Benzodiazepina

<td colspan="3 style="text-align:center;bgcolor=

\char"0022\relax{}#eeeeee" style="text-align: center;
vertical-align: top; font-size:11px;" colspan="2";">5fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona
Las benzodiazepinas son medicamentos psicotrpicos
que actan sobre el sistema nervioso central, con efectos sedantes, hipnticos, ansiolticos, anticonvulsivos,
amnsicos y miorrelajantes.[1] Por ello se usan las
benzodiazepinas en medicina para la terapia de la
ansiedad, insomnio y otros estados afectivos, as como
las epilepsias, abstinencia alcohlica y espasmos musculares. Tambin se usan en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopia o dentales cuando el paciente
presenta ansiedad o para inducir sedacin y anestesia.[2]
Los individuos que abusan de drogas estimulantes con
frecuencia se administran benzodiazepinas para calmar
su estado anmico. A menudo se usan benzodiazepinas
para tratar los estados de pnico causados en las intoxicaciones por alucingenos.[3][4] La denominacin de estos compuestos, suele caracterizarse por la terminacin lam o -lan (triazolam, oxazolam, estazolam, midazolam)
y por la terminacin pam y pan (diazepam, lorazepam,
lormetazepam, bentazepam, urazepam, unitrazepam,
clonazepam). No obstante, hay excepciones como el
clorazepato dipotsico (Tranxilium) o el clordiazepxido
(Librium). El trmino benzodiazepina se reere a la porcin en la estructura qumica de estos medicamentos
compuesto por el anillo de benceno unido a otro anillo
de siete miembros heterocclicos llamado diazepina.

Estructura qumica del diazepam, una de las benzodiazepinas

ms conocidas.

en Abbazia en la pennsula de Istria en el mar Adritico,

entonces parte de Austria (regin actualmente controlada
por Croacia), Sternbach haba estado trabajando para
Roche en Basilea cuando comenz la Segunda Guerra
Mundial. Tras estos hechos, por cuestiones de seguridad,
la compaa lo mand a l y otros cientcos judos a su
rama en los Estados Unidos. En Nutley, como lder del
grupo de investigacin en qumica orgnica, cre en 1955
la clase de qumicos conocidos como benzodiazepinas,
siendo la primera de estas, el clordiazepxidoconocida
tambin como benzodiazepina 1,4 por la ubicacin de
las molculas de nitrgeno en estas posiciones del anillo
de diazepina fue patentada en 1959 y comercializada
con el nombre de Librium (nombre derivado de las
slabas nales de equilibrium) en 1960. Las benzos,
or BDZs, fueron una clase de drogas con mucho xito
debido a que actuaban de manera efectiva tratando
los sntomas de la ansiedad, la ansiedad mezclada con
depresin, y otras condiciones, mientras que al mismo
tiempo su accin era comparativamente segura. Aunque
posteriormente se reconoci su potencial para generar
adiccin, an no es del todo claro qu tan adictivas
son en comparacin con otras clases de compuestos
psicoactivos.[8]

A pesar de que en el uso clnico las benzodiazepinas producen efectos cualitativos muy similares uno del otro,
existen importantes diferencias cuantitativas en sus propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas, las cuales han sido la base de sus variados patrones de aplicacin
teraputica.[5] Las benzodiazepinas pueden causar tolerancia, dependencia y adiccin.[6][7]

Historia

En 1960, alentados por el xito de drogas como la

clorpromazina (Thorazin) a mediados de la dcada
de 1950 (un agonista de la dopamina con efectos
antipsicticos, antiserotoninrgicos, anticolinrgicos
y antihistamnicos para uso en pacientes con
esquizofrenia), la rama de la compaa laboratorios
Roche llamada Nutley, con base en Nueva Jersey, pidi
al qumico Leo Sternbach (1908-2005) que emprendiera
la bsqueda de otros compuestos innovadores. Nacido En 1963, Roche lanz la benzodiazepina que se convirti
1

en la droga ms exitosa en la historia de la farmacologa para el nal de la dcada de 1960: el Valium (nombre
genrico, diazepam). El diazepam fue comercializado en
todo el mundo bajo ms de 87 marcas diferentes y su uso
perme hasta la cultura popular siendo el tema central
de una cancin de Mick Jagger para los Rolling Stones
titulada Mothers little helper (o El pequeo ayudante
de mam). Para 1971, Librium y Valium contribuyeron
con $200 millones de dlares en ventas del total de $280
millones que tuvo la farmacutica en los Estados Unidos
ese ao. La revista Fortune llam a este par de drogas el
mayor xito comercial en la historia de las drogas de prescripcin. Para 1977, cerca de 880 toneladas de benzodiazepinas eran consumidas anualmente en los EEUU.[9]
Entre otras benzodiazepinas populares, en base al ao de
patente (el ao en que entraron al mercado en EEUU est
en parntesis), se encuentran:[10]
1963: urazepam (comercializada por Roche como
Dalmane en 1970).
1963: lorazepam (comercializada por Wyeth como
Ativan en 1977).
1963: unitrazepam (comercializada por Roche como Roipnol en Italia en 1976; sin licencia para venta
en EEUU).
1964: clonazepam (comercializada por Roche como
Clonopin en 1975).
1965: temazepam (comercializada por Sandoz como
Restoril en 1981).
1965: oxazepam (comercializada por Wyeth como
Serax en 1965).

FARMACOLOGA

de barbitricos en el campo de la psiquiatra como los

hipnticos y sedativos de primera eleccin.[12]

2 Farmacologa
Las benzodiazepinas se pueden administrar por va oral
y algunas de ellas por va intramuscular e intravenosa.
La semivida de estos frmacos vara de 2 horas, como
el midazolam y clorazepato hasta 74 horas como el urazepam. Basado en su semivida, las benzodiazepinas se
dividen en cuatro grupos:[13]
Compuestos de duracin ultra-corta, con una semivida menor de 6 horas.
Compuestos de duracin corta, tienen una semivida
menor de 12 horas y tienen pocos efectos residuales
al tomarse antes de acostarse en la noche, aunque su
uso regular puede conducir a insomnio de rebote[14]
y ansiedad al despertar.
Compuestos intermedios, tienen una semivida entre 12 y 24 horas, pueden tener efectos residuales
durante la primera mitad del da y el insomnio de
rebote tiende a ser ms frecuente al descontinuar su
uso. Se presentan tambin sntomas de abstinencia
durante el da con el uso prolongado de esta clase de
benzodiazepinas.
Compuestos de accin larga, tienen una semivida
mayor de 24 horas.[15] Los fuertes efectos sedantes
tienden a perdurar durante el da siguiente si se usan
con el n de tratar el insomnio.

Las benzodiazepinas pueden acumularse en el cuerpo.

1970: triazolam (comercializada por Upjohn como
La semivida de eliminacin vara grandemente entre un
Halcion en 1982).
individuo y el otro, especialmente entre pacientes de la
1970: alprazolam (comercializada por Upjohn como tercera edad. Los compuestos de accin corta tienen mejores resultados como hipnticos, mientras que los de larXanax en 1981).
ga duracin se preeren por sus efectos ansiolticos.
En abril de 1977, Richard F. Squires (1933-), un cientco en A/S Ferrosan Research Laboratories en Sborg,
Dinamarca, con la ayuda de Claus Braestrup (1945-), entonces un estudiante de doctorado trabajando y estudiando en Ferrosan, anunciaron en Nature que tenan evidencia de la existencia de un solo receptor en las membranas
cerebrales para diazepam. Este descubrimiento inicial de
un receptor para benzodiazepina fue seguido, en noviembre, por un hallazgo similar de Hanns Mhler (1940-), un
bioqumico de Roche en Basilea y profesor en la Universidad de Freiburg, y Toshikazu Okada, un farmaclogo
en el del Nippon-Roche Research Center, en la ciudad
de Kamakura, Japn. Lograr encontrar un sitio de unin
especco para las benzodiazepinas ayud a explicar el
mecanismo de accin de estas drogas.[11]

2.1 Farmacocintica

Todas las benzodiazepinas son, en esencia, absorbidos

completamente, con la excepcin del clorazepato, el cual
es descarboxilado por el jugo gstrico antes de su completa absorcin. Las benzodiazepinas y sus metabolitos
activos se unen a protenas plasmticas en un rango entre 70 y 90% y no se han reportado ejemplos de competicin con otros medicamentos por esas protenas. Las
benzodiazepinas se metabolizan extensamente por sistemas enzimticos microsomales del hgado. Esa biotransformacin heptica de las benzodiazepinas ocurre en tres
pasos, el primero una reaccin que modica o remueve
el sustituyente que por lo general se encuentra en la poPara 1990, haba ms de cien diferentes benzodiazepinas sicin 1 o 2 del anillo de diazepina, la segunda es una
en el mercado mundial y virtualmente sustituyeron al uso reaccin de hidroxilacin en la posicin 3 produciendo el

3
metabolito activo y, nalmente, una tercera reaccin de una buena actividad ansioltica.[17] Las benzodiazepinas
conjugacin principalmente con cido glucurnico.[5]
tambin se unen a la membrana de las clulas gliales.[18]
A dosis hipnticas, las benzodiazepinas no tienen efectos
sobre la respiracin en individuos sanos. En pacientes con
enfermedades pulmonares como las enfermedades obs3 Mecanismo de accin
tructivas, a grandes dosis de benzodiazepinas, como las
usadas para las endoscopias, se nota una leve depresin
Las benzodiazepinas son agentes depresores del sistema de la ventilacin alveolar produciendo acidosis respira[5]
nervioso ms selectivos que otras drogas como los toria a expensas de una hipoxia y no una hipercapnia.
barbitricos, actuando, en particular, sobre el sistema Ms an, las dosis leves de benzodiazepinas a menudo
lmbico. Las benzodiazepinas comparten estructura qu- empeoran trastornos respiratorios nocturnos.
mica similar y tienen gran anidad con el complejo de receptores benzodiazepnicos en el sistema nervioso central
(SNC). Estructuralmente, las benzodiazepinas presentan
un anillo de benceno con seis elementos, unido a otro anillo de diazepina con siete elementos. Cada benzodiazepinas especca surgir por sustitucin de radicales en diferentes posiciones.
En cuanto a los receptores especcos en el SNC para las benzodiazepinas, stos forman parte del complejo
cido gamma-aminobutrico (GABA). El GABA es un
neurotransmisor con prolca accin inhibitoria, y sus receptores forman parte de un sistema bidireccional inhibitorio conectado entre diversas reas del SNC. Las benzodiazepinas potencian la accin inhibitoria mediada por el
GABA. Los receptores de las benzodiazepinas se distribuyen por todo el cerebro y la mdula espinal; tambin se
encuentran en las glndulas adrenales, riones, glndula
pineal y plaquetas.
Las benzodiazepinas se unen en la interfase de las subunidades y del receptor GABA A, el cual tiene un total
de 14 variantes de sus 4 subunidades. La unin de una
benzodiazepina al receptor GABA requiere tambin que
las unidades del receptor GABAA (es decir, 1 , 2 ,
3 y 5 ) contengan un residuo aminocido de histidina.
Por esta razn las benzodiazepinas no muestran anidad
por las subunidades 4 y 6 del receptor GABAA que
contienen arginina en vez de histidina. Otras regiones del
receptor GABAA liga a neuroesteroides, barbitricos y
ciertos anestsicos.[16] Los receptores GABAB asociados
a protena G no son alteradas por las benzodiazepinas.[5]
Para que los receptores GABAA respondan a la accin de
las benzodiazepinas, necesitan tener tanto una subunidad
como una subunidad , puesto que las benzodiazepinas se unen en la interfase de ambas subunidades. Una
vez ligadas, las benzodiazepinas cierran al receptor en
una conguracin que le da al neurotransmisor GABA
una mayor anidad por el receptor, aumentando la frecuencia de apertura del asociado canal inico de cloro e
hiperpolarizando la membrana celular. Esto potencia el
efecto inhibitorio del GABA, produciendo efectos sedativos y ansiolticos. Cada benzodiazepina tiene una anidad diferente por el receptor GABAA con sus subunidades. Por ejemplo, las benzodiazepinas con alta anidad a nivel de la subunidad 1 se asocian con sedacin,
mientras que los que tienen una mayor anidad por los
receptores que contengan la subunidad 2 y/o 3 tienen

Las benzodiazepinas son agonistas completos a nivel de

su receptor celular en la produccin de propiedades sedantes y ansiolticos. Los compuestos que se unen a los
receptores benzodiazepnicos y potencian la funcin del
receptor GABA se denominan agonistas de los receptores benzodiazepnicos y, por ende, tienen propiedades sedativas e hipnticas. Los compuestos que, en ausencia
del agonista, no tienen accin aparente pero que inhiben competitivamente la unin del agonista a su receptor
se denominan antagonistas del receptor benzodiazepnico. Los ligandos que disminuyen la funcin del GABA al
unirse al receptor reciben el nombre de agonistas inversos
del receptor benzodiazepnico.
Algunos compuestos tienen acciones intermedias entre
un agonista completo y un antagonista completo y se denominan agonistas o antagonistas parciales. El inters en
los agonistas parciales del receptor benzodiazepnico radica en evidencias de que con ellos no ocurre un efecto
completo de tolerancia con el uso crnico, es decir, los
agonistas parciales muestran propiedades ansiolticos con
una reducida cantidad de sedacin y menores problemas
con dependencia y trastornos de abstinencia.[19]
Las propiedades anticonvulsivos de las benzodiazepinas
puede que se deba en parte o enteramente a la unin con
canales de sodio dependientes de voltaje, en vez de los
receptores benzodiazepnicos. La continua generacin de
potenciales de accin a nivel de las neuronas parece verse limitado por el efecto de las benzodiazepinas al lograr
recobrar lentamente de la inactivacin a los canales de
sodio.[20]

4 Usos teraputicos
La familia de las benzodiazepinas incluye una gran cantidad de molculas que comparten ciertas propiedades;
teraputicamente, se les ha asignado usos especcos, de
acuerdo a las ventajas relativas que puedan mostrar unas
respecto de otras. Por ejemplo, el clonazepam tiene un
perl muy ecaz como ansioltico en el tratamiento de
trastornos de pnico o ansiedad generalizada, adems del
uso tradicional como anticonvulsivo. El hecho de que sus
propiedades hipnticas, miorrelajantes y amnsicas sean
relativamente ms dbiles que entre las otras benzodiazepinas, le conere un perl de efectos secundarios mejor

4 USOS TERAPUTICOS
(fase IV del slow wave sleep o sueo de ondas lentas)
y el sueo REM (o Rapid Eye Movement, fase del sueo
donde se observan movimientos oculares rpidos que es
cuando soamos o el sueo que recordamos). La fase IV
del sueo de ondas lentas es importantsima debido a que
es en esta fase del sueo donde se libera la hormona de
crecimiento, garante de la inmunidad celular y de la reparacin de los tejidos. Tambin en esa fase descansan
los ncleos de la vigilia sobre todo el A6 o locus coeruleus que tiene una funcin importante en el rea cognitiva
(reexin, concentracin, memoria, atencin e intelecto).
No conviene por lo tanto bloquear este tipo de sueo. El
sueo REM tambin es muy importante porqu descansa
en esta fase del sueo el hipocampo. A pesar de que estos medicamentos tienen un uso muy difundido al revisar
sus mecanismos de accin y sus efectos adictivos lo ms
sensato es evitar su uso en el insomnio sobre todo en el
que est relacionado con el strees desadaptado donde se
encuentra disminuido el sueo profundo y aumentado el
supercial (para que el animal est en alerta durante el
sueo). En estos casos las benzodiacepinas empeoraran
el cuadro de estrs al terminar de apagar el sueo profundo.
En anestesia se utiliza el Midazolam por va endovenosa
debido a su corta semivida para sedacin en los procesos
ligeramente dolorosos.

Xanax (alprazolam) 2 mg comprimidos

4.1 Anticonvulsivos
tolerado cuando se utiliza como ansioltico o anticonvulsivo. Por eso tiene esas indicaciones, mientras que, como
miorrelajante, por ejemplo, suele optarse por el diazepam. Tanto el clonazepam como el diazepam son drogas
con una semivida de eliminacin prolongada (ms de 24
horas).
La larga permanencia de las benzodiazepinas en los tejidos puede representar un problema. El diazepam, por
ejemplo, puede alcanzar semividas de eliminacin superiores a las 100 horas. Incluso en caso de perfecto funcionamiento visceral, muchas benzodiazepinas se transforman en DMD (dimetildiazepina), que posee una semivida de 70 horas. En particular, en caso de embarazo,
aunque se interrumpa el uso, la concentracin de la droga en plasma seguir siendo elevada por varias semanas
despus de la concepcin.
Para el tratamiento del insomnio a corto plazo suele recurrirse a benzodiazepinas de accin corta y ultra-corta,
que promuevan una rpida conciliacin del sueo (efectos hipnticos), pero tengan una semivida relativamente
breve en el organismo, de modo que no produzcan somnolencia residual al da siguiente, como el triazolam o el
midazolam. Actualmente, tiende a utilizarse en estos casos una nueva clase de drogas hipnticas, relacionadas
funcionalmente con las benzodiazepinas, que incluyen al
zolpidem, la zopiclona y el zaleplon.

Las benzodiazepinas son potentes anticonvulsivos y tienen propiedades que salvan la vida durante el manejo de
un estatus epilptico. Las benzodiazepinas ms frecuentemente usadas para controlar un estatus epilptico son el
diazepam y lorazepam. Un metaanlisis de 11 ensayos clnicos concluy que el lorazepan es superior que el diazepam en el tratamiento de epilepsias persistentes.[21] A pesar de ello, el diazepam tiene un tiempo de accin mucho
ms duradero que el lorazepam, quien a su vez tiene un
efecto anticonvulsivo ms prolongado. La razn de ello es
que el diazepam es altamente liposoluble pero tiene una
gran anidad proteica, por lo que su fraccin no unida a
las protenas tiene un gran volumen de distribucin, lo que
se traduce en una duracin de accin de solo 20-30 minutos en el estatus epilptico. Por su parte, lorazepam tiene
un volumen de distribucin mucho menor lo que resulta
en una accin ms prolongada en el tratamiento de este
mal. Lorazepam, en esos trminos, tiene una accin superior al del diazepam, al menos en los estadios iniciales del
tratamiento del estatus epilptico.[22] Otras benzodiazepinas anticonvulsivas incluyen el clobazam, clonazepam,
clorazepato y el midazolam.

Cuando las benzodiazepinas fueron inicialmente presentadas, stas fueron adoptadas con entusiasmo para el tratamiento de todo tipo de epilepsias. Sin embargo, con el
uso continuo, la somnolencia y tolerancia se transformaron en un problema y ninguna es considerada hoy en da
Las benzodiacepinas (todas) bloquean el sueo profundo como eleccin de primera lnea para el tratamiento de la

4.3

Insomnio

epilepsia a largo plazo.[23] El clobazam es ampliamente

usado en clnicas especializadas en epilepsia alrededor del
mundo, y el clonazepam es popular en Francia.[23] En el
Reino Unido tanto el clobazam como el clonazepam son
elecciones de segunda lnea para el tratamiento de muchas formas de epilepsia.[24] El clobazam tambin tiene
un papel til en la prolaxis de convulsiones a muy corto
plazo y en la epilepsia catamenial.[23] La descontinuacin
luego del consumo a largo plazo por epilepsia requiere un
cuidado especial debido al riesgo de las convulsiones de
rebote. Por lo tanto la dosis es lentamente reducida por
un periodo de seis meses o ms.[25]

4.2

Ansiolticos

Las benzodiazepinas poseen propiedades anti-ansiedad y

pueden ser usados para el manejo temporal de la ansiedad
severa. Las benzodiazepinas, por lo general, se administran por va oral, aunque se pueden administrar por va
intravenosa durante un ataque de pnico. Un panel internacional de expertos en la farmacoterapia de la ansiedad
y la depresin denieron al uso de las benzodiazepinas,
especialmente en combinacin con antidepresivos, como
las principales drogas en la terapia de los trastornos de la
ansiedad.[26][27][28][29]
Sin embargo las benzodiazepinas, pese a que consiguen
aliviar los sntomas en la mayora de los individuos, es
recomendable que sean usadas solo por periodos cortos
de 2 a 4 semanas debido al riesgo de generar tolerancia
y dependencia y su falta de efectividad a largo plazo. Las
benzodiazepinas comparadas con otros tratamientos farmacolgicos, tienen el doble de posibilidades de causar
tras su discontinuacin una recada de la condicin subyacente.

4.3 Insomnio
Las benzodiazepinas pueden ser tiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Su uso est recomendado solo para un periodo de dos a cuatro semanas por el
riesgo de generar dependencia. Las benzodiazepinas son
tomadas preferentemente de modo intermitente a la menor dosis posible que sea efectiva. Las benzodiazepinas
mejoran los problemas relacionados con el sueo acortando el tiempo necesario para quedarse dormido, prolongando el tiempo que se duerme y en general reduciendo el desvelo.[33][34] Sin embargo, empeoran la calidad
del sueo incrementando el sueo ligero y disminuyendo
el sueo profundo. Otra desventaja de los hipnticos
incluyendo las benzodiazepinas es la posible tolerancia
a sus efectos, insomnio de rebote, reduccin del sueo de
onda lenta y el hecho que su abstinencia est caracterizada por el insomnio de rebote y un periodo prolongado de
ansiedad y agitacin.[35][36]
No est claro si los nuevos hipnticos anlogos de benzodiazepinas o Drogas Z son mejores que las benzodiazepinas de accin corta. La ecacia de estos dos grupos de medicamentos es similar.[33][36] De acuerdo con la
Agency for Healthcare Research and Quality de Estados Unidos, la comparacin indirecta indica que los efectos colaterales de las benzodiazepinas pueden llegar a ser
el doble de frecuentes que el de los anlogos de benzodiazepinas[36] Esto podra indicar que es preferible el uso de
los anlogos de las benzodiazepinas en el tratamiento de
primera lnea y a largo plazo del insomnio.[34] Sin embargo, el National Institute for Health and Clinical Excellence del Reino Unido, no encontr ninguna evidencia
convincente a favor de las Drogas Z. En la revisin de
este instituto se indic que las Drogas Z de accin corta fueron comparadas inapropiadamente con benzodiazepinas de efecto prolongado en los ensayos clnicos. No
hubo ensayos clnicos que comparen las Drogas Z de
corta accin con las dosis apropiadas de benzodiazepinas
de corta accin. Con esta informacin, el mismo instituto recomienda la seleccin del hipntico basndose en el
precio y la preferencia del paciente.[33]

Para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada se recomienda terapias psicolgicas y otras terapias
farmacolgicas. Los antidepresivos tienen una mayor tasa de remisin y son en general seguros y efectivos a Ya ha sido argumentado que el uso a largo plazo de
hipnticos y el exceso de prescripcin de estas drogas
corto y largo plazo[30]
representa un riesgo no justicado especialmente en
A pesar del incrementado enfoque en el uso de antide- los mayores y que es daino para la salud pblica en
presivos y otros agentes en el tratamiento de la ansiedad, general.[37]
las benzodiazepinas permanecen como los principales ansiolticos en farmacoterapia debido a su ecacia, inicio
rpido de acciones teraputicas y el perl generalmen- 4.4 Uso previo a la ciruga
te ms favorable de efectos colaterales.[31] Los patrones
en el tratamiento de los medicamentos psicotrpicos se Se pueden aprovechar los efectos de las benzodiazepinas
han mantenido estables por ms de una dcada, siendo las antes de los procedimientos quirrgicos, especialmente
benzodiazepinas las ms usadas en el trastorno del pni- en quienes se presenten con ansiedad. Por lo general,
co, pese a las recomendaciones de usar en su lugar antide- se administran un par de horas antes de la ciruga, propresivos SSRI.[32] Algunos benzodiazepinas usados como duciendo alivio de la ansiedad y tambin produciendo
ansiolticos son el alprazolam, bromazepam, clordiaze- amnesia ayudando a olvidar la incomodidad previa a la
poxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam, operacin.[38] Las benzodiazepinas son usadas en pacienmedazepam, nordazepam, oxazepam y el prazepam.
tes con fobia dental temor a los dentistas en procedi-

4 USOS TERAPUTICOS

mientos oftalmolgicos como ciruga refractiva; aunque

este uso es controvertido y solo recomendado para aquellos que padecen una ansiedad severa.[39] Para este uso
es comnmente prescrito midazolam por su fuerte accin
sedante y rpida recuperacin, tambin por su solubilidad
en agua la cual reduce el dolor de la inyeccin. A veces
tambin es usado diazepam o lorazepam. El lorazepam es
especialmente ecaz para provocar amnesia y se lo suele
usar con este n.[40]

4.5

Usos en Cuidados Intensivos

Las benzodiazepinas pueden resultar muy tiles en pacientes en la Unidad de Cuidados Intensivos que estn recibiendo respiracin articial o aquellos con dolor o muy
tensos. Se debe tener precaucin en estos casos debido a
la posibilidad de depresin respiratoria y es recomendable tener disponible instalaciones para el tratamiento de
sobredosis de benzodiazepinas.[41]

alcoholismo debido a su capacidad mayor de dependencia.

4.8 Trastornos musculares

Las benzodiazepinas son conocidas por ser fuertes relajantes musculares por lo que son tiles en el control
de espasmos,[40] aunque a menudo se desarrolla tolerancia a sus efectos relajantes.[46] A veces son usados como alternativa a las benzodiazepinas el Baclofeno[47] o
la tizanidina. Se descubri que la tizanidina tiene mayor
tolerancia comparado con el diazepam y el baclofeno.[48]

4.9 Mana aguda

Los episodios manacos son estados anmicos anmales,

constituyendo una de las fases del trastorno bipolar. Las
benzodiazepinas pueden ser tiles en el manejo a corto
plazo de la mana aguda hasta que logren tener efecto el
litio o neurolpticos. Las benzodiazepinas producen rpida
tranquilizacin y sedacin del individuo maniaco por
4.6 Usos en residencias de ancianos
lo que son una herramienta importante para estos pacienEn muchos casos, los antipsicticos y las benzodiazepinas tes. Tanto el clonazepam y el lorazepam son usados para
son prescritos a los institucionalizados en residencias de estos tratamientos con algunas evidencias de que el clo[49][50]
ancianos, careciendo de una indicacin adecuada para su nazepam es superior en sus efectos anti-manacos.
consumo.[42] El consumo de benzodiazepinas en mayores
ha sido vinculado a un mayor riesgo de cadas y un estudio
reciente estableci que hay un riesgo 1.5 veces mayor de 4.10 Usos veterinarios
rotura de caderas entre sus consumidores.[43]
Al igual que en humanos, las benzodiazepinas se usan en
una variedad de situaciones en la prctica veterinaria para el tratamiento de diversos trastornos animales. El mi4.7 Dependencia alcohlica
dazolam y diazepam se usan por sus propiedades anestsicos en veterinaria en combinacin con otros anestSe ha demostrado que las benzodiazepinas son seguras y
[51][52]
Ambas benzoefectivas para el tratamiento de los sntomas del sndro- sicos generales como la ketamina.
diazepinas
pueden
ser
usadas
como
un
sedante
ansiol[44]
me de abstinencia alcohlica.
Se emplea una u otra
tico
para
calmar
la
ansiedad
y
la
agitacin
de
un
anibenzodiazepina segn su farmacocintica. Las benzodiamal
en
el
ambiente
veterinario,
incluyendo
el
transporzepinas ms frecuentemente usadas para el manejo de la
[53][54]
El diazepam ha demostrado tener
detoxicacin alcohlica son el diazepam y el clordiaze- te del animal.
propiedades
tranquilizantes
en varios animales con efecpxido, dos agentes de accin duradera y el lorazepam y
tos
miorelajantes,
reduccin
de estrs e inhibicin de la
oxazepam, de accin intermedia. El diazepam y clordia[55]
agresin.
zepxido hace que la detoxicacin sea ms tolerable y
se espera que los sntomas de abstinencia no aparezcan.
Los agentes de accin intermedia tienen excelentes resultados. En el alcoholismo no complicado la primera lnea
de tratamiento es el clordiazepxido,[45] mientras que el
oxazepam es el ms frecuentemente usado para casos de
sntomas de abstinencia ms severos y en pacientes que
metabolizan los medicamentos con ms dicultad, como
los pacientes ancianos y quienes tengan cirrosis heptica. El lorazepam es la nica benzodiazepina con absorcin intramuscular conocida en casos que se requiera y es
el ms efectivo en prevenir y controlar las epilepsias. El
fenazepam tambin se usa en estos casos con excelentes
resultados. Los hipnticos y ansiolticos de mayor potencia como alprazolam estn contraindicados en casos de

Las benzodiazepinas se usan tambin para el control de

trastornos musculares en algunos animales. El diazepam
se ha prescrito por veterinarios para el tratamiento y
control de animales con tremores. Los corticosteroides
y/o el diazepam son ambos efectivos en estos casos de
temblores en pacientes veterinarios.[56][57] El diazepam
tambin se ha usado en el control de espasmos musculares resultantes del ttano en gatos.[58] Las benzodiazepinas, incluyendo el diazepam, se usa en el tratamiento
de varias formas de epilepsia en perros[59] por motivo
de sus propiedades anticonvulsionantes, especialmente en
aliviar los sntomas en trastornos epilpticos en animales.
Sin embargo, con el uso prolongado, las benzodiazepinas
tienden a perder sus efectos anticonvulsionantes.

7
Algunos agonistas parciales del receptor benzodiazepnico han mostrado ser prometedores, no solo por su ecacia, sino por tener sntomas muy leves de abstinencia tan
pronto se omite su uso, lo que podra hacerlos superiores
a las benzodiazepinas en el tratamiento a largo plazo de
la epilepsia en animales.[60] El fenobarbital es la droga de
eleccin y el bromuro de potasio en segundo lugar para el
tratamiento de la epilepsia en perros y el diazepam se recomienda para el tratamiento no hospitalario de episodios
convulsivos peridicos.[61] EL lorazepam se ha usado como pre-medicamento antes de la anestesia general para
producir relajacin muscular adecuada previa a cirugas
veterinarias.[62]

riesgo de disfuncin psico-social entre sus usuarios.[65]

Aquellos que usan estimulantes y drogas depresivas reportan con mayor frecuencia reacciones a los estimulantes y de haber sido tratados por problemas relacionados
con los estimulantes que los depresivos.[66]

Una vez que se haya establecido una dependencia medicamentosa, el clnico tiende a establecer el consumo diario promedio de benzodiazepinas por el usuario y convertir al paciente a una dosis equivalente de diazepam antes
de comenzar el programa gradual de reduccin, comenzando con reducciones de aproximadamente 2 mg. No
se recomienda aadir otras drogas como antidepresivos
como la buspirona, bloqueantes de los receptores beta y
El midazolam puede tambin ser usado junto con otros carbamazepina, a menos que haya una indicacin especmedicamentos para la sedacin y captura de animales ca para su uso.[67]
salvajes.[63]

Usos no teraputicos

Las benzodiazepinas se usan y abusan recreacionalmente en la activacin de las vas de graticacin

dopaminrgicas del sistema nervioso central.[64] Quienes
abusan de las benzodiazepinas desarrollan un alto grado
de tolerancia, as como subidas en escaladas de las dosis
a niveles muy elevadas. El uso de larga data de las benzodiazepinas tiene el potencial de crear dependencia fsica y psicolgica y aade un riesgo de serios sntomas de
abstinencia. La tolerancia y la dependencia de las benzodiazepinas se crea con rapidez entre los usuarios de estos
medicamentos, demostrando sntomas de abstinencia de
las benzodiazepinas en tan solo 3 semanas de uso continuo.
Algunas de las benzodiazepinas ms abusadas son el unitrazepam, tambin conocida como droga de la violacin, cuya venta fue prohibida en los Estados Unidos.
El temazepam es otra benzodiazepina usada de forma recreacional, ms aun por va intravenosa, pudiendo causar
complicaciones como abscesos, celulitis, tromboebitis,
trombosis venosa profunda, hepatitis B y C, VIH o sida,
sobredosis y gangrena. El nimetazepam es frecuentemente usado tambin en Asia por consumidores de estimulantes para aplacar los efectos de su abstinencia. En los
estados unidos actualmente la benzodiazepina ms abusada es el alprazolam (de nombre comercial Xanax). En
otras partes del mundo el diazepam (de nombre comercial Valium) es la benzodiazepina que ms predomina en
el abuso a sedantes.
Las benzodiazepinas se usan tambin ampliamente entre
usuarios de las anfetaminas y aquellos que abusan de esta combinacin tienen niveles ms elevados de trastornos
mentales, deterioro social y salud generalmente pobre.
Quienes se inyectan benzodiazepinas tienen una probabilidad 4 veces mayor de compartir sus jeringas que quienes
se inyectan drogas no-benzodiazepnicas. Se ha concluido
en varios estudios que las benzodiazepinas causan mayor

6 Clasicacin de las benzodiazepinas segn su vida media

Prolongada: 40-200 h.
Clobazam.
Clorazepato.
Clordiazepxido.
Diazepam.
Fluracepam.
Medacepam.
Pinacepam.
Clotiacepam.
Pracepam.
Intermedia: 20-40 h.
Clonazepam
Bromazepam.
Flunitrazepam.
Nitracepam.
Corta: 5-20 h.
Alprazolam.
Lormetazepam.
Lorazepam.
Midazolam.
Oxacepam.
Reducida: 1-1,5 h.
B-rotizolam.
N-dazolain.

8 EFECTOS ADVERSOS

Quienes ingieren benzodiazepinas estn ms propensos a ser

arrestados o encarcelados dentro de un perodo de un ao.

Criminologa

mado sndrome de Munchausen por poder.[70][71][72] Las

benzodiazepinas se han usado para facilitar un robo y
violaciones,[73][74] en cuyo caso con frecuencia se mezcla
con comida o una bebida ingerida por la vctima.[75] El
unitrazepam, temazepam, y el midazolam son las ms
comnmente usadas para facilitar violaciones.[76] El alprazolam ha sido utilizado en algunas ocasiones con el
propsito de ejecutar actos de incesto y corrupcin sexual de nias adolescentes.[77] Sin embargo, el licor sigue siendo la droga que ms comnmente involucrada
en casos de violaciones asociadas con drogas.[78] Aunque
las benzodiazepinas y el etanol son las drogas ms frecuentes en abusos sexuales, el cido gama-hidroxibutrico
es otra droga potencialmente usada en violaciones por
droga la cual ha recibido atencin de los medios de
comunicacin.[79]
Algunas benzodiazepinas, por encima del resto, se asocian a crmenes en especial si son ingeridas en combinacin con licor. La potente benzodiazepina unitrazepam, que tiene efectos amnsicos fuertes, puede causar
que quienes abusen de su uso se vuelvan de sangre fra
o despiadados y que se llenen de sentimientos de invencibilidad. Ello ha conllevado a actos de extrema violencia
en contra de otros, con frecuencia dejando al atacante sin
memoria de lo ocurrido durante su estado inducido por la
droga. Se ha propuesto que los actos criminales y violentos producidos bajo los efectos de las benzodiazepinas
pueden estar relacionados a niveles bajos de serotonina
por medio de efectos GABArgicos.[80] Se ha implicado
al unitrazepam en casos de asesinos en serie que ejercen actos de tremenda violencia quienes presentan luego amnesia antergrada.[81] Un estudio de psiquiatra fornsica demostr que quienes abusaban de unitrazepam
para el momento de sus crmenes mostraron violencia extrema, carecan la capacidad de pensar con claridad y experimentaron un prdida de empata por sus vctimas. Se
encontr en el estudio que el abuso del licor y otras drogas en combinacin con el unitrazepam empeoraba la
situacin. Su comportamiento bajo la inuencia de unitrazepam se opona al estado psicolgico normal del
individuo.[82]

En un estudio sobre el uso de benzodiazepinas en una

muestra de poblacin australiana (n=12.835), mayoritariamente masculina, detenida por la polica durante el periodo 1999-2005 en varias ciudades de Australia, el 43%
no present consumo de anfetaminas, herona, ni benzodiazepinas ilegales (sin prescripcin facultativa), drogas
consumidas de forma tanto aislada como combinada. El
82% de los integrantes de la muestra no tuvo ningun consumo de benzodiazepinas en los 12 meses anteriores a
la detencin. El 15% de los detenidos present consumo
ilegal de benzodiazepinas: en su mayor parte consumidores tambin de anfetaminas y heroina (8%), pero tambin consumidores exclusivos de benzodiazepinas (1%).
Comparados con otros, estos usuarios de benzodiazepinas -tanto legales como ilegales- fueron ms propensos,
durante los 30 das anteriores a la detencin, a haber vivido en la calle, tuvieron menos trabajo a tiempo completo, o ms propensin a recibir ingresos ilegales, mayor
propensin al uso de herona y/o metanfetaminas, y mayor probabilidad de haber sido arrestados o encarcelados
durante el ao previo. En este estudio, las mujeres que
toman benzodiazepinas reportan un mayor consumo de
heroina que los hombres, mientras que los hombres que 8 Efectos adversos
toman benzodiazepinas reportan con mayor frecuencia el
uso concomitante de anfetamina. De los detenidos que Los efectos secundarios ms frecuentes que pueden apareportan el uso de benzodiazepinas, uno de cada cinco recer con el uso o administracin de benzodiazepinas
se inyect la sustancia. El inters en la forma inyectada incluyen:[83]
se fundamenta en el aumento de riesgos asociados a esta prctica. Los principales problemas se relacionan con
Somnolencia
dependencia, el potencial de una sobredosis en combinacin con opio y problemas de salud relacionados con el
Vrtigo
uso de jeringas.[68]
En algunas jurisdicciones de los Estados Unidos reportan
que el abuso de benzodiazepinas sobrepasa el de opio.[69]
Las benzodiazepinas tambin han sido usadas por asesinos en serie, y por quienes presentan el trastorno lla-

Malestar estomacal
Visin borrosa y otros cambios en la visin
Dolor de cabeza

8.1

Reacciones paradjicas

Confusin
Depresin
Trastornos de la coordinacin
Trastornos del ritmo cardaco
Temblor
Debilidad
Amnesia antergrada
Efecto resaca (tambaleos)
Sueos inusuales o pesadillas
Dolor de pecho
Ictericia
Reacciones paradjicas

[84]

Tolerancia cruzada (Alcohol)

8.1

Reacciones paradjicas

9
Se han percibido cambios en la conducta como resultado de la administracin de benzodiazepinas, incluyendo mana, esquizofrenia, enojo, impulsividad e
hipomana.[85] Aquellos individuos con trastorno lmite
de la personalidad parecen tener un riesgo mayor de tener trastornos psiquitricos y de conducta severos al tomar benzodiazepinas. Pueden darse arranques violentos
con el consumo de benzodiazepinas, en particular si se
combinan con el licor. Aquellos que abusan de estas drogas y los pacientes con terapias de altas dosis pueden
tener un mayor riesgo de reacciones paradjicas a las
benzodiazepinas.[86] Las reacciones paradjicas pueden
ocurrir en cualquier individuo al inicio del tratamiento,
de modo que se acostumbra un monitoreo basado en la
probabilidad de la aparicin de ansiedad o pensamientos
suicidas.[84] La reaccin paradjica puede ser ms leve,
haciendo que la persona se torna habladora y emocionalmente abierta en sus relatos hablados.[84]
Al usar a las benzodiazepinas como terapia coadyuvante
de la epilepsia, por lo general se requiere un ajuste de la dosicacin del agente primario. La administracin concomitante de benzodiazepinas con otros
anticonvulsivos puede precipitar un incremento en ciertas
actividades epilpticas, especcamente las convulsiones
tnico-clnicas.
En una carta a la British Medical Journal, se inform de
que una alta proporcin de padres referidos por amenazas o acciones de abuso y maltrato infantil haban estado
consumiendo drogas, a menudo combinaciones de benzodiazepinas con antidepresivos tricclicos. Varias madres
describieron que en vez de sentirse con menos ansiedad
o depresin, se volvieron hostiles y abiertamente agresivas en contra de sus nios y otros familiares durante el
uso de tranquilizantes. El autor de la carta advirti que
ciertos ataques o estrs ambiental o sociales, tales como
la dicultad de lidiar con el llanto de un beb, combinado con el efecto de los tranquilizantes, poda precipitar la
aparicin de eventos de abuso infantil.[87]
Estas reacciones paradjicas de furia por el uso de tranquilizantes benzodiazepnicos puede deberse al deterioro
parcial de la conciencia, lo que genera estos comportamientos automticos, amnesia de jacin y agresividad
por la desinhibicin con un posible papel jugado por ciertos mecanismos serotoninrgicos.[88]

Los efectos tranquilizantes de las benzodiazepinas pueden ser sobrepuestos por reacciones violentas y agresivas en ciertas personas susceptibles.

En algunos pacientes, las benzodiazepinas pueden causar

excitacin paradjica, incluso con aumento de la irritabilidad y tendencia a la hostilidad. Estas reacciones ocurren de manera secundaria a la desinhibicin de tendencias conductuales usualmente limitadas por restricciones
sociales, como suele ocurrir tambin con el uso del alcohol. Este tipo de reaccin es ms frecuente en nios,
pero tambin ocurre en ancianos y pacientes con trastornos del desarrollo.

No se conocen an los mecanismos siopatolgicos bajo

estas reacciones, sin embargo se sabe que los individuos
jvenes y los de edad avanzada estn a mayor riesgo, as
como personas con hbitos alcohlicos y con trastornos
psiquitricos y de personalidad. Se ha reportado incluso
una variabilidad gentica en los receptores benzodiazepnicos GABA que puede contribuir a las respuestas farmacodinmicas inestables.[84]

10

10 VASE TAMBIN

Sobredosis

donde se les est administrando el tratamiento. El uso de

umazenil debe ser restringido a centros asistenciales dode resucitacin completa y accesibiliLa sobredosis de benzodiazepinas, en particular cuando tados con equipos
[92]
dad
inmediata.
se combinan con licor u opio, puede llevar a un estado
de coma.[89] El antdoto para todas las benzodiazepinas La sobredosis de benzodiazepinas puede ser un evento ines el umazenilo, un antagonista de las benzodiazepinas, tencional, accidental o iatrognica. El tratamiento inicial,
el cual, ocasionalmente, se usa de modo emprico en pa- as como su diagnstico correcto, pueden ocurrir simultcientes que se presentan a una sala de emergencia por neamente con la administracin de un bolo inyectado de
prdida de la consciencia inexplicada. Siempre se pree- umazenil en el rango de 0,1 a 0,3 mg. Estas dosis son gere el manejo de medidas de soporte antes de instalar un neralmente bien toleradas y efectivas para diagnosticar y
tratamiento antagonista de benzodiazepinas para prote- tratar la sobredosis por benzodiazepinas. Muchas benzoger al paciente tanto de los efectos de la abstinencia co- diazepinas son de accin ms prolongada que umazenil,
mo de posibles complicaciones por el uso simultneo de por lo que existe un riesgo importante de recada con la
compuestos farmacuticos no relacionados qumicamen- aparicin de coma y depresin respiratoria a medida que
te. Para ello se debe hacer, con el adecuado escrutinio, seden los efectos del umazenil. Dependiendo de la conuna determinacin de una posible sobredosis delibera- dicin clnica, puede que sea necesaria la administracin
da, tomando previsiones para evitar daos adicionales por de dosis adicionales de umazenil o una infusin de 0,3parte del individuo.[90][91]
0,5 mg por cada hora. En recin nacidos y nios pequeEl umazenil debe ser administrado por personal mdi- os, el umazenil intravenoso de 10-20 microgramos tres
co entrenado para ello, pues el uso adecuado en situacio- veces al da (u otra dosicacin si se es requerida) tiende
nes de sobredosis puede reducir la probabilidad de que el a ser una dosis efectiva para las sobredosis con benzodiapaciente sea admitido a una unidad de cuidados intensi- zepinas. Para las terapias de larga duracin, la va rectal
vos. Sin embargo, se debe tomar precauciones en el uso puede ser una medida alternativa.
del umazenil, tomando en cuenta que el individuo puede tener una sobredosis mixta de varias sustancias, cuyos
antdotos pueden tener su propio listado de interacciones
medicamentosas adversas.

El umazenil puede precipitar la aparicin de convulsiones en pacientes con sobredosis mixta de carbamazepina
y antidepresivos tricclicos, aunque estos y otras complicaciones pueden ser evitadas si se administran dosis titraLos pacientes en quienes se sospecha una sobredosis por das de umazenil. Por ello, el umazenil es un medicaen el tratamiento
benzodiazepinas y que muestran deciencia en su nivel mento relativamente seguro y efectivo
[93]
de
sobredosis
con
benzodiazepinas.
de consciencia y depresin respiratoria y que lo ms probable es que requieran una intubacin endotraqueal junto Algunas investigaciones sugieren que el temazepam puecon una posible admisin a cuidados intensivos, deben ser de estar asociado a una tasa de mortalidad mayor que
quienes se consideren candidatos para el umazenil para otras benzodiazepinas. Temazepam produce mayor sedaevitar la intubacin y la ventilacin articial. La decisin cin que otras benzodiazepinas en situaciones de sobrede administrar umazenil a un paciente sospechoso de dosis, por lo que se piensa que el temazepan, en situaciouna sobredosis de benzodiazepinas debe ser hecha segui- nes de sobredosis, tenga una mayor toxicidad que otras
da de una evaluacin clnica comprehensiva, incluyendo benzodiazepinas.[94]
un examen fsico y evaluaciones bioqumicas del estado
Si no se cuenta con el umazenil, la medicacin alternarespiratorio del paciente y su capacidad de proteger, sin
tiva que puede utilizarse es la aminolina.
auxilio articial, sus propias vas areas.
El umazenil no debe ser usado en pacientes en quienes se
sospeche o se conozca uso de drogas proconvulsionantes
como los antidepresivos tricclicos y en pacientes con antecedentes de epilepsia. El umazenil tampoco debe ser
usado en pacientes con dependencia fsica a las benzodiazepinas, por razn de que el umazenil provocar, por lo
general, un sndrome de abstinencia agudo al reemplazar
el ligando del receptor benzodiazepnico, potencialmente
produciendo el inicio de convulsiones severas. El umazenil debe ser administrado de manera lenta y cuidadosa para evitar reacciones adversas asociadas a su uso. Se
debe administrar la dosis ecaz mnima de este medicamento para evitar sus efectos psicolgicos indeseables y
para prevenir la aparicin de efectos secundarios potencialmente graves. Algunos pacientes pueden despertar de
manera agitada despus de la administracin de umazenil y puede que intenten retirarse del servicio de salud

10 Vase tambin
Ansiolticos
Clonazepam
Deterioro cognitivo
Sndrome de abstinencia de las benzodiazepinas
Lista de benzodiazepinas
Efectos a largo plazo de las benzodiazepinas

11

11

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13 Enlaces externos

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En MedlinePlus hay ms informacin sobre

Benzodiazepina
ForumClinic, informacin mdica facilitada por especialistas del Hospital Clnic de Barcelona
Las Benzodiazepinas: Cul es su mecanismo de accin y cmo suspender la ingestin
En ingls
Librium: how it all started

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UK Government warning 1988
UK Government warning 2004
Animacin acerca de cmo actan las benzodiazepinas (mecanismo de accin)

16

14 TEXTO E IMGENES DE ORIGEN, COLABORADORES Y LICENCIAS

14
14.1

Texto e imgenes de origen, colaboradores y licencias

Texto

Benzodiazepina Fuente: http://es.wikipedia.org/wiki/Benzodiazepina?oldid=82711274 Colaboradores: Joseaperez, Alberto Salguero,

Guevonaso, Zwobot, Dodo, Ascnder, Tano4595, Barcex, Rondador, Alfanje, DamianFinol, Renabot, LeonardoRob0t, Boticario, Petronas, Rembiapo pohyiete (bot), RobotQuistnix, Bymdo, Yrbot, FlaBot, YurikBot, Sasquatch21, Patrickpedia, Jclerman, Cheveri, Frantzisko, BOTpolicia, CEM-bot, Heavy, Ignacius, Damifb, Fidelmoquegua, Rosarinagazo, Resped, Thijs!bot, Botones, Emilio Kopaitic, Rrmsjp,
JAnDbot, Maxreaper, StormBringer, Raimundo Pastor, Apardo1, Limbo@MX, Gsrdzl, CommonsDelinker, Rjgalindo, TXiKiBoT, Mercenario97, Humberto, Behemot leviatan, Mundokeko, Technopat, Libertad y Saber, Matdrodes, JPerceval, Muro Bot, Acamps, Dendrilopis,
Gerakibot, Jmvgpartner, SieBot, PaintBot, Drinibot, Bigsus-bot, BOTarate, Octobyte, Beremer, HUB, Minterior, Antn Francho, Kikobot,
JC Luis, Botelln, Mar del Sur, Alecs.bot, Botito777, Kick2002, Oskosk, Said2099, Isoulrn, ThomasPusch, Aipni-Lovrij, Reinier55, Camilo, Campylobacter, JMSAMOS, Taty2007, AVBOT, LucienBOT, Gizbot, Camilo Garcia, Fperrucci2003, Tenar~eswiki, Luckas-bot, Yuslo, Xqbot, Jkbw, Rubinbot, Hugoavegno, Bot0811, Sellerbracke, AstaBOTh15, D'ohBot, Yabama, TiriBOT, Ripchip Bot, Humbefa, Jorge
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Teresa Miret, Programa Forumclnic, Elvisor, Jara2000~eswiki, Lune bleue, Tsunderebot, EduLeo, Addbot, Amsa2013, AVIADOR-bot,
Carriearchdale, HeToMed, BenjaBot, Phyllum, Xmldjfh y Annimos: 130

14.2

Imgenes

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Archivo:Benzodiazepine.svg Fuente: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/68/Benzodiazepine.svg Licencia: Public domain Colaboradores: Trabajo propio Artista original: NEUROtiker
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Colaboradores: This version created by Pumbaa, using a proper partial circle and SVG geometry features. (Former versions used to be slightly
warped.) Artista original: SVG version was created by User:Grunt and cleaned up by 3247, based on the earlier PNG version, created by
Reidab.
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life.svg Artista original:
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14.3

Licencia de contenido

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