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Frmacos antagonistas de los receptores

colinrgicos
Los antagonistas de receptores colinrgicos, a
semejanza de los agonistas, se dividen en
subgrupos muscarnicos y nicotnicos, con base en
sus afinidades por receptores especficos.
Se han identificado cinco subtipos de receptores
muscarnicos, con base, sobre todo, en datos experimentales de unin
con ligandos y clonacin de cDNA.
El subtipo de receptor M1 se encuentra en neuronas del sistema
nervioso central (SNC), pericarion (cuerpo) de neuronas posganglionares
simpticas y muchos sitios presinpticos. Los receptores M2 estn en el
miocardio, en rganos con msculo liso y algunos sitios neuronales. Los
receptores M3 son los ms comunes en las membranas de clulas
efectoras, en particular las de glndulas, y msculo liso. Los receptores
M4 y M5 son menos prominentes y parecen tener un papel ms
importante en el SNC que en la periferia.
BASES FARMACOLGICAS DE LOS FRMACOS ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES MUSCARNICOS
Los antagonistas muscarnicos a veces son llamados parasimpaticolticos
porque bloquean los efectos de la descarga del sistema nervioso
autnomo parasimptico. Sin embargo, ellos no anulan la accin de los
nervios de ese tipo y ejercen algunos efectos que no se pueden predecir
partiendo del bloqueo del sistema nervioso (parasimptico).
Aspectos qumicos y farmacocintica
A. Origen y propiedades qumicas
La atropina y sus congneres naturales son steres alcaloides de aminas
terciarias del cido trpico. La atropina (hiosciamina) se encuentra en la
Atropa belladona.
La escopolamina (hioscina) proviene de Hyoscyamus niger o beleo, en
la forma del estereoismero l().

Muy diversas molculas semisintticas y sintticas poseen efectos


antimuscarnicos. Los miembros terciarios de dichas clases suelen
usarse por sus efectos en los ojos o el sistema nervioso central

B. Absorcin
Los alcaloides naturales y muchos de los antimuscarnicos terciarios se
absorben de forma perfecta en el intestino y las membranas
conjuntivales. Si se aplican en un vehculo adecuado, algunos son
absorbidos (como la escopolamina) incluso por la piel (va transdrmica).
C. Distribucin
La atropina y otros agentes terciarios se distribuyen en el organismo. En
trmino de 30 a 60 minutos de su administracin se alcanzan niveles
notables en el SNC y ello puede limitar la dosis tolerada si se utiliza el
frmaco por sus efectos perifricos. La escopolamina se distribuye en
forma breve y completa en el sistema
nervioso central, en el cual ejerce sus
efectos
de
mayor
cuanta,
en
comparacin con otros antimuscarnicos.
A diferencia de lo sealado, el encfalo
casi no capta los derivados cuaternarios,
y por ello, en dosis pequeas prcticamente no ejercen efectos en el
SNC.
D. Metabolismo y excrecin
Una vez administrada la atropina, su eliminacin de la sangre se efecta
en dos fases: la duracin en promedio de la fase rpida es de dos horas
y de la fase lenta, de unas 13 horas. Casi la mitad de la dosis se excreta
sin modificaciones en su forma original por la orina, y gran parte del
resto se elimina por la misma va en la forma de productos de hidrlisis y
de conjugacin.
Farmacodinmica
A. Mecanismo de accin
La atropina bloquea en forma reversible las acciones
colinomimticas en los receptores muscarnicos, es
decir, es posible que el efecto de bloqueo de una

dosis pequea de atropina pueda ser superado por una concentracin


mayor de acetilcolina o un agonista muscarnico equivalente.
Cuando la atropina se une al receptor muscarnico impide acciones como
la liberacin del trifosfato de inositol (IP3, inositol triphosphate) y la
inhibicin de la adenililciclasa, que es causada por los agonistas
muscarnicos.
La eficacia de los antimuscarnicos vara con el tejido en que actan y el
origen del agonista. Los tejidos ms sensibles a la atropina son las
glndulas salivales, bronquiales y sudorparas. El fenmeno menos
sensible es la secrecin de cido por las clulas parietales del estmago.
En muchos tejidos, los agentes antimuscarnicos bloquean los agonistas
de receptores colinrgicos exgenos y lo hacen con eficacia mayor que
la acetilcolina endgena.
La atropina muestra enorme selectividad por los
muscarnicos. Su potencia a nivel de los receptores
nicotnicos es mucho menor y por lo regular no se
detectan en clnica las acciones a nivelde los
receptores no muscarnicos.

receptores

B. Efectos en rganos, aparatos y sistemas


1. Sistema nervioso central.
La atropina, en las dosis que ms se utilizan, produce
mnimos efectos estimulantes en el sistema nervioso central, en
particular los centros bulbares parasimpticos, y un efecto ms lento y
ms duradero de sedacin en el encfalo. La escopolamina tiene efectos
ms intensos en el sistema nervioso central y origina somnolencia
cuando se administra en las dosis recomendadas, y amnesia en
personas sensibles. En dosis txicas, la escopolamina y en grado menor
la atropina, originan excitacin, agitacin, alucinaciones y coma.
El temblor de la enfermedad de Parkinson disminuye por accin de los
antimuscarnicos con efectos en sistema nervioso central, y uno de los
primeros medicamentos utilizados para tratar dicha enfermedad fue la
atropina, en la forma del extracto de belladona.
2. Ojo.

La accin constrictora del msculo de la


pupila depende de activacin de un
receptor colinrgico muscarnico, la cual
es bloqueada por la atropina tpica y
otros antimuscarnicos terciarios, y como
consecuencia, queda sin antagonismo la
actividad dilatadora simptica y surge con ello midriasis.
El segundo efecto importante de los antimuscarnicos en los ojos es
debilitar la contraccin del msculo ciliar, con lo que surge ciclopleja;
tiene como consecuencia la prdida de la capacidad de acomodacin, y
el ojo totalmente atropinizado no enfoca los puntos de visin cercana.
El tercer efecto de los antimuscarnicos en los ojos es disminuir el
lagrimeo. Las personas a veces sealan que sus ojos estn secos o
arenosos cuando reciben los frmacos mencionados, en grandes dosis.
3. Aparato cardiovascular.
El nudo sinoauricular es muy sensible al bloqueo de receptores
muscarnicos. Las dosis teraputicas moderadas o grandes de atropina
originan taquicardia en el corazn inervado y con latido espontneo, al
bloquear el estmulo vagal. Sin embargo, dosis menores originan
inicialmente bradicardia, antes de que se manifiesten los efectos del
bloqueo vagal perifrico el estmulo vagal puede provenir del bloqueo de
los receptores M1 presinpticos (autorreceptores,
en fibras
posganglionares vagales, que normalmente limitan la liberacin de
acetilcolina en el nudo sinusal y otros tejidos. Los mismos mecanismos
operan en el nudoauriculoventricular; en presencia de tono vagal
intenso, la atropina acorta significativamente el intervalo PR del trazo
electrocardiogrfico al bloquear los receptores muscarnicos en el nudo
auriculoventricular.
4. Aparato respiratorio.
Las glndulas secretorias y el msculo liso de vas respiratorias reciben
fibras vagales y contienen receptores muscarnicos. Incluso en personas
normales, la atropina, despus de administrada, puede originar
broncodilatacin moderada y disminuir la secrecin por tales vas. El
efecto es ms importante en sujetos con neumopatas, aunque los
antimuscarnicos no son tan tiles como estimulantes de receptores
adrenrgicos en el tratamiento del asma. La eficacia de los

antimuscarnicos no selectivos para tratar la enfermedad pulmonar


obstructiva crnica (EPOC) es escasa, porque el bloqueo de receptores
M2 de tipo autoinhibidor en los nervios parasimpticos posganglionares
puede antagonizar la broncodilatacin causada por el bloqueo de los
receptores M3 en elmsculo liso de las vas respiratorias. A pesar de ello,
los antimuscarnicos son tiles en algunas personas con asma o COPD.
Los antimuscarnicos se utilizan a menudo antes de administrar
anestsicos por inhalacin, para aminorar la acumulacin de secreciones
en la trquea y la posibilidad de laringoespasmo.
5. Tubo digestivo.
El bloqueo de receptores muscarnicos influye extraordinariamente en la
motilidad y en algunas de las funciones secretorias de los intestinos. Sin
embargo, incluso el bloqueo completo de tales receptores no anula del
todo la actividad en el tubo digestivo, porque intervienen hormonas
locales y neuronas no colinrgicas en el sistema entrico, que modulan
la funcin gastrointestinal.
La pirenzepina y un anlogo ms potente, la telenzepina, aminoran la
secrecin de cido por el estmago, con menores efectos adversos que
la atropina y otros agentes menos selectivos; segn expertos, ello era
consecuencia de un bloqueo selectivo de receptores muscarnicos M1
excitadores en neuronas de ganglios vagales que inervan el estmago,
como lo ha sugerido la proporcin mayor en la afinidad entre M1/M3.
La atropina casi no modifica la secrecin pancretica y la intestinal,
procesos que ms bien estn bajo control hormonal, y no vagal. Desde el
estmago hasta el colon queda afectada la motilidad del msculo liso
del tubo digestivo. En trminos generales surge relajacin de las paredes
de las vsceras y aminoran el tono y los movimientos de propulsin.
Como consecuencia, dura ms el vaciamiento gstrico y tambin se
alarga el tiempo de trnsito intestinal. La diarrea por dosis excesivas de
parasimpaticomimticos puede cohibirse sin mayor problema e incluso
la causada por agentes con accin no autonmica por lo comn puede

ser controlada en forma temporal.

6. Vas genitourinarias.
La accin antimuscarnica de la atropina y sus anlogos relaja el
msculo liso de los urteres y la pared vesical, y lentifica la miccin. La
accin mencionada es til para tratar el espasmo inducido por
inflamacin leve, operaciones y algunos cuadros neurolgicos, pero
desencadena retencin de orina en varones con hiperplasia prosttica.
Los frmacos antimuscarnicos no ejercen efecto importante en el tero.
7. Glndulas sudorparas.
La atropina suprime la generacin de sudor con fines de
termorregulacin. Las fibras colinrgicas simpticas inervan las
glndulas ecrinas y los antimuscarnicos pueden actuar fcilmente en los
receptores muscarnicos
.
FARMACOLOGA CLNICA DE COMPUESTOS ANTAGONISTAS DEL
RECEPTOR MUSCARNICO
Aplicaciones teraputicas
Los antimuscarnicos pueden tener aplicaciones en algunos de los
sistemas y rganos importantes, y en el tratamiento de intoxicacin por
agonistas muscarnicos.
A. Trastornos del sistema nervioso central
1. Enfermedad de Parkinson.
El tratamiento de la enfermedad comentada suele basarse en una
estrategia de polifarmacia, porque un frmaco solo no es totalmente
eficaz para modificar la evolucin de la enfermedad. Muchos de los
frmacos antimuscarnicos usados con dicha indicacin fueron
sintetizados antes de que se dispusiera de levodopa. Su uso se

acompaa de todos los efectos adversos que se describirn, pero unos


pocos han seguido siendo tiles como complemento en algunos
pacientes.