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Farmacogentica

o estudo de diferenas nas respostas a drogas decorrentes da variao allica


em genes que afetam seu metabolismo.
O desenvolvimento de um perfil gentico com um valor preditivo positivo
razovel para a toxicidade ou uma reao adversa provavelmente trar benefcio
imediato ao permitir aos mdicos escolher um medicamento ou uma dose do
medicamento para os quais o paciente no est sob risco para um evento
adverso. A relevncia da farmacogentica se d por uma possvel variao
individual de resposta a drogas por duas formas:
1 Variao na prpria farmacocintica, ou seja, a taxa que o organismo absorve,
transporta, metaboliza, ou excreta um frmaco e seus metablitos.
2 Variao na farmacodinmica de uma droga em si, ou seja, a causa gentica
da variabilidade da resposta droga se deve variao allica dos alvos
posteriores, tambm chamados de downstrea, da droga como enzimas, receptores
ou vias metablicas por exemplo.

Variao Na Resposta Farmacocintica


Variao na fase I do metabolismo das drogas diz respeito ao citocromo P450, a
qual uma grande famlia de enzimas 56 enzimas funcionais sendo que cada
uma um delas codificada por um gene CYP diferente. Todas as protenas do
complexo citocromo P450 so hemeprotenas do fgado, sendo que o FE2+ do
grupo heme da hemcia permite que elas aceitem eletros de doadores, como
NADPH, e os use para catalisar uma variedade de reaes, como por exemplo
adio de um tomo de oxignio do oxignio molecular (O2) a um tomo de
carbono, nitrognio ou enxofre.
Exemplo de uma hidroxilao:

O citocromo P 450 um agrupamento de 20 famlias de acordo com a homologia


entre as sequencias de aminocidos. As famlias CYP1, CYP2 e CYP3 contm
enzimas atuantes em uma ampla variedade de substratos e que tambm
participam no metabolismo de uma gama enorme de substncias externas ao
corpo, tambm chamadas de xenobiticos, ou substancias exgenas, como por
exemplo medicamentos.
Para a farmacogentica, em especial, sei genes so de maior importncia:

CYP1A1
CYP1A2
CYP2C9
CYP2C19
CYP2D6
CYP3A4

Essas seis enzimas so importantes pois so as responsveis por codificar os


medicamentos na fase I em mais de 90% das drogas que so hoje utilizadas.
O CYP3A4 est envolvido em 40% de todas as drogas utilizadas hoje em dia na
medicina clnica.
Importante salientar que muitos CYP so altamente polimrficos, ou seja eles
possuem alelos que tem consequncias funcionais reais de como os indivduos
vo responder a terapia com drogas.
Fase I
A fase I do metabolismo de uma droga se d com essa adio, tambm chamada
de adio de uma hidroxila pelo citocromo P450. O grupo hidroxila um grupo
mais polar, o que permite a ligao de um grupo lateral mais rapidamente.
Em outras palavras, o stio hidroxila fornece uma maior possibilidade que outros
grupos se liguem a molcula, como por exemplo um acar ou um grupo acetil
droga para assim destoxific-la e torna-la mais facilmente excretada em uma
etapa chamada fase II do metabolismo da droga.
Fase II
No somente na fase I onde a variao allica causa variabilidade individual em
como as drogras so metabolizadas. Os genes codifcantes da fase II tambm do
essa variabilidade individual de resposta a droga que esta sendo utilizada.
Uma importante via da fase II a chamada glicuronidao pela UDP-glicosiltransferase, qual a parte da via metablica normal para a excreo de bilirrubina
na bile.
Em resumo se tem que:

Na fase I as principais reaes so


Oxidao
Hidroxilao
Hidrlise
J na fase II:
Acetilao
Glicuronidao
Sulfatao
Sendo que tanto a fase I quanto a fase II leva a enzimas polimrficas.

Variao na resposta Farmacodinmica


A deficincia de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD) o defeito enzimtico
associado doena mais comum no homem, que afeta cerca de 400 milhes de
pessoas no mundo sendo: 10% dos afro-americanos do sexo masculinos
deficientes em G6PD e com isso so clinicamente suscetveis hemlise
induzida por droga.
A deficincia dessa enzima possui tambm 400 variantes descritas, sendo que
dessas mais de 70 j foram caracterizadas a nvel molecular.
A hemlise induzida pela droga se d pela seguinte forma:
O NADPH nicotinamida adenina dinucleotdeo fosfato a qual catalisada
pela G6PD, a principal fonte de equivalentes redutores na hemcia, protegendoa contra o dano oxidativo por regenerar a glutadiona reduzida a partir de sua
forma oxidativa.
Na deficincia dessa enzima, G6PD, as drogas chamadas drogas oxidantes, como
por exemplo primaquina, esgotam a glutadiona reduzida da clula, e por
consequncia leva a um dano oxidativo da clula causando a hemlise. Outros
compostos prejudiciais so: antibiticos sulfonamidas, sulfonas tais como
dapsona e naftaleno, entre outros.
Porm a deficincia da G6PD tambm trouxe alguns benefcios ao homem, como
por exemplo proteo contra malria, e por isso essa enzima despertou o
interesse dos pesquisadores.
Hipertermia Maligna uma condio autossmica dominante que pode existir em
uma marcante reao adversa administrao de muitos anestsicos por inalao
e de relaxantes despolarizantes musculares como exemplo succinilcolina. Logos
aps a induo do processo de anestesia, o paciente cursa com febre com risco de
morte, contrao muscular prolongada, e hipercatabolismo concomitante.

Fisiologicamente, a anormalidade que se encontra nesses pacientes que


apresentam a hipertermia maligna, elevao do clcio ionizado no sarcoplasma
do musculo, o que leva a rigidez muscular, o que leva a elevao da temperatura
corprea, leso rpida do msculo, chamada de rabdomilise, e outras
anormalidades.
Sua incidncia de um em cada 50.000 adultos submetidos a anestesia. Em
crianas, a incidncia maior, sem causa aparente, de 10 vezes mais.
A mutao gnica associada a patologia seria a mutao no gene chamado RYR1.
Esse gene codifica um canal de clcio intracelular, porm quando h a patologia
somente 50% dos casos de mutao so responsveis por esse gene. Outro gene
que tambm pode levar a patologia o CACNL1A3.
Tratamento com varfarina na variao gentica
Varfarina um anticoagulante oral usado na preveno de tromboembolismo.
Seu mecanismo de ao bloquear a enzima complexo da vitamina K epxido
redutase, subunidade I, que serve para reduzir a vitamina K de forma que ela
possa ser reciclada e usada na biossntese do fator de coagulao. A vitamina K
um cofator essencial para carboxilao dos cofatores II, VII, IX, X.
A dose de varfarina correta para cada paciente dificultada por fatores
ambientais e fatores genticos, e a onde entra a farmacogentica.
A combinao dos gentipos CYP2C9 e VKORC1 explica aproximadamente
metade da diferena interindividual na dose do medicamento necessrio para
manter a anticoagulao. sabido que os homozigotos para os alelos de
atividade reduzida de CYP2C9, e alelos A de VKORC1 requerem um quinto a um
sexto da dose de varfarina que um homozigoto com alelos normais.