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Bases genticas de la esquizofrenia: nurture vrs

nature

Henriette Ravents Vorst*


Universidad de Costa Rica

RESUMEN
El presente artculo revisa la evidencia cientfica que muestra la heredabilidad de la
esquizofrenia, su forma de herencia compleja y la posible heterogeneidad gentica
y ambiental. Se presentan las regiones cromosmicas que han sido ligadas a la
enfermedad y algunos de los genes candidatos. El objetivo es presentar los
resultados ms importantes en el campo de la investigacin gentica de la
enfermedad. Aunque se acepta que factores ambientales deben estar presentes en
la etiopatogenia de la enfermedad, no se profundiza en ellos. Finalmente, se
comenta el modelo lamarquiano sugerido por el Prof.. Bolaos. El fin es transmitir
que en la actualidad no hay contradiccin entre el modelo biologista o psicolgico
que explicaban esta enfermedad. La concepcin moderna une ambos modelos: se
considera una enfermedad del neurodesarrollo en la que participan factores
genticos, factores epigenticos y noxas ambientales, incluyendo los factores
psicosociales.
Palabras clave: Esquizofrenia, Herencia compleja, Heterogeneidad gentica.

ABSTRACT
The present article reviews the scientific evidence demonstrating the heritability of
schizophrenia, its complex mode of inheritance and possible genetic and
environmental heterogeneity. Linked chromosomal loci and candidate genes are
presented. The objective is to present the most important results in the field of
schizophrenia genetics. Although the participation of environmental factors in the
etiology of this disorder is widely accepted, they are not discussed in this paper.
Finally, the lamarkian model presented by Prof. Bolaos is discussed. The goal is to
convince that there is no contradiction between the psychological and biological
model at present. The modern view of schizophrenia unifies both models: the

disorder is considered as a neurodevelopmental disorder with disease susceptibility


causing genes, epigenetic factors and environmental noxa, including psychosocial
factors.
Keywords: Schizophrenia, Complex inheritance, Genetic heterogeneity.

Introduccin
La esquizofrenia es una enfermedad comn, severa y discapacitante. El riesgo de
padecer la enfermedad durante la vida de una persona es de aproximadamente un
1% a nivel mundial (Gottesman, 1991). Los estudios epidemiolgicos han
identificado una serie de factores de riesgo en el desarrollo de esta enfermedad.
Entre ellos se pueden mencionar complicaciones obsttricas y perinatales, atrasos
en el desarrollo psicomotor, exposicin a virus, nacimiento durante el invierno, bajo
coeficiente intelectual, ciertas caractersticas de la personalidad y el uso de drogas
ilcitas (Owen, 2003). La heredabilidad de la enfermedad se ha calculado en
aproximadamente el 80% (Owen, 2003).
Actualmente se acepta que la esquizofrenia es el resultado de una combinacin
entre varios genes, posiblemente cada uno de ellos con un efecto menor, que
actan junto a procesos epigenticos y factores ambientales, durante el desarrollo
del sistema nervioso (Harrison y Owen, 2003). Aunque los elementos no actan en
forma aislada, la investigacin en esquizofrenia los enfoca en forma independiente,
sin que por ello se asuma que uno es ms importante que otro o que sean
independientes unos de otros.
En la siguiente seccin, se profundiza sobre la evidencia que demuestra la
participacin gentica en la etiologa de la esquizofrenia, en respuesta al artculo del
Prof. Bolaos, y se detallan los resultados positivos en esta lnea. Aunque los
factores ambientales tambin juegan un papel importante, esta rplica se limita a
discutir las bases genticas. No por ello se obvia la participacin del ambiente en la
etiopatogenia de esta compleja y severa enfermedad.

Estudios familiares, de gemelos y de adopciones


Como se afirma en el artculo que acompaa a ste, los estudios familiares, de
gemelos y de adopciones han mostrado en forma convincente que los factores
genticos juegan un papel importante en el riesgo individual a desarrollar la
esquizofrenia (Kety, 1968; Tsuang, 1980; Kendler, 1981; Kendler, 1985). Los
estudios familiares han demostrado que el riesgo de desarrollar la enfermedad es
10 veces mayor en los familiares en primer grado de un paciente con esquizofrenia
que los familiares de una persona sin la enfermedad. Sin embargo, en estos
estudios, el inconveniente es su dificultad para diferenciar entre el riesgo gentico o
el riesgo resultante de un ambiente compartido. Como afirma el Prof. Bolaos, una
hiptesis alternativa para explicar este aumento del riesgo es que los familiares nosanos (esquizotaxia) sean responsables de la enfermedad en el probando. Otros
dos tipos de estudios contribuyen a esclarecer esta disyuntiva: (1) los estudios en

gemelos y (2) los estudios de adopciones. En el caso de la esquizofrenia, la


concordancia para la enfermedad en gemelos idnticos (que comparten el 100% de
su material gentico versus el 50% en gemelos dicigticos) es tres o cuatro veces
mayor a la concordancia en gemelos dicigticos. Aun ms, el gemelo idntico que
no desarrolla la enfermedad tiene el mismo riesgo de transmitirla que el gemelo
que s la desarrolla, lo cual no es cierto para los gemelos dicigticos, de nuevo
apoyando que los factores genticos son importantes en el desarrollo de la
enfermedad (Gottesman y Bertelsen, 1989). Ya que la concordancia en gemelos
idnticos no es del 100%, se acepta que deben existir factores ambientales
adicionales en su causalidad. Los estudios de adopciones tambin muestran que el
aumento en el riesgo familiar no es nicamente resultado de un ambiente
compartido (Kety, 1968; Kendler, 1981).

Enfermedad de herencia compleja


Las enfermedades y caractersticas humanas que no siguen un patrn de herencia
mendeliano se llaman de herencia compleja. Se parte de la hiptesis de que no
dependen de la presencia de un nico gen mutado y por esto no siguen lo descrito
por Mendel. Dentro de este grupo, se incluyen la mayora de las enfermedades
comunes como la diabetes, la hipertensin arterial y algunos tipos de cncer. En el
caso de la esquizofrenia, se proponen dos modelos que mejor se ajustan a la
segregacin de la enfermedad en una familia: (1) un gen de efecto mayor de
herencia recesiva ms la participacin de dos o tres otros genes de efecto menor y
la interaccin con el ambiente o (2) muchos genes de efecto menor ms la
interaccin con el ambiente (Risch, 1990). Con el estado actual del conocimiento,
aun no es posible defender uno de estos modelos sobre el otro.

Heterogeneidad gentica
Aunque las pautas diagnsticas del DSM han servido para estandarizar el
diagnstico de las enfermedades mentales severas, la definicin de afectado
depende an exclusivamente de la presencia de un listado de manifestaciones
clnicas a criterio de un especialista. La dificultad para llegar a un diagnstico
tambin se complica por la heterogeneidad clnica observada entre los pacientes y
en el mismo paciente durante el transcurso de su enfermedad.
Las enfermedades con alta prevalencia en la poblacin general son etiolgicamente
heterogneas. Se presume que diferentes grupos de personas con esquizofrenia
van a presentar diferentes combinaciones de genes mutados y factores
ambientales, lo que puede explicar que algunos resultados no se repliquen al
estudiar diferentes poblaciones (Beckmann y Franzek, 2000).
Una solucin propuesta para los estudios de mapeo en enfermedades complejas, es
el uso de endofenotipos o fenotipos intermedios. Los endofenotipos, o fenotipos
intermedios (diferentes autores usan estos trminos que son sinnimos), son
caractersticas cuantificables asociadas a una enfermedad que no son obvias sin el
uso de instrumentos. Pueden incluir medidas neurofisiolgicas, bioqumicas,
endocrinolgicas, neuroanatmicas, cognitivas o neuropsicolgicas. La premisa es
que la enfermedad resulta de una combinacin genes-ambiente y que posiblemente
existan algunas caractersticas pre-mrbidas en la familia, que sean el resultado de
la carga gentica y no ambiental. Si logramos describir estas caractersticas, sera

ms sencillo localizar los genes causales de estas caractersticas y esto sera de


utilidad para entender el cuadro clnico complejo de la enfermedad. Los criterios
para considerar una caracterstica como un endofenotipo son: (1) la caracterstica o
endofenotipo se asocia a la enfermedad en la poblacin, (2) el endofenotipo es
heredable, (3) el endofenotipo es independiente del estado de la enfermedad (o
sea, est presente aun cuando la enfermedad no est activa), (4) se segrega junto
con la enfermedad en la familia (los enfermos presentan el endofenotipo) y (5) el
endofenotipo tambin est presente en miembros no afectados de la familia en una
proporcin mayor al de la poblacin general (Gottesman, 2003). Estas
caractersticas deben cumplir con los requisitos establecidos por Gottesman (2003).
Son caractersticas cuantificables asociadas con la enfermedad y estn presentes en
algunos de los familiares no afectados, que pueden dar pistas ms simples para
descomponer el diagnstico en entidades ms directamente relacionadas con la
causalidad gentica. Aunque algunas de las caractersticas descritas en la
esquizotaxia podran cumplir con los requisitos de un endofenotipo, son necesarios
ms estudios antes de poder afirmarlo o definir su validez predictiva (Stone, 2001).

Resultados positivos
El patrn de herencia desconocido, la dificultad diagnstica y la heterogeneidad
gentica y ambiental, han contribuido a que an no se entienda la causalidad de la
esquizofrenia. Sin embargo, gracias a los esfuerzos de mltiples estudios a nivel
mundial y la colaboracin de las personas con la enfermedad, hay algunos
resultados prometedores de la investigacin gentica. En trminos generales, los
estudios que buscan comprender la base gentica de una enfermedad utilizan dos
estrategias:
(1) Tamizajes de todo el genoma: se buscan regiones cromosmicas que se
hereden junto con la enfermedad en familias o que se asocien a la enfermedad en
estudios de poblaciones. Tienen la ventaja de que no se requiere conocer el
mecanismo fisiopatolgico responsable.
(2) Genes candidatos: se buscan mutaciones en genes que se supone participan en
la fisiopatologa de la enfermedad. En el caso de la esquizofrenia, se han buscado
mutaciones en los genes que codifican para los receptores dopaminrgicos, otros
recetores de neurotransmisores, enzimas, etc. Como afirma el Prof. Bolaos, los
resultados de estos estudios an son contradictorios.
Aunque hay muchos resultados positivos de los tamizajes genmicos, las regiones
ms significativas se localizan en 1q, 5p, 5q, 6q, 6p, 8p, 10p, 13q, 15q y 18p
(revisados en Prasad, 2002 y Cowan, 2002). Estudios de asociacin en la poblacin
costarricense, han apoyado los resultados en el cromosoma 8p, 13q y 18p (WalssBass, Escamilla, Ravents, et al; 2002). Un meta-anlisis de los resultados de
tamizajes de todo el genoma, tambin confirma algunos de estos resultados (Lewis,
2003). El encontrar tantos resultados positivos puede sugerir que algunos (o
muchos) sean falsos positivos. Sin embargo, es posible que algunos tambin sean
reales y que reflejen la probable heterogeneidad gentica de la enfermedad.
Debe mencionarse que algunas de estas regiones cromosmicas tambin se han
implicado en la etiologa de la enfermedad bipolar, sugiriendo que comparten
algunos genes o que la dicotoma propuesta por Kraepelin entre ambas
enfermedades no es tan real.

Los resultados en los cromosomas 6p, 8p y 13q son especialmente interesantes


porque dentro de la regin sealada se han identificado genes que presentan
polimorfismos asociados a la enfermedad (revisados por Harrison, 2003 y McGuffin,
2003). Estos se mencionan a continuacin:

Disbindina (DTNBP)
Estudios de casos y controles y de parejas de hermanos afectados han mostrado
una asociacin entre polimorfismos en este gen y la presencia de la enfermedad
(Schwab et al, 2003; Straub et al, 2002). Esta evidencia es mayor en los casos con
historia familiar positiva para la enfermedad (Van Den Bogaert et al, 2003).Este
gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 6.
Neuregulina 1
Asociaciones estadsticamente significativas han sido encontradas entre
polimorfismos en el gen de la neuregulina 1 y la esquizofrenia (Stefansson, 2002;
Stefansson, 2003; Collier y Li, 2003). Al igual que con el gen DTNBP, Williams
reporta que la asociacin es mayor en los casos con historia familiar positiva. Este
gen se localiza en el cromosoma 8p.
G72
Se demostr una asociacin entre polimorfismos en este gen y la esquizofrenia
(Chumakov, 2002). Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 13.

Discusin
Los resultados presentados apoyan que la esquizofrenia tiene una causalidad
gentica clara aunque no exclusiva. Adems, confirman que no puede ser
explicada, al menos en las poblaciones estudiadas hasta el momento, por la
presencia de un nico gen de efecto mayor, sino ms bien por varios genes de
efecto menor. Finalmente, tambin sugieren que es genticamente heterognea, o
sea, que la susceptibilidad en diferentes personas es causada por combinaciones
diferentes de genes de efecto menor y su interaccin con el ambiente.
Por lo anterior, la dicotoma entre ambiente y gentica ya no se acepta, dando por
finalizada la discusin nature versus nurture del siglo pasado. El considerar a la
esquizofrenia como una enfermedad biolgica con anormalidades bioqumicas y
estructurales en el cerebro, no niega que existan factores psicosociales en su
etiopatogenia. Sin embargo, es necesario definir cules son estos factores con
estudios controlados.
El modelo presentado por el Prof. Bolaos que integra cmo las experiencias
psicosociales modifican la expresin gentica es interesante. Debe enfatizarse sin
embargo, que slo puede conceptualizarse a nivel de la expresin gentica por
modificacin epigentica, no por mutaciones en el ADN (que es la interpretacin
que surge al llamar al modelo lamarquiano). Aunque el ADN sufre mutaciones en el
transcurso de la vida y algunas de estas mutaciones pueden ser importantes en el
desarrollo de patologa (por ejemplo cncer), stas no pueden considerarse
adaptativas ni son heredadas a la descendencia, solo si ocurren en las clulas

germinales (pero de nuevo en forma aleatoria, no en respuesta adaptativa a


eventos de la vida individual). Son eventos aleatorios producto de los errores en la
replicacin y de agentes mutagnicos en el ambiente, que escapan a los
mecanismos de reparacin del ADN. La respuesta celular a los cambios en el
ambiente circundante ocurre a nivel de la expresin gentica, activando y
desactivando la expresin de los genes para producir ms o menos protenas
particulares. Por ejemplo, se ha sugerido que las infecciones virales implicadas en la
etiologa de la esquizofrenia actan a nivel epigentico modificando la expresin
gentica durante el neurodesarrollo. Tambin hay un estudio en el que se demostr
la activacin de un grupo de genes luego de exponer a ratas a un ejercicio de
aprendizaje y que la administracin exgena de un pptido mejor el aprendizaje
espacial (Cavallaro, 2002).
El inicio del uso de antipsicticos en la dcada de los aos cincuenta, fue el evento
que cambi la concepcin de la esquizofrenia a una enfermedad biolgica, no los
estudios genticos como sugiere el Prof. Bolaos. Esto ha disminuido la culpa que
sienten los familiares cuando alguno de sus miembros se enferma. A diferencia del
Prof. Bolaos, creo que este evento ha sido de beneficio para los pacientes y sus
familias. Tambin ha contribuido a disminuir el estigma que sufren los que la
padecen. Esto no exime a la sociedad de su responsabilidad de tratar
adecuadamente a las personas afectadas con esquizofrenia. La sociedad debe
asegurar que se respeten los derechos de las personas con enfermedades mentales
severas a los mejores medicamentos, terapia para la familia y el paciente y
oportunidades laborales, de educacin y de una vida digna llena de satisfacciones.
Lastimosamente, en la Caja Costarricense del Seguro Social (CCSS) aun no se
cuenta con antipsicticos atpicos, con menos efectos secundarios y mayor actividad
sobre los sntomas negativos de la enfermedad, ni con terapia de apoyo para la
familia o terapia para mejorar las habilidades sociales y la expresin de emociones
en los pacientes (no incluyo el psicoanlisis porque no hay suficientes estudios
controlados que demuestren su utilidad en la esquizofrenia) (Malmberg y Fenton,
2001; Twamley et al, 2003). Tambin deben mejorar las medidas que permitan la
incorporacin social de las personas con enfermedades mentales severas y
disminuya el estigma que sufren los pacientes y sus familiares, resultantes al
menos en forma parcial a la visin que los culpabiliza de la enfermedad.
La integracin del conocimiento sobre las bases genticas y ambientales de la
enfermedad permitir el desarrollo de estrategias preventivas, nuevos y mejores
tratamientos y mtodos diagnsticos complementarios, y el subdividir el sndrome
en entidades clnicas ms precisas. Tambin contribuir a entender el
funcionamiento del cerebro a nivel celular y molecular, su interaccin con el
ambiente y cmo es modificado por el ambiente. Aunque an falta mucho camino
por recorrer y la experiencia ha mostrado que muchos de los resultados genticos
en las enfermedades complejas son falsos positivos, la evidencia reportada es
prometedora. Es de esperar que se integren equipos multidisciplinarios de
investigacin que trabajen en conjunto para entender todas las facetas de esta
compleja enfermedad.

.- Disfuncin gentica del receptor de serotonina 5-HT2A en los


trastornos psiquitricos
ROSEL P, RAMREZ N, SAN L, ARRANZ B
Actas Espaolas de Psiquiatra 2001;29(2): 131-138
Tipo artculo: Revisin

Resumen del Autor: Estudios realizados hasta el momento han demostrado la


participacin de la gentica molecular en muchos de los sndromes definidos por la
nosologa psiquitrica, as como su utilidad en la clasificacin de los trastornos
psiquitricos y en la identificacin de determinados fenotipos. La serotonina (5-HT)
constituye uno de los ms importantes neuromediadores desde el punto de vista
filogentico y ontognico, y ha sido implicada en la etiopatogenia de mltiples
trastornos psiquitricos como los trastornos afectivos, la esquizofrenia, el trastorno de
pnico, el trastorno obsesivo-compulsivo, la dependencia de alcohol, los trastornos del
control de impulsos y los trastornos alimenticios. La familia del receptor 5-HT2 incluye
el receptor 5-HT2A, un receptor acoplado a las protenas G y cuya activacin produce la
estimulacin de la fosfolipasa C y la hidrlisis de los fosfoinostidos de membrana, con
la formacin de los segundos mensajeros inositol trifosfato y diacilglicerol. En este
artculo se revisarn los principales resultados publicados hasta el momento sobre la
posible alteracin gentica del receptor 5-HT2A en diversos trastornos psiquitricos.
Palabras clave: Anorexia, Ansiedad, Bulimia, Depresin, Esquizofrenia, Psicosis
alcohlicas, Psicosis inducidas por drogas, Serotonina, Trastorno bipolar, Trastornos de
la alimentacin, Trastornos de la personalidad
S0034-77442004

http://w w w .sciel

S0034-77442004

http://w w w .sciel

S0034-77442004

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Revista de Biologa Tropical

versin ISSN 0034-7744

Rev.biol.tropvol.52no.3SanJossep.2004

Gentica de la esquizofrenia: avances en el estudio de genes


candidatos

Adriana Pacheco & Henriette Ravents


CIBCM, Universidad de Costa Rica, 2060 San Jos, Costa Rica.
Recibido 23-VII-2004.

Corregido 05-IX-2004.

Aceptado 05-IX-2004.

Abstract
Genetics of Schizophrenia: advances in the study of candidate
genes. Schizophrenia is one of the most severe mental disorders that
affect 1% of the population worldwide. It is clear that both genetic and
environmental factors participate in its etiology. Nonetheless, the effort to
identify susceptibility genes has been difficult and there are no
unequivocal findings until now. Notwithstanding this, during the last
couple of years, a group of candidate genes has been identified because
of their possible role in the physiopathology or by association and linkage
studies. In this article, the role of these genes is summarized as well as
the results of the studies conducted in Costa Rica by our group. Rev. Biol.
Trop. 52(3): 467-473. Epub 2004 Dic 15.
Keywords: Schizophrenia, susceptibility genes, candidate genes, Costa
Rica.
Palabras clave: Esquizofrenia, genes de susceptibilidad, genes
candidatos, Costa Rica.
La esquizofrenia es una de las enfermedades mentales severas con
trastornos en el pensamiento (Evans et al. 2001, Adityanjee et al. 1999).
Afecta a un 1% de la poblacin mundial. Se ha sugerido que su
prevalencia vara de acuerdo al pas, por ejemplo en Taiwn es de 0.3% y
en una poblacin aislada de Finlandia es de un 3 %. (Mowry y
Nancarrow, 2001). Sin embargo, otros autores consideran que no existen
diferencias reales entre poblaciones. Se manifiesta tanto en hombres
como en mujeres (Berretini 2000). Es una enfermedad crnica y
permanente a lo largo de la vida. Generalmente se inicia al final de la
adolescencia o en adultos jvenes. Ocurre en todos los grupos
socioeconmicos. Sin embargo, las manifestaciones clnicas de la
enfermedad, las hospitalizaciones y los efectos secundarios de los
medicamentos dificultan la incorporacin laboral de las personas con
esquizofrenia, lo que disminuye sus ingresos (Cowan et al. 2002).
El diagnostico es complejo. El cuadro clnico incluye sntomas positivos
(aumento de la actividad cerebral) y negativos (disminucin de la
actividad cerebral). Se consideran sntomas positivos las alucinaciones
(auditivas, visuales u olfatorias), los delirios y la desorganizacin del
pensamiento, y sntomas negativos, el aislamiento social, la disminucin
de la comunicacin y del contacto visual y la ausencia de expresiones

faciales. Segn el Manual Diagnostico de la Asociacin Psiquitrica de


los Estados Unidos (DSM-IV), cierta combinacin de sntomas deben
estar presentes por al menos 6 meses para hacer el diagnostico
(American Psychiatric Association 1994).
Etiologa

La etiologa de las enfermedades mentales severas es compleja.


Participan tanto factores genticos como ambientales. Entre los factores
ambientales se han relacionado la zona de residencia, complicaciones
obsttricas, factores infecciosos, entre otros. Los individuos que viven en
zonas urbanas tienen un riesgo 35 veces mayor de desarrollar la
enfermedad. Las complicaciones obsttricas pre- y peri-natales tales
como incompatibilidad Rh, bajo peso al nacer y deficiencias nutricionales
de la madre en el primer trimestre, se han asociado con el riesgo
posterior de desarrollar la enfermedad (Nelly y Murria 2000). Se ha
sugerido que estos factores pueden interferir con el desarrollo de la
proliferacin celular y la migracin neuronal en el sistema nervioso
(Torrey et al. 1994, Bahn 2002, Nelly y Murria 2000).
Tambin se han estudiado factores infecciosos como la exposicin al
virus de la influenza en el segundo trimestre de embarazo. Se ha
observado un aumento de nacimientos en invierno en las personas que
presentan la enfermedad, lo cual tambin sugiere una etiologa infecciosa
(Torrey et al. 1994).
La heredabilidad de la esquizofrenia es de alrededor de un 50%
comparado al desorden bipolar que es de un 65% aproximadamente
(Bahn 2002). Un familiar en primer grado de una persona afectada con
esquizofrenia tiene un riesgo diez veces mayor de padecer la
enfermedad comparado a la poblacin general. El riesgo para los
familiares en primer grado oscila entre un 9% y un 16%. El hijo de dos
personas afectadas tiene un 46% de riesgo de presentar la enfermedad.
(Faraone et al. 2002).
La concordancia entre gemelos monocigticos es de un 46-53% y entre
los gemelos dicigticos de un 10-15%. Se ha observado que la
probabilidad de que el hijo de un gemelo monocigtico no afectado
presente la enfermedad es el mismo al riesgo del hijo del gemelo
afectado. Los estudios con adopciones tambin demuestran que el
aumento del riesgo se debe principalmente a factores genticos. Sin
embargo, como los gemelos monocigticos no son siempre
concordantes, los genes no son los nicos que participan en el desarrollo
de la enfermedad. (Faraone et al. 2002)
Probablemente la esquizofrenia no es producto de un factor o gen nico.
El riesgo entre familiares sugiere que la enfermedad se transmite por la
herencia de un nmero de genes de efecto menor y es posible la
participacin de un gen de efecto mayor de herencia recesiva (Risch
1990). Cuando un individuo hereda varios de estos genes mutados, su
efecto acumulativo y el efecto del ambiente, contribuye a que esta
persona sobrepase el umbral requerido. Posiblemente la enfermedad sea
adems genticamente heterognea: diferentes genes contribuyen al
mismo fenotipo en diferentes familias y poblaciones (Dawson y Murray
1996).
Estudios genticos para la localizacin de genes de susceptibilidad

La posible heterogeneidad gentica, participacin de varios genes de


efecto menor y factores ambientales y la dificultad para hacer el
diagnostico, pueden explicar la ausencia de resultados inequvocos en
los estudios de ligamiento para las enfermedades mentales severas.
(Mowry y Nancarrow 2001). Sin embargo, se han encontrado algunos loci
con resultados significativos que posteriormente han sido replicados en
otras poblaciones. Tales son los resultados en el cromosoma 1, 6, 8 y 13
(Farraone 2002). Es interesante que algunas de estas regiones tambin
han sido asociadas al desorden bipolar (Cloninger 2002).
Algunas alternativas propuestas a los anlisis clsicos de ligamiento en
familias son realizar estudios no parametricos en parejas de hermanos
afectados y estudios de asociacin en poblaciones ms homogneas. En
los estudios de parejas de hermanos afectados, se busca encontrar una
regin genmica que se herede en ms del 50 por ciento esperado por
azar. Los estudios de asociacin buscan encontrar un alelo cuya
frecuencia en los afectados sea significativamente diferente que entre los
no afectados. En este caso por lo tanto, generalmente se utiliza una
bsqueda dirigida a regiones o genes candidatos.
Al estudiar subgrupos ms homogneos de personas con la enfermedad
se aumenta la probabilidad de que exista una alteracin predominante en
este subgrupo. Se ha mencionado el uso de poblaciones genticamente
aisladas, solo estudiar los casos severos de la enfermedad o encontrar
fenotipos intermedios con un modo de herencia Mendeliano.
Por las anormalidades neuroqumicas y neuroanatmicas observadas en
la enfermedad, una de las primeras teoras sobre la fisiopatologa de la
esquizofrenia propuso alteraciones en la neurotransmision.
Sistema dopaminergico

La dopamina es uno de los neurotransmisores que modula y regula el


estado de nimo y la cognicin, particularmente la memoria, atencin,
sistemas endocrinos, funciones de ejecucin, de recompensa y motoras
(Exilien et al. 1999). La dopamina se inactiva al ser reabsorvida por la
membrana presinptica o por medio de COMT. En la corteza prefrontal se
regulan las funciones cognitivas que se encuentran alteradas en la
esquizofrenia. Se ha sugerido que una deficiencia de la transmisin de
dopamina en la corteza prefrontal puede ocasionar algunos de los
sntomas de la enfermedad.
Los receptores dopaminergicos se pueden agrupar en dos familias D1 y
D2. Dentro de la primera, se encuentran los receptores de dopamina D1
y D5. La segunda agrupa a los receptores D2, D3 y D4. La relacin entre
la eficacia del medicamento antipsictico y la habilidad para bloquear los
receptores de dopamina se encuentra restringida a la familia D2. Se
sugiere que la esquizofrenia y el desorden bipolar estn asociados con la
hiperactividad de los receptores de la familia D2 (Wilson et al. 1998,
Vallone et al. 2000).
El gen que codifica para catecol-o-metil transferasa (COMT) se encuentra
en la regin 22q11 (en la regin del sndrome VCF, una delecin
asociada a psicosis en el 50% de los casos). COMT es una enzima que
metaboliza la dopamina liberada. Se han encontrado disminuciones
significativas en los niveles de COMT en los eritrocitos de pacientes con
esquizofrenia (McAllister y Summerall 2003, Norton et al. 2002). Estos
resultados sugieren que una variacin en la actividad de COMT puede
tener efectos neurobiolgicos especficos en la corteza prefrontal y por

ende ser participe de la enfermedad (Egan et al. 2001). Sin embargo, no


es posible excluir que el resultado sea efecto de los medicamentos.
Sistema serotoninergico

Se propone que una disfuncin de los receptores 5-HT 2 puede estar


asociada con la fisiopatologa de la esquizofrenia debido a la gran
afinidad de algunas drogas alucingenas como el LSD por estos
receptores. En investigaciones post-mortem de personas con
esquizofrenia, se encuentra disminuida la densidad de los receptores 5HT2 en la corteza prefrontal (Akhondzadeh 2001).
Se ha demostrado que las drogas o medicamentos que bloquean tanto
los receptores de dopamina como los de serotonina son ms eficaces en
el tratamiento de la enfermedad. Los resultados de las drogas que
modulan la actividad serotonrgica en el cerebro sugieren que al menos
algunos de los sntomas de esquizofrenia son causados por un estado
hiper-serotonrgico (Dean 2001).
Sistema glutaminergico

La teora predominante actual es que la esquizofrenia es un desorden del


neurodesarrollo lo que lleva a una conectividad anormal de las sinapsis.
La disfuncin de los receptores N-metil- D-aspartato (NMDA) podra ser
uno de los causantes de la enfermedad. G72, cuyo gen se localiza en el
cromosoma 13q34, interacta con la D-aminocido oxidasa (DAAO)
(situado en el cromosoma 12q24) para regular la sealizacin
glutaminrgica por medio del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Por
medio de clonaje posicional y estudios de desequilibrio de ligamiento se
mostr que los genes G72 y DAAO estn asociados con un aumento en
la susceptibilidad de la esquizofrenia. Algunas combinaciones de alelos
G72 y DAAO aumentan significativamente el riesgo de sufrir
esquizofrenia, ms que la suma de sus efectos individuales, lo cual es
evidencia de epistasis o interacciones gen-gen no aditivas (Harrison y
Owen 2003, Chumakov et al. 2002).
Otro gen que se encuentra en la regin de la delecin VCF y que podra
estar involucrado con la esquizofrenia, es la prolina deshidrogenasa
(PRODH2). Sirve como senso-motoras similares a las de esquizofrenia
(Sawa y Zinder 2003). precursor del glutamato y adems la prolina afecta
potencialmente las sinapsis glutaminrgicas. Los ratones con el gen
PRODH2 inactivo presentan anormalidades
Otros genes candidatos
1. NOTCH4: La protena codificada por este gen es un receptor
transmembrana que regula la diferenciacin en todos los tipos de tejidos
y organismos. Se localiza en el cromosoma 6p21.3. Las protenas
probablemente son cortadas antes de que se unan al ligando. Una o ms
de las formas intracelulares cortadas migran al ncleo donde regulan la
transcripcin gnica junto a otras protenas (Nye 2000). Las clulas que
reciben una seal de notch4 asumen un destino y los que no la reciben
asumen otro. Se conoce poco acerca de las funciones de NOTCH4 en
humanos, pero los estudios en animales demuestran que la familia de
protenas NOTCH tienen la funcin de determinar el destino celular.
Hibridaciones in situ en ratones mostraron que NOTCH4 se expresa en
clulas endoteliales y su transcripcin se detecta en el sistema nervioso
en desarrollo. Algunos autores han encontrado asociacin entre este gen
y el riesgo de esquizofrenia; sin embargo, este resultado no ha sido

replicado por otros (Wei y Hemmings 2000, Sklar et al. 2001, McGinnis et
al. 2001).
2. Disbindina: La disbindina, localizada en el cromosoma 6p22.3, se
expresa en las terminales presinpticas y puede participar en la
formacin y mantenimiento de las sinapsis y en la transduccin de
seales (Sawa y Zinder 2003). Tambin puede disminuir la sealizacin
de glutamato por medio de los receptores NMDA y se ha encontrado
asociada al riesgo de la enfermedad. (Cloninger 2002, Straub et al.
2002).
3. Neuregulina 1: El gen de la neuregulina 1 se encuentra en el
cromosoma 8p. Promueve la migracin neuronal y la diferenciacin
celular. Se expresa en las vesculas sinpticas glutaminrgicas y acta
por medio de la va de los receptores de NMDA en la expresin y
activacin del glutamato y otros receptores de neurotransmisores. Se han
encontrado resultados positivos pos asociacin y ligamiento para este
gen (Stefansoon et al. 2003, McGuffin et al. 2003)
Estudios en Costa Rica

La gentica de la esquizofrenia se estudia en Costa Rica desde 1997.


Las estrategias han sido mediante (1) un estudio de ligamiento clsico
con una familia multigeneracional y varios miembros afectados, (2) un
estudio de parejas de hermanos afectados con la enfermedad, originarios
de la regin mesoamericana y (3) un estudio poblacional de asociacin.
El diagnostico se realiza mediante el proceso de mejor estimado
diagnostico: un equipo de expertos en esquizofrenia (dos por caso)
estudian la informacin clnica recolectada para cada individuo para
llegar a un diagnostico por consenso utilizando las pautas diagnosticas
del DSMIV. La informacin clnica revisada consiste en: (1) una entrevista
psiquiatrita semi-estructurada (DIGS) conducida por un psiquiatra
entrenado en la entrevista y ciego al diagnostico, (2) la narrativa que el
psiquiatra escribe luego de la entrevista, (3) una entrevista semiestructurada (FIGS) sobre el paciente a un familiar cercano, conducida
por un mdico o psiclogo entrenado en la entrevista y (4) el resumen de
los registros mdicos del paciente incluyendo la consulta externa y las
hospitalizaciones (Ravents et al. 1999, Medina et al. 2001).
Hemos encontrado que un 35% de los pacientes en el estudio no
cumplen con las pautas diagnosticas del DSMIV de esquizofrenia. Estos
pacientes han sido reclutados por tener un diagnostico de esquizofrenia
en alguno de los hospitales nacionales lo cual sugiere que se sobrediagnostica la esquizofrenia (Montero et al. 2002).
En cuanto al anlisis genotpico, hemos encontrado resultados
interesantes en los cromosomas 8, 13 y 18 (Balderas et al. 2001,
Escamilla et al. 2001, Walss et al. 2002) lo cual confirma resultados
encontrados en otras poblaciones. No concuerda con un tamizaje de todo
el genoma conducido por otro grupo tambin en la poblacin
costarricense (DeLissi et al. 2002). Sin embargo, esto puede deberse a
diferencias en los criterios de inclusin, las pautas diagnsticas o el
anlisis genealgicos entre los estudios.
Aunque por aos los resultados positivos en estudios de mapeo para
enfermedades mentales severas han sido seguidos por resultados
negativos, estamos ante un momento alentador.

Muchos de los resultados significativos han sido replicados en otras


poblaciones y ya se cuenta con al menos 3 genes candidatos cuya
evidencia es relativamente convincente.
Resumen

La esquizofrenia es una de las enfermedades mentales severas que


afecta a un 1% de la poblacin mundial. Es claro que en su etiologa
participan factores genticos y ambientales. Sin embargo, la
identificacin de genes de susceptibilidad ha sido difcil y no hay
resultados inequvocos. A pesar de esto, en los ltimos aos se han
identificado un grupo de genes candidatos por su posible fisiopatologa o
por estudios de asociacin y ligamiento. En este artculo se revisa el
papel de estos genes y los resultados de los estudios realizados en
Costa Rica por nuestro grupo.

Ttulo :

Estudio gentico en esquizofrenia: anlisis de variantes


funcionales para la identificacin de factores de
predisposicin

Autor :

Carrera Cachaza, Noa

Palabras
clave :

Esquizofrenia
Variantes genticas
SNPs

Fecha de
publicacin
:

2012-06-08

Resumen :

La esquizofrenia es un trastorno psiquitrico severo que


afecta a poblaciones de todo el mundo, con una
prevalencia cercana al 1%. La enfermedad se manifiesta
de manera clara en la adolescencia o inicio de la edad
adulta, y est asociada a una fertilidad reducida y a una
elevada tasa de mortalidad. Se trata de una enfermedad
compleja que resulta de una combinacin de factores
genticos y ambientales, aunque la causa exacta de la
enfermedad contina siendo desconocida. Se ha estimado
su heredabilidad en torno al 65-80%. El objetivo central
de este trabajo de investigacin ha sido la evaluacin de
variantes genticas con alta probabilidad a priori de ser
funcionales para la eventual identificacin de variantes de
susceptibilidad a padecer esquizofrenia con una
funcionalidad clara. Atendiendo al modo en que hemos
abordado la seleccin de variantes, el trabajo puede
dividirse en dos partes. En la primera parte nos centramos
en variantes que hubiesen sido objeto de seleccin natural
reciente -y por tanto funcionalmente diferentes-, en genes
candidatos. En la segunda etapa de esta tesis decidimos
explorar sistemticamente el papel de SNPs no sinnimos
en la etiologa de la enfermedad; este tipo de
polimorfismos estn localizados en exones e implican un
cambio de aminocido en las protenas, por lo que
presentan elevada probabilidad a priori de ser funcionales
y de estar implicados en la aparicin de enfermedades.

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