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Aten Primaria. 2009;41(4):221226

Atencin Primaria
www.elsevier.es/ap

SERIE/ ENFERMEDADES RARAS

Cuando las enfermedades raras se convierten en algo urgente:

los errores innatos del metabolismo en atencio
n primaria
When rare diseases become urgent: inborn errors of metabolism
in primary care
Domingo Gonza
lez-Lamun
oa,, Mara Luz Couceb, Mara Amor Buenoc y
Luis Alda
miz-Echevarrad
a

Hospital M. Valdecilla, Universidad de Cantabria, Santander, Espan

a
Hospital de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, A Corun
a, Espan
a
c
Hospital Virgen del Roco, Sevilla, Espan
a
d
Hospital de Cruces, Baracaldo, Vizcaya, Espan
a
Disponible en Internet el 27 de marzo de 2009
b

Introduccio
n
En los u
ltimos an
os el campo de los errores innatos del
metabolismo (EIM) ha evolucionado desde lo que constitua
un grupo limitado de enfermedades raras (ER), poco
frecuentes, desconocidas y a menudo fatales, hacia una
serie de enfermedades graves pero tratables. Dadas la
diversidad y la baja frecuencia de cada uno de los EIM, su
seguimiento se realiza habitualmente en centros de referencia, con la precisio
n de que en los dema
s escalones
asistenciales pudieran iniciarse investigaciones y/o tratamientos antes de referir al paciente. Los responsables de la
atencio
n de pacientes afectos de un EIM deben conocer las
caractersticas ba
sicas de cada enfermedad, los alimentos
permitidos y prohibidos, las posibles complicaciones y las
intervenciones ante descompensaciones agudas a las que
idealmente debieran anticiparse.
Los EIM son enzimopatas que afectan al metabolismo
intermediario de los aminoa
cidos, los hidratos de carbono o
los a
cidos grasos o al metabolismo energetico mitocondrial o
del tra
co intracelular. La mayora se diagnostica con
investigaciones metabo
licas ba
sicas: lactato, amonio,
Autor para correspondencia.

Correo electro
nico: pedgld@humv.es (D. Gonza
lez-Lamun
o).

aminoa
cidos y perl de acilcarnitinas plasma
ticos y los
a
cidos orga
nicos urinarios. Los EIM son individualmente
raros, pero colectivamente numerosos, y constituyen un
grupo amplio de enfermedades (se conocen ma
s de 500), con
una prevalencia estimada de 1/1.000 recien na
cidos. El
diagno
stico prenatal y la reciente aplicacio
n de la espectrometra de masas en ta
ndem al cribado neonatal permiten
el diagno
stico presintoma
tico de muchos EIM. Su cara
cter
hereditario hace que tengan repercusio
n familiar, aunque no
haya antecedentes que lo indiquen, salvo la cosanguineidad,
ya que la mayoras son autoso
mico recesivas1.
Un nu
mero signicativo de EIM aparecen en el periodo
neonatal o en la primera infancia, pero muchos lo hacen en
edades posteriores acompan
ando a procesos intercurrentes.
Como otras ER, los EIM se caracterizan por su heterogeneidad y su dicultad diagno
stica, pues precisan de estudios
complejos, de difcil acceso y habitualmente caros. Esta
n
infradiagnosticados, sobre todo en adultos, en quienes las
deciencias enzima
ticas parciales pueden dar lugar a
cuadros clnicos muy variados, habitualmente con manifestaciones digestivas, episodios psiquia
tricos o retraso mental
(tabla 1).
Para muchos EIM existen tratamientos ecaces, en
ocasiones basados en estrictas medidas dieteticas, cuya
ecacia depende del momento en que se inician2. Su
diagno
stico preciso permite emitir un consejo genetico y

0212-6567/$ - see front matter & 2008 Elsevier Espan

a, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.aprim.2008.07.013

ARTICLE IN PRESS
222

Tabla 1

D. Gonza
lez-Lamun
o et al

Aproximacio
n diagno
stica segu
n sntomas predominantes

Sntomas neurolo
gicos
Deterioro neurolo
gico y mental progresivo: + sntomas extrapiramidales: Lesh-Nyhan (lactante) homocistinuria, PKU; +
deterioro mental/convulsiones: Niemann-Pick, Gaucher, PKU, homocistinuria; + ataxia cerebelosa: abetalipoproteinemia,
Refsum, Gaucher, Niemann-Pick, PKU, homocistinuria; + autismo: alteracio
n del metabolismo de las purinas-pirimidinas, PKU,
homocistinuria; + signos psiquia
tricos: alteracio
n del ciclo de la urea, alteracio
n del catabolismo de las purinas-pirimidinas,
PKU; + opisto
tonos: Gaucher II (lactante); + macrocefalia: aciduria gluta
rica I (lactante)
Hipotona: + dismora, alteraciones viscerales y o
seas: enfermedades peroxisomales; + enfermedad aguda: jarabe de arce,
acidurias orga
nicas, enfermedades peroxisomales
Sordera: sndrome de Zellweger (lactantes), Refsum infantil, deciencia de biotinidasa, mucopolisacaridosis, alteracio
n del
metabolismo de las purinas-pirimidinas
Insuciencia hepa
tica (*pueden asociar sntomas neurolo
gicos): galactosemia; fructosemia; tirosinemia I; glucogenosis*;
mucopolisacaridosis*; Niemann-Pick*
Hepatoesplenomegalia
Necrosis hepatocelular: galactosemia, fructosemia, tirosinemia
Colestasis: Niemann-Pick, Zellweger, Refsum, alteracio
n de la sntesis de a
cidos biliares
Poca disfuncio
n: tirosinemia II, glucogenosis, Niemann-Pick, Gaucher, mucopolisacaridosis
Sntomas renales
Tubulopata (Fanconi): galactosemia, tirosinemia, cistinosis
Litiasis: cistinuria, oxaluria, alteracio
n del metabolismo de las purinas-pirimidinas
Quistes renales: Zellweger, decit de carnitin-palmitoil transferasa
Orina particular: color negro (alcaptonuria); rojo (mioglobinuria, porria). Olor a gato (3-OH3-crotonilglicinuria); a pies
sudados (aciduria isovalerica y gluta
rica tipo II); a pescado (trimetilaminuria); a curry (jarabe de arce); a col cocida
(tirosinemia); a rato
n (fenilcetonuria)
Cardiovascular
Enfermedad tromboembo
lica: homocistinuria
Insuciencia cardaca/arritmias: alteracio
n de la betaoxidacio
n de a
cidos grasos
Cardiomiopata dilatada: alteracio
n de la betaoxidacio
n de a
cidos grasos
Sndrome de muerte su
bita del lactante: alteracio
n de la betaoxidacio
n de a
cidos grasos; alteracio
n del ciclo de la urea;
acidemias orga
nicas; acidosis la
ctica
Sndrome de Reye: alteracio
n del ciclo de la urea; alteracio
n de la betaoxidacio
n de a
cidos grasos
Crisis de deshidratacio
n frecuentes
Con cetoacidosis: acidurias orga
nicas
Con disfuncio
n renal: cistinosis
Alteraciones de piel y anejos
Fotosensibilidad: porrias, aciduria mevalo
nica
Hiperlaxitud: homocistinuria
Alopecia: acidurias orga
nicas, Menkes, porrias, alteracio
n del metabolismo del colecalciferol
Hiperqueratosis: tirosinemia II
Facies tosca: mucopolisacaridosis
Sntomas oculares
Cataratas: galactosemia, enfermedades peroxisomales, aciduria mevalo
nica, manosidosis
Retinitis pigmentosa: enfermedades peroxisomales, abetalipoproteinemia
Opacidades corneales: mucopolisacaridosis, tirosinemia II, cistinosis, mucolipidosis, Fabry
Mancha rojo-cereza: gangliosidosis, galactosidosis, Niemann-Pick, Tay-Sachs, sialidosis
Ectopia lentis: homocistinuria, Marfan
Queratitis: tirosinemia II, Fabry
Ptosis, oftalmopleja, movimientos anormales: Niemann-Pick, Gaucher
Trastornos hematicos
tica, homocistinuria
Anemia megalobla
stica: errores innatos del metabolismo de a
cido fo
lico y B12, aciduria oro
Pancitopenia: Gaucher, enfermedad de Pearson, errores innatos del metabolismo de a
cido fo
lico y B12

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Errores innatos del metabolismo en atencio
n primaria

223

Tabla 1 (continuacio
n )
Hemorragia: Gaucher (por trombocitopenia), glucogenosis I, galactosemia, fructosemia, tirosinemia (por insuciencia
hepa
tica)
Crisis recurrentes de dolor abdominal
Vo
mitos, letargia, cetoacidosis: alteracio
n del ciclo de la urea, acidurias orga
nicas
Sntomas neurolo
gicos/psiquia
tricos: tirosinemia I, porrias, alteracio
n del ciclo de la urea
Hepatoesplenomegalia: decit de lipoproteinlipasa, de
cit de colesterolasa
Dolor de extremidades: Fabry
Anemia hemoltica: porria
Alteraciones o
seas
Osteoporosis: homocistinuria
Crisis de dolor o
seo: + crisis hemolticas (dolor abdominal): porrias, tirosinemia I; + enfermedad neurolo
gica progresiva:
Krabbe, Fabry, leucodistroa metacroma
tica; + hepatoesplenomegalia: Gaucher
Artritis, contracturas articulares, necrosis o
seas: Gaucher, Farber, mucopolisacaridosis
Alteraciones musculares
Intolerancia al ejercicio y mioglobinuria recurrente: alteracio
n de la betaoxidacio
n de a
cidos grasos, alteracio
n de la
gluco
lisis, glucogenosis
Miopata (progresiva): glucogenosis, alteracio
n de la betaoxidacio
n de a
cidos grasos

un diagno
stico prenatal. En caso de muerte inexplicada,
puede ser importante recoger muestras biolo
gicas para la
realizacio
n de una )autopsia metabo
lica* en busca de un
EIM.
Resulta pues necesario que el me
dico de atencio
n
primaria posea los conocimientos y las habilidades necesarios que le permitan colaborar en el tratamiento de los
pacientes con un EIM, as como detectar o prevenir las
situaciones de riesgo de descompensacio
n, con el objetivo
de lograr que el enfermo pueda integrarse y desarrollarse en
su medio familiar, escolar o laboral3.

Cua
ndo sospechar una enfermedad metabo
lica
Historia familiar
Una cuidadosa historia familiar puede revelar claves que
orienten hacia el diagno
stico de un EIM. La mayora se
hereda con cara
cter recesivo, lo que obliga a sospecharlos si
los padres son consanguneos o tienen antecedentes de
connamiento e
tnico o geogra
co. Muy a menudo las
investigaciones especializadas comienzan cuando aparece
un segundo individuo afecto en una misma familia. Otros
miembros de la familia pudieran haber sido diagnosticados
de un proceso similar al del caso ndice

o haber fallecido por

una enfermedad inexplicada o calicada como )sepsis
clnica*, )encefalopata* o )sndrome de muerte su
bita del
lactante*. Este u
ltimo diagno
stico es habitual en los
trastornos de desintoxicacio
n del amonio, acidurias orga
nicas o trastornos de la oxidacio
n de los a
cidos grasos.
En ocasiones, las historias clnicas de familiares previamente afectados pero sin diagno
stico son incoherentes y los
informes clnicos, poco informativos. Dependiendo de los
diagno
sticos de presuncio
n que se establecieran en su

momento, algunas claves diagno

sticas pudieran haberse
perdido, en cuyo caso son los padres la fuente de
informacio
n ma
s able. Debe considerarse tambien que la
expresio
n clnica de un mismo EIM puede variar incluso
dentro de una misma familia y sea difcil establecer una
asociacio
n clnica.
Como consecuencia del e
xito terapeutico de muchos
EIM, ma
s mujeres relativamente sanas llegan a la edad
reproductiva y sus fetos pudieran estar amenazados por
acumulaciones to
xicas. As, la fenilcetonuria (PKU) presumiblemente va a convertirse en un problema de salud que
afecte a la atencio
n de la mujer en edad fe
rtil con PKU.
Algunas pueden incluso no reconocer su condicio
n de PKU si
tienen formas moderadas o abandonaron el seguimiento en
la infancia tarda. Sin embargo, s recordara
n que llevaron
en su da una dieta especial, hecho que debiera ser
investigado siempre por su medico de atencio
n primaria.

Examen fsico
Todo paciente en el que se sospeche un EIM requiere un
cuidadoso examen fsico y sensorial, as como una evaluacio
n clnica y analtica de la funcio
n de o
rganos especcos.
La identicacio
n precoz de determinados signos pudiera ser
determinante para obtener el diagno
stico de un EIM con
opciones terape
uticas (tabla 1). La afeccio
n de multiples
o
rganos o sistemas en un mismo individuo orientara hacia
un posible EIM de organelas (mitocondrias o peroxisomas)
o un trastorno de glucosilacio
n. Las anomalas estructurales
o malformaciones pueden deberse a alteraciones tanto
mitocondriales como del metabolismo de moleculas complejas. Sin embargo, otras alteraciones del metabolismo
intermediario no suelen causar malformaciones evidentes.
La organomegalia generalizada a menudo indica una

ARTICLE IN PRESS
224
enfermedad de depo
sito lisosomal, mientras que la hepatomegalia aislada ocurre en gran variedad de enzimopatas. El
color de la orina y el olor corporal pueden ser la clave para
iniciar un estudio metabo
lico4; olores inhabituales pueden
indicar un diagno
stico u orientar hacia un test especco,
aunque su ausencia no descarta un diagno
stico potencial de
EIM (tabla 1). El olor ma
s habitual es el dulzo
n, propio de las
cetoacidosis de las acidemias orga
nicas; otros olores
caractersticos seran el de la orina a jarabe de arce o a
pies mojados y el olor a fenilacetico en la fenilcetonuria. La
trimetilaminuria tiene un desagradable olor a pescado.

Exa
menes de laboratorio
Determinaciones de laboratorio habituales pueden ofrecer
resultados inesperados que pudieran indicar ciertos EIM,
particularmente en los pacientes con sntomas poco habituales o inexplicables. Ante la sospecha de un EIM en fase de
descompensacio
n, cuando menos, deben congelarse muestras de orina y suero para potenciales estudios posteriores.
Disponer de muestras biolo
gicas obtenidas durante un
episodio de descompensacio
n puede resultar vital a la hora
de identicar un EIM4.

Sntomas
Debe considerarse un EIM en paralelo a otros trastornos ma
s
habituales, como la sepsis o encefalopatas hipoxicoisquemicas en recien nacidos, e intoxicacio
n, encefalitis o tumor
cerebral en pacientes mayores5. Debe mantenerse una
alerta especial ante sntomas que persisten o permanecen
inexplicados tras un tratamiento inicial habitual. Basa
ndose
en el tipo de sntomas y de los desencadenantes, hay EIM con
comportamiento cro
nico o agudo. A su vez pueden ser
intermitentes o progresivos y recordara
n un cuadro clnico
de intoxicacio
n o de decit energe
tico (tabla 2). En otras
ocasiones, la )pista de la sospecha* se establece por la
identicacio
n de un factor desencadenante (introduccio
n de
un alimento, administracio
n de un fa
rmaco o proceso
intercurrente). Determinados sntomas neuropatas perife
ricas, retinitis pigmentosa o cardiomiopata o sndromes
Reye, Leigh o muerte su
bita del lactante pueden
deberse a un EIM.
Los EIM pueden presentarse a cualquier edad, desde la
vida fetal hasta edades maduras. Las enfermedades metabo
licas de aparicio
n neonatal suelen tener elementos
comunes como un intervalo libre de sntomas y lo inesperado
de su presentacio
n, esto es, empeoramiento progresivo de
un recien nacido sin riesgo aparente. Las llamadas formas
)agudas intermitentes*, como los trastornos de la betaoxidacio
n de a
cidos grasos, son de especial interes, puesto que
de su presuncio
n diagno
stica puede depender la vida del
enfermo. El paciente puede estar asintoma
tico entre crisis y
sin embargo fallecer en un episodio agudo. La deteccio
n de
una hipoglucemia sin cetosis desencadenada por el ayuno o
una enfermedad intercurrente orientara a este diagno
stico.
En las enfermedades de comienzo ma
s tardo el papel del
me
dico de atencio
n primaria tambien puede ser fundamental, ya que el momento del diagno
stico puede marcar el
prono
stico denitivo de la enfermedad6.

D. Gonza
lez-Lamun
o et al

Tabla 2 Clasicacio
n siopatolo
gica de los errores
innatos del metabolismo
Grupo 1: enfermedades por acumulacio
n de sustancias
to
xicas
Aminoacidopatas: fenilcetonuria, tirosinemia, jarabe de
arce, homocistinuria
Acidurias orga
nicas
Trastornos del ciclo de la urea
Intolerancia a azu
cares: galactosemia, fructosemia
Grupo 2: enfermedades por de
cit energetico
Glucogenosis
Acidemias la
cticas conge
nitas
Trastornos de la betaoxidacio
n
Enfermedades de la cadena respiratoria mitocondrial
Grupo 3: defectos en la sntesis o el catabolismo de
moleculas complejas
Enfermedades lisosomales y peroxisomales:
mucopolisacaridosis, esngolipidosis (Gaucher, NiemannPick, gangliosidosis [Tay-Sachs])
Enfermedades por alteraciones del transporte y
procesamiento intracelular: decit de alfa-1antitripsina, sndrome de Fanconi, brosis qustica del
pa
ncreas, hemocromatosis

Cuidados del paciente y tratamiento

Para el cuidado de pacientes con EIM se requiere conocer la
historia natural de la enfermedad y cierta comprensio
n de su
bases moleculares y siopatolo
gicas. Al ser condiciones
cro
nicas que afectan a varios o
rganos y a menudo son
progresivas, es preciso adema
s una buena sintona con los
pacientes y sus familias. Trata
ndose de enfermedades
geneticas, debe considerarse que los padres pueden
culpabilizarse de haber transmitido la enfermedad que
padecen sus hijos y que existen opciones de deteccio
n de
portadores y de diagno
stico pregestacional y prenatal. Por
ello, es necesaria una aproximacio
n multidisciplinaria al
manejo de estos pacientes, en el que el medico de atencio
n
primaria debe tener un papel relevante como persona
cercana, y en ocasiones el primero en atender futuros
embarazos.
Dado que la correcio
n de los defectos geneticos (terapia
genetica o molecular) au
n no ha sido establecida, los
tratamientos van dirigidos a circunvalar o neutralizar el
bloqueo genetico o bien a aportar cofactores o la enzima
ausente. La nutricio
n tiene un papel relevante y se debe
considerar tanto el metodo de administracio
n como la
composicio
n de los alimentos. La nutricio
n oral es siempre
preferible si las condiciones del paciente lo permiten; en
ocasiones es necesario utilizar alimentacio
n enteral mediante sonda nasoga
strica o gastrostoma. El tratamiento
dietetico busca la supresio
n del compuesto to
xico y
favorecer la recuperacio
n del anabolismo en las enfermedades por intoxicacio
n, o aportar cofactores que puedan
paliar la deciencia. En todos los casos se evitara
el ayuno y

ARTICLE IN PRESS
Errores innatos del metabolismo en atencio
n primaria

Tabla 3 Aproximacio
n terapeutica general a los errores
innatos del metabolismo
Tratamiento dietetico con supresio
n de una sustancia que
el organismo no puede utilizar
Aporte del cofactor que el paciente no pueda sintetizar o
que pueda paliar la deciencia enzima
tica
Aporte calo
rico suciente para favorecer la recuperacio
n
del anabolismo en las enfermedades por intoxicacio
n
Enzimoterapia, aportando la enzima ausente
Evitar el ayuno prolongado
Vigilancia de las circunstancias que conducen a la
descompensacio
n del paciente (ebre, infeccio
n,
anestesia general, etc.)

las circunstancias que conducen a la descompensacio

n del
paciente.
Los tratamientos sintoma
ticos como medicaciones antiepilepticas o la utilizacio
n de sillas para desplazarse,
tambien pueden ser medidas esenciales para la salud o la
calidad de vida de estos pacientes. El objetivo terapeutico
general es conseguir el desarrollo o
ptimo durante la infancia
y las ma
ximas independencia, integracio
n social y autoestima durante la adolescencia y la vida adulta, objetivos
que u
nicamente pueden alcanzarse con la aproximacio
n
multidisciplinaria involucrando a diferentes especialistas,
dietistas, enfermeras, psico
logos, sioterapeutas, trabajadores sociales, foniatras y maestros. Adema
s las familias
pueden encontrar apoyo emocional y consejos pra
cticos
conociendo a familias con problemas similares. Los aspectos
especcos del tratamiento y los cuidados de los diferentes
EIM exceden este artculo, que u
nicamente trata de
sensibilizar sobre la relevancia del medico de atencio
n
primaria en este tipo de pacientes (tabla 3).

Prevencio
n y tratamiento de las situaciones
de riesgo
El medico enfrentado al cuidado de pacientes afectos de EIM
debe conocer la existencia de algunas situaciones que,
habituales en la vida diaria, representan un riesgo especco
para muchos pacientes. Se trata del embarazo, el perodo
neonatal, las situaciones de catabolismo metabo
lico y la
situacio
n de portador para familiares de los nin
os afectos.
Durante el embarazo puede ocurrir que un desequilibrio
bioqumico inocuo para la madre (p. ej., hiperfenilalaninemias) pueda dar lugar a graves defectos en el feto. Por otro
lado, fetos afectos de algunas enfermedades, como ciertos
defectos de la betaoxidacio
n de las grasas, pueden ser
capaces de trasladar al torrente circulatorio de la madre
metabolitos que resultan to
xicos y derivar en una eclampsia
o un sndrome HELLP (hemo
lisis, elevacio
n de enzimas
hepa
ticas y descenso de las plaquetas).
Situaciones frecuentes en la infancia (enfermedades
intercurrentes, trastorno de la ingesta, traumatismos,
ciruga, etc.) en las que se produce una disminucio
n en el
aporte calo
rico-energetico o un aumento de los requerimientos, deben ser prevenidas cuidadosamente y, en el caso
de que no puedan evitarse, ser tratadas precozmente en el
domicilio del paciente y hospitalariamente si la respuesta no

225
es adecuada. El objetivo es en todos los casos, evitar la
descompensacio
n metabo
lica que se produce por falta de
sntesis protenica, por movilizacio
n de los depo
sitos de
gluco
geno y consumo de glucosa, aumento de la lipo
lisis y la
proteino
lisis, y llegada al torrente circulatorio de un exceso
de metabolitos no deseados. Asimismo, debe considerarse
que muchos familiares de pacientes con un ECM son
portadores heterocigotos de una mutacio
n pato
gena, y
aunque en la mayora de las ocasiones esto no supone
ningu
n trastorno, en otras hay riesgo de que aparezcan
sntomas clnicos que requieran medidas de prevencio
n y
tratamiento7.

Tratamientos de emergencia
Tan pronto como se sospeche el diagno
stico de un EIM debe
establecerse un plan de emergencia. Cualquier sntoma
agudo puede ser el signo de presentacio
n de un EIM, como
los episodios recurentes de deshidratacio
n no explicada,
dolores abdominales y musculares, mio
lisis o neuropatas
perifericas.
De modo general, las actuaciones ante el riesgo de
descompensacio
n obligan al aumento de la ingesta calo
rica
en un 2530% sobre el aporte que vena recibiendo el
paciente, aporte de lquidos sucientes para evitar la
deshidratacio
n y disminucio
n de la ingesta protenica en
los sometidos a dieta de restriccio
n de protenas. Estas
medidas deben ser siempre temporales y deben ser
cuidadosamente evaluadas en cada paciente y situacio
n;
adema
s pueden requerir de investigaciones bioqumicas
urgentes8.

Puntos clave

 Debe evitarse la falta de diagnostico de los EIM




potencialmente tratables. Su diagno

stico es difcil y
constituye un reto importante para el medico de
atencio
n primaria.
Se descartara
n las situaciones clnicas que con ma
s
frecuencia puedan ocasionar la anomala detectada
(clnica o bioqumica) y pensar en la posibilidad de
un EIM cuando la evolucio
n no sea la esperada.
En las situaciones de emergencia, hay que investigar
los EIM tratables, procediendo a congelar muestras
de orina y plasma para potenciales estudios ulteriores. Disponer de muestras obtenidas durante un
episodio de descompensacio
n puede resultar vital
para identicar un EIM.
El medico de atencio
n primaria debe conocer las
caractersticas ba
sicas de los pacientes afectos de un
EIM y su posibles complicaciones.
Cualquiera que sea la enfermedad de la que se trate,
la nutricio
n y el aporte de energa tienen un papel
relevante en el manejo de los EIM.

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