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UNIVERSIDADE DE CUIABÁ – UNIC NÚCLEO DE DISCIPLINAS INTEGRADAS DISCIPLINA DE CIÊNCIAS MORFOFUNCIONAIS IV –

UNIVERSIDADE DE CUIABÁ UNIC NÚCLEO DE DISCIPLINAS INTEGRADAS DISCIPLINA DE CIÊNCIAS MORFOFUNCIONAIS IV CMF IV

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ATENÇÃO: Este material contém os textos complementares para o estudo das reações de hipersensibilidade. O mesmo deverá ser estudado juntamente com os livros texto indicados.

Introdução

As doenças de hipersensibilidade são classificadas com base no principal mecanismo imunológico responsável pela lesão tecidual e doença. A hipersensibilidade imediata ou tipo I é um tipo de reação patológica causada pela liberação de mediadores dos mastócitos. Esta reação é mais comumente desencadeada pela produção de anticorpo IgE contra antígenos ambientais e ligação do IgE aos mastócitos nos diversos tecidos. Outros anticorpos que não a IgE podem causar reações de hipersensibilidade de duas maneiras. Anticorpos direcionados contra antígenos teciduais ou celulares podem danificar estas células e tecidos e/ou prejudicarem suas funções. Diz-se que estas doenças são doenças de hipersensibilidade mediadas por anticorpos ou tipo II. Em outro caso, anticorpos contra antígenos solúveis podem formar complexos com os antígenos e estes imunocomplexos podem se depositar nos vasos sanguíneos e em vários tecidos causando inflamação e dano tecidual. Tais doenças são chamadas doenças de hipersensibilidade tipo III ou mediadas por imunocomplexos. Finalmente, algumas doenças resultam da resposta de linfócitos T contra antígenos próprios nos tecidos e são chamadas reações de hipersensibilidade tardia ou tipo IV.

chamadas reações de hipersensibilidade tardia ou tipo IV. Tabela 1. Classificação das doenças imunológicas. FONTE:

Tabela 1. Classificação das doenças imunológicas. FONTE: ABBAS. Imunologia Celular e Molecular. 6ª edição. Cap. 18.

Hipersensibilidade tipo I ou imediata

Estas reações costumam ser chamadas de alergia, e os antígenos que as desencadeiam são alérgenos. A hipersensibilidade tipo I pode ocorrer como distúrbio sistêmico ou reação local. A reação sistêmica geralmente vem após a entrada na corrente sanguínea de um antígeno em um indivíduo previamente sensibilizado. Algumas vezes em minutos, o paciente entra em um estado de choque que pode ser fatal. As reações locais são diversas e variam conforme a porta de entrada do alérgeno. As reações de hipersensibilidade tipo I são iniciadas pela ligação do IgE específica para o antígeno aos receptores FcεR dos mastócitos levando a sua ativação. Enzimas proteolíticas e mediadores como a histamina são liberados imediatamente após a sua ativação de grânulos pré formados, enquanto citocinas e mediadores lipídicos são sintetizados após a ativação. Juntos, estes mediadores aumentam a permeabilidade vascular, destroem proteínas da matriz extracelular dos tecidos, promovem a ativação e produção de eosinófilos (IL-3, IL-5 e GM-CSF fator de estimulação de colônias de granulócitos e monócitos) e causam a migração dos leucócitos para o local de reação (fator de necrose tumoral TNF e fator de ativação de plaquetas PAF), contratura da musculatura lisa e estimulação da produção de muco. As células efetoras agem de maneira coordenada. A reação alérgica inflamatória iniciada pelos produtos liberados pelos mastócitos é seguida de uma fase tardia que envolve a ativação dos eosinófilos e linfócitos T. A reação inicial ou imediata caracteriza-se por vasodilatação, extravasamento vascular, e dependendo da localização, espasmos musculares ou secreções glandulares. Estas alterações geralmente se tornam visíveis em cinco a trinta

Estas alterações geralmente se tornam visíveis em cinco a trinta Reações de Hipersensibilidade Página 2
Estas alterações geralmente se tornam visíveis em cinco a trinta Reações de Hipersensibilidade Página 2

minutos após a exposição ao antígeno. A reação tardia estabelece-se em duas a 24 horas sem exposição adicional ao antígeno e que pode durar vários dias. Esta reação de fase tardia é caracterizada por infiltração dos tecidos por eosinófilos, neutrófilos, basófilos, monócitos e linfócitos TCD4, bem como destruição tecidual. As manifestações das reações mediadas por IgE dependem do local onde o mastócito foi ativado. A inalação de antígenos causa broncoconstrição e aumento da produção de muco (asma brônquica, rinite) e sua ingestão leva ao aumento da peristalse e hipersecreção (diarreia e vômitos), enquanto a permanência de antígenos no tecido subcutâneo acarreta aumento da permeabilidade vascular e edema (urticária e angioedema). Antígenos no sangue causam ativação sistêmica dos mastócitos, aumento da permeabilidade vascular, hipotensão, edema e constrição da musculatura lisa, que são características da anafilaxia. Os mastócitos e basófilos expressam um receptor de alta afinidade chamado FcεRI, específico para a porção Fc de IgE. A introdução de um alérgeno estimula a produção de anticorpos do isotipo IgE, que por sua vez sensibiliza os mastócitos nos tecidos. O anticorpo IgE é responsável por sensibilizar mastócitos e proporciona o reconhecimento do antígeno para as reações de hipersensibilidade imediata. Indivíduos atópicos produzem altos níveis de IgE em resposta a antígenos ambientais, enquanto indivíduos normais, em geral, sintetizam maiores quantidades de IgM e IgG.

em geral, sintetizam maiores quantidades de IgM e IgG. Figura 1. Sequência de eventos na hipersensibilidade

Figura 1. Sequência de eventos na hipersensibilidade imediata.

As reações de hipersensibilidade imediatas são iniciadas pela introdução de um alérgeno, que estimula a produção de IgE. A IgE se liga em receptores nos mastócitos, e a subsequente exposição ao alérgeno e ligação cruzada ativa os mastócitos a secretarem os mediadores. FONTE: ROBBINS, Patologia Bases patológicas das doenças. 8ª edição. Cap. 6. Os mastócitos são ativados pela ligação cruzada de moléculas de FcεRI, o que ocorre pela ligação de antígenos multivalentes às moléculas de IgE que estão fixadas nestes receptores. Em um individuo atópico a um alérgeno em particular, uma grande proporção de IgE ligada nos mastócitos é específica para aquele alérgeno. A exposição ao antígeno causará ligações cruzadas de moléculas IgE suficientes para desencadear a ativação dos mastócitos. Em contraposição, em indivíduos não alérgicos, a IgE associada aos mastócitos será específica para

não alérgicos, a IgE associada aos mastócitos será específica para Reações de Hipersensibilidade Página 3
não alérgicos, a IgE associada aos mastócitos será específica para Reações de Hipersensibilidade Página 3

diversos antígenos diferentes, todos os quais podem ter induzido níveis baixos de produção de IgE. Portanto, nenhum antígeno isolado promoverá ligações cruzadas suficientes para ativar os mastócitos.

ligações cruzadas suficientes para ativar os mastócitos. Figura 2. Ativação dos mastócitos. FONTE: ABBAS.

Figura 2. Ativação dos mastócitos. FONTE: ABBAS. Imunologia Celular e Molecular. 6ª edição. Cap. 19.

A ativação dos mastócitos resulta em três tipos de resposta biológica: secreção de conteúdo pré-formado de seus grânulos (mediadores primários), síntese e secreção de mediadores lipídicos e citocinas(mediadores secundários). Os mediadores pré-formados contidos nos grânulos dos mastócitos são os primeiros a serem liberados e podem ser divididos em três categorias: aminas vasoativas, enzimas e proteoglicanos. A amina mais importante derivada dos mastócitos é a histamina. Ela causa intensa contração da musculatura lisa, aumento da permeabilidade vascular e aumento da secreção de muco pelas glândulas nasais, brônquicas e gástricas. As enzimas estão contidas na matriz do grânulo e incluem quimase, triptase e hidrolases ácidas. As enzimas causam lesão tecidual. Os proteoglicanos servem para acondicionar as aminas nos grânulos. Eles incluem a heparina e o sulfato de condroitina.

Eles incluem a heparina e o sulfato de condroitina. Figura 3. Mediadores dos mastócitos. FONTE: ROBBINS,

Figura 3. Mediadores dos mastócitos. FONTE: ROBBINS, Patologia Bases patológicas das doenças. 8ª edição. Cap. 6.

Patologia – Bases patológicas das doenças. 8ª edição. Cap. 6. Reações de Hipersensibilidade Página 4
Patologia – Bases patológicas das doenças. 8ª edição. Cap. 6. Reações de Hipersensibilidade Página 4

Os principais mediadores lipídicos são sintetizados por reações sequenciais na membrana dos mastócitos e que levam a ativação da fosfolipase A2, uma enzima que age sobre os fosfolipídeos da membrana produzindo ácido araquidônico, a partir do qual serão produzidos os leucotrienos e prostaglandinas. Os leucotrienos C4 e D4 são os mais potentes agentes vasoativos e espasmogênicos conhecidos. O leucotrieno B4 é altamente quimiotático para neutrófilos, monócitos e eosinófilos. A prostaglandina causa intenso broncoespasmo, bem como quimiotaxia de neutrófilos. O fator ativador de plaquetas (PAF) causa quimiotaxia e ativação de leucócitos, broncoconstrição, aumento da permeabilidade vascular, agregação plaquetária. As citocinas incluem TNF, que recrutam leucócitos e estimulam a inflamação, IL-4 e IL-13 que estimulam produção de IgE e a produção de muco, IL-5 (produção e ativação de eosinófilos) e IL-3 (proliferação de mastócitos).

Hipersensibilidade tipo II ou mediada por anticorpos

Os anticorpos contra antígenos celulares ou matriz causam doenças que afetam especificamente células ou tecidos em que estes antígenos estão presentes, e tais doenças não costumam ser sistêmicas. Na maioria dos casos, tais anticorpos são autoanticorpos, mas podem ser ocasionalmente ser produzidos contra um antígeno estranho que reaja de forma cruzada com moléculas próprias. Os anticorpos contra antígenos teciduais causam doença por meio de três mecanismos principais: opsonização e fagocitose, inflamação e por interação com respostas fisiológicas normais.

e por interação com respostas fisiológicas normais. Figura 4. Mecanismos de lesão mediadas por anticorpos.

Figura 4. Mecanismos de lesão mediadas por anticorpos. FONTE: ABBAS. Imunologia Celular e Molecular. 6ª edição. Cap. 18.

Na opsonização e fagocitose, os anticorpos podem opsonizar células, que serão fagocitadas e destruídas por fagócitos. Este é o mecanismo principal de destruição celular na anemia hemolítica autoimune e na púrpura trombocitopênica autoimune. O mesmo mecanismo é responsável pela hemólise em reações transfusionais e na eritroblastose fetal. Em segundo lugar, anticorpos depositados nos tecidos recrutam neutrófilos e macrófagos, que são ativados e seus produtos induzem inflamação aguda e lesão tecidual. Quando anticorpos se depositam em tecidos fixados, como as membranas basais e matriz extraceluar, a lesão resultante deve-se à inflamação. Os anticorpos depositados recrutam neutrófilos e macrófagos. A ativação destas células leva a produção de substâncias que lesam os tecidos, como enzimas lisossômicas e espécies reativas de oxigênio. Este é o mecanismo de lesão na glomerulonefrite mediada por anticorpos. Por fim, anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou a outras proteínas podem interferir com as funções destes receptores e causar doença sem inflamação real ou dano ao tecido. As anormalidades funcionais mediadas por anticorpos são a causa da doença de Graves (hipertireoidismo) e da miastenia grave. Na miastenia grave, anticorpos reativos com receptores de acetilcolina nas placas motoras dos músculos esqueléticos bloqueiam a ligação da acetilcolina nos seus receptores, impedindo a estimulação neuromuscular, e portanto, causando fraqueza muscular. O inverso (ou seja, a estimulação da função celular mediada por anticorpo) é a base da doença de Graves. Neste distúrbio, anticorpos contra o receptor do hormônio tireoestimulante (TSH) nas células epiteliais da tireoide, estimulam as células, resultando em produção aumentada dos hormônios tireoidianos, ou seja, hipertireoidismo.

produção aumentada dos hormônios tireoidianos, ou seja, hipertireoidismo. Reações de Hipersensibilidade Página 5
produção aumentada dos hormônios tireoidianos, ou seja, hipertireoidismo. Reações de Hipersensibilidade Página 5

Hipersensibilidade tipo III ou mediada por Imunocomplexos

Os complexos imunes que causam doença podem ser compostos por antígenos próprios ou estranhos ligados a anticorpos. As características patológicas das doenças causadas por imunocomplexos refletem o local de deposição dos complexos imunes e não são determinadas pela fonte celular do antígeno. Portanto, as doenças mediadas por imunocomplexos tendem a ser sistêmicas, com pouca ou nenhuma especificidade para um tecido ou órgão em particular. Os complexos imunes são produzidos durante respostas imunes normais, mas causam doença somente quando são produzidos em excesso ou quando não são removidos eficientemente e se depositam nos tecidos. Os imunocomplexos produzem lesão tecidual principalmente por desencadearem inflamação nos locais de deposição. Uma vez depositados os complexos nos tecidos, eles iniciam uma reação inflamatória aguda. Durante esta fase aparecem as características clínicas.

Durante esta fase aparecem as características clínicas. Figura 5. Patogenia de doença mediada por imunocomplexos.

Figura 5. Patogenia de doença mediada por imunocomplexos. FONTE: ROBBINS, Patologia Bases patológicas das doenças. 8ª edição. Cap. 6.

Hipersensibilidade tipo IV ou tardia- Doenças causadas por linfócitos T

As reações de hipersensibilidade do tipo tardio são desencadeadas por linfócitos TCD4 e CD8, e ambos secretam citocinas que ativam macrófagos (INF-γ) e induzem inflamação (TNF-α). A reação inflamatória associada a estas doenças é geralmente do tipo crônica. Em alguns distúrbios mediados por linfócitos T, os linfócitos TCD8 eliminam diretamente as células-alvo. As células T que causam lesão tecidual podem ser autorreativas ou podem ser específicas contra antígenos proteicos estranhos que estejam presentes em células ou tecidos infectados. A lesão tecidual mediada por linfócitos T pode acompanhar fortes respostas imunes contra micro-organismos persistentes, principalmente micro-organismos intracelulares que resistem à erradicação por fagócitos e anticorpos. As respostas dos CTLs à infecção viral podem levar a dano tecidual por morte de células infectadas, mesmo que o próprio vírus não tenha efeitos citopáticos. A principal função fisiológica dos CTLs é eliminar micro-organismos intracelulares, principalmente vírus por meio da eliminação de células infectadas. Alguns vírus danificam diretamente as células infectadas e se diz que são citopáticos, enquanto outros não. Como os CLT não podem a

e se diz que são citopáticos, enquanto outros não. Como os CLT não podem a Reações
e se diz que são citopáticos, enquanto outros não. Como os CLT não podem a Reações

priori, distinguir entre vírus citopáticos e não-citopáticos, eles destroem células infectadas por vírus independentemente de a própria infecção ser ou não prejudicial ao organismo.

a própria infecção ser ou não prejudicial ao organismo. Figura 6. Mecanismos de doenças mediadas por

Figura 6. Mecanismos de doenças mediadas por linfócitos T. FONTE: ABBAS. Imunologia Celular e Molecular. 6ª edição. Cap. 18.

Referências

CHARLES C.J. CARPENTER & ET AL. & J.CLAUDE BENNETT & THOMAS E. ANDREOLI. Cecil Medicina Interna Básica. 5ª ed. Editora Guanabara Koogan, 2002.

ROBBINS & COTRAN - Patologia - Bases Patológicas das Doenças - 8ªed, 2010. Rio de Janeiro: Elsevier.

ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew.; POBER, Jordan S. Imunologia Celular e Molecular. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008.

S. Imunologia Celular e Molecular. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008. Reações de Hipersensibilidade Página
S. Imunologia Celular e Molecular. 6ª ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008. Reações de Hipersensibilidade Página