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La enfermedad de Alzheimer es una demencia que cuenta

ya con ms de 100 aos de historia. En noviembre de 1901


ingres en el hospital de enfermedades mentales de Frankfurt
una paciente de 51 aos de edad llamada Auguste Deter
(Augusta D), con un llamativo cuadro clnico de 5 aos de
evolucin.
Tras comenzar con un delirio celotpico, la paciente haba
sufrido una rpida y progresiva prdida de memoria
acompaada de alucinaciones, desorientacin en tiempo y
espacio, paranoia, trastornos de la conducta y un grave
trastorno del lenguaje. Fue estudiada por Alois Alzheimer, y
ms tarde por parte de mdicos annimos. Falleci el 8 de
abril de 1906 por una septicemia, secundaria a lceras por
presin y neumona.
El cerebro de la enferma fu enviado a Alzheimer, que
procedi a su estudio histolgico. El 4 de noviembre de 1906
present su observacin anatomoclnica con la descripcin de
placas seniles, ovillos neurofibrilares y cambios
arterioesclerticos cerebrales.
El trabajo se public al ao siguiente con el ttulo: Una
enfermedad grave caracterstica de la corteza cerebral. La
denominacin del cuadro clnico como enfermedad de
Alzheimer fue introducida por Kraepelin en la octava edicin
de su Manual de psiquiatra, en 1910.
Alzheimer describi su segundo caso en 1911, fecha en la que
tambin aparece una revisin publicada por Fuller, con un total
de 13 pacientes con enfermedad de Alzheimer, con una media
de edad de 50 aos y una duracin media de la enfermedad
de 7 aos.
Las lesiones histopatolgicas del cerebro de Augusta D han
podido ser estudiadas de nuevo y publicadas en 1998 en la
revista Neurogenetics. En este trabajo no se han encontrado

lesiones microscpicas vasculares, existiendo solamente


placas amiloideas y ovillos neurofibrilares, lesin sta ltima
descrita por primera vez por Alzheimer en este cerebro.
Etiologa y epidemiologa
La etiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer es mltiple.
Es hereditaria entre el 1% y el 5% de los casos (enfermedad
de Alzheimer gentica) por transmisin autosmica dominante
de alteraciones en los cromosomas 1 (presenilina 2), 14
(presenilina 1) o 21 (Protena Precursora de Amiloide, APP),
con una edad de presentacin generalmente anterior a los 65
aos.
Factores genticos en la enfermedad de Alzheimer

Mutaciones que explican los casos de enfermedad de


Alzheimer familiar de comienzo temprano (1-5 % de casos):
Gen de la Protena Precursora de Amiloide (APP;

OMIM herencia mendeliana humana en lnea


*104760), cromosoma 21.
Gen de la Presenilina 1 (PSEN1; OMIM *104311),

cromosoma 14.
Gen de la Presenilina 2 (PSEN2; OMIM *600759),

cromosoma 1.

Polimorfismos (variantes genticas) que pueden


incrementar la susceptibilidad de padecer enfermedad de
Alzheimer espordica (90-95% de todos los casos):
Confirmados:

Alelo 4 del gen de la Apolipoprotena E


(APOE), (cromosoma 19).

No confirmados universalmente (resultados

variables en los estudios de rplica):

Gen de la -2 macroglobulina.

Gen del receptor de lipoprotenas de muy


baja densidad (VLDL).

Gen de la -1 antiquimiotripsina.

Gen de butirilcolinesterasa K.

Gen de ubiquitina.

Gen de la protena .

Genes mitocondriales (citocromo-oxidasas


I y II).

Genes de las interleucinas 1A y 1B.

Otros, hasta unos setenta genes.

Cortesa de las doctoras Martnez Garca y Bullido GmezHeras,


Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa, Universidad
Autnoma de Madrid.
En el resto de los casos (enfermedad de Alzheimer compleja
o espordica) la etiologa es multifactorial con diversos
factores de riesgo, que incluyen la predisposicin gentica
(evidenciada porque aumenta la frecuencia si se tiene un
pariente en primer grado con la enfermedad, y ms an si
son varios), la edad (es ms frecuente a partir de los 65
aos, a partir de los cuales el riesgo se duplica cada 5 aos)
y factores de riesgo exgenos, ambientales, que parecen
favorecer su desarrollo, como ocurre con los traumatismos
craneoenceflicos graves.

En el alzhimer espordico, ni los factores genticos ni los


ambientales por separado provocan la enfermedad. Los
factores genticos y ambientales asociados entre s son
necesarios, pero no suficientes, precisando adems del
concurso del factor envejecimiento.
La enfermedad de Alzheimer es ms frecuente en los sujetos
portadores del alelo 4 de la Apolipoprotena E (APOE,
cromosoma 19), especialmente en los casos homocigticos
para dicho alelo. Por el contrario, se ha postulado un efecto
opuesto para el alelo 2 de la misma APOE, que tendra por
tanto un papel protector.
Cada vez es ms abrumadora la evidencia epidemiolgica de
que los factores de riesgo vascular (diabetes, hipertensin
arterial, dislipemias, dietas ricas en grasas, tabaquismo), y
otros como la intoxicacin crnica leve por metales como el
cobre, favorecen tambin el desarrollo de la enfermedad de
Alzheimer en las personas genticamente predispuestas.
Muchos de esos factores son controlables mediante la dieta,
el mantenimiento de un peso corporal adecuado y algunos
medicamentos, lo que incrementa su importancia
epidemiolgica.
Lo mismo puede decirse de la llamada Reserva Cognitiva.
Los sujetos con mayor capacidad cognitiva natural y adquirida
(cociente intelectual, cultura, estudios acadmicos,
participacin en actividades intelectuales y de esparcimiento
como juegos de mesa, baile) presentan la enfermedad ms
tarde que los sujetos con menor Reserva Cognitiva, a igual
cantidad de lesiones histopatolgicas cerebrales tpicas de
enfermedad de Alzheimer presentes en sus cerebros.
Dos personas pueden tener la misma cantidad de lesiones
histopatolgicas de enfermedad de Alzheimer, pero una de
ellas puede mostrarse mucho ms demenciada que la otra. La

idea que hay detrs de la Reserva Cognitiva es que el cerebro


intenta compensar activamente a la histopatologa. Las
personas pueden, por ejemplo, compensarse mejor mediante
la utilizacin de redes cerebrales alternativas, o ms
eficientes, pudiendo funcionar con ms normalidad pese a su
histopatologa.
Tambin se ve afectada por la edad la prevalencia, que es de
un 0,02% en el tramo de edad de 30 a 59 aos, y pasa a ser
de un 10,8% para el tramo comprendido entre los 80 y los 89
aos.

Anatoma patolgica e histologa

Placa Neurtica
En la enfermedad de Alzheimer se produce una atrofia
cerebral progresiva, bilateral y difusa, que comienza en
regiones mesiales temporales para afectar luego al neocrtex,
sobre todo al temporal, parietal y frontal. Se producen la
lesin y posterior destruccin de la neurona cerebral, en
relacin con la aparicin tanto de depsitos insolubles
extracelulares (placas amiloides, figura de la derecha) como
intracelulares.
El elemento fundamental de los depsitos extracelulares es la
protena -amiloide, que forma fibrillas y se agrega
constituyendo las placas difusas y las placas neurticas, estas
ltimas con ncleo denso y presencia de neuritas distrficas
-APP+ (protena precursora de -Amiloide inmunopositiva).

El -amiloide se produce por una escisin anmala de la APP


(protena precursora de amiloide). Cuando la APP es
escindida por la -secretasa, que es la va normal, el
producto resultante es un pptido soluble, eliminado despus
por el organismo con facilidad.
Pero en la enfermedad de Alzheimer predomina la escicin
consecutiva de la APP por parte de la -secretasa primero, y
de la -secretasa despus, formndose entonces el pptido amiloide, insoluble, que las neuronas excretan a su exterior. A
continuacin, las clulas de la gla (astrocitos y microgla)
intentan sin xito la eliminacin del -amiloide, generndose
un proceso inflamatorio que, junto con el propio efecto txico
del -amiloide, contribuye a lesionar a las neuronas.
En cuanto a los depsitos intracelulares, constituyen la
degeneracin neurofibrilar, cuyo principal componente es la
protena tau (). La protena normal forma los "puentes"
que mantienen correctamente unidos los microtbulos que
conforman el citoesqueleto neuronal, pero en la enfermedad
de Alzheimer (en parte por la accin txica del -amiloide) se
produce una hiperfosforilacin anmala de la protena ,
desensamblndose el citoesqueleto y dando lugar a la
degeneracin neurofibrilar, con la formacin de los ovillos
neurofibrilares.
Los dos tipos de lesiones (placas neurticas y ovillos
neurofibrilares) se pueden encontrar tambin en el cerebro
de ancianos sanos, y lo que en realidad marca el diagnstico
histopatolgico es su cantidad y localizacin,
correlacionndose su nmero y densidad con la intensidad de
la demencia en estos pacientes.
Clnica
Los 10 signos de alarma de la enfermedad de Alzheimer que
difunde la Alzheimer's Association de los Estados Unidos y
que recogemos bajo estas lneas, pueden ponernos en

guardia al sugerirnos que una persona quizs est iniciando


esta enfermedad, de comienzo habitualmente insidioso.
El motivo de consulta suele ser la prdida de memoria,
especialmente de la memoria reciente. No recuerda el
paciente dnde ha dejado las cosas (incluyendo objetos de
valor), olvida citas, recados, se deja grifos abiertos y fuegos
encendidos, y no recuerda a las personas que acaba de
conocer, ni es capaz de aprender a manejar los nuevos
electrodomsticos.
Los 10 signos de alarma de la enfermedad de Alzheimer
Reproducido de la Alzheimer's Association

Prdida de memoria que afecta a la capacidad laboral.

Dificultad para llevar a cabo tareas familiares.

Problemas con el lenguaje.

Desorientacin en tiempo y lugar.

Juicio pobre o disminuido.

Problemas con el pensamiento abstracto.

Cosas colocadas en lugares errneos.

Cambios en el humor o en el comportamiento.

Cambios en la personalidad.

Prdida de iniciativa.
Repite una y otra vez las mismas cosas y hace una y otra vez
las mismas preguntas, y tiene dificultades para encontrar la
palabra adecuada en una conversacin, utilizando parafasias
y circunloquios. El rendimiento laboral es cada vez ms

pobre, y comienza algo ms adelante a presentar ideas


delirantes, culpando a familiares de esconderle o quitarle las
cosas.
Luego su aspecto comienza a dejar de preocuparle, y cada
vez le cuesta ms trabajo seguir una conversacin,
quedndose con frecuencia sin saber lo que iba a decir.
Empieza ya a retraerse, tendiendo a dejar de salir y a
abandonar sus aficiones habituales. Aparecen episodios de
desorientacin espacial, que inicialmente se refieren solo a
los lugares menos familiares.
Su percepcin de la realidad es cada vez ms pobre, y el
cuadro evoluciona ya con rapidez hacia la demencia grave.
Tiene entonces dificultades para vestirse, asearse, manejar
cubiertos de manera adecuada, duerme mal, est hiperactivo
(pero sin finalidad determinada), y a veces se orina en la
cama.
Pueden aparecer crisis epilpticas y mioclonas, y el paciente
camina con lentitud, con el tronco flexionado. Orina y defeca
en lugares inapropiados, apenas emite algunas palabras
ininteligibles y tiene intensos trastornos del sueo y del
comportamiento. Finalmente llega a no poder andar y a no
comunicarse en absoluto, y fallece a causa de los procesos
intercurrentes (lceras por presin que se infectan,
neumonas).
La exploracin ayudar a descartar otras enfermedades
sistmicas y neurolgicas, y a continuacin hay que confirmar
los dficits cognitivos recogidos en la anamnesis, y
determinar su repercusin sobre la vida social y laboral del
paciente. Se exploran la orientacin, concentracin, memoria,
lenguaje, praxias, funcin ejecutiva
Diagnstico

RNM: atrofia hipocmpica


Los criterios diagnsticos de demencia de tipo Alzheimer del
DSM-IV-TR (Texto revisado de la cuarta edicin del manual
diagnstico y estadstico de la Asociacin Americana de
Psiquiatra) o los criterios actualizados en 2011 de la
demencia debida a enfermedad de Alzheimer probable del
National Institute on Aging y la Alzheimer's Association (NIA
AA, que sustituyen a los del NINCDS-ADRDA, National
Institute of Neurologic, Communicative Disorders and Stroke
- Alzheimer's Disease and Related Disorders Association)
deberan ser los utilizados de manera rutinaria para la
enfermedad de Alzheimer.
Las siguientes pruebas complementarias deben realizarse de
forma rutinaria:
Determinaciones en sangre y orina: glucosa, urea,
creatinina, sodio, potasio, calcio, cido rico, colesterol,
triglicridos, aminotransferasas, gammaglutamiltranspeptidasa (gamma-GT), fosfatasa alcalina y
albmina, adems de pruebas de funcin tiroidea y niveles de
vitamina B12. Hemograma completo. Serologa de les slo si
el paciente tiene factores de riesgo especficos, aunque la
Sociedad Espaola de Neurologa recomienda su realizacin
rutinaria. Anlisis elemental de orina.

Pruebas de imagen: Tomografa Axial Computarizada (TAC)


o Resonancia Nuclear Magntica (RNM) craneales.
Puncin lumbar: solamente en caso de sospecha de
infeccin del Sistema Nervioso Central (SNC), serologa de
les positiva, hidrocefalia, edad inferior a 55 aos, demencia
inusual o rpidamente progresiva, inmunosupresin,
sospecha de vasculitis del SNC o presencia de enfermedad
metastsica.
Electrocardiograma y radiologa simple de trax.
Electroencefalograma: slo si existe historia de
convulsiones, prdida de consciencia, episodios de confusin
o deterioro clnico rpido.
Las estrategias de medicin linear o volumtrica mediante
TAC o RNM no se recomiendan de manera rutinaria en la
actualidad, ni la tomografa de emisin de positrones (PET).
Tampoco la tomografa computarizada de emisin de fotn
nico (SPECT) cerebral se recomienda de manera rutinaria en
el diagnstico inicial o diferencial, ya que no ha demostrado
superioridad sobre los criterios clnicos.
El estudio rutinario del genotipo APOE no se recomienda
actualmente en los pacientes con sospecha de enfermedad de
Alzheimer, ni tampoco el de otros marcadores genticos. No
hay marcadores del lquido cefalorraqudeo (LCR) ni otros
marcadores biolgicos recomendados para el uso rutinario en
el diagnstico de la enfermedad de Alzheimer en estos
momentos.
Tratamiento
A. Tratamiento especfico
Inhibidores de la colinesterasa: Se han demostrado
efectos teraputicos significativos con varios de ellos en la
enfermedad de Alzheimer, indicando que son agentes mejores

que el placebo de manera consistente. Sin embargo, la


enfermedad sigue progresando a pesar del tratamiento, y la
magnitud de la eficacia promedio es modesta (un retraso de
entre 2 y 7 meses en el patrn progresivo de la evolucin).
Se han detectado con ellos cambios globales cognitivos, de
comportamiento y funcionales.
Hasta ahora no se han llevado a cabo estudios comparativos
cara a cara entre estos agentes, y las diferencias principales
entre ellos estn en los perfiles de efectos colaterales y en su
sencillez de administracin. Estn autorizados para su uso
clnico por la Food and Drug Administration (FDA) la tacrina,
el donepezilo (o donepecilo), la rivastigmina y la galantamina
(escritos aqu por orden de aparicin en el mercado).
Memantina: Se trata de un antagonista no competitivo de
los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), y acta
unindose en ellos al mismo lugar que fisiolgicamente lo
hace el magnesio, pero con mayor afinidad. Esto bloquea la
entrada masiva de calcio que se produce en las clulas
nerviosas cuando existe una excesiva actividad del glutamato
que provoca el desplazamiento del magnesio.
La memantina ha sido aprobada ya para uso clnico por la
Unin Europea y por la FDA de los Estados Unidos. La
indicacin aprobada actualmente de manera oficial es en los
casos moderados, graves y moderadamente graves (estadios
5, 6 y 7 de la GDS -Global Deterioration Scale- de Reisberg),
pero ya hay estudios en marcha para conseguir su aprobacin
para los casos leves. Asimismo, parece ser eficaz en la
demencia vascular y podra tener efectos neuroprotectores,
pero todo esto necesita an de ms estudios que lo
corroboren.
Selegilina y vitamina E: Han demostrado eficacia en
producir un cierto retraso en la evolucin de la enfermedad
tanto la vitamina E (a dosis de 1000 unidades internacionales

(U.I.) dos veces al da) como la selegilina (a dosis de 5 mg


dos veces al da), retrasando asimismo la institucionalizacin
de los pacientes. No hay efecto aditivo entre ellos, no
debiendo prescribirse simultneamente. La vitamina E es
mejor tolerada que la selegilina. Ninguno de estos dos
agentes ha demostrado producir mejoras en el plano
cognitivo.
Prednisona y estrgenos: Pese a que varios estudios
epidemiolgicos sugieren efectos protectores frente al
desarrollo de enfermedad de Alzheimer por parte de
esteroides y estrgenos, hasta ahora los ensayos clnicos
llevados a cabo para corroborarlo han arrojado resultados
negativos.
Antiinflamatorios no esteroideos: Un estudio prospectivo
sobre 6989 personas de ms de 55 aos (de los que 293
desarrollaron enfermedad de Alzheimer durante un
seguimiento de 6.8 aos) ha demostrado una menor
incidencia -estadsticamente significativa- de enfermedad de
Alzheimer en los sujetos con un perodo de tratamiento
acumulado de dos o ms aos con antiinflamatorios no
esteroideos. Podran tener eficacia en este sentido
especialmente los antiinflamatorios no esteroideos con efecto
inhibidor de la beta-secretasa.
Estatinas: Varios estudios epidemiolgicos retrospectivos
sugieren una menor incidencia (en torno a un 70% menos de
media) de enfermedad de Alzheimer entre sujetos que
estaban tomando estatinas como tratamiento para controlar
su colesterol. De aqu podra deducirse tambin un efecto de
la toma de estatinas sobre la progresin de la enfermedad de
Alzheimer.
El mecanismo no est an claro, aunque algunos estudios
parecen indicar que las estatinas estimulan la va de la secretasa para la escisin de la Protena Precursora de

Amiloide. Un estudio comunicado en la 54 Reunin Anual de


la A.A.N. (Academia Americana de Neurologa) de abril de
2002, realizado sobre un total de 2581 sujetos, viene a
corroborar una asociacin estadsticamente significativa entre
el tratamiento con estatinas y una menor incidencia de
enfermedad de Alzheimer.
Ginkgo biloba: los datos sobre su posible eficacia son muy
limitados, y en los pocos ensayos aleatorios que se han
llevado a cabo la eficacia resulta ser menor que la tpica
obtenida con los anticolinestersicos.
B. Tratamiento de los sntomas psicolgicos y
conductuales
Estos trastornos asociados a la enfermedad de Alzheimer
(ansiedad, depresin, agitacin, trastornos del sueo, etc.)
obligan a valorar profundamente al paciente antes de
prescribir ningn medicamento, pues muy frecuentemente
son secundarios a causas orgnicas, desde un dolor cuya
cualidad y localizacin no nos sabe describir el enfermo,
hasta un simple estreimiento. En estos casos, el tratamiento
de la enfermedad causal resolvera tambin el trastorno
psicolgico o conductual.
Deberan utilizarse antipsicticos para tratar la agitacin o la
psicosis en enfermos con demencia siempre que fallen los
medios de manipulacin del entorno. Los agentes atpicos
(como la risperidona, la quetiapina o la olanzapina) pueden
ser mejor tolerados en comparacin con los agentes
tradicionales como el haloperidol.
Sin embargo, en varios estudios se ha informado de una
mayor incidencia de ictus y muerte entre los ancianos con
edad muy avanzada y demencia tratados con algunos de
estos agentes, que deberan ser utilizados a las dosis ms
bajas posibles y durante el mnimo tiempo necesario. En los
pacientes con enfermedad de Alzheimer tratados con

inhibidores de la colinesterasa parece demostrada una menor


necesidad de antipsicticos que en los no tratados.
En el tratamiento de la depresin en individuos con demencia
puede considerarse el uso de antidepresivos como los
inhibidores de recaptacin de la serotonina (fluoxetina,
citalopram, paroxetina), mejor tolerados que la
amitriptilina, que tiene efecto anticolinrgico. En cualquier
caso el perfil de efectos colaterales guiar la eleccin del
agente ms idneo para cada paciente. La trazodona, con
ligero efecto sedante y sin efecto anticolinrgico alguno,
puede ser muy til, especialmente cuando a la depresin se
asocian agitacin e inquietud.
La ansiedad puede requerir el uso de ansiolticos, siendo
preferibles los de accin corta (como el alprazolam) a los de
accin intermedia (como el bromazepam) o larga (como el
diazepam). Deberemos esperar adems al efecto de los
anticolinestersicos que se hayan podido empezar a
administrar al paciente, pues es frecuente que ellos solos ya
mejoren estos trastornos en estos pacientes. Los ansiolticos
se deben utilizar solamente durante cortos perodos de
tiempo, y su retirada debe ser progresiva, especialmente con
los de accin ms prolongada.
Los trastornos del sueo pueden ser tratados con
benzodiacepinas (como el lorazepam, el lormetazepam, el
zolpidem o el triazolam), con clometiazol o bien con algn
neurolptico (como la levomepromazina, que es una
fenotiazina).
C. Tratamiento no farmacolgico
Las medidas generales de tratamiento no farmacolgico de
las demencias son tambin de aplicacin en la enfermedad de
Alzheimer.