ANTECEDENTE

El cncer crvicouterino es el segundo cncer en frecuencia en mujeres de

todo el mundo.
La mayora de los casos ocurren en pases en vas de desarrollo. La infeccin
por el virus del papiloma humano (HPV) ha sido reconocida como un factor
etiolgico para el e
_l desarrollo del cancer. Se han descrito ms de 120 tipos de HPV y
aproximadamente una
tercera parte de ellos son capaces de infectar el epitelio del tracto genital.
Otros tumores
i relacionados con el HPV son del canal anal, vagina, vulva, pene y oral, de
tal manera que
_ se ha estimado que el HPV es responsable del 5,2% de todos los cnceres en
el mundo. Los
HPV tienen tropismo por las clulas epiteliales. As, pueden producir
infecciones tanto de
piel como de mucosas. Los virus que son capaces de infectar las mucosas se
dividen en
genotipos de alto y bajo riesgo, de acuerdo a si su infeccin puede conducir o
no al
desarrollo de cncer. Los HPV 6 y 11 producen verrugas benignas en el tracto
genital, y no
son oncognicos.
II i La infeccin est caracterizada por lesiones verrugosas y el tratamiento
para su
eliminacin es costoso. Por otro lado, los HPV de alto riesgo (HR-HPV), causan
lesiones
l mucho menos evidentes y son clasicados como potencialmente
oncognicos, ya que estn
asociados con ms del 99% de los cnceres del crvix. El nmero de HR-HPVs
varan entre
13 y 19, pero los tipos HPV 16, 1x, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 56 y 52 conllevan

constantemente un alto riesgo. De cstos, el HPV16 se encuentra en

aproximadamente el
, 360% de todos los casos de cancer cervico uterino, mientras el HPVI8 est
involucrado en
un lO2O%, mientras los HPVs tipo 3], 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68
y 73 juntos a
, constituyen el 20-30% restante de porcentaje cncer. El HPV ha sido
implicado en el 85%
del cncer del canal anal, 50% del cncer de vulva, vagina y pene, 20% del
cncer
orofarngeo y 10% del cncer larngeo y esofgico. A pesar de que la tasa de
progresin
carcinognica es relativamente baja, las infecciones con HR-HPV se
encuentran en la
mayora de los cnceres crvicouterinos humanos.

IMAGEN 1
F 1. MARCO TEORICO
; 1.1. Epidemiologia de la enfermedad
En el ao 1862 el investigador ingls Arthur Bell reconocio que muchas
lesiones
verrugosas halladas en varias pacientes femeninas atendidas no estaban
relacionadas con
silis; el origen viral de las verrugas lo postulo Ciuffo en 1907 y Strauss en
1949 identico
; 3. al virus. La transmision sexual de las verrugas fue annada en 1954 por
Barret. En 1956,
Hoss y Durfee acuaron el trmino "atipia coilocitica". Papanicolaou fue el
primero es
descubrir clulas on'gi.nadas a partir de las verrugas, con el trmino de "halo
penuclear" en

 1960. En 1969 Almeida sealo la heterogeneidad de los tipos de HPV y

Meisels postulo al
l coilocito en la citologia exfoliativa como patognomnico de infeccion de HPV
en 1976; en
ese ao se establecio la heterogeneidad gentica de los papilomas, lo que
condujo a
A Gissman, Pter y Zur Hansen a identicar ouatro tipos de HPV diferentes en
1977. En
l 1983 ocurrio un suceso importante que relaciono al HPV con cancer, cuando
Durst
1 identico acido desoxirribonucleico (DNA) de HPV en canceres cervicalcs, sin
embargo, la
1 primera descripcin de esta asociacion fue descrita por Lewandowski y Luzt
en 1922 en un
paciente con epidermodisplasia.
i La infeccion por HPV es la mas frecuente de las transmitidas sexualmente,
debido
quiza a los cambios en la conducta sexual. Se considera que 2% de todas las
mujeres en
- edad frtil tienen HPV y 30% de ellas con actividad sexual estm infectadas,
alrededor de
y 25 a 65% de las personas que han tenido contacto sexual con personas
infectadas la
adquieren y solo de 60 a 80% de los infectados a nivel anal informan una
relacion
anogenital. La transmision es generalmente dc tipo sexual aunque se
sugieren otros como la
autoinoculac-ion, fomites, iatrognica durante la misma exploracin
ginecologica y anal con
\ el mismo/2 guante, instrumental mal esterilizado y en mujeres nubiles, esto
ha sido
conrmado por medio de tcnicas moleculares como la reaccion en cadena de
la polimerasa

 (PCR).
La edad mas frecuente en que se presentan los condilomas es entre los 16 y
25 aos, con
predominio en mujeres blancas en relacion con negras de 2:1; en hombres no
hay
diferencias. Se desconoce su historia natural y establecer la forma de
transmision es dicil,
IMAGEN 2
sin embargo, el intervalo entre la exposicin y la deteccin de condilomas vara
de tres y
semanas a ocho meses con una media de tres meses, lo cual tiene
importancia al buscar los
contactos, un compaero sexual previo y no el actual puede haber sido el
origen del
contagio, dejando a la persona sin explicacin. Al parecer, los condilomas
acuminados
, afectan a ambos sexos, en tanto que el papiloma plano rara vez da origen al
condiloma.
orido en el hombre, la piel del pene parece menos susceptible a la aparicin
de la
neoplasia intraepitelial, a diferencia de la zona de transfonnacin (ZT) cervical
que puede
llegar a evolucionar a un carcinoma.
No todas las personas con verrugas genitales o infecciones subclnicas
presentan e
neoplasia intraepitelial cervical (NIC) o cncer, pueden persistir, crecer o
involucionar
espontneamente, la regresin espontnea depende de la inmunidad celular.
El aumento de
anticueipos virales que coincide con la regresin de las verrugas
probablemente reeje la

destruccin de las clulas tumorales y la correspondiente liberacin de

antgenos virales
intracelulares; los anticuerpos especcos de HPV probablemente tengan
mayor
f. importancia como defensa contra la diseminacin que como factor para la
curacin. El
_ ritmo de regresin espontnea en la mujer ocurre, 30% en tres a seis meses,
una verruga
raramente dura ms de 5 aos; por lo que se puede considerar que la historia
natural de la
enfermedad y el poder oncognico del HPV son impredecibles.
Al pasar de los aos el cncer en el Ecuador a aumentado preocupantemente.
En el
ao 1986, se registraron 1272 casos de cncer, S18 en hombres y 754 en
mujeres. En el
p 2005 se registraron 3.188 pacientes con cncer, 1406 hombres y 1782
mujeres, ms del
doble en 19 aos. Se estima que 17 mujeres mueren semanalmente en el
Ecuador debido al
i cncer de cuello uterino.
Segn datos del ao 2010 del INEC, cada ao se presentan alrededor de 1200
nuevos
casos del virus del Papiloma Humano y 300 muertes. Es lamentable ya que es
un cncer
curable o por lo menos muy controlable si se detecta a tiempo.
No existe mucha informacin sobre el Virus del Papiloma Humano en el
Ecuador.
Se han hecho muy pocos estudios, y segn las entrevistas hechos a varios
doctores, que nos
explicaron que el no hay apoyo del gobierno. y
IMAGEN 3

A Ecuador consta como el pas nmero 52 en tener ms casos de cncer, sin

embargo
cuando se trata del cncer de cuello del tero es el dcimo pas con mayor
incidencia.
Segn la SOCIEDAD ECUATORIANA DE ONTOLOGA EPIDEMIOLOGA
DEL CNCER en su libro publicado en el 2009 sobre el cncer en Quito
demuestra que las
edades de mayor prevalencia son de 15 a 44 aos. En los dos rangos de edad
de 15 a 29 y
de 30 a 44 aos el cncer ms frecuente es el de cuello de tero, el cual en un
95% se
' presenta por el virus del Papiloma Humano. Estos cuadros demuestran dos
tipos de cncer,
ln situ y el invasor. In situ signica el tipo de cncer que est en su
sitio esto quiere
decir que puede ser extirpado mayormente por medio de una ciruga. Sin
embargo, cuando
es invasor, es ms difcil de tratar ya que se no se encuentra focalizado. Esto
ocurre cuando
no es tratado a tiempo, o cuando ya es de una cepa del virus fuerte.
La incidencia del cncer de cuello de tero en Quito desde 1991 al 2005 ha
bajado en
todas las edades. Esto se debe a las vacunas, y a las campaas de
planicacin familiar o de
enfermedades venreas en general que se han hecho. Sin embargo, esto no
representa la
. realidad del Ecuador ya que las personas con menores recursos econmicos y
que no
reciben la informacin a apropiada son los mayores afectados por el virus.
Adems, en
Quito hay acceso ms fcil a centros y mdicos conables para recibir el
examen de

Papanicolau y cualquier examen a profundidad. Mientras que en zonas de

bajos recursos no
hay esta facilidad y tampoco conocimiento. Inclusive la tecnologa ayuda a que
en la capital
y otras grandes ciudades haya ms control sobre este tipo de virus y posible
cncer.
1.2. Estructura viral
Los HPVs son virus pequeos ADN de doble cadena, de la familia
Papovaviridae. Aunque
el genoma viral puede variar ligeramente entre los diferentes tipos de HPV, se
acepta que
tpicamente contienen cerca de 8.000 pb y codica en ocho o nueve marcos
abiertos de
lectura, los cuales son transcritos como ARNm policistrnicos. La cpside del
virus est
formada por dos protenas. La protena Ll es el elemento estructural primario,
encontrndose 360 copias de la protena. organizada. en 72 capsmeros en los
viriones
infectantes. La protena L2 es un componente nenor del virn y se cree que
puede estar y
presente en el centro de los capsmeros pentavalentes en los vrtices del
virin. Esta
p A 0a
IMAGEN 4
o protena L2 interviene en la entrada del virus a las clulas, en la localizacin
de los
componentes virales en el ncleo, en la unin al ADN, en la formacin de la
cpside y en la l
estabilidad. Ambas protenas juegan un papel muy importante en mediar la
eciencia de la
_ infectividad del virus. La infeccin por HPV requiere que las partculas virales
accedan a la

capa basal epitelial y penetren a las clulas basales en divisin. Es bien

conocido que previo
. a que los HPVs establezcan una infeccin, tienen que experimentar tui
complicado proceso
para unirse y entrar a la clula husped. Hay controversia sobre la naturaleza
del receptor
- viral, pero se cree que son los protcoglicanos heparn sulfato (HSPGs) los
receptores
iniciales. Se ha observado que L2 de todos los virus HPVs secuenciados,
contienen en su
- extremo amino terminal una secuencia consenso que es escindido por furina,
una pro protena convertasa, y la escicin por furina se supone es necesaria para la
unin y entrada
. del virus a la clula, ya que esto provoca un cambio confonnacional de la
cpside viral,
E seguido de la liberacin de los HSPGs para la posterior asociacin con, un
receptor putativo
secundario, que se cree es una integiina. Otros estudios evidencian que el
rompimiento de
furina puede llevarse a cabo en la supercie celular o dentro de un
compartimiento
endosomal temprano, y las cpsides se liberan en un compartimiento
endosomal tardo,
l llevando a liberar el genoma asociado del endosoma hacia el citoplasma por
un mecanismo
que involucra el extremo C-terminal de L2
1.3. Integracin del virus al genoma del hospedador
Los HPVs pueden encontrarse en el material cervical en forma de episomas, en
formas
_ integradas o en forma mixta que contiene ambas. La integracin usuahnente
causa delecin ,

i o alteracin del gen viral regulador E2, mientras retiene un segmento

variable que incluye a
i los oncogenes E6 y E7 y la regin reguladora corriente arriba. La
sobreexpresin de E2 por
los promotores heterlogos en las clulas husped con el HR- PV integrado,
puede reprimir
al promotor temprano del virus provocando una disminucin drstica en la
expresin de los
genes E6 y E7. As, la integracin del HR- PV y la delecin o alteracin de E2
conduce al
aumento de expresin de los oncogenes virales. Las clulas que tienen
integrado al HRHPV adquieren una ventaja de crecimiento sobre las clulas que albergan
episomas del HRI-IPV (el estado natural del virus en infecciones productivas) y muestran un
aumento de
inestabilidad genmica.
IMAGEN 5
La integracin viral al genoma de la clula husped ocurre corriente abajo de la
I? expresin de los genes tempranos E6 y E7, frecuentemente en la regin El
o E2; esta
interrupcin provoca la prdida del control negativo de la expresin del
oncogn por la
expresin de la protena del gen regulador viral E2. Los transcritos derivados
del virus
integrado son ms estables que los derivados del ADN viral episornal, y la
integracin del
i; HPV 16 ha sido asociado con una ventaja de crecimiento selectiva en las
clulas afectadas.
_ La prevalencia en clulas exfoliadas de crvix o de tejido cervical de
episomas o formas

i integradas del HPV o ambas, varia segn el grado de severidad de la

enfermedad, del tipo
de HPV que se encuentre presente y del mtodo utilizado para determinar el
estado isico
i del virus. Se ha propuesto que la identicacin de formas integradas del HPV
podra ser un
biomarcador muy til para la enfermedad progresiva. Sin embargo, hay varios
problemas
con propuesta. Primero, la identicacin del pequeo nmero de formas
integradas
i_ sobre una base de formas episomales es un reto tcnico cuando slo estn
disponibles
clulas exfoliadas para el anlisis. Segundo, si los genomas integrados estn
transcripcionalmente silentes, o si se obtienen poco tiempo despus de la
integracin,
_ i entonces su deteccin puede tener una utilidad pronstica limitada. Aunque
las formas
integradas se detectan en ms del 40% de las mujeres con NlC 3, la
transcripcin activa de
las formas integradas se han reportado solamente en el 15% de las pacientes.
La deteccin
de transcritos derivados de virus integrados nos proporcionara informacin
pronostica ms
til. Sin embargo, se ha demostrado que en los queratinocitos cervicales a los
cuales se
i integrar el virus, solamente puede haber transcritos despus de que ocurra
una i
disminucin del nmero de episomas que expresen E2. Esta prdida del gen
E2 en los
episornas se asocia con la activacin endgena de los genes antivirales
aumentando la
expresin de los oncogenes virales en las clulas que poseen las formas
integradas. Una vez

que el virus logra penetrar a la clula husped inicia la expresin de sus

genes. Los
productos de los genes pueden ser divididos en tempranos (E) y tardos (L),
dependiendo a
del momento en que se expresan durante el ciclo de vida viral.
Las molculas criticas en la replicacin viral son E6 y E7, las cuales inactivan
funcionalmente los productos de dos genes supresores de tumores muy
importantes, el gen
p53 y Rb, respectivamente. Ambos oncogenes inducen la proliferacin,
inmortalizacin y
transformacin maligna de las clulas infectadas.
IMAGEN 6
l
i 1.4. Patogena
Z La infeccin por VPH esencialmente es una enfermedad de transmisin
sexual. De esta
L. manera, tanto hombres como mujeres estn involucradas en la cadena
epidemiolgica de la
infeccin, pudiendo ser aearreadores asintomticos, transmisores y tambin
vctimas de la
infeccin por VPH. Es por ello que los factores asociados con la infeccin por
VPH
esencialmente estn relacionados con el comportamiento sexual, como es la
edad de inicio
_ de vida sexual, un alto nmero de parejas sexuales a lo largo de la vida, o
contacto sexual
A con individuos d.e alto riesgo. Las infecciones genitales por VPH pueden
detectarse en
cn/ix, vagina y vulva en mujeres; glande, prepucio y piel del pene y escroto
en hombres; y
i en canal anal y perianal tanto de mujeres como de hombres. Aun cuando en
personas

I jvenes la infeccin por VPH es muy frecuente, la mayora de las mujeres

infectadas
resuelven la infeccin espontneamente (alrededor del 90%), persistiendo solo
en una
. pequea fraccin de las mujeres. Es este grupo de acarreadoras crnicas de
VPH de alto
riesgo quienes presentan un riesgo incrementado de desarrollar lesiones del
tracto
i anogenital. Algunos determinantes que han sido asociados a la progresin de
las lesiones
son: tipo viral y variaciones intra-tipo de VPHs de alto riesgo, integracin del
genoma viral
al celular y probablemente carga viral. Otros factores adicionales incluyen la
alta paridad,
tabaquismo y dieta pobre en vitaminas y minerales. Muchos tipos de VPH
inducen
r solamente lesiones productivas y no se asocian a cncer humano. En dichas
lesiones, la
expresin de los productos de los genes virales se encuentra cuidadosamente
regulada, de
l modo que las protenas virales se expresan en momentos denidos y en
cantidades
l controladas a medida que la clula infectada migra hacia la supercie
epitelial. Los eventos
que dan lugar a la produccin de partculas virales en las capas superiores del
epitelio,
parecen ser comunes tanto en virus de alto como de bajo riesgo oncognico.
De esta
manera, el cncer es una consecuencia poco frecuente de la infeccin por VPH
y los
_ eventos iniciales que conducen a la transformacin maligna por virus
oncognicos no estn

del todo eslcarecidos. Una posibilidad es que la zona de transformacin del

crvix es un
sitio del epitelio donde los VPH de alto riesgo no logran regular
apropiadamente su ciclo i
productivo; por lo tanto, la variacin tanto en el nivel de expresin de las
protenas virales,
como del momento en que esta expresin ocurre, puede repercutir en el
desarrollo de
cnceres en estos sitios. Despus de una infeccin natural solo la mitad de las
mujeres

iff p x
IMAGEN 7
i, )
l} desarrollan anticuerpos contra VPH detectables, los cuales probablemente
no son
protectores. Los VPH infectan el epitelio cervical sin entrar en la circulacin,
por lo que las
partculas no se exponen ecazmente al sistema inmune. Corno resultado, la
vigilancia
inmunolgica tpica, que involucra el trco de clulas especializadas desde el
sitio de la
infeccin hasta rganos linfoides secundarios, se encuentra limitada o abatida.
Aunado a
esto, una vez dentro de la clula, la partcula del papilomavims puede utilizar
mltiples
mecanismos para abatir la respuesta inmune que es necesaria para la
eliminacin de la
infeccin.
Los papilomavirus humanos tambin pueden alojarse de forma latente en las
clulas

epiteliales, evadiendo la deteccin por el sistema inmune y permitiendo una

reactivacin
futura. Actualmente, solo hay evidencias indirectas de las infecciones latentes
de VPH en
l; humanos, pero se especula que aun cuando el VPH no pueda ser detectado
en una muestra
en momento dado, permanece la posibilidad- de que el virus se encuentre en
forma
latente. La reactivacin de infecciones latentes de VPH se ha reportado en
pacientes
inmunocomprometidos. La historia natural del cncer crvico uterino implica la
progresin
gradual de una serie de etapas secuenciales en que las clulas del crvix
presentan ciertas
anormalidades histolgieas conocidas como Neoplasia Intraepitelial Cervical,
NIC I
(displasia leve), NIC H (displasia moderada), NIC III (displasia severa/carcinoma
in situ) y
nalmente un cncer invasor (18). La etiopatogenia de esta enfermedad se ha
investigado
detalladamente gracias al avance de la biologa celular, molecular e
inmunologa. Estos
avances han permitido conocer el papel del virus del papiloma humano en el
desarrollo de
lesiones premalignas y malignas del cuello uterino. A
La. infeccin por el virus de papiloma humano se puede clasicar en: primero
una
infeccin latente, que se caracteriza por la presencia de VPH en las clulas o
tejidos que
son aparentemente normales y sin ninguna manifestacin de enfermedad. Sin
embargo el
virus esta ah y en ocasiones puede ser detectado por tcnicas especcas
como Hibridacin

in situ o reaccin en cadena de la polimerasa (lPCR). Posteriormente la

infeccin subclnica
semaniesta por cambios microscpicos en el epitelio cervical (coilocitos,
displasias)
detectados en la.s citologas o cortes histolgicos de los tejidos afectados. La
presencia. de
VPH en este ptmto se puede vericar mediante el uso de un colposcopio que
evidencia

,IMAGEN 8
yyV_
cambios de coloracin en el cuello uterino despus de aplicar una solucin de
cido actico;
estos cambios se asocian a la infeccin con VPH y una posible lesin
premaligna.
Finalmente la infeccin clnica se maniesta por la aparicin de tumores
visibles y es en
_ esta etapa donde podemos encontrar gran cantidad de tejido positivo para
VPH. Estos virus
, se encuentran viables y con capacidad. de infectar otros tejidos. Sin embargo,
no siempre la
i; enfermedad se maniesta durante esta ltima etapa ya que varios casos
llegan a permanecer .
5* en periodo de latencia o subclnico, tiempo durante el cual se puede adquirir
un estado de
resistencia o regresin de las lesiones, o bien de progresin hacia un cncer
invasor.
Numerosos estudios han demostrado que la infeccin Persi stente con VPH
parece ser de
g- suma importancia en el desarrollo y avance de lesiones precancerosas a
cncer invasor, y

 que este proceso puede tomar de 1-10 aos. Aun no existe un consenso en
la denicin
precisa de una infeccin persistente por VPH; sin embargo la asociacin con
neoplasia
intraepitelial cervical es ms ierte para una persistencia de 12 meses, que
para una de 6
meses, aunque esta relacin puede variar dependiendo del tipo viral. Algunos
datos
sugieren que el VPH l6 persiste en promedio mucho ms tiempo infectando el
epitelio en
P comparacin con otros tipos de VPH, de tal manera que aquellas lesiones
que presentan
VPH16 podran progresar a un cncer ms rpidamente que aquellas que no
presentan VPH
o tienen otro tipo viral. De igual manera se reporta que las infecciones con
papilomavirus
oncognicos persisten por ms tiempo que los no oncognicos. Se ha
demostrado que la
infeccin con VPHs oncognicos tiene un promedio de duracin aproximada de
8 meses,
mientras que la duracin con VPHs no oncognicos se estima en 4 meses.
Estudios
transversales de la historia natural del cncer cervical indican que cerca del
85% de las
. lesiones cervicales de alto grado presentan DNA de VPH, mientras que el
100% de los
o cnceres invasores de crvix contienen secuencias de estos virus. De igual
forma la
prevalencia de VPH por grupos de edad muestra una distribucin. similar. a su
incidencia.
En mujeres jvenes la incidencia es alta y se acompaa adems con infeccin
de mltiples _

tipos de VPH, mientras que hay una disminucin en la deteccin de VPH en los
grupos de
mujeres pre y postmenopusicas. Actualmente se ha desarrollado la primera
generacin de
vacunas prolcticas contra VPH, que incluye a la vacuna bivalente (contra
VPH16 y 18) y
la tetravalente (contra VPH16, 18, 6 y 11). Estas vacunas han mostrado una
reduccin
signicativa en el desarrollo de lesiones del crvix, vagina, vulva y regin
anogenital. Sin
es