Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
INTRODUCCIN
A pesar de la detallada descripcin de la paralysis agitans realizada por James Parkinson hace ya casi 200 aos, donde, en adicin a los sntomas motores conocidos, se describi e hipotetiz
una serie de trastornos de diferente ndole, la enfermedad siempre ha ocupado un lugar dentro de las enfermedades motoras,
tanto en los libros de texto como en los tratados especializados,
sesgando subliminalmente al mdico examinador o investigador
hacia la problemtica de los trastornos motores nicamente. Esto se traduce hoy en da en un asimtrico desarrollo de la evaluacin y teraputica de los sntomas cardinales motores, en
contraste con el poco reconocimiento de la constelacin de sntomas no motores (SNM) que afectan a los pacientes parkinsonianos e impactan en su calidad de vida, como es el caso de la
depresin, demencia, psicosis y trastornos del sueo, de manera
ms prominente que muchos de los sntomas motores [1]. Se ha
informado de que, en general, los SNM no se identifican por los
especialistas en ms del 50% de las consultas, aun entre especialistas entrenados [2], y, en particular, los trastornos del sueo
no se reconocen en ms del 40% de los pacientes, con la importante consecuencia de no iniciar tratamiento de un trastorno tratable [3-5].
Por lo general, los sntomas no motores se hacen ms evidentes con la evolucin de la enfermedad; no obstante, algunos
de ellos pueden estar presentes en su inicio o incluso preceder la
aparicin de los sntomas motores, como es el caso de la constipacin crnica, los trastornos del sueo REM y la hiposmia. No
se ha establecido la prevalencia de los SNM en conjunto. Pero,
a manera de ejemplo, en un anlisis multicntrico de registro de
261
M. MERELLO
262
DIAGNSTICO Y EVALUACIN
La evaluacin de los SNM involucra su diagnstico, as como
tambin su graduacin. Debido a la diversidad de sntomas, es
muy dificultoso pensar en el desarrollo de una herramienta que
cumpla con ambos objetivos.
La Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS) es,
sin lugar a dudas, la escala ms ampliamente utilizada en la
evaluacin de los enfermos parkinsonianos, y contiene algunos
tems que evalan trastornos no motores. No obstante, una nueva versin revisada incluye cinco tems nuevos: ansiedad, calidad del sueo nocturno, capacidad de mantenerse despierto durante el da, funcin urinaria y constipacin. Recientemente,
hemos validado con Starkstein [22] los tems de pensamiento,
comportamiento y humor de la UPDRS, y hemos visto que una
puntuacin de 2 en el tem pensamiento tiene un 60% de sensibilidad y un 92% de especificidad para detectar demencia de
acuerdo con los criterios del Manual diagnstico y estadstico
de los trastornos mentales, cuarta edicin (DSM-IV). Cuando
se le agrega una puntuacin de 23 en el test minimental de
Folstein (MMSE), la sensibilidad aumenta al 85%. Una puntuacin igual o mayor a 2 en el tem de trastornos del pensamiento tiene un 43% de sensibilidad y 92% de especificidad
para detectar alucinaciones y/o delusiones. Una puntuacin
igual o mayor a 2 en el tem depresin tiene un 77% de sensibilidad y un 82% de especificidad para detectarla de acuerdo
con los criterios del DSM-IV, y, finalmente, una puntuacin
igual o mayor a 2 en el tem de motivacin e iniciativa tiene
un 73% de sensibilidad y un 65% de especificidad en la deteccin de problemas en dichas reas. En sntesis, esa seccin de
la UPDRS es una herramienta adecuada para detectar depresin
y apata, con una adecuada sensibilidad de demencia cuando se
combina con el MMSE, pero muy baja sensibilidad en la deteccin de psicosis.
El NMSQ [2] contiene tems que evalan la presencia de 30
SNM, cuya sola respuesta puede ser s o no, y se ha considerado como una herramienta rpida de cribado. Se dise para la
rpida y temprana identificacin de sntomas, y no es una escala de graduacin ni permite que su uso pueda servir como monitorizacin de terapia. Actualmente, se valid el dominio de los
trastornos de sueo en nuestro laboratorio. Los tems relacionados con el sueo y fatiga diurna confirman su utilidad como herramienta de bsqueda de trastornos de sueo en enfermos parkinsonianos [23]. Existe un sinnmero de escalas desarrolladas
especficamente para la valoracin de los diferentes sntomas
motores, pero muchas de ellas no se validan para su uso en enfermos de Parkinson.
TRASTORNOS NEUROPSIQUITRICOS
Depresin
La presencia de depresin mayor es posible hasta en el 70% de
los pacientes con EP en algn momento de su vida, lo que significa una prevalencia varias veces mayor a la de la poblacin
normal. En muchos casos, la depresin precede a la aparicin
de los sntomas motores y se ha considerado incluso un factor
de riesgo para el desarrollo de la enfermedad, correspondiente
a un trastorno puramente orgnico, seguramente secundario a la
afectacin de circuitos mesolmbicos. El diagnstico de depresin de acuerdo con los criterios del DSM-IV, sumado a las recurrentes ideas de muerte, inapropiada culpabilidad y nimo depresivo, incluye una serie de tems, como disminucin del inte-
PARKINSON NO MOTOR
rs (confundible con apata), dificultad para obtener placer (anhedonia), prdida de peso, insomnio, somnolencia diurna, prdida de energa y retraso psicomotor. Todos estos ltimos sntomas se hallan tambin en pacientes con EP sin depresin. Adicionalmente, muchos de los estigmas motores de la depresin,
como la hipomimia facial, el bajo volumen de la voz, la lentitud
de los movimientos y la postura flexionada, son tems claramente parkinsonianos, lo que demuestra lo dificultoso de realizar el diagnstico de depresin en dichos enfermos. De esto
surge la explicacin a la amplia variabilidad del registro de depresin en la EP, que oscila entre el 4-70% [24-26]. Se ha discutido largamente si, basados en el punto de la gran superposicin
de sntomas parkinsonianos y depresivos, se debera construir
una escala especfica para la graduacin de depresin en EP. No
obstante, un grupo de expertos [27] recomend que las escalas
de depresin de Hamilton, Montgomery y Asberg, Beck y escala autoadministrada de diagnstico de depresin seran suficientes. Sin embargo, para evitar el problema de superposicin de
sntomas parkinsonianos y depresivos, se deberan ajustar los
puntos de corte de las mismas y promover su utilizacin en conjunto con la UPDRS. La pobre correlacin entre las puntuaciones de la UPDRS y la depresin claramente demuestra que sta
no es una reaccin psicolgica ante la enfermedad, sino una entidad clinicopatolgica que surge como resultado de la afectacin del mesencfalo ventral. Chan et al encontraron que la
presencia de sntomas motores que no responden a levodopa en
pacientes con EP sera un factor de riesgo para la aparicin de
sntomas depresivos [28].
Apata
La descripcin de un estado de letargia caracterizado por falta
de inters, iniciativa, atencin, concentracin con fatiga temprana y tendencia a la incomunicacin en pacientes parkinsonianos
no es nueva [29]. Se ha definido la apata como la falta de inters y motivacin, junto con una disminucin del contenido del
pensamiento y aplanamiento afectivo [30]. No hay muchos estudios que hayan evaluado la frecuencia de la apata en pacientes parkinsonianos, y existe un amplsimo rango de dispersin,
que oscila entre el 17-70%. Cuando los estudios disocian la
apata de la depresin (ambas se encuentran sumamente relacionadas, de muy difcil diferenciacin y consideradas en muchos
casos comrbidas), el rango de incidencia de la apata disminuye un 12-40% [31-34]. Estas grandes dispersiones obviamente
se deben a factores como los diferentes mtodos y herramientas
utilizados para su diagnstico y la falta de un instrumento estandarizado para su diagnstico y graduacin. Estos requerimientos son bsicos tambin para confirmar si la apata en la EP es
un sndrome independiente de la depresin y la demencia, situacin que contina sin aclararse. Starkstein [29] estudi una serie de 164 pacientes con EP y controles con depresin primaria,
Alzheimer y normales con una completa evaluacin neuropsiquitrica, que inclua un cuestionario estructurado y una escala
especfica de apata. Encontr que los siete criterios diagnsticos de la entrevista estructurada (prdida de motivacin relativa
al nivel previo de funcionamiento del paciente, falta de esfuerzo
y/o energa para las actividades de la vida diaria, dependencia
de terceros para las actividades de la vida diaria, prdida de inters para aprender nuevas cosas, prdida de inters en los problemas de los terceros, afectividad plana y prdida de respuesta
emocional ante situaciones negativas) tenan una alta sensibilidad y especificidad para el diagnstico de apata. El 32% de los
parkinsonianos present apata, el 83% mostr como comorbilidad depresin, y el 56%, demencia. Slo el 13% de los parkinsonianos present apata sin depresin ni demencia, por lo que
se concluye la existencia de una fuerte asociacin entre la apata
y la depresin o demencia.
Ansiedad
Existen diferentes tipos de trastornos de ansiedad, que van desde uno generalizado, como el ataque de pnico, la agorafobia y
la fobia social, hasta ansiedad asociada a trastorno obsesivocompulsivo. No obstante, an no se ha determinado la forma
ms frecuente en la EP. Comparada con la extensa bibliografa
sobre depresin en la EP, los estudios sobre ansiedad son limitados. De acuerdo con los criterios diagnsticos del DSM-III-R
de trastorno de ansiedad, sta tendra una prevalencia en la EP
del 20-38% [35,36]. Este nmero es significativamente mayor
que el de la poblacin normal de igual edad [37,38]. La gravedad del trastorno de ansiedad no se correlaciona con la gravedad
de los sntomas motores, la duracin de la enfermedad o la dosis de levodopa, pero s se ha establecido que la ansiedad es una
comorbilidad frecuente de la depresin [39,40]. Henderson et al
encontraron coexistencia de ansiedad en pacientes con EP deprimidos en el 38% de los casos, a diferencia del 8% entre deprimidos sin EP [39], mientras que Menza et al encontraron que el
92% de los pacientes con EP y trastorno de la ansiedad present depresin. La forma ms frecuente en la que los pacientes se
refieren a la ansiedad es como una inhabilidad para relajarse o
imposibilidad de mantenerse calmo. Si la ansiedad surge como
una respuesta psicolgica a los sntomas motores o al estigma
social que stos representan, no se ha dilucidado. Una forma de
ansiedad que afecta casi al 40% de los pacientes y tiene implicaciones muy importantes es la denominada miedo a las cadas, que claramente se correlaciona con cadas, traumatismos y
aislamiento social [41].
Demencia
De acuerdo con un consenso recientemente publicado por el comit de la Movement Disorders Society, el diagnstico de demencia en la EP debe apoyarse en la obvia presencia de los criterios clnicos de dicha enfermedad del Banco de Cerebros de la
Sociedad de Parkinson de Londres: el desarrollo de los signos
de demencia ha de ser posterior al desarrollo de los sntomas
motores, un claro deterioro de las funciones cognitivas medido
por MMSE por debajo de un punto de corte de 25 puntos con
suficiente magnitud clnica para afectar la vida diaria [42], y,
por ltimo, al menos dos dominios cognitivos afectados [43].
La prevalencia de demencia en la EP se ha estimado con un
rango del 20-40% [43-46]. Esta amplia variacin depende de
varios factores, pero, en general, es ms alta en aquellos estudios
que han utilizado bateras neuropsicolgicas completas que en
aqullos que han usado solamente tcnicas de cribado globales
[47]. El nmero de pacientes estudiados en estadios temprano
frente a aqullos en estadio tardo, ya que el deterioro cognitivo
avanza conforme lo hace la enfermedad, evidencia una incidencia de demencia en pacientes con Hoehn-Yahr estadio I del 6%;
estadio II, del 16%; estadio III, del 37%; y estadio IV-V, del
57% [48]. La demencia en la EP es progresiva y clnicamente
caracterizada por un sndrome disejecutivo con alteracin de las
habilidades visuoespaciales y la memoria. La presencia de cuerpos de Lewy en la corteza cerebral y la degeneracin del ncleo
basal de Maynert podran explicar este cuadro [49]. Adems,
263
M. MERELLO
264
cos de los miembros y la EP. Estudios con resonancia magntica funcional arrojaron resultados conflictivos y contradictorios
[63,64], por lo que la relacin entre ambas permanece incierta.
Se ha sugerido que las piernas inquietas podran surgir de la
funcin dopaminrgica reducida secundaria a deficiencia de
hierro local ms que a una deplecin celular dopaminrgica [65].
Si bien el tratamiento de ambas es por medio de agentes dopaminrgicos, en el caso de las piernas inquietas no se ha descrito el desarrollo de fluctuaciones motoras, como en la EP, pero s un fenmeno de aumentacin, que consiste en el incremento de la dosis para mantener la magnitud del efecto. En general,
los sntomas de piernas inquietas se agravan durante el estado
de off.
Trastorno del sueo REM
El trastorno del sueo REM se caracteriza por un comportamiento agresivo sumamente violento durante la etapa del sueo
REM, en contraposicin con la atona muscular esperada, que
usualmente representa la actuacin de sueos violentos de lucha, ataque, defensa o huida [66,67]. Incluye hablar de forma
declamativa con gesticulacin y movimientos de los miembros.
El trastorno del sueo REM lo presenta hasta el 47% de los pacientes parkinsonianos [68], y tiene una clara correlacin con la
duracin y gravedad de la enfermedad, as como con la dosis de
medicacin dopaminrgica [69]. El uso de antipsicticos atpicos no mejora este problema, y puede incluso incrementarlo,
pero el uso de clonacepam parece indicado. Los pacientes con
EP pueden tener tambin alucinaciones nocturnas o pesadillas
no asociadas al REM [70,71]. Quizs el punto ms importante
en el trastorno del sueo REM es que el 50% de las personas
sintomticas afectadas por este problema posiblemente desarrolle EP a los 15 aos del diagnstico, por lo que este sntoma
constituye un potencial marcador presintomtico [72].
Alteraciones del ritmo circadiano
La EP est claramente asociada con una clara disrupcin del ciclo de sueo y vigilia con adelanto de fase, insomnio y somnolencia diurna. Muchos factores que tienen que ver con la falta
de actividad diurna, la disfuncin autonmica y la polifarmacia
agravan estos problemas. El 30% de los pacientes parkinsonianos tiene insomnio [55], ya sea en la forma de despertares frecuentes o terminacin temprana del sueo. Los factores motores y la nocturia tienen un papel muy importante tambin, ya
que la reaparicin de bradicinesia, temblor, rigidez o dolor despus de un despertar perpeta ste, lo que hace difcil reconciliar el sueo [58]. Hay una clara correlacin tambin entre la
depresin y los trastornos del sueo.
Somnolencia diurna
Este problema grave e inhabilitante afecta hasta el 50% de los
pacientes con EP [73]. Los factores que contribuyen a su desarrollo son el insomnio, la depresin y la ansiedad, el deterioro
cognitivo, la polifarmacia y las fluctuaciones motoras. El rango
puede variar entre somnolencia hasta sbitos y abruptos episodios de sueo no precedidos de prdromos. Estos episodios son
un grave problema, especialmente en pacientes jvenes que
conducen vehculos [74]. En general, la somnolencia precedida
de prdromos puede aliviarse con una hora de siesta. Los episodios abruptos sin prdromos duran entre 2-5 minutos, despus
de los cuales el paciente se despierta sin tener recuerdo de lo sucedido. Este problema se agrava por el uso de agonistas dopa-
PARKINSON NO MOTOR
265
M. MERELLO
y su relacin con el dficit dopaminrgico [101]. La disfagia est asociada con un incremento de la morbimortalidad relacionada con la EP [102], y es causa de aislamiento social. Es imperioso ajustar a la realidad del paciente qu comer y en qu momento hacerlo para disminuir las consecuencias de este problema [103].
Sialorrea
La sialorrea se define como la imposibilidad de controlar la secrecin de saliva, y resulta en una acumulacin anormal de sta
en la orofaringe. En casos graves, este proceso puede resultar en
la incapacidad de mantenerla dentro de la boca, por lo que sale
al exterior por la comisura labial [104]. La sialorrea puede resultar de diferentes procesos neurolgicos, incluyendo disfuncin neuromuscular, hipersecrecin, anormalidades anatmicas,
dificultad para tragar, edentulia, postura anormal y rigidez y
bradicinesia de los msculos de la deglucin, como es el caso
de los pacientes parkinsonianos [105].
El 78% de los pacientes parkinsonianos experimenta sialorrea como sntoma muy temprano [102,106]. La sialorrea es un
problema que surge de la combinacin de una inadecuada deglucin de la saliva, dificultad para mantener la boca cerrada y
una postura anormal, ms que de una excesiva produccin de
aqulla [106]. En un estudio reciente, Friedman y Potulska describieron pacientes con similar puntuacin en la UPDRS para
sialorrea que presentaban rangos de secrecin de saliva muy
diferentes, lo que confirma claramente que otros factores diferentes a la secrecin son los responsables de la sialorrea [107].
Un estudio de Eadie y Tyrer concluy que el 86% de los sujetos con Parkinson y disfagia presentaba sialorrea, a diferencia del 44% de los que no tenan disfagia, lo que refuerza a esta ltima como un factor crtico para el desarrollo de sialorrea
[108]. La sialorrea constituye uno de los problemas ms molestos de los pacientes con Parkinson, causa vergenza y aislamiento social, empeora los sntomas depresivos y representa
una de las principales causas de broncoaspiracin y consecuente neumona.
Se han publicado numerosas tcnicas para medir la secrecin
salival, todas de difcil y engorrosa implementacin [109,110], y
la mayora de ellas no representa la incomodidad del sntoma.
Adems del tem 6 de la seccin de actividades de la vida diaria
de la UPDRS, que evala la disconformidad producida por la
sialorrea, se han desarrollado algunas escalas especficas [111,
112]. En nuestro laboratorio, hemos validado [113] una escala
clnica para valoracin de la sialorrea en la EP (SCS-PD), que
demostr muy buenas propiedades clinimtricas, buena correlacin con mtodos objetivos de valoracin de contenido bucal de
saliva y de fcil utilizacin clnica.
Se han publicado muy pocos estudios con diseo apropiado
con respecto al tratamiento ptimo. El uso aislado de tratamiento farmacolgico, rehabilitacin oromotora o ciruga no ha sido
efectivo universalmente. No obstante, con la optimizacin de la
terapia antiparkinsoniana en combinacin con algn frmaco
especfico de efecto anticolinrgico, se puede encontrar cierto
beneficio. Otra buena opcin explorada en los ltimos aos es
la aplicacin de toxina botulnica.
Estreimiento
El estreimiento es uno de los SNM ms comunes de la EP, y
puede preceder el desarrollo de la enfermedad por muchos aos
[114]. Un estudio prospectivo realizado por Abbott et al [115]
266
sobre los hbitos defecatorios de ms de 7.000 pacientes durante 24 aos demostr que aquellos pacientes que no vaciaban el
intestino diariamente durante un perodo mayor a 10 aos tenan
tres veces ms riesgo de desarrollar EP que aqullos que lo hacan a diario. Si bien la afectacin no dopaminrgica estara implicada en el estreimiento, hemos visto que aquellos pacientes
con imposibilidad de defecar durante el off pueden hacerlo con
la ayuda de apomorfina subcutnea. Incluso en un paciente con
leo paraltico, ste se revirti por el uso de apomorfina [116], lo
que sugiere que la afectacin de los plexos de Auerbach y Meisner con cuerpos de Lewy podra estar relacionada con un trastorno de la motilidad colnica. El uso indiscriminado de laxantes
en estos pacientes, lejos de ayudar, perpeta el megacolon adquirido por el estreimiento crnico y empeora este problema.
Rinorrea
La rinorrea es cinco veces ms comn en pacientes con EP que
en controles normales, afecta a ms del 50% de los enfermos, y
es igualmente prevalente en mujeres que en hombres [117]. No
se encontr efecto de la levodopa sobre ella, pero s de la apomorfina [118], a diferencia del resto de los agonistas dopaminrgicos. No se encontr relacin entre la rinorrea y la hiposmia.
La rinorrea se produce por una disminucin del tono simptico
en la mucosa nasal, lo que provoca un desequilibrio a favor del
tono parasimptico que estimula la secrecin nasal [119].
Prdida de peso
Los pacientes con EP frecuentemente pierden peso con una incidencia del 52-65% [120-122]. Esta prdida de peso es ms
prominente en mujeres que hombres, y es muy marcada en pacientes con enfermedad avanzada [123]. La prdida de peso se
debe primariamente a prdida de grasa y no de masa muscular
[120,121]. Bsicamente, se debe, por un lado, a una inadecuada
ingesta de energa, relacionada con prdida del apetito que surge de los trastornos gastrointestinales y disfagia, y, por otro, al
incremento de gasto energtico que surge de la rigidez, el temblor y las discinesias [124]. La levodopa puede incrementar el
metabolismo de la glucosa. La prdida de peso tiene una fuerte
correlacin con la demencia, la depresin y las complicaciones
mdicas, como es el caso de la neumona, que surge por la enfermedad [125].
SNTOMAS SENSORIALES
Dolor
La prevalencia de dolor en la EP es del 40-75% [126-128]. El
dolor parkinsoniano se ha clasificado en musculoesqueltico,
radicular-neuroptico, distnico, central primario y acatsico.
En estadios iniciales de la enfermedad, e incluso antes del diagnstico, muchos pacientes presentan dolor de espalda, cuello y
hombros como consecuencia de la rigidez o dolores en las piernas que resultan del sndrome de piernas inquietas o distona del
pie. Esto motiva que muchos de los pacientes busquen atencin
traumatolgica incluso antes de ver a un neurlogo. En estadios
avanzados, el dolor puede estar causado por discinesias, distona de off, patologa radicular secundaria a rigidez o escoliosis.
No obstante, hasta el 30% de los parkinsonianos presenta dolor
no explicado por las causas anteriormente enumeradas [129].
Este dolor, caracterizado por sensaciones quemantes y oprimentes, difcil de definir en determinadas partes del cuerpo, se denomina fenmeno de dolor primario de origen central. Su ex-
PARKINSON NO MOTOR
267
M. MERELLO
BIBLIOGRAFA
1. Martnez-Martn P, Linazasoro G, Kulisevsky J, Aguilar-Barber M,
De Pedro-Cuesta J, Cubo-Delgado E, et al. A longitudinal study of patients with Parkinsons disease (ELEP): aims and methodology. Neurology 2006; 42: 360-5.
2. Chaudhuri R, Martnez-Martn P, Schapira A, Stocchi F, Sethi K, Odin
P, et al. International multicenter pilot study of the first comprehensive
self-completed nonmotor symptoms questionnaire for Parkinsons disease: the NMSQuest Study. Mov Disord 2006; 21: 916-23.
3. Clarke CE, Zobkiw RM, Gullaksen E. Quality of life and care in
Parkinsons disease. Br J Clin Pract 1995; 49: 288-93.
4. Shulman LM, Taback RL, Rabinstein AA, Weiner WJ. Nonrecognition
of depression and other non-motor symptoms in Parkinsons disease.
Parkinsonism Relat Disord 2002; 8: 193-7.
5. Slaughter JR, Slaughter KA, Nichols D, Holmes SE, Martens MP.
Prevalence, clinical manifestations, etiology, and treatment of depression in Parkinsons disease. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001; 13:
187-96.
6. Wllner U, Schmitz-Hbsch T, Antony G, Fimmers R, Spottke A, Oertel WH. Autonomic dysfunction in 3414 Parkinsons disease patients
enrolled in the German Network on Parkinsons disease: the effect of
ageing. Eur J Neurol 2007; 14: 1405-8.
7. Ahlskog JE. Challenging conventional wisdom: the etiologic role of
dopamine oxidative stress in Parkinsons disease. Mov Disord 2005;
20: 271-82.
8. Benarroch EE. Central neurotransmitters and neuromodulators in cardiovascular regulation. In Mathias CJ, Bannister R, eds. Autonomic
failure. 4 ed. Oxford: Oxford University Press; 1999. p. 37-44.
9. Oberg RGE, Divac I. Cognitive functions of the neostriatum. In Divac I, Oberg RGE, eds. The neostriatum. New York: Pergamon Press;
1979. p. 291-312.
10. McGeorge AJ, Faull RL. The organization of the projection from the
cerebral cortex to the striatum in the rat. Neuroscience 1989, 29: 503-37.
11. Selemon LD, Goldman-Rakic PS. Longitudinal topography and interdigitation of corticostriatal projections in the rhesus monkey. J Neuroscience 1985, 5: 776-94.
12. Flaherty AW, Graybiel AM. Corticostriatal transformations in the primate somatosensory system. Projections from physiologically mapped
body-part representations. J Neurophysiol 1991, 66: 1249-63.
13. Saint-Cyr JA, Ungerleider LG, Desimone R. Organization of visual
cortical inputs to the striatum and subsequent outputs to the pallido-nigral complex in the monkey. J Comp Neurol 1990; 298: 129-56.
14. Middleton FA, Strick PL. Anatomical evidence for cerebellar and basal
ganglia involvement in higher cognitive function. Science 1994; 266:
458-61.
15. Middleton FA, Strick PL. The temporal lobe is a target of output from
the basal ganglia. Proc Natl Acad Sci U S A 1996, 93: 8683-7.
16. Braak H, Del Tredici K, Rb U, De Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E.
Staging of brain pathology related to sporadic Parkinsons disease.
Neurobiol Aging 2003; 24: 197-211.
17. Saper C, Chou TC, Scammell TE. The sleep switch: hypothalamic control of sleep and wakefulness. Trends Neurosci 2001; 24: 726-31.
18. Rye DB, Jankovic J. Emerging views of dopamine in modulating sleep/
wake state from an unlikely source: PD. Neurology 2002; 58: 341-6.
19. Diederich NJ, Goetz CG, Stebbins GT. Repeated visual hallucinations in
Parkinsons disease as disturbed external/internal perceptions: focused
review and a new integrative model. Mov Disord 2005; 20: 130-40.
20. Fantini ML, Ferini-Strambi L, Montplaisir J. Idiopathic REM sleep behavior disorder: toward a better nosologic definition. Neurology 2005;
64: 780-6.
21. Martnez-Martn P, Schapira AH, Stocchi F, Sethi K, Odin P, MacPhee
G, et al. Prevalence of nonmotor symptoms in Parkinsons disease in
an international setting; study using Non-Motor Symptoms Questionnaire in 545 patients. Mov Disord 2007; 22: 1623-9.
22. Starkstein SE, Merello M. The Unified Parkinsons Disease Rating
Scale: validation study of the mentation, behavior, and mood section.
Mov Disord 2007; 22: 2156-61.
23. Prez-Lloret S, Rossi M, Cardinali DP, Merello M. Validation of the
sleep related items of the Non-motor Symptoms Questionnaire for Parkinsons disease (NMSQuest). Parkinsonism Relat Disord 2008; [Epub
ahead of print].
24. Mayberg HS, Solomon DH. Depression in Parkinsons disease. A biochemical and organic viewpoint. Adv Neurol 1995; 65: 49-60.
25. Brooks DJ, Doder M. Depression in Parkinsons disease. Curr Opin
Neurol 2001; 14: 465-70.
26. Cummings JL. Depression and Parkinsons disease: a review. Am J
Psychiatry 1992; 149: 443-54.
27. Schrag A, Barone P, Brown RG, Leentjens AF, McDonald WM, Stark-
268
PARKINSON NO MOTOR
study with the Sleep Disorders Questionnaire (SDQ) and the Zung Depression Scale (ZDS). Acta Neurol Scand 2001; 104: 275-80.
55. Kumar S, Bhatia M, Behari M. Sleep disorders in Parkinsons disease.
Mov Disord 2002; 17: 775-81.
56. Tandberg E, Larsen JP, Karlsen K. A community-based study of sleep disorders in patients with Parkinsons disease. Mov Disord 1998; 13: 895-9.
57. Martnez-Martn P, Cubo-Delgado E, Aguilar-Barber M, Bergareche A,
Escalante S, Rojo A, et al. A pilot study on a specific measure for sleep
disorders in Parkinsons disease: SCOPA-Sleep. Neurology 2006; 43:
577-83.
58. Happe S, Ludemann P, Berger K, on behalf of the FAQT Study Investigators. The association between disease severity and sleep-related problems in patients with Parkinsons disease. Neuropsychobiology 2002;
46: 90-6.
59. Wetter TC, Collado-Seidel V, Pollmacher T, Yassouridis A, Trenkwalder C. Sleep and periodic leg movement patterns in drug-free patients
with Parkinsons disease and multiple system atrophy. Sleep 2000; 23:
361-7.
60. Ferini-Strambi L, Franceschi M, Pinto P, Zucconi M, Smirne S. Respiration and heart rate variability during sleep in untreated Parkinson patients. Gerontology 1992; 38: 92-8.
61. Ondo WG, Dat Vuong K, Khan H, Atassi F, Kwak C, Jankovic J. Daytime sleepiness and other sleep disorders in Parkinsons disease. Neurology 2001; 57: 1392-6.
62. Prez-Romero T, Comas-Fuentes A, Debn-Fernndez M, GonzlezNuevo Quiones JP, Maujo-Fernndez J. Prevalence of restless legs syndrome at the office in primary health care. Neurology 2007; 44: 647-51.
63. Eisensehr I, Wetter TC, Linke R, Noachtar S, Von Lindeiner H, Gildehaus
FJ, et al. Normal IPT and IBZM SPECT in drug-naive and levodopatreated idiopathic restless legs syndrome. Neurology 2001; 57: 1307-9.
64. Morrison AR. The pathophysiology of REM-sleep behavior disorder.
Sleep 1998; 21: 446-9.
65. Gilman S, Koeppe RA, Chervin RD, Consens FB, Little R, An H, et al.
REM sleep behavior disorder is related to striatal monoaminergic
deficit in MSA. Neurology 2003; 61: 29-34.
66. Gagnon JF, Bdard MA, Fantini ML, Petit D, Panisset M, Rompr S, et
al. REM sleep behavior disorder and REM sleep without atonia in
Parkinsons disease. Neurology 2002; 59: 585-9.
67. Boeve BF, Silber MH, Ferman TJ, Lucas JA, Parisi JE. Association of
REM sleep behavior disorder and neurodegenerative disease may reflect an underlying synucleinopathy. Mov Disord 2001; 16: 622-30.
68. Eisensehr I, Von Lindeiner H, Jaeger M, Noachtar S. REM sleep behavior disorder in sleep-disordered patients with versus without Parkinsons disease: is there a need for polysomnography? J Neurol Sci 2001;
186: 7-11.
69. Garcia-Borreguero D, Caminero AB, De la Llave Y, Larrosa O, Barrio
S, Granizo JJ, et al. Decreased phasic EMG activity during rapid eye
movement sleep in treatment nave Parkinsons disease: effects of
treatment with levodopa and progression of illness. Mov Disord 2002;
17: 934-41.
70. Manni R, Pacchetti C, Terzaghi M, Sartori I, Mancini F, Nappi G. Hallucinations and sleep-wake cycle in PD: a 24-hour continuous polysomnographic study. Neurology 2002; 59: 1979-81.
71. Comella CL. Sleep and Parkinsons disease. In Adler CH, Ahlskog JE,
eds. Parkinsons disease and movement disorders: diagnosis and treatment guidelines for the practicing physician. Totowa, NJ: Humana Press;
2000. p. 151-60.
72. Postuma R, Montplaisir J. Potential early markers of Parkinsons disease in idiopathic rapid-eye-movement sleep behaviour disorder. Lancet Neurol 2006; 5: 552-3.
73. Paus S, Brecht HM, Koster J, Seeger G, Klockgether T. Neurourologic
findings in Parkinsons disease. J Urol 1983; 192: 80-3.
74. Parkes JD, Tarsy D, Marsden CD, Bovill KT, Phipps JA, Rose P, et al.
Amphetamines in the treatment of Parkinsons disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1975; 38: 232-7.
75. Gjerstad MD, Aarsland D, Larsen JP. Development of daytime somnolence over time in Parkinsons disease. Neurology 2002; 58: 1544-6.
76. Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE,
for the 056 Study Group. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinsons disease who were treated with
ropinirole or levodopa. N Engl J Med 2000; 342: 1484-91.
77. Holloway RG, Shoulson I, Fahn S, Kieburtz K, Lang A, Marek K, et al,
for the Parkinson Study Group. Pramipexole vs. levodopa as initial
treatment for Parkinson disease: a 4-year randomized controlled trial.
Arch Neurol 2004; 61: 1044-53.
78. Aminoff M, Wilcox C. Assessment of autonomic function in patients
with parkinsonian syndrome. Br Med 1971; 4: 80-4.
79. Mathias C. Disorders affecting autonomic function in parkinsonian patients. Adv Neurol 1996; 69; 383-91.
80. Colosimo C, Albanese A, Hughes A, De Bruin B Lees A. Some specific clinical features differentiate multiple system atrophy from Parkinsons disease. Arch Neurol 1995; 52: 294-8.
81. Hirayama M. Sweating dysfunctions in Parkinsons disease. J Neurol
2006; 253 (Suppl 7): S42-7.
82. Turkka JT, Myllyla VV. Sweating dysfunction in Parkinsons disease.
Eur Neurol 1987; 26: 1-7.
83. Haapaniemi TH, Korpelainen JT, Tolonen U, Suominen K, Sotaniemi
KA, Myllyla VV. Suppressed sympathetic skin response in Parkinsons
disease. Clin Auton Res 2000; 10: 337-42.
84. Pursiainen V, Haapaniemi TH, Korpelainen JT, Sotaniemi KA, Myllyla
VV. Sweating in Parkinsonian patients with wearing-off. Mov Disord
2007; 22: 828-32.
85. Sage JI, Margery HM. Drenching sweats as an off phenomenon in
Parkinsons disease: treatment and relation to plasma levodopa profile.
Ann Neurol 1995; 37: 120-2.
86. Weinberger MW. Differential diagnosis of urinary incontinence. In Ostergard DR, Bent AE, eds. Urogynecology and urodynamics, theory
and practice. Baltimore: Williams & Wilkins; 1996: 83-9.
87. Araki I, Kuno S. Assessment of voiding dysfunction in Parkinsons
disease by the International Prostate Symptom Score. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68: 429-33.
88. Lemack GE, Dewey RB. Questionnaire-based assessment of bladder
dysfunction in patients with mild to moderate Parkinsons disease.
Urology 2000; 56: 250-4.
89. Pavlakis AJ, Siroky MB, Goldstein I, Krane R. Neurourologic findings
in Parkinsons disease. J Urol 1983; 192: 80-3.
90. Singer C, Weiner WJ. Autonomic dysfunction in men with Parkinson
disease. Eur Neurol 1992; 32: 134-40.
91. Yoshimura N, Mizuta E, Yoshida O, Kuno S. Therapeutic effects of
dopamine D1/D2 receptor agonists on detrusor hiperreflexia in MPTP
lesioned parkinsonian cynomolgus monkeys. J Pharmacol Exp Ther
1998; 286: 228-33.
92. Barry MJ, Fowler FJ Jr, OLeary MP, Bruskewitz RC, Holtgrewe HL,
Mebust WK, et al. The American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia. J Urol 1992; 148: 1549-57.
93. Campos-Sousa RN, Quagliato E, Da Silva BB, De Carvalho RM Jr, Ribeiro SC, De Carvalho DF. Urinary symptoms in Parkinsons disease
prevalence and associated factors. Arq Neuropsiquiatr 2003; 61: 359-63.
94. Goldstein DS. Orthostatic hypotension as an early finding in Parkinsons
disease. Clin Auton Res 2006; 16: 46-54.
95. Oka H, Yoshioka M, Onouchi K, Morita M, Mochio S, Suzuki M, et al.
Characteristics of orthostatic hypotension in Parkinsons disease. Brain
2007; 130: 2425-32.
96. Nilsson H, Ekberg O, Olsson R, Hindfelt B. Quantitative assessment of
oral and pharyngeal function in Parkinsons disease. Dysphagia 1996;
11: 144-50.
97. Potulska A, Friedman A, Krolicki L, Spychala A. Swallowing disorders
in Parkinsons disease. Parkinsonism Relat Disord 2003; 9: 349-53.
98. Castell JA, Johnston BT, Colcher A, Li Q, Gideon RM, Castell DO.
Manometric abnormalities of the oesophagus in patients with Parkinsons disease. Neurogastroenterol Motil 2001; 13: 361-4.
99. Ertekin C, Tarlaci S, Aydogdu I, Kiylioglu N, Yuceyar N, Turman
AB, et al. Electrophysiological evaluation of pharyngeal phase of
swallowing in patients with Parkinsons disease. Mov Disord 2002;
17: 942-9.
100. Clarke CE, Gullaksen E, Macdonald S, Lowe F. Referral criteria for
speech and language therapy assessment of dysphagia caused by idiopathic Parkinsons disease. Acta Neurol Scand 1998; 97: 27-35.
101. Monte FS, Da Silva-Junior FP, Braga-Neto P, Souza M, De Bruin VMS.
Swallowing abnormalities and dyskinesia in Parkinsons disease. Mov
Disord 2005; 20: 457-62.
102. Johnston BT, Li Q, Castell JA, Castell DO. Swallowing and esophageal
function in Parkinsons disease. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1741-6.
103. Miller N, Noble E, Jones D, Burn D. Hard to swallow: dysphagia in
Parkinsons disease. Age Ageing 2006; 35: 614-8.
104. Lal D, Hotaling AJ. Drooling. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg
2006; 14: 381-6.
105. Manor Y, Giladi N, Cohen A, Fliss DM, Cohen JT. Validation of a
swallowing disturbance questionnaire for detecting dysphagia in patients with Parkinsons disease. Mov Disord 2007; 22: 1917-21.
106. Edwards LL, Quigley EM, Pfeiffer RF. Gastrointestinal dysfunction in
Parkinsons disease: frequency and pathophysiology. Neurology 1992;
42: 726-32.
107. Friedman A, Potulska A. Quantitative assessment of parkinsonian sialorrhea and results of treatment with botulinum toxin. Parkinsonism
Relat Disord 2001; 1: 329-32.
108. Eadie MJ, Tyrer JH. Alimentary disorder in parkinsonism. Australas
Ann Med 1965; 14: 13-22.
269
M. MERELLO
109. Aung W, Murata Y, Ishida R, Takahashi Y, Okada N, Shibuya H. Study
of quantitative oral radioactivity in salivary gland scintigraphy and determination of the clinical stage of Sjogrens syndrome. J Nucl Med
2001; 42: 38-43.
110. Pai S, Ghezzi E, Ship J, Arbor A. Development of a visual analogue
scale questionnaire for subjective assessment of salivary dysfunction.
Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2001; 91: 311-6.
111. Marks L, Turner K, OSullivan J, Deighton B, Lees A. Drooling in
Parkinsons disease: a novel speech and language therapy intervention.
Int J Lang Commun Disord 2001; 36 (Suppl): S282-7.
112. Thomas-Stonell N, Greenberg J. Three treatment approaches and clinical factors in the reduction of drooling. Dysphagia 1988; 3: 73-8.
113. Prez-Lloret S, Pirn-Arce G, Rossi M, Caivano-Nemet ML, Salsamendi P, Merello M. Validation of a new scale for the evaluation of sialorrhea
in patients with Parkinsons disease. Mov Disord 2007; 22: 107-11.
114. Byrne KG, Pfeiffer R, Quigley EM. Gastrointestinal dysfunction in
Parkinsons disease: a report of clinical experience at a single center. J
Clin Gastroenterol 1994; 19: 11-6.
115. Abbott RD, Petrovitch H, White LR, Masaki KH, Tanner CM, Curb
JD, et al. Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinsons disease. Neurology 2001; 57: 456-62.
116. Merello MJ, Leiguarda RC. A dynamic bowel syndrome with dramatic
response to apomorphine. Clin Neuropharmacol 1994; 17: 574-8.
117. Friedman JH, Amick MM, Chou KL. Rhinorrhea and olfaction in Parkinsons disease. Neurology 2008; 70: 487-9.
118. Chen JJ, Obering C. A review of intermittent subcutaneous apomorphine injections for the rescue management of motor fluctuations associated with advanced Parkinsons disease. Clin Ther 2005; 27: 1710-24.
119. Krajina Z, Harvey JE, Ogura JH. Experimental vasomotor rhinitis.
Laryngoscope 1972; 82: 1068-73.
120. Abbott RA, Cox M, Markus H, Tomkins A. Diet, body size and micronutrient status in Parkinsons disease. Eur J Clin Nutr 1992; 46: 879-84.
121. Beyer PL, Palarino MY, Michalek D, Busenbark K, Koller WC. Weight
change and body composition in patients with Parkinsons disease. J Am
Diet Assoc 1995; 95: 979-83.
122. Kashihara K. Weight loss in Parkinsons disease. J Neurol 2006; 253
(Suppl 7): S38-41.
123. Durrieu G, Llau ME, Rascol O, Senard JM, Rascol A, Montastruc JL.
Parkinsons disease and weight loss: a study with anthropometric and
nutritional assessment. Clin Auton Res 1992; 2: 153-7.
124. Markus HS, Cox M, Tomkins AM. Raised resting energy expenditure
in Parkinsons disease and its relationship to muscle rigidity. Clin Sci
1992; 83: 199-204.
125. Markus HS, Tomkins AM, Stern GM. Increased prevalence of under
nutrition in Parkinsons disease and its relationship to clinical disease
parameters. J Neural 1993; 5: 117-25.
126. Snider SR, Fahn S, Isgreen WP, Cote LJ. Primary sensory symptoms in
Parkinsonism. Neurology 1976; 26: 423-9.
127. Ilson J, Fahn S, Cote L. Painful dystonic spasms in Parkinsons disease.
Adv Neurol 1984; 40: 395-9.
270