Clase 14 Pre-Formulacion de Medicamentos - Industria Farmaceutica - Epex 2015-1 PDF

PRE FORMULACION
DE MEDICAMENTOS
Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ
PRE FORMULACION DE MEDICAMENTOS

Las sustancias con actividad
farmacolgica
solo
excepcionalmente
se
administran de forma directa
con fines teraputicos.
La mayora de los principios
activos se incorporan a una
forma farmacutica o unidad
posologica que le confiere unas
caractersticas adecuadas para
su administracin y correcta
dosificacin , asegurando una
liberacin
completa
que
garantice
su
eficacia
teraputica.
RAZONES QUE JUSTIFICAN LA

FORMULACIN FARMACUTICA
Entre las razones podemos mencionar :
1.- Mejorar las caractersticas organolpticas desagradables que

presentan algunos principios activos .
Por ejemplo :
Comprimidos Recubiertos.

2.- Proteger al frmaco de una
degradacin en su paso a travs del
tracto gastro intestinal .
Ejemplo: comprimidos gastro-resistentes.
EVITAR DAO A
MUCOSA ESTOMACAL
GP- Dom Cap

Each Enteric coated Tablet contains:
PANTOPRAZOLE Sodium Sesquihydrate,Eq.to Pantoprazole 40mg + DOMPERIDONE BP 10mg





3.- Evitar la degradacin por accin de agentes externos ( luz ,
oxigeno etc.) . Ejemplo : cpsulas.


4.- Facilitar la incorporacin del frmaco directamente a la sangre u
otros tejidos. Ejemplo : disoluciones inyectables.


5.- Conseguir el acceso del
frmaco
a
determinadas
cavidades corporales.
Ejemplo : supositorios.

SUPOSITORIOS

6.- Facilitar la correcta
dosificacin
de
frmacos
de
elevada potencia .
Ejemplo
:
Corticosteroides.



7.-Alcanzar una gran distribucin selectiva de frmacos con elevada toxicidad.
Ejemplo: LIPOSOMAS.
Son los transportadores ms eficaces para introducir en las clulas medicamentos, con un amplio campo de
aplicacin.
Aplicacin
Transportadores para liberacin de medicamento y lograr el efecto Depot
Dirigir inmuno-moduladores a las clulas del sistema inmunitario
Liberacin controlada de medicamento frente a infecciones de tipo sistmico
Reducir los efectos secundarios de algunos medicamentos
Mtodos de diagnstico
Sustitutivos de clulas en sangre.
Son pequeas vesculas con un diametro del orden de nanometros con diferentes formas y tamaos. Consta de una
fase acuosa rodeada por varias capas lipdicas.
El uso como transportador tiene la ventaja de que se puede programar de forma que el medicamento se pueda
liberar durante largo tiempo.
Tiene una tendencia natural a ligarse a clulas y tejidos, permite lograr la mxima eficacia terapeutica y reducir los
efectos secundarios no deseados.
Quimicamente son similares a clulas que circulan en la sangre con las que son compatibles.
Los liposomas conjugados con anticuerpos se unen a clulas diana con ms facilidad que las formas solubles de los
anticuerpos.
Son un mtodo til de proteccin de productos lbiles, no sufren degradacin y actuan eficazmente.

En la ciencia se sabe que los liposomas son molculas importantes en nuestro cuerpo humano. Se
encargan de transportar sustancias por nuestro cuerpo con una gran exactitud, incorporandoce
en clulas vivientes entregando sustancias o medicamentos.
Un laboratorio aliado a el laboratorio La Sant, Biozone Labs ha descubierto lo que seria o llamara un
liposoma de segunda generacin. Este lpido con auto-formacin llamado QuSomes presentan una mayor
efectividad que los mismos liposomas, convirtindolos en excelentes vehculos inteligentes recorriendo
nuestros cuerpos transportando distintos componentes donde deseemos.
Los QuSomes es la puerta a el uso de la nanotecnologa en la medicina actual, al punto que ya
se estn desarrollando medicamentos en los que se han conseguido excelentes resultados. Uno de estos
es el llamado Lysto, producido por el laboratorio La Sant y que utiliza la nanotecnologa de los QuSomes
para hallar una solucin a la disfuncin erctil.


8.- Controlar el proceso de liberacin del principio activo. Ejemplo : matrices
polimericas.
Las formas farmacuticas de liberacin modificada que permiten una liberacin del frmaco sostenida en el tiempo son interesantes,
desde el punto de vista teraputico, ya que proporcionan concentraciones plasmticas ms constantes, y desde el punto de vista del
paciente, ya que favorecen el cumplimiento teraputico.
Los comprimidos matriciales se encuadran dentro de dichas formulaciones. Estn formados por principio activo y polmeros que actan
regulando la liberacin del primero, encontrndose dispersos por toda la formulacin. Su fabricacin, desde el punto de vista industrial, es
clave para conseguir el efecto teraputico que se les demanda. As, partiendo del principio activo y los polmeros, se deben realizar las
etapas de pulverizacin, tamizacin, anlisis granulomtrico (para determinar el tamao de partcula) y mezclado, siendo sta una de las
etapas ms importantes, antes de someter todo al proceso de compresin.

PRE FORMULACION DE
MEDICAMENTOS
El desarrollo de una forma farmacutica
frecuentemente esta supeditada a exigencias
clnicas debe ir precedido del conocimiento de
determinadas propiedades :
Fsicas ,
Qumicas y
Biofarmaceuticas
del principio activo y la influencia sobre estas de
los excipientes y el proceso tecnolgico.
PRE FORMULACION DE
MEDICAMENTOS
La caracterizacin de estas propiedades
constituye la etapa de pre-formulacion
farmacutica necesaria para conseguir tres
cualidades fundamentales del medicamento:
ESTABILIDAD
EFICACIA.
SEGURIDAD
PRE
FORMULACION
DE
MEDICAMENTOS

MEDICAMENTOS SEGUROS

MEDICAMENTOS EFICACES




MEDICAMENTOS ESTABLES
MEDICAMENTOS ESTABLES

La pre-formulacin implica la realizacin de
diferentes estudios destinados a conocer :
a)Pureza..
b)Solubilidad.
c) Capacidad de absorcin.
d)Estabilidad.
e)Compatibilidad con excipientes.
f) Otras propiedades especificas de la forma
farmacutica.
Adems la preformulacion debe incluir la

caracterizacin del perfil biofarmacutico y
farmacocinetico de nuevos principios activos en
diferentes especies animales.
Este tipo de estudios , incluidos tradicionalmente
dentro de la investigacin preclinica suministran la
informacin necesaria para el correcto diseo de
una forma de dosificacin.

BIODISPONIBILIDAD

BIOEQUIVALENCIA

Las formulaciones orales ,
especialmente
comprimidos y cpsulas
son
las
formas
farmacuticas
mas
frecuentemente utilizadas,
representando casi un
85% , razn por la cual se
dedica mayor atencin al
estudio de las formas
slidas.

Los
estudios
de
estabilidad constituyen
la problemtica mas
importante
de
las
formulaciones
liquidas y constituyen
el 10 %, las restantes
formas
farmacuticas
no superan el 5% y
plantean problemticas
mas especificas.

Una
exigencia
fundamental para iniciar
los estudios de preformulacin
es
la
disponibilidad de tcnicas
analticas que renan
unas
caractersticas
adecuadas
para
la
correcta
determinacin
cuali y cuantitativa del
frmaco en la realizacin
de los diferentes estudios.

As la mayora de las propiedades fisicoqumicas
pueden ser caracterizadas mediante :
- Tcnicas espectroscopicas ,
mientras que otras exigen tcnicas mas
especificas y sensibles :
- Cromatografa en fase gaseosa ,
- Cromatografa liquida de alta eficacia,
que permitan la determinacin del frmaco en
presencia de productos de degradacin o
metablicos.

Espectroscopia

Cromatografia de gases y espectrmetro de masas

HPLC
PUREZA
Una vez que la estructura qumica de un principio activo es conocida ,
es necesario establecer su grado de pureza , as como sus posibles
variaciones en los distintos lotes de produccin.
La mayora de los frmacos contienen cantidades variables de
impurezas inorgnicas como cloruros , sulfatos , fosfatos , metales
pesados etc.
Estos contaminantes proceden habitualmente de las:
MATERIAS PRIMAS ,
DISOLVENTES
UTENSILIOS
empleados en los procesos de obtencin.
PUREZA
Para muchos frmacos algunas de estas impurezas
son bien conocidas y las farmacopeas incluyen los
ensayos para su deteccin y evaluacin as como los
limites mximos permitidos para las impurezas mas
habituales.
La determinacin del agua , aunque no se considera
una impureza , resulta esencial por sus implicaciones
en la evaluacin de la potencia y la degradacin de
numerosos frmacos .
PUREZA
PUREZA

Los residuos de algunos solventes procedentes de
distintas etapas en la sntesis , extraccin , purificacin etc.
constituyen impurezas cuya concentracin debe ser
establecida.
Otro tipo de impureza son aquellas constituidas por
productos estructuralmente relacionados con el principio
activo y que pueden tener diferente procedencia .
As puede tratarse de productos intermedios en la sntesis,
sustancias procedentes de una extraccin no selectiva o
productos de degradacin formados en las ultimas etapas
de obtencin del frmaco.
EXCIPIENTS

USP Residual Solvent Class 2 Mixture A standard solution on an Rtx-624
(G43) column.

Los
problemas
toxicolgicos que han
desencadenado algunas
impurezas llevaron a los
fabricantes a perfeccionar
las
tcnicas
de
produccin con el fin de
suministrar un producto
final de mayor pureza y
por tanto de mejor
calidad.

Ante un nuevo producto
cuyas impurezas no son
conocidas debe realizarse
un cuidadoso anlisis sobre
los mtodos de produccin:
Materias primas,
Vas de sntesis
Productos intermedios
a fin de ayudar a establecer
las estructuras de los
posibles contaminantes.

La
presencia
de
impurezas
debe
ir
seguida
de
su
aislamiento o sntesis
para
realizar
los
correspondientes
estudios
toxicologicos
,
especialmente
ante
estructuras
qumicas
asociadas a algn tipo
de actividad.
PRE FORMULACION
DE MEDICAMENTOS
El estudio de la pureza
de
materias
primas
farmacuticas es de un
gran
inters
en
la
actualidad , debido al
registro de numerosos
frmacos al amparo de
las patentes y por el
impulso
que
estn
recibiendo
los
medicamentos genricos
SOLUBILIDAD
La solubilidad de los principios
activos constituye un parmetro
fisico-quimico fundamental con
implicaciones tanto tecnolgicas
como biofarmaceuticas.
As una baja solubilidad plantea
dificultades en la preparacin de
formulaciones liquidas, tales como
disoluciones orales o inyectables.
Por otra parte una baja solubilidad es
un factor limitante de la velocidad de
disolucin , pudiendo comprometer la
absorcin de frmacos administrados
por va extravascular.
SOLUBILIDAD
Soluble contraceptive liquid formulation
This invention provides a convenient process for preparing an oral
contraceptive liquid formulation having improved solubility, bioavailability
and stability useful as a reference standard.
Perfil pH Solubilidad :
La mayora de los frmacos son cidos o bases
dbiles que en disolucin acuosa se encuentran
parcialmente disociados .
As se calcula que aproximadamente , un:
75% de las sustancias activas son bases dbiles ,
20% cidos dbiles y
5% restante , molculas de carcter no ionico ,
anfoterico o alcoholes.
Solubility of repaglinide (g/mL) in different pH buffers with differing

percentages of SDS added to the buffer. SDS indicates sodium
dodecyl sulfate
Morfologa cristalina
Los principios activos y los excipientes pueden
presentarse en estado amorfo o cristalino.
La Forma Amorfa se presenta cuando las molculas
de una sustancia al estado slido no estn dispuestas
de forma regular , sino que presentan una disposicin
desordenada y aleatoria , claramente diferenciada en
su estructura de las formas cristalinas.
Las Formas Cristalinas pueden presentar diferentes
disposiciones moleculares en estado slido , dando
lugar a diferentes formas polimorficas.
Estas diferencias en la disposicin molecular de sustancias
con la misma composicin qumica se traducen en
modificaciones de algunas propiedades tales como:
Solubilidad
Punto de fusin
Densidad
Comportamiento ptico
Estabilidad.
que tienen importantes implicaciones tanto en operaciones

FARMACOTECNICAS
como
en
aspectos
BIOFARMACEUTICOS .
Las diferentes propiedades de solubilidad de las formas
amorfas y cristalinas pueden resultar de inters para su
seleccin cuando la velocidad de disolucin constituye un
factor limitante del proceso de absorcin.
Formula: Magnesium Carbonate
Appearance: White, monoclinic crystal or amor
phous powder
CAS No: 53678-75-4
Product features
Industrial aqueous Basic Magnesium Carbonat
e, its abbreviation Slight Magnesium Carbonat
e. Molecular formula is 4MgCO3.Mg(OH)2.8H
2O.
White monoclinic crystal or amorphous powder
, innocuous, odourless, stable in air. Slightly di
ssolvable in water, makes water alkalescence.
Light Magnesium Carbonate usually decompos
es into H2O, CO2 and Magnesium Oxide at ov
er 300
Uses:
It may be used as a material for thermal insulation and fire resistance. Asbestos Light Magnesium Carbonate is a fine in
sulating material, and may be applied to areas of shipbuilding and boiler manufacture etc, and also applied to manufactu
re chemicals for daily service and medicine, such as top grade glasswork, magnesium salts, pigment, paint, fire retardan
t coating, printing ink, ceramics, cosmetics, toothpaste etc. Eatable grade Light Magnesium Carbonate may be used as
flour additive, and drier, color fixing agent, carrier, and anti-agglomeration
Packaging: Woven bags lined with plastic bag. 20Kg net each
Magnesium Carbonate Light- First Class
Estado de hidratacin :
Los frmacos pueden cristalizar incluyendo en sus
redes cristalinas molculas de solvatos con una
estequiometria fija , dando lugar a molculas
solvatadas o hidratadas cuando el solvente es el
agua.
En trminos generales las formas anhidras
presentan una mayor solubilidad que las formas
hidratadas.
Estado de hidratacin :
La SOLVATACIN es el
proceso de asociacin de
molculas de un disolvente con
molculas o iones de un soluto.
Al disolverse los iones en un
solvente, se dispersan y son
rodeados por molculas de
solvente.
A mayor tamao del ion, ms
molculas de solvente son
capaces de rodearlo, y ms
solvatado se encuentra el ion.
SOLVATACIN DE UN ION DE
SODIO CON AGUA
Tamao de partcula :
El tamao de partculas de frmacos y excipientes
constituye otra propiedad de gran inters , por sus
repercusiones en los procesos tecnolgicos y en
las caractersticas biofarmaceuticas.
Son numerosas las formas farmacuticas que
recurren al empleo de partculas slidas finamente
divididas como :
Polvos , Suspensiones , Aerosoles , Cpsulas ,
Granulados , Comprimidos , etc.
Tamao de partcula :
El
tamao
y
su
distribucin
influye
fundamentalmente sobre los siguientes aspectos :
Propiedades Organolepticas.
Uniformidad de Contenido.
Estabilidad Fsica y Qumica.
Propiedades Reologicas.
Velocidad de Disolucin.
Velocidad de Absorcin.
ABSORBABILIDAD
La absorcin de frmacos administrados por va
extravascular al estado slido requiere la
realizacin de dos procesos consecutivos :
Disolucin del principio activo en los fluidos
biolgicos y
Transporte del producto disuelto a travs de las biomenbranas para alcanzar la circulacin sistmica.
ABSORBABILIDAD
Para algunos frmacos el proceso de disolucin
constituye el factor limitante del proceso de
absorcin.
Durante la etapa de PRE-FORMULACION deben
caracterizarse
aquellas
propiedades
que
condicionan el proceso de absorcin de los
frmacos en disolucin , as como transporte a
travs de membranas biolgicas mediante
ensayos in vitro.
ESTABILIDAD
Se admite que las formulaciones farmacuticas deben
presentar un periodo de validez para los frmacos de
aproximadamente cinco aos.
Durante este tiempo su potencia no debe descender por
debajo del 95% bajo las condiciones recomendadas de
almacenamiento.
Los estudios de PRE-FORMULACION deben encaminarse
a la caracterizacin de la estabilidad del producto , as
como , caso de ser necesario , al planteamiento de las
medidas necesarias para mejorar su estabilidad.
Las causas responsables de la alteracin de frmacos
pueden ser de origen QUMICO , FSICO O BIOLGICO.
ESTABILIDAD
Las reacciones qumicas que con mayor frecuencia
son responsables de la inestabilidad de frmacos
incluyen :
Hidrlisis
Oxidacin
Reduccin
Fotolisis
Descarboxilacion
Polimerizacion
ESTABILIDAD
Las reacciones de hidrlisis y oxidacin son las
que afectan a un mayor numero de principios
activos.
Ejemplos de hidrlisis tenemos a la Procaina ,
Cefazolina , Penicilina , Eritromicina.
Ejemplos de oxidacin tenemos a la Adrenalina ,
Vitamina A , Acido Ascrbico , Prednisolona.

Los productos formados como consecuencia de la
degradacin de frmacos , aunque en general
carecen de actividad farmacolgica ,pueden ser
potencialmente txica o dar lugar a alteraciones
en las caractersticas organolpticas.
Los frmacos o sus formas de dosificacin pueden
experimentar alteraciones , de tipo fsico , no
asociados por tanto a modificaciones en su
estructura
qumica
que
pueden
tener
implicaciones tanto desde un punto de vista
tecnolgico como biofarmacutico.

Los fenmenos de inestabilidad fsica dependientes en su
mayora de la forma farmacutica considerada , son
numerosos entre estos tenemos :
Alteracin de la estructura cristalina : algunos
frmacos
al
estado
slido
experimentan
transformaciones polimorficas durante las etapas del
desarrollo y durante el almacenamiento.
Alteraciones en la homogeneidad de distribucin : se
presentan en sistemas multifasicos , como
suspensiones , emulsiones , aerosoles. Siendo
conocidos los fenmenos tales como la rotura de
emulsin , sedimentacin de suspensiones ,
crecimiento de cristales en pomadas.
Alteraciones en la consistencia o estado de

agregacin : afectan a las pomadas y pastas que
pueden endurecer con el tiempo dificultando su
aplicacin y liberacin .
Precipitacin de frmacos en disolucin .
Alteraciones en el estado de hidratacin :
fenmenos de higroscopicidad
INCOMPATIBILIDAD CON EXCIPIENTES

La adecuada formulacin de una forma de dosificacin depende en
gran parte de una cuidadosa seleccin de los excipientes , cuyos
principales objetivos son facilitar la administracin del frmaco y
protegerlo de su degradacin , promoviendo una adecuada liberacin y
biodisponibilidad .
Esta seleccin debe ir precedida de los correspondientes estudios que
confirmen la ausencia de cualquier tipo de interaccin entre los
distintos componentes de la formulacin.
En trminos generales los excipientes que suelen plantear mayores
problemas de incompatibilidad son los CONSERVANTES ,
ANTIOXIDANTES , AGENTES SUSPENSORES Y COLORANTES.
Una reduccin de la actividad conservadora puede producirse como
consecuencia de la formacin de complejos con otros excipientes
como emulsificantes , disolventes , viscosantes .
OTRAS PROPIEDADES
Los estudios de PRE-FORMULACION suelen incluir la
determinacin de otros parmetros como :
La densidad
La capacidad de flujo
La capacidad de compresin
que estn estrechamente relacionados con las
exigencias del proceso tecnolgico necesario para el
desarrollo de las formas farmacuticas.
Estas propiedades tienen especial importancia cuando
el principio activo es el componente mayoritario de la
formulacin .

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PRE FORMULACION

PRE FORMULACION DE MEDICAMENTOS

PRE FORMULACION DE MEDICAMENTOS

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ

RAZONES QUE JUSTIFICAN LA

1.- Mejorar las caractersticas organolpticas desagradables que

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ

RAZONES QUE JUSTIFICAN LA

GP- Dom Cap

Q.F. EDGAR PALOMINO FERNANDEZ

RAZONES QUE JUSTIFICAN LA

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