UNIVALE UNIVERSIDADE VALE DO RIO DOCE

CURSO DE ODONTOLOGIA

MEDIADORES QUMICOS:
PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS, PROSTACICLINAS

GOVERNADOR VALADARES MG
2014

ANDR LUCAS
BIANCA JUSTINO
DAIANE VIEIRA
LAIZ NEVES
MICHELLE TOLEDO

MEDIADORES QUMICOS:
PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS, PROSTACICLINAS

Trabalho
avaliao

de

apresentado

rendimento

escolar

para
na

disciplina Farmacologia I, do curso de

Odontologia da UNIVALE, administrada
pela Professora Rosimery A. Ferreira.

GOVERNADOR VALADARES MG
2014

SUMRIO

1 INTRODUO ..................................................................................................................... 5
2 PROCESSO DA INFLAMAO ........................................................................................ 7
3 MEDIADORES QUMICOS ............................................................................................... 7
4 PROSTAGLANDINAS ......................................................................................................... 8
4.1 MECANISMO DE AO DAS PROSTAGLANDINAS ........................................... 9
4.2 FUNES DAS PROSTAGLANDINAS NO ORGANISMO ................................. 10
5 LEUCOTRIENOS ............................................................................................................... 11
6 PROSTACICLINAS ........................................................................................................... 12
6.1 PROPRIEDADES FARMACOLGICAS ................................................................ 12
6.2 EFEITOS ....................................................................................................................... 12
7 CONCLUSO...................................................................................................................... 14
REFERNCIAS ..................................................................................................................... 16

1 INTRODUO
A inflamao uma reao do tecido vivo vascularizado a uma injuria local, ou seja,
o mecanismo de defesa (resposta protetora normal) do organismo contra uma leso tecidual
causada por agentes fsicos (trauma mecnico, radiao, calor, frio), qumicos (substncias
irritantes, lcalis e outros) ou biolgicos, provocada por microorganismos tais como fungos,
bactrias, vrus ou protozorios. No processo de inflamao, clulas imunologicamente
competentes so acionadas e agem no sentido de inativar ou destruir microrganismos
invasores, remover substncias irritantes e protenas antgenas, alm de iniciar a reparao
tecidual. Esse processo possui quatro sinais caractersticos, descritos h mais de 2000 anos
por CELSUS: rubor, calor, tumor e dor. Quando o processo reparatrio se completa,
naturalmente o processo inflamatrio e seus sinais desaparecem.
Muito embora este mecanismo de defesa seja geralmente benfico, efeitos malficos
indesejveis so comuns. Estes so ocasionados por uma resposta excessiva que pode causar
leso tecidual progressiva, como por exemplo, no caso das artrites, onde o processo
inflamatrio leva destruio do osso e da cartilagem, comprometendo a funo articular. Em
tais casos, frmacos antiinflamatrios ou imunossupressivos podem ser necessrios para
modular o processo antiinflamatrio.
O processo inflamatrio caracteriza-se pela sua complexidade e dinamismo, sendo
multimediado com a participao de eventos celulares e humorais interdependentes, podendo
manifestar-se de forma diversa tanto no tocante durao quanto na intensidade da resposta
inflamatria, que por sua vez depende do tipo de injria ou estmulo nocivo. Basicamente, a
reao inflamatria aguda caracteriza-se por dilatao arteriolar, aumento de permeabilidade
vascular, acmulo de leuccitos e dor. Os leuccitos so atrados ao local da leso por
mediadores inflamatrios com atividade quimiottica1, denominados mediadores qumicos.
Os mediadores qumicos especficos variam de acordo com o tipo de processo inflamatrio.
Eles podem ser aminas, como a histamina e a 5-hidroxitriptamina; lipdios, como as
prostaglandinas; pequenos peptdeos, como a bradicinina, e peptdeos maiores, como a
interleucina-1. A descoberta dessa ampla variedade de mediadores qumicos veio esclarecer
um aparente paradoxo, onde um frmaco antiinflamatrio ao interferir na ao de um
mediador particularmente importante em um tipo de inflamao, no afeta processos
inflamatrios independentes do mediador-alvo desse frmaco.
A inflamao desencadeada pela liberao dos mediadores qumicos originados nos
tecidos lesados e nas clulas migratrias, que provocam distrbios na membrana celular

ocasionando a ativao da fosfolipase A2 e liberao de cido araquidnico e seus

metablitos, PAF-acter (fator ativador de plaquetas) e enzimas lisossmicas.
Essas enzimas tm potente atividade citotxica e destroem clulas vizinhas,
liberando assim novas enzimas. O metabolismo do cido araquidnico d origem a inmeras
substncias biologicamente ativas como prostaglandinas (PGs), tromboxanas (TXs), cido
hidroxieicosatetraenicos (HETEs) e hidroperoxieicosatetraenicos (HPETEs), leucotrienos
(LTs), lipoxinas (LXs) e cidos epoxieicosatetraenicos (EETs), que tem importante papel na
fisiopatologia da inflamao.

2 PROCESSO DA INFLAMAO
A resposta inflamatria celular um mecanismo pelo qual o organismo se defende
contra infeces e repara danos teciduais.
A inflamao representa uma reao do tecido vivo vascularizado e a agresso local
pode ser de origem externa: infecciosas, trmicas, mecnicas, qumicas e radiaes; e
internas: doenas auto-imunes (artrite reumatoide) doenas do colgeno (lpus).
Desencadeado por vrios estmulos, a inflamao tem como objetivo limitar ou eliminar a
disseminao do dano e reconstruir os tecidos afetados (cicatrizao completa).
A nvel macroscpico pode apresentar quatro sinais: eritema, edema, hiperalgia e
dor (rubor, tumor, calor e dor).
A inflamao desencadeada pela liberao dos mediadores qumicos originados nos
tecidos lesados e so compostos derivados do hospedeiro que so secretados por clulas
ativadas, servem para ativar ou aumentar aspectos especficos da inflamao nas clulas
migratrias que provocam distrbios na membrana celular ocasionando a ativao da
fosfolipase A2 e liberao de cido araquidnico e seus metablitos, PAF-acter (fator
ativador de plaquetas) e enzimas lisossmicas.
3 MEDIADORES QUMICOS
Os mediadores qumicos da inflamao consistem em molculas envolvidas na
resposta inflamatria aguda. So substncias que, uma vez ativadas, participam
desencadeando, mantendo e amplificando os diversos processos envolvidos na resposta
inflamatria.
Existem dois tipos distintos de mediadores qumicos, quanto sua origem:

Mediadores qumicos derivados de clulas: encontram-se em grnulos

intracelulares, sendo prontamente liberados sob ativao celular, ou ento so sintetizados em

resposta a um estmulo.

Mediadores qumicos derivados do plasma sanguneo: na maior parte dos casos

so sintetizados pelo fgado. Na forma de precursores inativos.

Induz seus efeitos atravs da ligao a receptores especficos nas clulas-alvo.
Podem estimular a liberao de molculas efetoras secundrias pelas clulas-alvo.

Podem apresentar aes similares, amplificando certa resposta ou podem, ainda,

apresentar efeitos opostos, funcionando, desta forma, no controle da resposta.
A ao da maior parte dos mediadores qumicos so estreitamente reguladas. Aps
ativados e liberados das clulas, os mediadores decompem-se rapidamente ou so inativados
por enzimas, so removidos ou completamente inibidos.
Um dos principais mediadores qumicos da inflamao so os metablicos do cido
araquidnico (prostaglandina, prostaciclina, tromboxano e leucotrienos)
O cido

araquidnico,

um

cido

graxo

poli

insaturado

contendo

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carbonos presente nos fosfolipdios de membrana, e so liberados pela ao de enzimas como

a fosfolipases A2 (PLA2).
Os leuccitos, mastcitos, clulas endoteliais e plaquetas so as principais fontes de
metablitos do cido aracdnico na inflamao.
Formam-se rapidamente, exercem seus efeitos localmente, e se decompe
espontaneamente ou so destrudos por enzimas. Ocorrem em todos os tecidos, modulam a
resposta inflamatria, e so produzidos principalmente pela atividade de neutrfilos e
macrfagos. Os eicosanides so produzidos pelas vias da ciclooxigenase e lipoxigenase que,
so sistemas enzimticos.
4 PROSTAGLANDINAS
Por terem sido primeiramente descobertas e isoladas de lquido seminal, como
secreo da prstata, foram assim denominadas, sendo o sufixo glandinas associado
glndula. Atualmente sabe-se que as PGs esto presentes em todos os tecidos animais,
exercendo vrias funes. Quimicamente, so parte de um grupo chamado eicosanides,
derivados do cido araquidnico (C 20:4), que sofre ciclizao por ao da enzima
cicloxigenase (COX), forma um anel pentano, e recebe vrias insaturaes.
As prostaglandinas (assim como os leucotrienos) tm sua sntese desencadeada por
estimulos nas membranas celulares, que podem ser de natureza fisiolgica, farmacolgica ou
patolgica. Por ao da fosfolipase A,o cido araquidnico, constituinte normal dos
fosfolipdios das membranas, ento convertido. Tais estmulos ativam receptores de
membrana, acoplados a uma protena regulatria ligada a um nucleotdeo guaninico (protena
G). A partir desta ligao, ativa-se a fosfolipase A especfica. Faz parte deste complexo
ainda, uma elevao da concentrao de clcio (Ca++) no meio intracelular.

A fosfolipase A hidrolisa fosfolipdios da membrana, particularmente fosfatidilcolina

e fosfatidiletanolamina, liberando assim o cido araquidnico. Este cido liberado ento
substrato para duas vias enzimticas, a das cicloxigenases (COX), que desencadeiam a sntese
das prostaglandinas e dos tromboxanos, e a via das lipoxigenases, responsvel pela sntese
dos leucotrienos.
O local de atividade das COX um canal hidrofbico que se encontra numa estrutura
entre hlices associadas membrana. Desta maneira, o cido araquidnico no precisa
abandonar a membrana para servir como substrato. A sntese das PGs inicia-se com as COX
catalisando a adio de oxignio molecular ao cido araquidnico, formando-se um produto
intermedirio, o PGG ou prostaglandina G2. No outro lado da membrana, as COX cumprem
sua funo como peroxidases, reduzindo a PG2 a PGH2.
Estas PGs primrias, por assim dizer, tm pouca atividade, mas so substrato para
formao das diversas PGs com atividade, como PGD2, PGE2, PGF2, prostaciclinas (PGI2)
e tambm dos tromboxanos (TX).
4.1 MECANISMO DE AO DAS PROSTAGLANDINAS
A maior parte dos receptores para prostaglandinas de superfcie de membrana
celular, ligadas protena G, mas h tambm receptores a nvel de membrana de ncleo,
cujos ligantes atuam na transcrio, alterando a expresso gnica celular.
Recentemente, foi demonstrado que eicosanides como a PGI2 (e outras da srie J) e
leucotrieno B4 so ligantes endgenos de uma famlia de receptores ativadores de
proliferao do peroxissomo PPARs -Peroxisome Actvated Receptors -, que regulam o
metabolismo lipdico, a diferenciao e proliferao celular. Atualmente, se conhecem 3
isoformas destes receptores, denominados , e .
Dois sistemas efetores que atuam a partir da liberao de segundos mensageiros so
associados ao de prostaglandinas. Um o da adenilato ciclase, cuja ativao estimula a
sntese do AMPc (adenosina 3,5- monofosfato cclico). As PGI2 PGD2, PGE2, ativam a
adenilato ciclase, aumentando a concentrao do AMPc. Outro sistema efetor o da
fosfolipase C, que por ao das PGs, aumenta a formao de diacilglicerol e 1,4 5 trifosfato de
inositol, resultando na ativao em cascata de protena quinases, e elevao de clcio
intracelular.
Como conhecido, as prostaglandinas participam de diversas aes metablicas,
processos fisiolgicos e patolgicos, vasodilatao ou vasoconstrio; hiperalgesia; contrao

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ou relaxamento da musculatura brnquica e uterina; hipotenso; ovulao; aumento do fluxo

sanguneo renal; proteo da muscosa gstrica e inibio da secreo cida tambm no
estmago; resposta imunolgica (p. ex: inibio da agregao plaquetria); regulao de
atividade quimiotxica; progresso metasttica; funo endcrina, entre outras. Desta forma,
as PGs podero estar sendo produzidas a partir do cido araquidnico em praticamente todos
os tecidos do organismo, sempre que necessrio.
Na maioria dos vasos, as prostaglandinas do grupo E so mais potentes
vasodilatadores, e esta ao envolve principalmente arterolas, esfncteres pr-capilares e
vnulas ps-capilares. A PGD2 est por trs de vasodilatao nos vasos mesentricos, nas
coronrias e nos rins, e pela vasoconstrio na circulao pulmonar. J a PGI2 potente
vasodilatador, podendo causar hipotenso arterial importante. O tromboxano A (TXA) tem
potente atividade como vasoconstritor arterial.
As prostaglandinas so ainda produzidas no SNC, em vasos e neurnios,
participando dos mecanismos de sono e despertar; mais recentemente, tm -se estudado sua
participao no processo de doenas como a esclerose mltipla e o mal de Alzheimer.
Agora sabemos ento que estes lipdios no desempenham funes estruturais, mas
sim fazem parte de diversos processos fisiolgicos de comunicao intracelular, e atuam de
maneira diferente nos diferentes tecidos. As prostaglandinas so estudadas e classificadas
como hormnios, embora atuem prximo aos locais de sntese, sendo ali mesmo, rapidamente
degradadas.
4.2 FUNES DAS PROSTAGLANDINAS NO ORGANISMO
Reproduo: principalmente a PGF 2, em aes como: lutelise, contrao uterina
(parto, menstruao ou aborto), transporte do smen, motilidade das trompas, contrao do
canal deferente.
Sistema circulatrio: algumas PGs so vasodilatadoras, proporcionando melhor
irrigao.

PG I2 um antiagregante plaquetrio (os tromboxanos fazem o efeito

contrrio, e se encontram no sangue).

Nos rins, as PGs melhoram a filtrao glomerular, por melhorarem a irrigao

local.
Sistema digestivo:

PGE 2 e PGI 2 so importantes na motilidade e no peristaltismo

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PGI 2 est associada proteo da mucosa gstrica, aumento de secreo de

muco e cicatrizao de feridas e lceras.

Sistema imunitrio: importante ao vasodilatadora, permitindo extravasamento de
plasma e migrao de clulas em tecidos inflamados, sendo liberada pelas clulas que
participam do processo inflamatrio, assim: mastcitos = PGD 2, macrfagos = PGE 2 e
plaquetas = PGI 2. E ainda causam inibio da agregao plaquetria, eritema, diminuio da
resistncia perifrica.
Sistema Respiratrio: broncodilatao.
Outros: liplise, termorregulao, febre, dor, anafilaxia,quimiotaxia.
5 LEUCOTRIENOS
Na dcada de 40, a substncia de reao lenta da anafilaxia (SRS-A) foi descoberta,
mas somente no final dos anos 70 que os investigadores concluram que ela constituda
por

trs

compostos

relacionados,

que

foram

denominados

leucotrienos.

termo leucotrieno (LT) foi proposto porque a sua sntese ocorre nos leuccitos e sua estrutura
qumica apresenta trs ligaes alternadas (trieno) de um total de quatro ligaes duplas (da o
nmero 4, por exemplo, LTD4). Diferentes do LTB4, os leucotrienos C4, D4 e E4 contm o
aminocido cistena em sua molcula e, por isto, eles so chamados de cisteinil-leucotrienos.
Os leucotrienos so derivados do metabolismo oxidativo do cido araquidnico
das membranas perinucleares. Diferente da histamina, que sintetizada e armazenada em
grnulos que so rapidamente liberados quando a clula ativada, os leucotrienos so
sintetizados aps a ativao celular e ento liberados. Grandes quantidades de cisteinilleucotrienos so sintetizadas por mastcitos e eosinfilos, clulas comprometidas com a
patognese da asma.
Os leucotrienos atuam ligando e ativando receptores especficos da superfcie das
clulas-al-vo. At o momento j foram identificados trs tipos de receptores em pulmes
humanos:

um

receptor

para

LTB4 e

dois

receptores

para

cisteinil-leucotrienos

(receptores CysLt1 e CysLt2). Em seres humanos, o principal receptor para cisteinilleucotrienos o CysLt1. Os receptores CysLt2 so intermedirios da contrao vascular da
musculatura lisa pulmonar.
Pesquisas tm demonstrado que os LTC4 e LTD4 so praticamente equipotentes,
com a ao de bronco constrio aproximadamente 1000 vezes mais intensa que a da
histamina, estando entre os bronco constritores mais potentes j conhecidos. A ao dos

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leucotrienos inicia-se mais lentamente que a da histamina, mas a sua durao muito maior
que a induzida por ela. O LTE4 dez vezes menos potente que os LTC4 e LTD4. Testes de
provocao com alrgeno inalado tm sido associados ao aumento de LTE4 urinrio durante a
fase imediata, mas no na fase tardia da asma. O volume de LTE4 na urina correlaciona-se
com a magnitude da queda de VEF1 aps a provocao com alrgeno.
6 PROSTACICLINAS
A prostaciclina (PGI2) uma prostaglandina, cuja frmula qumica C20H32O5. Um
membro da famlia dos lpidos chamados eicosanides. A prostaciclina sinttica utilizada
como medicamento, tambm chamado epoprostenol. A sntese das prostaciclinas ocorre em
clulas endoteliais atravs da ao da enzima prostaciclina sintase para prostaglandina H2 .
A prostaciclina considerada um mediador independente chamado IGP2 (I2
prostaglandina) na nomenclatura de eicosanoides e membro das prostanides (prostaglandinas
e tromboxano). O seu peso molecular 352,47 g/mol. A enzima prostaciclina sintase pode
tambm atuar sobre a PGH prostaglandina para que ocorra a produo de prostaciclina
IGP 3 . O termo "prostaciclina" geralmente refere-se ao IGP2. O IGP2 um derivado do cido
araquidnico (mega-6) e o IGP-3 do cido eicosapentaenico (mega-3).
A prostaciclina foi descoberta em 1976 por uma equipe de pesquisadores anglopolons incluindo Gryglewski e Szczeklik.
6.1 PROPRIEDADES FARMACOLGICAS
A principal ao da prostaciclina prevenir a agregao plaquetria. tambm um
vasodilatador eficaz. O Tromboxano tem efeitos opostos, o que sugere um mecanismo
homeosttico entre esses dois hormnios em resposta leso de um vaso sanguneo. A
prostaciclina ento utilizada como vasodilatador para inalao e infuso.
6.2 EFEITOS
A prostaciclina receptor liga-se a IP (protena do receptor do G-acoplada), e atua em
eventos inflamatrios e vasculares. A PGI2, em conjunto com a PGE 2 , est envolvido na
inflamao, pois aumenta o inchao de tecido e o fluxo de sangue (com vermelhido
associadas), e refora a dor (que tambm aciona outras substncias inflamatrias, tais como

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bradicinina ou histamina) em terminaes nervosas nociceptivas. Atua modulando a atividade

dos canais inicos e a liberao de neurotransmissores pela ativao de uma enzima quinase.
No sistema cardiovascular, a sntese de prostaciclina importante para o equilbrio normal do
fluxo sanguneo, inibe a agregao plaquetria, atua como um vasodilatador e reduz a presso
arterial. Nos pulmes, a broncodilatao produz prostaciclina.

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7 CONCLUSO
A ativao de clulas da resposta imune inata pode ser induzida atravs de diferentes
estmulos, como agentes infecciosos e seus produtos, materiais txicos, traumas, partculas ou
clulas estranhas, que resultam na sntese de diferentes mediadores. Dentre estes mediadores
podemos citar citocinas, quimiocinas, protenas do sistema do complemento e os derivados
dos fosfolipdeos de membrana, como o Fator Ativador de Plaquetas (PAF) ou os metablitos
do cido Araquidnico (AA). Aps a liberao do AA, a partir de fosfolipdeos de mebrana
(em especial a mebrana nuclear) pela ao da fosfolipase A2 citoslica (PLA2c), o mesmo
pode ser metabolizado por lipoxigenases (gerando os leucotrienos e/ou lipoxinas) ou
ciclooxigenases (gerando as prostaciclinas).
Os leucotrienos (LTs) so liberados aps ativao celular por patgenos, mediadores
solveis, reao antgeno-anticorpo entre outros. Estes fatores produzem um distrbio da
membrana celular e aumento de clcio intracelular que resulta na translocao de fosfolipase
A2 citoslica (cPLA2) da membrana citoplasmtica para membrana nuclear onde,
seletivamente hidrolisa os fosfolipdios do envelope nuclear liberando AA. O AA liberado
interage com a Protena Ativadora da 5-lipoxigenase (FLAP) que em conjunto com a 5-LO
gera o cido 5-hidroperoxieicosatetraenico (5- HPETE) que por ser instvel rapidamente
convertido em leucotrieno A4 (LTA4) . O LTA4 pode ser transformado em LTB4, pela ao da
LTA4 hidrolase, ou em LTC4 intracelular pela ao da enzima LTC4 sintase que catalisa a
conjugao de LTA4 com glutationa reduzida. LTC4 intracelular transportado atravs da
membrana plasmtica e convertido extracelularmente, pela ao gama-glutamil transferase,
em LTD4 e LTE4, os chamados cystenil-leucotrienos. As aes biolgicas dos LTs so
mediadas por receptores acoplados protena G. O LTB4 e os cystenil-LTs (LTC4, LTD4 e
LTE4) interagem com dois tipos diferentes de receptores chamados BLT1,2 e cys-LT1,2,
respectivamente.
Dentre os prostanides (prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos) PGE2 um
dos principais mediadores produzidos no processo inflamatrio. Esse lipdio gerado a partir
da ao da enzima fosfolipase A2 (PLA2) que leva a liberao do cido araquidnico (AA)
que pode ser metabolizado pelas ciclooxigenases (COX). Existem duas isoformas de COX,
COX-1 que constitutiva e COX-2 que induzida e expressa em baixos nveis em clulas no
ativadas. O aumento da expresso de COX-2 ocorre em situaes de estresse como processos
inflamatrios ou infecciosos.

15

As principais clulas responsveis pela sntese de PGE2 no pulmo so AECs (do

ingls alveolar epithelial cells), macrfagos e fibrobastos. Dependendo do modelo
experimental, sua ao pode ser pr-inflamatria ou antiinflamatria, sendo a ltima a mais
predominante. PGE2 inibe a migrao de leuccitos, gerao de O2, sntese de leucotrienos e
de vrias citocinas.
Atualmente so conhecidas quatro classes de receptores EP (do ingls E prostanoid),
os quais so acoplados protena G. EP1 acoplado Gq, que resulta no aumento de Ca2+
intracelular. EP3 acoplado Gi, cuja ativao leva diminuio de cAMP. EP2 e EP4 so
acoplados Gs, resultando no aumento de cAMP intracelular. Vrios trabalhos tm
demonstrado que o carter supressor da PGE2 deve-se ao aumento da cAMP, como resultado
da interao com os receptores EP2 e/or EP4.
Os mediadores lipdicos podem ser secretados por diferentes tipos celulares, entre
eles macrfagos, neutrfilos, eosinfilos e mastcitos. Dentre essas clulas destacam-se os
macrfagos alveolares (MA) residentes, que so clulas responsveis pela manuteno da
esterilidade do espao alveolar e cuja capacidade fagoctica, microbicida e de sntese destes
mediadores, excede s dos macrfagos de outros tecidos. Atualmente sabe-se que os
mediadores lipdicos no possuem apenas um papel importante no recrutamento celular, mas
tambm um papel chave na regulao da reposta imune e nos mecanismos de defesa do
hospedeiro.

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REFERNCIAS

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