Trastornos Bipolares 2013: 15: 1-44

2012 John Wiley and Sons A / S

Publicado por Blackwell Publishing Ltd
TRASTORNOS BIPOLARES

Pautas de actualizacin

Red Canadiense para el estado de nimo y la

ansiedad
Tratamientos (CANMAT) e Internacional
Sociedad de Trastornos Bipolares (ISBD)
actualizacin de colaboracin de directrices CANMAT
para el tratamiento de pacientes con trastorno bipolar
trastorno de: actualizacin 2013
Lakshmi N Yathama, Sidney H
Kennedyb, Sagar V Parikhb, Ayal
Schafferb, Serge Beaulieuc, Martin
Aldad, Claire ODonovand, Glenda
MacQueene, Roger S McIntyreb,
Verinder Sharmaf, Arun Ravindranb,
L Trevor Younga, Roumen Milevg,
David J Bonda, Benicio N Freyh,
Benjamin me Goldsteini, Beny Laferj,
Boris Birmaherk, Kyooseob Hal,
Willem Un Nolenm y
La Red Canadiense para el estado de nimo y de ansiedad Tratamientos publicada Michael Berkn, o
Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, S Beaulieu, Alda M,
ODonovan C, G MacQueen, McIntyre RS, Sharma V, Ravindran A,
Joven LT, Milev R, Bond DJ, Frey BN, Goldstein BI, Lafer B,
Birmaher B, Ha K, Nolen WA, Berk M.
Red Canadiense para el estado de nimo y de ansiedad Tratamientos (CANMAT)
y la Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares (ISBD) de colaboracin
la actualizacin de las directrices CANMAT para el manejo de los pacientes
con el trastorno bipolar: actualizacin 2013.
Bipolar Disorders, 2013: 15: 1-44. 2012 John Wiley & Sons A /S.
Publicado por Blackwell Publishing Ltd

directrices para el tratamiento del trastorno bipolar en 2005, con

actualizaciones en 2007 y 2009. Esta tercera actualizacin, en conjunto con el
Sociedad Internacional de Trastornos Bipolares, revisa nuevas pruebas y
est diseado para ser usado en conjuncin con las publicaciones anteriores.
Las recomendaciones para la gestin de la mana aguda permanecen
gran parte sin cambios. El litio, valproato, y varios atpica
agentes antipsicticos siguen siendo los tratamientos de primera lnea para aguda
mana. La monoterapia con asenapina, la paliperidona de liberacin prolongada
(ER), y divalproex ER, as como asenapina adyuvante, han sido
agregado como opciones de primera lnea.
Para el tratamiento de la depresin bipolar, el litio, la lamotrigina, y
monoterapia con quetiapina, olanzapina, as como ms de serotonina
inhibidor de la recaptacin (ISRS), y el litio o divalproex ms
ISRS /bupropin permanecen opciones de primera lnea. Monoterapia lurasidona
y la combinacin de lurasidone o lamotrigina ms litio o
divalproex se han aadido como opciones de segunda lnea. Ziprasidona solos
o como terapia adyuvante, y levetiracetam adyuvante se han aadido
opciones para el tratamiento de la depresin bipolar, no se recomienda.
El litio, lamotrigina, valproato, olanzapina, quetiapina,
aripiprazol, risperidona inyectable de accin prolongada y complementario
ziprasidona siendo opciones de primera lnea para el tratamiento de mantenimiento
de trastorno bipolar. Terapia solo o como adyuvante Asenapine haber sido
aadido como opciones de tercera lnea.

doi: 10.1111 / bdi.12025

Palabras clave: bipolar - CANMAT - depresin directrices - mana - tratamiento
Recibido el 1 de Abril de 2012, revisado y aceptado por
publicacin 30 de septiembre 2012
Autor para la correspondencia:
Lakshmi N. Yatham, MBBS, FRCPC, MRCPsych (Reino
Unido)
Departamento de Psiquiatra
Universidad de Columbia Britnica
2255 Wesbrook centro comercial
Vancouver, BC V6T 2A1
Canad
Fax: 604-822-7922
E-mail: yatham@interchange.ubc.ca

Laffililations para todos los autores se enumeran antes de las

referencias.

Yatham et al.

daciones son lo ms actualizada posible. Los criterios

para la calificacin de solidez de las pruebas y hacer un
recomendacin clnica se muestran en las Tablas 1.1
En 2005, la Red Canadiense de Mood y
y 1.2.
Tratamientos de ansiedad (CANMAT) publicados guaAdvertimos a los lectores que, basndose en la evidencia
lneas para el manejo del trastorno bipolar (BD)
de
la
(1), seguido por cambios en principios de 2007 (2) y en
directrices
estn limitados por los datos que estn disponibles
2009 [en colaboracin con la Internacional
capaces. Por ejemplo, los frmacos que tienen las patentes
Sociedad de Trastornos Bipolares (ISBD)] (3). Este
actualizacin incluye los datos publicados en el ao 2009 a son
probablemente han sido ms ampliamente estudiado y su
travs de
principios de 2012, y est diseado para ser utilizado en diseo probablemente influenciado por los objetivos de la
patrocinar para obtener la aprobacin. Los medicamentos
conjuncin
genricos,
cin con las directrices CANMAT 2005 y
aunque puede ser til, puede que no han sido ampliamente
actualizaciones anteriores (1-3).
El propsito de esta actualizacin es aadir previamente estudiados por falta de patrocinio, por lo tanto
unffeja su colocacin en el tratamiento algomaterial indito de las directrices. Esta actualizacin
rithm. Finalmente, es importante entender que
est diseado para ser utilizado con las iteraciones anteriores
la falta de pruebas de un medicamento en particular no
de
implicara inefficacia o correofficacia. Los mdicos deben
las directrices. Al igual que en las anteriores actualizaciones,
ejercer
el guatratamientos de precaucin y elegir en base a una cuidadosa
lneas se dividen en ocho secciones (Tabla 1.0) y
riesgo-bene
fi cio de anlisis
para cada situacin.
el mismo sistema de numeracin se ha utilizado para la
Seccin 2. Fundamentos
de la gestin
secciones y mesas con el fin de facilitar la facilidad de uso.
Epidemiologa
La nueva evidencia se incorpora a la gestin
recomendaciones y cambios a la recomenPrevalencia. La Encuesta Mundial de Salud Mental
mesas dacin han sido claramente denotada con negrita Iniciativa, involucrando 61.392 personas en nueve pases
cursiva y una nota al pie, y se han descrito
en Norte y Sur Amrica, Europa y Asia,
en el texto. El objetivo es asegurar que la
vida informado (y 12 meses) estimacin de prevalencia
Directrices CANMAT para el tratamiento de BD permanecencompaeros de 0,6% (0,4%) para BD I, 0,4% (0,3%) para
actual y til para el mdico practicante.
BD II, y 1,4% (0,8%) para subumbral BD (4).
Central de esta actualizacin son los cuadros que muestran
Sin embargo, hubo di gran cruzada nacionalfferde primera lnea, segunda lnea, tercera lnea, y no-reco- cias en las tarifas, con las tarifas de toda la vida que van
opciones de tratamiento remendados. Estas tablas pueden desde
ayudar
0 a 1% para BD I, de 0 a 1,1% para BD II, y de 0,1 a
en la seleccin de tratamiento, mientras que el texto de esta2,4% para subumbral BD.
actualizacin y las iteraciones nicamente anteriores
En la Salud encuesta- Comunidad Canadiense
proporcionar los detalles de las pruebas que se utiliz
Salud Mental y Bienestar (CCHS 1.2), el
para hacer las recomendaciones. Del mismo modo, la
prevalencia de la BD fue significativamente menor entre
algoritmos de tratamiento condensan gestin de claves
informacin en un rbol de decisiones fl ujo-grfico; la
clnico debe comenzar por el posicionamiento de la paciente
Tabla 1.1. Criterios de evidencia
en
el rbol de decisin y, a continuacin, siga las flechas para 1 Meta-anlisis o replicado doble ciego (DB), aleatorizado
sugerencias de gestin posteriores.
ensayo controlado (ECA) que incluye una condicin placebo
Al menos un DB-ECA con placebo o comparacin activa
Estrategias de bsqueda y mtodos para evaluar la
2
condicin
evidencia
Ensayo no controlado prospectivo con al menos diez o ms
eran como se describe en las directrices originales (1).
3
temas
Los informes anecdticos o la opinin de expertos
La evidencia
Tabla
1.0. Informacin
disponible
general deslo
las secciones
en forma
de de resumen tambin
orientacin
considerado con el fin de garantizar que la Recomendacin 4
Seccin 1. Introduccin

Seccin 1. Introduccin
Seccin 2. Fundamentos de la gestin
Seccin 3. Gestin aguda de la mana bipolar
Seccin 4. Gestin aguda de la depresin bipolar
Seccin 5. Mantenimiento terapia para el trastorno bipolar
Seccin 6. Poblaciones especiales
Seccin 7. aguda y el mantenimiento de la gestin bipolar II
trastorno
Seccin 8. Seguridad y vigilancia
Declaracin de clausura
Revelaciones
Referencias

Tabla 1.2. Recomendacin de tratamiento

Primera fila
Segunda linea
Tercera lnea
No recomendado

Nivel 1 o nivel 2 pruebas ms clnica

apoyo a la e fi cacia y seguridad
Nivel 3 o superior, ms pruebas clnicas
apoyo a la e fi cacia y seguridad
Nivel 4 pruebas o superior plus clnica
apoyo a la e fi cacia y seguridad
Nivel 1 o nivel 2 pruebas por falta
de e fi cacia

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

inmigrante, en comparacin con no-inmigrante, los sujetos, Curso. En un sub-anlisis de 771 pacientes en el
EMBLEMA estudio de dos aos, aproximadamente uno de
pero los inmigrantes con TB fueron significativamente menos
cada
propensos a reportar contacto con profesin de la salud
tres presentan con un episodio mixto, que era
mental
asociado con una menor probabilidad de recuperacin y
nales (5).
un mayor uso de la terapia con antidepresivos en
Impacto. Un meta-anlisis de 15 estudios identi fi cado un
comparacin con
alta prevalencia de intentos de suicidio por vida, tanto en
un estado puro manaco durante el seguimiento (14). La
pacientes con TB I (36,3%) y en aquellos con BD II
Programa de Tratamiento de optimizacin sistemtica de
(32,4%) (6). En el tratamiento sistemtico Realce
Proyecto Early Mania (STOP-EM), seguido 53
Programa cin para el Trastorno Bipolar (STEP-BD)
los pacientes que presentan un primer episodio de mana,
(N = 4360), la tasa de suicidio consumado era 0.014
y encontr que ms de la mitad experimentaron recurrencia
por 100 personas-ao (7). Un gran estudio de cohortes
rencia de un episodio de estado de nimo durante el un ao
encontr que entre los hombres, el riesgo absoluto de suicidio
seguimiento, con un tiempo medio hasta el evento de
fue ms alta con BD (7,8%) en comparacin con cualquier
7,9 meses (15). La duracin media del estado de nimo
otra condicin psiquitrica, y entre las mujeres,
episodios en BD que, en un anlisis longitudinal de 219
BD se asoci con el riesgo segunda ms alta, al
pacientes seguidos durante un mximo de 25 aos, se
4,8%, justo por debajo de la esquizofrenia en el 4,9% (8).
encontr que
Reclamaciones
ser 13 semanas (16).
los datos de base de datos demuestran la significacin no
Diagnstico
puede ecoel impacto econmico de los intentos de suicidio, con un aoLa edicin quinta propuesta del Diagnstico y
los costos de salud en el ser perodo posterior intento
Manual Estadstico de los Trastornos Mentales (DSM-5) es
ms del doble de los que en el ao anterior a un
programado para ser completado a mediados de 2013. Las
intento (9).
revisiones
El grande, de dos aos, prospectivo, observacional
sugerido por la Sociedad Internacional de Bipolar
Mania Europea en el trastorno bipolar longitudinal
Trastornos de diagnstico Directrices Grupo de Trabajo (17)
Evaluacin final de la medicacin del estudio (emblema) se resumieron en la anterior actualizacin de stos
(N = 2289) encontr alta deterioro de trabajo en el 69%
directrices (3). DSM-5 tendr captulos separados
de los pacientes al inicio del estudio y 41% a los dos aos para el trastorno bipolar y trastornos relacionados, y depresivo
(10). Los ciclos rpidos, deterioro trabajo de la lnea de basetrastornos. La condicin OBD de otro modo no SPECcin, los niveles ms bajos de educacin, la reciente admisin
i fi Edo (NOS) ha sido sustituido por bipolar
siones, gravedad de los sntomas, la mana y global
condiciones no en otros lugares Edo fi cacin. Por sustancias
severidad toda predijo mayor deterioro de trabajo,
inducida por BD y BD asocian con un general
mientras viva en una relacin e independiente
condicin mdica se han aadido.
vivienda predijo deterioro de trabajo inferior a
En los criterios para un episodio manaco, abnormally
seguimiento. Del mismo modo, el Entendimiento Patients y persistentemente aumento de la actividad o energy tiene
Necesidades, Interacciones, tratamiento y Expectativas
ha agregado al criterio A, que previamente
(UNITE) encuesta global (n = 1300) revel que
slo se refera a un perodo distinto de forma anormal
slo un tercio de los pacientes con TB se emy persistentemente elevado, expansivo o irritable
a tiempo completo pleados (11). En la encuesta de UNITE, estado de nimo. Un episodio manaco emergente durante
tratamiento de la depresin, aumento de peso, y la calidad antidepresiva
de la vida fueron identi fi cados por los pacientes con BD tratamiento Pressant puede calificar como un episodio
como
manaco
aspectos de la atencin ms que necesitan mejorar
de BD, siempre que los sntomas persistan
(11).
ms all de la fisiolgico effeja de tratamiento. La
Un meta-anlisis de los datos de 12 ensayos
mixed diagnstico episode ha sido reemplazado con un
(N = 1838) encontraron que la autoestima de los pacientes mixed Features er fi camente, lo que requiere tres sntomas
con remitidas BD fue significativamente inferior a la
del polo opuesto, que se aplicara a manaca,
de los controles, pero fi signi cativamente mayor que la de hipomana y episodios depresivos (18). En Adems
pacientes con trastorno depresivo mayor remitidas
cin, res especificaciones dimensionales para la ansiedad y el
(MDD) (12). Adems, la autoestima puede seguir un
suicidio
fluctuante curso durante la remisin de BD.
Tambin se han propuesto riesgo.
En una base de datos de reclamos de salud, riesgo de
Manejo de enfermedades crnicas
arresto fue
asociado con el consumo de sustancias, mala re fi ll
BD es una enfermedad crnica y los pacientes requieren de
cumplimiento
largo
ANCE, y la detencin previa (13). Entre los pacientes tratados
gestin multidisciplinar trmino tal como se describe
con un agente antipsictico atpico, hubo una
en las directrices de 2005 (1). Un pequeo, clster de azar
menor riesgo de detencin en los que tenan frecuentes
ensayo controlado con asignacin (ECA) examin el
consultas ambulatorias (aproximadamente mensual) com- correoffect
comparacin con aquellos que no lo hicieron.
de la comunidad equipos de salud mental (n = 23) que
mejor capacitacin recibida en la prevencin de recadas
3

Yatham et al.

versus tratamiento-as-usual (TAU) en 96 pacientes

29). Las inyecciones intramusculares offer una alternativa
con BD (19). El tiempo medio de supervivencia de los
cuando la terapia oral no puede ser fiable administracin
pacientes
cados.
tratados por los equipos entrenados se prolong por
Con base en los datos actuales, el anti atpica orales
8,5 semanas en comparacin con los TAU receptora
agentes psicticos, risperidona (nivel 2) (29, 30),
(42 semanas frente a 33,5 semanas). Una atencin de
olanzapina (nivel 2) (30), y la quetiapina (nivel 3)
colaboracin
(30, 31), debe considerarse primero en el tratamiento
modelo que incluye apoyo mdico a travs del uso
de la agitacin aguda. En los pacientes que se niegan orales
de simpli fi cados se encontr directrices para dar lugar a medicamentos, la olanzapina intramuscular (nivel 2)
mayor terapia directriz concordantes significativamente
(32-35), ziprasidona (nivel 2) (35-38), y aripipdurante un perodo de seguimiento de tres aos en
Razole (nivel 2) (39) o una combinacin de intramuscular
comparacin con
haloperidol cular y una benzodiazepina debe
TAU en pacientes con BD (n = 306) (20).
ser considerado (nivel 2) (29, 35, 38, 40, 41). En
Los datos sugieren que el uso de una lista de control de los
en general, las benzodiazepinas no deben utilizarse como
sntomas puede
monoterapia, pero son complementos tiles para sedar
aumentar sustancialmente el reconocimiento de principios pacientes gravemente agitados (1).
seales de advertencia para depresivo o recada manaca
Los nuevos datos tambin apoyan el uso de la va
(21). Hubo una correlacin positiva entre el
intravenosa
frecuencia del monitoreo y social /ocupacional
valproato sdico (nivel 3) (42) y divalproex orales
de funcionar. psicosociales
ER (nivel 3) (31) para la mejora rpida de la aguda
Intervenciones
mana.
Cuando se utiliza como complemento a la farmacoterapia, psiintervenciones cosocial tales como psicoeducativo grupo
cacin, la terapia cognitivo-conductual (TCC), y
El tratamiento farmacolgico de los episodios manacos
la terapia interpersonal y de ritmo social, (IPSRT)
han demostrado los bene fi cios fi cativa cativos, tanto en elTratamiento farmacolgico de la epi- manaca aguda
tratamiento de los episodios depresivos agudos y tambin sodios deben seguir el algoritmo descrito en
como tratamiento de mantenimiento a largo plazo, incluyendo
Figura 3.1 (1-3). Nuevos datos de ensayos clnicos, y la
disminucin de las tasas de recada, las fluctuaciones de disponibilidad de varios agentes, justificar algunos cambios
humor, necesidad
a las recomendaciones. La monoterapia con asenpara los medicamentos y hospitalizaciones, as como
de apine, paliperidona ER y ER divalproex, as
aumento de funcionamiento y la adherencia a la medicacincomo asenapina adyuvante, se han aadido como fi rSt(1-3). Por lo tanto, proporcionando tratamiento psicolgico Opciones de la lnea (Tabla 3.3).
mentos -y, en particular, breve psicoeducacin,
que se ha demostrado para ser tan effcaz como
CBT costo mucho menor (22) - es un elemento esencial
Paso 1. Revise los principios generales y evaluar medilos aspectos de la gestin de los pacientes con BD.
estado de cationes: Las recomendaciones de 2005 guaUn enfoque de tratamiento centrado en la familia diseadolneas permanecen sin cambios.
para
ayudan a los mdicos a mejorar sus habilidades de gestin de
Paso 2. terapias de primera lnea: Un meta-integral
la enfermedad
anlisis de 68 ensayos apoy la efficacia de
y su propia auto-cuidado fue mostrado al correoffcaz
reducir los sntomas depresivos y riesgo de salud tamiento la farmacoterapia para el tratamiento de la mana aguda
(43). El litio, divalproex, ER risperidona, paliIOR entre los cuidadores y familiares, y
peridone ER, olanzapina, quetiapina, aripiprazol,
reducir los sntomas depresivos en los pacientes (23).
La disponibilidad de las estrategias basadas en Internet ziprasidona y asenapina (lnea de primera), carbamazepina
pino, y el haloperidol (segunda lnea), fueron signitiene
fi cativamente ms effective que el placebo, mientras que
crecido sustancialmente, con el correo demostradofficacia en
reduccin de los sntomas depresivos y la mejora de psi- gabapentina, lamotrigina, el topiramato y no fuera
(No recomendado) (43). El haloperidol fue ms
calidad psicol- de vida (24-27).
effcaz que un nmero de agentes antimanacos, pero
Seccin 3. Gestin aguda de la mana bipolar
no olanzapina o risperidona, ambos de los cuales eran
ms effcaz que el valproato, ziprasidona, y
Gestin de emergencias de la mana aguda
lamotrigina. Otros dos metanlisis recientes tambin
apoyar el correofficacia de litio /divalproex y
El paciente bipolar manaco aguda puede presentar en
agentes antipsicticos atpicos para el tratamiento de la
un estado de agitacin que acta como una barrera a la
mana aguda (44, 45).
terapia,
interrumpe la alianza mdico-paciente, y
crea una perturbadora, incluso peligroso, ambiente
cin. Siempre que sea posible, la terapia oral debe ser
Litio /divalproex. La efficacia de litio y
offEred fi primero, como evidencia sugiere que los agentes
divalproex en la gestin de la mana aguda es
orales
puede ser tan effcaz como agentes intramusculares (28,
4

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

Evaluar la seguridad / funcionamiento
Establecer entorno de tratamiento
D / C antidepresivos
Descartar causas mdicas
D / C de cafena, alcohol y sustancias ilcitas
Comportamiento estrategias / ritmos, psicoeducacin

Paso 1
Revisin general
principios
Y
evaluar la medicacin
estado
+

Paso 2
Iniciar / optimizar,
comprobar el cumplimiento

El agente de primera lnea

No en la medicacin
o el agente de primera lnea

Iniciar Li, DVP,

AAP, o 2-drogas
combinacin

Litio o
DVP

AAP

Combinacin de 2 frmacos
(Li o DVP + AAP)

Ninguna respuesta

Paso 3
O Add-on
terapia interruptor

Agregar o
cambiar a AAP

Agregar o cambiar a
Li o DVP

Reemplazar uno o ambos

agentes con otro
agentes de primera lnea

Ninguna respuesta

Paso 4
O Add-on
terapia interruptor
Ninguna respuesta

Reemplazar uno o bothp

agentes con otro
agentes de primera lnea

Paso 5
Add-on novela o
agentes experimentales

Considere agregar o
cambiar a segunda o
agente de tercera lnea o ECT

Considere agregar novela

o agenti experimental

Fig. 3.1. Algoritmo de tratamiento de la mana aguda. Novela /agentes experimentales: zotepina, levetiracetam, fenitona, mexiletina, omega-3cidos grasos, la calcitonina, el rpido agotamiento de triptfano, alopurinol, amisulprida, cido flico, memantina. D /C = interrumpir;
Li = litio; DVP = divalproex; AAP = agente antipsictico atpico.

Tabla 3.3. Recomendaciones para el tratamiento farmacolgico de la mana aguda

Primera fila

Monoterapia: litio, divalproex, divalproex ER un, Olanzapineb, risperidona, quetiapina,

quetiapina XR, aripiprazol, ziprasidona, asenapina un,paliperidona ER un
Terapia concomitante con litio o divalproex: risperidona, quetiapina, olanzapina, aripiprazol, asenapina un

Segunda linea

Monoterapia: carbamazepina, ER carbamazepina, ECT, haloperidol un

La terapia de combinacin: litio + divalproex

Tercera lnea

Monoterapia: clorpromazina, clozapina, oxcarbazepina, tamoxifeno, cariprazine un

(Todava no disponible en el mercado)
La terapia de combinacin: litio o divalproex + haloperidol, litio + carbamazepina, tamoxifeno adyuvante

No recomendado

Monoterapia: gabapentina, topiramato, lamotrigina, verapamilo, tiagabina

La terapia de combinacin: risperidona + carbamazepina, la olanzapina + carbamazepina

TEC = terapia electroconvulsiva; XR o ER = liberacin prolongada.

unNueva o el cambio a la recomendacin.
bGiven los efectos secundarios metablicos, el uso debe ser monitoreado cuidadosamente.

bien establecido (nivel 1) (1-3). Dos grandes, de 12 semanas,Los resultados de dos ECA de tres semanas que evaluaron
ensayos abiertos, aleatorizados que comparaban litio
la efficacia de la formulacin de divalproex ER
divalproex encontr comparables efficacia y
para el tratamiento de la mana aguda ahora han sido
publicada (49, 50) Un estudio demostr
tolerabilidad de estos agentes para el tratamiento de
mejoras estadsticamente signi fi cativa en manaco
la mana aguda (46, 47).
sntomas en comparacin con el placebo (nivel 2) (49),
Un grande (n = 521), 12 semanas ECA compararon
mientras que el otro no (50). En el primero, Bowden
divalproex, olanzapina y placebo en pacientes
con leve a moderada mana. A las tres semanas,
et al. (49) encontraron significativamente mayor mejora
mejoras en las puntuaciones de mana eran signi fi cativa con
Ment en los sntomas manacos y mayor respuesta
olanzapina versus placebo, pero no con divalproex
tasas (48% versus 34%, p = 0,012) con divalpfrente a olanzapina o placebo. Despus de 12 semanas de Roex ER versus placebo, mientras Hirschfeld et al.
tratamiento, mejoras tanto en tratamiento activo
(50) no encontraron estadsticamente signi fi cativo diffrencia
grupos fueron significativa frente a placebo, pero laen
nzapine fue significativamente ms efficaz de
puntuaciones de mana con ER divalproex versus placebo;
divalproex (48).
Sin embargo, las tasas de interrupcin fueron ms de 80%
y la dosificacin puede haber sido inferior a la ptima.
5

Yatham et al.

mantenimiento de los bene fi cios (58, 59), que fueron

Dada la evidencia de nivel 1 para apoyar la inmeanteriormente citado en forma de resumen, ahora han sido
formulacin de liberacin inme- de divalproex, as como
las cuestiones de tarifas y de dosificacin alta de abandonopublicada (nivel 1). La asenapina se ha actualizado
a una opcin de primera lnea.
en
el juicio negativo, se ha aadido ER divalproex
como terapia de primera lnea fi, aunque, si est prescrito,
La terapia de combinacin con antipsicticos atpicos. Como
Se debe prestar atencin a la dosificacin y el suero
se inform anteriormente, un nio de seis semanas,
los niveles.
controlado con placebo
ECA mostr que la adicin de aripiprazol de litio o
Monoterapia antipsictica atpica. Sustancial
divalproex en 384 pacientes con una inadecuada
Datos de ECA apoyan el efficacia de anti- atpica
respuesta fue significativamente ms effcaz de
monoterapia psictico con olanzapina, risperidona
placebo de 1 semana en adelante (60). A 46-semanas
hacerlo, quetiapina, ziprasidona y aripiprazol
extensin abierta de este estudio encontr que
para el tratamiento de primera lnea de la mana aguda (nivel
aripiprazol como un complemento de litio o divalproex
1)
proporcionado una mejora continua en la mana, pero no
(1-3).
Como revisado antes, un grande (n = 521), 12 semanas depresin (61).
A 12 semanas de ECA demuestra significativa
ECA que compar divalproex, olanzapina y
mejoras en los sntomas de mana con adyuvante
placebo en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada
asenapina aadi al litio /divalproex comparacin
mania
encontrado que las mejoras en las puntuaciones de mana a placebo que fue citado anteriormente en abstracto
forma an no ha sido publicada, pero 40 semanas
con laresultados de extensin ahora se han reportado (nivel 2)
nzapine eran significativamente mayores que con pla(62). De los originales 318 pacientes, 71 completaron el
cebo despus de tres semanas, y mayor que con tanto
Extensin 40-semanas; hubo mejora adicional
divalproex y placebo despus de 12 semanas (48).
mentos en las puntuaciones de mana a las 52 semanas,
En un meta-anlisis de seis monother- aripiprazol
APY ECA en la mana aguda involucrando 2.303 pacientes,tanto en el
la effect tamao fue de 0,34 frente a placebo en la semana asenapina y placebo grupos. Asena- adyuvante
pino ha sido trasladado a una opcin de primera lnea.
tres, con una respuesta generalmente ser visto en da
tres (nivel 1) (51). A 12 semanas de ECA de aripiprazol
monoterapia en la mana aguda encontr significativamentePaso 3. Add-on o cambiar la terapia (de primera lnea
mayores mejoras en la Clasificacin de Mana de Young alternativo
terapias): No hay cambios con respecto a 2005 directrices.
Scale (YMRS) marca en la tercera semana con aripipRazole () 12,0, p <0,05) o haloperidol () 12,8,
Paso 4. Terapia Add-on o cambiar (de segunda y tercera
p <0,01) en comparacin con placebo () 9.7), que eran
terapias lnea):
mantenido hasta la semana 12; haloperidol se incluy
como un control activo y no fue estadsticamente
Opciones de segunda lnea. Un ECA pequeo en 44
en comparacin con aripiprazol (52).
pacientes
Datos adicionales estn tambin disponibles comparandocon episodios manacos, mixtos o depresivos encontrados
ziprasidona con el placebo y haloperidol en una
que entre los pacientes que estaban en, o cree que
12-semanas ECA. Las mejoras en las puntuaciones de mana
bene fi ciarse de, carbamazepina, no hubo differy
cias en las calificaciones del estado de nimo o en el nivel
las tasas de respuesta en la semana tres fueron
total de
significativamente
eventos adversos con liberacin inmediata versus ER
mayor que con placebo, tanto para tratamiento activo
carbamazepina (63, 64). Sin embargo, hubo
tos, pero el haloperidol fue significativamente ms
significativamente menos autnomo y gastrointestinal
effcaz de ziprasidona. Durante los nueve semanas
eventos adversos con ER carbamazepina (64).
fase de extensin, las respuestas se mantuvieron durante la Mientras que la terapia electroconvulsiva (TEC) puede ser
mayora de los pacientes que reciben tratamientos activos. un correoffcaz opcin, los estudios de investigacin no han
Ziprasidona mostr una tolerabilidad per fi l
sido
y las tasas de abandono inferiores durante la extensin
rigurosa y por lo tanto sigue siendo recofase sin (53).
remendada como terapia de segunda lnea (nivel 3) (1). En
Dos ECA de tres semanas, doble ciego demostrar
un ECA de la TEC como complemento de antipsictico
trando el efficacia de paliperidona ER en pacientes
terapia, bilateral, ECT dos veces por semana, presentadas en
con episodios manacos o mixtos, que fueron Anteintensidades de estmulo justo por encima de umbral
ormente citado en forma de resumen, ahora han sido
convulsivo
publicada (nivel 1) (54, 55). La paliperidona ER tiene
era como effcaz y seguro como administrar la TEC
ha actualizado a una opcin de primera lnea.
al estmulo intensidades 2,5 veces la incautacin
Dos ECA de tres semanas, doble ciego demostrar
umbral en la solucin rpidamente los sntomas de
trando el efficacia de asenapina como monoterapia
la mana aguda (65).
para la mana aguda (56, 57), as como de nueve semanas y En un meta-anlisis de 13 haloperidol controlada
40-semanas resultados que demuestran la fase de extensin
ensayos, la droga fue signi fi cativamente ms effcaz de
6
litio, valproato, quetiapina, aripiprazol,

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

alopurinol, dado que puede causar hepatomegalia
ziprasidona, carbamazepina, asenapina y lamoas como las reacciones de hipersensibilidad tales como
trigine (43). Dados los datos fuertes de correofficacia,
Sndrome de Steven-Johnson y epidrmica txica
haloperidol se ha actualizado a una segunda lnea
necrlisis, se recomienda slo para aquellos
opcin. Sin embargo, haloperidol slo debe utilizarse
pacientes que son refractarios a otros rSt- fi, segundo,
sobre una base a corto plazo para tratar la mana aguda como
y tratamientos de tercera lnea.
continuacin de haloperidol puede aumentar el riesgo
La evidencia preliminar sugiere previamente
de un episodio depresivo (43).
antimanaco correofficacia asociado con tamoxifeno (1).
Un nio de seis semanas, ECA controlado con placebo tiene
Opciones de tercera lnea. Un pequeo (n = 60), 12-semanas
ahora
ECA
demostrado significativamente mayores mejoras
comparando oxcarbazepina a divalproex en pacientes
en las puntuaciones de mana con tamoxifeno como un
con mana aguda encontrado ningn signi fi cativo diffcias complemento de la
en mejoras en las puntuaciones de mana o tasas de remisin
litio en 40 pacientes con mana aguda comentre los dos tratamientos, pero era divalproex
comparacin con litio solo (nivel 2) (72).
asociado con eventos adversos ms (66). En
En un ECA de tres semanas en 88 agudamente manaco
otro pequeo (n = 52) ECA, ox- adyuvante
pacientes en divalproex, cido flico complementario era
carbazepine era ms effcaz de carbamazepina
significativamente mejor que el placebo en la mejora
PINO como tratamiento adicional en pacientes que tenan puntuaciones de mana (nivel 2) (73).
Ha sido previamente respuesta inadecuada a litio,
Un nio de tres semanas, de etiqueta abierta, ensayo piloto
aunque ambos agentes mejoraron manaco y depresin
en 33 pacientes
puntajes sive contra la lnea de base (67). Como se describecon episodio manaco o mixto BD encontr que 30
en el
50% de los pacientes respondieron a dosis de memantina
actualizaciones anteriores a estas directrices, hay
que van desde 20 mg a 40 mg (nivel 3) (74).
otros pequeos ensayos positivos, pero tambin hay una
Dada la escasez de datos, en este momento, estos agentes
ECA controlado con placebo negativo, y estos nuevos
slo puede ser recomendado como terapia add-en
ensayos son pequeos y no incluyen un placebo
tras el fracaso de las terapias estndar.
brazo de control; Por lo tanto, la oxcarbazepina permanece
Terapias complementarias con datos negativos que requiere
como una
mayor estudio: Un ECA de seis semanas que no encontr
opcin de tercera lnea.
mejoras significativas en los sntomas manacos con
Cariprazine, un nuevo dopamina D3 /Receptor D2
adyuvante paliperidona de dosis flexible en pacientes
antagonista, parece prometedor para el tratamiento de
con episodios manacos o mixtos que no tenan
mana aguda, pero an no ha sido aprobado por
Organismos reguladores de Canad o de Estados Unidos. respondido a litio o divalproex, que antes era
citado en forma de resumen y ahora ha sido publicado
Los resultados
de un perodo de tres semanas, la fase 2, ECA, presenta en(Nivel 2, negativo) (75). Teniendo en cuenta que la
forma abstracta, informaron reducciones significativas en paliperidona
puntuaciones de mana con cariprazine en comparacin conmonoterapia es effcaz, y que el litio o
valproato no hace unaffect el metabolismo de paliel placebo
Paso 5. Add-on novela o agentes experimentales:
peridone, la falta de efficacia de combinacin
(Nivel 2) (68).
Zotepina es un agente antipsictico que ha sido
terapia es sorprendente. A pesar del hecho de que se
aprobado en algunos pases europeos y en
fue un ensayo de dosis flexible, la paliperidona ER puede
Japn para el tratamiento de la esquizofrenia. En un
tener
de cuatro semanas, nico ensayo ciego zotepina adyuvanteestado bajo-dosificado, ya que los estudios de monoterapia
aadido a la terapia de litio o divalproex en 45
sugieren que 12 mg /da es la mayor cantidad de correoffcaz
pacientes con mana de moderada a severa fue tan
dosis
effcaz como adyuvante en la mejora de haloperidol
y la dosis media utilizada fue 8,1 (3,30) mg /da,
puntuaciones de mana (69).
con el 45% de los pacientes que recibieron una dosis final de
Dos ECA han demostrado la efficacia
6 mg /da en este juicio. Adems, un post-hoc
de alopurinol adyuvante para el tratamiento de la aguda
anlisis de subgrupos encontr que paliperi- adyuvante
mana (nivel 1) (70, 71). En un ECA de ocho semanas,
hecho ER fue superior al litio o divalproex
alopurinol como complemento de litio ms haloperidol
monoterapia para pacientes diagnosticados con un manaco
se encontr que era significativamente ms effcaz de
episodio (p = 0,020).
placebo en 82 pacientes hospitalizados con aguda
Un ECA de tres semanas en ms de 600 pacientes con TB
mana (70). En el segundo ECA (n = 180), commana /episodios mixtos no encontraron significativo
comparando la adicin de alopurinol, dipiridamol,
bene fi cios con ziprasidona adyuvante, ya sea en alta
o placebo al litio durante cuatro semanas, alopurinol
(120 a 160 mg /da) o baja (40 a 80 mg /da) dosis
llevado a significativamente mayores mejoras en la mana en comparacin con placebo (76). El juicio an no tiene
las puntuaciones y las tasas de remisin versus placebo (71).
sido publicados, pero los resultados estn disponibles en
Aunque no existe evidencia de nivel 1 para el uso de
http://www.clinicaltrials.gov.
A la luz de estos ensayos negativos, el uso complementario
de
paliperidona ER o ziprasidona, a las dosis
7

Yatham et al.

utilizado por los estudios indicados anteriormente, no se recopuntajes sin con asenapina frente a placebo en
remendado.
pacientes con sntomas depresivos severos basales
(N = 604); diffcias entre la comparabilidad activo
olanzapina ator y placebo no fueron significativos,
Mania con caractersticas psicticas
lo cual hace que la interpretacin de estos resultados
ms difficulto ya que plantea la posibilidad de una
Un meta-anlisis de cuatro ECA de aripiprazol
estudio negativo (80).
apoya su antipsictico effeja, medido
por el positivo y negativo Escala Sndrome
(PANSS) puntuacin, durante la mana aguda y
Seccin 4. Gestin aguda de la depresin bipolar
fases de mantenimiento de BD (77). La effect tamaos
El tratamiento farmacolgico de los episodios depresivos
para aripiprazol versus placebo fueron mayores para el
Subescala PANSS-positiva (0,28) y el PANSSTratamiento farmacolgico del trastorno bipolar aguda
subescala de hostilidad (0,24).
episodios depresivos deben seguir el algoritmo
indica en la Figura 4.1 (1-3). Las recomendaciones
para rSt- fi y segunda lnea terapias son en gran parte
Estados mixtos
sin cambios, excepto por la adicin de lurasidone
monoterapia y lurasidona o lamotrigina ms
Un ECA de seis semanas (n = 202) la evaluacin de
litio o divalproex como opciones de segunda lnea. Basado
adyuvante
en los datos negativos, ziprasidona solos o como adjuncolanzapina en comparacin con el placebo adyuvante demosterapia tiva, y levetiracetam adyuvante tienen
onstrated significativamente mayor y ms temprana reduccin
ciones en los sntomas manacos y depresivos en pacientesha agregado como opciones no recomendadas para el
tratamiento de la depresin bipolar (Tabla 4.3).
con episodios mixtos inadecuadamente controlados con
Varios metaanlisis han evaluado la efficacia
divalproex (78). El anlisis post-hoc de este estudio
de
agentes antipsicticos atpicos y otros medicacin
encontr que la respuesta (Clinical Global impresinciones para el tratamiento de la depresin bipolar
Disminucin de Severidad 1) en el da dos era predictivo de
(81, 82). Un meta-anlisis de los antipsicticos atpicos
remisin de los sntomas mixta (79).
agentes para la depresin bipolar incluyeron cinco ensayos
Un anlisis post-hoc de dos ECA asenapina en
(dos estudios de monoterapia con cada uno de quetiapina
pacientes con episodios manacos o mixtos tracin
trado estadsticamente significativa disminucin en depresin
Paso 1
Revisin general
principios
Y
evaluar la medicacin
estado

Evaluar la seguridad / funcionamiento

Estrategias conductuales / ritmos
Psicoeducacin
En DVP

En OLZ, RIS,
ARI, o ZIP

En primera lnea
agente

No en
medicacin

+
Aadir SSRIa / BUP
Paso 2
o aadir / cambiar a
Iniciar / optimizar,
Li, LAM o
comprobar el cumplimiento QUE

Aadir SSRIa, Li
o LAM
o cambie a Li,
LAM o QUE

LAM

Li

QUE

OLZ
+ SSRIa

Li o DVP
+ SSRIa / BUP

Li + DVP

No
respuesta

Paso 3
O Add-on
terapia interruptor

Aadir / switch
Aadir
Aadir ISRS, Li o
a Li
SSRIa / BUP o
LAM o switch
o QUE
aadir / cambiar a Li, LAM o
LAM o QUE
OLZ + ISRS un

Cambie a QUE,
Cambie Li o
Li, QUE + SSRIa,
DVP
Li hacer cola o
Li + SSRIa / BUP
OLZ o switch
o cordero
SSRIa / BUP a
LAMC

Aadir
SSRIa / BUP
o el interruptor
Li o DVP a
LAM o QUE

No
respuesta
Paso 4
O Add-on
terapia interruptor

Reemplazar uno o ambos agentes con

agentes de primer suplente o de segunda lnea

No
respuesta
Paso 5
O Add-on
terapia interruptor

Considere la TEC, la tercera lnea de los agentes y de novela o

opciones experimentales

Fig. 4.1. Algoritmo de tratamiento para el manejo de la depresin bipolar I. Novela /agentes experimentales: pramipexol adyuvante,
el cido eicosapentaenoico (EPA), el riluzol, topiramato, N-acetilcistena (NAC), la ketamina, armoda nula fi y cronoterapia.
DVP = divalproex; OLZ = olanzapina; RIS = risperidona; ARI = aripiprazol; Postal = ziprasidona; SSRI = serotonina
inhibidor de la recaptacin; BUP = bupropin; Li = litio; LAM = lamotrigina; QUE = quetiapina; TEC = terapia electroconvulsiva.
paroxetina aExcept. bOr conmutar el ISRS a otro ISRS. Cor cambiar el ISRS o BUP a otro ISRS o BUP.

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

Tabla 4.3. Recomendaciones para el tratamiento farmacolgico de depressiona aguda bipolar I
Primera fila

Monoterapia: litio, lamotrigina, quetiapina, quetiapina XR

La terapia de combinacin: litio o divalproex + SSRIb, olanzapina + SSRIb, litio + divalproex, litio o
divalproex + bupropin

Segunda linea

Monoterapia: divalproex, lurasidonac

La terapia de combinacin: quetiapina + SSRIb, adyuvante moda fi nulo, litio o divalproex + lamotriginac, litio
o divalproex + lurasidonac

Tercera lnea

Monoterapia: carbamazepina, olanzapina, TEC d

La terapia de combinacin: litio + carbamazepina, litio + pramipexol, litio o divalproex + venlafaxina,
litio + IMAO, litio o divalproex o AAP + TCA, litio o divalproex o carbamazepina + SSRIb +
lamotrigina, quetiapina + lamotriginac

No recomendado

Monoterapia: gabapentina, aripiprazol, ziprasidona c

La terapia de combinacin: ziprasidona adyuvantec,levetiracetam adyuvantec

AAP = agente antipsictico atpico; TEC = terapia electroconvulsiva; IMAO = inhibidor de la monoaminooxidasa; TCA = tricclicos antidepresiva
Pressant; ISRS = inhibidor de la recaptacin de serotonina; XR = liberacin prolongada.
aLa gestin de un episodio depresivo bipolar con antidepresivos sigue siendo compleja. El clnico debe equilibrar el efecto deseado

de remisin con el efecto no deseado de conmutacin. Vase la discusin detallada en Seccin de preguntas y controversias Clnica.
paroxetina bExcept.
cNueva o el cambio a la recomendacin.
dCould ser utilizado como rSt- fi o tratamiento de segunda lnea en ciertas situaciones (ver texto).

y el aripiprazol, y un ensayo combinacin con

monoterapias, as como el litio o divalproex
olanzapina) y encontr signi fi cativamente mayor
ms inhibidor de la recaptacin de serotonina (ISRS),
mejora en comparacin con el placebo durante semanas 1-6olanzapina ms ISRS, litio ms valproato, y
pero no para la semana siete y ocho (principalmente
litio o divalproex ms bupropin todos continan
representado por un estrechamiento de correoffect en
para ser recomendado como opciones de primera lnea para
bipolar
aripiprazol
estudios) (81). Esto sugiere que el correofficacia de estos la depresin.
Los datos sugieren que la ausencia de mejora temprana
agentes no es una clase de correoffect y ese individuo
agentes pueden mostrar diffdiferencial bene fi cios, y, comocin (2-3 semanas) puede ser una prediccin muy fiable
tor de la eventual falta de respuesta, lo que sugiere que estas
tal,
los pacientes pueden beneficiarse de un cambio en la terapia
generalizaciones sobre el papel de antipsy- atpica
agentes psicticos para los sntomas depresivos no pueden(84, 85).
ser
hecho. Otro meta-anlisis incluy 19 ensayos
De litio. Los primeros resultados del Institute Nacional
evaluar principalmente quetiapina (cinco ensayos) y lamo- tuto de Salud Mental (NIMH) de tratamiento de litio
trigine (seis ensayos), pero tambin paroxetina, litio,
el uso de dosis moderada de estudio han sido presentados
olanzapina, aripiprazol, fenelzina, y divalp(86). Este estudio aleatorizado pragmtico 283
Roex para el tratamiento de la depresin bipolar (82).
pacientes con BD I o II BD para recibir seis
Este anlisis encontr las reducciones ms altas en
monthsofopen etiquetamoderatedose

(600 mg /da) litio ms optimizado tratamiento

Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
[Por Tejas Medication Algoritmos (87)] frente
(MADRS) marca con la olanzapina, ms fl uoxetratamiento optimizado solo y no encontr significombinacin de dientes y la monoterapia con quetiapina icant diffcias entre los grupos de tratamiento. Cmoen comparacin con placebo. En este anlisis, la lamotrigina,
nunca, dado que se trataba de un estudio abierto, y
paroxetina, aripiprazol, y el litio no fuera
en ausencia de ms detalles del estudio, recosigni fi cativamente diffErent del placebo en la mejora
daciones para el uso de litio adyuvante permanecen
las puntuaciones de depresin. Sin embargo, como se cita en
sin cambios.
anterior
iteraciones, un meta-anlisis de pacientes individuales
datos apoy el correofficacia de mono- lamotrigina
Monoterapia con quetiapina. Los cuatro grandes publicados
Paso 1. Revise los principios generales y evaluar mediterapia
(83).
estado de
cationes: Las recomendaciones de 2005 gua- ECA que demuestran el correofficacia de quetiapina
lneas permanecen sin cambios.
Paso 2. Iniciar o optimizar el tratamiento y verificacin
(terapias de primera lnea) la adhesin: litio, lamotrigina,
quetiapina y la quetiapina de liberacin prolongada (XR)

monoterapia en la depresin bipolar, que eran

citado en iteraciones anteriores de estas directrices, tienen
Ahora todos se han publicado: Depresin Bipolar
(BOLDER) I (88) y II (89) y Efficacia de
La monoterapia Seroquel en depresin bipolar
9

Yatham et al.

Sion (envalentonar a) I (90) y envalentonar II

(91) (nivel 1).
El signi fi cativamente de ocho semanas ECA demuestra
mayor mejora en los sntomas depresivos con
quetiapina XR monoterapia en pacientes con TB I
o depresin BD II, que se cit anteriormente,
ahora se ha publicado (92).

cacia, lurasidona se actualizar a uno de los

tratamientos de primera lnea en la prxima revisin.

La lamotrigina + de litio o divalproex. En una de ocho

semana ECA, la aguda effect de lamotrigina fue mayor
que el de placebo como un complemento al litio para BD I
o BD II depresin (n = 124) (100). No encuestados
res en este juicio entr en una segunda fase en la que
se aadi paroxetina; esta adicin mostr bene fi cio en
Olanzapina + fluoxetina fl. Hay datos de nivel 1
no respondedores al litio + placebo, pero no en
demostrando la efficacia de olanzapina fl uoxeno respondedores al litio + lamotrigina (101).
combinacin de dientes (OFC) terapia para el tratamiento
Dada la lenta titulacin requerida para lamotrigina,
de BD I depresin (1-3). Seguimiento de los resultados de un
Se recomienda este tratamiento, ya sea en monotherdescrito previamente RCT [resultado de siete semanas
APY o como un complemento de la terapia principalmente
de datos (93)] encontr significativamente mayores mejoras
para las personas con
en depresivos y manacos sntomas con OFC
de leve a moderada depresin bipolar, y, en partifrente a lamotrigina en 410 pacientes con BD I en
ular para las personas con recurrencias de depresin, dada
final del estudio (94). Sin embargo, el tratamiento era OFC
su
asociado con un signi fi cativo aumento del riesgo de
efficacia en la prevencin de recadas depresivas.
tratamiento emergente hipercolesterolemia y
Paso 4. Add-on o cambiar la terapia (rSt- fi alternativo o
aumento de peso. Adems, un anlisis post-hoc de un
estudio de combinacin anteriormente citado (95) encontr terapias de segunda lnea): Sin cambios desde 2005
directriz (1).
que
tanto OFC y la monoterapia con olanzapina fueron ms
efficaz que el placebo en pacientes con TB I
Paso 5. agentes terapia Add-on o el interruptor (tercera lnea
depresin mixta (es decir, la depresin y la sindrmica
y novedoso /terapias experimentales):
mana subsndrome /hipomana).
Opciones de tercera lnea
Paso 3. Add-on o cambiar la terapia (rSt- fi alternativo o
terapias de segunda lnea):

Monoterapia de olanzapina. En la actualidad hay dos grandes

ECA que demuestran el correofficacia de olanzapina
monoterapia para el tratamiento de la depresin bipolar
Opciones de segunda lnea
sin (nivel 1) (95, 102). En el primero de estos dos
ensayos, la monoterapia con olanzapina demostr
Monoterapia Divalproex. Cuatro ECA pequeos tienen
evaluado el correofficacia de divalproex o divalproex ER una estadsticamente significativa, pero clnicamente modesta
antidepresivo effect en un gran (n = 833), de ocho
para el tratamiento de BD I o depresin BD II (nivel
RCT semanas en pacientes con depresin bipolar (95),
1) (96, 97). Dos metaanlisis de estos ensayos (total
y fue recomendado como una opcin de tercera lnea (1).
n = 142), por grupos separados, la conclusin de que
En la posterior ECA grande, disponible en
divalproex era ms effcaz que el placebo para el
forma
abstracta, 514 pacientes con depresin bipolar
tratamiento de la depresin bipolar, pero la fuerza de
sin
logra
significativamente mayor mejora en
las conclusiones fue limitado por el tamao de la muestra (96,
sntomas depresivos con olanzapina comparados
97).
a placebo (MADRS ) 13.8 versus ) 11.7, p =
Por lo tanto, dada la evidencia limitada, divalproex
contina siendo recomendada como una opcin de segunda0,018) ms de seis semanas de tratamiento (102). Cmonunca, olanzapina tambin se asoci con signifilnea.
vamente mayores tasas de cambios metablicos (102). La
Lurasidona. Dos ECA seis semanas tienen demostrado
pequeo (n = 20) estudio abierto proporcionado Adems,
trado el efficacia de lurasidone como monoterapia
apoyo cional para el correofficacia de olanzapina
(98) o como un adjunto (99) en pacientes con bipolar
la depresin. Monoterapia lurasidona signi fi cativamente monoterapia en pacientes con BD I o II BD
depresin (103).
sntomas depresivos reducidos en pacientes con TB I
la depresin ya en la segunda semana en comparacin con Aunque no existe evidencia de nivel 1, la magnitud
placebo (nivel 2) (98). Del mismo modo, cuando se utiliza de bene fi cio de la monoterapia con olanzapina fue slo
modestamente mayor que la de placebo (95, 102). En
como una
el ensayo anterior (95), el aumento de correofficacia de
complemento de litio o divalproex, lurasidona
olanzapina relacin con el placebo fue principalmente
significativamente reduce los sntomas depresivos, y
explica por cambios en el sueo, el apetito y
mejorar el funcionamiento y la calidad de vida en comparacin
tensin interna, que no son los sntomas principales del
con el placebo en pacientes con TB I depresin que
depresin (81). Adems, como los eventos adversos fueron
tenido una respuesta inadecuada a litio o divalpsolo Roex (nivel 2) (99). Estos datos se ven muy
prometedor y si la experiencia clnica apoya effi10

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

marcada en el reciente ensayo (102), esta estrategia
contina siendo recomendada como una tercera lnea
opcin.

en pacientes con depresin bipolar, incluyendo

ketamina adyuvante, armoda nula fi y chronotherAPY. Una de dos semanas, ECA cruzado evaluar adjuncinfusin de ketamina tiva en pacientes con tratamientoa la depresin bipolar identi fi c una robusta
La quetiapina + lamotrigina. Un pequeo estudio abierto en resistentes
39
temprana
pacientes con TB I y II BD encontraron que la
antidepresivo effect (A menos de 40 min), con mejora
combinacin de lamotrigina ms quetiapina fue
bene fi cial en la depresin bipolar resistente al tratamiento cin restante significativa frente a placebo a travs
da tres (nivel 2) (111). Un nio de ocho semanas ECA en 257
(Nivel 3) (104).
pacientes con TB I depresin reportaron una tendencia
hacia una mayor mejora de sntoma depresivo
La carbamazepina. Hay evidencia adicional para
toms con adyuvante fi armoda nula frente a placebo en
apoyar el uso de la carbamazepina (nivel 2), como un
algunas, pero no todas las escalas de sntomas de depresin
pequeo
(nivel 2)
ECA en una poblacin mixta de 44 pacientes con BD
(112). Cronoterapia combinada adyuvante (sueo
encontraron que la carbamazepina ER era como effcaz como
la privacin, la exposicin a la luz brillante, y sueola
avance de fase) demostr una ms rpida y
forma de liberacin inmediata, con menos autnomo y
respuesta antidepresiva sostenida en comparacin con
eventos adversos gastrointestinales (63, 64).
medicacin sola (litio + antidepresivo) en un
ECT. Como se indica en iteraciones anteriores de la gua- siete semanas ECA en 49 pacientes con depresin bipolar
lneas, el uso de ECT deben ser considerados anteriormente
sin (nivel 3) (113). Los pacientes que recibieron adyuvante
en
cronoterapia experiment un mayor signi fi cativa
pacientes con depresin bipolar psictico, en
reduccin de los sntomas depresivos en 48 horas,
aquellos con alto riesgo de suicidio, y en aquellos con
que se mantuvo a lo largo de las siete semanas.
signi fi cativas complicaciones mdicas debido a no potable
ing y comer. La experiencia clnica y de etiqueta abierta
No se recomienda para el tratamiento del trastorno bipolar
los datos siguen acumulndose y apoyar el efficacia
aguda
de la TEC. En un ensayo abierto, tasas similares de respuesta
la depresin:
y la remisin se observ en los pacientes con trastorno bipolar
Monoterapia ziprasidona. Los datos estn disponibles
depresin (70% y 26%, respectivamente) y las
de dos ECA negativos de monother- ziprasidona
con estados mixtos (66% y 30%, respectivamente)
APY en BD que la depresin (nivel 1, negativo) (114,
(105). Un anlisis retrospectivo de 201 pacientes con
115). Los ensayos todava no se han publicado, pero
BD recibir TEC concluy que los que recibieron
Los resultados estn disponibles en
anticonvulsivos concomitantes lograron comparables
http://www.clinicaltrials.gov
mejora de los sntomas a los que no en anticonvulsivos
vulsants; sin embargo, se requiere un signi fi cativamente (114, 115). Ambos eran grandes ensayos (n = 381 y
n = 504, respectivamente) en pacientes con BD I
mayor nmero de sesiones de TEC para lograrlo
depresin, y ambos demostraron no significativo
(106). Dos ECA que compararon diffErent TEC protomejoras en las puntuaciones de depresin en comparacin
cols encontraron diffrencia en las tasas de respuesta en
con
pacientes
placebo. Si bien no se recomienda ziprasidona
con bipolar o la depresin unipolar (107, 108).
para la depresin bipolar, los pacientes que estn utilizando
ziprasidona con bene fi cio (iniciado durante la mana)
Agentes novedosos o experimentales
no necesitan tenerlo suspendido.
Los datos se describen anteriormente que demuestra la
Terapias complementarias con datos negativos que requiere
bene fi cios de uso complementario de los siguientes agentes:
estudio adicional:
pramipexol (nivel 2), el cido eicosapentaenoico (EPA)
(Nivel 2), el riluzol (nivel 3), topiramato (nivel 3), y
Ziprasidona adyuvante. Una gran ECA evaluar
N-acetilcistena (NAC) (nivel 2) (1-3).
ziprasidona adyuvante (media dosis de 90 mg)
Datos adicionales abiertos apoyan el uso de
a la terapia con litio, valproato, lamotrigina o
riluzol adyuvante y NAC adyuvante (109, 110).
en 298 pacientes con TB I depresin encontrado
Los pacientes en un pequeo estudio abierto, estudio,
signi fi cativa diffrencia entre el tratamiento activo y
proyeccin de imagen
placebo (nivel 2, negativo) (116).
mejoras reportadas en los sntomas depresivos
con riluzol (nivel 3) (109), mientras que los datos de un gran
Aripiprazol. Mientras ensayos abiertos
(N = 149), de ocho semanas, ensayo abierto encontr
sugerir un beneficio de aripiprazol adyuvante para
mejora significativa en los sntomas depresivos
el tratamiento de la depresin bipolar (nivel 3) (117,
con adyuvante NAC en pacientes con BD I, II, o
118), un pequeo ECA no encontrar un signi fi cativa effect
Depresin NOS (110).
Los datos preliminares tambin estn disponibles para en comparacin con el placebo (nivel 2, negativo) (119). En
un
apoyar
otros tratamientos novedosos no investigaron previamente seis semanas ECA, 23 pacientes hospitalizados con
depresin bipolar
11

Yatham et al.

ECA (126), se encontr una fuerte tendencia a la superioridad

sin de litio o divalproex se les dio de etiqueta abierta
de
citalopram, y asignados al azar a aripip- adyuvante
antidepresivos sobre el placebo para el tratamiento agudo
Razole o placebo. Los sntomas depresivos mejoraron,
de la depresin bipolar (p = 0,06). Los antidepresivos
sin signi fi cativa diffcias entre el tratamiento
no se asociaron con un aumento signi fi cativamente
grupos (nivel 2 negativo) (119).
riesgo de interruptor manaco (126). Mayora de los estudios
En una de 16 semanas, ensayo prospectivo abierto,
negativos de
aripiprazol (add-on o monoterapia) era asoantidepresivos para la depresin bipolar hasta la fecha tienen
ado con una disminucin significativa en el sntoma depresivo
paroxetina empleado como antidepresivo (91, 125,
toms ms de 16 semanas entre los 85 pacientes con trastorno
127). Un meta-anlisis de la direccinfficacia de antidepresivo
bipolar
sants en la depresin unipolar (128) sugirieron que
la depresin que eran insensibles a otra MEDLINE
clnicamente importante diffcias existir entre variabilidad
icaciones (litio, anticonvulsivos o antipsicticos
agentes) (nivel 3) (117). Tambin hubo una significativa
antidepresivos sas en trminos de correofficacia y aceptable
reduccin de la anhedonia autopercepcin de los pacientes habilidad. Curiosamente, paroxetina era inferior a una
con BD I depresin tratados con aripiprazol
nmero de otros antidepresivos en este meta-analen el mismo estudio (120). Otro pequeo (n = 20),
analysis. El riesgo de manaco /interruptor de hipomana no
de seis semanas, ensayo abierto demostr mejora
parecen ser una preocupacin importante con antidepresiva
Ment en los sntomas depresivos, con una respuesta 44% moderna
tasa con aripiprazol como o add-on monoterapia
antide- cuando se utiliza junto con una mood
para BD I, II, o depresin NOS (nivel 3) (118).
stabilizer o un agente antipsictico atpico, al menos
durante el tratamiento a corto plazo; por lo tanto, la seguridad
hace
Levetiracetam adyuvante. Un ECA de seis semanas en 32 no parece ser un problema significativo durante la aguda
pacientes con depresin bipolar no encontraron fi cativa
tratamiento de la depresin bipolar. Un importante
no puede diffcias en el cambio en las puntuaciones de
advertencia es que la actual definicin de conmutador
depresin
requiere mana umbral; interruptores ms leves, las cuales
con levetiracetam adyuvante versus placebo (nivel
son comunes, no son capturadas por el defecto
2, negativo) (121).
de fi nicin (129). Del mismo modo, las mtricas de ciclo
aceleracin no son capturados en actuales de fi niciones
Preguntas clnicas y controversias
o los diseos del ensayo (130).
Teniendo en cuenta lo anterior, creemos que la siguiente
Cul es el papel de los antidepresivos en pacientes con conclusiones y recomendaciones estn garantizados
depresin bipolar?
sobre el uso de antidepresivos para el trastorno bipolar
depresin: (i) SSRIs (distintos de paroxetina) y
El papel de los antidepresivos en pacientes con
bupropion podra ser utilizado como tratamientos de primera
depresin bipolar sigue siendo uno de los ms conreas controversiales en psiquiatra. Los antidepresivos sonlnea en
junto con una estabilizador del nimo de corto aguda
los tratamientos ms utilizados para bipolar
tratamiento a largo plazo de la depresin bipolar, con el
depresin (122, 123) como los mdicos continan
objetivo de estrechndose y descontinuar antidepresivo
creer que, con base en su experiencia clnica,
estos son effcaz para la depresin bipolar. Sin embargo, sants 6-8 semanas despus de la remisin completa de la
depresin;
el cuerpo limitado, pero creciente de datos de ensayos
(Ii) evitar el uso de antidepresivos tricclicos y
clnicos
venlafaxina (131, 132) ya que estn asociados con
no ha sido consistente en el apoyo a su papel.
un mayor riesgo de interruptor manaca; (Iii) antidepresivo
Por ejemplo, OFC ha demostrado ser ms effcaz
que el placebo o la monoterapia con olanzapina (93, 95), sants no deben ser utilizados para tratar una corriente mixta
episodio o en pacientes con una historia de rpido
pero la combinacin de paroxetina o bupropion
con un estabilizador del nimo no era ms effcaz que una ciclismo; (Iv) la monoterapia con antidepresivos es
no recomendado para la depresin bipolar.
estabilizador del nimo ms placebo (124). Sin embargo, este
Seccin 5. Mantenimiento terapia para el trastorno bipolar
estudio tuvo limitaciones metodolgicas graves; ms
pacientes tambin estaban participando en una psicoterapiaAdhesin
juicio, y una proporcin desconocida de pacientes
Nuevos datos proporcionan una mayor comprensin de la
seguido utilizando el antidepresivo anterior que
adhesin a
haba estado en el momento basal. En otro estudio, paroxela terapia de mantenimiento en pacientes con BD. En
monoterapia tine (20 mg /da) no fue superior a
varios anlisis, la adhesin fue positivamente asoplacebo en la mejora de los sntomas depresivos bipolares
ated con una mayor satisfaccin con la medicacin,
(125). Se desconoce si las dosis ms altas de paroxetina
monoterapia, un ttulo universitario, y el miedo a la recada,
habra sido ms effcaz.
y se asoci negativamente con factores de la enfermedad
Aunque los estudios individuales son contradictorios,
(Uso de sustancias, la hospitalizacin previa, psictico
el ms reciente meta-anlisis, que incluy 15
sntomas, la reduccin de penetracin en la enfermedad), la
medicacin
factores (lado effeja, no se percibe bene fi cio diaria,
12

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

diffidifi con rutinas de medicacin), y paciente
tratamiento y en el seguimiento (151). Otro
meta-anlisis concluy que la TCC era probable que no
actitudes (la creencia de que los medicamentos no son
un correoffcaz estrategia de tratamiento para la prevencin de
necesarios,
actitudes negativas hacia los medicamentos, percibidas
la
cambio en la apariencia, percibida interferencia con
recadas en BD (152).
objetivos de vida) (133-139). Sub-dosificacin tambin puede Dada la transitoria bene fi cio de la TCC en el primer
conducir a
estudio importante de esta estrategia en pacientes con BD
las tasas de interrupcin superior; pacientes que reciben (153)
dosis ms bajas de ziprasidona tenan significativamente ms
y los resultados negativos de un gran ECA (154), la
alta
cierto bene fi cio de la TCC es clara, ms all de su comn
las tasas de interrupcin que los que recibieron medio
elemento central de la psicoeducacin (155). Sin embargo,
o dosis altas (140).
dos nuevos ECA proporcionan alguna promesa. En un estudio
La no adherencia se ha relacionado con un alto
la comparacin de un grupo de intervencin TCC al
frecuencia de los episodios (particularmente depresivo
tratamiento
episodios), un mayor riesgo de hospitalizacin y
como de costumbre, en 50 pacientes, grupo de TCC se
visitas a la sala de emergencia, as como una mayor
asoci
empleado
con un tiempo medio hasta la recada, pero no
costos de ausentismo, discapacidad a corto plazo, y
diffcias en el tiempo hasta la recurrencia o el nmero de
compensacin workers (137, 141-144). En una
episodios (156). En un estudio de 14 semanas comparando el
anlisis de la participacin de datos del Reino Unido, los CBT (n = 27) y control de la farmacoterapia
costes directos de
(N = 14) grupos, hubo un ligero, aunque no
atencin eran dos a tres veces mayor en los pacientes que significativa, reduccin de los sntomas depresivos en la
recada
en comparacin
con aquellos que no lo hicieron sobre
Grupo de TCC (157). Ambos de estos estudios pequeos
Los predictores
de recurrencia
el
demostrado la viabilidad de la TCC grupal en lugar
6-12
meses
de seguimiento
(145).predictores de en sntomasque su correofficacia, y se necesita la replicacin apropiada.
En los
estudios
observacionales,
En
remisin tico y recuperacin durante 1 a 2 aos de
seguimiento en pacientes con episodios manacos incluido: Adems, inform anteriormente ECA (n = 204)
(22), que ahora se ha publicado, en comparacin de seis
Europeo, un episodio manaco anterior,
buen funcionamiento social (sin trabajo o deterioro social, sesiones de psicoeducacin grupo a 20 sesiones de
cin, que viven de forma independiente o con la familia), TCC individual. Ambos tratamientos demostraron una
signi fi cativo bene fi cio en trminos de estabilidad y el estado
ambulatorios
de nimo
tratamiento pa-, y no ser ni satis fi cado ni
la reduccin de la recurrencia, pero no haba differinsatisfecho con la vida (146, 147).
En los pacientes con ciclos rpidos tratados con litio
cias entre los dos tratamientos. Desde el
o divalproex, mayor riesgo de no-estabilizacin
tratamiento psicoeducacin fue diseado para ser
se asoci con un historial de uso de sustancias reciente
entregado por enfermeras psiquitricas y estaba
trastorno (SUD), la vida temprana abuso verbal, hembra
documentacin
gnero, y la aparicin tarda de fi primer episodio depresivo ted a ser mucho menos caro que el individuo
(148). Entre respondedores a litio a largo plazo
TCC, el estudio sugiere que el grupo psicoeducativo
terapia, el riesgo de recurrencia fue mayor en los
cacin debe ser priorizado como un primer universal
con caractersticas atpicas (principalmente el estado de
tratamiento psicosocial para BD.
nimo incongruente
ECA de psicoeducacin grupo adyuvante
sntomas psicticos), inter-episdica sntoma residual
programas demostraron un tiempo ms largo para recurrente
tomatology y ciclos rpidos (149).
rencia, menos recurrencias de cualquier tipo, menos tiempo
da gravemente enfermos, y menos de hospitalizacin durante
1-5 aos de seguimiento (158, 159). A 12 semanas
Intervenciones psicosociales para el tratamiento de
didica (paciente-compaero) grupo basado en psicomantenimiento
Como se inform en iteraciones anteriores de estos gua- programa de educacin demostr significativamente bajos
lneas, los datos han apoyado a los bene fi cios de adjunc- er las tasas de recada y un tiempo ms largo hasta la recada
tiva psicoeducacin, la TCC, terapia familiar, y
en comparacin con el tratamiento habitual durante 60
Los
tratamientos farmacolgicos para el tratamiento de
IPSRT en la reduccin de las recidivas y mejorar
semanas
mantenimiento
los sntomas en pacientes con BD (1-3). Sin embargo,
seguimiento
(160).en iteraciones nicamente anteriores, casi
Como se discuti
recientes meta-anlisis que evalan el correofficacia de psi-todos los estudios de mantenimiento modernos han utilizado
psicoterapias para los pacientes con TB han alcanzado
un
conclusiones discordantes. Un meta-anlisis de cuatro
diseo enriquecido. Las nicas excepciones son algunos de
ECA concluido que la TCC tena una pequea effect tamaolos estudios de mantenimiento mayores con litio, que
para los sntomas depresivos en comparacin con el
mostr el correofficacia de litio para el mantenimiento
tratamiento como
tratamiento en muestras no enriquecidos. Dado el correofficontroles habituales o en lista de espera (150). Un segundocacia de diversos tratamientos con diseo enriquecido
anlisis
estudios, tiene sentido intuitivo que, en general, la
incluido 12 ensayos y se encontr bajo a medio de correoffect
tratamiento que trabaj durante la fase aguda es
tamaos asociados con adyuvante CBT al final de
13

Yatham et al.
Tabla 5.5. Recomendaciones para la farmacoterapia de mantenimiento del trastorno bipolar
Primera fila

Monoterapia: litio, lamotrigina (limitado e fi cacia en la prevencin de la mana), divalproex, olanzapinea,

quetiapina, risperidona LAIB, aripiprazoleb
Terapia concomitante con litio o divalproex: quetiapina, risperidona LAIB, aripiprazoleb, ziprasidoneb

Segunda linea

Monoterapia: carbamazepina, palideridone ERc

La terapia de combinacin: litio + divalproex, litio + carbamazepina, litio o divalproex + olanzapina,
litio + risperidona, litio + lamotrigina, olanzapina + fluoxetina

Tercera lnea

Monoterapia: asenapinac
Tratamiento complementario: fenitona, clozapina, ECT, topiramato, cidos grasos omega-3 grasos, oxcarbazepina,
gabapentina, asenapinac

No recomendado

Monoterapia: gabapentina, topiramato o antidepresivos

Tratamiento complementario: fl upenthixol

IAF = inyeccin de accin prolongada; ER = liberacin prolongada; TEC = terapia electroconvulsiva.

aGiven los efectos secundarios metablicos, el uso debe ser monitoreado cuidadosamente.
bMainly para la prevencin de la mana.
cNueva

o el cambio a la recomendacin.

probable que sea effcaz en la fase de mantenimiento [por combinacin de litio y monoterapia eran
significativamente ms effcaz que el divalproex mono
favor
ver las directrices originales 2005: Seccin 5. Manla terapia en la prevencin de recada durante un mximo de
terapia nance para el trastorno bipolar: Principios generalesdos
(1)]. Sobre la base de nuevas pruebas, asenapina solo y aos de seguimiento. La terapia de combinacin no era
como
significativamente ms effcaz que el litio solo. Este
La terapia adyuvante se han aadido como tercera lnea estudio, sin embargo, tena un nmero de metodolgica
Opciones (Cuadro 5.5) (3.1).
limitaciones, incluyendo un diseo abierto; Por lo tanto, estos
Opciones de primera lnea: litio, divalproex, olanzapina,
hallazgos deben confirmarse en ensayos doble ciego
y quetiapina (tanto para la depresin y la mana), como
antes de sacar conclusiones fi rm se pueden extraer.
as como lamotrigina (principalmente para la prevencin de
depresin
La lamotrigina. Durante una fase de prrroga de un ao de
sin), risperidona inyectable de accin prolongada (LAI) y un ECA, la mediana del tiempo hasta la recada o recurrencia
ziprasidona (principalmente para la prevencin de la mana)fue
conya entre los respondedores recibieron lamotrigina
continuar siendo opciones de monoterapia de primera lnea en comparacin con los que recibieron placebo como addpara
en al litio paroxetina (diez frente a 3,5 meses)
tratamiento de mantenimiento de BD (1-3). Quetiapina,
(164).
risperidona LAI (mana), el aripiprazol (mana), y
Un ensayo abierto, aleatorizado en pacientes con TB I
ziprasidona (mana) tambin se recomienda como
no encontr diffcias en el mantenimiento effcacia
tratamiento adyuvante con litio o divalproex.
entre litio (n = 78) y la lamotrigina (n = 77)
Una revisin sistemtica de interaccin farmacolgica
(165). Entre los pacientes seguidos durante al menos cinco
intervenciones para la prevencin de la recada en el TB aos, prcticamente se mantuvieron ningn paciente
incluye 34 ECA y cuasi-ECA, y concluy
con xito en la monoterapia con cualquiera de los frmacos.
que el litio, la olanzapina y el aripiprazol tena
signi fi cativa effeja en la prevencin de manaco
La olanzapina. Un meta-anlisis de cinco ECA encontraron
recadas, al igual que el divalproex, lamotrigina, y imipque
Ramine en la prevencin de sntomas depresivos
olanzapina como monoterapia o un complemento de litio
(161). Un meta-anlisis de 20 ECA (n = 5364)
o divalproex era ms effcaz de complemento
evaluar el riesgo relativo de recada en pacientes
placebo en la prevencin de una manaca, pero no cualquier
con BD en con fi rm la remisin del correofficacia de
tipo de
litio, divalproex, lamotrigina, y un nmero de
depresivo, episodio (166). El anlisis concluy
agentes antipsicticos atpicos en la prevencin de recadas
que la olanzapina puede prevenir episodios manacos slo en
a cualquier episodio versus placebo (162).
pacientes que han respondido a la olanzapina para una
Litio /divalproex. El Bipolar Affcaz trastorno
episodio agudo y que no han tenido previamente un
Litio /Anticonvulsiva Evaluacin (BALANCE
respuesta satisfactoria a litio o valproato.
Estudio ANCE) asign al azar a 330 pacientes con BD
En los ltimos dos ECA, la olanzapina se incluy como
para abrir la etiqueta monoterapia litio, divalproex
un brazo de control activo, y en la continuacin
monoterapia, o la combinacin despus de un activo
fase demostr un tiempo significativamente ms largo para
gestin en el periodo de la combinacin (163). Ambos
recurrencia que sea risperidona LAI (167) o
paliperidona ER (168).
14

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

Un gran estudio observacional (emblema) inaadido como primera lnea de tratamiento de mantenimiento
incluy 1076 pacientes en una comparacin de la olanzapina
para la fi
monoterapia o como un complemento y no encontr
la prevencin de los episodios manacos (nivel 2).
signi fi cativa diffrencia en las tasas de mejora,
Otro estudio de prevencin de recadas de 52 semanas en
remisin o recuperacin, pero signi fi cativamente ms bajos351
Pacientes BD I con un manaco /episodio mixto, disponible
las tasas de recada con olanzapina sola en comparacin con
poder en forma de resumen, mostr una signi fi cativa no
olanzapina adyuvante (p = 0,01) sobre el de dos
tendencia a tasas ms bajas de manaco /recada mezclado
seguimiento aos (169).
con
aripiprazol versus placebo aadi a la lamotrigina
La quetiapina. Tres de las cinco grandes ECA descritos
(11% versus 23%, p = 0,058) (177). Hubo un
en las directrices de 2009 (3), que demostr la
no significativa tendencia signi fi a tasas ms bajas de
efficacia de quetiapina solo o en combinacin con
cualquier recada,
Ziprasidona.
Un ECA demuestra el correofficacia de
litio /divalproex para el tratamiento de mantenimiento en
y ningn correoffect
en para
las tasas
de recada
ziprasidona
adyuvante
el tratamiento
dedepresiva.
mantenimiento
BD, ahora se han publicado (nivel 1) (170-172).
de BD, previamente disponible en forma de resumen, tiene
Los resultados de ocho semanas de la fase aguda de la EM-ahora se ha publicado (nivel 2) (178). Adyuvante
BOLDEN I (90) y II (91) ensayos tambin he estado
ziprasidona (80-160 mg /da) e demostradoffipublicadas pero siguen estando disponibles los datos a largo
cacia para la prevencin de manaca, pero no depresin
plazo
sive, episodios.
slo en forma de resumen.
La risperidona LAI. La risperidona LAI monoterapia
Opciones de segunda lnea:
(Nivel 2) (173) y el complemento (nivel 2) (174) fueron
previamente recomendado como el mantenimiento de primera
La carbamazepina. Un meta-anlisis de cuatro ECA,
lnea
incluyendo 464 pacientes, apoya conclusin anterior
terapias (3), con base en los ECA presentan en resumen siones que el tratamiento de mantenimiento con carbamazforma que ahora se han publicado. Un adicional
epine tiene un parecido efficacia al litio para las tasas de
18 meses de estudio de continuacin ha proporcionado
recadas, con la advertencia de que haba menos
nivel 1 evidencia de risperidona LAI mantenimiento.
retiros debido a adversas effeja con litio
Tiempo hasta la recurrencia de cualquier episodio de estado(Nivel 2) (179). Dada la tolerabilidad no puede signi fi
de nimo era
problemas con la carbamazepina y el difficultad en
significativamente ms largo con risperidona LAI comparacin
la combinacin de este agente con otros psicotrpicos
con el placebo (nivel 1) (168). Sin embargo, la risperidona medicamentos debido a su microsomal heptica
LAI fue menos effcaz en la prevencin de recadas
propiedades de induccin de enzimas, con- carbamazepina
en comparacin con la olanzapina.
contina a ser recomendado como una opcin de segunda
Adems, un pequeo (n = 29), a largo plazo, abierto
lnea.
ensayo demostr mejoras en el tratamiento
la adhesin, las reducciones en las tasas de recada, y
OFC. Un nio de seis meses, la continuacin, ECA que
reducciones en las tasas de re-hospitalizacin con adjunc- compar
TIVE risperidona LAI durante una media de dos aos
OFC y la lamotrigina en monoterapia en pacientes
seguimiento (175).
con la depresin bipolar que se cit anteriormente en
forma abstracta ha sido publicado (94). OFC
El aripiprazol. Monoterapia aripiprazol tiene demosse asoci con una mayor signi fi cativa mejora
onstrated correofficacia para la prevencin de manaco
episodios en el tratamiento de mantenimiento de pacientes Ment en depresivos y manacos sntomas, pero hay
no eran diffcias en las tasas de recada de trastorno bipolar
con BD I y fue incluido en la gua 2009
como primera lnea de tratamiento de mantenimiento para eldepresin entre los respondedores a tratamiento agudo.
En el estudio observacional EMBLEMA en 1076
tratamiento fi
pacientes con BD mana, olanzapina adyuvante fue
cin y la prevencin de la mana (nivel 1) (3).
menos effcaz que la monoterapia con olanzapina en
A 52 semanas de duracin, la prevencin de recadas ECA
la prevencin de cualquier recada (169). Por el contrario, otro
demostrado
trado el efficacia de aripiprazol como un complemento de estudio de tratamiento de continuacin abierto, en 114
pacientes con depresin bipolar que estaban relitio o divalproex en pacientes con mana /mixto
respondedores a OFC encontraron que significativamente
episodios y una respuesta inadecuada a litio o
ms
divalproex (176). Los pacientes (n = 337) en remisin
pacientes mantuvieron su respuesta a la OFC comdurante 12 semanas que fueron aleatorizados para continuar
en comparacin con la monoterapia con olanzapina (180).
aripiprazol tuvo una menor tasa de recada
a manaca (5% versus 15%, p = 0,013), pero no
La paliperidona ER. En una continuacin de tres meses
(10% versus 13%, p = 0,384) episodios depresivos.
estudio, continu paliperidona ER fue significativamente
Desde aripiprazol demostr correofficacia
ms effcaz que el placebo en la prevencin de recadas en
para la prevencin de cualquier episodio de estado de nimo
respondedores paliperidona ER anteriores (nivel 2) (168).
o manaco
episodios, pero no los episodios depresivos, ha sido
15

Yatham et al.

Sin embargo, la paliperidona ER fue menor effcaz en

Estados mixtos
la prevencin de recadas en comparacin con la olanzapina
grupo de control activo.
Varios de etiqueta abierta y post-hoc de anlisis
proporcionar
informacin adicional sobre el papel de antipsy- atpica
Opciones Tercera lnea:
agentes psicticos en el manejo de pacientes con
La asenapina. Nueve semanas y 40 semanas de extensin episodios mixtos o sntomas psicticos. En un postanlisis hoc de pacientes con episodios mixtos
resultados de la fase de dos agruparon en tres semanas ECA
(N = 121), en donde respondieron a la olanzapina fueron
demostrado el mantenimiento de beneficios con
aleatorizados para continuar olanzapina o cambie a
monoterapia asenapina y olanzapina en paplacebo, hubo reducciones significativas en la recada
pacientes con TB mana (reduccin YMRS ) 24.4
tarifas con olanzapina en comparacin con el placebo (59,2%
y ) 23.9 en la semana 12, ) 28.6 y ) 28.2 en la semana
frente a 91,1%, p <0,001) (183). Durante 52 semanas
52, respectivamente) (nivel 2) (58, 59). En un ao, una
de fl exible ziprasidona-dosificado (40-160 mg /da)
empeoramiento de la mana se inform en el 2,6% de
tratamiento abierto de extensin (n = 65), pacientes
pacientes asenapina y el 1,9% de la olanzapina
pacientes, mientras que un cambio a un episodio depresivo con episodios manacos o mixtos, con o sin
sntomas psicticos, mostraron mejora comparable
ocurrido en 0% de asenapina y 3,0% de
pacientes con olanzapina (59). Tiempo de respuesta fue mentos en la mana y subtipos generales de todo
significativamente ms largo con asenapina comparado consubgrupos (184). En una de 24 semanas, ensayo abierto de
olanzapina (p = 0,0127). En este ensayo, los pacientes en risperidona coadyuvante en 114 pacientes con mixta
o episodios manacos, cativas reducciones signi fi de
los grupos de placebo de los ECA originales eran
la lnea de base en el manaco, depresivo, y general de los
ciegamente cambiado a asenapina.
sntomas
Adems, el 40-semanas los resultados de la fase de
puntajes fueron observados con la terapia combinada en
extensin
tanto los grupos manacos y mixtos (185).
ahora se ha informado en forma de resumen de
el juicio de asenapina adyuvante aadido a lithio /divalproex en comparacin con el placebo (62). Del
Seccin 6. Poblaciones especiales
318 pacientes originales, 71 completaron el 40-semanas
Problemas en la gestin de BD en las mujeres
extensin; mejoras en la mana (17,2) frente
) 19.7) y la depresin () 3,3 frente ) 3.9) puntajes en
La gestin de BD en las mujeres puede presentar
52 semanas se observaron tanto en la asenapina y
retos adicionales asociados con la reproduccin
grupos de placebo, pero la extensin no fue accionado
ciclo productivo.
para las comparaciones estadsticas.
Con base en la evidencia de mantenimiento de bene fi cios,
pero en ausencia de los datos de prevencin de recadas y El sndrome premenstrual (SPM) /disfuncin premenstrual
la experiencia clnica, la asenapina se recomienda como trastorno frica (TDPM): En el STEP- longitudinal
Estudio de BD, entre las mujeres con BD (n = 293),
opcin de tercera lnea para el tratamiento de mantenimiento.
aquellos con exacerbacin premenstrual tenan ms
episodios (principalmente depresin), ms depresivo
y los sntomas manacos en general, un tiempo ms corto
para
Los ciclos rpidos
recadas y mayor gravedad de los sntomas (186). PreEn un ECA de seis meses, los pacientes con BD (reciente exacerbacin menstrual puede predecir un sntoma ms
tomatic y fenotipo recada propensas en mujeres
manaco
con BD.
episodio), SUD, y ciclos rpidos, que eran
Un estudio realizado en 61 mujeres con BD BD I o II y
respondedores a litio ms divalproex, eran al azar
con asignacin de continuar la terapia de combinacin o litio122 mujeres sanas encontraron que de moderada a grave
PMS /TDPM se produjo significativamente ms fresola (181). De 149 pacientes incluidos en el abierto
etiqueta fase de estabilizacin aguda, 31 fueron asignados acuencia en pacientes con BD II (51,6%) en comparacin
tratamiento de mantenimiento y 55% recayeron. Ya Est a las mujeres sanos (19,7%) (187). Del mismo modo, en una
estudio de 92 mujeres con BD I o BD II, los pacientes
no fueron signi fi cativo diffcias entre combinacin
con TDPM eran ms propensos a tener BD II y
y la monoterapia en la tasa de recada o el tiempo para
ciclotimia que eran pacientes sin sndrome disfrico
recada. Sin embargo, dado el pequeo tamao de la
premenstrual
muestra, la
estudio fue probablemente suficiente para detectar esto. (188).
Entre los pacientes atendidos en una especialidad de
En el estudio STEP-BD, entre los pacientes que
ginecologa
fueron respondedores a los antidepresivos y adyuvantes
clnica para el dolor plvico crnico, aquellos con endometrio
continu este tratamiento, aquellos con una de accin rpida
osis (n = 27) eran ms propensos a tener BD (44,4%)
curso de ciclismo tuvo tres veces ms depresivo
y una peor calidad de vida que las mujeres con noepisodios en comparacin con los que no tienen ciclos
dolor de la endometriosis plvica (n = 12) (0%) (189).
rpidos
(1,29
frente
a
0,42
episodios
/aos,
p
=
0,04)
(182).
16

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

nacimiento, as como un mayor riesgo de persistente
Pre-concepcin: Proporcionar educacin apropiada
hipertensin pulmonar del recin nacido (199).
y orientacin a los pacientes teniendo en cuenta el embarazo
Algunos anlisis sugieren riesgos aumentaron con
o
que pueden haber convertido recientemente embarazada esantidepresivos individuales (198-200), mientras que otros
no (197). En un anlisis, hubo asociacin
un componente importante de la gestin de BD.
ciones de fluoxetina con defectos septales ventriculares,
Asesoramiento previo a la concepcin debe incluir un
paroxetina con ventricular derecha flujo del tracto
cuidadoso
defectos y citalopram con defectos del tubo neural,
revisin de los riesgos y bene fi cios y un tratamiento
planificar el monitoreo continuo. Un anlisis de una
aunque el riesgo absoluto de estos espec fi co effeja
base de datos de reclamaciones grande incluyendo 16.385 era pequea (198). La tasa de las principales anomalas
mujeres de
(Principalmente cardiovascular) en el resultado de natalidad
edad frtil con BD o MDD revel 1308
entre
las mujeres que estaban recibiendo una categora D (12%) o
pacientes embarazadas (n = 314) con primer trimestre
categora X (1%) de medicamentos durante el embarazo exposicin fue de 4,7% con fluoxetina fl y el 5,2%
(190). El psicotrpico ms utilizado
con paroxetina, en comparacin con 2,5% en el control
drogas eran paroxetina, alprazolam, lorazepam,
pacientes (n = 1467), en un estudio multicntrico, prospectivo,
divalproex,
litio
y
temazepam.
estudio controlado (200). Defectos cardiovasculares tienen
Embarazo: El tratamiento de las mujeres embarazadas
tambin ha sido asociado con la paroxetina (199, 201) y
con BD debe incorporar una planificacin cuidadosa.
Recomendaciones actualizadas sobre el uso de psychiat- exposicin antidepresivos tricclicos (199).
Un anlisis rcord neonatal canadiense (n =
ric medicamentos durante el embarazo y la lactancia se
119
547 nacidos vivos) concluyeron que la exposicin
disponibles en el Congreso Americano de Obsteprenatal
tricians y Gineclogos (ACOG) y la lectura
er que se conoce a este Boletn de la prctica para obtener Asegrese de terapia de combinacin con ISRS y
benzodiazepinas confirieron una mayor incidencia de
ms
cardiopatas congnitas en comparacin con ninguna
informacin (191). Adems, por favor visite el
exposicin (202). SSRI monoterapia no era asoCanadian Hospital para Nios Enfermos Motherisk
ciados con un mayor riesgo para los principales congnita
sitio web (http://www.Motherisk.org). Por lo tanto, en
anomalas, pero se asoci con un mayor
la siguiente seccin, se proporcionar slo un breve
actualizacin de algunos de los nuevos datos en pacientes incidencia de defectos del tabique auricular.
Una revisin retrospectiva que incluye 30.092
con
las
entregas totales identi fi cado una malformacin mayor
BD.
entre
16 de las madres que fueron tratados con
El riesgo de teratogenicidad asociado con el uso
agentes antipsicticos atpicos durante su embarazos
de medicamentos psicotrpicos (consulte ACOG
nancy (203). La Administracin de Alimentos y Medicamentos
recomendaciones de la Tabla 6.2) durante el primer
(FDA) emiti una alerta de seguridad en relacin con los
trimestre debe ser cuidadosamente sopesado frente al
riesgos para la
riesgos para la madre y el feto de un tratado
episodio afectivo. Los medicamentos psicotrpicos pueden recin nacidos asociados con la exposicin prenatal a
frmacos antipsicticos tpicos o atpicos (204). La
ser
utilizado en el segundo y tercer trimestre si es necesario. nuevas etiquetas de los medicamentos ahora contienen
informacin acerca de la
Si se utiliza litio durante la segunda y tercera
riesgo potencial para los movimientos musculares anormales
trimestre, los niveles sricos de litio deben ser
y
seguido de cerca por los cambios en la sangre
sntomas de abstinencia incluyendo agitacin, anormal
volumen durante el embarazo, y la dosis debe ser
ajustarse en consecuencia para mantener los niveles en el tono muscular mal, temblor, somnolencia, respiracin y
alimentacin diffidifi en los recin nacidos.
rango teraputico.
En un estudio observacional, prospectivo en 14
Los estudios de cohortes en diferentes poblaciones de
mujeres
con BD en mantenimiento tratamientos
pacientes
Ment con litio durante el embarazo, el litio
con fi rmar el riesgo teratognico asociado con
coeficiente de concentracin del nio a la madre fue de 0,96
divalproex (192-194) y la carbamazepina (195)
durante el embarazo. En una serie de casos y controles de y las malformaciones congnitas fueron mayores en los
recibir dosis ms altas frente a dosis ms bajas; sin embargo,
52 embarazos, el topiramato se asoci con
no signi fi cativa diffcias en los resultados neonatales
reduce el peso al nacer, pero no hay disminucin en
(Edad gestacional /peso, puntuaciones de Apgar, o en el
gestacional
edad y ningn aumento en los defectos estructurales (196). hospital
estancia) se observaron (205).
Varios estudios de cohortes en varios cin paciente
Periodo postparto: depresin bipolar Distincin
ciones descubrieron que, durante el embarazo, antidepresivo
sin de MDD puede ser un reto en el
sants no confieren un riesgo aumentado de mayor
puerperio debido a la falta de deteccin
anomalas congnitas en comparacin con los no expuestosinstrumentos diseados especficamente para su uso durante
los controles (197, 198). Sin embargo, en un anlisis
este
el uso de antidepresivos se asoci con mayor
perodo (206). Un cuestionario Mood Disorder
tasas de complicaciones en el embarazo, incluyendo in(MDQ) estudio de validacin concluy que, con
entrega dujo, cesrea y parto prematuro
17

Yatham et al.
Tabla 6.2. Los medicamentos psiquitricos en el embarazo y la lactancia

Agente

Riesgo para el embarazo

categorya

Medicamentos ansiolticos
Las benzodiazepinas
AlprazolamD
ChlordiazepoxideD
ClonazepamD
ClorazepateD
DiazepamD
LorazepamD
OxazepamD
Las benzodiazepinas para el insomnio
EstazolamX
FlurazepamX
QuazepamX
TemazepamX
TriazolamX
Ansiolticos no benzodiacepnicos e hipnticos
BuspironeB
Cloral Hydratec
EszopliconeC
ZaleplonC
ZolpidemB
Antiepilpticos y medicamentos estabilizadores del nimo
Litio carbonatadas
Valproico ACIDD
CarbamazepineD
LamotrigineC
Los antidepresivos
Tricclicos y heterocclicos antidepresivos
AmitriptylineC
AmoxapineC
ClomipramineC
DesipramineC
DoxepinC
ImipramineC
MaprotilineB
NortriptylineC
ProtriptylineC
Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina
CitalopramC
EscitalopramC
FluoxetineC

La fluvoxamina
La paroxetina
La sertralina
Otros antidepresivos
Bupropion
La duloxetina
La mirtazapina
Nefazodona
Trazodona
Venlafaxina
Los medicamentos antipsicticos
Agentes antipsicticos tpicos
La clorpromazina
Flufenazina
Haloperidol
Loxapina
Perfenazina
Pimozida

18

C
D
C
B
C
C
C
C
C

C
C
C
C
C
C

Academia Americana de
Valoracin de Pediatra

Riesgo Lactancia
categoryb

Desconocido, motivo de
preocupacin
N/La
N/La
N/La
Desconocido, motivo de
preocupacin
Desconocido, motivo de
preocupacin
N/La
N/La
N/La
Desconocido, motivo de
preocupacin
Desconocido, motivo de
preocupacin
N/La

L3
L3
L3
L3
L3, L4 si se usa crnicamente
L3
L3

N/La
Compatible
N/La
Desconocido, motivo de
preocupacin
N/La

L3
L3
N/La
L2
L3

Contraindicado
Compatible
Compatible
Desconocido

L4
L2
L2
L3

Desconocido,
de preocupacin
Desconocido,
de preocupacin
Desconocido,
de preocupacin
Desconocido,
de preocupacin
Desconocido,
de preocupacin
Desconocido,
de preocupacin
N/La
Desconocido,
N/La
de preocupacin

L2
L2
L2
L2
L5
L2
L3
L2
N/La

N/La
N/La
Desconocido, motivo de
preocupacin

L3
L3 en lactantes mayores
L2 en los lactantes de ms edad, si se utiliza en
L3
perodo neonatal
L2
L2
L2

Desconocido, motivo de
preocupacin
Desconocido, motivo de
preocupacin
Desconocido, motivo de
Desconocido, motivo de
preocupacin
preocupacin
N/La
N/La
N/La
Desconocido, motivo de
preocupacin
N/La
Desconocido, motivo de
preocupacin
N/La
Desconocido, motivo de
preocupacin
N/La
Desconocido, motivo de
preocupacin
N/La

L3
L3
L2
L3
L3

L3
N/La
L3
L4
L2
L3

L3
L3
L2
L4
N/La
L4

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

Tabla 6.2. (Contina).

Agente
Thioridazine
Thiothixene
Tri fl uoperazine
Agentes antipsicticos atpicos
El aripiprazol
La clozapina
Olanzapina
La quetiapina
Risperidona
Ziprasidona

Riesgo para el embarazo

categorya

Academia Americana de
Valoracin de Pediatra

Riesgo Lactancia
categoryb

C
C
C

N/La
N/La
Desconocido, motivo de
preocupacin

L4
L4
N/La

N/La
L3
Desconocido, motivo de
L3
preocupacin
L2
N/La
L4
Desconocido, motivo de
L3
preocupacin
L4
N/La
Desconocido, motivo de
preocupacin
[Derecho de Autor (2008) Wolters Kluwer Health; reimpreso con el permiso del (191)]. N /A = no disponible.
un
La seguridad de los medicamentos fi cacin US Food and Drug Administration es el uso de las siguientes categoras: A = estudios controlados no muestran riesgos;
B = no
evidencia de riesgo en humanos; C = riesgo no puede descartarse; D = evidencia positiva de riesgo; X = contraindicado en el embarazo.
C
B
C
C
C
C

categoras de riesgo bLactation son las siguientes: L1 = ms seguro; L2 = ms seguro; L3 = moderadamente seguro; L4 = posiblemente peligrosos; L5 = contradiccin

se indica.

de puntuacin alternativa, el MDQ puede ser un til

Menopausia: En un anlisis STEP-BD de 164 pacientes
cribado instrumento de BD en el posparto
con BD seguidos durante una media de 30 meses,
periodo (206, 207). El ptimo de corte off marcador era
transicin a la menopausia se asoci con signifivamente ms visitas debido a los sntomas depresivos y
ocho sntomas o ms aprobados sin la
menos visitas eutmicos en comparacin con una
preguntas complementarias (sensibilidad 88% y
comparacin
especi fi cidad del 85%) (208).
grupo de mujeres y hombres (215) no menopusicas.
En un estudio longitudinal bien diseado que implica
344 mujeres embarazadas, se produjo un 8,4 veces
aumento de sntomas hipomanacos a principios del
Problemas en la gestin de BD en los nios y
puerperio (11,7%) en comparacin con durante
adolescentes
el primer trimestre (1,4%) y ocho semanas
Recomendaciones de tratamiento completos para pediatpostparto (4,9%) (209). Aunque hipomana
ric BD estn ms all del alcance de estas directrices; la
los sntomas son comunes en el puerperio inmediato,
lector puede consultar las directrices espec fi cos para el
a menudo se pasan por alto, lo que lleva a un misdiagnstico de MDD (210). Esto puede ser debido en parte a la tratamiento de los nios y adolescentes con BD,
tales como los desarrollados por la Academia Americana
ausencia de hipomana desde el inicio pospartode Psiquiatra Infantil y Adolescente (AACAP)
er fi camente en el Manual Diagnstico y Estadstico
de los trastornos mentales, cuarta edicin de texto revisado (216). Por lo tanto, en la siguiente seccin, vamos a
proporcionar slo un breve resumen de algunas de las
(DSM-IV-TR) (211). Sin embargo, un estudio de
cuestiones
Espaa sugiri reconsideracin del DSM
en esta poblacin sin offEring recomendacin
posparto inicio espec fi cador, ya que no apareci
ciones para los niveles de tratamiento.
en el pronstico influencia o el funcionamiento en las mujeres
con BD (212).
De acuerdo con un estudio basado en la poblacin danesaPresentacin y diagnstico: Al otro lado del mundo, BD es
la cuarta causa de discapacidad entre
de las madres, el perodo de mayor riesgo de
readmisin psiquitrica fue de 10 a 19 das posteriores a la adolescentes (15-19 aos) (217). La presentacin
y el diagnstico de BD en nios y adolescentes
parto [riesgo relativo (RR) = 2,7], y el perodo
sigue siendo controvertido. El aumento de la facturacin y disde menor riesgo fue durante el embarazo (RR = 0,5).
cobran diagnsticos de BD peditrica contradicen una
Diagnstico anterior de BD fue el ms fuerte
prevalencia epidemiolgica estable, lo que sugiere que
predictor de reingresos 10-19 das postparto
criterios diagnsticos para el BD no pueden ser
(RR = 37,2), con el 27% de las mujeres con BD
sistemticamente
ser readmitidos en el primer ao (213).
Del mismo modo, la enfermedad psictica se ha demostradocamente aplica en algunos entornos clnicos (218, 219).
Sin embargo, gran parte de la controversia con respecto a
que
peditrica BD se ha centrado en el grupo de la juventud
pico inmediatamente despus de un parto primero
con severa, crnica, irritabilidad no episodio, que
(214).
ha llevado a la propuesta DSM-5 diagnstico de
ACOG recomendaciones para el uso de psiquitrica
disruptive humor desregulacin disorder (DMDD)
medicamentos psi- durante la lactancia tambin se muestran
(220). Se remite al lector a las publicaciones recientes
en la Tabla 6.2 (191).
centrndose especficamente en la diffdiferencial diagnstico
y
consideraciones de desarrollo en averiguacin
19

Yatham et al.

trastorno de fi hormiga (90%), dos o ms ansiedad

sntomas manacos (221, 222), y con respecto a contrastornos (64%), trastorno de conducta (51%), y
preocupaciones sobre el diagnstico DMDD (223).
SUD (12%) (235).
Prospectivo
BD inicio temprano (edad <12 aos) ha sido asoestudios tivas de los nios y adolescentes con
rigurosamente de fi nido BD demostrar que se trata de una ciados con TDAH, mientras que ms tarde BD inicio (edad
enfermedad episdica que contina en edad adulta joven 12 aos) se asoci con pnico, conducta, y
SUD (229). Los sntomas psicticos han sido recampana y se caracteriza por deterioro sustancial
portado en alrededor de un tercio de los jvenes con BD, y
cin y la morbilidad (224-226).
Sobre la base de un meta-anlisis de 12 epidemiolgica conferir una significativamente mayor probabilidad de vida
estudios en pacientes entre las edades de siete y
GAD, agorafobia, fobia social y trastorno obsesivo
21 aos (n = 16.222), la prevalencia global de BD
compulsivo (TOC) (236).
fue 1,8% (219). Es de destacar que las tasas de BD en estos Comorbilidades mdicas que incluyen la obesidad, el tipo 2
estudios epidemiolgicos no aumentaron con el tiempo
diabetes mellitus, otros trastornos endocrinos,
y no lo hizo differ para estudios en el exterior frente
dolores de cabeza de migraa, trastorno del sistema nervioso
central
de los EE.UU.. Entre los adolescentes canadienses y
ders /epilepsia, trastornos cerebrales orgnicos /mental
adultos jvenes (15-24 aos), la encuesta CCHS 1,2
retraso, trastornos cardiovasculares, y el asma
registr una prevalencia de vida de BD de 3,0%
en un gran estudio de cohortes fueron significativamente ms
(2,1% en los de 15 a 18 aos; 3,8% en los
prevalente entre los nios y adolescentes con
19-24 aos de edad) (227). En una base de datos de
BD (n = 1.841) en comparacin con un grupo de control
reclamaciones, el
(N = 4.500) (237). En el estudio COBY (n = 348),
tasa de un ao de un nuevo diagnstico de BD entre
pacientes 17 aos de edad fue de 0,23%. El diagnstico sobrepeso /la obesidad se observ en 42% de los jvenes
con
errneo
BD, y se asoci con un aumento psiquitrica
era comn, con el 47% que se le diagnostic
carga (238). Por otra parte, en un estudio piloto sobre
trastorno depresivo y el 37% con disruptiva
trastorno del comportamiento en el ao anterior (228). En en los marcadores inflamatorios entre 30 adolescentes en
el estudio COBY, 40% tenan niveles de alta sensibilidad
el curso y resultado de Bipolar Juventud
Protena C-reactiva que se consideran para conferir una
(COBY) estudio (n = 364), los episodios primeros en
alto riesgo de enfermedad cardiovascular en los adultos
pacientes
( 2 lg /ml) (239).
12 aos fueron generalmente depresivo, mientras que los de
pacientes <12 aos tenan ms probabilidades de ser subsindrmica manaco /sntomas hipomanacos (229).
El tratamiento agudo y de mantenimiento de la BD peditrica:
Un anlisis de las reclamaciones de los ms jvenes (edad
La mayora de los ECA en los jvenes con BD han
6-18 aos)
investigado la
pacientes con BD (n = 423) mostraron que la
tratamiento agudo de la mana /sntomas mixtos, con
mayora no recibi atencin directriz concordantes,
con slo el 26% de recibir los tratamientos anti-manacos y pocos evaluar la terapia de mantenimiento. Por lo tanto,
33% que recibieron monoterapia con antidepresivos (230). teniendo
Del mismo modo, de ocho aos de datos de seguimiento deen cuenta que no todos los tratamientos que estn
efficaz en adultos tambin ser as en los nios
un
y adolescentes, y hasta que ms estudios se hacen
Estudio NIMH en el curso de la BD que en los nios
disponibles, las directrices elaboradas para los adultos con
encontr que el 37% de los pacientes no haba recibido
BD debe aplicarse con cautela a la juventud.
tratamiento anti-manaco (231).
Ms de un cinco aos perodo de seguimiento en el COBYIntervenciones psicosociales
estudio (n = 413) en la juventud (edad 7-17 aos), la tasa de
Los resultados de dos aos de seguimiento de un ECA en
de intentos de suicidio fue 18%. (232). Proftico
pacientes adolescentes (n = 58) con BD que comvariables incluidas gnero femenino, la gravedad de
tratamiento centrado en la familia adyuvante comparacin
sntomas depresivos, la historia familiar de depresin
(FFT)
sin, y la vida til antecedentes de exposicin a
y el cuidado mejorado no encontr diffcias en el tiempo para
antidepresivos
recurrencia de la depresin o mana, pero los pacientes en
antide-. Autolesiones no suicidas tambin ha sido
el grupo FFT pas semanas en menos depresivo
reportado
en
ms
de
20%
de
los
nios
y
Comorbilidades y imita: En el estudio COBY,
episodios (240). En un ensayo abierto de un ao, una fi
adolescentes
con
BD
(233).
44% de los jvenes tena al menos una ansiedad de por vida
modificada
desorden, y casi el 20% tenan dos o ms, con
FFT se asoci con la mejora de la depresin,
la ansiedad de separacin ser ms prevalente (24%)
hipomana, y el funcionamiento psicosocial puntuaciones en
y el trastorno de ansiedad generalizada (TAG) (16%)
jvenes que se piensa que es un alto riesgo de
(234). Un estudio de la historia familiar que inclua 157
desarrollar BD (241). Hallazgos preliminares sugieren fi
pacientes (edad 6-17 aos) con BD revel
ese nio y centrada en la familia CBT (242), dialctico
extremadamente altas tasas de comorbilidad de atencin con
terapia de cal conducta (TDC) (243), y IPSRT
d fi cit
(244) puede ser prometedor en la gestin de BD
hiperactividad (TDAH) (85%), de oposicin
en esta poblacin de pacientes.
20

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

Adems de los datos de ECA anteriormente citados,
Tratamiento farmacolgico
Los antipsicticos atpicos. La AACAP public un
ms datos abiertos apoyan el efficacia y
la prctica de parmetros en el uso de psicotrpicos
tolerabilidad del tratamiento con ziprasidona en jvenes con
medicacin en nios y adolescentes, y la
BD (252, 253).
Remitimos al lector a esas directrices para obtener ms
Un ECA de tres semanas en 169 pacientes peditricos con
detalles (245). A continuacin se presenta una visin general
BD mania /episodios mixtos demostraron mayor
de
reducciones en las puntuaciones de mana con risperidona
los datos actuales de la efficacy de antipsy- atpica
frente
agentes psicticos para el tratamiento de BD en el ms joven
placebo (254). En un ECA de seis semanas en 66 jvenes,
pacientes.
risperidona dio lugar a una mayor mejora rpida en
Los EE.UU. la FDA ha aprobado para quetiapina
sntomas manacos y una significativamente mayor tasa de
el tratamiento de primera lnea de manaca aguda /mixto remisin (63% versus 33%) en comparacin con divalpepisodios en pacientes peditricos. A la luz de seguridad /tolRoex (255). Los resultados primarios de la de ocho semanas
preocupaciones interope-, olanzapina (aumento de peso y Estudio Tratamiento de temprana edad Mania (TEAM) de
trastornos metablicos) y ziprasidona (QT pro279 medicamentos-nai cinco jvenes (edad 6-15 aos)
longation) fueron aprobados como tratamiento de segunda con BD I mania /episodios mixtos fueron recientemente
lnea
publicada (256). EQUIPO fue un controlado, aleatorio
mentos solamente (246).
zado, no-paciente-eleccin estudio comparativo de litio,
Un meta-anlisis de nueve ECAs incluidos 1609
divalproex, y risperidona. La tasa de respuesta para
pacientes peditricos con mana aguda BD y encontrado risperidona (68.5%) fue significativamente mayor que
signi fi cativas mayores mejoras en YMRS
para el litio (35,6%) y divalproex (24,0%), que
puntuaciones en el grupo de agentes antipsicticos atpicosno lo hizo differ significativamente el uno del otro. Cmoy estabilizador del nimo grupo relacin con el placebo. La nunca, el aumento de la ganancia de peso, ndice de masa
effect tamaos fueron mayores para el antipsy- atpica
corporal (IMC),
grupo de agentes psictico en comparacin con una
y los niveles de prolactina en suero tambin fueron
estabilizador del nimo
significativamente
grupo (effect tamao de 0,65 frente a 0,20). Sin embargo, elmayor con risperidona que con la otra mediestabilizador del nimo grupo inclua estudios sobre topira- cationes. Resultados similares fueron vistos en una pequea
cohorte
mate y oxcarbazepina, ninguno de los cuales demostrar
e tradofficacia como estabilizadores del estado de nimo. estudio en el que la risperidona dio lugar a un ms rpido y
mayor reduccin de las puntuaciones de sntomas frente
Adems,
el aumento de peso asociado a la medicacin fue mayor condivalpRoex (257). Por lo tanto, aunque es prematuro
agentes antipsicticos atpicos que con humor
estabilizadores (Effect tamao de 0,53 frente a 0,10) (44). concluir que los agentes antipsicticos atpicos tienen
mayor efficacia de estabilizadores del estado de nimo en
En un pequeo de ocho semanas ECA en 32 adolescentes
pediatra
(edad
mana, una convergencia de los datos sugieren que esto
12-18 aos), la monoterapia con quetiapina no era
significativamente mejor que el placebo para el tratamiento puede
ser el caso.
de la depresin bipolar (247). Este juicio negativo
Un ECA demuestra el correofficacia de aripiprequiere la replicacin a la luz de la pequea muestra
Razole para BD I manaco /episodios mixtos en pediatra
tamao, las tasas de respuesta alta placebo, y robusto
pacientes que se citan anteriormente en forma de resumen
evidencia de quetiapina efficacia en depresin bipolar
ahora ha sido publicado (258). Otra de seis semanas
sin en el grupo de adultos (1-3). Monoterapia con quetiapina
tiene electrnico tambin demostradosfficacia tan aguda y ECA en 43 pacientes peditricos con BD manaco
/episodios mixtos y demuestra TDAH comrbido
mantratamiento de mantenimiento en estudios pequeos, de trado reducciones significativas en manaca, pero no
sntomas depresivos o TDAH, con aripiprazol
etiqueta abierta (248,
versus placebo (nivel 1) (259).
249).
Los anlisis sugieren una peor respuesta a atpica
Un anlisis combinado de cuatro ensayos de olanzapina
(Dos ECA, dos de etiqueta abierta) en adolescentes (edad terapia de agente antipsictico en pacientes peditricos
con BD
y TOC comrbido,
no enpequeos,
aquellos con
13-17 aos) con BD o esquizofrenia reveladas
Los
anticonvulsivos.
Variospero
ensayos
de etiqueta
significativamente la ganancia de ms peso en comparacinautismo
abierta comrbidos (260, 261).
con los adultos
mejoras significativas demostradas con lamopacientes (7,4 kg frente a 3,2 kg) en un mximo de 32
monoterapia trigine tanto manacos y depresivos
semanas
puntos finales clnicos (262, 263), y como un complemento de
de tratamiento (250). Los adolescentes tambin
agentes antipsicticos atpicos (264) en jvenes con
experimentaron
BD mania /episodios mixtos durante 3-6 meses
cambios significativos en la glucosa en ayunas, coles- totales
seguimiento.
terol, los triglicridos, la alanina aminotransferasa, y
A cuatro semanas ECA de ER divalproex en 150
prolactina. En un nio de ocho semanas, de etiqueta abiertapacientes peditricos (edad 10-17 aos) con BD
estudio de la
mana /episodios mixtos no encontraron bene fi cio de los
adicin de topiramato a la terapia de olanzapina en 40
activos
21
pacientes peditricos con BD result en significativamente
menos aumento de peso que con monothera- olanzapina
py, sin diffcias en las puntuaciones de sntomas de mana
(251).

Yatham et al.

anlisis de dos ECA de monoterapia con quetiapina

tratamiento sobre el placebo en primaria o secundaria
en pacientes con mana aguda BD, subgrupo
resultados, y slo haba una modesta mejora
en las puntuaciones de mana durante los seis meses, de anlisis de 59 adultos mayores (edad 55 aos) demosonstrated una mejora significativa en manaco
etiqueta abierta
sntomas ya en el cuarto da, y esto era
fase de extensin (265). Sin embargo, un nio de seis meses,
sostenida durante las 12 semanas de seguimiento frente
abierta
estudio de etiqueta en 226 jvenes con TB I mania /mixto placebo (279).
A las 12 semanas, los resultados de un estudio abierto
episodios encontraron que ER divalproex reduce mana
puntajes y fue generalmente bien tolerado (266).
estudio de lamotrigina adyuvante en pacientes de edad
En un nio de ocho semanas, ensayo abierto en 27 jvenes
avanzada
con trastornos del espectro bipolar, carbamazepina
(N = 57, edad 60 aos) con BD I o II BD
ER se asoci con mejoras en la mana,
indica una disminucin significativa en la depresin global
la depresin, los sntomas de psicosis, y el TDAH, pero
sntomas sive, con una tasa de respuesta del 65% y una baja
las tasas de abandono fueron altas (267).
tasa de abandonos debido a eventos adversos
(10%) (280).
Problemas en la gestin de BD en los pacientes de edad
avanzada

Presentacin y curso: El emblema de dos aos

Problemas en la gestin de BD en pacientes con comorbilidad
estudio incluy a 475 pacientes> 60 aos con aguda
condiciones
BD mania /mezclado, y se encontr que los pacientes
mayores
El lector tambin se refiri a un informe del grupo de trabajo
tena una historia del ciclismo ms rpida, menos el suicidiosobre
intentos, y menos grave manacos y psicticos
el tratamiento de pacientes con trastornos del estado de
sntomas, pero no diffrencia en sntoma depresivo
nimo
tomatology (268). Los pacientes mayores con inicio tardo y condiciones psiquitricas y mdicas comrbidas
BD (edad 50 aos) experimentaron una mejor de 12
desarrollado por el Grupo de CANMAT comorbilidad
semanas
Fuerza (281).
resultado de una recuperacin ms rpida y dis- anterior Prevalencia e impacto
cargar en comparacin con los pacientes mayores con inicio
temprano
Medical. En el gran estadounidense Epidemiolgica Nacional
BD (edad <50 aos). La prevalencia de la mixta
Encuesta sobre Alcohol y Condiciones Relacionadas estudio,
episodios se inform en un 10% en los pacientes
que incluy 1.548 pacientes con BD: Yo,
60 aos en unEn
ECA
(269). de casos y controles, no habaprevalencia de uno o ms general con- mdica
Comorbilidad:
un estudio
una prevalencia ms alta entre los pacientes de mayor edadcondiciones fue del 32% (282). En otro anlisis,
Se encontr que los pacientes con TB I o II BD tener
(n = 82,
una media de 2,5 condiciones mdicas comrbidas (283).
edad> 60 aos) con BD de la diabetes mellitus
Las enfermedades cardiovasculares y la hipertensin eran
(27%), las enfermedades atpicas (20%), el tabaquismo
casi fi vefold ms frecuente entre los pacientes
(24%),
con BD que los controles (284). El riesgo de cardioy el funcionamiento social desfavorable (22%) cuando
en comparacin con los controles de la misma edad (270). mortalidad vascular se encontr que era ms de
doble en pacientes con TB I en comparacin con los
Un gran estudio de pacientes geritricos en unos veteranos
con BD II, en un estudio de seguimiento a largo plazo (285).
Base de datos de la Administracin de Salud encontr el uso
Adems, los pacientes con TB tuvieron un signi fi cativamente
de
mayor riesgo de reingreso hospitalario debido a un
anticonvulsivos para estar asociados con un exceso
evento cardiovascular (286).
doble de riesgo de fractura. Adicionalmente,
El aumento de la frecuencia del sndrome metablico en
pacientes con TB tuvieron un 20% ms de riesgo de
pacientes
con TB, hasta en un doble en comparacin con
fractura en comparacin con aquellos sin BD, independencia
la poblacin en general, se ha documentado en
abolladura de la utilizacin de anticonvulsivos (271).
pases de todo el mundo (287). Metformina comrbidos
Los adultos mayores con BD han demostrado tener
perturbaciones Abolic en pacientes con BD han sido
mayores niveles de disfuncin cognitiva que
sujetos de control sanos mentalmente de la misma edad asociada con una enfermedad ms compleja presentacin
cin, la respuesta menos favorable al tratamiento, y
(272-275). Entre los pacientes de edad avanzada con BD, un
peor curso de la enfermedad (283, 287, 288).
mayor carga de factores de riesgo vascular ha sido
En los pacientes con BD, un IMC superior ha sido
asociado con peores resultados en algunos cognitiva
asociado
con mayor frecuencia manaco y depresin
medidas (276, 277). Varios anlisis no han logrado
recadas sive, ms intentos de suicidio, y ms pobre
detectar una significativa asociacin signi fi entre la demencia
o el rendimiento cognitivo en pacientes de edad avanzada yfuncionamiento psicosocial, as como una mayor
frecuencia de tipo II diabetes, hipertensin, y
de la
trastornos de ansiedad subumbral (289-291). Sobreusotratamiento
de litio (277,
El
de 278).
la BD en pacientes mayores: Datos evaluar
farmacoterapia espec fi camente en los pacientes de edad
avanzada
con BD siendo escasos. En un post-hoc, agrupada
22

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

peso /La obesidad tambin se ha demostrado que tienen una
trastornos (307). En el NIMH Collaborative Depresin
impacto negativo en la respuesta al tratamiento a largo plazo
sin de estudio, la presencia de psquica y somtica
(283, 289) y sobre la funcin cognitiva en eutmico
sntomas de ansiedad se asoci con un mayor
pacientes con BD (292).
proporcin de semana en episodios depresivos durante
Comrbidos migraa unaffeja casi uno de cada cuatro
el seguimiento a largo plazo (media de 17 aos) de los
pacientes con BD (293), y confiere significativamente
pacientes
aumento del riesgo de comportamiento suicida, comorbilidad
con BD (308). La prevalencia de por vida de comer
trastornos psiquitricos, y la ciclacin rpida, as como
trastornos, especialmente el trastorno por atracn, es alta
un mayor nmero de episodios del estado de nimo y la vida
(14%) en pacientes con BD (309).
til
Es de sealar que los pacientes con TLP estn en alto
hospitalizaciones en comparacin con los pacientes sin
riesgo de ser mal diagnosticados como tener BD, y vice
migraa (293, 294). La prevalencia de la migraa es
versa (310, 311).
Segn los informes, mayor en los pacientes con TB II que en Los Trastornos del estado de nimo Internacional
aquellos con BD I (35% versus 19%) (293).
colaboracin
Hasta 12% de los pacientes con epilepsia pueden tener una
tiva Proyecto inform la prevalencia de por vida
diagnstico de BD; sin embargo, slo el 1,4% tenan puro BD,
TDAH en adultos con BD como 18%, lo que era
como todos los dems casos se asociaron con diffEring
sustancialmente mayor que la encontrada en pacientes
estados
con MDD (5%). TDAH comrbido ha sido
relativa a los diagnsticos primarios de la epilepsia (295). asociado con un mayor nmero de comrbida
condiciones psiquitricas (312), un impacto negativo en
Psiquiatra. Un anlisis retrospectivo de cuatro ensayos
el curso de BD en la edad adulta (313), deterioro
incluyendo 566 pacientes con ciclos rpidos BD I o
funcionamiento psicosocial, y ms pobre calidad general
BD II encontr tasas de toda la vida de los trastornos de
dad de vida (312, 314).
ansiedad y
SUD de 46% y 67%, respectivamente (296). De comorbilidad
El tratamiento de la BD en pacientes con comorbilidades: En
oferta SUD se ha relacionado con un mayor riesgo
un
de suicidios y otras muertes no naturales, el suicidio
anlisis retrospectivo, una colaboracin bipolar
intentos, dependencia de la nicotina y otros SUDs en
modelo de atencin crnica era como effcaz en pacientes
pacientes con BD (297-299). Los pacientes con TB tienen con BD y condiciones comrbidas (SUD, psiquitrica
un vefold fi mayor riesgo de tabaquismo actual
Atric, y /o mdica) como en los que no,
en comparacin con la poblacin general (300). Llos
aunque puede ser necesario pagar espec fi co
rette fumar tambin se ha asociado con
atencin a la calidad fsica de la vida en pacientes con
comportamiento suicida en pacientes con BD (301, 302). enfermedad cardiovascular (315). Un piloto de seis meses
Adems, el comportamiento suicida se ha asociado
estudio de un modelo de atencin mdica BD demostr una
con el trastorno lmite de la personalidad (TLP), el pnico la desaceleracin de la disminucin de la calidad fsica
desorden, el alcoholismo, otras toxicomanas, y
relacionada con la salud
TAG, aunque slo DBP y el alcoholismo eran
de vida en comparacin con la atencin habitual en pacientes
asociados de forma independiente (301). Comrbidos SUD con
en
pacientes con BD confiere sustancialmente mayor
BD y los factores de riesgo relacionados con enfermedades
deterioro en el funcionamiento social en comparacin con cardiovasculares
pacientes sin SUD (303).
(316).
LasUn
mejoras
en(n
la =salud
la calidad
Medical.
pequeo
10), relacionados
estudio pilotocon
de 14
semanas
En los pacientes con ciclos rpidos BD, comorbilidad
mentales
de
SUD se asoci con un riesgo dos veces mayor
dad
de la vida
tambin se psicosocial
ve, pero no integral
fuera significativo.
un modelo
de tratamiento
de ser medicada incorrectamente (no se reciba una
incluyendo tres mdulos de tratamiento (nutricin
estabilizador del nimo despus de la aparicin de la primera
cin /prdida de peso, ejercicio y tratamiento de bienestar)
fi la mana /hipo
administrada en sesiones de grupo, as como semanal
mana) (296). Adems, un estudio no controlado
ejercicio, demostrado mejoras en la calidad de
sugiri que comrbida SUD puede estar asociada
vida, sntomas depresivos, y peso (317).
con un riesgo muy alto de antidepresivo inducida
Open-label ziprasidona adyuvante fue effcaz
cambiar a mana (76%) (304, 305).
en forma significativa la mejora parmetro relacionado con el
Una evaluacin funcional de los pacientes (n = 206)
peso
con BD I o II BD sealado que ms de un tercio
se haba perdido 2 aos de tiempo de trabajo ms de un tros y mantener o mejorar el estado de nimo sntoma
toms en 25 obesos /pacientes con sobrepeso con BD
cinco-aos
teniendo agentes antipsicticos atpicos, litio, o
perodo, y el desempleo extendido se asoci
divalproex (318).
con mayores tasas de trastorno de pnico y el alcohol
En un informe reciente, la ciruga baritrica para el peso
abuso (306). La presencia de pnico comrbido trastorno
reduccin
fue como el correoffcaz en pacientes con BD como
der en pacientes con BD I (en comparacin con aquellos sin
en
trastorno de pnico) se asoci con significativamente
que no (319).
ms depresivo, manaco, y cualquier episodio de humor, los
Psiquiatra. Un ECA en 61 pacientes con BD y
como
comorbilidad SUD compar una versin modi fi cada de
as como un mayor riesgo de por vida SUD o comer
23

Yatham et al.

los pacientes tienen una mala respuesta al tratamiento y un

terapia de grupo integrado (12 sesiones en lugar de 20)
alta carga de comorbilidad mdica grave (327).
a la consejera de drogas grupo (320). El integrada
terapia de grupo, que emplea una terapia cognitivo-tamiento Un pequeo, de seis semanas ECA en 43 pacientes
modelo de integracin del tratamiento ioral tanto condicin peditricos
con BD manaco /episodios mixtos y comorbilidad
ciones, resultaron en un aumento de la probabilidad de
TDAH demostr reducciones significativas en
lograr la abstinencia total y una mejor en general
resultado compuesto en comparacin con el grupo regular sntomas manacos, pero no depresivos o TDAH,
con aripiprazol en comparacin con placebo (nivel 1) (259).
asesoramiento. Una revisin de las intervenciones
psicosociales
En un ensayo aleatorio, cruzado en 16 jvenes con
para el tratamiento de la ansiedad comrbida en pacientes BD (edad 8-17 aos) que haban respondido a
con BD concluido que, en base mindfulness-TCC
aripiprazol, la adicin de metilfenidato hizo
TCC, y el entrenamiento de relajacin pueden aeffcaz,
no dar lugar a mejoras significativas en TDAH o
sntomas de mana en comparacin con el placebo (328);
mientras interpersonal y la terapia familiar, y psisin embargo, los sntomas depresivos mejoraron.
choeducation por s solo no parece ser beneficioso en
En un ECA de ocho semanas de risperidona en 111
tratamiento de la ansiedad comrbida (321).
pacientes con BD y el trastorno de pnico comrbido o
Dos grandes, ECA de 12 semanas (n = 362 y
GAD, risperidona no fue ms effcaz de
n = 115) de quetiapina adyuvante en pacientes con
BD y alcohol comrbida abuso o dependencia hicieron
placebo en cualquiera de las medidas de ansiedad (329).
No mostrar mejoras significativas en las medidas de
Un anlisis post-hoc de la BOLDER I y
el consumo de alcohol y la dependencia en comparacin con
Ensayos BOLDER II incluyendo 1.051 pacientes con BD
el placebo,
I o depresin BD II inform signi fi signi mejora
aunque los sntomas depresivos mejoraron en un ensayo mentos en las puntuaciones de sntomas de ansiedad tan
(322, 323). A 12 semanas de naltrexona ECA adyuvante pronto como la semana
en 50 pacientes con TB I o BD II y comorbilidad
uno, y estos se mantuvieron hasta la semana ocho
la dependencia del alcohol demostr una tendencia hacia con quetiapina en comparacin con placebo (330). Este
mayor disminucin en los resultados relacionados con el sugiere que la quetiapina debe ser investigado en
alcohol compacientes con BD y los trastornos de ansiedad comrbidos.
en comparacin con el placebo (324). Respuesta a la
naltrexona fue
Seccin 7. aguda y la gestin de mantenimiento de
signi fi cativamente relacionados con adherencia a la
trastorno bipolar II
medicacin.
En un ECA de 20 semanas con 80 pacientes con BD
Gestin aguda de hipomana
y comorbilidad SUD (cocana o la metanfetamina
La preponderancia de los sntomas depresivos en
la dependencia), tanto la quetiapina y la risperidona
pacientes con BD II probablemente contribuye a la
la mejora de los sntomas manacos y depresivos, as
bajo-investigacin de tratamientos para la hipomana
como los antojos de drogas y el uso, sin significativa
en este grupo de pacientes. Los nicos estudios realizados
diffcias entre tratamientos (325); sin embargo, esta
hasta la fecha examinaron muestras mixtas de pacientes con
estudio no tuvo un grupo de placebo. En otro placebo
controlado, de 12 semanas de ECA, con la participacin de BD
44 BD I y II y no inform resultados
por separado para BD II. Sin embargo, debido a la
pacientes con
escasez de informacin sobre el tratamiento de la hipotensin
BD BD I o II y dependencia de la cocana, la citicolina
mana, vamos a describirlos brevemente aqu. Dos
significativamente mejorado algunos aspectos del declarativa
el estado de nimo de la memoria y el consumo de cocana,pequea, de ocho semanas ECA indic que la quetiapina
(N = 39) (331) y ER divalproex (n = 60) (332)
pero no (326).
En un ECA pequeo que incluy a 31 pacientes con de fueron superiores al placebo en el tratamiento de pacientes
con
accin rpida
ciclismo BD y SUD comrbidos que fueron estabilizados hipomana o mana leve. Adems, un anteormente describe seis meses, de etiqueta abierta rencias
en la combinacin de litio ms divalproex, hay
juicio
hubo signi fi cativo diffrencia en las tasas de recada del
congestionadas efficacia para la risperidona (333).
estado de nimo
entre7.2.
losRecomendaciones
pacientes asignados
al azarfarmacolgico
a continuar
combinacin
Tabla
para el tratamiento
de la
depresin bipolar aguda II
terapia cin y los que recibieron litio solo
Quetiapina,
Primera
(181). fila
Un anlisis de 98 pacientes
deXRlaquetiapina
agudaun
El litio, lamotrigina, valproato, litio o divalproex + antidepresivos, litio + divalproex, atpica
Segunda linea
fase abierta de este estudioagentes
encontr
que stos
antipsicticos
+ antidepresivos
Tercera lnea

Monoterapia con antidepresivos (principalmente para aquellos con hypomanias infrecuente), el interruptor para alternar
antidepresivo, quetiapina + lamotrigina un,adyuvante TEC un,adyuvante NAC un,
T3 adyuvante un
Vase el texto sobre los antidepresivos para las recomendaciones en relacin con la monoterapia antidepresiva

No recomendado
TEC = terapia electroconvulsiva; NAC = N-acetilcistena; T3 = triyodotironina; XR = liberacin prolongada.
unNueva o el cambio a la recomendacin.

24

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

Debido a las limitaciones metodolgicas de estos
mejoras significativas en sntoma depresivo ncleo
ensayos, y la falta de un estudio sistemtico de muchos
toms, incluyendo informado tristeza, anhedonia, gativo
medicamentos estabilizadores del humor comnmente
pensamientos Ative y tendencias suicidas, as como la
usadas, es
ansiedad
difficulto para formular un tratamiento basado en la evidencia
sntomas.
En un ECA de ocho semanas en pacientes con TB I y
recomendaciones para la hipomana. Sin embargo,
Depresin BD II, entre los pacientes con TB II
clnicamente
(n = 53), quetiapina XR 300 mg /da fue asoprctica cal sugiere que los medicamentos que son
ated con una significativamente mayor mejora en
effcaz en la mana son correofficaz en el tratamiento de hipo
MADRS puntuacin total al final del estudio en comparacin
sntomas manacos. As, en pacientes con persistente
con
y /o menoscabar los sntomas de la hipomana, clnica
placebo (nivel 2) (92).
ticos deben tratar de acuerdo a su clnica
juicio, usando litio, divalproex, o atpico
Opciones de segunda lnea
agentes antipsicticos y disminuyendo potencialmente
medicamentos contributivos como los antidepresivos.
De litio. El juicio EMBOLDEN I incluy un
brazo comparador de litio, y proporciona la nica
Tratamiento agudo de la depresin bipolar II
, de grupos paralelos datos de ECA controlados con placebo
para
Psicoterapia: El papel de la psicoterapia en el
de litio en la depresin BD II aguda (90). En esto
tratamiento de la depresin BD II tambin ha sido
juicio, ni de litio ni quetiapina fueron superiores
understudied. No obstante, el predominio de
con el placebo en la mejora de las puntuaciones de depresin
sntomas depresivos en pacientes con BD II, y
el hecho de que las acciones de depresin BD II muchos en
pacientes con BD II, elevando la posibilidad de que
clnica
este fue un fallido, en lugar de negativa, juicio. En
caractersticas con TDM sugieren que psychotherAdems, los niveles de litio medias fueron
APY puede mejorar los resultados en estos pacientes.
<0,8 mEq /L.
Apoyando este es uno pequeo (n = 17), 12 semanas
Divalproex. Un meta-anlisis de cuatro estudios pequeos
estudio de viabilidad que demuestra que el 41% de
(Total n = 142) en pacientes con BD I o II BD
pacientes con depresin BD II lograron una respuesta
( 50% de reduccin en las puntuaciones de depresin) condepresin encontr que el RR de la respuesta fue
doble, y de remisin casi dos tercios mayor,
IPSRT
monoterapia sin un aumento en las puntuaciones de mana con la monoterapia con valproato en comparacin con el
placebo
(334).
(96). Dos de los ensayos inform resultados por separado
Farmacoterapia: Tabla 7.2 ilustra la recopara BD I y BD II, con una presentacin de informes ms
reco- para el tratamiento farmacolgico de
mejora en los pacientes con TB I de BD II (como
depresin aguda BD II (1-3). La quetiapina XR se une
los resultados para el grupo BD II no mostraron separacin
quetiapina como una opcin de primera lnea. La quetiapinala de placebo) (336), y el otro de informes
ms
mayores mejoras en BD II de BD I (337).
lamotrigina, NAC adyuvante y adyuvante tri, Datos adicionales de etiqueta abierta de apoyo a la efficacia
yodotironina (T3) se han aadido como tercera lnea
de ER divalproex en la depresin BD II, previamente
opciones.
citado en forma de resumen, ahora se han publicado
(338). Por lo tanto, se mezclan los datos en su conjunto.
Opciones de primera
Estudios adicionales estn claramente justificadas
lnea
plenamente
La quetiapina. Los cuatro grandes ECA que demuestran
comprender el papel de divalproex en BD II
la efficacia de la monoterapia con quetiapina en comla depresin.
grupos combinados de pacientes con TB I o II BD
la depresin, que se cita en iteraciones anteriores
La lamotrigina. Los resultados de dos previamente no
de estas directrices, todos han sido ahora publicado:
publicados
Yo BOLDER (88) y II (89), y envalentonar I
ECA cidas de lamotrigina se han publicado en
(90) y envalentonar II (91). Un anlisis combinado
un artculo de revisin (339). En el primer estudio, 221
de los datos de 776 pacientes con BD II de los cuatro
pacientes con BD II recibieron lamotrigina
Los estudios se han presentado en forma de resumen (nivel200 mg /da o placebo durante ocho semanas, mientras que
1)
en
(335). Dosis de quetiapina de 300 mg /da y
los segundos 206 pacientes con TB I o BD
600 mg /da se asociaron con significativamente
Depresin II fueron asignados al azar a la lamotrigina
mayores mejoras en la MADRS total de las puntuaciones 100-400 mg /da o placebo. En ningn ensayo fue
en comparacin con el placebo, comenzando en la semanalamotrigina superior al placebo. El negativo
uno y
resultados pueden estar relacionados con la lenta titulacin de
continuando hasta la semana ocho. Respuesta y
lamotrigina y altas tasas de respuesta con placebo.
las tasas de remisin fueron tambin significativamente mayor
Adems, un meta-anlisis de ensayos de lamotrigina en
con
BD BD I o II depresin mostr mayor respuesta
dosis tanto de quetiapina que el placebo. Haba
25

Yatham et al.

tarifas con lamotrigina que el placebo, aunque la

TEC adyuvante. Un estudio abierto de dos veces,
effect tamao era muy modesto (83). Basado en esto
semanal TEC bilateral incluy a pacientes con TB II
que eran refractarios medicacin (n = 67). Ellos
pruebas, y su excelente tolerabilidad per fi l,
logrado una tasa de respuesta del 79% y una remisin
lamotrigina contina siendo recomendada como
opcin de segunda lnea para el tratamiento agudo de BD IItasa de 57% (343). Esta tasa de respuesta fue intermediar entre los pacientes con trastorno depresivo mayor
la depresin.
(94%) y
aquellos con BD I (67%).
Opciones de tercera lnea
Tratamientos novedosos. En un subanlisis de un pequeo
Monoterapia antidepresiva. Relativamente pocos BORNE nmero de pacientes con TB II (n = 14) participantes en un 24 semanas ECA, signi fi cativamente ms
ies han evaluado la monoterapia antidepresiva en
pacientes alcanzaron la remisin completa de ambas
BD II debido a preocupaciones por la induccin de
depresivo
elevacin del estado de nimo. Un grupo comparador
y los sntomas manacos con com- NAC adyuvante
paroxetina en
en comparacin con el placebo (344). En un estudio
el juicio EMBOLDEN II representa el mayor
retrospectivo
controlado con placebo para evaluar la muestra antidepresivo
opinin de los pacientes con tratamiento resistente BD II
monoterapia sant en BD depresin II (91).
o depresin BD NOS (n = 159), el tratamiento con
La paroxetina no fue superior al placebo, aunque
dosis suprafisiolgicas de T3 se asoci con
la dosis puede ser considerada baja (20 mg), y
respuesta en una mayora de pacientes (345).
quetiapina no se separ del placebo en este
estudiar, lo que sugiere que este fue un fracas, en lugar
La terapia de mantenimiento para el trastorno bipolar
que negativa, estudio. Curiosamente, cambiar las tasas
II
en hipo /mana fueron similares con paroxetina
Psicoterapia: Un anlisis post-hoc de 20 pacientes
y placebo.
con BD II, quien particip en un solo ciego
En una de 14 semanas, estudio abierto de fluoxetina fl ECA demostr los beneficios de la psi- adyuvante
monoterapia (n = 148), 60% de los pacientes respondi
choeducation (21 sesiones de ms de seis meses) comy el 58% remiti (340). Aunque alrededor del 24%
comparacin con los grupos de apoyo no estructurados, con
hipomana con experiencia /hypoma- subsndrome
una duracin
nia, esto no se tradujo en el tratamiento discontinuacin
bene fi cios para un mximo de cinco aos (346).
cin. En un anlisis post-hoc de un previamente
Significativamente
estudio abierto reportado en 83 pacientes con BD
menos pacientes en el grupo de psicoeducacin riencias
II, el signi fi cativamente mayores mejoras en
mentado cualquier estado de nimo, depresin, o hipomana
las puntuaciones de depresin con venlafaxina en
recada durante el seguimiento, y tena significativamente
comparacin con
mejor funcionamiento psicosocial, tanto de dos y
de litio fuera independiente de la condicin de ciclo rpido, cinco aos de seguimiento.
y la venlafaxina no result en una proporcin mayor
Farmacoterapia: El enfoque principal del mantenimiento
cin de las conversiones del estado de nimo (frente litio) enla terapia para los pacientes con BD II es la prevencin de
cualquier
episodios depresivos. Nuevos datos apoyan la adicin
los pacientes rpidos o no rpido de la bicicleta (341).
de la monoterapia con quetiapina como de primera lnea, y
Los pacientes en este estudio que eran insensibles a
quetiapina adyuvante como opciones de segunda lnea para
la terapia de litio (n = 14) y que fueron postetratamiento de mantenimiento para BD II (Tabla 7.4) (3.1).
cuencia cruzado a venlafaxina experimentado
Litio y la lamotrigina siguen siendo recosignificativamente mayores reducciones en la depresin y mienda como agentes de primera lnea y fluoxetina ha sido
las puntuaciones del estado de nimo en general, sin diffcias
agregado como una opcin de tratamiento de tercera lnea.
en la mana
puntajes frente de litio antes (342). La limitacin principal
cin de estos estudios es su diseo de etiqueta abierta.
Opciones de primera
lnea
La quetiapina + lamotrigina. A 12 semanas de duracin,
abierto
La quetiapina. Un anlisis conjunto de los datos de
ensayo evalu el bene fi cio de la adicin de lamotrigina o mantenimiento
quetiapina a la terapia pre-existente en una muestra mixta Del EMBOLDEN I y II de los ensayos ha sido
de los pacientes con BD (BD I n = 15, BD II n = 22, o
presentado en forma de resumen (335). Entre los pacientes
BD NOS n = 1) en mltiples medicamentos (nivel 3)
con BD II (n = 231) que logr la remisin
(104). Adicin de quetiapina a la lamotrigina en pacientes durante el tratamiento de la fase aguda con quetiapina,
que no haban respondido a la lamotrigina (n = 17
los que continuaron la monoterapia con quetiapina para
pacientes con BD II), y la adicin de lamotrigina a
hasta 52 semanas fueron significativamente menos
quetiapina en pacientes que no haban respondido a
propensos a
quetiapina, se asoci con mejoras en la
experiencia recada en cualquier episodio afectivo [peligro
muestra general (nivel 3) (104). No hubo datos
ratio (HR) 0,47 para 300 mg y 0,18 por 600 mg] o
informaron por separado para pacientes con BD II.
episodio afectivo depresivo (HR 0,35 y 0,21) comcomparacin con aquellos que cambiaron a placebo (nivel 1).
26

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

Tabla 7.4. Recomendaciones para el tratamiento de mantenimiento del trastorno bipolar
II
El litio, lamotrigina, quetiapinaun
Primera fila
Divalproex; litio o divalproex o atpico antipsictico + antidepresivo; quetiapina adyuvante a;
Segunda linea
lamotrigina adyuvante a; combinacin de dos de: litio, divalproex, o antipsictico atpico
Carbamazepina, oxcarbazepina, agente antipsictico atpico, ECT, fluoxetina un
Tercera lnea
La gabapentina
No recomendado
TEC = terapia electroconvulsiva.
unNueva o el cambio a la recomendacin.

Precios de mana /hipomana eran bajos, y similares

para quetiapina y placebo.

con la depresin BD II. El primero era un nio de seis meses

ECA en pacientes con BD II y BD NOS que tena
respondido a la fluoxetina, en el que las tasas de recada
fueron
Opciones de segunda lnea
43% con fl continuo fluoxetina frente a 100% con
placebo (p = 0,08) (351). El segundo era un uno
Lamotrigina adyuvante. En un mximo de 52 semanas, de ao ECA (n = 81) en pacientes con depresin BD II
etiqueta abierta
sin que haba respondido a la fluoxetina. Report
estudio en 109 pacientes con el tratamiento refractario BD que los pacientes fueron significativamente ms
II, lamotrigina adyuvante se asoci con una
probabilidades de permanecer
mejora significativa en los sntomas depresivos
as si continuaban en fluoxetina fl que si
y la respuesta sostenida (nivel 3) (347). Depresivo
cambiado a de litio (352). Sin embargo, ni fl uoxesntomas continuaron mejorando durante un mximo de 52 tine ni de litio fue significativamente mejor que el placebo
semanas
en el tiempo medio hasta la recada (fluoxetina 249,9 das,
perodo, lo que sugiere que los dos acute- negativo
litio 156,4 das por placebo 186,9 das). La falta
ECA fase discutidos anteriormente pueden haber sido
de la superioridad de la fluoxetina fl sobre el placebo en estos
demasiado
estudios pueden estar relacionados con una falta de potencia
corto para detectar un diffrencia entre lamotrigina
estadstica
y placebo. Del mismo modo, una revisin retrospectiva
debido a un tamao de muestra ms pequeo.
informado de que la mayora de los 31 pacientes con
Los datos de STEP-BD y otra naturalista
resistente al tratamiento depresin BD II que recibieron
estudios proporcionaron informacin adicional sobre el
lamotrigina adyuvante para 6 meses eran mucho
efficacia y la seguridad de los antidepresivos en el mundo real
o mucho mejor (348). La dosis media de
ajustes. En un estudio aleatorio, de etiqueta abierta STEP-BD
lamotrigina fue de 199 mg /da y el mximo
ensayo, los pacientes con sntomas depresivos (n = 70;
400 mg /da, lo que sugiere que un nmero sustancial
n = 21 con BD II) que respondieron de forma aguda a
de los pacientes requiere 200 mg para bene fi cio mxima.antidepresivos complementarios tenan un significativamente
Quetiapina adyuvante. Los estudios naturalistas en comlargo
poblaciones combinadas de pacientes con TB I y II BD
er tiempo hasta la recada en la depresin si
demostrado altas tasas de eutimia sostenido
continu el antidepresivo durante 1-3 aos frente
con quetiapina adyuvante, a pesar del hecho de que
descontinuar despus de la resolucin de la depresin
las dosis de quetiapina utilizados en la prctica clnica fueron
sustancialmente inferiores a las utilizadas en los ensayos (182). Los pacientes con BD II en este ensayo mostraron
beneficios similares a aquellos con TB I, sin
clnicos
(Nivel 3) (349, 350). Desafortunadamente, ninguno de estosaumentar en hypo /interruptor manaca. Del mismo modo, en
el
estudios informaron resultados separados para los pacientes
toda muestra de STEP-BD (n = 3.640; 30,7% con
con
BD II), no hubo aumento de la frecuencia de conmutador
BD II.
desde la depresin hasta hipo /mana sin un interOpciones de tercera lnea
Vening periodo de bienestar en antidepresivo tratada
pacientes (19,6%) en comparacin con los pacientes que
Carbamazepina /oxcarbazepina. En un ECA en BD I
recibieron
(N = 27) o BD II (n = 25) pacientes que Desventratamientos no antidepresivos (24,9%) (353). Consntomas manacos o depresivos residuales jugado en
consistente con estudios previos (354), el riesgo de
tratamiento de litio mantenimiento, la adicin de
interruptor asociado-antidepresivo fue menor en BD
ocho semanas de carbamazepina o oxcarbazepina
II que BD I. Los resultados de otro estudio abierto
traducido en la reduccin de sntomas significativo, con
estudio en pacientes con BD II, quien suspendi
oxcarbazepina ser ms effcaz de carbamatos
tratamiento antidepresivo mostr que la recada
mazepine (67). Los resultados no fueron presentados
producido 2.5 veces ms rpidamente cuando discontinuidad
por separado para pacientes con TB II.
acin Informacin
fue rpida frente
(355).
ECT.
sobregradual
el uso de
la TEC en BD II
sigue siendo limitada. En una pequea serie de casos de 14
pacientes con ciclos rpidos BD (nueve con BD II)
Monoterapia con fluoxetina. En la actualidad hay dos
quien recibi TEC de mantenimiento durante una media de
pequeos
Estudios de extensin ECA con fluoxetina en pacientes fl
27

Yatham et al.

21 meses, todos los pacientes experimentaron significativa (BSD; tambin conocida como OBD Noso en el
mejora y una resolucin de ciclo rpido
DSM-IV) sigue siendo obstaculizada por tanto una falta de
de estado (356).
consenso en cuanto a que los trastornos deben ser
incluidos en esta categora, y tambin un casi
ausencia total de ensayos clnicos bien diseados en
Preguntas clnicas y controversias
este grupo de pacientes. El problema es an ms comgolpeado por la incertidumbre con respecto a la de
Es un problema de disfuncin cognitiva en pacientes con diagnstico
BD II?
estabilidad de BSD. De hecho, BSD pueden ser prodrmica
a BD I y II BD en un nmero sustancial de
Persistiendo disfuncin cognitiva es comn y
los pacientes, de acuerdo con un estudio longitudinal de 57
debilitante en pacientes con BD II. En un metapersonas con ciclotimia o BD NOS, donde el 42%
anlisis, los pacientes con BD II tuvieron menor Perforpuntajes Mance que los controles sanos en todos cognitiva progres a BD II y 10% a lo largo de un BD I
Perodo de seguimiento de 4,5 aos (361).
dominios (357). Adems, el deterioro cognitivo
en BD II era tan grave como en BD I, con el
Epidemiologa: Los resultados de dos estudios grandes
excepcin de la memoria y la fl uidez semntica.
que mide la prevalencia de BSDs indicar
En una serie de casos de 58 BD I, II BD o BD NOS
que son relativamente comunes en general
pacientes que recibieron donepezilo para la memoria
poblacin. La Encuesta Mundial de Salud Mental
problemas
Iniciativa, incluyendo 61.392 personas en nueve pases
blemas, el 84% con BD II (36 /43) mostraron mejora
cin, en comparacin con el 0% de los pacientes con TB I (0en Norte y Sur Amrica, Europa y Asia,
inform de que 1,4% de la poblacin se reuni vida
/7)
criterios para subumbral BD (4). Esto era similar
y 50% de los pacientes con BD NOS (4 /8) (358).
a la prevalencia de vida de 2,4% reportado en
Ms de la mitad de los pacientes con TB que tena
empeoramiento de unaffcaz sntomas en comparacin con la Encuesta Nacional de Comorbilidad de replicacin
(NCS-R) en los EE.UU. (n = 9.282) (362). En ambos
slo el
2% de las personas con BD II y el 25% de aquellos con BD estudios, la prevalencia de BSDs era mayor que
los de BD I y II BD combinarse. El NCS-R
NOS.
Las caractersticas clnicas de los episodios depresivos sugiri adems que BSD tambin son comunes en
informan
poblaciones clnicas, como ms del 35% de las personas con
las decisiones de tratamiento en BD II?
episodios depresivos mayores se reunieron tambin el tiempo
Los datos de STEP-BD muestran que hipo mixta
de vida
sntomas manacos son comunes durante depresivo
criterios para hipomana subumbral (363).
episodios, que ocurre en 70% de los pacientes con BD II,
Aunque un liberal de fi nicin de subumbral
en comparacin con el 66% de los pacientes con TB I (129).
hipomana se utiliz (presencia de por vida 1
Antidepresivos adyuvantes no condujeron a una mayor
sntomas de hipomana), el NCS-R inform que,
las tasas de recuperacin entre los pacientes con sntoma
en comparacin con las personas con episodios depresivos
mixta
mayores
toms en STEP-BD, y fueron, de hecho, asociado a
solo, los que tuvieron la hipomana subumbral
mayor gravedad de los sntomas de mana a los tres meses
compartido una serie de caractersticas clnicas con los
seguimiento (359). Aunque las tasas de recuperacin no eran
DoffEring de BD BD I o II, incluyendo una anterior
informaron por separado para pacientes con BD II en este
edad de inicio, episodios depresivos ms frecuentes, un
muestra, esto sugiere que los antidepresivos deben
mayor nmero de intentos de suicidio, y superior
debe evitarse en los episodios depresivos BD II con
tasas de comorbilidad.
sntomas hipomanacos concomitantes.
Los sntomas psicticos son tambin relativamente comlun en BD depresin II, y estaban presentes en
20% de los pacientes con TB II en un estudio espaol
(N = 164) (360). Hay poca informacin para
guiar el tratamiento de la depresin psictica en
pacientes con BD II, pero la experiencia clnica y
estudios en MDD sugieren que MEDLINE antipsictico
icaciones ya sea como monoterapia (por ejemplo, la
quetiapina)
o en combinacin con estabilizadores del estado de nimo
puede ser
requerido.

Gestin: Muy pocos estudios han investigado

opciones de tratamiento para BSD. El nico ECA que
ha sido reportado hasta la fecha se llev a cabo en 56
jvenes con BSD o ciclotimia que eran al azar
con asignacin al divalproex o placebo durante un mximo de
cinco aos. Al final del estudio no hubo diffcias
entre los grupos de tratamiento en el tiempo para estudiar
desconexin
Continuacin debido a un episodio de estado de nimo o por
cualquier razn,
gravedad de los sntomas del estado de nimo, o funcin
psicosocial
Trastornos del espectro bipolar
cionamiento (364).
Diagnstico: La formulacin de recomendacin de tratamientoUna serie de casos pequeo inform rpida y sostenida
ciones para los pacientes con trastornos del espectro bipolarremisin de los sntomas de cada cuatro pacientes con BD
NOS
y los sntomas depresivos o mixtos con bajos
28
quetiapina dosis (50-75 mg) (365). Adems, una

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

revisin retrospectiva de 34 pacientes con
opciones farmacoteraputicas; slo los datos nuevos son
refractaria al tratamiento BD NOS encontr que adjuncincluido aqu (1-3).
tratamiento tiva con dosis suprafisiolgicas de T3
Un anlisis de 48 ECA en pacientes con BD o
se asoci con una mejora en la depresivo
esquizofrenia encontr que, en comparacin con la
sntomas en el 85% de los pacientes, y la remisin en
risperidona,
38% (345). En una serie de casos de 58 pacientes con BD quetiapina se asoci con significativamente menos
donepezil prescrito para problemas de memoria, 50%
ansiedad, inquietud, y los sntomas extrapiramidales
de las personas con BD NEP (4 /8) tuvieron mejoras en
(EPS); y tambin en comparacin con la risperidona, olanzamemoria; sin embargo, 25% tenan un empeoramiento de pino se asoci con mayor aumento de peso y
unaffecziprasidona con el aumento de peso disminuido (367).
sntomas tivos (358).
El aumento de peso: El ensayo STOP-EM naturalista
En ausencia de ensayos clnicos bien diseados,
llegado a la conclusin de que, en 47 pacientes con BD de
fi cos sugerencias de tratamiento especficas para los
recepcin
pacientes con BD
terapia de mantenimiento despus de su primera fi manaco
NOS no se puede hacer. Los mdicos deben formular
episodio, la ganancia media de peso de 12 meses fue
planes de tratamiento basados en patients presentacin signi fi cativamente mayor en comparacin con los controles
sntomas, curso de la enfermedad, el tratamiento previo
sanos
respuestas, y los antecedentes familiares. Dada la babilidadsujetos (4,76 kg frente a 1,50 kg; p = 0,047). En
dad de que la bipolaridad subliminal est presente en una Adems, las tasas de 12 meses de sobrepeso /obesidad
proporcin importante de pacientes con TDM,
fueron> 50% en pacientes con BD, casi el doble
aclarar la naturaleza y las mejores opciones de tratamiento aquellos en sujetos sanos (368).
para BD NOS es una importante necesidad insatisfecha en el Una revisin de ECA con fi rmado que a largo plazo
estado de nimo
tratamiento con olanzapina ( 48 semanas) se asoci
investigacin trastornos.
con una ganancia sustancial de peso (media 5,6 kg), con
64% de los pacientes ganando 7% de su lnea de base
peso (369). Durante el tratamiento a corto plazo,
Seccin 8. Seguridad y vigilancia
olanzapina tableta de desintegracin oral no fue
Monitoreo
asociado con una reduccin en la ganancia de peso comcomparacin con la formulacin en comprimidos estndar
Iteraciones anteriores de las directrices proporcionadas
(370). Por
daciones
Por el contrario, un anlisis post-hoc de un ECA de seis
daciones para laboratorio inicial y seguimiento
investigaciones y estrategias de seguimiento para pacientesmeses
encontrado que la ziprasidona adyuvante no tena negativo
con BD (1-3). BD y algunos de sus tratamientos pueden
impacto en los parmetros metablicos o peso corporal
aumentar el riesgo de condiciones mdicas comrbidas, como
en comparacin con el placebo adyuvante (371). Post-hoc
as como los factores de riesgo de enfermedad
anlisis de dos estudios encontraron un aumento modesto en
cardiovascular,
de peso con aripiprazol que no era
como sobrepeso /obesidad, diabetes, sin- metablica
signi fi cativamente diffErent de que el uso de litio /didrome, y dislipidemia. Completa mdica y
valproex sola (372). Cuando se usa como un complemento de
investigaciones de laboratorio deben realizarse a
la lnea de base, con vigilancia permanente para el peso la
lamotrigina, aripiprazol ms lamotrigina fue asocambios y e adversosffeja de la medicacin.
ciados con un mayor aumento de peso en comparacin con
La ISBD tambin ha publicado un consenso recolamotrigina sola, que se asoci con
daciones para la supervisin general de seguridad para todos
BD pacientes que reciben tratamiento, as como espec fi codisminucin del peso corporal durante el perodo de un ao.
La segunda generacin no aleatorizado Antirecomendaciones de monitoreo para particulares
Indicaciones
Tratamiento psicticos, Effcacia y
agentes, y el lector tambin se conoce a esta
La
tolerabilidad
en el estudio de cohorte de la Juventud
documentar para ms detalles (366).
encontr que despus de
Por desgracia, la UNIR encuesta global de
una mediana de 10,8 semanas de tratamiento, el peso
1.300 pacientes con BD encontraron que el monitoreo
aument en 8,5 kg con olanzapina (n = 45), 6,1
de los parmetros de seguridad no se produce en la mayora
kg con quetiapina (n = 36), 5,3 kg con risperidona
de los pacientes, con menos del 30% de peso que
hecho (n = 135), y 4,4 kg con aripiprazol
experimenta
(N = 41) en comparacin con 0,2 kg en los no tratados
y la presin arterial medidas, y menos de
grupo (n = 15) (373).
5% de someterse a un examen fsico o sangre
Un nio de 11 meses, ECA en 50 pacientes en cutica
pruebas durante las interacciones con su salud director
coterapia para BD encontr que una multimodal
proveedor de atencin (11).
la intervencin de estilo de vida (11 sesiones de grupo y
semanal
La seguridad y tolerabilidad de la farmacoterapia para BD
formacin aptitud) signi fi cativamente reducida IMC, en el
Las iteraciones anteriores de las directrices tienen
extremo
extensamente revisado la seguridad y tolerabilidad de
del tratamiento (cinco meses) y en un perodo de seis meses
seguimiento, en comparacin con un grupo control de lista de
29
espera;
sin embargo, el correoffect fue signi fi cativamente solamente
en las mujeres
(374).

Yatham et al.

Adems, los pacientes a prueba durante un manaco /mixto

El sndrome metablico y diabetes tipo 2: Adems
o estado de depresin mostr deterioro exagerada
datos cionales continan demostrando altas tasas de
sobre medidas de aprendizaje verbal (383).
diabetes y el sndrome metablico asociado con
Varios estudios de cohortes han demostrado genialuso agente antipsictico atpico en pacientes con
BD (375). Sin embargo, en un anlisis post-hoc de un seis er disfuncin cognitiva en pacientes eutmicos con
BD tomar medicamentos antipsicticos en comparacin con
mes ECA, la incidencia del sndrome metablico
sujetos de control sanos (384-386) oa los que no
con la terapia de mantenimiento aripiprazol fue similar
agentes antipsicticos que toman (385). Dos cohortes
a la de placebo (376).
Datos adicionales confirman el potencial de metformina los estudios han demostrado un menor nmero de deterioros
cognitivos
perturbaciones Abolic con tratamiento divalproex. En un
asociado con quetiapina que con olanzapina o
estudio de cohorte, divalproex se asoci con
significativamente mayor en plasma de insulina, triglicridosrisperidona (385, 387).
Un nio de ocho semanas ECA en 35 pacientes eutmicos
niveles, y el IMC, as como bajar la glucosa en ayunas
y el colesterol de lipoprotenas de alta densidad (HDL-C) con
BD encontr que adyuvante pramipexol significativamente
niveles (377).
mejora de la velocidad de procesamiento visual-verbal y
la memoria de trabajo en comparacin con el placebo (388).
Un pequeo (n = 16), de tres meses en el RCT mnimamente
Dislipidemia: La dislipidemia es un car- importante
pacientes sintomticos con BD encontraron que adjuncfactor de riesgo diovascular. Como se discuti en anterior
galantamina tivo mejorado per- memoria episdica
iteraciones de las directrices, antipsictico atpico
rendimiento; Sin embargo, el procesamiento de placebo
agentes, as como de litio /divalproex, puede causar
mejorado
dislipidemia (1-3). Datos adicionales de una cohorte
velocidad (389).
estudio encontr que el divalproex se asoci con
Hipersensibilidad y reacciones dermatolgicas:
bajos niveles de HDL-C y los niveles altos de adiponectina en
Datos adicionales demuestran el riesgo de graves
pacientes con BD en comparacin a los no-psiquitrica
exantema, eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson
sujetos de control (378). Lpidos per fi les
sndrome, o necrolisis epidrmica txica con
deben ser controlados y adecuados lpidos lowerlamotrigina, carbamazepina y valproato (390,
ing medicamentos prescritos, segn sea necesario, de
391). Un ensayo de 12 semanas demostr una diferencia
acuerdo con
estadsticamente
recomendaciones publicadas para la gestin
reduccin significativa en el desarrollo de erupciones
de la dislipidemia.
con una titulacin lenta de lamotrigina en comparacin con
una
Endocrino lado effECTS: Los resultados de un casoesquema de titulacin estndar (392).
estudio controlado indica un mayor riesgo de dismo
Los EE.UU. la FDA emiti una advertencia de que el tipo I
dismo en pacientes con BD que haban utilizado
reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia
carbamazepina solo [odds ratio (OR) = 1,68],
y angioedema) puede ocurrir con el uso asenapina,
litio combinacin y valproato (OR = 2,40),
despus de tan slo una dosis (393).
litio combinacin y carbamazepina (OR =
Sedacin: En un anlisis combinado de datos de tres
1,52), o todos tres agentes (OR = 2,34) en comparacin con
ensayos a corto plazo en pacientes con BD, asenapina
los pacientes que nunca haban usado cualquiera de estos
monoterapia y como complemento se asoci
agentes
con tasas ms altas de somnolencia que el placebo,
(379). Un meta-anlisis de 390 ECA y observacin
que se produjo despus de 1-9 das de tratamiento y
cionales estudios encontraron que el litio se asoci con
persistido durante 1-4 semanas (394).
un mayor riesgo de hipotiroidismo clnico
(OR = 5,78), as como aumentos en la tiroides-estimulacin
Lating hormona y la hormona paratiroidea (380).
Los sntomas gastrointestinales: En un ECA de tres meses,
Carbamazepina ER result en significativamente menos
eventos adversos gastrointestinales autonmicas y comSuicidio: Un ECA de 2,5 aos de 98 pacientes con BD
comparacin con la formulacin de liberacin inmediata (64).
y los intentos de suicidio anteriores no encontraron
significativo
diffcias entre litio y divalproex en el tiempo
Neurolgica lado effeja incluyendo EPS: un inal intento de suicidio o suicidio evento, aunque el
riesgo arrugada del sndrome neurolptico maligno
ensayo fue estadsticamente poco poder estadstico para asociado con el uso de medicacin antipsictica
detectar
ciones (OR = 2,36) se ha reportado en pacientes
diffcias (381).
con BD (395).
El deterioro cognitivo: Tres metaanlisis tienen
Un anlisis post-hoc de datos agrupados en pacientes
deterioros cognitivos persistentes demostrado en
con
un trastorno del humor informado de un aumento de la
pacientes eutmicos con TB, incluyendo dficits de fi en
tasa de
funciones ejecutivas, memoria verbal, aprendizaje,
velocidad de procesamiento, y la atencin (357, 382, 383). acatisia en pacientes que reciben aripiprazol (18%)
en comparacin con placebo (5%) (396).
30

Directrices CANMAT para el trastorno bipolar

y la Fundacin Stanley; y es en el altavoz /asesor
El riesgo de fractura: En un pro- Administracin de Veteranos
para ANS, AstraZeneca, Biovail, Eli Lilly & Co.,
estudio de cohorte prospectivo, el uso de anticonvulsivos tableros
Lundbeck, P fi zer, Servier, y Wyeth. SVP ha recibido
se asoci con un mayor riesgo de doble
honorarios o de investigacin o conferencias educativas subvenciones en el
dos ltimos aos a partir de Apotex, AstraZeneca, Biovail, Bristolfractura entre los pacientes (edad 50 aos) con BD
Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Janssen, Eli Lilly & Co.,
(271). Adems, un diagnstico de BD era asoLundbeck, Novartis, P fi zer, y Wyeth. AS ha recibido
ado con un 20% ms de riesgo de fractura,
conceder /apoyo a la investigacin de, o est en el altavoz /consejos asesores
independiente de uso anticonvulsivo. Antidepresivos
para AstraZeneca Canad, braincells, Inc., Bristol-Myers
Squibb, Instituto Canadiense de Investigacin en Salud, Eli Lilly
sants y agentes antipsicticos puede igualmente
Canad, Lundbeck Canad, P fi zer Canad y PSI Fundacin
disminuir la densidad mineral sea (397). Proyeccin
cin. SB ha recibido becas de investigacin de o est en SPEAKERS
para la densidad mineral sea puede estar indicada en alto res /consejos asesores de AstraZeneca, Biovail, Eli Lilly & Co.,
poblaciones de riesgo (398).
GlaxoSmithKline, Janssen-Ortho, Lundbeck, Organon, Oryx,
Wythe-Ayerst, P fi zer, CIHR, FRSQ, NARSAD, RSMQ, la
Stanley Foundation, y Servier; y ha recibido la investigacin
apoyo y tiene contratos con AstraZeneca, Biovail, Eli
Lilly & Co., Janssen-Ortho, Lundbeck, Merck-Frosst, NovarDeclaracin de clausura
tis, P fi zer, Servier, y Bristol-Myers Squibb. MA ha recibido
El propsito de esta actualizacin es aadir previamente financiacin de la investigacin revisada por pares de CIHR, NARSAD, la
Stanley Medical Research Institute, Genoma Quebec, Nueva
material indito a las directrices CANMAT
Fundacin para la Investigacin de la Salud Escocia, Neuroscience Research
para el tratamiento de BD, asegurando que se mantienen Fondo (Eli Lilly Canad); y apoyo contrato de investigacin de
actual y prctico. Cuando un tratamiento de primera lnea esCephalon. DQO ha recibido el apoyo de ensayos clnicos de o
servido como consultor, asesor, o representante de AstraZeneca,
sin xito, se aconseja a los mdicos a tratar alternativa
Bristol-Myers Squibb, Lundbeck, P fi zer y Servier. GM tiene
tratamientos tivo de primera lnea antes de proceder a
recibido apoyo subvencin del o actuado como consultor o
opciones de segunda lnea, y la misma recomendacin
altavoz para AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Canad
se aplica cuando los tratamientos de segunda lnea fallan. Psychiatric Association, Canadian Institutes de Salud
Investigacin, Eli Lilly & Co., Lundbeck, Ontario Salud Mental
Juicioso
Fundacin, NCE alrgeno, Inc., P fi zer, y el Rito Escocs
uso de intervenciones psicosociales, alternativa
Fundacin. RSM ha recibido la investigacin o el subsidio de
tratamientos somticos tales como la TEC y la numeel Instituto Stanley Medical Research, NARSAD, NIMH, Eli
Lilly & Co., Janssen-Ortho, Shire, AstraZeneca, P fi zer, Lundagentes experimentales sas offer promesa adicional
beck, Bosque, y Sepracor; est en las juntas asesoras de
para la gestin de BD.
AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Janssen-Ortho, Eli Lilly &
Co., Lundbeck, P fi zer, Comarca, y Merck; ha servido en
oficinas de oradores para Janssen-Ortho, AstraZeneca, Eli Lilly &
Afiliaciones
Co., Lundbeck, Merck, P fi zer, y Otsuka; y tiene participacin
paron en actividades CME patrocinados por AstraZeneca, Bristolun
Departamento de Psiquiatra de la Universidad de British Columbia,
Myers Squibb, Physicians Postgrado Press, CME Fuera fi tVancouver, BC, b Departamento de Psiquiatra de la Universidad de
tros, Merck, Eli Lilly & Co., P fi zer, Lundbeck y Otsuka. VS
Toronto, Toronto, ON, c Departamento de Psiquiatra de la McGill
ha recibido el apoyo de subvencin y se desempe como consultor,
Universidad, Montreal, QC, dDepartment de Psiquiatra,
asesor, o representante de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli
Universidad de Dalhousie, Halifax, NS, eDepartment de Psiquiatra,
Lilly & Co., Janssen-Ortho, Lundbeck, Novartis, P fi zer,
Universidad de Calgary, Calgary, AB, FDepartment de Psiquiatra
Servier, y la Fundacin de Salud Mental de Ontario. AR tiene
tratar de la Universidad de Western Ontario, London, ON, gDepartment
apoyo subvencin recibida de, sirvi en las juntas asesoras de,
de Psiquiatra de la Universidad Queens, Kingston, ON, hDepartment
y ha participado en conferencias patrocinadas en los ltimos tres
de Psiquiatra y Neurociencias del Comportamiento, McMaster
aos para AstraZeneca, Eli Lilly & Co., P fi zer Canad, BristolUniversity, Hamilton, ON, iSunnybrook Ciencias de la Salud
Myers Squibb, Janssen Ortho, y Cephalon. LTY est en el
Centre, Toronto, ON, Canad, jInstitute de Psiquiatra de la Unialtavoces oficina de Eli Lilly & Co. y AstraZeneca; y
versidad de Sao Paulo Escuela de Medicina, Sao Paulo, Brasil, ~~
sirve en las juntas asesoras de Eli Lilly & Co., AstraZeneca,
kDepartment de Psiquiatra, Instituto Psiquitrico Occidental y
P fi zer, y Bristol-Myers Squib. RM ha recibido subvencin
Clnica de la Universidad de Pittsburgh, Pittsburgh, PA, EE.UU.,
apoyo de, y ha servido como consultor, asesor o
lDepartment de Psiquiatra de la Universidad Nacional de Sel, Sel,
altavoz para AstraZeneca, BCI, Bristol-Myers Squib, Cephalon,
Corea, mDepartment de Psiquiatra de la Universidad de Medicina
CIHR, Eli Lilly & Co., Janssen-Ortho, Lundbeck, P fi zer,
Centro, Groningen, Pases Bajos, Nschool de Medicina,
Servier, Schering-Plough, Takeda, y Wyeth. DJB tiene
Universidad Deakin, Geelong, oDepartment de Psiquiatra,
recibido becas de investigacin de, o est en el altavoz /asesor
Universidad de Melbourne, Parkville, Victoria, Australia
tableros para AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Otsuka, Janssen, P fi zer, Institutos Canadienses de Investigacin en Salud, Canad
Red de Mood y tratamientos de la ansiedad, y la costa
Fondo de Investigacin de la Depresin de Capital /UBC Institute of Mental
Salud. BNF ha recibido subvencin /apoyo a la investigacin de CIHR,
Centro de Investigacin Padre Sean OSullivan, Stanley Medical
Fundacin para la Investigacin, Eli Lilly & Co., Wyeth, y BristolRevelacin
Myers Squibb; ha recibido honorarios como conferenciante de AstraZeneca
LNY ha recibido becas de investigacin de o est en altavoz /sultivo
y Bristol-Myers Squibb; y cuenta con el apoyo recibido de viajes
tableros sory para AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Canad
Institutos de Investigacin en Salud, Red Canadiense para el estado de nimo
y tratamientos de la ansiedad, de Eli Lilly & Co., GlaxoSmithKline,
Janssen, Fundacin Michael Smith de Investigacin en Salud,
Novartis, P fi zer, Ranbaxy, Servier, y la Fundacin Stanley
cin. SHK ha recibido apoyo a la investigacin de AstraZeneca,
Bristol Myers Squibb, Eli Lilly & Co., GlaxoSmithKline,
Lundbeck, y St. Jude Medical, Inc .; ha recibido la revisin por pares
financiacin de la investigacin de CIHR, NARSAD, OMHF, POGRS,

31

Yatham et al.
de P fi zer. BG ha recibido la investigacin iniciada por el investigador
el apoyo de P fi zer y ha servido como un altavoz para Purdue
Pharma. BL ha recibido subvencin /apoyo a la investigacin de
CAPES, la FAPESP y CNPq (Estado brasileo y Federal
Agencias). BB ha recibido el apoyo de investigadores de la Nacional
Institutos de Salud Mental; y recibe las regalas forma
Random House, Inc. y Lippincott Williams & Wilkins.
KH ha recibido subvencin /apoyo a la investigacin desde y servido como
consultor, asesor, o representante de Corea Salud Tecnologa Proyecto de Investigacin y Desarrollo del Ministerio de Salud
y Bienestar de Corea, Janssen, Eli Lilly & Co., Otsuka, P fi zer,
AstraZeneca, Lundbeck y Servier. WAN ha recibido subvencin
el apoyo de la Organizacin de Pases Bajos para la Salud
Investigacin y Desarrollo, Unin Europea, Stanley Med
Instituto de Investigacin ical, AstraZeneca, Eli Lilly & Co., GlaxoSmithKline y Wyeth; tiene honorarios recibidos /honorarios altavoces
de AstraZeneca, Lundbeck, P fi zer, y Wyeth; y est en
consejos asesores de AstraZeneca. MB ha recibido subvencin /reapoyo en la bsqueda de la Stanley Medical Investigacin Fundacin
cin, MBF, NHMRC, Beyond Blue, Geelong Mdico
Fundacin para la Investigacin, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly & Co.,
GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma, y
Servier; ha servido como un altavoz para AstraZeneca, BristolMyers Squibb, Eli Lilly & Co., GlaxoSmithKline, Janssen
Cilag, Lundbeck, P fi zer, Sano fi Synthelabo, Servier, Solvay,
y Wyeth; y se ha desempeado como consultor para AstraZeneca,
Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly & Co., GlaxoSmithKline,
Janssen Cilag, Lundbeck y Servier.

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