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RESUMEN
El presente artculo revisa la evidencia cientfica que muestra la heredabilidad de la
esquizofrenia, su forma de herencia compleja y la posible heterogeneidad gentica
y ambiental. Se presentan las regiones cromosmicas que han sido ligadas a la
enfermedad y algunos de los genes candidatos. El objetivo es presentar los
resultados ms importantes en el campo de la investigacin gentica de la
enfermedad. Aunque se acepta que factores ambientales deben estar presentes en
la etiopatogenia de la enfermedad, no se profundiza en ellos. Finalmente, se
comenta el modelo lamarquiano sugerido por el Prof.. Bolaos. El fin es transmitir
que en la actualidad no hay contradiccin entre el modelo biologista o psicolgico
que explicaban esta enfermedad. La concepcin moderna une ambos modelos: se
considera una enfermedad del neurodesarrollo en la que participan factores
genticos, factores epigenticos y noxas ambientales, incluyendo los factores
psicosociales.
Palabras clave: Esquizofrenia, Herencia compleja, Heterogeneidad gentica.
ABSTRACT
The present article reviews the scientific evidence demonstrating the heritability of
schizophrenia, its complex mode of inheritance and possible genetic and
environmental heterogeneity. Linked chromosomal loci and candidate genes are
presented. The objective is to present the most important results in the field of
schizophrenia genetics. Although the participation of environmental factors in the
etiology of this disorder is widely accepted, they are not discussed in this paper.
Finally, the lamarkian model presented by Prof. Bolaos is discussed. The goal is to
convince that there is no contradiction between the psychological and biological
model at present. The modern view of schizophrenia unifies both models: the
Introduccin
La esquizofrenia es una enfermedad comn, severa y discapacitante. El riesgo de
padecer la enfermedad durante la vida de una persona es de aproximadamente un
1% a nivel mundial (Gottesman, 1991). Los estudios epidemiolgicos han
identificado una serie de factores de riesgo en el desarrollo de esta enfermedad.
Entre ellos se pueden mencionar complicaciones obsttricas y perinatales, atrasos
en el desarrollo psicomotor, exposicin a virus, nacimiento durante el invierno, bajo
coeficiente intelectual, ciertas caractersticas de la personalidad y el uso de drogas
ilcitas (Owen, 2003). La heredabilidad de la enfermedad se ha calculado en
aproximadamente el 80% (Owen, 2003).
Actualmente se acepta que la esquizofrenia es el resultado de una combinacin
entre varios genes, posiblemente cada uno de ellos con un efecto menor, que
actan junto a procesos epigenticos y factores ambientales, durante el desarrollo
del sistema nervioso (Harrison y Owen, 2003). Aunque los elementos no actan en
forma aislada, la investigacin en esquizofrenia los enfoca en forma independiente,
sin que por ello se asuma que uno es ms importante que otro o que sean
independientes unos de otros.
En la siguiente seccin, se profundiza sobre la evidencia que demuestra la
participacin gentica en la etiologa de la esquizofrenia, en respuesta al artculo del
Prof. Bolaos, y se detallan los resultados positivos en esta lnea. Aunque los
factores ambientales tambin juegan un papel importante, esta rplica se limita a
discutir las bases genticas. No por ello se obvia la participacin del ambiente en la
etiopatogenia de esta compleja y severa enfermedad.
Heterogeneidad gentica
Aunque las pautas diagnsticas del DSM han servido para estandarizar el
diagnstico de las enfermedades mentales severas, la definicin de afectado
depende an exclusivamente de la presencia de un listado de manifestaciones
clnicas a criterio de un especialista. La dificultad para llegar a un diagnstico
tambin se complica por la heterogeneidad clnica observada entre los pacientes y
en el mismo paciente durante el transcurso de su enfermedad.
Las enfermedades con alta prevalencia en la poblacin general son etiolgicamente
heterogneas. Se presume que diferentes grupos de personas con esquizofrenia
van a presentar diferentes combinaciones de genes mutados y factores
ambientales, lo que puede explicar que algunos resultados no se repliquen al
estudiar diferentes poblaciones (Beckmann y Franzek, 2000).
Una solucin propuesta para los estudios de mapeo en enfermedades complejas, es
el uso de endofenotipos o fenotipos intermedios. Los endofenotipos, o fenotipos
intermedios (diferentes autores usan estos trminos que son sinnimos), son
caractersticas cuantificables asociadas a una enfermedad que no son obvias sin el
uso de instrumentos. Pueden incluir medidas neurofisiolgicas, bioqumicas,
endocrinolgicas, neuroanatmicas, cognitivas o neuropsicolgicas. La premisa es
que la enfermedad resulta de una combinacin genes-ambiente y que posiblemente
existan algunas caractersticas pre-mrbidas en la familia, que sean el resultado de
la carga gentica y no ambiental. Si logramos describir estas caractersticas, sera
Resultados positivos
El patrn de herencia desconocido, la dificultad diagnstica y la heterogeneidad
gentica y ambiental, han contribuido a que an no se entienda la causalidad de la
esquizofrenia. Sin embargo, gracias a los esfuerzos de mltiples estudios a nivel
mundial y la colaboracin de las personas con la enfermedad, hay algunos
resultados prometedores de la investigacin gentica. En trminos generales, los
estudios que buscan comprender la base gentica de una enfermedad utilizan dos
estrategias:
(1) Tamizajes de todo el genoma: se buscan regiones cromosmicas que se
hereden junto con la enfermedad en familias o que se asocien a la enfermedad en
estudios de poblaciones. Tienen la ventaja de que no se requiere conocer el
mecanismo fisiopatolgico responsable.
(2) Genes candidatos: se buscan mutaciones en genes que se supone participan en
la fisiopatologa de la enfermedad. En el caso de la esquizofrenia, se han buscado
mutaciones en los genes que codifican para los receptores dopaminrgicos, otros
recetores de neurotransmisores, enzimas, etc. Como afirma el Prof. Bolaos, los
resultados de estos estudios an son contradictorios.
Aunque hay muchos resultados positivos de los tamizajes genmicos, las regiones
ms significativas se localizan en 1q, 5p, 5q, 6q, 6p, 8p, 10p, 13q, 15q y 18p
(revisados en Prasad, 2002 y Cowan, 2002). Estudios de asociacin en la poblacin
costarricense, han apoyado los resultados en el cromosoma 8p, 13q y 18p (WalssBass, Escamilla, Ravents, et al; 2002). Un meta-anlisis de los resultados de
tamizajes de todo el genoma, tambin confirma algunos de estos resultados (Lewis,
2003). El encontrar tantos resultados positivos puede sugerir que algunos (o
muchos) sean falsos positivos. Sin embargo, es posible que algunos tambin sean
reales y que reflejen la probable heterogeneidad gentica de la enfermedad.
Debe mencionarse que algunas de estas regiones cromosmicas tambin se han
implicado en la etiologa de la enfermedad bipolar, sugiriendo que comparten
algunos genes o que la dicotoma propuesta por Kraepelin entre ambas
enfermedades no es tan real.
Disbindina (DTNBP)
Estudios de casos y controles y de parejas de hermanos afectados han mostrado
una asociacin entre polimorfismos en este gen y la presencia de la enfermedad
(Schwab et al, 2003; Straub et al, 2002). Esta evidencia es mayor en los casos con
historia familiar positiva para la enfermedad (Van Den Bogaert et al, 2003).Este
gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 6.
Neuregulina 1
Asociaciones estadsticamente significativas han sido encontradas entre
polimorfismos en el gen de la neuregulina 1 y la esquizofrenia (Stefansson, 2002;
Stefansson, 2003; Collier y Li, 2003). Al igual que con el gen DTNBP, Williams
reporta que la asociacin es mayor en los casos con historia familiar positiva. Este
gen se localiza en el cromosoma 8p.
G72
Se demostr una asociacin entre polimorfismos en este gen y la esquizofrenia
(Chumakov, 2002). Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 13.
Discusin
Los resultados presentados apoyan que la esquizofrenia tiene una causalidad
gentica clara aunque no exclusiva. Adems, confirman que no puede ser
explicada, al menos en las poblaciones estudiadas hasta el momento, por la
presencia de un nico gen de efecto mayor, sino ms bien por varios genes de
efecto menor. Finalmente, tambin sugieren que es genticamente heterognea, o
sea, que la susceptibilidad en diferentes personas es causada por combinaciones
diferentes de genes de efecto menor y su interaccin con el ambiente.
Por lo anterior, la dicotoma entre ambiente y gentica ya no se acepta, dando por
finalizada la discusin nature versus nurture del siglo pasado. El considerar a la
esquizofrenia como una enfermedad biolgica con anormalidades bioqumicas y
estructurales en el cerebro, no niega que existan factores psicosociales en su
etiopatogenia. Sin embargo, es necesario definir cules son estos factores con
estudios controlados.
El modelo presentado por el Prof. Bolaos que integra cmo las experiencias
psicosociales modifican la expresin gentica es interesante. Debe enfatizarse sin
embargo, que slo puede conceptualizarse a nivel de la expresin gentica por
modificacin epigentica, no por mutaciones en el ADN (que es la interpretacin
que surge al llamar al modelo lamarquiano). Aunque el ADN sufre mutaciones en el
transcurso de la vida y algunas de estas mutaciones pueden ser importantes en el
desarrollo de patologa (por ejemplo cncer), stas no pueden considerarse
adaptativas ni son heredadas a la descendencia, solo si ocurren en las clulas
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S0034-77442004
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Rev.biol.tropvol.52no.3SanJossep.2004
Corregido 05-IX-2004.
Aceptado 05-IX-2004.
Abstract
Genetics of Schizophrenia: advances in the study of candidate
genes. Schizophrenia is one of the most severe mental disorders that
affect 1% of the population worldwide. It is clear that both genetic and
environmental factors participate in its etiology. Nonetheless, the effort to
identify susceptibility genes has been difficult and there are no
unequivocal findings until now. Notwithstanding this, during the last
couple of years, a group of candidate genes has been identified because
of their possible role in the physiopathology or by association and linkage
studies. In this article, the role of these genes is summarized as well as
the results of the studies conducted in Costa Rica by our group. Rev. Biol.
Trop. 52(3): 467-473. Epub 2004 Dic 15.
Keywords: Schizophrenia, susceptibility genes, candidate genes, Costa
Rica.
Palabras clave: Esquizofrenia, genes de susceptibilidad, genes
candidatos, Costa Rica.
La esquizofrenia es una de las enfermedades mentales severas con
trastornos en el pensamiento (Evans et al. 2001, Adityanjee et al. 1999).
Afecta a un 1% de la poblacin mundial. Se ha sugerido que su
prevalencia vara de acuerdo al pas, por ejemplo en Taiwn es de 0.3% y
en una poblacin aislada de Finlandia es de un 3 %. (Mowry y
Nancarrow, 2001). Sin embargo, otros autores consideran que no existen
diferencias reales entre poblaciones. Se manifiesta tanto en hombres
como en mujeres (Berretini 2000). Es una enfermedad crnica y
permanente a lo largo de la vida. Generalmente se inicia al final de la
adolescencia o en adultos jvenes. Ocurre en todos los grupos
socioeconmicos. Sin embargo, las manifestaciones clnicas de la
enfermedad, las hospitalizaciones y los efectos secundarios de los
medicamentos dificultan la incorporacin laboral de las personas con
esquizofrenia, lo que disminuye sus ingresos (Cowan et al. 2002).
El diagnostico es complejo. El cuadro clnico incluye sntomas positivos
(aumento de la actividad cerebral) y negativos (disminucin de la
actividad cerebral). Se consideran sntomas positivos las alucinaciones
(auditivas, visuales u olfatorias), los delirios y la desorganizacin del
pensamiento, y sntomas negativos, el aislamiento social, la disminucin
de la comunicacin y del contacto visual y la ausencia de expresiones
replicado por otros (Wei y Hemmings 2000, Sklar et al. 2001, McGinnis et
al. 2001).
2. Disbindina: La disbindina, localizada en el cromosoma 6p22.3, se
expresa en las terminales presinpticas y puede participar en la
formacin y mantenimiento de las sinapsis y en la transduccin de
seales (Sawa y Zinder 2003). Tambin puede disminuir la sealizacin
de glutamato por medio de los receptores NMDA y se ha encontrado
asociada al riesgo de la enfermedad. (Cloninger 2002, Straub et al.
2002).
3. Neuregulina 1: El gen de la neuregulina 1 se encuentra en el
cromosoma 8p. Promueve la migracin neuronal y la diferenciacin
celular. Se expresa en las vesculas sinpticas glutaminrgicas y acta
por medio de la va de los receptores de NMDA en la expresin y
activacin del glutamato y otros receptores de neurotransmisores. Se han
encontrado resultados positivos pos asociacin y ligamiento para este
gen (Stefansoon et al. 2003, McGuffin et al. 2003)
Estudios en Costa Rica
Ttulo :
Autor :
Palabras
clave :
Esquizofrenia
Variantes genticas
SNPs
Fecha de
publicacin
:
2012-06-08
Resumen :