade de ligao entre TCR e o MHC. Entretanto, a
restrio ao MHC no depende dessa interao. (pg 56)
d) ( ) Clula T apresentam um repertrio limitado e reconhecem antgenos conservados de
microorganismo quando apresentados por molculas de MHC.
3) Como os linfcitos T so ativados? Explique a importncia do primeiro e do segundo sinal e as
respectivas molculas envolvidas. (1,5 pontos)
4) Nas alternativas abaixo, assinale ( C ) para certo e ( E ) para errado. Justifique as erradas. (1,5 pontos)
a) ( C )O receptor Fc RIIB (CD32), presente na superfcie dos linfcitos B, um receptor que regula
negativamente a produo de anticorpos. (pg 101)
b)( E ) A IL-12, nos linfcitos T, atua inibindo a sntese do IFNe promove a diferenciao de clulas T
CD4 em clulas Th2 (Th1). (pg121 e 147)
c) ( C )A IL-4 e a IL-13, nos linfcitos B, so responsveis pelo switching para IgE e, nos macrfagos, causam
a inibio. (pg 122)
d) ( E ) Aumento (inibio) das capacidades fagoctica, microbicida, expresso de molcula de MHC etc,
resultam da ao da IL-10 sobre os macrfagos. (pg 121)
e) ( E ) A opsonizao de antgenos por anticorpos ou fragmentos de componentes do sistema complemento
reduz (aumenta) significativamente a atividade fagoctica dos macrfagos e neutrfilos. (pg141)
5) Como os anticorpos podem neutralizar os antgenos? Explique dando exemplo de mecanismos efetores
de anticorpos via Fab e via Fc. (1,5 pontos) (pags 135,138,139,141)
6) Com relao s reaes de hipersensibilidade, assinale a alternativa errada. (1 ponto)
a) A deposio de imunocomplexos nos tecidos, tais como nos gromrulos e nas articulaes uma
caracterstica da reao de hipersensibilidade do tipo III. V

b) A reao de hipersensibilidade do tipo II se caracteriza por anticorpos IgM ou IgG direcionados contra
antgenos presentes na superfcie celular que resulta na lise das clulas-alvo mediada pelo complemento ou
ADCC. V
c) A histamina, uma das principais substncias vasoativas, liberada pela desgranulao de mastcitos mediada
pela IgE, caracteriza a reao de hipersensibilidade imediata. V
d) O padro de resposta do tipo Th1(TH2), presente nos indivduos atpicos, uma condio fundamental para
o desenvolvimento de alergias mediadas pela IgE. E
e) Presena de infiltrado de clulas mononucleares (linfcitos e macrfagos) no foco inflamatrio, causando a
leso tecidual devido a hiperativao de macrfagos e formao de granulomas, caracteriza a reao de
hipersensibilidade tardia. V
7) As vacinas integrais podem ser do tipo atenuantes ou inativadas. Explique cada uma delas e cite
vantagens e desvantagens de cada uma. (1,5 pontos)
Tipo atenuante vantagens- induo de uma imunidade alta e de uma eficiente produo de cels de memoria.
Em geral, requer apenas uma dose e no necessitam de adjuvantes.
Desvantagem- possibilidade da reverso a forma selvagem do micoorganismo, ou seja, ele volta a ser
novamente patognico.
Vacinas inativadas- ss vacinas no quais os agentes imunizantes so microrganismos mortos.
Desvantagens- requer varias doses e necessita de djuvantes.
Vantagem-pode ser aplicada em pessoas imunodeprimidas.
1- Com relao a processamento e apresentao de antgenos descreva as diferenas entre
apresentao de antgenos via MHC-I e MHC-II. Ressalte principalmente as diferenas quanto origem
dos antgenos, mecanismos de processamento e apresentao e clulas ativadas. (1,5 ptos - 10 linhas)
2- As clulas T CD4, durante o processo de ativao, podem se diferenciar nos padres Th1 e Th2
dependendo das citocinas presentes no microambiente onde se processa a ativao. Responda: (1,5
ptos)
a)

Descreva os principais mecanismos efetores mediados por clulas T CD4 Th2.(7 linhas)

b)

Descreva resumidamente como se d a diferenciao das clulas T CD4 no padro Th1.(7 linhas)

3- Assinale V para as afirmativas corretas e F para as falsas. Justificar as falsas. (2,0 pts)
a.( ) Os anticorpos da classe IgA so capazes de se fixarem a superfcie de basfilos e induzir reaes
de hipersensibilidade.
b.( ) A IL-4 e a IL-10 so citocinas que caracterizam o padro Th2 de ativao de linfcitos T CD4.
c.( ) Clulas T CD4 Th1 induzem a produo de anticorpos da classe IgE que medeiam a reao de
hipersensibilidade do tipo III.
d. ( ) A IL-12 uma citocina que induz a ativao de macrfagos e resulta no aumento da sua
capacidade microbicida.
e. (

) O IFN- uma citocina chave na induo da reao de hipersensibilidade do tipo I.

4- Correlacione as colunas. (1,0 pt)

a)

Hipersensibilidade tipo I

b)

Hipersensibilidade tipo II

c)

Hipersensibilidade tipo III

d)

Hipersensibilidade tipo IV

( ) Sua manifestao imediata e se caracteriza pela liberao de substncias vasoativas presentes


em grnulos de mastcitos e basfilos.
( ) Se caracteriza pela formao de grande quantidade de imunocomplexos que podem se depositar
tanto nos tecidos ou rgos como na circulao e corresponde a manifestao local ou sistmica,
respectivamente. As leses acontecem em funo da ativao da via clssica do sistema complemento
ou de clulas com receptores para Fc.
( ) Est associada ao padro de resposta de clulas TCD4 do tipo Th2 e mediada principalmente por
anticorpos IgE.
( ) Est associada com a destruio de clulas mediadas por anticorpos. Um exemplo da manifestao
clnica desta hipersensibilidade a incompatibilidade do fator Rh entre me e feto causando a
eritroblastose fetal.
( ) O IFN- a principal citocina responsvel pela ativao de macrfagos envolvidos neste processo.
No depende de anticorpos.
5- Indique (F) falso ou (V) verdadeiro para cada alternativa. Justifique as falsas. (2,0 pt.)
a.( ) Antgenos T independente so capazes de ativar linfcitos B e consequentemente a produo de
anticorpos, mas no so capazes de induzir a formao de clulas de memria.
b.( ) Primeiro e segundo sinal so fundamentais para a ativao de linfcitos T, mas linfcitos B no
dependem destes dois sinais para serem ativados.
c.(

) O CD28 uma molcula responsvel pela inibio da ativao de linfcitos T.

d.( ) Citotoxicidade dependente de anticorpos (ADCC) um mecanismo efetor de anticorpos e


depende da interao da Fc do anticorpo com a clula efetora.
e.( ) Linfcitos T CD8 so ativados nos rgos linfides secundrios e reconhece a clula alvo atravs
do peptdeo especfico associado a MHC II e induz morte celular atravs das molculas Fas e FasL.
6- Considere a seguinte situao hipottica. Em uma regio est acontecendo um surto de uma doena
infectocontagiosa causada por uma bactria X. Voc foi convidado pelas autoridades de sade local para
propor uma vacina. Descreva resumidamente uma proposta de vacina para a bactria X e justifique o
porqu da sua proposio. (2,0 pts - 12 linhas)
Questes do ED 2

NO GABARITO OFICIAL. REPOSTAS FEITAS POR UM ALUNO

1- Diferencie estruturalmente as molculas do MHC I da molcula do MHC II.


A MHC de classe I possui uma cadeia alfa com um domnio hidrofbico que atravessa a membrana plasmtica,
formando uma cauda citoplasmtica correspondente a regio carboxi-terminal. Essa cadeia formada por 3 segmentos
denominados alfa1, alfa2 e alfa3, sendo que os dois primeiros segmentos citados formam a regio amino-terminal, na qual o
peptdeo de liga. A MHC I possui tambm a molcula beta2-microglobulina, que se liga a cadeia alfa de maneira no-covalente.
A MHC de classe II formada por um heterodmero constitudo de uma cadeia alfa e beta, ligadas de maneira nocovalente. Ambas as cadeias possuem dois domnios, tendo a cadeia alfa o alfa1 e alfa2, e a cadeia beta o beta1 e beta2. A
fenda na qual o peptdeo faz ligao formada pelos domnios alfa1 e beta1.

2- Descreve de modo bem resumido como ocorre o processamento e apresentao de antgenos via MHC de classe II.
Um antgeno extracelular reconhecido e internalizado em um endossoma por uma clula apresentadora de antgeno.
O endossoma vai se fundir com lissosomas que possuem enzimas proteolticas, formando um fagolissosoma, no qual ser
degradado o antgeno em peptdeos. Essa vescula vai se fundir com uma outra vescula contendo a molcula de MHC de
classe 2 glicosilada. Aps a fuso, h a clivagem da cadeia Ii na fenda do MHC, restando o CLIP que ser retirado pela HLADM, deixando a MHC livre para se ligar com o peptdeo, que formar dessa forma um complexo (MHC-II/peptdeo). A vescula
contendo este complexo ser direcionada para a membrana plasmtica, com a qual se fundir, o expressando externamente.
Com o peptdeo expresso na superfcie celular, os Linfcitos TCD4 podem reconhec-lo e ativar a resposta imune.
3- O que edio de receptores durante o processo de maturao de linfcitos B?
A edio de receptores a troca da regio varivel de uma das cadeias leves das imunoglobulinas auto-reativas de
linfcitos B imaturos, por outra cadeia leve que no confere auto-reatividade, fazendo com que ela passe a apresentar outra
especificidade.
4- Como acontece a seleo positiva e negativa de linfcitos T no timo?
A seleo acontece com a interao entre o TCR do timcito e o peptdeo apresentado por uma clula apresentadora
de antgenos no timo. O que determina entre uma seleo positiva e negativa a fora ou o grau de afinidade dessa interao,
pois quando h uma fora intensa (de alta afinidade) entre o TCR e o peptdeo, ocorre a seleo negativa do timcito, que
morre por apoptose. J quando essa fora de interao fraca (de baixa afinidade), ocorre a seleo positiva do timcito.
5- Quais elementos esto envolvidos no primeiro sinal e no segundo sinal de ativao dos linfcitos T?
O primeiro sinal o reconhecimento antignico, nele esto envolvidos o MHC, o TCR, o CD3, as cadeias zeta, a LCK,
os ITAMs e o ZAP-70. No segundo sinal, esto envolvidos o CD28 e o B7-1/B7-2.
6- O que so antgenos T dependentes e T independentes e quais as suas caractersticas?
Antgenos T dependentes (TD) so proteicos, e o linfcito B no consegue reconhec-lo diretamente, necessitando da
ajuda dos linfcitos T CD4. J os antgenos T independentes (TI) no so proteicos (como por ex. polissacardeos e lipdeos),
os quais os linfcitos B reconhecem diretamente, no sendo necessria a presena linfcito T CD4.
7- Descreva as propriedades locais e sistmicas das citocinas.
8- Descreva como se d a diferenciao e ativao das T CD4 nos padres Th1 e Th2.
Diferenciao de clulas TCD4 em Th1: Ocorre quando antgenos como algumas bactrias intracelulares, alguns
protozorios e vrus e antgenos proteicos associados a adjuvantes, estimulam a produo da IL-12, que a citosina
determinante do padro Th1. Na presena dessa citosina, a clula T CD4 se diferencia em clulas Th1 e se proliferam nesse
padro.
Diferenciao de clulas TCD4 em Th2: Ocorre geralmente em resposta a helmintos e alrgenos. A citosina
determinante do padro Th2 a IL-4, que produzida pelas prprias clulas Th2. Com isso, para que haja ativao da
diferenciao, necessrio que tenha a presena contnua de pequenas quantidades da IL-4 e a no produo da IL-12.
9- Quais so as funes efetoras do isotipo IgG?

As funes efetoras da IgG so: Opsonizao de antgenos para fagocitose por macrfagos ou neutrfilos; Ativao da
via clssica do sistema complemento; Citotoxidade celular dependente de anticorpos mediada por macrfagos e clulas natural
killer; Imunidade neonatal; Feedback negativo da ativao de clulas B.
10- O que opsonizao? Cite pelo menos duas molculas que podem desempenhar esta funo.
Opsonizao a ligao de anticorpos ou fragmentos de complemento em antgenos, facilitando fagocitose desses
patgenos por macrfagos e neutrfilos. A imunoglobulina IgG e o componente C3b do complemento podem desempenhar a
opsonizao.

11- Qual a funo dos mastcitos na hipersensibilidade do tipo I?


A principal funo dos mastcitos armazenar potentes mediadores qumicos da inflamao, como a histamina,
heparina, ECF-A (fator quimiotxico dos eosinfilos), SRS-A, serotonina e fatores quimiotxicos dos
neutrfilos.
Esta clula no tem significado no sangue, sendo uma clula prpria do tecido conjuntivo. Ela participa de
reaes alrgicas (de hipersensibilidade), na qual chama os leuccitos at o local e cria uma vasodilatao.
a principal clula responsvel pelo choque anafiltico. O processo de ativao da degranulao (exocitose) se
baseia na sensibilizao destas clulas (mastcitos). Esta sensibilizao ocorre da seguinte forma: o primeiro
contato com o alrgeno (substncia irritante que causa a alergia) estimula a produo de IgE especficas que se
unem aos receptores de superfcie dos mastcitos, pois estes so rico em receptores de IgE. No segundo
contanto, as IgE ligadas ao mastcito se ligam ao alrgeno e desencadeia a liberao de todos os mediadores
inflamatrios. Com isso a histamina causa uma vasodilatao, a heparina anticoagulante, o ECF-A chama os
eosinfilos e a fator quimiotxico dos neutrfilos chama os neutrfilos ao local. O SRS-A (slow reacting
substance of anaphilaxis) tem como efeito produzir contrao lenta da musculatura lisa. Esta contrao da
musculatura lisa importante quando essa reao anafiltica ocorre no pulmo e leva a uma broncoconstrico
(asma alrgica).
12- Caracterize as fases de sensibilizao e efetora da hipersensibilidade tardia.

Reaes do tipo IV: a hipersensibilidade tardia, mediada por clulas T especficas. Em um primeiro momento
ocorre uma fase de sensibilizao do organismo, com o processamento do antgeno e apresentao deste para os
linfcitos TCD4, que reconhecem o antgeno, ficando sensibilizadas e com isso se diferenciam e proliferam em
clulas Th1. A fase efetora acontece num segundo contato com o antgeno. As clulas Th1 secretam vrias
citocinas e quimiocinas que iro atuar como agentes quimiotticos, atraindo mais macrfagos. Essas clulas so
estimuladas pelas citocinas a secretarem mediadores inflamatrios e a se agregarem, formando o granuloma. No
granuloma podem ser encontrados 3 tipos de clulas: os macrfagos tradicionais, as clulas epiteliides
(macrfagos que sofreram alteraes morfolgicas) e as clulas gigantes multinucleadas (resultantes da fuso
de vrios macrfagos). As clulas do granuloma secretam enzimas que iro degradar o tecido adjacente,
podendo ocasionar necrose.
Quais elementos que compem os complexos TCR e BCR?
O receptor de antgeno da clula B (BCR) (Figura 2) uma forma de anticorpo ligada membrana que a clula
B passa a produzir, aps sua ativao e diferenciao em Clula plasmtica. Os anticorpos so molculas
agrupadas em uma classe de substncias denominadas imunoglobulinas, e o receptor de antgeno do linfcito B
tambm conhecido como imunoglobulina de membrana. A imunidade humoral a principal funo das
clulas B e dos plasmocitos, e consiste em secretar anticorpos no sangue e em outros lquidos orgnicos,
resultando efeitos protetores, mediados por lquido teciduais. O receptor de antgeno da clula T (TCR)
constitui uma classe heterognea de protenas de membrana que, embora estejam relacionadas evolutivamente
com as imunoglobulinas, so diferentes delas, j que esto adaptadas para detectar antgenos derivados de
protenas estranhas ou patogenos que entram nas clulas hospedeiras. Todavia, em contraste com as
imunoglobulinas, os TCRs nunca so secretados, de modo que a clula T precisa migrar at as areas de leso

para exercer seus efeitos protetores, por meio de contato direto com a clula alvo ou para influenciar as
atividades de outras clulas do sistema imunitrio. Juntamente com os macrfagos, as clulas T desenvolvem
uma categoria de resposta imune denominada imunidade mediada por clulas.

Descreva resumidamente o mecanismo da doena hemoltica do recm-nascido ou eritroblastose fetal.


Surge quando uma me Rh- que j tenha gestado um filho Rh+ (ou que j tenha entrado em contato com sangue
Rh+, durante uma transfuso sangunea inadequada) d luz uma criana com sangue Rh+.
Aps o primeiro parto, ou da acidental transfuso, o sangue da me entra em contato com o sangue do concepto
e produz anticorpos contra os antgenos existentes nas hemcias caracterizadas pelo Rh+. Posteriormente a
segunda gestao, esses anticorpos podem transpor a placenta e causar hemlise do sangue do segundo filho.
Esta reao nem sempre acontece e menos comum quando o feto apresentar antgenos A ou B e a me no os
possuir.
Normalmente, no so encontrados na corrente sangunea os anticorpos anti-Rh, sendo produzidos apenas em
situaes especficas, como as descritas acima, por indivduos Rh-. Pessoas Rh+ nunca produziro anticorpos
anti-Rh, pois caso isso ocorresse, provocariam a destruio de suas prprias clulas.
Aps o nascimento, ocorrer no organismo do recm-nascido uma intensa destruio de hemcias, o que
resultar em uma anemia profunda, alm de uma ictercia adquirida, em resposta ao acmulo de bilirrubina,
sintetizada no fgado a partir de hemoglobina das hemcias destrudas. Como conseqncia da anemia, so
produzidas e liberadas na corrente sangunea hemcias imaturas, denominadas eritroblastos, sendo oriundo da
o nome da afeco.
Essa condio de incompatibilidade pode levar morte da me ou do concepto, alm de tambm representar
uma importante causa de incapacidade prolongada, como danos cerebrais e insuficincia heptica.
Quando o grau de sensibilizao da me pequeno, os problemas manifestam-se apenas aps o nascimento da
criana. Nesses casos, substitui-se todo o sangue do recm-nascido por sangue Rh-. Deste modo, os anticorpos
presentes no organismo da criana no tero hemcias para aglutinar. Uma vez que estas clulas apresentam
uma meia-vida de trs meses, as hemcias transferidas so gradualmente substitudas por outras geradas pela
prpria criana. Quando completa-se a substituio total, j no estaro mais presentes anticorpos maternos
anti-Rh na circulao do filho.
Existe a possibilidade da realizao de exames intra-uterinos para elucidao do tipo sanguneo do concepto,
porm estes so contra-indicados, para evitar a possibilidade de troca sangunea entre me e feto.
A preveno pode ser feita com o uso de antisoros anti-Rh (+). Neste caso, sempre que a me apresentar sangue
Rh-, importante conhecer o tipo sanguneo do pai.
Para prevenir a ocorrncia da eritroblastose fetal numa segunda gestao, quando a me Rh- e o parceiro desta
Rh+, recomenda-se a administrao endovenosa de gamaglobulina anti-Rh, por conseguinte ao nascimento do
primeiro beb Rh+. Essa substncia ir causar o bloqueio do processo que sintetiza anticorpos contra o sangue

Rh+ do feto. A me recebe uma dose passiva temporria de anticorpos que eliminam as encontradas na corrente
sangunea que sejam Rh+, impossibilitando, deste modo, que a me produza anticorpos permanentes.
Descreva como a imunidade inata e adaptativa podem atuar em casos de infeco por protozorios e helmintos.

A expulso de alguns nematdeos intestinais ocorre espontaneamente poucas semanas aps a infeco primria.
Parece haver dois estgios na expulso, alcanados por uma combinao de mecanismos T-dependentes e T
independentes. Clulas T (predominantemente Th2) respondem aos antgenos do parasito e induzem a produo
de anticorpo pelas clulas que sofreram proliferao. Ocorre proliferao dos mastocitos da mucosa e
hiperplasia das clulas caliciformes secretoras de muco no epitlio intestinal. Os vermes so danificados por
anticorpo e produtos dos mastocitos sensibilizados por IgE, que desgranulam aps o contato com o antgeno e
liberam a histamina que, por sua vez, aumenta a permeabilidade do epitlio intestinal onde o verme se encontra.
Esses processos no so o suficientes para eliminar os vermes; portanto, molculas inflamatrias inespecficas,
secretadas pelos macrofagos, incluindo TNF e IL-1, contribuem para a proliferao das clulas caliciformes e
provocam aumento na secreo de muco. O muco reveste os vermes e leva sua expulso. o principal
mecanismo celular da imunidade inata, com visto para maioria dos microorganismos at agora estudados, a
fagocitose por macrfagos. Entretanto, muitos parasitas conseguem escapar da morte nos fagossomas.
Diferentes dos protozorios, os helmintos so grandes demais para serem fagocitados e a ao dos macrfagos
fica limitada liberao de substncias txicas para tentar lesar a membrana desses vermes. Os eosinfilos
tambm so capazes de agir contra helmintos liberando agentes microbicidas no mecanismo conhecido como
ADCC (citotoxicidade celular dependente de anticorpos) envolvendo os anticorpos da classe IgE. As clulas
NK tambm contribuem para a imunidade aos parasitas, agindo, na maioria das vezes por ADCC. Isso resulta
em uma atividade citotxica e podem matar diretamente os patgenos pela libera- o de grnulos txicos como
granzimas. Esse tipo celular, quando ativado, produz altos nveis de IFNy do aparecimento de linfcitos T
especficos. podem matar diretamente os patgenos pela libera- o de grnulos txicos como granzimas. Esse
tipo celular, quando ativado, produz altos nveis de IFN-y do aparecimento de linfcitos T especficos. Os
helmintos induzem uma forte resposta Th2 com participao de mastcitos, eosinfilos, IgE e IgA. O controle
das infeces causadas por protozorios depende da induo de uma resposta Th1, no entanto para evitar-se a
imunopatologia necessrio que exista tambm uma resposta imunosupressora com produo de citocinas
antiinflamatrias como a IL-10 e o TGF-. 47 Na resposta contra helmintos a proteo depende da ativao do
perfil Th2 e o controle dos danos ao hospedeiro est ligado h presena de citocinas como IL-12, IFN-, alm
da IL-10.48 A presena de clulas e citocinas de ambos os perfis na esquistossomose, em nveis e momentos
adequados, previne a resposta inflamatria exacerbada e a imunopatologia grave. No decorrer da infeco
parasitria, embora haja uma polarizao para um determinado perfil de resposta, dependente do tipo de
parasita e, algumas vezes, tambm da gentica do hospedeiro, a resposta final constituda por um balano
entre mecanismos celulares, humorais e secreo de citocinas pr e antiinflamatrias, numa clara evidncia de
co-evoluo.
O que maturao de afinidade do anticorpo?

O processo de maturao dos LT ocorre em etapas seqenciais que envolvem a recombinao somtica e
expresso do TCR, proliferao das clulas, expresso dos co-receptores CD4 e CD8 e seleo positiva e
negativa induzida por apresentao de antgenos prprios por clulas do estroma tmico (Figura 3).
Na primeira etapa da maturao ocorre o rearranjo dos genes da cadeia b do TCR e, em seguida, da cadeia a.
Em seguida os timcitos, ou linfcitos imaturos, comeam a expressar baixos nveis de CD4 e CD8 na
superfcie, sendo, portanto, duplo-positivos. Nesta fase, os timcitos migram em direo medula tmica e
entram em contato com antgenos prprios apresentados pelas clulas epiteliais do estroma tmico. Apenas os
timcitos que se ligam ao complexo MHC/antgeno com afinidade adequada recebem estmulo para sobreviver.
Esse processo conhecido como seleo positiva. Os timcitos cujo TCR no apresenta nenhuma afinidade
pelo MHC prprio sofrem apoptose pela falta de estmulo, processo este denominado morte por negligncia.
Nesta fase, a interao com molculas MHC de classe I ou II determinam a diferenciao do timcito em
linfcito T CD8+ ou CD4+, respectivamente. Continuando o processo de maturao, os timcitos ab que
sobreviveram seleo positiva e expressam apenas CD4 ou CD8 vo em direo medula onde entram em
contato com clulas dendrticas e macrfagos que so clulas apresentadoras de antgenos (APCs)
extremamente eficientes. As APCs apresentam antgenos prprios associados ao MHC. Os timcitos imaturos
que interagem com muita afinidade com esses complexos morrem por apoptose. As clulas que sobrevivem
tanto seleo positiva quanto negativa tornando-se linfcitos maduros, prontos para deixarem o timo e
exercerem suas funes na periferia. Apenas cerca de 5% das clulas que entram no timo tornam-se linfcitos T
maduros.
Este processo de educao tmica visa garantir que os LT circulantes sejam tolerantes aos antgenos prprios,
mas capazes de reconhecer antgenos estranhos ao organismo quando apresentados pelo MHC prprio.
Entretanto os mecanismos centrais de tolerncia no so absolutos uma vez que LT auto-reativos podem ser
encontrados na periferia. Entre outros mecanismos de regulao perifrica, destacam-se diferentes populaes
de linfcitos reguladores que atuam na periferia para impedir o desenvolvimento de auto-imunidade.
Diferencie imunizao ativa da imunizao passiva.

A imunizao ativa ocorre quando o prprio sistema imune da criana, ao entrar em contato com uma
substncia estranha ao organismo, responde produzindo HUanticorposUH e clulas imunes (linfcitos T). Esse
tipo de imunidade geralmente dura por vrios anos, s vezes, por toda uma vida.Os dois meios de se adquirir
imunidade ativa so contraindo uma doena infecciosa e a HUvacinaoUH. A imunizao passiva obtida
pela transferncia criana de anticorpos produzidos por um animal ou outro homem. Esse tipo de imunidade
produz uma rpida e eficiente proteo, que, contudo, temporria, durando em mdia poucas semanas ou
meses. A imunidade passiva natural o tipo mais comum de imunidade passiva, sendo caracterizada pela
passagem de anticorpos da me para o feto atravs da placenta. Essa transferncia de anticorpos ocorre nos
ltimos 2 meses de gestao, de modo a conferir uma boa imunidade criana durante seu primeiro ano de
vida. A imunidade passiva artificial pode ser adquirida sob trs formas principais: a imunoglobulina humana
combinada, a imunoglobulina humana hiperimune e o soro heterlogo. A transfuso de sangue outra forma de

se adquirir imunidade passiva, j que, virtualmente, todos os tipos de produtos sanguneos (i.e. sangue total,
plasma, concentrado de hemcias, concentrado de plaquetas, etc) contm anticorpos.

O que so adjuvantes? Como eles podem agir?

Substncias que podem aumentar a resposta imune a um antgeno so chamadas adjuvantes. O


uso de adjuvantes, entretanto, freqentemente prejudicado pelos efeitos colaterais como febre e
inflamao.
Adjuvantes imunolgicos so substncias capazes de aumentar a resposta imune especfica e auxiliar o antgeno
a desencadear uma resposta imune precoce, elevada e duradoura. Formulaes de vacinas com potentes
adjuvantes so bastante atraentes para melhorar o desempenho de antgenos purificados. E eles desempenham
um papel crucial na determinao da magnitude e direo da resposta imune pelos mecanismos incluindo
aumento da apresentao do antgeno, captao, distribuio e seletividade do alvo. Alm disso, a obteno de
novos adjuvantes estimulada por um grande nmero de fatores.
http://www.microbiologybook.org/Portuguese/immuno-port-chapter3.htm
Aula 11 Complexo principal de histocompatibilidade, processamento e apresentao de antgenos
Assim como a clula B, os linfcitos T tambm podem reconhecer antgenos, s que com uma pequena
diferena: os receptores de clulas T no so capazes de reconhecer antgenos na sua forma nativa. Para que o
linfcito T reconhea um antgeno, este precisa ser processado e apresentado associado a molculas de MHC
(complexo principal de histocompatibilidade). As molculas de MHC fazem parte de um complexo de genes
que est localizado no cromossomo 6 em humanos. O MHC foi descoberto com a rejeio de transplantes.
Quando o corpo recebe um tecido ou rgo, as clulas T do hospedeiro podem reconhecer como estranhos as
molculas de MHC do doador ou peptdeos apresentados por esta molcula. Deste modo, desencadeada uma
resposta imune com o tecido ou rgo doado e este rejeitado. Voc sabe por que to difcil encontrar um
doador de rgo? Essa dificuldade se deve a duas caractersticas do MHC: o polimorfismo (quando existe
mltiplos alelos para um mesmo gene) e o poligenismo (quando existe vrios loci codificadores de protenas
com funes idnticas). Essa variabilidade do MHC tem um lado positivo, pois o poligenismo e o polimorfismo
se combinam para aumentar a diversidade de peptdeos que se ligam a molculas de MHC para serem
apresentados s clulas T.
As molculas de MHC:

MHC de classe I: Esto presentes em todas as clulas nucleadas, e so reconhecidas


principalmente pelo TCR dos linfcitos TCD8;
MHC de classe II: Esto presentes em todas as clulas apresentadoras de antgenos (APC),
como por exemplo, macrfagos, clulas dentrticas e linfcitos B. Esse tipo de MHC
reconhecido pelo TCR dos linfcitos TCD4.

Aula 13 - Ativao de linfcitos T


Primeiro sinal: Reconhecimento antignico pelo TCR, do
antgeno apresentado pelo MHC. Esse reconhecimento leva a
aproximao das molculas CD4 ou CD8. Na poro
citoplasmtica dessas molculas existe uma tirosina quinase, a
Lck, que importante no processo de ativao. A Lck vai
fosforilar resduos de tirosina presentes nas ITAMs. Depois de
fosforilados, os resduos servem como stio de ligao para
outra tirsina quinase, a ZAP-70. Ou seja, as protenas se ligam a

esses stios e se tornam fosforiladas, se abastecem de fosfato. A ZAP-70 depois de fosforilada, tambm vai
servir como stio de ligao para diferentes enzimas. Uma delas, a LAT, que uma protena de membrana. Essa
protena vai se fosforilar e tambm vai servir de stio de ligao, desta vez para a PCLy1. Que assim como as
outras molculas ser fosforilada, ficando ativada. Essa ativao estimula o aumento de ons de clcio no
citoplasma da clula. Os ons de clcio vo formar um complexo com outras duas protenas a calmodulina e a
calcineurina. No citoplasma o complexo caldomulina-calcineurina se encontra com o NFAT. Nesse encontro a
calcineurina, que uma fosfatase, desfosforila a molcula de NFAT, ativando-a. Com isso, a NFAT
transportada para o ncleo da clula e se liga na regio reguladora do gene de IL-2, estimulando a transcrio
desse gene. O IL-2 ativa a clula a completar seu ciclo de proliferao e a se diferenciar em clula efetora ou de
memria.
Esse processo uma cascata. Uma molcula vai ativando a outra at que diferentes fatores de transcrio so
ativados. Fatores de transcrio regulam a transcrio dos genes, ex: NFAT.
S o reconhecimento antignico no suficiente para ativao do linfcito, necessria a interao de
molculas co-estimulatrias (segundo sinal), expressas nas superfcies das clulas, para aumentar a intensidade
da ativao dos linfcitos T. Ligao de B7-1/B7-2 da superfcie da APC com o CD28 presente na superfcie do
linfcito. B7-1/B7-2 tambm pode se ligar ao CTLA-4 presente na superfcie do linfcito. Essa ligao inibe a
ativao da clula T, tendo assim o CTLA-4 importncia no controle da ativao dos linfcitos T.
Aula 14 Ativao de linfcitos B
Existem diferentes formas de um linfcito B reconhecer antgenos. Quando o antgeno no protico o
reconhecimento direto, sem a necessidade da participao de outra clula. Esse antgenos so denominados de
antgenos T independentes (TI). E quando os antgenos so proteicos, os linfcitos B no conseguem
reconhec-lo diretamente, havendo necessidade da participao do linfcito T helper (CD4), que vai ajudar a
ativar o linfcito B. Estes antgenos so conhecidos como antgenos T dependentes (TD).
A ativao dos linfcitos B passam por 4 fases:
1
2
3
4

Fase de reconhecimento Interao do antgeno com as molculas de IgM e IgD na


superfcie dos linfcitos;
Fase de ativao A clula B sofre estmulos internos e externos e se prepara para
expanso clonal;
Fase de proliferao Ocorre a expanso clonal do linfcito B e inicia-se a diferenciao
destas clulas;
Fase de diferenciao Os linfcitos B se diferenciam em clulas produtoras de anticorpos
(plasmcitos) ou clulas B de memria.

O primeiro sinal de ativao se inicia quando duas Igs, presentes na superfcie do linfcito, so trazidas juntas
(cross-linking). Aps isso, as ITAMs, presentes na parte citoplasmticas das Ig alfa e beta, so fosforiladas pela
tirosina quinase da famlia Src. A Scr fosforila as Syk (que equivale a AZP-70 nas clulas T) e tambm ativa a
PLCy-1. Que atuar sobre os fosfolipdeos de membrana PIP2, gerando IP3 e DAG. O IP3 mobiliza Ca 2+ de
estoques intracelulares. Este clcio, aliado a PLCy1 ativar a PKC. Essa cascata de sinalizao ativa fatores de
transcrio (NF-kB) Fos, Myc, JunB, que induzem a expresso de genes especficos levando a ativao
funcional dos linfcitos B.
O segundo sinal de ativao mediado por protenas do sistema complemento
(principalmente C3d). O complexo CR2 composto por 3 protenas: o CR2, o CD19
e o TAPA-1 (CD81). O CR2 receptor para C3d. O antgeno se liga tanto a
imunoglobulina quanto ao complexo CR2. Logo aps a ligao do antgeno Src
fosforila CD19, na qual a molcula Lyn se liga. Depois disso, CD19 capaz de ativar
sinais de transduo que vo ativar o linfcito.

Aula 16 Mecanismos efetores


Opsonizao: um dos mecanismos efetores da resposta humoral capaz de levar a
destruio do patgeno. Essa resposta em geral acontece quando o organismo entra em
contato pela segunda vez com o invasor. Os anticorpos presentes no organismo
detectam antgenos e se ligam, pela poro Fab, a superfcie desse micro organismo. Os
anticorpos nessa situao so chamados de opsoninas. Clulas fagocticas fagocitam
naturalmente os micro organismos. No entanto, depois que o invasor opsonizado pelos
anticorpos a fagocitose muito mais eficiente, pois a superfcie do macrfago apresenta

receptores capazes de reconhecer a poro Fc do anticorpo, com o isso o macrfago


consegue reconhecer rapidamente e fagocitar o micro organismo invasor;
Neutralizao: a ligao de anticorpos a eptopos estratgicos no antgeno, impedindo
que este se ligue a receptores na clula-alvo;
Citotoxidade celular dependente de anticorpo: Ligao de anticorpos superfcie da
clula-alvo que se ligam a receptores de Fc de clulas NK, macrfagos, neutrfilo ou
eosinfilo e que induzem morte da clula-alvo. Por exemplo: quando um indivduo est
infectado por um helminto, seu organismo recebe a todo momento produtos da excreo
do parasita, que vo disparar o sistema imune. As excretas e/ou produtos de excreo do
helminto so fagocitadas por APCs, como o linfcito B, e apresentar aos linfcitos T pelo
MHC de classe II. Depois que o linfcito T reconhece o antgeno, ambas as clulas se
ativam e sofrem proliferao clonal. O linfcito B passa a produzir IgM e o linfcito T a
produzir IL-4 e IL-5. O IL-4 interage com um receptor de superfcie do linfcito B, e provoca
o switching (mudana de classe de imunoglobulina), fazendo com que a clula B, que
antes estava produzindo IgM, passe a produzir IgE. O IL-5 tem efeito quimiottico, isto ,
atrai clulas para o local da infeco, e neste caso as clulas atradas so os eosinfilos.
As molculas de IgE se ligam ao parasita e o eosinfilo se liga a poro Fc do IgE. Quando
isso acontece, essa clula libera o seu contedo citoplasmtico, que contm vrias
substncias txicas, sobre o parasita, causando sua morte.
Mecanismos efetores mediados por clulas Th1 e Th2: Quando o macrfago
fagocita o parasita, gera duas consequncias: a apresentao do antgeno do parasita na
sua superfcie pela molcula de MHC II e a liberao de citocina IL-12. O linfcito T CD4
reconhece o antgeno apresentado e torna-se ativa, passando a secretar uma outra
citocina, a IL-2. A IL-2 tem ao autcrina (que atua sobre a prpria clula de origem) e
estimula a proliferao das clulas TCD4 que passam a expressar um receptor de IL-12 em
sua superfcie, que ao interagir com a citocina IL-12, as clulas T se diferenciam em Th1.
Essas clulas secretam o interferon-gama (IFN-y), que vai ativar a imunidade celular. O
IFN-y atua nos macrfagos
hiper-estimulando essa clula a exercer suas funes
microbicidas (aumentando a expresso de MHC, a capacidade de apresentao de
antgeno e a capacidade fagoctica), e atua tambm nos linfcitos B, fazendo com que
essas clulas passem a produzir anticorpos opsonizantes e tambm os que fixam
complemento. Com isso, a defesa do organismo contra o patgeno mais estimulada.
J as clulas T estimuladas com IL-4, se diferenciaro em Th2 devido a interao dessa
citocina com o seu respectivo receptor presente na superfcie das clulas T. As clulas Th2
no secretam IFN-y, elas secretam outras citocinas, como a IL-4 e a IL-10. As citocinas
secretadas vo atuar sobre os macrfagos e linfcitos B. Os macrfagos sofrem efeito da
IL-10, que diminui a atividade microbicida dessa clula, diminuindo a expresso de MHC e
a capacidade fagoctica. E os Linfcitos B vo sofrer a ao do IL-4, que ir ativ-los e
estimul-los a secretarem anticorpos neutralizantes, que no contribuem para o processo
de fagocitose.

Aula 17 Reaes de Hipersensibilidade


As reaes de hipersensibilidade podem ser de 4 tipos:

Reaes do tipo I: tambm conhecida como hipersensibilidade imediata, alergia,


atopia e anafilaxia, o que comumente chamamos de alergia.O que diferencia essa
hipersensibilidade de uma resposta humoral normal que os plasmcitos secretam IgE ao
invs de secretarem IgG. A IgE vai se ligar com alta afinidade no receptor FceRI na
superfcie dos mastcitos e basfilos que ficam sensibilizados (apresentam anticorpos IgE
fixados pela Fc em sua superfcie) aps o primeiro contato com o alrgeno (antgenos que
induzem reao de hipersensibilidade). A reao de hipersensibilidade ocorre no
segundo contado com o alrgeno, que faz cross-linking com as IgEs presentes na
membrana de mastcitos e basfilos j sensibilizados. Isso induz desgranulao dessas

clulas, liberando o contedo dos grnulos, que contm mediadores lipdicos ativos,
enzimas e citocinas que vo atuar nos tecidos, causando efeitos locais ou sistmicos.
Reaes do tipo II: se caracteriza pelo envolvimento de anticorpos na destruio dos
tecidos, associados, principalmente a citotoxidade celular ou ativao do sistema
complemento. A ligao de anticorpos na superfcie das clulas pode fixar complemento,
induzir citotoxidade dependente de anticorpos (ADCC) e opsonizar a clula, aumentando
sua fagocitose atravs de receptores Fc e de C3b pelos macrfagos e neutrfilos. Podem
ser citados dois exemplos desse tipo de reao, a incompatibilidade sangunea e a
eritroblastose fetal. O primeiro exemplo ocorre por causa de transfuso de sangue entre
indivduos incompatveis no sistema ABO, resultando na destruio das hemcias do
doador pelos anticorpos naturais presentes no indivduo receptor. J a eritroblastose fetal
ocorre quando anticorpos IgG materna contra o fator Rh do feto atravessam a placenta e
destroem as hemcias do feto, podendo lev-lo morte. Essa doena acontece,
geralmente, em uma segunda gravidez, quando a me tem sangue Rh- e o feto tem
sangue Rh+ (o primeiro feto tambm tinha Rh+, que entra em contato com a me quando
ocorre deslocamento da placenta no parto, esse sangue do feto ativa os linfcitos B a
produzirem clulas de memria). Na segunda gravidez o sangue do feto Rh+ ativa as
clulas B de memria da me, que produz IgGs, que vo atravessar a placenta e destruir
as hemcias do feto.
Reaes do tipo III: so caracterizadas pela formao de imunocomplexos. Tambm
envolvem participao da IgGs. Antgenos e anticorpos, quando em grande quantidade na
circulao formam imunocomplexos, como so muitos, eles podem se agregar e se
depositar no tecido ou no vaso. Esse tipo de reao foi descoberta por Arthus em 1903.
Arthus fez experimentos com animais que j haviam sido previamente imunizados (que j
tinham entrado em contato com o antgeno alguma vez ou que tivessem recebido uma
dose de anticorpo) contra um determinado antgeno. Ele injetou, pela via subcutnea,
uma dose de antgeno nesses animais. Foi observado no local onde o antgeno havia sido
injetado, edema (acmulo de lquido no tecido) e eritema (acmulo de hemcias)
Mostrando assim que houve uma reao inflamatria. Quando o antgeno entrou no
tecido, foi reconhecido pelos anticorpos que j estavam presentes. Ocorrendo assim a
formao de um agregado de antgenos e molculas de anticorpo: o imunocomplexo.
Esses complexos ficam depositados no tecido. Os imunocomplexos so reconhecidos por
molculas do complemento, ativando-o. A comeam a aparecer os efeitos da deposio
dos agregados, que so o edema e o eritema. Como ocorre o edema? Com a ativao
do sistema complemento, outras clulas do sistema imune sero ativadas. Uma delas o
mastcito, que quando estimulado pelo complemento, sofre desgranulao, liberando o
contedo dos seus grnulos, como por exemplo a histamina. A histamina reconhecida
por receptores presentes nas clulas endoteliais. Com isso, ocorre a vasodilatao,
causando um extravasamento do lquido para o tecido, causando o edema. Como ocorre
o eritema? A ativao do complemento pelo imunocomplexo faz com que neutrfilos
sejam atrados ao local de deposio. Essas clulas tambm interagem com as molculas
do complemento, liberando enzimas lticas. Essas enzimas iro destruir a parede do vaso
sanguneo, rompendo o vaso e causando acmulo de hemcias no local (eritema).
Reaes do tipo IV: a hipersensibilidade tardia, mediada por clulas T especficas. Em
um primeiro momento ocorre uma fase de sensibilizao do organismo, com o
processamento do antgeno e apresentao deste para os linfcitos TCD4, que
reconhecem o antgeno, ficando sensibilizadas e com isso se diferenciam e proliferam em
clulas Th1. A fase efetora acontece num segundo contato com o antgeno. As clulas Th1
secretam vrias citocinas e quimiocinas que iro atuar como agentes quimiotticos,
atraindo mais macrfagos. Essas clulas so estimuladas pelas citocinas a secretarem
mediadores inflamatrios e a se agregarem, formando o granuloma. No granuloma podem
ser encontrados 3 tipos de clulas: os macrfagos tradicionais, as clulas epiteliides
(macrfagos que sofreram alteraes morfolgicas) e as clulas gigantes multinucleadas

(resultantes da fuso de vrios macrfagos). As clulas do granuloma secretam enzimas


que iro degradar o tecido adjacente, podendo ocasionar necrose.

1- Caracterize estruturalmente e funcionalmente as molculas do MHC I da molcula do MHC II.


2- Descreve de modo resumido como ocorre o processamento e apresentao de antgenos via
MHC de classe I.
3- O que maturao de afinidade do anticorpo?
4- Como acontece a seleo positiva e negativa de linfcitos T no timo?
5- Quais elementos que compem os complexos TCR e BCR?
6- Como acontece o primeiro e segundo sinal para ativao de linfcitos B?
7- Descreva as propriedades locais e sistmicas das citocinas.
8- Descreva como se d a diferenciao e ativao das T CD4 nos padres Th1 e Th2.
9- Quais so as funes efetoras do isotipo IgG?
10- O que opsonizao? Cite pelo menos duas molculas que podem desempenhar esta
funo.
11- Como acontece a reao de hipersensibilidade do tipo I?
12- Descreva resumidamente o mecanismo da doena hemoltica do recm-nascido ou
eritroblastose fetal.
3- Descreva como a imunidade inata e adaptativa podem atuar em casos de infeco por
protozorios e helmintos.
14- Diferencie imunizao ativa da imunizao passiva.
15- O que so adjuvantes? Como eles podem agir?