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INDICE

Resoluo - RE n 894, de 29 de maio de 2003 ..............................................................1


Resoluo - RE n 895, de 29 de maio de 2003 ..............................................................3
Resoluo - RE n 897, de 29 de maio de 2003 ............................................................12
Resoluo - RE n 898, de 29 de maio de 2003 ............................................................14
Resoluo - RE n 899, de 29 de maio de 2003 ............................................................27
Resoluo - RE n 1170, de 19 de abril de 2006 ..........................................................47
Resoluo n 251, de 7 de agosto de 1997 ....................................................................54
Resoluao n 196, de 10 de outubro de 1996 ...............................................................60
RESOLUO - RDC N 34, DE 3 DE JUNHO DE 2008..........................................71
RESOLUO - RDC N 306, DE 7 DE DEZEMBRO DE 2004...............................74
RESOLUO - RDC N. 302, DE 13 DE OUTUBRO DE 2005.............................103
RESOLUO - RDC N 41, DE 28 DE ABRIL DE 2000 .......................................114
RESOLUO - RDC N 103, DE 8 DE MAIO DE 2003.........................................119
Boas Prticas Clnicas: Documento das Amricas ...................................................123
Resoluo - RE n 894, de 29 de maio de 2003
O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso
da atribuio, que lhe confere a Portaria n. 238, de 31 de maro de 2003,
considerando o disposto no art.111, inciso II, alnea "a" 3 do Regimento Interno
aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de
dezembro de 2000,
considerando que a matria foi submetida apreciao da Diretoria Colegiada, que a
aprovou em reunio realizada em 6 de maro de 2003, resolve:
Art.1 Determinar a publicao do "Guia para protocolo e relatrio tcnico de estudo de
bioequivalncia" anexo.
Art. 2 Fica revogada a Resoluo RE no 479, de 19 de maro de 2002.
Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA PARA ELABORAO DE PROTOCOLO DE ESTUDO DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA
1. Ttulo do projeto (deve conter o nome do frmaco, a dosagem, a forma farmacutica e
o nome dos fabricantes dos medicamentos teste e referncia).
2. Nmero e data do protocolo.
3. Investigador principal (pesquisador responsvel).
4. Investigador clnico (deve ser obrigatoriamente um profissional mdico).
5. Responsvel pela etapa analtica.
6. Responsvel pela etapa estatstica.
7. Instalaes (nome e endereo):
7.1. Etapa clnica;
7.2. etapa analtica;
7.3.etapa estatstica;
7.4. avaliao clnica;
7.5. exames clnicos laboratoriais.
8. Objetivo do estudo.

9. Delineamento do estudo:
9.1. tipo;
9.2. identificao dos medicamentos teste e referncia: nome do frmaco, nome da
marca (quando for o caso), forma farmacutica, dose por unidade, nome e endereo do
fabricante, nmero do lote, data de fabricao e prazo de validade (quando disponveis);
9.3. posologia: dose, horrio e volume de lquido para administrao;
9.4. local e forma de confinamento dos voluntrios;
9.5. horrios de jejum e de alimentao;
9.6. cronograma de coleta das amostras;
9.7. procedimentos para manipulao das amostras.
10. Populao do estudo:
10.1. descrio detalhada (sexo, idade, peso, altura);
10.2. seleo de voluntrios:
10.3. avaliao clnica (histria mdica e exame fsico);
10.4. exames clnicos laboratoriais: eletrocardiograma, exames hematolgicos,
bioqumicos (incluindo provas de funo heptica e renal), sorolgicos (Hepatite B,
Hepatite C, HIV), beta HCG (para as mulheres) e urina tipo I;
10.5. critrios de incluso;
10.6. critrios de excluso;
10.7. restries e proibies: antes, durante e aps o estudo;
10.8. critrios para descontinuao ou retirada de voluntrios do estudo.
11. Reaes adversas (incluindo mtodo de classificao) e procedimentos de
emergncia.
12. Consideraes ticas:
12.1. princpios bsicos - devem seguir as resolues vigentes do Conselho Nacional de
Sade -Ministrio da Sade (CNS/MS), que regulamentam as normas de pesquisa em
seres humanos.
13. Mtodo analtico:
13.1. descrio;
13.2. protocolo de validao.
14. Tratamento estatstico:
14.1. apresentar desenho de estudo, conforme o "GUIA PARA PLANEJAMENTO E
EXECUO
DA
ETAPA
ESTATSTICA
DE
ESTUDOS
DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/ BIOEQUIVALNCIA";
14.2. justificar o tamanho da amostra no estudo;
14.3. definio do intervalo de aceitao dos parmetros farmacocinticos a serem
testados no estudo, de acordo com o "GUIA PARA PROVAS DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/ BIOEQUIVALNCIA";
14.4. especificar o mtodo de deteco de outlier.
15. Critrios de aceitao dos desvios de protocolo (por exemplo: desvios dos tempos
de coleta, etc.).
16. Apndices:
16.1. formulrio para amostras de reteno (deve-se informar o nmero de unidades dos
medicamentos teste e referncia que devero ser retidas, suficientes para repetir o
ensaio. Essas amostras devem ser armazenadas em condies adequadas para preservar
as caractersticas originais dos produtos at o vencimento de sua validade);
16.2. formulrio para inventrio dos medicamentos utilizados no estudo (deve-se
informar o nmero de unidades dos medicamentos teste e referncia utilizadas no
ensaio, bem como qualquer perda ocorrida);
16.3. modelo de termo de consentimento livre e esclarecido;

16.4. formulrio de registro de eventos adversos;


16.5. lista de randomizao.
OBS.: Todas as pginas do documento devem conter: nome do centro, nmero do
protocolo e numerao seqencial.
Resoluo - RE n 895, de 29 de maio de 2003
O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso
da atribuio, que lhe confere a Portaria n. 238, de 31 de maro de 2003,
considerando o disposto no art.111, inciso II, alnea "a" 3 do Regimento Interno
aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de
dezembro de 2000.
considerando que a matria foi submetida apreciao da Diretoria Colegiada, que a
aprovou em reunio realizada em 6 de maro de 2003, resolve:
Art.1 Determinar a publicao do "Guia para elaborao de relatrio tcnico de estudo
de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia" anexo.
Art. 2 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA PARA ELABORAO DE RELATRIO TCNICO DE ESTUDO DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA
1. Consideraes gerais.
1.1. Todas as pginas do relatrio devem conter: nome do centro, cdigo de
identificao do estudo e numerao sequencial.
1.2. O relatrio deve ser protocolado em duas cpias acompanhadas de disquete ou CDROM contendo planilhas em MS-Excel dos resultados dos parmetros farmacocinticos
ASC0-t, ASC0-inf, Cmax e Tmax, calculados individualmente e valores individuais das
concentraes plasmticas do frmaco, separados por produto, para todas as fases do
estudo (tabela modelo anexo I);
2. Informaes gerais.
2.1. Folha de rosto:
2.1.1. cdigo de identificao do estudo;
2.1.2. ttulo: nome do frmaco, dose por unidade, forma farmacutica e nome dos
fabricantes dos medicamentos teste e referncia;

2.1.3. nome do investigador principal;


2.1.4. nome e endereo do centro de bioequivalncia responsvel pelo projeto;
2.1.5. data.
2.2. Folha de assinaturas:
2.2.1. cdigo de identificao do estudo;
2.2.2. ttulo, conforme item 2.1.2;
2.2.3. nome e endereo do centro de bioequivalncia responsvel pelo projeto;
2.2.4. assinaturas datadas acompanhadas do nome, ttulo/formao e funo no estudo,
2.2.5. do investigador principal e dos responsveis pelas etapas clnica, analtica e
estatstica.
2.3. Sumrio:
2.3.1. ttulo, conforme item 2.1.2;
2.3.2. patrocinador: nome e endereo;
2.3.3. investigador principal;
2.3.4. local(is): nome e endereo do(s) local(is) de realizao das etapas clnica,
analtica e estatstica;
2.3.5. laboratrio de anlises clnicas: nome e endereo;
2.3.6. objetivo;
2.3.7. desenho;
2.3.8 voluntrios: descrio, sexo, nmero inicial e final;
2.3.9 medicamentos:
2.3.9.1. teste: nome da marca (se aplicvel), nome genrico, dose por unidade, forma
farmacutica, nmero do lote, data de fabricao, prazo de validade, nome e endereo
do fabricante;
2.3.9.2. referncia: nome da marca, dose por unidade, forma farmacutica, nmero do
lote, data de fabricao, prazo de validade, nome e endereo do fabricante;
2.3.10. posologia: dose, horrio e volume de lquido para administrao;
2.3.11 confinamento dos voluntrios: data e hora de entrada e sada em cada perodo;

2.3.12 Administrao dos medicamentos: data e hora do incio e final em cada perodo;
2.3.13 perodo de "washout";
2.3.14 horrios de jejum e alimentao;
2.3.15 cronograma de coleta das amostras;
2.3.16 procedimentos para manipulao
armazenamento do material biolgico;

das

amostras:

coleta,

separao

2.3.17 desistncia/retirada de voluntrios em cada perodo;


2.3.18 mtodo bioanaltico:
2.3.18.1. tcnica bioanaltica;
2.3.18.2. deteco;
2.3.18.3. padro interno;
2.3.18.4. matriz biolgica;
2.3.18.5. anticoagulante;
2.3.18.6. tipo de extrao;
2.3.18.7. faixa de linearidade;
2.3.18.8. parmetro de quantificao;
2.3.18.9. parmetro de deteco;
2.3.19. datas de incio e final da etapa analtica;
2.3.20. anlise estatstica: breve resumo da metodologia utilizada, com identificao dos
programas empregados;
2.3.21. resumo dos desvios de protocolo;
2.3.22. eventos adversos: resumo (exemplo: quantidade de eventos, classificao,
nmero de voluntrios envolvidos, relacionados ou no ao medicamento, conseqncias
para o projeto, etc.);
2.3.23. resultados: tabela contendo a razo das mdias geomtricas (ou diferena das
mdias aritmticas), intervalos de confiana (IC), coeficientes de variao (CV) intrasujeito e poder do teste, referentes aos parmetros Cmax e ASC0-t dos produtos teste e
referncia;
2.3.24. discusso e concluso;

2.3.25. data e assinatura do investigador principal.


2.4. Anexos:
2.4.1. protocolo do estudo e seus respectivos anexos, de acordo com o GUIA PARA
ELABORAO DE PROTOCOLO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA;
2.4.2. parecer de aprovao do Comit de tica em Pesquisa;
2.4.3. currculos vitae abreviados do investigador principal e dos responsveis pelas
etapas clnica, analtica e estatstica.
3. Relatrio clnico.
3.1. Folha de rosto:
3.1.1. cdigo de identificao do estudo;
3.1.2. ttulo, conforme item 2.1.2;
3.1.3. o termo: relatrio clnico;
3.1.4. nome e endereo do centro de bioequivalncia da etapa clnica.
3.2. ndice de contedo.
3.3. Folha de assinaturas.
Deve conter: assinaturas datadas acompanhadas do nome, ttulo/formao e funo no
estudo, do investigador principal e dos responsveis pela etapa clnica.
3.4. Glossrio.
3.5. Introduo.
Informaes sobre o frmaco, tais como: histrico, sntese, dados fsicos e qumicos,
farmacocintica, farmacodinmica, mecanismo de ao, interaes, uso teraputico,
dados de bioequivalncia, etc.
3.6. Objetivo.
3.7. Desenho.
3.8. Lista de randomizao.
3.9. Medicamentos:

3.9.1. teste: nome da marca (se aplicvel), nome genrico, dose por unidade, forma
farmacutica, nmero do lote, data de fabricao, prazo de validade, nome e endereo
do fabricante;
3.9.2. referncia: nome da marca, dose por unidade, forma farmacutica, nmero do
lote, data de fabricao, prazo de validade, nome e endereo do fabricante;
3.9.3. certificados analticos dos medicamentos;
3.9.4. amostras de reteno dos medicamentos do estudo;
3.9.5. inventrio dos medicamentos do estudo.
3.10. Populao do estudo:
3.10.1. dados individuais (sexo, idade, peso, altura, ndice de massa corprea): tabela
com os dados e com estatstica descritiva de todos os voluntrios.
3.10.2. seleo:
3.10.2.1. avaliao clnica (histria mdica e exame fsico): tabelas com dados
individuais;
3.10.2.2. exames clnicos laboratoriais: tabelas com resultados individuais;
3.10.2.3. critrios de incluso;
3.10.2.4. critrios de excluso.
3.10.3. restries e proibies: antes, durante e aps o estudo;
3.10.4. critrios para descontinuao ou retirada de voluntrios do estudo;
3.10.5. relato dos casos de retirada ou desistncia.
3.11. Confinamento dos voluntrios:
3.11.1. local: descrio detalhada;
3.11.2. forma: relato das condies, restries, exerccios, etc.;
3.11.3. perodos: data e hora de entrada e sada em cada perodo.
3.12. Horrios de jejum e de alimentao.
3.13. Dieta padronizada e ingesto de lquidos.
3.14. Administrao dos medicamentos:
3.14.1. posologia: dose, horrio e volume de lquido para administrao;

3.14.2. perodo de "washout";


3.14.3. tabela com datas e horrios de administrao para todos os indivduos.
3.15. Cronograma de coleta das amostras.
Tabela relacionando os tempos previstos e os reais de coleta das amostras para todos os
voluntrios.
3.16. Sinais vitais.
Podem ser apresentados em forma de tabela.
3.17. Coleta, manipulao, armazenagem e transporte das amostras.
3.18. Eventos adversos e procedimentos de emergncia.
Relato detalhado dos casos, voluntrios envolvidos, classificao, relao ou no com o
frmaco, data, hora, durao, medidas adotadas, uso de medicao, etc.
3.19. Procedimentos operacionais padro (POP) da etapa clnica: instrues aos
voluntrios, identificao das amostras, procedimentos para coleta de sangue,
procedimentos para administrao dos medicamentos, alm de outros.
3.20. Desvios de protocolo e seus respectivos graus de impacto nos resultados clnicos e
farmacocinticos.
4. Relatrio analtico.
4.1. Folha de rosto:
4.1.1. cdigo de identificao do estudo;
4.1.2. ttulo, conforme item 2.1.2;
4.1.3. o termo: relatrio analtico;
4.1.4. nome e endereo do centro de bioequivalncia da etapa analtica.
4.2. ndice de contedo.
4.3. Folha de assinaturas.
Deve conter: assinaturas datadas acompanhadas do nome, ttulo/formao e funo no
estudo, do investigador principal e dos responsveis pela etapa analtica.
4.4. Glossrio.
4.5. Mtodo bioanaltico:

4.5.1. tcnica bioanaltica;


4.5.2. deteco;
4.5.3. padro interno;
4.5.4. matriz biolgica;
4.5.5. anticoagulante;
4.5.6. tipo de extrao;
4.5.7. faixa de linearidade;
4.5.8. parmetro de quantificao;
4.5.9. parmetro de deteco.
4.6. Padres de referncia: identificao, nmero de lote, validade, nome e endereo do
fabricante.
4.7. Preparao dos padres de calibrao, controles de qualidade e padro de diluio.
Relatar o cumprimento ou desvios do POP, data de preparao, condies de estocagem
(se aplicvel), testes realizados, etc.
4.8. Recebimento, rotulagem e armazenagem das amostras.
4.9. Clculo de concentrao das amostras.
4.10. Desvios de protocolo e seus respectivos graus de impacto nos resultados do
estudo, incluindo justificativas de perda de amostras.
4.11. Tabelas:
4.11.1. concentraes plasmticas individuais dos produtos teste e referncia;
4.11.2. sumrio do ensaio das amostras: listagem por voluntrio, identificao da
corrida analtica, reanlises, identificao da corrida de reanlise, valores da primeira
anlise e das reanlises, valor reportado e critrio de deciso;
4.11.3. curvas de calibrao: identificao, data e hora inicial e final, amostras do
estudo, coeficientes (linear, angular e de correlao);
4.11.4. curvas de calibrao: valores quantificados dos padres de calibrao com
respectivos percentuais de desvios nominais;
4.11.5. validao das corridas: valores quantificados dos controles de qualidade com
respectivos percentuais de desvios nominais;

4.11.6. reanlise de amostras: causas, quantidade e percentual por cada causa em relao
ao total de amostras do estudo;
4.11.7. reintegrao: identificao da amostra e corrida, valor inicial e reintegrado,
razo da reintegrao e mtodo usado.
4.12. Anexos:
4.12.1. validao do mtodo: relatrio dos ensaios preconizados no GUIA DE
VALIDAO DO MTODO BIOANALTICO;
4.12.2. certificados de anlises dos padres do analito e padro interno;
4.12.3. POP's:
4.12.3.1. do mtodo analtico: deve descrever a metodologia detalhadamente, abordando
os seguintes tpicos, entre outros: reagentes; materiais; equipamentos; instrumentao
cromatogrfica; tratamento das amostras (inclui todos os procedimentos aos quais as
amostras so submetidas); condies cromatogrficas (fase mvel, coluna, velocidade
do fluxo, temperatura da coluna, temperatura do auto-injetor, volume de injeo, tempos
de reteno do analito e padro interno (no caso de espectometria de massas, especificar
os ons monitorados), detector, etc.); parmetros de deteco; parmetros de integrao;
parmetros de construo da curva de calibrao;
4.12.3.2. para preparao, estocagem e critrios de aceitao das solues-estoque,
padres de calibrao, amostras de controle de qualidade, padres de diluio e solues
de referncia;
4.12.3.3. para realizao dos ensaios de validao e critrios de aceitao dos
resultados;
4.12.3.4. para realizao e critrios de aceitao da corrida analtica;
4.12.3.5. de reanlise de amostra e reportagem das concentraes finais;
4.12.3.6. de anlise cromatogrfica;
4.12.3.7. de reanlise de amostra para valores anmalos;
4.12.3.8. de reintegrao de dados da amostra;
4.12.3.9. outros;
4.12.4. srie completa dos cromatogramas de, no mnimo, 20% dos voluntrios, com
dados: identificao da corrida, identificao da amostra, concentrao calculada,
parmetros (analito e padro interno), relao dos parmetros (analito/padro interno),
tempos de reteno (analito e padro interno), data e hora.
5. Relatrio estatstico.

5.1. Folha de rosto:


5.1.1. cdigo de identificao do estudo;
5.1.2. ttulo, conforme item 2.1.2;
5.1.3. o termo: relatrio estatstico;
5.1.4. nome e endereo do centro de bioequivalncia da etapa estatstica.
5.2. ndice de contedo.
5.3. Folha de assinaturas:
assinaturas datadas acompanhadas do nome, ttulo/formao e funo no estudo, do
investigador principal e dos responsveis pela etapa estatstica.
5.4. Glossrio.
5.5. Anlise farmacocintica e estatstica:
5.5.1. clculo do tamanho da amostra;
5.5.2. tabela de ANOVA para os parmetros farmacocinticos;
5.5.3. construo do intervalo de confiana (IC) para os parmetros Cmax e ASC0-t.
5.6. Concluso.
5.7. Referncias bibliogrficas.
5.8. Tabelas:
5.8.1. concentraes plasmticas individuais do produto teste, com identificao da
seqncia de cada voluntrio e os seguintes dados para cada tempo de coleta:
concentrao mdia, mnima e mxima, desvio padro e CV (%);
5.8.2. concentraes plasmticas individuais do produto referncia, com identificao
da seqncia de cada voluntrio e os seguintes dados para cada tempo de coleta:
concentrao mdia, mnima e mxima, desvio padro e CV (%);
5.8.3. parmetros farmacocinticos (relacionados no item 3.1.2 do GUIA PARA
PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA DE
MEDICAMENTOS) do produto teste (incluindo a razo ASC0-t/ASC0-inf), com
valores individuais, mdias, desvios padro, coeficientes de variao, valores mnimos e
mximos;
5.8.4. parmetros farmacocinticos (relacionados no item 3.1.2 do GUIA PARA
PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA DE
MEDICAMENTOS) do produto referncia (incluindo a razo ASC0-t/ASC0-inf), com

valores individuais, mdias, desvios padro, coeficientes de variao, valores mnimos e


mximos;
5.9. Anexos:
5.9.1. modelo de tabela contendo dados de concentrao plasmtica;
5.9.2. listagem da sada (output) do programa estatstico utilizado.
ANEXO I
Formulao Teste
MODELO DE Tabela das concentraes plasmticas
Tempo
(horas)
0
0,5
1
1,5
2
4
8
24
32

Vol. 1

Vol. 2

Vol. 3

Vol. 4

Vol. 5

Vol. 6

Vol. 7

Vol. 2

Vol. 3

Vol. 4

Vol. 5

Vol. 6

Vol. 7

Formulao Referncia
Tempo
(horas)
0
0,5
1
1,5
2
4
8
24
32

Vol. 1

Resoluo - RE n 897, de 29 de maio de 2003

O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso


da atribuio, que lhe confere a Portaria n. 238, de 31 de maro de 2003,
considerando o disposto no art.111, inciso II, alnea "a" 3 do Regimento Interno
aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de
dezembro de 2000,
considerando que a matria foi submetida apreciao da Diretoria Colegiada, que a
aprovou em reunio realizada em 6 de maro de 2003, resolve:
Art. 1 Determinar a publicao do "Guia para iseno e substituio de estudos de
bioequivalncia", em anexo.
Art. 2 Fica revogada a Resoluo RE no 481, de 19 de maro de 2002.
Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA
PARA
ISENO
E
SUBSTITUIO
DE
ESTUDOS
DE
BIOEQUIVALNCIA
1. Os estudos de bioequivalncia so dispensados para os seguintes tipos de
medicamentos:
1.1. medicamentos administrados por via parenteral (intravenosa, intramuscular,
subcutnea ou intratecal), como solues aquosas que contm o mesmo frmaco, na
mesma concentrao em relao ao medicamento referncia e excipientes de mesma
funo, em concentraes compatveis.
1.2. solues de uso oral que contm o mesmo frmaco, na mesma concentrao em
relao ao medicamento referncia e que no contm excipientes que afetem a
motilidade gastrintestinal ou a absoro do frmaco.
1.3. ps para reconstituio que resultem em soluo que cumpra com os requisitos
(1.1) e (1.2).
1.4. gases.
1.5. solues aquosas otolgicas e oftlmicas que contm o mesmo frmaco, nas
mesmas concentraes em relao ao medicamento referncia e excipientes de mesma
funo, em concentraes compatveis.
1.6. para medicamentos de uso tpico, no destinados a efeito sistmico, contendo o
mesmo frmaco, na mesma concentrao em relao ao medicamento referncia e
excipientes de mesma funo, em concentraes compatveis, destinados ao uso
otolgico e oftlmico, que se apresentem na forma de suspenso, devem ser
apresentados os resultados de estudos farmacodinmicos que fundamentem a
equivalncia teraputica, sendo que o modelo de estudo farmacodinmico deve ser
aprovado previamente pela ANVISA.
1.7. medicamentos inalatrios ou sprays nasais administrados com ou sem dispositivo,
apresentados sob forma de soluo aquosa e contendo o mesmo frmaco, na mesma
concentrao em relao ao medicamento referncia e excipientes de mesma funo, em
concentraes compatveis.
1.8. medicamentos de uso oral cujos frmacos no sejam absorvidos no trato
gastrintestinal.
2. Casos em que a bioequivalncia pode ser substituda pela equivalncia farmacutica:
2.1. no caso de medicamentos genricos de liberao imediata e cpsulas de liberao
modificada (retardada ou prolongada), com vrias dosagens, mesma forma farmacutica
e formulaes proporcionais, fabricados pelo mesmo produtor, no mesmo local de
fabricao, o(s) estudo(s) de bioequivalncia dever(o) ser realizado(s) com a maior

dosagem ficando isentas desse estudo as de menor dosagem, caso os perfis de


dissoluo dos frmacos, entre todas as dosagens, sejam comparveis conforme o GUIA
PARA ENSAIOS DE DISSOLUO PARA FORMAS FARMACUTICAS
SLIDAS ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA (FFSOLI) . No sendo possvel
utilizar a maior dosagem no estudo de bioequivalncia deve-se justificar tecnicamente.
Esta regra se aplica aos frmacos que apresentam farmacocintica linear na faixa
teraputica.
2.2. no caso de comprimidos de liberao modificada (retardada ou prolongada) com
vrias dosagens, mesma forma farmacutica, formulaes proporcionais, mesmo
mecanismo de liberao do frmaco, fabricados pelo mesmo produtor, no mesmo local
de fabricao, os estudos de bioequivalncia devero ser realizados com a maior
dosagem ficando isentas desses estudos as de menor dosagem, caso os perfis de
dissoluo dos frmacos, entre todas as dosagens, sejam comparveis conforme o GUIA
PARA ENSAIOS DE DISSOLUO PARA FORMAS FARMACUTICAS
SLIDAS ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA (FFSOLI). Para essa comparao
devero ser utilizados 3 (trs) meios de dissoluo diferentes (por exemplo, pH 1,2; 4,5
e 6,8). Adicionalmente, tambm devero ser apresentados os perfis de dissoluo
comparativos entre todas as dosagens do produto teste e do referncia.
2.3. para medicamentos isentos de prescrio mdica, que contenham os frmacos cido
acetilsaliclico, paracetamol, dipirona ou ibuprofeno, na forma farmacutica slida,
haver iseno do estudo de bioequivalncia caso o perfil de dissoluo seja comparvel
ao do medicamento de referncia, empregando-se os critrios de comparao descritos
no GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUO PARA FORMAS FARMACUTICAS
SLIDAS ORAIS DE LIBERAO IMEDIATA (FFSOLI ).
2.4. medicamentos de aplicao tpica, exceto os previstos no item 1.6, na mesma
concentrao em relao ao medicamento de referncia e excipientes de mesma funo,
em concentraes compatveis.

Resoluo - RE n 898, de 29 de maio de 2003

O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso


da atribuio, que lhe confere a Portaria n. 238, de 31 de maro de 2003,
considerando o disposto no art.111, inciso II, alnea "a" 3 do Regimento Interno
aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de
dezembro de 2000,
considerando que a matria foi submetida apreciao da Diretoria Colegiada, que a
aprovou em reunio realizada em 6 de maro de 2003, resolve:
Art. 1 Determinar a publicao do "Guia para planejamento e realizao da etapa
estatstica de estudos de biodisponiblidade relativa/bioequivalncia" anexo.
Art. 2 Fica revogada a Resoluo RE no 484, de 19 de maro de 2002.

Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.


DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA PARA PLANEJAMENTO E REALIZAO DA ETAPA ESTATSTICA DE
ESTUDOS DE BIODISPONIBLIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA
1. Introduo
O objetivo deste guia fornecer algumas recomendaes gerais para anlise estatstica
nos estudos de biodisponiblidade relativa/bioequivalncia.
2. Planejamento
Um dos critrios para escolher um delineamento apropriado verificar se o
delineamento selecionado pode identificar e isolar a variabilidade inter-individual na
anlise de dados. Qualquer delineamento que venha remover essa variao da
comparao entre formulaes pode ser apropriado.
O planejamento experimental mais utilizado nos ensaios de biodisponibilidade relativa/
bioequivalncia o cruzado (crosssover), cujos detalhes sero discutidos nesse guia.
2.1 Perodo de eliminao (washout) e efeitos residuais (carry-over effects)
importante introduzir os conceitos de perodo de eliminao e efeitos residuais num
planejamento de estudo cruzado, pois a presena de efeitos residuais tem um grande
impacto na inferncia estatstica de bioequivalncia entre formulaes.
O perodo de eliminao definido como um intervalo de tempo suficientemente grande
entre dois perodos de administrao para que o efeito residual de uma formulao
administrada num perodo seja eliminado at o prximo.
O experimento cruzado deve ser usado quando no existe efeito residual nos
tratamentos. Se um frmaco tem uma meia vida longa ou se o intervalo entre os
perodos de tratamento muito curto, o efeito do mesmo pode persistir depois do fim de
perodo de eliminao (efeito residual). Neste caso, necessrio distinguir a diferena
entre o efeito do frmaco e os efeitos residuais. O efeito do frmaco aquele observado
durante o perodo no qual ele administrado.
2.2 Descrio do planejamento
O estudo cruzado um planejamento de blocos aleatorizados modificados nos quais
cada bloco recebe mais de uma formulao de um mesmo frmaco em perodos
diferentes. Um bloco pode ser um indivduo ou um grupo de indivduos. Os indivduos
em cada bloco recebem uma seqncia diferente de formulaes. As vantagens em se
utilizar esse planejamento para estudos de biodisponiblidade relativa/bioequivalncia
so:

cada indivduo serve como seu prprio controle, o que permite uma comparao do
indivduo com ele mesmo, para as diferentes formulaes;
a variabilidade inter-individual removida da comparao entre formulaes, o que
torna o teste de diferena de tratamentos em geral mais poderoso;
com uma aleatorizao apropriada de indivduos para a seqncia de administrao das
formulaes, o planejamento produz as melhores estimativas no viciadas para
diferena (ou razo) entre formulaes.
2.3 Consideraes de um delineamento bsico
Recomenda-se que um delineamento bsico para um estudo de biodisponibilidade in
vivo deve considerar:
questes cientficas a serem respondidas;
natureza do material de referncia e a forma farmacutica a ser testada;
disponibilidade de mtodos analticos;
consideraes do benefcio do teste em seres humanos.
Alm disso, algumas consideraes especficas para um estudo de biodisponiblidade
relativa/bioequivalncia so dadas a seguir.
2.3.1. Delineamento experimental
Para um estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia (dose simples ou
mltipla) deve ser adotado um delineamento do tipo cruzado, a no ser que um
delineamento paralelo ou algum outro seja mais apropriado por razes cientficas
vlidas. No caso de delineamento paralelo, cada indivduo recebe ao acaso somente uma
das formulaes.
O planejamento adequado do experimento deve ter como objetivo minimizar a
variabilidade que pode advir de vrias fontes:
variabilidade inter-individual.
variabilidade intra-individual.
efeito dos perodos, que pode ser causado por ao residual de tratamentos
precedentes;
erro experimental.
variabilidade associada a tratamentos diferentes, como administrao de produtos ou
dosagens diferentes.
2.3.2. Aleatorizao

Inferncias estatsticas vlidas so normalmente baseadas nas suposies de que os


erros do modelo empregado so variveis aleatrias independentemente distribudas, o
que pode ser assegurado atravs da aleatorizao. A forma de aleatorizao feita de
acordo com o delineamento a ser utilizado no estudo.
2.3.3. Cronograma de coleta
2.3.4. Perodo de eliminao
2.3.5. Nmero de voluntrios
O nmero de voluntrios sadios dever sempre assegurar poder estatstico suficiente
para garantir a confiabilidade dos resultados do estudo de biodisponibilidade
relativa/bioequivalncia.
2.4 Tipos de desenho
ESTA SEO DESCREVE OS DESENHOS COMUMENTE UTILIZADOS NOS
ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA.
2.4.1. Delineamento cruzado para dois medicamentos (T = teste; R = referncia)
a) Delineamento cruzado 2x2
um delineamento convencional no replicado com duas formulaes, dois perodos,
duas seqncias, que pode ser representado como segue:

Cada indivduo aleatoriamente alocado para a seqncia RT ou TR em dois perodos.


Isto , indivduos alocados na seqncia RT (TR) recebem formulao R (T) no
primeiro perodo de administrao e formulao T (R) no segundo. Os perodos so
separados por um perodo de eliminao adequado.
Aleatorizao para um estudo cruzado 2x2 pode ser feita atravs de tabelas de nmeros
aleatrios ou procedimentos de aleatorizao implementados em softwares estatsticos.
b) Delineamento cruzado replicado
Este delineamento recomendado para estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalncia de produtos com frmacos de alta variabilidade (coeficiente de
variao intra-individual 30%), incluindo aqueles que so de liberao imediata,
liberao modificada e outros produtos de administrao oral.

Para este delineamento os mesmos lotes das formulaes teste e referncia devem ser
usados para a administrao replicada. Os perodos devem ser suficientemente
espaados para garantir a inexistncia do efeito residual.
Os desenhos cruzados replicados mais comumente usados para comparar duas
formulaes so:
I. Delineamento com quatro seqncias e dois perodos (delineamento de Balaam):

II. Delineamento com duas seqncias e quatro perodos:

III. Delineamento com quatro seqncias e quatro perodos:

IV. Delineamento com duas seqncias e trs perodos:

Ou

Um nmero maior de voluntrios recomendado para o delineamento de trs perodos,


comparado com o delineamento de quatro perodos, para poder alcanar o mesmo poder
estatstico para o teste.
c) Delineamento cruzado para trs medicamentos (delineamento de Williams com T1 =
teste 1, T2 = teste 2, R = referncia)
Para comparar trs formulaes de um frmaco, existem trs possveis pares de
comparaes: formulao 1 versus formulao 2, formulao 1 versus formulao 3 e
formulao 2 versus formulao 3. Quando o nmero de formulaes a serem
comparadas grande, mais seqncias e conseqentemente mais indivduos sero
necessrios, o que pode ser invivel. Um delineamento de uso prtico proposto por
Williams (1949) possui propriedades de balanceamento e requer poucas seqncias e
perodos. Um delineamento dito balanceado se satisfaz as seguintes condies:
cada medicamento aplicado somente uma vez em cada voluntrio;
em cada perodo, o nmero de voluntrios que recebem cada medicamento tem que ser
igual;
o nmero de voluntrios que recebem o medicamento i em algum perodo seguido pelo
medicamento j no perodo seguinte o mesmo para todo ij.
Um delineamento de Williams ilustrado como segue:

d) Delineamento cruzado para quatro medicamentos (delineamento de Williams):

2.5 Seleo do delineamento experimental


Selecionar um delineamento apropriado ao planejar um estudo de biodisponibilidade
relativa/ bioequivalncia uma questo importante. A resposta dessa questo depende
de vrios fatores, tais como:
nmero de formulaes a serem comparadas;
caractersticas do frmaco e sua biodisponibilidade;
objetivo do estudo;
variabilidade inter e intra individuais;
durao do estudo e nmero de perodos empregados;
custo de adio de um voluntrio relativo adio de um perodo;
taxa de desistncia (dropout).
A anlise dos dados, a interpretao dos resultados e a determinao de bioequivalncia
entre as formulaes, dependem diretamente do delineamento selecionado. Portanto,
todos os fatores citados acima devem ser cuidadosamente avaliados para que um
delineamento apropriado seja escolhido.
3 Anlise Estatstica
3.1 Transformao logartmica
3.1.1 Procedimento geral
Este guia recomenda que os valores dos parmetros (ASC e Cmax) sejam transformados
usando logaritmo natural ou logaritmo comum em base 10. A escolha de logaritmo
natural ou comum deve ser consistente e deve ser especificada no relatrio de estudo.
A limitao do tamanho de amostra utilizada num estudo tpico de biodisponibilidade
relativa/bioequivalncia impede uma determinao confivel de distribuio do

conjunto de dados. No recomendvel testar normalidade de distribuio de erros


depois de transformao logartmica, nem se deve utilizar normalidade de distribuio
de erros como uma razo para fazer anlise estatstica nas escalas originais.
Justificativas devem ser apresentadas no caso em que se considera que melhor realizar
a anlise estatstica nas escalas originais do que nas escalas logartmicas.
3.1.2 Justificativas para utilizao de transformao logartmica
a) Justificativa em relao ao tratamento de dados
Em geral, uma comparao preliminar de interesse num estudo de biodisponibilidade
relativa/bioequivalncia a utilizao da razo ao invs da diferena, entre as mdias
dos parmetros farmacocinticos (ASC e Cmax) dos dados do produto teste e de
referncia. Usando transformao logartmica, o modelo linear generalizado empregado
na anlise de dados permite fazer inferncias estatsticas sobre a diferena entre duas
mdias na escala logartmica, as quais podem ser re-transformadas em inferncias
estatsticas sobre a razo das duas mdias na escala original (Schuirmann, 1989).
b) Justificativa em relao a farmacocintica
Westlake (1973, 1988) observou que um modelo multiplicativo adequado para
medidas farmacocinticas (ASC e Cmax) num estudo de biodisponibilidade
relativa/bioequivalncia. Assumindo que a eliminao do frmaco de primeira ordem
e somente ocorre a partir do compartimento central, a seguinte equao obtida aps
uma administrao extravascular (oral):
ASC0- = F.D/CL = F.D/(Vd.Ke),
onde: F a frao absorvida, D a dose administrada, e F.D a quantidade do frmaco
absorvido. CL o "clearance" de um dado voluntrio, o qual o produto do volume de
distribuio aparente (Vd) e da constante de velocidade de eliminao (Ke). Portanto, o
uso de ASC como uma medida da quantidade de medicamento absorvido envolve um
termo multiplicativo (CL), o qual pode ser considerado como uma funo do voluntrio.
Por essa razo, Westlake mostra que o efeito de voluntrio no aditivo se os dados so
analisados na escala original.
A transformao logartmica da ASC resulta num tratamento aditivo:
log ASC0- = log F + log D - log V - log Ke.
Argumentos semelhantes foram dados para Cmax.
3.2 Anlise dos dados
Os mtodos paramtricos de modelos lineares generalizados so recomendveis para a
anlise de medidas farmacocinticas transformadas em logaritmo num estudo de
biodisponibilidade relativa/bioequivalncia. Uma anlise de varincia (ANOVA) deve
ser empregada nos parmetros farmacocinticos ASC e Cmax usando modelos lineares
generalizados. Modelos estatsticos apropriados de acordo com o desenho escolhido no
estudo devem ser empregados. Por exemplo, para um estudo convencional do tipo

cruzado 2x2, o modelo estatstico normalmente inclui fatores de seqncia, voluntrio


dentro de seqncia, perodo e tratamento. O resultado deve ser representado como a
seguir (tabela ANOVA):
Fonte Grau de liberdade Quadrado mdio Estatstica F Valor de P
Seqncia 1 (1) Fr=(1)/(2)
voluntrio(seqncia) N-2 (2)
Perodo 1 (3) Fp=(3)/(5)
Tratamento 1 (4) Ft=(4)/(5)
Residual N-2 (5)
Os efeitos de seqncia, de perodo e de tratamento devem ser testados usando
estatsticas Fr, Fp e Ft indicadas na tabela ANOVA, respectivamente. Deve-se notar que
a igualdade entre tratamentos (inexistncia de efeito de tratamento) no implica na
bioequivalncia entre formulaes. A construo do intervalo de confiana de 90% para
a diferena das mdias deve ser baseada nas mdias de mnimos quadrados dos dados
transformados em logartmicos e no quadrado mdio residual dessa ANOVA. Os
antilogaritmos dos limites de confiana obtidos constituem o intervalo de confiana de
90% para a razo das mdias geomtricas entre os produtos teste e referncia. A
concluso de bioequivalncia mdia alcanada quando este intervalo de confiana est
compreendido entre 80 e 125%. Este mtodo equivalente ao procedimento de dois
testes unicaudais correspondentes hiptese nula de bioinequivalcia, com nvel de
significncia de 5%.
4. Efeito de seqncia
A presena de efeitos seqnciais (residuais) no estudo deve ser justificada. Para um
estudo cruzado 2x2, a presena de efeitos seqenciais pode ser aceita se alguns critrios
forem observados:
I) um estudo de dose nica;
II) estudo envolve somente voluntrios sadios;
III) o frmaco no uma substncia endgena;
IV) um perodo de eliminao adequado foi estabelecido e as amostras de pr-dosagem
no apresentam qualquer nvel de frmaco detectvel em todos os voluntrios;
V) o estudo satisfaz todos os critrios cientficos e estatsticos (por exemplo, protocolo,
validao, dados de concentrao, anlise estatstica, intervalo de confiana).
Sob outras circunstncias, o estudo deve ser refeito.
5. Consideraes de outliers

NO ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA COM


DESENHO CRUZADO, OS PONTOS DISCREPANTES SO DEFINIDOS COMO
AQUELES EM QUE ALGUNS VOLUNTRIOS (OUTLIERS) DIFEREM
NOTAVELMENTE DOS DEMAIS VOLUNTRIOS DO ESTUDO COMPARANDO
PRODUTO TESTE E REFERNCIA NO PRPRIO VOLUNTRIO. A
EXISTNCIA DE UM OUTLIER SEM VIOLAO DO PROTOCOLO PODE
INDICAR UMA DAS SEGUINTES SITUAES:
A) FALHA DO PRODUTO: NESTE CASO, UMA RESPOSTA ANORMAL PODE
ESTAR PRESENTE TANTO PARA PRODUTO TESTE QUANTO PARA
PRODUTO REFERNCIA;
B) SUBPOPULAO: ISTO PODE OCORRER QUANDO UM INDIVDUO
REPRESENTA UMA POPULAO, NA QUAL A BIODISPONIBILIDADE DE
DOIS PRODUTOS NOTAVELMENTE DIFERENTE DA MAIORIA DA
POPULAO.
Devido esses fatos, em geral, a excluso de outliers no recomendvel, principalmente
para desenhos no replicados.
6. O poder do teste e tamanho da amostra
O poder do teste de um estudo de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia definido
como a probabilidade de aceitar a bioequivalncia entre produto teste e referncia
corretamente. Durante a etapa de planejamento, uma das questes mais importantes
quantos voluntrios so necessrios para obter um poder desejado (por exemplo, 80%)
estabelecendo bioequivalncia entre duas formulaes dentro dos limites clinicamente
importantes (por exemplo, 20% da mdia do referncia). Para responder essa questo, a
metodologia comumente utilizada escolher um tamanho de amostra apropriado atravs
do clculo da funo do poder do teste baseado numa estimativa de coeficiente de
variao intra-individual obtida atravs da literatura ou de um estudo piloto.
Na literatura, existem diversas maneiras para determinar o tamanho da amostra. Neste
guia, apresentada uma frmula aproximada (Chow & Liu) para calcular o tamanho da
amostra de um desenho cruzado 2x2 baseada na funo de poder do teste por hiptese
de intervalo de Schuirmann. A determinao do tamanho da amostra para outros tipos
de desenho deve ser feita de maneira anloga.
Define-se a medida q = mT - mR, ou seja, q mede a verdadeira diferena entre as
mdias do produto teste e referncia. Num estudo de bioequivalncia mdia,
considerando a regra de 20% com D=0,2 mR, para alcanar um poder de (1-b) com
nvel de significncia a, o tamanho da amostra para cada seqncia :
a) no caso de q = 0,
n [t(a, 2n-2) + t(b/2, 2n-2)]2 (CV/20)2;
b) no caso de q 0,
n [t(a, 2n-2) + t(b, 2n-2)]2 [CV/(20-h)]2,

onde h = 100 x q/mR = 100 x (mT - mR)/ mR.


Nas duas frmulas apresentadas acima, CV representa o coeficiente de variao intraindividual e t(a,b) representa o valor crtico da distribuio t de Student, ao nvel de
significncia a com b graus de liberdade.
O total de voluntrios necessrios para um desenho cruzado 2x2 :
N = 2n
Como o grau de liberdade (2n-2) apresentado na frmula desconhecido, um
procedimento iterativo necessrio para obteno do valor de n. Para ilustrar este
procedimento, apresenta-se o seguinte exemplo.
Exemplo: Para conduzir um estudo de bioequivalncia mdia utilizando desenho
cruzado 2x2 e a regra de 20% de diferena entre duas formulaes, deseja-se determinar
o nmero de voluntrios necessrios para obter um poder de 80% detectando uma
diferena de 20% entre duas formulaes. Supondo que o CV neste exemplo 20%.
Em primeiro lugar, considera-se o caso onde q = 0,
I) comeando com um chute inicial: n=12;
II) ento, temos o grau de liberdade 2n-2=22;
III) utiliza-se a = 0,05 e b = 0,2, temos
t(0,05, 22) = 1,717 e t(0,1, 22) =1,321;
IV) n (1,717 + 1,321)2 (20/20)2 " 9,2;
V) agora use-se n = 10 como um valor inicial para prxima iterao;
VI) 2n-2 = 18, t(0,05, 18) = 1,734 e t (0,10, 18) = 1,330;
VII) n (1,734 + 1,330)2 (20/20)2 " 9,4 ;
VIII) como essas duas iteraes resultaram uma resposta similar de 10 voluntrios para
cada seqncia, um total de 20 voluntrios deve ser necessrio no sentido de obter um
poder 80% para detectar uma diferena de 20% entre duas formulaes para o caso de q
= 0.
Agora considera-se o caso de q = 0,05 mR,
I) comeando com um chute inicial: n=14;
II) ento, temos o grau de liberdade 2n-2=26;
III) utiliza-se a = 0,05 e b = 0,2, temos

t(0,05, 26) = 1,706 e t(0,2, 26) = 0,856;


IV) n (1,706 + 0,856)2 [20/(20-5)]2 " 11,66;
V) para prxima iterao, utiliza-se n = 12 como um valor inicial;
VI) 2n-2 = 22, t(0,05, 22) = 1,717 e t (0,20, 22) = 0,858;
VII) n (1,717 + 0,858)2 [20/(20-5)]2 " 11,79;
VIII) portanto, um total de 24 voluntrios deve ser necessrio no sentido de obter um
poder 80% para detectar uma diferena de 20% entre duas formulaes para o caso de q
= 0,05 mR.
A tabela a seguir apresenta o total de tamanho da amostra necessrio para alcanar um
poder desejado para um desenho cruzado 2x2 de diversas combinaes entre q e CV.

7. Outras consideraes
O critrio da bioequivalncia mdia recomendado para uma comparao entre as
medidas farmacocinticas de interesse na maioria dos estudos de biodisponibilidade
relativa/bioequivalncia. Entretanto, na literatura, existem os critrios de
bioequivalncia individual e populacional que tambm podem ser muito teis em
algumas circunstncias.
A bioequivalncia mdia focaliza-se somente na comparao das mdias populacionais
de medidas farmacocinticas de interesse e no nas varincias dessas medidas. Este
mtodo no leva em considerao a varincia associada interao entre indivduos e
formulaes, ou seja, a variao entre as mdias dos produtos teste e referncia devido
s diferenas existentes entre os indivduos. J os critrios de bioequivalncia individual

e populacional incluem as comparaes alm das mdias, as respectivas varincias


associadas s medidas farmacocinticas de estudo. O critrio da bioequivalncia
populacional avalia a variabilidade total das medidas de interesse. O critrio de
bioequivalncia individual engloba a variabilidade intra-individual dos produtos teste e
referncia, bem como as interaes entre indivduos e formulaes.
Hauck & Anderson (1992) apresentam consideraes e comparaes dos trs tipos de
bioequivalncia, bem como as indicaes para a construo dos intervalos de
confiana.
8. Referncias Bibliogrficas
Chow, S.C.; Liu, J-P. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence
Studies. New York: Marcel Dekker. 2000
Diletti, E.; Hauschke, D.;Steinijans, V.W. Sample Size Determination for
Bioequivalence Assessment By Means of Confidence Intervals, Int. J. Clin. Pharmacol.
Therap., 29:1-8. 1991
Guidence for industry - Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence
U.S. Department of Health and Human Services; FDA - CDER, January 2001.
Hauck, W.W.; Anderson, S. Types of Bioequivalence and Related Statistical
Considerations. Int. J. Clin. Pharmacol. Therap., 30:181-7, 1992.
Liu, J-P. Use of the Repeated Crossover Designs in Assessing Bioequivalence, Stat.
Med., 14:1067-78, 1995.
Schuirmann, D.J. Treatment of Bioequivalence Data: Log Transformation, in
Proceedings of Bio-International' 89 - Issues in the Evaluation of Bioavailability Data,
Toronto, Canada, October 1-4, 159-61, 1989.
Westlake, W.J. The Design and Analysis of Comparative Blood-Level Trials, in Current
Concepts in the Pharmaceutical Sciences, Dosage Form Design and Bioavailability
(J.Swarbrick, ed.), Lea and Febiger, 149-79, 1973.
Westlake, W.J. Bioavailability and Bioequivalence of Pharmaceutical Formulations, in
Biopharmaceutical Statistics for Drug Development (K.E.Peace, ed.), Marcel Dekker,
Inc., 329-52, 1988.

Resoluo - RE n 899, de 29 de maio de 2003

O Adjunto da Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso


da atribuio, que lhe confere a Portaria n. 238, de 31 de maro de 2003, considerando
o disposto no art.111, inciso II, alnea "a" 3 do Regimento Interno aprovado pela

Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de


2000, considerando que a matria foi submetida apreciao da Diretoria Colegiada,
que a aprovou em reunio realizada em 6 de maro de 2003, resolve:
Art. 1 Determinar a publicao do "Guia para validao de mtodos analticos e
bioanalticos" anexo
Art. 2 Fica revogada a Resoluo RE n 475, de 19 de maro de 2002.
Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.
DAVI RUMEL
ANEXO
GUIA PARA VALIDAO DE MTODOS ANALTICOS E
BIOANALTICOS
MTODOS ANALTICOS
1. Consideraes gerais
1.1. As informaes contidas nesse Anexo apresentam as caractersticas a serem
consideradas durante a validao de procedimentos analticos. O objetivo de uma
validao demonstrar que o mtodo apropriado para a finalidade pretendida, ou seja,
a determinao qualitativa, semi-quantitativa e/ou quantitativa de frmacos e outras
substncias em produtos farmacuticos.
1.2. Essas informaes aplicam-se a:
1.2.1. tcnicas analticas que faam uso de mtodos de cromatografia gasosa (CG) ou
cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE);
1.2.2. mtodos no-cromatogrficos, desde que estes ofeream uma seletividade
aceitvel (por ex. titulometria, espectrofotometria UV-VIS);
1.2.3. testes imunolgicos ou microbiolgicos, desde que observado o grau de
variabilidade usualmente associado a estas tcnicas.
1.3. A validao deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o mtodo atenda
s exigncias das aplicaes analticas, assegurando a confiabilidade dos resultados.
Para tanto, deve apresentar especificidade, linearidade, intervalo, preciso,
sensibilidade, limite de quantificao, exatido, adequados anlise.
1.4. Deve-se utilizar substncias de referncia oficializadas pela Farmacopia Brasileira
ou, na ausncia destas, por outros cdigos autorizados pela legislao vigente. No caso
da inexistncia dessas substncias, ser admitido o uso de padres de trabalho, desde
que a identidade e o teor sejam devidamente comprovados.

1.5. Para efeito desse guia, considera-se corrida analtica as medies sucessivas de um
mesmo analito, efetuadas nas mesmas condies: mtodo, analista, instrumentao,
local, condies de utilizao e em intervalo de tempo curto entre as medies.
1.6. No caso de metodologia analtica descrita em farmacopias ou formulrios oficiais,
devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia ser considerada validada.
1.7. No caso de metodologia analtica no descrita em farmacopias ou formulrios
oficiais, devidamente reconhecidos pela ANVISA, a metodologia ser considerada
validada, desde que sejam avaliados os parmetros relacionados a seguir, conforme
especificado nas Tabelas 1 e 2.
1.7.1. Especificidade e Seletividade
1.7.2. Linearidade
1.7.3. Intervalo
1.7.4. Preciso
1.7.5. Limite de deteco (sensibilidade)
1.7.6. Limite de quantificao
1.7.7. Exatido
1.7.8. Robustez
1.8. No caso da transferncia de metodologias da matriz para suas subsidirias no Brasil
e/ou das empresas nacionais para os centro de estudos de equivalncia farmacutica, a
metodologia ser considerada validada, desde que sejam avaliados os parmetros de
preciso, especificidade e linearidade. Cpia de toda a documentao original da
validao da metodologia dever ser anexada, como prova de que a metodologia foi
originalmente validada e dever conter, no mnimo, todos os parmetros relacionados
no item 1.7.
1.9. Para a garantia da qualidade analtica dos resultados, todos os equipamentos
utilizados na validao devem estar devidamente calibrados e os analistas devem ser
qualificados e adequadamente treinados.
1.10. Os testes so classificados em 4 categorias, conforme a Tabela 1.
Tabela 1. Classificao dos testes, segundo sua finalidade:
Categoria
I

II

Finalidade do teste
Testes quantitativos para a determinao do
princpio ativo em produtos farmacuticos
ou matrias-primas
Testes quantitativos ou ensaio limite para a

determinao de impurezas e produtos de


degradao em produtos farmacuticos e
matrias-primas
Testes de performance (por exemplo:
dissoluo, liberao do ativo)
Testes de identificao

III
IV

1.11. Para cada categoria ser exigido um conjunto de testes, relacionados na Tabela 2.
Tabela 2. Ensaios necessrios para a validao do mtodo analtico, segundo sua
finalidade:
Parmetro

Categoria I

Especificidade
Sim
Linearidade
Sim
Intervalo
Sim
Preciso
Sim
Repetibilidade
Intermediria
**
Limite
de No
deteco
Limite
de No
quantificao
Exatido
Sim
Robustez
Sim

Categoria II
Quantitativo

Categoria III Categoria


IV

Sim
Sim
Sim
Sim

Ensaio
limite
Sim
No
*
No

*
*
*
Sim

Sim
No
No
No

**
No

No
Sim

**
*

No
No

Sim

No

No

Sim
Sim

*
Sim

*
No

No
No

* pode ser necessrio, dependendo da natureza do teste especfico.


** se houver comprovao da reprodutibilidade no necessria a comprovao da
Preciso
Intermediria.
1.12. metodologia analtica dever ser revalidada nas seguintes circunstncias:
1.12.1. mudanas na sntese da substncia ativa;
1.12.2. mudanas na composio do produto acabado;
1.12.3. mudanas no procedimento analtico.
Determinadas outras mudanas podem requerer validao tambm, dependendo da
natureza das mudanas.
2. Metodologia

2.1. Especificidade e Seletividade


a capacidade que o mtodo possui de medir exatamente um composto em presena de
outros componentes tais como impurezas, produtos de degradao e componentes da
matriz.
2.1.1. Para anlise qualitativa (teste de identificao) necessrio demonstrar a
capacidade de seleo do mtodo entre compostos com estruturas relacionadas que
podem estar presentes. Isto deve ser confirmado pela obteno de resultados positivos
(preferivelmente em relao ao material de referncia conhecido) em amostras contendo
o frmaco, comparativamente com resultados negativos obtidos com amostras que no
contm o frmaco, mas compostos estruturalmente semelhantes.
2.1.2. Para anlise quantitativa (teor) e anlise de impurezas, a especificidade pode ser
determinada pela comparao dos resultados obtidos de amostras (frmaco ou
medicamento) contaminadas com quantidades apropriadas de impurezas ou excipientes
e amostras no contaminadas, para demonstrar que o resultado do teste no afetado
por esses materiais. Quando a impureza ou o padro do produto de degradao no
estiverem disponveis, pode-se comparar os resultados do teste das amostras contendo
impurezas ou produtos de degradao com os resultados de um segundo procedimento
bem caracterizado (por exemplo metodologia farmacopica ou outro procedimento
validado). Estas comparaes devem incluir amostras armazenadas sob condies de
estresse (por ex. luz, calor umidade, hidrlise cida/bsica, oxidao).
2.1.3. Em mtodos cromatogrficos, deve-se tomar as precaues necessrias para
garantir a pureza dos picos cromatogrficos. A utilizao de testes de pureza de pico
(por exemplo, com auxilio de detector de arranjo de fotodiodos ou espectrometria de
massas) so interessantes para demonstrar que o pico cromatogrfico atribudo a um
s componente.
2.2. Linearidade
a capacidade de uma metodologia analtica de demonstrar que os resultados obtidos
so diretamente proporcionais concentrao do analito na amostra, dentro de um
intervalo especificado.
2.2.1. Recomenda-se que a linearidade seja determinada pela anlise de, no mnimo, 5
concentraes diferentes. Estas concentraes devem seguir os intervalos da Tabela 3.
2.2.2. Se houver relao linear aparente aps exame visual do grfico, os resultados dos
testes devero ser tratados por mtodos estatsticos apropriados para determinao do
coeficiente de correlao, interseco com o eixo Y, coeficiente angular, soma residual
dos quadrados mnimos da regresso linear e desvio padro relativo. Se no houver
relao linear, realizar transformao matemtica.
2.2.3. O critrio mnimo aceitvel do coeficiente de correlao (r) deve ser = 0,99.
2.2.4. Deve-se apresentar as curvas obtidas (experimental e a resultante do tratamento
matemtico).

2.3. Intervalo
O intervalo especificado a faixa entre os limites de quantificao superior e inferior de
um mtodo analtico. Normalmente derivado do estudo de linearidade e depende da
aplicao pretendida do mtodo (Tabela 3). estabelecido pela confirmao de que o
mtodo apresenta exatido, preciso e linearidade adequados quando aplicados a
amostras contendo quantidades de substncias dentro do intervalo especificado.
Tabela 3. Limites porcentuais do teor do analito que devem estar contidos no intervalo
de linearidade para alguns mtodos analiticos.
Ensaio
Alcance
Determinao quantitativa do analito em De 80% a 120% da concentrao terica do
matrias-primas
ou
em
formas teste
farmacuticas
Determinao de impurezas
Do nvel de impureza esperado at 120% do
limite mximo especificado. Quando
apresentarem importncia toxicolgica ou
efeitos farmacolgicos inesperados, os
limites de quantificao e deteco devem
ser adequados s quantidades de impurezas
a serem controladas
Uniformidade de contedo
De 70% a 130% da concentrao terica do
teste
Ensaio de dissoluo
De 20% sobre o valor especificado para o
intervalo.
Caso a especificao para a dissoluo
envolva mais que um tempo, o alcance do
mtodo deve incluir -20% sobre o menor
valor e +20% sobre o maior valor.
2.4. Preciso
A preciso a avaliao da proximidade dos resultados obtidos em uma srie de
medidas de uma amostragem mltipla de uma mesma amostra. Esta considerada em
trs nveis.
2.4.1. Repetibilidade (preciso intra-corrida): concordncia entre os resultados dentro de
um curto perodo de tempo com o mesmo analista e mesma instrumentao. A
repetibilidade do mtodo verificada por, no mnimo, 9 (nove) determinaes,
contemplando o intervalo linear do mtodo, ou seja, 3 (trs) concentraes, baixa, mdia
e alta, com 3 (trs) rplicas cada ou mnimo de 6 determinaes a 100% da
concentrao do teste;
2.4.2. Preciso intermediria (preciso inter-corridas): concordncia entre os resultados
do mesmo laboratrio, mas obtidos em dias diferentes, com analistas diferentes e/ou
equipamentos diferentes. Para a determinao da preciso intermediria recomenda-se
um mnimo de 2 dias diferentes com analistas diferentes.

2.4.3. Reprodutibilidade (preciso inter-laboratorial): concordncia entre os resultados


obtidos em laboratrios diferentes como em estudos colaborativos, geralmente
aplicados padronizao de metodologia analtica, por exemplo, para incluso de
metodologia em farmacopias. Estes dados no precisam ser apresentados para a
concesso de registro. A preciso de um mtodo analtico pode ser expressa como o
desvio padro ou desvio padro relativo (coeficiente de variao) de uma srie de
medidas. A preciso pode ser expressa como desvio padro relativo (DPR) ou
coeficiente de variao (CV%), segundo a frmula,

em que, DP o desvio padro e CMD, a concentrao mdia determinada. O valor


mximo aceitvel deve ser definido de acordo com a metodologia empregada, a
concentrao do analito na amostra, o tipo de matriz e a finalidade do mtodo, no se
admitindo valores superiores a 5%.
2.5. Limite de Deteco
Limite de deteco a menor quantidade do analito presente em uma amostra que pode
ser detectado, porm no necessariamente quantificado, sob as condies experimentais
estabelecidas.
2.5.1. O limite de deteco estabelecido por meio da anlise de solues de
concentraes conhecidas e decrescentes do analito, at o menor nvel detectvel;
2.5.2. No caso de mtodos no instrumentais (CCD, titulao, comparao de cor), esta
determinao pode ser feita visualmente, onde o limite de deteco o menor valor de
concentrao capaz de produzir o efeito esperado (mudana de cor, turvao, etc).
2.5.3. No caso de mtodos instrumentais (CLAE, CG, absoro atmica), a estimativa
do limite de deteco pode ser feita com base na relao de 3 vezes o rudo da linha de
base. Pode ser determinado pela equao,

em que: DPa o desvio padro do intercepto com o eixo do Y de, no mnimo, 3 curvas
de calibrao construdas contendo concentraes do frmaco prximas ao suposto
limite de quantificao. Este desvio padro pode ainda ser obtido a partir da curva de
calibrao proveniente da anlise de um nmero apropriado de amostras do branco; IC
a inclinao da curva de calibrao.
2.6. Limite de Quantificao
a menor quantidade do analito em uma amostra que pode ser determinada com
preciso e exatido aceitveis sob as condies experimentais estabelecidas. O limite de
quantificao um parmetro determinado, principalmente, para ensaios quantitativos
de impurezas, produtos de degradao em frmacos e produtos de degradao em
formas farmacuticas e expresso como concentrao do analito (por exemplo,
porcentagem p/p ou p/V, partes por milho) na amostra.
2.6.1. O limite de quantificao estabelecido por meio da anlise de solues contendo
concentraes decrescentes do frmaco at o menor nvel determinvel com preciso e
exatido aceitveis. Pode ser expresso pela equao,

em que: DPa o desvio padro do intercepto com o eixo do Y de, no mnimo, 3 curvas
de calibrao construdas contendo concentraes do frmaco prximas ao suposto
limite de quantificao. Este desvio padro pode ainda ser obtido a partir da curva de
calibrao proveniente da anlise de um apropriado nmero de amostras do branco; IC
a inclinao da curva de calibrao.
2.6.2. Tambm pode ser determinado por meio do rudo. Neste caso, determina-se o
rudo da linha de base e considera-se como limite de quantificao aquela concentrao
que produza relao sinal-rudo superior a 10:1.
2.7. Exatido
A exatido de um mtodo analtico a proximidade dos resultados obtidos pelo mtodo
em estudo em relao ao valor verdadeiro.
Vrias metodologias para a determinao da exatido esto disponveis:
2.7.1. Frmaco
2.7.1.1. aplicando-se a metodologia analtica proposta na anlise de uma substncia de
pureza conhecida (padro de referncia);
2.7.1.2. comparao dos resultados obtidos com aqueles resultantes de uma segunda
metodologia bem caracterizada, cuja exatido tenha sido estabelecida;
2.7.2. Forma Farmacutica

2.7.2.1. na anlise de uma amostra, na qual quantidade conhecida de frmaco foi


adicionada a uma mistura dos componentes do medicamento (placebo contaminado);
2.7.2.2. nos casos em que amostras de todos os componentes do medicamento esto
indisponveis, aceita-se a anlise pelo mtodo de adio de padro, no qual adiciona-se
quantidades conhecidas do analito (padro de referncia) ao medicamento.
2.7.3. Impurezas
2.7.3.1. anlise pelo mtodo de adio de padro, no qual adiciona-se quantidades
conhecidas de impurezas e/ou produtos de degradao ao medicamento ou ao frmaco;
2.7.3.2. no caso da indisponibilidade de amostras de certas impurezas e/ou produtos de
degradao, aceita-se a comparao dos resultados obtidos com um segundo mtodo
bem caracterizado (metodologia farmacopica ou outro procedimento analtico
validado). A exatido calculada como porcentagem de recuperao da quantidade
conhecida do analito adicionado amostra, ou como a diferena porcentual entre as
mdias e o valor verdadeiro aceito, acrescida dos intervalos de confiana.
A exatido do mtodo deve ser determinada aps o estabelecimento da linearidade, do
intervalo linear e da especificidade do mesmo, sendo verificada a partir de, no mnimo,
9 (nove) determinaes contemplando o intervalo linear do procedimento, ou seja, 3
(trs) concentraes, baixa, mdia e alta, com 3 (trs) rplicas cada. A exatido
expressa pela relao entre a concentrao mdia determinada experimentalmente e a
concentrao terica correspondente:

2.8. Robustez
A robustez de um mtodo analtico a medida de sua capacidade em resistir a pequenas
e deliberadas variaes dos parmetros analticos. Indica sua confiana durante o uso
normal. Durante o desenvolvimento da metodologia, deve-se considerar a avaliao da
robustez. Constatando-se a susceptibilidade do mtodo variaes nas condies
analticas, estas devero ser controladas e precaues devem ser includas no
procedimento.
A Tabela 4 relaciona os principais parmetros que podem resultar em variao na
resposta do mtodo.
Tabela 4. Fatores que devem ser considerados na determinao da robustez do mtodo
analtico.
Preparo das Amostras
Espectrofotometria

Estabilidade das solues analticas


Tempo de extrao
Variao do pH da soluo

Cromatografia Lquida

Cromatografia Gasosa

Temperatura
Diferentes fabricantes de solventes
Variao do pH da fase mvel
Variao na composio da fase mvel
Diferentes lotes ou fabricantes de
colunas
Temperatura
Fluxo da fase mvel
Diferentes lotes ou fabricantes de
colunas
Temperatura
Velocidade do gs de arraste

MTODOS BIOANALTICOS
1. Definies
Amostra - termo geral que abrange: controles, brancos, amostras processadas e
desconhecidas.
Amostra branco - amostra de uma matriz biolgica na qual nenhum analito foi
adicionado, utilizada para avaliar a especificidade do mtodo bioanaltico.
Amostra de Controle de Qualidade (CQ) - amostra de matriz biolgica adicionada do
analito, usada para monitorar o desempenho de um mtodo bioanaltico e para avaliar a
integridade e validade dos resultados das amostras desconhecidas analisadas numa
corrida individual.
Amostra processada - extrato final (anterior anlise instrumental) de uma amostra que
foi submetida a vrias manipulaes (ex.: diluio, extrao, concentrao).
Amostra desconhecida - amostra biolgica que objeto de anlise.
Analito - composto qumico especfico a ser mensurado, podendo ser o frmaco notransformado, biomolcula ou seu derivado, metablito ou produto de degradao em
uma matriz biolgica.
Corrida analtica (ou lote) - conjunto completo de amostras em estudo, com um nmero
apropriado de padres e CQs para sua validao e que tem sua anlise completa nas
mesmas condies.
Especificidade - habilidade do mtodo bioanaltico de medir e diferenciar o analito de
componentes que possam estar presentes na amostra, tais como metablitos, impurezas,
compostos de degradao ou componentes da matriz.
Estabilidade - parmetro que visa determinar se um analito mantm-se quimicamente
inalterado numa dada matriz sob condies especficas, em determinados intervalos de
tempo.

Exatido - representa o grau de concordncia entre os resultados individuais


encontrados e um valor aceito como referncia. Faixa de quantificao - corresponde a
uma faixa de concentrao, incluindo o LSQ e o LIQ, que pode ser confivel e
reprodutivelmente quantificada com exatido e preciso, por meio da relao
concentrao-resposta.
Limite de Deteco (LD) - menor concentrao de um analito que o procedimento
bioanaltico consegue diferenciar confiavelmente do rudo de fundo.
Limite Inferior de Quantificao (LIQ) - menor quantidade de um analito numa amostra
que pode ser determinada quantitativamente com preciso e exatido aceitveis.
Limite Superior de Quantificao (LSQ) - maior quantidade de um analito numa
amostra que pode ser determinada quantitativamente com preciso e exatido.
Linearidade - corresponde capacidade do mtodo de fornecer resultados diretamente
proporcionais concentrao da substncia em exame (analito).
Matriz biolgica - material distinto de origem biolgica, que pode ser amostrado e
processado de modo reprodutvel.
Mtodo - descrio compreensvel de todos os procedimentos usados em anlises de
amostras.
Padro de calibrao - matriz biolgica a qual foi adicionada uma quantidade conhecida
de analito. Os padres de calibrao so usados para construir a curva de calibrao,
com a qual so determinadas as concentraes do analito nos CQs e nas amostras
desconhecidas em estudo.
Padro Interno (PI) - composto, geralmente com caractersticas estruturais similares ao
analito, adicionado aos padres de calibrao e amostras em concentraes conhecidas e
constantes, para facilitar a determinao do analito.
Preciso - representa o grau de repetibilidade entre os resultados de anlises individuais,
quando o procedimento aplicado diversas vezes numa mesma amostra homognea, em
idnticas condies de ensaio.
Recuperao - eficincia de extrao de um mtodo analtico, expressa como a
porcentagem da quantidade conhecida de um analito, obtida da comparao dos
resultados analticos de amostras branco acrescidas de padro e submetidas ao processo
de extrao, com os resultados analticos de solues padro no extradas.
Reprodutibilidade - preciso entre dois laboratrios. Tambm representa a preciso do
mtodo sob as mesmas condies operacionais, num curto perodo de tempo.
Validao parcial - modificao no mtodo bioanaltico validado que no requer a
necessidade de uma revalidao total.
Validao total - estabelecimento de todos os parmetros de validao de um mtodo
bioanaltico, aplicveis anlise das amostras.

2. Consideraes gerais
2.1. As informaes contidas neste guia aplicam-se a mtodos bioanalticos, tais como
cromatografia gasosa (CG), cromatografia lquida de alta eficincia (CLAE) e estas
combinadas com espectrometria de massa (MS) tais como LC-MS, LC-MS-MS, CGMS, CG-MS-MS, utilizados na determinao quantitativa de frmacos e/ou metablitos
em matrizes biolgicas, tais como sangue, soro, plasma ou urina. Tambm se aplica a
outras tcnicas analticas, tais como mtodos microbiolgicos e imunolgicos, ou para
outras matrizes biolgicas, embora, nestes casos, pode-se observar um alto grau de
variabilidade.
2.2. A validao deve garantir, por meio de estudos experimentais, que o mtodo atenda
s exigncias das aplicaes analticas, assegurando a confiabilidade dos resultados.
Para tanto, deve apresentar preciso, exatido, linearidade, limite de deteco e limite de
quantificao, especificidade, reprodutibilidade, estabilidade e recuperao adequadas
anlise. Desse modo, importante ressaltar que todos os equipamentos e materiais
devem apresentar-se devidamente calibrados e os analistas devem ser qualificados e
adequadamente treinados.
2.3. Deve-se utilizar substncias qumicas de referncia e /ou padres biolgicos
oficializados pela Farmacopia Brasileira ou por outros cdigos autorizados pela
legislao vigente. Sero admitidos estudos utilizando padres secundrios desde que
seja comprovada sua certificao, na ausncia de substncias qumicas de referncia
e/ou padres biolgicos farmacopicos.
2.4. Para os estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia deve-se utilizar
padro interno, sempre que mtodos cromatogrficos forem utilizados. Deve-se
justificar a impossibilidade de sua utilizao.
2.5. Deve ser realizada validao total antes da implementao de um mtodo
bioanaltico para a quantificao de um frmaco e/ou metablitos.
2.6. Devem ser realizadas validaes parciais quando ocorrerem modificaes no
mtodo bioanaltico j validado. Os ensaios de validao parcial podem ser desde uma
pequena determinao, como a determinao da exatido e preciso intra-ensaio, at
prximo de uma validao total. As mudanas tpicas que podem requerer uma
validao parcial incluem, entre outras:
2.6.1. transferncias de mtodos entre laboratrios e analistas;
2.6.2. mudanas na metodologia analtica, por exemplo, substituio do sistema de
deteco;
2.6.3. mudana de anticoagulante na coleta das amostras;
2.6.4. mudana de matriz, por exemplo, de plasma para urina;
2.6.5. mudana no procedimento de preparao da amostra;
2.6.6. mudanas relevantes na faixa de concentrao;

2.6.7. mudanas de instrumentos e/ou "softwares";


2.6.8. demonstrao de seletividade do analito na presena de medicaes
concomitantes;
2.6.9. demonstrao de seletividade do analito na presena de metablitos especficos.
2.7. A avaliao da robustez deve ser considerada durante a fase de desenvolvimento do
mtodo. Constatando-se suscetibilidade a variaes nas condies analticas, estas
devero ser adequadamente controladas ou precaues devero ser includas no
procedimento.
Exemplos de variaes:
2.7.1. estabilidade das solues analticas.
2.7.2. tempo de extrao.
Variaes tpicas em cromatografia lquida:
2.7.3. influncia da variao de pH da fase mvel.
2.7.4. influncia da variao da composio da fase mvel.
2.7.5. diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes).
2.7.6. temperatura.
2.7.7. velocidade de fluxo.
Variaes tpicas em cromatografia gasosa:
2.7.8. diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes);
2.7.9. temperatura;
2.7.10. velocidade de fluxo.
3. Validao pr - estudo
3.1. Especificidade
3.1.1. Deve-se analisar amostras da matriz biolgica (sangue, plasma, soro, urina, ou
outra) obtidas de seis indivduos, sendo quatro amostras normais, uma lipmica e uma
hemolisada, sob condies controladas referentes ao tempo, alimentao e outros fatores
importantes para o estudo. Cada amostra branco deve ser testada utilizando o
procedimento e as condies cromatogrficas propostas. Os resultados devem ser
comparados com aqueles obtidos com soluo aquosa do analito, em concentrao
prxima ao LIQ.

3.1.2. Qualquer amostra branco que apresentar interferncia significativa no tempo de


reteno do frmaco, metablito ou padro interno, deve ser rejeitada. Caso uma ou
mais das amostras analisadas apresentarem tal interferncia, novas amostras de outros
seis indivduos devem ser testadas. Caso uma ou mais das amostras deste grupo
apresentarem interferncia significativa no tempo de reteno do frmaco, o mtodo
deve ser alterado visando elimin-la.
3.1.3. Os interferentes podem ser componentes da matriz biolgica, metablitos,
produtos de decomposio e medicamentos utilizados concomitantemente ao estudo. A
interferncia da nicotina, cafena, produtos de venda isenta de prescrio e metablitos
deve ser considerada sempre que necessrio.
3.1.4. Caso o mtodo seja destinado quantificao de mais de um frmaco, cada um
deve ser injetado separadamente para determinar os tempos de reteno individuais e
assegurar que impurezas de um frmaco no interfiram na anlise do outro.
3.1.5. A resposta de picos interferentes no tempo de reteno do frmaco deve ser
inferior a 20% da resposta do LIQ. As respostas de picos interferentes no tempo de
reteno do frmaco e do padro interno devem ser inferiores, respectivamente, a 20% e
5% da resposta na concentrao utilizada.
3.2. Curva de calibrao/linearidade
3.2.1. A curva de calibrao representa a relao entre a resposta do instrumento e a
concentrao conhecida do analito Deve-se gerar uma curva de calibrao para cada
frmaco e corrida analtica, a qual ser usada para calcular a concentrao do frmaco
nas amostras, utilizando-se a mesma matriz biolgica proposta para o estudo. A curva
de calibrao deve incluir a anlise da amostra branco (matriz biolgica isenta de
padro do frmaco e do padro interno), da amostra zero (matriz biolgica mais o
padro interno) e de, no mnimo, 6 (seis) amostras contendo padro do frmaco e padro
interno, contemplando o limite de variao esperado, do LIQ at 120% da concentrao
mais alta que se pretende analisar.
3.2.2. Para a determinao da curva de calibrao, deve-se analisar amostras extradas
da matriz apropriada, no mnimo 6 (seis) concentraes diferentes. Procedimentos
alternativos devem ser justificados, como na obteno de uma correlao no-linear, em
que um maior nmero de concentraes de padres sero necessrios.
3.2.3. Os resultados devem ser analisados por mtodos estatsticos apropriados como,
por exemplo, o clculo de regresso linear pelo mtodo dos mnimos quadrados. Devese apresentar as curvas obtidas (experimental e a resultante do tratamento matemtico),
o coeficiente de correlao linear, o coeficiente angular e o intercepto da reta.
3.2.4. Critrios de aceitao da curva de calibrao:
3.2.4.1. desvio menor ou igual a 20% (vinte por cento) em relao a concentrao
nominal para o LIQ;
3.2.4.2. desvio menor ou igual a 15 % (quinze por cento) em relao concentrao
nominal para as outras concentraes da curva de calibrao;

3.2.4.3. no mnimo quatro de seis concentraes da curva de calibrao devem cumprir


com os critrios anteriores, incluindo o LIQ e a maior concentrao da curva de
calibrao;
3.2.4.4. o coeficiente de correlao linear deve ser igual ou superior a 0,98.
3.3. Preciso
3.3.1. A repetibilidade do mtodo verificada utilizando-se, no mnimo, 3 (trs)
concentraes (baixa, mdia e alta), contemplando a faixa de variao do procedimento,
realizando-se, no mnimo, 5 (cinco) determinaes por concentrao.
3.3.2. A preciso deve ser determinada em uma mesma corrida (preciso intra-corrida) e
em corridas diferentes (preciso intercorridas).
3.3.3. Pode ser expressa como desvio padro relativo (DPR) ou coeficiente de variao
(CV%), no se admitindo valores superiores a 15%, exceto para o LIQ, para o qual se
admite valores menores ou iguais a 20%, segundo a frmula:

onde, D P o desvio padro e C M D, a concentrao mdia determinada.


3.4. Exatido
3.4.1. A exatido do mtodo deve ser determinada utilizando-se, no mnimo, 3 (trs)
concentraes (baixa, mdia e alta), contemplando a faixa de variao do procedimento,
realizando-se, no mnimo, 5 (cinco) determinaes por concentrao.

3.4.2. A exatido deve ser determinada em uma mesma corrida analtica (exatido intracorrida) e em corridas diferentes (exatido inter-corridas).
3.4.3. O desvio no deve exceder 15%, exceto para o limite de quantificao, para o
qual se admite desvios menores ou iguais a 20%.
3.4.4. A exatido expressa pela relao entre a concentrao mdia determinada
experimentalmente e a concentrao terica correspondente:

3.5. Limite inferior de quantificao (LIQ)


3.5.1. Estabelecido por meio da anlise de matriz biolgica contendo concentraes
decrescentes do frmaco at o menor nvel quantificvel com preciso e exatido
aceitveis.
3.5.2. Pode-se, tambm, utilizar a razo de 5:1 entre o sinal e o rudo da linha de base,
devendo-se especificar o mtodo utilizado para determinao do LIQ.
3.5.3. O LIQ deve ser, no mnimo, cinco vezes superior a qualquer interferncia da
amostra branco no tempo de reteno do frmaco.
3.5.4. O pico de resposta do frmaco no LIQ deve ser identificvel e reprodutvel com
preciso de 20% (vinte por cento) e exatido de 80 - 120 % (oitenta a cento e vinte por
cento), atravs da anlise de, no mnimo, 5 (cinco) amostras de padres.
3.6. Limite de deteco (LD)
Estabelecido por meio da anlise de solues de concentraes conhecidas e
decrescentes do frmaco, at o menor nvel detectvel. Recomenda-se que o LD seja de
2 a 3 vezes superior ao rudo da linha de base.
3.7. Recuperao
A recuperao mede a eficincia do procedimento de extrao de um mtodo analtico
dentro de um limite de variao. Porcentagens de recuperao do analito e do padro
interno prximos a 100% so desejveis, porm, admite-se valores menores, desde que
a recuperao seja precisa e exata.
3.7.1. Este teste deve ser realizado comparando-se os resultados analticos de amostras
extradas a partir de trs concentraes (baixa, mdia e alta), contemplando a faixa de
linearidade do mtodo, com os resultados obtidos com solues padro no extradas,
que representam 100% de recuperao.

3.7.2. O clculo da recuperao deve ser feito em funo da relao de rea do padro
extrado e no extrado, tanto para o analito quanto para o padro interno
separadamente.
3.8. Controle de qualidade (CQ)
3.8.1. CQ do limite inferior de quantificao (CQ-LIQ): mesma concentrao de LIQ.
3.8.2. CQ de baixa concentrao (CQB): menor ou igual 3 x LIQ.
3.8.3. CQ de mdia concentrao (CQM): aproximadamente a mdia entre CQB e CQA
3.8.4. CQ de alta concentrao (CQA): 75 a 90% da maior concentrao da curva de
calibrao.
3.9. Estudo de estabilidade do frmaco em lquidos biolgicos:
3.9.1. Consideraes especficas relevantes Para a realizao do estudo de estabilidade
devem ser observados os parmetros de exatido, preciso, linearidade, limite de
deteco, limite de quantificao, especificidade, limite de variao e robustez,
previamente validados. A estabilidade do frmaco em lquidos biolgicos depende de
suas propriedades qumicas, da matriz biolgica e do material de acondicionamento
utilizado. A estabilidade determinada para um tipo de matriz e de material de
acondicionamento especfico no pode ser extrapolada para outros.
As condies de realizao dos ensaios de estabilidade devem reproduzir as reais
condies de manuseio e anlise das amostras. Deve ser avaliada a estabilidade do
analito durante a coleta e manuseio da amostra, aps armazenagem de longa durao
(congelamento) e curta durao ( temperatura ambiente), aps ciclos de congelamento
e descongelamento e nas condies de anlise. Deve-se incluir tambm avaliao da
estabilidade do analito nas solues-padro, preparadas com solvente apropriado em
concentraes conhecidas. As determinaes de estabilidade devem utilizar um
conjunto de amostras, preparadas a partir de uma soluo estoque recente do frmaco
em anlise, adicionado matriz biolgica isenta de interferncia.
3.9.2. Estabilidade aps ciclos de congelamento e descongelamento
Deve-se testar a estabilidade do frmaco aps trs ciclos de congelamento e
descongelamento, utilizando-se, no mnimo, trs amostras das concentraes baixa e
alta determinadas na validao do mtodo analtico, nas seguintes condies: as
amostras devem ser congeladas temperatura indicada para o armazenamento e
mantidas por 24 horas, sendo ento submetidas ao descongelamento temperatura
ambiente. Quando completamente descongeladas, as amostras devem ser novamente
congeladas temperatura indicada para o armazenamento, por 12 a 24 horas e, assim
sucessivamente, at contemplar os trs ciclos, quantificando-se o frmaco nas amostras
aps o terceiro ciclo. Os resultados devem ser comparados com aqueles obtidos da
anlise das amostras recm-preparadas.

3.9.3. Estabilidade de curta durao Para verificao dessa estabilidade utilizam-se, no


mnimo, trs amostras das concentraes baixa e alta determinadas na validao do
mtodo analtico. Cada uma delas dever permanecer temperatura ambiente de 4
(quatro) a 24 (vinte e quatro) horas (baseado no tempo em que as amostras do estudo
sero mantidas temperatura ambiente) e analisadas. Os resultados devem ser
comparados com aqueles obtidos da anlise das amostras recm-preparadas.
3.9.4. Estabilidade de longa durao
3.9.4.1. O tempo de armazenamento para o estudo de estabilidade de longa durao
deve exceder o intervalo de tempo compreendido entre a coleta da primeira amostra e a
anlise da ltima, de acordo com o cronograma apresentado no protocolo de estudo de
biodisponibilidade relativa/bioequivalncia.
3.9.4.2. A temperatura utilizada no ensaio deve reproduzir a recomendada para
armazenamento das amostras, normalmente igual a -20 C.
3.9.4.3. Para verificao dessa estabilidade utilizam-se, no mnimo, trs amostras das
concentraes baixa e alta determinadas na validao do mtodo analtico. As
concentraes de todas as amostras de estabilidade devem ser comparadas com a mdia
dos valores anteriormente calculados para as amostras do primeiro dia do teste.
3.9.5. Estabilidade ps-processamento Em caso de utilizao de equipamentos que
empregam sistemas automticos de amostragem/injeo, deve-se realizar estudo de
estabilidade do frmaco, na amostra processada para anlise, incluindo o adro interno,
na temperatura sob a qual o teste ser realizado e por perodo de tempo superior
durao da corrida analtica. Utiliza-se, no mnimo, trs amostras das concentraes
baixa e alta determinadas na validao do mtodo analtico. Os resultados devem ser
comparados com aqueles obtidos da anlise das amostras recm-preparadas.
3.9.6. Estabilidade das solues-padro
3.9.6.1. Deve ser avaliada a estabilidade das solues-padro do frmaco e do padro
interno, mantidas temperatura ambiente por, no mnimo, 6 (seis) horas aps
preparao.
3.9.6.2. Em caso de tais solues serem armazenadas sob refrigerao ou congelamento,
a estabilidade tambm deve ser avaliada, contemplando a temperatura e o perodo de
armazenamento das mesmas.
3.9.6.3. Os resultados desse teste devem ser comparados com aqueles obtidos
utilizando-se solues recentemente preparadas do frmaco e do padro interno.
3.9.7. Anlise dos resultados As amostras sero consideradas estveis quando no se
observar desvio superior a 15% do valor obtido das amostras recm-preparadas, com
exceo do LIQ, para o qual se aceita desvio de at 20%. Qualquer que seja o mtodo
estatstico utilizado para avaliar os resultados dos estudos de estabilidade, este dever
estar descrito claramente no procedimento operacional padro (POP).
4. Critrios de aplicao do mtodo bioanaltico validado

4.1. A anlise de todas as amostras de um analito em matriz biolgica deve ser


concluda dentro do perodo de tempo para o qual a estabilidade tenha sido determinada.
4.2. Uma corrida analtica deve conter: amostras de CQ, padres de calibrao e
amostras desconhecidas de um ou mais vo- luntrios do estudo. prefervel que todas
as amostras de um mesmo voluntrio sejam analisadas numa nica corrida.
4.3. No permitido estimar a concentrao das amostras atravs de extrapolao da
curva de calibrao abaixo do LIQ ou acima do maior padro. Em vez disso, a curva
deve ser redefinida ou as amostras de concentraes superiores devem ser diludas e
reanalisadas.
4.4. No uso rotineiro do mtodo analtico validado, sua preciso e exatido devem ser
monitoradas regularmente para assegurar a continuidade do desempenho satisfatrio.
Para atingir este objetivo, amostras de CQ devem ser analisadas juntamente com as
demais amostras, em cada corrida analtica.
4.5. As amostras de CQ devem ser incorporadas em intervalos adequados, dependendo
do nmero total de amostras da corrida, sempre em igual nmero de replicatas de cada
concentrao (CQB, CQM e CQA).
4.6. O nmero de amostras de CQ (em mltiplos de trs) a ser incorporado em cada
corrida analtica no deve ser inferior a 5% (cinco por cento) do nmero de amostras
desconhecidas. Para corridas analticas constitudas de at 120 amostras, pelo menos 6
(seis) CQs (uma duplicata de cada concentrao) devem estar presentes.
4.7. Os resultados das amostras de CQ serviro de base para aceitao ou rejeio da
corrida analtica. No mnimo, 67% (quatro de seis) das amostras de CQ devem estar
dentro de mais ou menos 15% dos seus respectivos valores nominais, exceto para o
LIQ, para o qual se admite desvios menores ou iguais a 20%; 33% (duas de seis)
amostras de CQ podem estar fora destes limites, mas no para a mesma concentrao.

Resoluo - RE n 1170, de 19 de abril de 2006

O Diretor-Presidente Substituto da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da


atribuio que lhe confere a Portaria GM/MS n 1497, de 1 de setembro de 2005, e
tendo em vista o disposto no art. 13, inciso XI do Decreto n 3.029, de 16 de abril de
1999;
considerando o disposto no art. 111, inciso II, alnea "a" 3 do Regimento Interno,
aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de
dezembro de 2000,

considerando o disposto no art.111, inciso II, alnea a 3 do Regimento Interno,


aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de
dezembro de 2000,
considerando que a matria foi submetida apreciao da Diretoria Colegiada que a
aprovou em reunio realizada em 10 de abril de 2006, resolve:
Art. 1 Determinar a publicao do GUIA PARA PROVAS DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA DE MEDICAMENTOS,
anexo.
Art. 2 Fica revogada a Resoluo RE n 397, de 12 de novembro de 2004.
Art. 3 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.
FRANKLIN RUBINSTEIN
ANEXO
GUIA
PARA
PROVAS
DE
BIODISPONIBILIDADE
RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA DE MEDICAMENTOS
Os estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalncia devero contemplar trs
etapas: clnica, analtica e estatstica, e devem ser planejados e apresentados conforme o
GUIA PARA ELABORAO DE PROTOCOLO DE ESTUDO DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/ BIOEQUIVALNCIA e o GUIA PARA
ELABORAO
DE
RELATRIO
TCNICO
DE
ESTUDO
DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/ BIOEQUIVALNCIA, respectivamente.
1. Etapa clnica
a) os medicamentos teste e referncia a serem submetidos ao estudo de
biodisponibilidade relativa/bioequivalncia devero, inicialmente, ser analisados
segundo sua monografia inscrita na Farmacopia Brasileira e, na falta desta, em outros
cdigos autorizados pela legislao vigente, seguindo o GUIA PARA REALIZAO
DO ESTUDO E ELABORAO DO RELATRIO DE EQUIVALNCIA
FARMACUTICA E PERFIL DE DISSOLUO. A diferena de teor do frmaco
entre os medicamentos teste e referncia no deve ser superior a 5% (cinco por cento);
b) o estudo realizado por meio da quantificao do frmaco e/ou do metablito ativo
na circulao (sangue, plasma ou soro) ou atravs de sua quantificao na urina, quando
justificado. Alternativamente, o estudo poder ser realizado comparando medidas
farmacodinmicas;
c) estudos que envolvem medida de efeito farmacodinmico so indicados nos casos em
que no possvel quantificar o frmaco na circulao de forma precisa e exata, pois a
concentrao do mesmo muita baixa (por exemplo: suspenses oftlmicas, inalatrios
de ao local, etc);

d) em geral, a bioequivalncia deve ser baseada no frmaco inalterado. A no


quantificao do frmaco inalterado s ser aceita nos casos em que sua concentrao
no puder ser adequadamente determinada por limitaes analticas ou devido rpida
biotransformao. Nesses casos, uma justificativa cientfica apropriada para ausncia
dos dados do frmaco inalterado deve ser enviada. Quando houver metablito ativo
(equipotente ou mais ativo que o inalterado), formado por metabolismo pr-sistmico,
que contribua para a eficcia e segurana do produto e no haja informaes na
literatura cientfica, ou esta indique a necessidade da quantificao do frmaco
inalterado e do metablito, o protocolo de estudo poder ser submetido para avaliao
prvia da Anvisa. No protocolo dever ser definido em qual analito a bioequivalncia
ser estabelecida, observando as recomendaes da Lista 2 - Analito para
Estabelecimento da Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalncia (acessvel no portal da
ANVISA). A substncia escolhida para esse fim dever cumprir os critrios
estabelecidos para determinao da bioequivalncia;
e) o estudo convencional do tipo aberto, aleatrio, cruzado. Os voluntrios recebem os
medicamentos teste e referncia em ocasies separadas (perodos), em esquema de dose
simples ou mltipla. Pode ser utilizado desenho paralelo, quando se fizer necessrio;
f) os medicamentos devem ser administrados aos voluntrios com volume de lquido
padronizado (geralmente 200 mL de gua);
g) o nmero de perodos e de seqncias do estudo ser determinado em funo do
nmero de medicamentos em anlise, de forma a assegurar a validade estatstica,
conforme GUIA PARA
PLANEJAMENTO E REALIZAO DA ETAPA ESTATSTICA DE ESTUDOS DE
BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/BIOEQUIVALNCIA. O intervalo entre os
perodos dever ser de, no mnimo, sete meias-vidas de eliminao do frmaco e/ou
metablito;
h) o cronograma de coleta das amostras dever garantir a adequada caracterizao do
perfil plasmtico do frmaco ou metablito (concentrao versus tempo), contemplando
um tempo igual ou superior a 3-5 vezes a meia-vida de eliminao dos mesmos;
i) no caso de produtos transdrmicos e formas farmacuticas de depsito (depot), o
tempo e a freqncia de coletas devem ser suficientes para caracterizar adequadamente
a absoro, distribuio e eliminao do frmaco;
j) o nmero de voluntrios dever sempre assegurar poder estatstico suficiente para
garantir a confiabilidade dos resultados do estudo de bioequivalncia. O nmero de
voluntrios pode ser calculado por meio do coeficiente de variao e poder do teste (ver
GUIA PARA PLANEJAMENTO E REALIZAO DA ETAPA ESTATSTICA DE
ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/ BIOEQUIVALNCIA), no
sendo permitida utilizao de nmero inferior a 12. Na falta de dados relativos ao
coeficiente de variao do frmaco, o pesquisador responsvel pelo estudo pode optar
por utilizar um nmero mnimo de 24 voluntrios. O protocolo do estudo deve
estabelecer nmero suficiente de voluntrios prevendo possveis "dropouts";

k) de acordo com o medicamento, os estudos podero ser conduzidos em voluntrios


com idade superior a 18 anos e capazes de fornecer seu consentimento livre e
esclarecido, do sexo masculino, feminino ou ambos, sendo que neste ltimo caso,
recomenda-se que o nmero de homens e de mulheres seja distribudo igualmente entre
as seqncias. Se o medicamento for indicado para pacientes com caractersticas
especficas de idade e sexo, o estudo dever ser integralmente realizado em voluntrios
com essas caractersticas. No caso de estudos para contraceptivos, o estudo deve ser
realizado com mulheres em idade frtil;
l) o peso dos voluntrios dever estar em um limite de 15% do peso considerado
normal para homens e mulheres, levando-se em considerao altura e estrutura fsica.
No caso de contraceptivos, recomenda-se que o limite de peso seja de 10%;
m) deve-se evitar indivduos fumantes e com histrico de abuso de lcool ou drogas.
Caso sejam includos fumantes, os mesmos devem estar identificados;
n) no caso de estudos que necessitem de voluntrios com caractersticas diferentes das
citadas anteriormente, a incluso dos mesmos dever ser justificada cientificamente;
o) no caso de adesivos transdrmicos (patches), o estudo deve ser realizado
considerando as instrues relativas ao local e forma de aplicao definidos pelo
medicamento de referncia;
p) medicamentos citotxicos podem ser testados em voluntrios sadios ou pacientes
portadores estveis da patologia para a qual o medicamento indicado, com seu
consentimento livre e esclarecido ou de seu representante legal, em caso de
impossibilidade do mesmo;
q) no caso de frmacos que apresentam meia-vida de eliminao longa (superior a 24
horas), poder ser utilizado um cronograma de coletas alternativo, no mnimo de 72
horas, que possibilite a determinao da rea sob a curva truncada (ASC0-72), ou um
estudo paralelo;
r) estudos de doses mltiplas no so, geralmente, recomendados, uma vez que estudos
de dose nica so mais sensveis a diferenas nas formulaes. Entretanto, os estudos de
dose mltipla podem ser utilizados nos casos em que, reconhecidamente, os mesmos
reduzam a variabilidade intra-individual no processo de absoro do frmaco;
s) devem ser realizados estudos com alimentao nos seguintes casos:
s.1. formas farmacuticas orais de liberao prolongada ou controlada (adicionalmente
ao estudo em jejum);
s.2. formas farmacuticas orais de liberao retardada, que apresentam revestimento
gastro-resistente, quando houver indicao na Lista 1- Forma de Administrao
(acessvel no portal da Anvisa). Caso o frmaco no conste na lista, deve ser realizada
uma consulta prvia Anvisa para verificao da necessidade do estudo com
alimentos;

s.3. formas farmacuticas orais de liberao imediata cujos frmacos tenham a absoro
influenciada pela presena de alimentos, resultando em alteraes clinicamente
significativas e na indicao de administrao do medicamento com alimentos. Deve ser
verificada a Lista 1- Forma de Administrao (acessvel no portal da Anvisa) e, caso o
frmaco no conste na lista, deve ser realizada uma consulta prvia Anvisa para
verificao da necessidade do estudo com alimentos. Nos casos de dvida, o protocolo
de estudo poder ser submetido avaliao prvia da Anvisa;
t) o investigador deve preencher um formulrio de registro de eventos adversos e
relacionar os procedimentos adotados para controle ou tratamento dos mesmos;
u) o projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termo de consentimento livre e
esclarecido devem ser submetidos e aprovados por um Comit de tica em Pesquisa
(CEP) credenciado no Comit Nacional de tica em Pesquisa (CONEP) do Conselho
Nacional de Sade/MS. Dever constar no ttulo do projeto o nome do frmaco, a dose
por unidade, a forma farmacutica e nome do fabricante dos medicamentos teste e de
referncia. Esse ttulo tambm dever constar no protocolo experimental, no termo de
consentimento livre e esclarecido, bem como no parecer do Comit de tica em
Pesquisa;
v) os voluntrios participantes dos estudos clnicos, que necessitem de confinamento,
devero permanecer em local apropriado que atenda s Boas Prticas de Clnica (BPC),
sob a responsabilidade de profissional mdico;
x) nos casos em que seja necessrio transportar as amostras biolgicas (plasma, soro ou
urina) deve-se seguir o procedimento de Boas Prticas de Laboratrio (BPL) para
preservar as caractersticas do material a ser analisado. Utilizar embalagem apropriada
(certificada) de acondicionamento e transporte. A temperatura da amostra biolgica
dever ser registrada com aparelho calibrado para garantir a manuteno da estabilidade
durante o perodo de transporte.
z) devem ser relatados e justificados todos os desvios de protocolo.
2. Etapa analtica
Todas as etapas do estudo devero ser realizadas de acordo com as normas
internacionais de Boas Prticas de Laboratrio (BPL) e conforme o GUIA PARA
VALIDAO DE MTODOS ANALTICOS E BIOANALTICOS.
a) o mtodo bioanaltico, cromatogrfico ou outro, empregado para quantificao do
frmaco em lquido biolgico, deve ser descrito detalhadamente na forma de protocolo
ou procedimento operacional padro (POP) e deve ser validado para sua aplicao;
b) a relao entre a concentrao do analito e a resposta proveniente do mtodo
bioanaltico deve apresentar reprodutibilidade e ser definida adequadamente,
empregando-se nmero suficiente de padres para a construo da curva de calibrao;
c) devem ser realizados estudos de estabilidade do analito (frmaco ou metablito) nos
lquidos biolgicos;

d) o protocolo analtico dever conter os critrios para reanlise das amostras; no mais
do que 20% das amostras podero ser reanalisadas;
e) deve-se justificar qualquer perda de amostra;
f) a anlise das amostras poder ser efetuada nas seguintes condies: sem rplica, em
duplicata ou triplicata. Para anlise de amostras em duplicata ou triplicata, os critrios
de aceitao dos resultados devem ser descritos no POP;
g) todas as determinaes com valores menores do que o Limite Inferior de
Quantificao (LIQ) devero ser consideradas iguais a zero, para os clculos
estatsticos;
h) o protocolo analtico dever conter os critrios de reintegrao de dados da amostra;
i) no caso de substncias endgenas, a validao do mtodo analtico deve incluir a
determinao dos nveis basais (baseline), conforme o GUIA PARA VALIDAO
DE MTODOS ANALTICOS E BIOANALTICOS;
j) devem ser relatados e justificados todos os desvios de protocolo.
3. Etapa estatstica
3.1. Metodologia geral
3.1.1. os parmetros farmacocinticos sero obtidos das curvas de concentrao
sangnea do frmaco versus tempo, e analisados estatisticamente para determinao da
bioequivalncia;
3.1.1.1 no caso de substncias endgenas, a anlise estatstica dever ser realizada
empregando as concentraes plasmticas quantificadas com e sem correo dos nveis
basais, sendo que a concluso da bioequivalncia dever ser baseada nos valores
corrigidos;
3.1.2. os seguintes parmetros farmacocinticos devem ser determinados:
3.1.2.1. a rea sob a curva de concentrao sangnea versus tempo, calculada pelo
mtodo dos
trapezides, do tempo zero ao tempo t (ASC0-t), onde t o tempo relativo ltima
concentrao do frmaco determinada experimentalmente (acima do limite de
quantificao);
3.1.2.2. a rea sob a curva de concentrao sangnea versus tempo, calculada do tempo
zero ao tempo infinito (ASC0-inf), onde ASC0-inf = ASC0-t + Ct/k, onde Ct a ltima
concentrao do frmaco determinada experimentalmente (acima do limite de
quantificao) e k a constante de eliminao da fase terminal. A ASC0-t deve ser igual
ou superior a 80% da ASC0-inf, exceto nos casos em que se utiliza ASC truncada;

3.1.2.3. o pico de concentrao mxima (Cmax) do frmaco e/ou metablito e o tempo


para atingir este pico (Tmax) devem ser obtidos diretamente, sem interpolao dos
dados;
3.1.2.4. a meia-vida de eliminao (t1/2) do frmaco e/ou metablito tambm deve ser
determinada, embora no haja necessidade de tratamento estatstico;
3.1.2.5. para estudos que empregam doses mltiplas devem ser determinados os
seguintes parmetros:
a) ASC0-t calculado no intervalo de dose (tau) no estado de equilbrio;
b) Cmax e Tmax, obtidos sem interpolao de dados; concentrao mnima do frmaco
(Cmin), determinada no final de cada intervalo de dose do estado de equilbrio;
c) concentrao mdia do frmaco no estado de equilbrio (C* = ASC0-t /tau);
d) grau de flutuao no estado de equilbrio;
3.1.2.6. para avaliao da bioequivalncia devem ser empregados os parmetros ASC0t, Cmax e Tmax;
3.1.2.7. no caso de estudos com doses mltiplas deve-se comprovar que o estado de
equilbrio foi alcanado aps a administrao dos medicamentos teste e referncia;
3.1.3. no ser permitida a excluso de mais de 5% dos voluntrios que participaram do
estudo at a sua concluso ou a falta de mais de 10% dos valores das concentraes
sangneas do frmaco provenientes da administrao de cada medicamento por
voluntrio.
3.2. Anlise estatstica (ver GUIA PARA PLANEJAMENTO E EXECUO DA
ETAPA ESTATSTICA DE ESTUDOS DE BIODISPONIBILIDADE RELATIVA/
BIOEQUIVALNCIA)
a) deve-se apresentar tabela contendo valores individuais, mdias (aritmtica e
geomtrica), desvio padro e coeficiente de variao de todos os parmetros
farmacocinticos relacionados administrao dos medicamentos teste e referncia;
b) recomenda-se que os parmetros ASC0-t e Cmax sejam transformados em logaritmo
natural, uma vez que, em geral, a distribuio dos dados transformados se aproxima
mais a uma distribuio normal em relao aos dados originais. Deve-se apresentar
justificativas nos casos em que se optar por realizar a anlise estatstica nos dados em
escala original;
c) deve-se realizar anlise de varincia (ANOVA) dos parmetros farmacocinticos
ASC0-t e Cmax transformados para avaliar os efeitos de seqncia, de voluntrio dentro
da seqncia, perodo e tratamento. Alm disso, deve-se apresentar tabela de ANOVA
contendo fonte, grau de liberdade, soma dos quadrados, quadrado mdio, estatstica F,
valor de p e os coeficientes de variao intra e inter individuais;

d) deve-se construir um intervalo de confiana (IC) de 90% para a diferena das mdias
dos dados transformados dos medicamentos teste e referncia, para os parmetros
ASC0-t e Cmax. O antilogaritmo do IC obtido constitui o IC de 90% para a razo das
mdias geomtricas dos parmetros:
(ASC0-t teste/ASC0-treferncia e Cmxteste/Cmxreferncia)
A construo desse IC deve ser baseada no quadrado mdio residual da ANOVA obtida
conforme item c;
e) Tmax ser analisado como diferena individual (= teste - referncia), construindo-se
IC de 90%, utilizando-se teste no paramtrico;
f) dois medicamentos sero considerados bioequivalentes se os valores extremos do
intervalo de confiana de 90% da razo das mdias geomtricas (ASC0-t teste/ASC0-t
referncia e Cmaxteste/Cmaxreferncia) forem maiores que 0,8 e menores que 1,25.
Outros limites de IC de 90% para Cmax, previamente estabelecidos no protocolo,
podero ser aceitos mediante justificativas cientficas. Quando clinicamente relevante,
Tmax dever tambm ser considerado;
g) esse mtodo baseado em IC equivalente ao procedimento de dois testes unicaudais
correspondentes com a hiptese nula de bioinequivalncia, com nvel de significncia
de 5% (alfa=0,05);
h) programas estatsticos validados devem ser utilizados;
i) quando necessrio, modelos estatsticos apropriados, dependendo do tipo de estudo
(por exemplo, de doses mltiplas) devem ser empregados;
j) no caso de voluntrios que apresentem comportamento discrepante nos parmetros
farmacocinticos, em relao aos demais voluntrios, sua excluso do estudo dever ser
justificada. Devero ser apresentados os resultados do estudo com e sem a incluso de
seus dados;
k) informar os programas (softwares) usados para a anlise estatstica dos dados.
Resoluo n 251, de 7 de agosto de 1997
Plenrio do Conselho Nacional de Sade em sua Dcima Quinta Reunio
Extraordinria, realizada no dia 05 de agosto de 1997, no uso de suas competncias
regimentais e atribuies conferidas pela Lei n 8.080, de 19 de setembro de 1990, e
pela Lei n 8.142, de 28 de dezembro de 1990, Resolve:
Aprovar as seguintes normas de pesquisa envolvendo seres humanos para a rea
temtica de pesquisa com novos frmacos, medicamentos, vacinas e testes diagnsticos:
1. PREMBULO
1.1 - A presente Resoluo incorpora todas as disposies contidas na Resoluo 196/96
do Conselho Nacional de Sade, sobre Diretrizes e Normas Regulamentadoras de
Pesquisa Envolvendo Seres Humanos, da qual esta parte complementar da rea

temtica especifica de pesquisa com novos frmacos, medicamentos, vacinas e testes


diagnsticos.
1.2 - Reporta-se ainda Resoluo do Grupo Mercado Comum (GMC) N 129/96, da
qual o Brasil signatrio, que dispe acerca de regulamento tcnico sobre a verificao
de boas prticas de pesquisa clnica.
1.3 - Devero ser obedecidas as normas , resolues e regulamentaes emanadas da
SVS/MS, subordinando-se sua autorizao para execuo e subsequente
acompanhamento e controle, o desenvolvimento tcnico dos projetos de pesquisa de
Farmacologia Clnica (Fases I, II, III e IV de produtos no registrados no pas) e de
Biodisponibilidade e de Bioequivalncia. Os projetos de pesquisa nesta rea devem
obedecer ao disposto na Lei 6.360 (23 de setembro de 1976) regulamentada pelo
Decreto n 79.094 (5 de janeiro de 1977).
1.4 - Em qualquer ensaio clnico e particularmente nos conflitos de interesses
envolvidos na pesquisa com novos produtos, a dignidade e o bem estar do sujeito
includo na pesquisa devem prevalecer sobre outros interesses, sejam econmicos, da
cincia ou da comunidade.
1.5 - fundamental que toda pesquisa na rea temtica deva estar alicerada em normas
e conhecimentos cientificamente consagrados em experincias laboratoriais, in vitro e
conhecimento da literatura pertinente.
1.6 - necessrio que a investigao de novos produtos seja justificada e que os
mesmos efetivamente acarretem avanos significativos em relao aos j existentes.
2 - TERMOS E DEFINIES
2.1 - Pesquisas com novos frmacos, medicamentos, vacinas ou testes diagnsticos Refere-se s pesquisas com estes tipos de produtos em fase I, II ou III, ou no
registrados no pas, ainda que fase IV quando a pesquisa for referente ao seu uso com
modalidades, indicaes, doses ou vias de administrao diferentes daquelas
estabelecidas quando da autorizao do registro, incluindo seu emprego em
combinaes, bem como os estudos de biodisponibilidade e ou bioequivalncia.
2.2 - Ficam incorporados, passando a fazer parte da presente Resoluo os termos a
seguir referidos que constam da Resoluo do Grupo Mercado Comum (GMC n
129/96):
a - Fase I
o primeiro estudo em seres humanos em pequenos grupos de pessoas voluntrias, em
geral sadias de um novo principio ativo, ou nova formulao pesquisado geralmente em
pessoas voluntrias. Estas pesquisas se propem estabelecer uma evoluo preliminar
da segurana e do perfil farmacocintico, e quando possvel, um perfil
farmacodinmico.
b - Fase II
(Estudo Teraputico Piloto)
Os objetivos do Estudo Teraputico Piloto visam demonstrar a atividade e estabelecer a
segurana a curto prazo do princpio ativo, em pacientes afetados por uma determinada
enfermidade ou condio patolgica. As pesquisas realizam-se em um nmero limitado
(pequeno) de pessoas e frequentemente so seguidas de um estudo de administrao.
Deve ser possvel, tambm, estabelecer-se as relaes dose-resposta, com o objetivo de
obter slidos antecedentes para a descrio de estudos teraputicos ampliados (Fase III).
c - Fase III
Estudo Teraputico Ampliado
So estudos realizados em grandes e variados grupos de pacientes, com o objetivo de
determinar:

o resultado do risco/beneficio a curto e longo prazos das formulaes do princpio


ativo. de de maneira global (geral) o valor teraputico relativo.
Exploram-se nesta fase o tipo e perfil das reaes adversas mais frequentes, assim como
caractersticas especiais do medicamento e/ou especialidade medicinal, por exemplo:
interaes clinicamente relevantes, principais fatores modificatrios do efeito tais como
idade etc.
d - Fase IV
So pesquisas realizadas depois de comercializado o produto e/ou especialidade
medicinal. Estas pesquisas so executadas com base nas caractersticas com que foi
autorizado o medicamento e/ou especialidade medicinal. Geralmente so estudos de
vigilncia ps-comercializao, para estabelecer o valor teraputico, o surgimento de
novas reaes adversas e/ou confirmao da freqncia de surgimento das j
conhecidas, e as estratgias de tratamento.
Nas pesquises de fase IV devem-se seguir as mesmas normas ticas e cientficas
aplicadas s pesquisas de fases anteriores.
Depois que um medicamento e/ou especialidade medicinal tenha sido comercializado,
as pesquisas clnicas desenvolvidas para explorar novas indicaes, novos mtodos de
administrao ou novas combinaes (associaes) etc. so consideradas como pesquisa
de novo medicamento e/ou especialidade medicinal.
e - Farmacocintica
Em geral, so todas as modificaes que um sistema biolgico produz em um princpio
ativo. Operativamente, o estudo da cintica (relao quantitativa entre a varivel
independente tempo e a varivel dependente concentrao) dos processos de absoro,
distribuio, biotransformao e excreo dos medicamentos (princpios ativos e/ou
seus metabolitos).
f - Farmacodinmica
So todas as modificaes que um princpio ativo produz em um sistema biolgico. Do
ponto de vista prtico, o estudo dos efeitos bioqumicos e fisiolgicos dos
medicamentos e seus mecanismos de ao.
g - Margem de Segurana
Indicador farmacodinmico que expressa a diferena entre a dose txica (por exemplo
DL 50) e a dose efetiva (por exemplo DE 50).
h - Margem Teraputica
a relao entre a dose mxima tolerada, ou tambm txica, e a dose teraputica (Dose
txica/dose teraputica). Em farmacologia clnica se emprega como equivalente de
ndice Teraputico.
3 - RESPONSABILIDADE DO PESQUISADOR
3.1 - Reafirma-se a responsabilidade indelegvel e intransfervel do pesquisador nos
termos da Resoluo 196/96. Da mesma forma reafirmam-se todas as responsabilidades
previstas na referida Resoluo, em particular a garantia de condies para o
atendimento dos sujeitos da pesquisa.
3.2 - O pesquisador responsvel dever:
a - Apresentar ao Comit de tica em Pesquisa - CEP - o projeto de pesquisa completo,
nos termos da Resoluo, 196/96 e desta Resoluo.
b - Manter em arquivo, respeitando a confidencialidade e o sigilo as fichas
correspondentes a cada sujeito includo na pesquisa, por 5 anos, aps o trmino da
pesquisa.
c - Apresentar relatrio detalhado sempre que solicitado ou estabelecido pelo CEP, pela
Comisso Nacional de tica em Pesquisa - CONEP ou pela Secretaria de Vigilncia
Sanitria - SVS/MS.

d - Comunicar ao CEP a ocorrncia de efeitos colaterais e ou de reaes adversas no


esperadas.
e - Comunicar tambm propostas de eventuais modificaes no projeto e ou justificativa
de interrupo, aguardando a apreciao do CEP, exceto em caso urgente para
salvaguardar a proteo dos sujeitos da pesquisa, devendo ento ser comunicado o CEP
a posteriori, na primeira oportunidade.
f - Colocar disposio, do CEP, da CONEP e da SVS/MS toda informao
devidamente requerida.
g - Proceder anlise contnua dos resultados, medida que prossegue a pesquisa, com
o objetivo de detectar o mais cedo possvel benefcios de um tratamento sobre outro ou
para evitar efeitos adversos em sujeitos de pesquisa.
h - Apresentar relatrios peridicos dentro de prazos estipulados pelo CEP havendo no
mnimo, relatrio semestral e relatrio final.
i - Dar acesso aos resultados de exames e de tratamento ao mdico do paciente e ou ao
prprio paciente sempre que solicitado e ou indicado.
j - Recomendar que a mesma pessoa no seja sujeito de pesquisa em novo projeto antes
de decorrido um ano de sua participao em pesquisa anterior, a menos que possa haver
benefcio direto ao sujeito da pesquisa.
4 - PROTOCOLO DE PESQUISA
4.1 - O protocolo deve conter todos os itens referidos no Cap. VI da Resoluo 196/96 e
ainda as informaes farmacolgicas bsicas adequadas fase do projeto, em
cumprimento da Res. GMC 129/96 - Mercosul - incluindo:
a - Especificao e fundamentao da fase de pesquisa clnica na qual se realizar o
estudo, demonstrando que fases anteriores j foram cumpridas.
b - Descrio da substncia farmacolgica ou produto em investigao, incluindo a
frmula qumica e ou estrutural e um breve sumrio das propriedades fsicas, qumicas e
farmacuticas relevantes. Quaisquer semelhanas estruturais com outros compostos
conhecidos devem ser tambm mencionadas.
c - Apresentao detalhada da informao pr clnica necessria para justificar a fase do
projeto, contendo relato dos estudos experimentais (materiais e mtodos, animais
utilizados, testes laboratoriais, dados referentes a farmacodinmica, margem de
segurana, margem teraputica, farmacocintica e toxicologia, no caso de drogas,
medicamentos ou vacinas). Os resultados pr clnicos devem ser acompanhados de uma
discusso quanto relevncia dos achados em conexo com os efeitos teraputicos
esperados e possveis efeitos indesejados em humanos.
d - Os dados referentes toxicologia pr clnica compreendem o estudo da toxicidade
aguda, sub aguda a doses repetidas e toxicidade crnica (doses repetidas).
e - Os estudos de toxicidade devero ser realizados pelo menos em 3 espcies animais,
de ambos os sexos das quais uma dever ser de mamfero no roedores.
f - No estudo da toxicidade aguda devero ser utilizadas duas vias de administrao,
sendo que uma delas dever estar relacionada com a recomendada para o uso
teraputico proposto e a outra dever ser uma via que assegure a absoro do frmaco.
g - No estudo da toxicidade sub aguda e a doses repetidas e da toxicidade crnica, a via
de administrao dever estar relacionada com a proposta de emprego teraputico: a
durao do experimento dever ser de no mnimo 24 semanas.
h - Na fase pr-clnica, os estudos da toxicidade devero abranger tambm a anlise dos
efeitos sobre a fertilidade, embriotoxicidade, atividade mutagnica, potencial
oncognico (carcinognico) e ainda outros estudos, de acordo com a natureza do
frmaco e da proposta teraputica.
i - De acordo com a importncia do projeto, tendo em vista a premncia de tempo, e na

ausncia de outros mtodos teraputicos, o CEP poder aprovar projetos sem


cumprimento de todas as fases da farmacologia clnica; neste caso dever haver tambm
aprovao da CONEP e da SVS/MS.
j - Informao quanto situao das pesquisas e do registro do produto no pas de
origem.
k - Apresentao das informaes clnicas detalhadas obtidas durante as fases prvias,
relacionadas segurana, farmacodinmica, eficcia, dose-resposta, observadas em
estudos no ser humano, seja voluntrios sadios ou pacientes. Se possvel, cada ensaio
deve ser resumido individualmente, com descrio de objetivos, desenho, mtodo,
resultados (segurana e eficcia) e concluses. Quando o nmero de estudos for grande,
resumir em grupos por fase para facilitar a discusso dos resultados e de suas
implicaes.
l - Justificativa para o uso de placebo e eventual suspenso de tratamento (washout).
m - Assegurar por parte do patrocinador ou, na sua inexistncia, por parte da instituio,
pesquisador ou promotor, acesso ao medicamento em teste, caso se comprove sua
superioridade em relao ao tratamento convencional.
n - Em estudos multicntricos o pesquisador deve, na medida do possvel, participar do
delineamento do projeto antes de ser iniciado. Caso no seja possvel, deve declarar que
concorda com o delineamento j elaborado e que o seguir.
o - O pesquisador deve receber do patrocinador todos os dados referentes ao frmaco.
p - O financiamento no deve estar vinculado a pagamento per capita dos sujeitos
efetivamente recrutados.
q - O protocolo deve ser acompanhado do termo de consentimento: quando se tratar de
sujeitos cuja capacidade de auto determinao no seja plena, alm do consentimento do
responsvel legal, deve ser levada em conta a manifestao do prprio sujeito, ainda que
com capacidade reduzida (por exemplo, idoso) ou no desenvolvida (por exemplo,
criana).
r - Pesquisa em pacientes psiquitricos: o consentimento, sempre que possvel, deve ser
obtido do prprio paciente. imprescindvel que, para cada paciente psiquitrico
candidato a participar da pesquisa, se estabelea o grau de capacidade de expressar o
consentimento livre e esclarecido, avaliado por profissional psiquiatra e que no seja
pesquisador envolvido no projeto.
No caso de drogas com ao psicofarmacolgica deve ser feita anlise crtica quanto aos
riscos eventuais de se criar dependncia.
4.2 - Incluso na pesquisa de sujeitos sadios:
a - Justificar a necessidade de sua incluso no projeto de pesquisa, analisar criticamente
os riscos envolvidos.
b - Descrever as formas de recrutamento, no devendo haver situao de dependncia.
c - No caso de drogas com ao psicofarmacolgica, analisar criticamente os riscos de
se criar dependncia.
5 - ATRIBUIES DO CEP
5.1 - O CEP assumir com o pesquisador a co-responsabilidade pela preservao de
condutas eticamente corretas no projeto e no desenvolvimento da pesquisa, cabendo-lhe
ainda:
a - Emitir parecer consubstanciado apreciando o embasamento cientfico e a adequao
dos estudos das fases anteriores, inclusive pr-clnica, com nfase na segurana,
toxicidade, reaes ou efeitos adversos, eficcia e resultados;
b - Aprovar a justificativa do uso de placebo e "washout";

c - Solicitar ao pesquisador principal os relatrios parciais e final, estabelecendo os


prazos (no mnimo um relatrio semestral) de acordo como as caractersticas da
pesquisa. Cpias dos relatrios devem ser enviadas SVS/MS.
d - No caso em que, para o recrutamento de sujeitos da pesquisa, se utilizem avisos em
meios de comunicao, os mesmos devero ser autorizados pelo CEP. No se dever
indicar de forma implcita ou explcita, que o produto em investigao eficaz e/ou
seguro ou que equivalente ou melhor que outros produtos existentes.
e - Convocar sujeitos da pesquisa para acompanhamento e avaliao.
f - Requerer direo da instituio a instalao de sindicncia, a suspenso ou
interrupo da pesquisa, comunicando o fato CONEP e SVS/MS;
g - Qualquer indcio de fraude ou infringncia tica de qualquer natureza deve levar o
CEP a solicitar a instalao de Comisso de Sindicncia e comunicar CONEP,
SVS/MS e demais rgos (direo da Instituio, Conselhos Regionais pertinentes), os
resultados.
h - Comunicar CONEP e a SVS/MS a ocorrncia de eventos adversos graves;
i - Comunicar instituio a ocorrncia ou existncia de problemas de responsabilidade
administrativa que possam interferir com a tica da pesquisa: em seguida dar cincia
CONEP e SVS/MS, e, se for o caso, aos Conselhos Regionais;
5.2 - Fica delegado ao CEP a aprovao do ponto de vista da tica, dos projetos de
pesquisa com novos frmacos, medicamentos e testes diagnsticos, devendo porm ser
encaminhado CONEP e SVS/MS:
a - Cpia do parecer consubstanciado de aprovao, com folha de rosto preenchida;
b - Parecer sobre os relatrios parciais e final da pesquisa;
c - Outros documentos que, eventualmente, o prprio CEP, a CONEP ou a SVS
considerem necessrios.
5.3 - Em pesquisas que abrangem pacientes submetidos a situaes de emergncia ou de
urgncia, caber ao CEP aprovar previamente as condies ou limites em que se dar o
consentimento livre e esclarecido, devendo o pesquisador comunicar oportunamente ao
sujeito da pesquisa sua participao no projeto.
5.4 - Avaliar se esto sendo asseguradas todas as medidas adequadas, nos casos de
pesquisas em seres humanos cuja capacidade de autodeterminao seja ou esteja
reduzida ou /imitada.
6 - OPERACIONALIZAO
6.1 - A CONEP exercer suas atribuies nos termos da Resoluo 196/96, com
destaque
para as seguintes atividades:
a - organizar, com base nos dados fornecidos pelos CEPs (parecer consubstanciado de
aprovao, folha de rosto devidamente preenchida, relatrios parciais e final, etc.) o
sistema de informao e acompanhamento (item VIII.9.g, de Resoluo 196/96).
b - organizar sistema de avaliao e acompanhamento das atividades do CEP. Tal
sistema, que dever tambm servir para o intercmbio de informaes e para a troca de
experincia entre os CEP, ser disciplinado por normas especficas da CONEP, tendo,
porm, a caracterstica de atuao inter-pares, isto e, realizado por membros dos
diversos CEP, com relatrio CONEP.
c - comunicar s autoridades competentes, em particular Secretria de Vigilncia
Sanitria/MS, Para as medidas cabveis, os casos de infrao tica apurados na execuo
dos projetos de pesquisa.
d - prestar as informaes necessrias aos rgos do Ministrio da Sade, em particular
Secretaria de Vigilncia Sanitria, para o pleno exerccio das suas respectivas
atribuies, no que se refere s pesquisas abrangidas pela presente Resoluo.

6.2 - A Secretaria de Vigilncia Sanitria /MS exercer suas atribuies nos termos da
Resoluo 196/96, com destaque para as seguintes atividades:
a - Comunicar, por escrito, CONEP os eventuais indcios de infraes de natureza
tica que sejam observados ou detectados durante a execuo dos projetos de pesquisa
abrangidos pela presente Resoluo.
b - Prestar, quando solicitado ou julgado pertinente, as informaes necessrias para o
pleno exerccio das atribuies da CONEP.
c - Nos casos de pesquises envolvendo situaes para as quais no h tratamento
consagrado ("uso humanitrio" ou "por compaixo") poder vir a ser autorizada a
liberao do produto, em carter de emergncia, desde que tenha havido aprovao pelo
CEP, ratificada pela CONEP e pela SVS/MS.
d - Normatizar seus procedimentos operacionais internos, visando o efetivo controle
sanitrio dos produtos objeto de pesquisa clnica.
CARLOS CSAR S. DE ALBUQUERQUE
Presidente do conselho
Homologo a Resoluo CNS n 251, de 07 de Agosto de 1997, nos termos do Decreto
de Delegao de Competncia de 12 de novembro de 1991.
CARLOS CESAR S. DE ALBUQUERQUE
Ministro de Estado da Sade

Resoluao n 196, de 10 de outubro de 1996


Estabelece os requisitos para realizao de pesquisa
clnica de produtos para sade utilizando seres humanos.
O Plenrio do Conselho Nacional de Sade em sua Qinquagsima Nona Reunio
Ordinria, realizada nos dias 09 e 10 de outubro de 1996, no uso de suas competncias
regimentais a atribuies, conferidas pela Lei n 8.080, de 19 de setembro de 1990, e
pela Lei n 8.142, de 18 de dezembro de 1990, resolve:
Aprovar as seguintes diretrizes e normas regulamentadoras de pesquisas envolvendo
seres humanos:
I- PREMBULO
A presente Resoluo fundamenta-se nos principais documentos internacionais que
emanaram declaraes e diretrizes sobre pesquisas que envolvem seres humanos: o
Cdigo de Nuremberg (1947), a Declarao dos Direitos do Homem (1948), a
Declarao de Helsinque (1964 e suas verses posteriores de 1975, 1983 e 1989), o
Acordo Internacional sobre Direitos Civis e Polticos (ONU, 1966, aprovado pelo
Congresso Nacional Brasileiro em 1992), as Propostas de Diretrizes ticas
Internacionais para Pesquisas Biomdicas Envolvendo Seres Humanos (CIOMS/OMS
1982 e 1993) e as Diretrizes Internacionais para Reviso tica de Estudos
Epidemiolgicos (CIOMS, 1991). Cumpre as disposies da Constituio da Repblica
Federativa do Brasil de 1988 da legislao brasileira correlata: Cdigo de Direitos do
Consumidor, Cdigo Civil e Cdigo Penal, Estatuto da Criana e do Adolescente, Lei
Orgnica da Sade 8.080, de 19/09/90 (dispe sobre as condies de ateno sade, a
organizao e o funcionamento dos servios correspondentes), Lei 8.142, de 28/12/90
(participao da comunicao na gesto do Sistema nico de Sade), Decreto 99.438,
de 07/08/90 (organizao e atribuies do Conselho Nacional de Sade), Decreto
98.830, de 15/01/90 (coleta por estrangeiros de dados e materiais cientficos no Brasil),

Lei 8.489, de 18/11/92, e Decreto 879, de 22/07/93 (dispem sobre retirada de tecidos,
rgos e outras de corpo humano com fins humanitrios e cientficos), Lei 8.501, de
05/01/95 (uso das tcnicas de engenharia gentica e liberao no meio ambiente de
organismos geneticamente modificados), Lei 9.279, de 14/05/96 (regula direitos e
obrigaes relativos propriedade industrial), e outras.
Esta Resoluo incorpora, sob a tica do indivduo e das coletividades, os quatro
referenciais bsicos da biotica: autonomia, no maleficncia, beneficncia e justia,
entre outros, e visa assegurar os direitos e deveres que dizem respeito comunidade
cientfica, aos sujeitos da pesquisa e ao Estado.
O carter contextual das consideraes aqui desenvolvidas implica em revises
peridicas desta Resoluo, conforme necessidade nas reas tecnocientfica e tica.
Ressalta-se, ainda, que cada rea temtica de investigao e cada modalidade de
pesquisa, alm de respeitar os princpios emanados deste texto, deve cumprir com as
exigncias setoriais e regulamentaes especficas.
II - TERMOS DE DEFINIES
A presente Resoluo, adota no seu mbito as seguintes definies:
II.1 - Pesquisa - classe de atividades cujo objetivo desenvolver ou contribuir para o
conhecimento generalizvel. O conhecimento generalizvel consiste em teorias,
relaes ou princpios ou no acmulo de informaes sobre as quais esto baseados, que
possam ser corroborados por mtodos cientficos aceitos de observao e inferncia.
II.2 - Pesquisa envolvendo seres humanos - pesquisas que, individual ou coletivamente,
envolva o ser humano, de forma direta ou indireta, em sua totalidade ou partes dele,
incluindo o manejo de informaes ou materiais.
II.3 - Protocolo de Pesquisa - Documento contemplando a descrio da pesquisa em
seus aspectos fundamentais, informaes relativas ao sujeito da pesquisa, qualificao
dos pesquisadores e todas as instncias responsveis.
II.4 - Pesquisador responsvel - pessoa responsvel pela coordenao e realizao da
pesquisa e pela integridade e bem-estar dos sujeitos da pesquisa.
II.5 - Instituio de pesquisa - organizao, pblica ou privada, legitimamente
constituda e habilitada na qual so realizadas investigaes cientficas.
II.6 - Promotor - indivduo ou instituio, responsvel pela promoo de pesquisa.
II.7 - Patrocinador - pessoa fsica ou jurdica que apoia financeiramente a pesquisa.
II.8 - Risco da pesquisa - possibilidade de danos dimenso fsica, psquica, moral,
intelectual, social, cultural ou espiritual do ser humano, em qualquer fase de uma
pesquisa e dela decorrente.
II.9 - Dano associado ou decorrente da pesquisa - agravo imediato ou tardio, ao
indivduo ou coletividade, com mexo causal comprovado, direto ou indireto,
decorrente do estudo cientfico.
II.10 - Sujeito da pesquisa - o(a) participante pesquisado(a), individual ou
coletivamente, de carter voluntrio, vedada qualquer forma de remunerao.
II.11 - Consentimento livre e esclarecido - anuncia do sujeito da pesquisa e/ou de seu
representante legal, livre de vcios(simulao, fraude ou erro), dependncia,
subordinao ou intimidao, aps explicao completa e pormenorizada sobre a
natureza da pesquisa, seus objetivos, mtodos, benefcios previstos, potenciais riscos e o
incmodo que esta possa acarretar, formulada em um termo de consentimento,
autorizando sua participao voluntria na pesquisa.
II.12 - Indenizao - cobertura material, em reparao a dano imediato ou tardio,
causado pela pesquisa ao ser humano a ela submetida.
II.13 - Ressarcimento - cobertura, em compensao, exclusiva de despesas decorrentes
da participao do sujeito na pesquisa.

II.14 - Comits de tica em Pesquisa - CEP - colegiados interdisciplinares e


independentes, com "munus pblico", de carter consultivo, deliberativo e educativo,
criados para defender os interesses dos sujeitos da pesquisa em sua integridade e
dignidade e para contribuir no desenvolvimento da pesquisa dentro de padres ticos.
II.15 - Vulnerabilidade - refere-se a estado de pessoas ou grupos que, por quaisquer
razes ou motivos, tenham a sua capacidade de autodeterminao reduzida, sobretudo
no que se refere ao consentimento livre e esclarecido.
II.16 - Incapacidade - Refere-se ao possvel sujeito da pesquisa que no tenha
capacidade civil para dar o seu consentimento livre e esclarecido, devendo ser assistido
ou representado, de acordo com a legislao brasileira vigente.
III - ASPECTOS TICOS DA PESQUISA ENVOLVENDO SERES HUMANOS
As pesquisa envolvendo seres humanos devem atender s exigncias ticas e cientficas
fundamentais.
III.1 - A eticidade da pesquisa implica em:
a) consentimento livre e esclarecido dos indivduos-alvo e proteo a grupos
vulnerveis e aos legalmente incapazes (autonomia). Neste sentido, a pesquisa
envolvendo seres humanos dever sempre trat-los em sua dignidade, respeit-los em
sua autonomia e defend-los em sua vulnerabilidade;
b) ponderao entre riscos e benefcios, tanto atuais como potenciais, individuais ou
coletivos (beneficncia), comprometendo-se com o mximo de benefcios e o mnimo
de danos e riscos;
c) garantia de que danos previsveis sero evitados (no maleficncia);
d) relevncia social da pesquisa com vantagens significativas para os sujeitos da
pesquisa e minimizao do nus para os sujeitos vulnerveis, o que garante a igual
considerao dos interesses envolvidos, no perdendo o sentido de sua destinao sciohumanitria (justia e eqidade).
III.2 - Todo procedimento de qualquer natureza envolvendo o ser humano, cuja
aceitao no esteja ainda consagrada na literatura cientfica, ser considerado como
pesquisa e, portanto, dever obedecer s diretrizes da presente Resoluo. Os
procedimentos referidos incluem entre outros, os de natureza instrumental, ambiental,
nutricional, educacional, sociolgica, econmica, fsica, psquica ou biolgica, sejam
eles farmacolgicos, clnicos ou cirrgicos e de finalidade preventiva, diagnstica ou
teraputica.
III.3 - A pesquisa em qualquer rea do conhecimento, envolvendo seres humanos dever
observar as seguintes exigncias:
a) ser adequada aos princpios cientficos que a justifiquem e com possibilidade
concretas de responder a incertezas;
b) estar fundamentada na experimentao prvia realizada em laboratrios, animais ou
em outros fatos cientficos;
c) ser realizada somente quando o conhecimento que se pretende obter no possa ser
obtido por outro meio;
d) prevalecer sempre as probabilidades dos benefcios esperados sobre os riscos
previsveis;
e) obedecer a metodologia adequada. Se houver necessidade de distribuio aleatria
dos sujeitos da pesquisa em grupos experimentais e de controle, assegurar que, a priori,
no seja impossvel estabelecer as vantagens de um procedimento sobre outro atravs de
reviso de literatura, mtodos observacionais ou mtodos que no envolvam seres
humanos;
f) ter plenamente justificada, quando for o caso, a utilizao de placebo, em termos de
no maleficncia e de necessidade metodolgica;

g) contar com o consentimento livre e esclarecido do sujeito da pesquisa e/ou seu


representante legal;
h) contar com os recursos humanos e materiais necessrios que garantam o bem-estar do
sujeito da pesquisa, devendo ainda haver adequao entre a competncia do pesquisador
e o projeto proposto;
i) prever procedimentos que assegurem a confidencialidade e a privacidade, a proteo
da imagem e a no estigmatizao, garantindo a no utilizao das informaes em
prejuzo das pessoas e/ou das comunidades, inclusive em termos de auto-estima, de
prestigio e/ou econmico - financeiro;
j) ser desenvolvida preferencialmente em indivduos com autonomia plena. Indivduos
ou grupos vulnerveis no devem ser sujeitos de pesquisa quando a informao
desejada possa ser obtida atravs de sujeitos com plena autonomia, a menos que a
investigao possa trazer benefcios diretos aos vulnerveis. Neste casos, o direito dos
indivduos ou grupos que queiram participar da pesquisa deve ser assegurado, desde que
seja garantida a proteo sua vulnerabilidade e incapacidade legalmente definida;
l) respeitar sempre os valores culturais, sociais, morais, religiosos e ticos, bem como os
hbitos e costumes quando as pesquisas envolverem comunidades;
m) garantir que as pesquisas em comunidades, sempre que possvel; traduzir-se-o em
benefcios cujos efeitos continuem a se fazer sentir aps sua concluso. O projeto deve
analisar as necessidades de cada um dos membros da comunidade e analisar as
diferenas presentes entre eles, explicitando como ser assegurado o respeito s
mesmas;
n) garantir o retorno dos benefcios obtidos atravs das pesquisas para as pessoas e as
comunidades onde as mesmas forem realizadas. Quando, no interesse da comunidade,
houver benefcio real em incentivar ou estimular mudanas de costumes ou
comportamentos, o protocolo de pesquisa deve incluir, sempre que possvel, disposies
para comunicar tal benefcio s pessoas e/ou comunidades;
o) comunicar s autoridades sanitrias os resultados da pesquisa, sempre que os mesmos
puderem contribuir para a melhoria das condies de sade da coletividade,
preservando, porm, a imagem e assegurando que os sujeitos da pesquisa no sejam
estigmatizados ou percam a auto-estima;
p) assegurar aos sujeitos da pesquisa os benefcios resultantes do projeto, seja em
termos de retorno social, acesso aos procedimentos, produtos ou agentes da pesquisa;
q) assegurar aos sujeitos da pesquisa as condies de acompanhamento, tratamento ou
de orientao, conforme o caso, nas pesquisas de rastreamento; demonstrar a
preponderncia de benefcios sobre riscos e custos;
r) assegurar a inexistncia de conflito de interesses entre o pesquisador e os sujeitos da
pesquisa ou patrocinador do projeto;
s) comprovar, nas pesquisas conduzidas do exterior ou com cooperao estrangeira, os
compromissos e as vantagens, para os sujeitos das pesquisas e para o Brasil, decorrentes
de sua realizao. Nestes casos deve ser identificado o pesquisador e a instituio
nacionais co-responsveis pela pesquisa. O protocolo dever observar as exigncias da
Declarao de Helsinque e incluir documento de aprovao, no pas de origem, entre os
apresentados para avaliao do Comit de tica em Pesquisa da instituio brasileira,
que exigir o cumprimento de seus prprios referenciais ticos. Os estudos do exterior
tambm devem responder s necessidades de treinamento de pessoal no Brasil, para que
o pas possa desenvolver projetos similares de forma independente;
t) utilizar o material biolgico e os dados obtidos na pesquisa exclusivamente para a
finalidade prevista no seu protocolo;

u) levar em conta, nas pesquisas realizadas em mulheres em idade frtil ou em mulheres


grvidas, a avaliao de riscos e benefcios e as eventuais interferncias sobre a
fertilidade, a gravidez, o embrio ou o feto, o trabalho de parto, o puerprio, a lactao e
o recm-nascido;
v) considerar que as pesquisas em mulheres grvidas devem, ser precedidas de
pesquisas em mulheres fora do perodo gestacional, exceto quando a gravidez for o
objetivo fundamental da pesquisa;
x) propiciar, nos estudos multicntricos, a participao dos pesquisadores que
desenvolvero a pesquisa na elaborao do delineamento geral do projeto; e
z) descontinuar o estudo somente aps anlise das razes da descontinuidade pelo CEP
que a aprovou.
IV - CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
O respeito devido dignidade humana exige que toda pesquisa se processe aps
consentimento livre e esclarecido dos sujeitos, indivduos ou grupos que por si e/ou por
seus representantes legais manifestem a sua anuncia participao na pesquisa.
IV.1 - Exige-se que o esclarecimento dos sujeitos se faa em linguagem acessvel e que
inclua necessariamente os seguintes aspectos:
a) a justificativa, os objetivos e os procedimentos que sero utilizados na pesquisa;
b) os desconfortos e riscos possveis e os benefcios esperados;
c) os mtodos alternativos existentes;
d) a forma de acompanhamento e assistncia, assim como seus responsveis
e) a garantia de esclarecimentos, antes e durante o curso da pesquisa, sobre a
metodologia, informando a possibilidade de incluso em grupo controle ou placebo;
f) a liberdade do sujeito se recusar a participar ou retirar seu consentimento, em
qualquer fase da pesquisa, sem penalizao alguma e sem prejuzo ao seu cuidado;
g) a garantia do sigilo que assegure a privacidade dos sujeitos quanto aos dados
confidenciais envolvidos na pesquisa;
h) as formas de ressarcimento das despesas decorrentes da participao na pesquisa; e
i) as formas de indenizao diante de eventuais danos decorrentes da pesquisa.
IV.2 - O termo de consentimento livre e esclarecido obedecer aos seguintes requisitos:
a) ser elaborado pelo pesquisador responsvel, expressando o cumprimento de cada uma
das exigncias acima;
b) ser aprovado pelo Comit de tica em Pesquisa que referencia a investigao;
c) ser assinado ou identificado por impresso dactiloscpica, por todos e cada um dos
sujeitos da pesquisa ou por seus representantes legais; e
d) ser elaborado em duas vias, sendo uma retida pelo sujeito da pesquisa ou por seu
representante legal e uma arquivada pelo pesquisador.
IV.3 - Nos casos em que qualquer restrio liberdade ou ao esclarecimento necessrios
para o adequado consentimento, deve-se ainda observar:
a) em pesquisas envolvendo crianas e adolescentes, portadores de perturbao ou
doena mental e sujeitos em situao de substancial diminuio em suas capacidades de
consentimento, dever haver justificao clara da escolha dos sujeitos da pesquisa,
especificada no protocolo, aprovada pelo Comit tica em Pesquisa, e cumprir as
exigncias do consentimento livre e esclarecido, atravs dos representantes legais dos
referidos sujeitos, sem suspenso do direito de informao do indivduo, no limite de
sua capacidade;
b) a liberdade do consentimento dever ser particularmente garantida para aqueles
sujeitos que, embora adultos e capazes, estejam expostos a condicionamentos
especficos ou influncia de autoridade, especialmente estudantes, militares,
empregados, presidirios, internos em centros de readaptao, casas-abrigo, asilos,

associaes religiosas e semelhantes, assegurando-lhes a inteira liberdade de participar


ou no da pesquisa, sem quaisquer represlias;
c) nos casos em que seja impossvel registrar o consentimento livre e esclarecido, tal
fato deve ser devidamente documentado, com explicao das causas da impossibilidade,
e parecer do Comit de tica em Pesquisa;
d) as pesquisas em pessoas com o diagnstico de morte enceflica s podem ser
realizadas desde que estejam preenchidas as seguintes condies:
- documento comprobatrio da morte enceflica (atestado de bito);
- consentimento explicito dos familiares e/ou do responsvel legal, ou manifestao
prvia da vontade da pessoa;
- respeito total dignidade do ser humano sem mutilao ou violao do corpo;
- sem nus econmico financeiro adicional famlia;
- sem prejuzo para outros pacientes aguardando internao ou tratamento;
- possibilidade de obter conhecimento cientfico relevante, novo e que no possa ser
obtido de outra maneira;
e) em comunidades culturalmente diferenciadas, inclusive indgenas, deve-se contar
com a anuncia antecipada da comunidade atravs dos seus prprios lderes, no se
dispensando, porm, esforos no sentido de obteno do consentimento individual;
f) quando o mrito da pesquisa depender de alguma restrio de informaes aos
sujeitos, tal fato deve ser devidamente explicitado e justificado pelo pesquisador e
submetido ao Comit de tica em Pesquisa. Os dados obtidos a partir dos sujeitos da
pesquisa no podero ser usados para outros fins que os no previstos no protocolo e/ou
no consentimento.
V - RISCOS E BENEFCIOS
Considera-se que toda pesquisa envolvendo seres humanos envolve risco. O dano
eventual poder ser imediato ou tardio, comprometendo o indivduo ou a coletividade.
V.1 - No obstante os riscos potenciais, as pesquisas envolvendo seres humanos sero
admissveis quando:
a) oferecerem elevada possibilidade de gerar conhecimento para entender, prevenir ou
aliviar um problema que afete o bem-estar dos sujeitos da pesquisa e de outros
indivduos;
b) o risco se justifique pela importncia do benefcio esperado;
c) o benefcio seja maior, ou no mnimo igual, a outras alternativas j estabelecidas para
a preveno, o diagnstico e o tratamento.
V.2 - As pesquisas sem benefcio direto ao indivduo, devem prever condies de serem
bem suportadas pelos sujeitos da pesquisa, considerando sua situao fsica,
psicolgica, social e educacional.
V.3 - O pesquisador responsvel obrigado a suspender a pesquisa imediatamente ao
perceber algum risco ou dano sade do sujeito participante da pesquisa, conseqente
mesma, no previsto no termo de consentimento. Do mesmo modo, to logo constatada
a superioridade de um mtodo em estudo sobre outro, o projeto dever ser suspenso,
oferecendo-se a todos os sujeitos os benefcios do melhor regime.
V.4 - O Comit de tica em Pesquisa da instituio dever ser informado de todos os
efeitos adversos ou fatos relevantes que alterem o curso normal do estudo.
V.5 - O pesquisador, o patrocinador e a instituio devem assumir a responsabilidade de
dar assistncia integral s complicaes e danos decorrentes dos riscos previstos.
V.6 - Os sujeitos da pesquisa que vierem a sofrer qualquer tipo de dano previsto ou no
no termo de consentimento e resultante de sua participao, alm do direito assistncia
integral, tm direito indenizao.

V.7 - Jamais poder ser exigido do sujeito da pesquisa, sob qualquer argumento,
renncia ao direito indenizao por dano. O formulrio do consentimento livre e
esclarecido no deve conter nenhuma ressalva que afaste essa responsabilidade ou que
implique ao sujeito da pesquisa abrir mo de seus direitos legais, incluindo o direito de
procurar obter indenizao por danos eventuais.
VI - PROTOCOLO DE PESQUISA
O protocolo a ser submetido reviso tica somente poder ser apreciado se estiver
instrudo com os seguintes documentos, em portugus:
VI.1 - folha de rosto: ttulo do projeto, nome, nmero da carteira de identidade, CPF,
telefone e endereo para correspondncia do pesquisador responsvel e do patrocinador,
nome e assinaturas dos dirigentes da instituio e/ou organizao;
VI.2 - descrio da pesquisa, compreendendo os seguintes itens:
a) descrio dos propsitos e das hipteses a serem testadas;
b) antecedentes cientficos e dados que justifiquem a pesquisa. Se o propsito for testar
um novo produto ou dispositivo para a sade, de procedncia estrangeira ou no, dever
ser indicada a situao atual de registro junto a agncias regulatrias do pas de origem;
c) descrio detalhada e ordenada do projeto de pesquisa (material e mtodos,
casustica, resultados esperados e bibliografia);
d) anlise crtica de riscos e benefcios;
e) durao total da pesquisa, a partir da aprovao;
f) explicao das responsabilidades do pesquisador, da instituio, do promotor e do
patrocinador;
g) explicitao de critrios para suspender ou encerrar a pesquisa;
h) local da pesquisa: detalhar as instalaes dos servios, centros, comunidades e
instituies nas quais se processaro as vrias etapas da pesquisa;
i) demonstrativo da existncia de infra-estrutura necessria ao desenvolvimento da
pesquisa e para atender eventuais problemas dela resultantes, com a concordncia
documentada da instituio;
j) oramento financeiro detalhado da pesquisa: recursos, fontes e destinao, bem como
a forma e o valor da remunerao do pesquisador;
l) explicitao de acordo preexistente quanto propriedade das informaes geradas,
demonstrando a inexistncia de qualquer clusula restritiva quanto divulgao pblica
dos resultados, a menos que se trate de caso de obteno de patenteamento; neste caso,
os resultados devem se tornar pblicos, to logo se encerre a etapa de patenteamento;
m) declarao de que os resultados da pesquisa sero tornados pblicos, sejam eles
favorveis ou no; e
n) declarao sobre o uso e destinao do material e/ou dados coletados.
VI.3 - informaes relativas ao sujeito da pesquisa:
a) descrever as caractersticas da populao a estudar: tamanho, faixa etria, sexo, cor
(classificao do IBGE), estado geral de sade, classes e grupos sociais, etc. Expor as
razes para a utilizao de grupos vulnerveis;
b) descrever os mtodos que afetem diretamente os sujeitos da pesquisa;
c) identificar as fontes de material de pesquisa, tais como espcimens, registros e dados
a serem obtidos de seres humanos. Indicar se esse material ser obtido especificamente
para os propsitos da pesquisa ou se ser usado para outros fins;
d) descrever os planos para o recrutamento de indivduos e os procedimentos a serem
seguidos. Fornecer critrios de incluso e excluso;
e) apresentar o formulrio ou termo de consentimento, especfico para a pesquisa, para a
apreciao do Comit de tica em Pesquisa, incluindo informaes sobe as

circunstncias sob as quais o consentimento ser obtido, quem ir tratar de obt-lo e a


natureza da informao a ser fornecida aos sujeitos da pesquisa;
f) descrever qualquer risco, avaliando sua possibilidade e gravidade;
g) descrever as medidas para proteo ou minimizao de qualquer risco eventual.
Quando apropriado, descrever as medidas para assegurar os necessrios cuidados
sade no caso de danos aos indivduos. Descrever tambm os procedimentos para
monitoramento da coleta de dados para prover a segurana dos indivduos, incluindo as
medidas de proteo confidencialidade; e
h) apresentar previso de ressarcimento de gastos aos sujeitos da pesquisa. A
importncia referente no poder ser de tal monta que possa interferir na autonomia da
deciso do indivduo ou responsvel de participar ou no da pesquisa.
VI.4 - qualificao dos pesquisadores: "Curriculum vitae" do pesquisador responsvel e
dos demais participantes.
VI.5 - termo de compromisso do pesquisador responsvel e da instituio de cumprir os
termos desta Resoluo.
VII - COMIT DE TICA EM PESQUISA-CEP
Toda pesquisa envolvendo seres humanos dever ser submetida apreciao de um
Comit de tica em Pesquisa.
VII.1 - As instituies nas quais se realizem pesquisas envolvendo seres humanos
devero construir um ou mais de um Comit de tica em Pesquisa-CEP, conforme suas
necessidades.
VII.2 - Na impossibilidade de se constituir CEP, a instituio ou o pesquisador
responsvel dever submeter o projeto apreciao do CEP de outra instituio,
preferencialmente dentre os indicados pela Comisso Nacional de tica em Pesquisa
(CONEP/MS).
VII.3 - Organizao - A organizao e criao do CEP ser da competncia da
instituio, respeitadas as normas desta Resoluo, assim como o provimento de
condies adequadas para o seu funcionamento.
VII.4 - Composio - O CEP dever ser constitudo por colegiado com nmero no
inferior a 7 (sete) membros. Sua constituio dever incluir a participao de
profissionais da rea de sade, das cincias exatas, sociais e humanas, incluindo, por
exemplo, juristas, telogos, socilogos, filsofos, bioeticistas e, pelo menos, um
membro da sociedade representando os usurios da instituio. Poder variar na sua
composio dependendo das especificidade da instituio e das linhas de pesquisa a
serem analisadas.
VII.5 - Ter sempre carter multi e transdisciplinar, no devendo haver mais que metade
de seus membros pertencentes mesma categoria profissional, participando pessoas dos
dois sexos. Poder ainda contar com consultores "ad hoc", pessoas pertencentes ou no
instituio, com a finalidade de fornecer subsdios tcnicos.
VII.6 - No caso de pesquisas em grupos vulnerveis, comunidades e coletividades,
dever ser convidado um representante, como membro "ad hoc" do CEP, para participar
da anlise do projeto especfico.
VII.7 - Nas pesquisas em populao indgena dever participar um consultor
familiarizado com os costumes e tradies da comunidade.
VII.8 - Os membros do CEP devero se isentar de tomada de deciso, quando
diretamente envolvidos na pesquisa em anlise.
VII.9 - Mandato e escolha dos membros - A composio de cada CEP dever ser
definida a critrio da instituio, sendo pelo menos metade dos membros com
experincia em pesquisa, eleitos pelos seus pares. A escolha da coordenao de cada
Comit dever ser feita pelos membros que compem o colegiado, durante a primeira

reunio de trabalho. Ser de trs anos a durao do mandato, sendo permitida


reconduo.
VII.10 - Remunerao - Os membros do CEP no podero ser remunerados no
desempenho desta tarefa, sendo recomendvel, porm, que sejam dispensados nos
horrios de trabalho do Comit das outras obrigaes nas instituies s quais prestam
servio, podendo receber ressarcimento de despesas efetuadas com transporte,
hospedagem e alimentao.
VII.11 - Arquivo - O CEP dever manter em arquivo o projeto, o protocolo e os
relatrios correspondentes, por 5 (cinco) anos aps o encerramento do estudo.
VII.12 - Liberdade de trabalho - Os membros dos CEPs devero ter total independncia
na tomada das decises no exerccio das suas funes, mantendo sob carter
confidencial as informaes recebidas. Deste modo, no podem sofrer qualquer tipo de
presso por parte de superiores hierrquicos ou pelos interessados em determinada
pesquisa, devem isentar-se de envolvimento financeiro e no devem estar submetidos a
conflito de interesse.
VII.13 - Atribuies do CEP:
a) revisar todos os protocolos de pesquisa envolvendo seres humanos, inclusive os
multicntricos, cabendo-lhe a responsabilidade primria pelas decises sobre a tica da
pesquisa a ser desenvolvida na instituio, de modo a garantir a integridade e os direitos
dos voluntrios participantes nas referidas pesquisas;
b) emitir parecer consubstanciado por escrito, no prazo mximo de 30 (trinta) dias,
identificando com clareza o ensaio, documentos estudados e data de reviso. A reviso
de cada protocolo culminar com seu enquadramento em uma das seguintes categorias:
* aprovado;
* com pendncia: quando o Comit considera o protocolo como aceitvel, porm
identifica determinados problemas no protocolo, no formulrio do consentimento ou em
ambos, e recomenda uma reviso especfica ou solicita uma modificao ou informao
relevante, que dever ser atendida em 60 (sessenta) dias pelos pesquisadores;
* retirado: quando, transcorrido o prazo, o protocolo permanece pendente;
* no aprovado; e
* aprovado e encaminhado, com o devido parecer, para apreciao pela Comisso
Nacional de tica em Pesquisa - CONEP/MS, nos casos previstos no capitulo VIII, item
4.C.
c) manter a guarda confidencial de todos os dados contidos na execuo de sua tarefa e
arquivamento do protocolo completo, que ficar disposio das autoridades sanitrias;
d) acompanhar o desenvolvimento dos projetos atravs de relatrios anuais dos
pesquisadores;
e) desempenhar papel consultivo e educativo, fomentando a reflexo em torno da tica
na cincia;
f) receber dos sujeitos da pesquisa ou de qualquer outra parte denncias de abusos ou
notificao sobre fatos adversos que possam alterar o curso normal do estudo, decidindo
pela continuidade, modificao ou suspenso da pesquisa, devendo, se necessrio,
adequar o termo de consentimento. Considera-se como anti-tica a pesquisa
descontinuada sem justificativa aceita pelo
CEP que a aprovou;
g) requerer instaurao de sindicncia direo da instituio em caso de denncias de
irregularidades de natureza tica nas pesquisas e, em havendo comprovao, comunicar
Comisso Nacional de tica em Pesquisa - CONEP/MS e, no que couber, a outras
instncias; e
h) manter comunicao regular e permanente com a CONEP/MS.

VII.14 - Atuao do CEP:


a) A reviso tica de toda e qualquer proposta de pesquisa envolvendo seres humanos
no poder ser dissociada da sua anlise cientfica. Pesquisa que no se faa
acompanhar do respectivo protocolo no deve ser analisada pelo Comit.
b) Cada CEP dever elaborar suas normas de funcionamento, contendo metodologia de
trabalho, a exemplo de: elaborao das atas; planejamento anual de suas atividades;
periodicidade de reunies; nmero mnimo de presentes para incio das reunies; prazos
para emisso de pareceres; critrios para solicitao de consultas de experts na rea em
que se desejam informaes tcnicas; modelo de tomada de deciso, etc.
VIII - COMISSO NACIONAL DE TICA EM PESQUISA (CONEP/MS)
A Comisso Nacional de tica em Pesquisa - CONEP/MS uma instncia colegiada, de
natureza consultiva, deliberativa, normativa, educativa, independente, vinculada ao
Conselho Nacional de Sade.
O Ministrio da Sade adotar as medidas necessrias para o funcionamento pleno da
Comisso e de sua Secretaria Executiva.
VIII.1 - Composio: A CONEP ter composio multi e transdiciplinar, com pessoas
de ambos os sexos e dever ser composta por 13 (treze) membros titulares e seus
respectivos suplentes, sendo 05 (cinco) deles personalidades destacadas no campo da
tica na pesquisa e na sade e 08 (oito) personalidades com destacada atuao nos
campos teolgico, jurdico e outros, assegurando-se que pelo menos um seja da rea de
gesto da sade. Os membros sero selecionados, a partir de listas indicativas
elaboradas pelas instituies que possuem CEP registrados na CONEP, sendo que 07
(sete) sero escolhidos pelo Conselho Nacional de Sade e 06 (seis) sero definidos por
sorteio. Poder contar tambm com consultores e membros "ad hoc", assegurada a
representao dos usurios.
VIII.2 - Cada CEP poder indicar duas personalidades.
VIII.3 - O mandato dos membros da CONEP ser de quatro anos com renovao
alternada a cada dois anos, de sete ou seis de seus membros.
VIII.4 - Atribuies da CONEP - Compete CONEP o exame dos aspectos ticos da
pesquisa envolvendo seres humanos, bem como a adequao e atualizao das normas
atinentes. A CONEP consultar a sociedade sempre que julgar necessrio, cabendo-lhe,
entre outras, as seguintes atribuies:
a) estimular a criao de CEPs institucionais e de outras instncias;
b) registrar os CEPs institucionais e de outras instncias;
c) aprovar, no prazo de 60 dias, e acompanhar os protocolos de pesquisa em reas
temticas especiais tais como:
1- gentica humana;
2- reproduo humana;
3- frmacos, medicamentos, vacinas e testes diagnsticos novos (fases I, II e III) ou no
registrados no pas (ainda que fase IV), ou quando a pesquisa for referente a seu uso
com modalidades, indicaes, doses ou vias de administrao diferentes daquelas
estabelecidas, incluindo seu emprego em combinaes;
4- equipamentos, insumos e dispositivos para a sade novos, ou no registrados no pas;
5- novos procedimentos ainda no consagrados na literatura;
6- populaes indgenas;
7- projetos que envolvam aspectos de biossegurana;
8- pesquisas coordenadas do exterior ou com participao estrangeira e pesquisas que
envolvam remessa de material biolgico para o exterior; e
9- projetos que, a critrio do CEP, devidamente justificado, sejam julgados merecedores
de anlise pela CONEP;

d) prover normas especficas no campo da tica em pesquisa, inclusive nas reas


temticas especiais, bem como recomendaes para aplicao das mesmas;
e) funcionar como instncia final de recursos, a partir de informaes fornecidas
sistematicamente, em carter ex-ofcio ou a partir de denncias ou de solicitao de
partes interessadas, devendo manifestar-se em um prazo no superior a 60 (sessenta)
dias;
f) rever responsabilidades, proibir ou interromper pesquisas, definitiva ou
temporariamente, podendo requisitar protocolos para reviso tica inclusive os j
aprovados pelo CEP;
g) constituir um sistema de informao e acompanhamento dos aspectos ticos das
pesquisas envolvendo seres humanos em todo o territrio nacional, mantendo
atualizados os bancos de dados;
h) informar e assessorar o MS, o CNS e outras instncias do SUS, bem como do
governo e da sociedade, sobre questes ticas relativas pesquisa em seres humanos;
i) divulgar esta e outras normas relativas tica em pesquisa envolvendo seres
humanos;
j) a CONEP juntamente com outros setores do Ministrio da Sade, estabelecer normas
e critrios para o credenciamento de Centros de Pesquisa. Este credenciamento dever
ser proposto pelos setores do Ministrio da Sade, de acordo com suas necessidades, e
aprovado pelo Conselho Nacional de Sade; e
l) estabelecer suas prprias normas de funcionamento.
VIII.5 - A CONEP submeter ao CNS para sua deliberao:
a) propostas de normas gerais a serem aplicadas s pesquisas envolvendo seres
humanos, inclusive modificaes desta norma;
b) plano de trabalho anual;
c) relatrio anual de suas atividades, incluindo sumrio dos CEP estabelecidos e dos
projetos analisados.
IX - OPERACIONALIZAO
IX.1 - Todo e qualquer projeto de pesquisa envolvendo seres humanos dever obedecer
s recomendaes desta Resoluo e dos documentos endossados em seu prembulo. A
responsabilidade do pesquisador indelegvel e compreende os aspectos ticos e legais.
IX.2 - Ao pesquisador cabe:
a) apresentar o protocolo, devidamente instrudo ao CEP, aguardando o pronunciamento
deste, antes de iniciar a pesquisa;
b) desenvolve o projeto conforme delineado;
c) elaborar a apresentar os relatrios parciais e final;
d) apresentar dados solicitados pelo CEP, a qualquer momento;
e) manter em arquivo, sob sua guarda, por 5 anos, os dados da pesquisa, contendo fichas
individuais e todos os demais documentos recomendados pelo CEP;
f) encaminhar os resultados para publicao, com os devidos crditos aos pesquisadores
associados e ao pessoal tcnico participante do projeto;
g) justificar, perante o CEP, interrupo do projeto ou a no publicao dos resultados.
IX.3 - O Comit de tica em Pesquisa institucional dever estar registrado junto
CONEP/MS.
IX.4 - Uma vez aprovado o projeto, o CEP passa a ser co-responsvel no que se refere
aos aspectos ticos da pesquisa.
IX.5 - Consideram-se autorizados para execuo, os projetos aprovados pelo CEP,
exceto os que se enquadrarem nas reas temticas especiais, os quais, aps aprovao
pelo CEP institucional devero ser enviados CONEP/MS, que dar o devido
encaminhamento.

IX.6 - Pesquisas com novos medicamentos, vacinas, testes diagnsticos, equipamentos e


dispositivos para a sade devero ser encaminhados do CEP CONEP/MS e deste, aps
parecer, Secretaria de Vigilncia Sanitria.
IX.7 - As agncias de fomento pesquisa e o corpo editorial das revistas cientificas
devero exigir documentao comprobatria de aprovao do projeto pelo CEP e/ou
CONEP, quando for o caso.
IX.8 - Os CEP institucionais devero encaminhar trimestralmente CONEP/MS a
relao dos projetos de pesquisa analisados, aprovados e concludos, bem como dos
projetos em andamento e, imediatamente, aqueles suspensos.
X - DISPOSIES TRANSITRIAS
X.1 - O Grupo Executivo de Trabalho-GET, constitudo atravs da Resoluo CNS
170/95, assumir as atribuies da CONEP at a sua constituio, responsabilizando-se
por:
a) tomar as medidas necessrias ao processo de criao da CONEP/MS;
b) estabelecer normas para registro dos CEP institucionais;
X.2 - O GET ter 180 dias para finalizar as suas tarefas.
X.3 - Os CEP das instituies devem proceder, no prazo de 90 (noventa) dias, ao
levantamento e anlise, se for o caso, dos projetos de pesquisa em seres humanos j em
andamento, devendo encaminhar CONEP/MS, a relao dos mesmos.
X.4 - Fica revogada a Resoluo 01/88.
ADIB D. JATENE
Presidente do Conselho
RESOLUO - RDC N 34, DE 3 DE JUNHO DE 2008.
Institui o Sistema de Informaes de Estudos de
Equivalncia Farmacutica e Bioequivalencia - SINEB e o Cadastro Nacional de
Voluntrios em Estudos de Bioequivalencia - CNVB.

A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da


atribuio que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado
pelo Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e
nos 1 e 3 do art. 54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da
Portaria n 354 da Anvisa, de 11 de agosto de 2006, republicada no D.O.U. de 21 de
agosto de 2006, em reunio realizada em 29 de maio de 2008,
considerando as Resolues do Conselho Nacional de Sade n 196, de 10 de outubro
de 1996 e n 251, de 7 de agosto de 1997;
considerando as Resolues - RDC n 16 de 02 de maro de 2007 e RDC n 17 de 02 de
maro de 2007 e seus Guias;
considerando a Resoluo RDC n 103, de 08 de maio de 2003 e a RE n 310, de 01 de
setembro de 2004;
considerando a necessidade de adotar medidas para controlar e monitorar a participao
de voluntrios em estudos de Biodisponibilidade / Bioequivalncia;

considerando os referenciais bsicos da Biotica: autonomia, no maleficncia,


beneficncia e justia;
considerando a necessidade de controle e monitoramento das atividades realizadas por
centros de Equivalncia Farmacutica e Biodisponibilidade / Bioequivalncia;
Adota a seguinte Resoluo e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicao:
Art. 1 Para os efeitos desta resoluo, ficam estabelecidas as seguintes definies:
1 Sujeito de Pesquisa: o(a) participante pesquisado(a), individual ou coletivamente,
de carter voluntrio, vedado qualquer forma de remunerao. O termo Voluntrio
usado como sinnimo de Sujeito de Pesquisa.
2 Sistema de Informaes em Estudos de Equivalncia Farmacutica e
Bioequivalncia - SINEB: um sistema com a finalidade de controlar e monitorar as
atividades
dos
centros
de
Equivalncia
Farmacutica
e
de
Biodisponibilidade/Bioequivalncia que realizam estudos para o registro de
medicamentos no Brasil.
3 Cadastro Nacional de Voluntrios em Estudos de Bioequivalncia - CNVB: um
banco de dados nacional desenvolvido para controlar a participao de voluntrios nos
estudos de Biodisponibilidade/Bioequivalncia realizados no Brasil.
4 Centro de Equivalncia Farmacutica: instituio de pesquisa que realize todos os
ensaios fsico-qumicos, dos estudos de Equivalncia Farmacutica de medicamentos,
de pelo menos uma das formas: slidos, lquidos e semi-slidos, responsabilizando-se
tcnica e juridicamente pela veracidade dos dados e informaes constantes de todo o
processo.
5 Centro de Biodisponibilidade/Bioequivalncia: instituio de pesquisa que realize
no mnimo uma das etapas: Clnica, Bioanaltica ou Estatstica de um estudo de
Biodisponibilidade/ Bioequivalncia de medicamentos, responsabilizando-se tcnica e
juridicamente pela veracidade dos dados e informaes constantes de todo o processo.
Art. 2 Determina a criao do Sistema de Informaes em estudos de Equivalncia
Farmacutica e Bioequivalncia - SINEB.
Pargrafo nico. O Cadastro Nacional de Voluntrios em Estudos de Bioequivalncia CNVB parte integrante do SINEB.
Art. 3 Os Centros de Biodisponibilidade/Bioequivalncia, devero, obrigatoriamente,
cadastrar os voluntrios participantes dos estudos sob sua responsabilidade no CNVB.
Pargrafo nico. O cadastro se far de modo a respeitar a confidencialidade dos dados
dos voluntrios. A veracidade das informaes cadastradas ser de responsabilidade dos
Centros de Biodisponibilidade/Bioequivalncia.
Art. 4 O SINEB estar disponvel no endereo eletrnico da Anvisa e o seu acesso se
dar por meio de senha individual e intransfervel.

1 O Coordenador do Centro, o Pesquisador Principal e os Responsveis pelas Etapas


Clnica, Analtica, Estatstica e de Equivalncia Farmacutica devero ser cadastrados e
tero senha pessoal e intransfervel para acesso ao sistema.
2 A concluso de cada etapa do estudo dever ser feita pelo responsvel pela
respectiva etapa atravs de sua senha pessoal.
3 A concluso final do estudo de Biodisponibilidade/Bioequivalncia somente poder
ser feita pelo Pesquisador Principal ou pelo Coordenador do Centro.
Art. 5 Os Centros de Bioequivalncia que realizam a etapa clnica dos estudos devem
obrigatoriamente consultar o CNVB antes de incluir algum voluntrio em um estudo.
1 A situao do voluntrio constante no CNVB, de acordo com a data de sua ltima
participao em uma pesquisa respeitado o prazo estabelecido no Art 7, dever ser
considerada pr-requisito para incluso ou excluso do candidato no estudo.
2 A consulta referida no caput dever ser feita atravs do nmero do Cadastro de
Pessoa Fsica - CPF do voluntrio. No momento da consulta o Centro dever garantir a
identificao do voluntrio atravs de documento de identificao com foto, nome, data
de nascimento e o CPF.
Art. 6 Os Centros de Equivalncia Farmacutica e Biodisponibilidade/Bioequivalncia
ficam responsveis pelo cadastramento informaes solicitadas pelo SINEB e CNVB. A
Anvisa disponibilizar no seu endereo eletrnico o Manual do SINEB-CNVB, o qual
descrever a forma de funcionamento do sistema e todos os procedimentos necessrios
para seu uso.
Art. 7 Fica estabelecido o intervalo mnimo de 6 (seis) meses entre a data da ltima
internao em um estudo e a participao em um novo estudo de biodisponibilidade/
bioequivalncia, para o mesmo voluntrio.
Art. 8 Os Centros de Equivalncia Farmacutica e Biodisponibilidade/Bioequivalncia
tm 90 dias, contados a partir da data de publicao desta Resoluo, para se adequarem
s condies aqui estabelecidas.
1 Os casos pertinentes matria no contemplados por essa norma sero objeto de
avaliao por parte da ANVISA.
2 A inobservncia do disposto na presente Resoluo sujeitar os infratores s
penalidades previstas na legislao vigente.
Art. 9 A critrio da ANVISA, as Instituies de Pesquisas Clnicas que realizam
estudos clnicos fase I de medicamentos podero ser requisitadas a incluir as
informaes de suas pesquisas no SINEB.
Art. 10 Esta Resoluo entra em vigor a partir da sua publicao.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO

RESOLUO - RDC N 306, DE 7 DE DEZEMBRO DE 2004


Dispe sobre o Regulamento Tcnico para o
gerenciamento de resduos de servios de sade.
A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da
atribuio que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado
pelo Decreto n. 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o Art. 111, inciso I, alnea "b", 1
do Regimento Interno aprovado pela Portaria n. 593, de 25 de agosto de 2000,
publicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, em reunio realizada em 6 de dezembro
de 2004, considerando as atribuies contidas nos Art. 6 , Art. 7, inciso III e Art. 8 da
Lei 9782, de 26 de janeiro de 1999; considerando a necessidade de aprimoramento,
atualizao e complementao dos procedimentos contidos na Resoluo RDC 33, de
25 de fevereiro de 2003, relativos ao gerenciamento dos resduos gerados nos servios
de sade - RSS, com vistas a preservar a sade pblica e a qualidade do meio ambiente
considerando os princpios da biossegurana de empregar medidas tcnicas,
administrativas e normativas para prevenir acidentes, preservando a sade pblica e o
meio ambiente; considerando que os servios de sade so os responsveis pelo correto
gerenciamento de todos os RSS por eles gerados, atendendo s normas e exigncias
legais, desde o momento de sua gerao at a sua destinao final; considerando que a
segregao dos RSS, no momento e local de sua gerao, permite reduzir o volume de
resduos perigosos e a incidncia de acidentes ocupacionais dentre outros benefcios
sade pblica e ao meio ambiente; considerando a necessidade de disponibilizar
informaes tcnicas aos estabelecimentos de sade, assim como aos rgos de
vigilncia sanitria, sobre as tcnicas adequadas de manejo dos RSS, seu gerenciamento
e fiscalizao; Adota a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, DiretorPresidente, determino a sua publicao:
Art. 1 Aprovar o Regulamento Tcnico para o Gerenciamento de Resduos de Servios
de Sade, em Anexo a esta Resoluo, a ser observado em todo o territrio nacional, na
rea pblica e privada.
Art. 2 Compete Vigilncia Sanitria dos Estados, dos Municpios e do Distrito
Federal, com o apoio dos rgos de Meio Ambiente, de Limpeza Urbana, e da
Comisso Nacional de Energia Nuclear - CNEN, divulgar, orientar e fiscalizar o
cumprimento desta Resoluo .
Art. 3 A vigilncia sanitria dos Estados, dos Municpios e do Distrito Federal, visando
o cumprimento do Regulamento Tcnico, podero estabelecer normas de carter
supletivo ou complementar, a fim de adequ-lo s especificidades locais.
Art. 4 A inobservncia do disposto nesta Resoluo e seu Regulamento Tcnico
configura infrao sanitria e sujeitar o infrator s penalidades previstas na Lei n.
6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuzo das responsabilidades civil e penal
cabveis.
Art. 5 Todos os servios em funcionamento, abrangidos pelo Regulamento Tcnico em
anexo, tm prazo mximo de 180 dias para se adequarem aos requisitos nele contidos. A
partir da publicao do Regulamento Tcnico, os novos servios e aqueles que
pretendam reiniciar suas atividades, devem atender na ntegra as exigncias nele
contidas, previamente ao seu funcionamento.
Art. 6 Esta Resoluo da Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua publicao,
ficando revogada a Resoluo ANVISA - RDC n. 33, de 25 de fevereiro de 2003.
CLUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES

ANEXO
REGULAMENTO TCNICO PARA O GERENCIAMENTO DE RESDUOS DE
SERVIOS DE SADE - DIRETRIZES GERAIS
CAPTULO I - HISTRICO
O Regulamento Tcnico para o Gerenciamento de Resduos de Servios de Sade,
publicado inicialmente por meio da RDC ANVISA n. 33 de 25 de fevereiro de 2003,
submete-se agora a um processo de harmonizao das normas federais dos Ministrios
do Meio Ambiente por meio do Conselho Nacional de Meio Ambiente/CONAMA e da
Sade atravs da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria/ANVISA referentes ao
gerenciamento de RSS.
O encerramento dos trabalhos da Cmara Tcnica de Sade, Saneamento Ambiental e
Gesto de Resduos do CONAMA, originaram a nova proposta tcnica de reviso da
Resoluo CONAMA n. 283/2001, como resultado de mais de 1 ano de discusses no
Grupo de Trabalho. Este documento embasou os princpios que conduziram reviso da
RDC ANVISA n. 33/2003, cujo resultado este Regulamento Tcnico harmonizado
com os novos critrios tcnicos estabelecidos .
CAPTULO II - ABRANGNCIA
Este Regulamento aplica-se a todos os geradores de Resduos de Servios de SadeRSS.
Para efeito deste Regulamento Tcnico, definem-se como geradores de RSS todos os
servios relacionados com o atendimento sade humana ou animal, inclusive os
servios de assistncia domiciliar e de trabalhos de campo; laboratrios analticos de
produtos para sade; necrotrios, funerrias e servios onde se realizem atividades de
embalsamamento (tanatopraxia e somatoconservao); servios de medicina legal;
drogarias e farmcias inclusive as de manipulao; estabelecimentos de ensino e
pesquisa na rea de sade; centros de controle de zoonoses; distribuidores de produtos
farmacuticos, importadores, distribuidores e produtores de materiais e controles para
diagnstico in vitro; unidades mveis de atendimento sade; servios de acupuntura;
servios de tatuagem, dentre outros similares.
Esta Resoluo no se aplica a fontes radioativas seladas, que devem seguir as
determinaes da Comisso Nacional de Energia Nuclear - CNEN, e s indstrias de
produtos para a sade, que devem observar as condies especficas do seu
licenciamento ambiental.
CAPTULO III - GERENCIAMENTO DOS RESDUOS DE SERVIOS DE SADE
O gerenciamento dos RSS constitui-se em um conjunto de procedimentos de gesto,
planejados e implementados a partir de bases cientficas e tcnicas, normativas e legais,
com o objetivo de minimizar a produo de resduos e proporcionar aos resduos
gerados, um encaminhamento seguro, de forma eficiente, visando proteo dos
trabalhadores, a preservao da sade pblica, dos recursos naturais e do meio
ambiente.
O gerenciamento deve abranger todas as etapas de planejamento dos recursos fsicos,
dos recursos materiais e da capacitao dos recursos humanos envolvidos no manejo
dos RSS.
Todo gerador deve elaborar um Plano de Gerenciamento de Resduos de Servios de
Sade - PGRSS, baseado nas caractersticas dos resduos gerados e na classificao
constante do Apndice I, estabelecendo as diretrizes de manejo dos RSS.
O PGRSS a ser elaborado deve ser compatvel com as normas locais relativas coleta,
transporte e disposio final dos resduos gerados nos servios de sade, estabelecidas
pelos rgos locais responsveis por estas etapas.

1 - MANEJO: O manejo dos RSS entendido como a ao de gerenciar os resduos em


seus aspectos intra e extra estabelecimento, desde a gerao at a disposio final,
incluindo as seguintes etapas:
1.1 - SEGREGAO - Consiste na separao dos resduos no momento e local de sua
gerao, de acordo com as caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas, o seu estado
fsico e os riscos envolvidos.
1.2 - ACONDICIONAMENTO - Consiste no ato de embalar os resduos segregados,
em sacos ou recipientes que evitem vazamentos e resistam s aes de punctura e
ruptura. A capacidade dos recipientes de acondicionamento deve ser compatvel com a
gerao diria de cada tipo de resduo.
1.2.1 - Os resduos slidos devem ser acondicionados em saco constitudo de material
resistente a ruptura e vazamento, impermevel, baseado na NBR 9191/2000 da ABNT,
respeitados os limites de peso de cada saco, sendo proibido o seu esvaziamento ou
reaproveitamento.
1.2.2 - Os sacos devem estar contidos em recipientes de material lavvel, resistente
punctura, ruptura e vazamento, com tampa provida de sistema de abertura sem contato
manual, com cantos arredondados e ser resistente ao tombamento.
1.2.3 - Os recipientes de acondicionamento existentes nas salas de cirurgia e nas salas
de parto no necessitam de tampa para vedao.
1.2.4 - Os resduos lquidos devem ser acondicionados em recipientes constitudos de
material compatvel com o lquido armazenado, resistentes, rgidos e estanques, com
tampa rosqueada e vedante.
1.3 - IDENTIFICAO - Consiste no conjunto de medidas que permite o
reconhecimento dos resduos contidos nos sacos e recipientes, fornecendo informaes
ao correto manejo dos RSS.
1.3.1 - A identificao deve estar aposta nos sacos de acondicionamento, nos recipientes
de coleta interna e externa, nos recipientes de transporte interno e externo, e nos locais
de armazenamento, em local de fcil visualizao, de forma indelvel, utilizando-se
smbolos, cores e frases, atendendo aos parmetros referenciados na norma NBR 7.500
da ABNT, alm de outras exigncias relacionadas identificao de contedo e ao risco
especfico de cada grupo de resduos.
1.3.2 - A identificao dos sacos de armazenamento e dos recipientes de transporte
poder ser feita por adesivos, desde que seja garantida a resistncia destes aos processos
normais de manuseio dos sacos e recipientes.
1.3.3 - O Grupo A identificado pelo smbolo de substncia infectante constante na
NBR-7500 da ABNT, com rtulos de fundo branco, desenho e contornos pretos
1.3.4 - O Grupo B identificado atravs do smbolo de risco associado, de acordo com a
NBR 7500 da ABNT e com discriminao de substncia qumica e frases de risco.
1.3.5 - O Grupo C representado pelo smbolo internacional de presena de radiao
ionizante (triflio de cor magenta) em rtulos de fundo amarelo e contornos pretos,
acrescido da expresso REJEITO RADIOATIVO.
1.3.6 - O Grupo E identificado pelo smbolo de substncia infectante constante na
NBR-7500 da ABNT, com rtulos de fundo branco, desenho e contornos pretos,
acrescido da inscrio de RESDUO PERFUROCORTANTE, indicando o risco que
apresenta o resduo
1.4 - TRANSPORTE INTERNO - Consiste no traslado dos resduos dos pontos de
gerao at local destinado ao armazenamento temporrio ou armazenamento externo
com a finalidade de apresentao para a coleta.
1.4.1 - O transporte interno de resduos deve ser realizado atendendo roteiro
previamente definido e em horrios no coincidentes com a distribuio de roupas,

alimentos e medicamentos, perodos de visita ou de maior fluxo de pessoas ou de


atividades. Deve ser feito separadamente de acordo com o grupo de resduos e em
recipientes especficos a cada grupo de resduos.
1.4.2 - Os recipientes para transporte interno devem ser constitudos de material rgido,
lavvel, impermevel, provido de tampa articulada ao prprio corpo do equipamento,
cantos e bordas arredondados, e serem identificados com o smbolo correspondente ao
risco do resduo neles contidos, de acordo com este Regulamento Tcnico. Devem ser
providos de rodas revestidas de material que reduza o rudo. Os recipientes com mais de
400 L de capacidade devem possuir vlvula de dreno no fundo. O uso de recipientes
desprovidos de rodas deve observar os limites de carga permitidos para o transporte
pelos trabalhadores, conforme normas reguladoras do Ministrio do Trabalho e
Emprego.
1.5 - ARMAZENAMENTO TEMPORRIO - Consiste na guarda temporria dos
recipientes contendo os resduos j acondicionados, em local prximo aos pontos de
gerao, visando agilizar a coleta dentro do estabelecimento e otimizar o deslocamento
entre os pontos geradores e o ponto destinado apresentao para coleta externa. No
poder ser feito armazenamento temporrio com disposio direta dos sacos sobre o
piso, sendo obrigatria a conservao dos sacos em recipientes de acondicionamento.
1.5.1- O armazenamento temporrio poder ser dispensado nos casos em que a distncia
entre o ponto de gerao e o armazenamento externo justifiquem.
1.5.2 - A sala para guarda de recipientes de transporte interno de resduos deve ter pisos
e paredes lisas e lavveis, sendo o piso ainda resistente ao trfego dos recipientes
coletores. Deve possuir ponto de iluminao artificial e rea suficiente para armazenar,
no mnimo, dois recipientes coletores, para o posterior traslado at a rea de
armazenamento externo. Quando a sala for exclusiva para o armazenamento de
resduos, deve estar identificada como SALA DE RESDUOS.
1.5.3 - A sala para o armazenamento temporrio pode ser compartilhada com a sala de
utilidades. Neste caso, a sala dever dispor de rea exclusiva de no mnimo 2 m2, para
armazenar, dois recipientes coletores para posterior traslado at a rea de
armazenamento externo.
1.5.4 - No armazenamento temporrio no permitida a retirada dos sacos de resduos
de dentro dos recipientes ali estacionados.
1.5.5 - Os resduos de fcil putrefao que venham a ser coletados por perodo superior
a 24 horas de seu armazenamento, devem ser conservados sob refrigerao, e quando
no for possvel, serem submetidos a outro mtodo de conservao.
1.5.6 - O armazenamento de resduos qumicos deve atender NBR 12235 da ABNT.
1.6 TRATAMENTO - Consiste na aplicao de mtodo, tcnica ou processo que
modifique as caractersticas dos riscos inerentes aos resduos, reduzindo ou eliminando
o risco de contaminao, de acidentes ocupacionais ou de dano ao meio ambiente. O
tratamento pode ser aplicado no prprio estabelecimento gerador ou em outro
estabelecimento, observadas nestes casos, as condies de segurana para o transporte
entre o estabelecimento gerador e o local do tratamento. Os sistemas para tratamento de
resduos de servios de sade devem ser objeto de licenciamento ambiental, de acordo
com a Resoluo CONAMA n. 237/1997 e so passveis de fiscalizao e de controle
pelos rgos de vigilncia sanitria e de meio ambiente.
1.6.1 - O processo de autoclavao aplicado em laboratrios para reduo de carga
microbiana de culturas e estoques de microrganismos est dispensado de licenciamento
ambiental, ficando sob a responsabilidade dos servios que as possurem, a garantia da
eficcia dos equipamentos mediante controles qumicos e biolgicos peridicos
devidamente registrados.

1.6.2 - Os sistemas de tratamento trmico por incinerao devem obedecer ao


estabelecido na Resoluo CONAMA n. 316/2002.
1.7 - ARMAZENAMENTO EXTERNO - Consiste na guarda dos recipientes de
resduos at a realizao da etapa de coleta externa, em ambiente exclusivo com acesso
facilitado para os veculos coletores.
1.7.1 - No armazenamento externo no permitida a manuteno dos sacos de resduos
fora dos recipientes ali estacionados.
1.8 COLETA E TRANSPORTE EXTERNOS -Consistem na remoo dos RSS do
abrigo de resduos (armazenamento externo) at a unidade de tratamento ou disposio
final, utilizando-se tcnicas que garantam a preservao das condies de
acondicionamento e a integridade dos trabalhadores, da populao e do meio ambiente,
devendo estar de acordo com as orientaes dos rgos de limpeza urbana.
1.8.1 - A coleta e transporte externos dos resduos de servios de sade devem ser
realizados de acordo com as normas NBR 12.810 e NBR 14652 da ABNT.
1.9 - DISPOSIO FINAL - Consiste na disposio de resduos no solo, previamente
preparado para receb-los, obedecendo a critrios tcnicos de construo e operao, e
com licenciamento ambiental de acordo com a Resoluo CONAMA n.237/97.
Captulo IV - RESPONSABILIDADES
2. Compete aos servios geradores de RSS:
2.1. A elaborao do Plano de Gerenciamento de Resduos de Servios de Sade PGRSS, obedecendo a critrios tcnicos, legislao ambiental, normas de coleta e
transporte dos servios locais de limpeza urbana e outras orientaes contidas neste
Regulamento.
2.1.1 - Caso o estabelecimento seja composto por mais de um servio com Alvars
Sanitrios individualizados, o PGRSS dever ser nico e contemplar todos os servios
existentes, sob a Responsabilidade Tcnica do estabelecimento.
2.1.2 - Manter cpia do PGRSS disponvel para consulta sob solicitao da autoridade
sanitria ou ambiental competente, dos funcionrios, dos pacientes e do pblico em
geral.
2.1.3 -Os servios novos ou submetidos a reformas ou ampliao devem encaminhar o
PGRSS juntamente com o Projeto Bsico de Arquitetura para a vigilncia sanitria
local, quando da solicitao do alvar sanitrio.
2.2. A designao de profissional, com registro ativo junto ao seu Conselho de Classe,
com apresentao de Anotao de Responsabilidade Tcnica-ART, ou Certificado de
Responsabilidade Tcnica ou documento similar, quando couber, para exercer a funo
de Responsvel pela elaborao e implantao do PGRSS.
2.2.1 - Quando a formao profissional no abranger os conhecimentos necessrios, este
poder ser assessorado por equipe de trabalho que detenha as qualificaes
correspondentes.
2.2.2 - Os servios que geram rejeitos radioativos devem contar com profissional
devidamente registrado pela CNEN nas reas de atuao correspondentes, conforme a
Norma NE 6.01 ou NE 3.03 da CNEN.
2.2.3 - Os dirigentes ou responsveis tcnicos dos servios de sade podem ser
responsveis pelo PGRSS, desde que atendam aos requisitos acima descritos.
2.2.4 - O Responsvel Tcnico dos servios de atendimento individualizado pode ser o
responsvel pela elaborao e implantao do PGRSS.
2.3 - A designao de responsvel pela coordenao da execuo do PGRSS.
2.4 - Prover a capacitao e o treinamento inicial e de forma continuada para o pessoal
envolvido no gerenciamento de resduos, objeto deste Regulamento.

2.5 - Fazer constar nos termos de licitao e de contratao sobre os servios referentes
ao tema desta Resoluo e seu Regulamento Tcnico, as exigncias de comprovao de
capacitao e treinamento dos funcionrios das firmas prestadoras de servio de limpeza
e conservao que pretendam atuar nos estabelecimentos de sade, bem como no
transporte, tratamento e disposio final destes resduos.
2.6 - Requerer s empresas prestadoras de servios terceirizados a apresentao de
licena ambiental para o tratamento ou disposio final dos resduos de servios de
sade, e documento de cadastro emitido pelo rgo responsvel de limpeza urbana para
a coleta e o transporte dos resduos.
2.7 - Requerer aos rgos pblicos responsveis pela execuo da coleta, transporte,
tratamento ou disposio final dos resduos de servios de sade, documentao que
identifique a conformidade com as orientaes dos rgos de meio ambiente.
2.8 - Manter registro de operao de venda ou de doao dos resduos destinados
reciclagem ou compostagem, obedecidos os itens 13.3.2 e 13.3.3 deste Regulamento. Os
registros devem ser mantidos at a inspeo subseqente.
3 - A responsabilidade, por parte dos detentores de registro de produto que gere resduo
classificado no Grupo B, de fornecer informaes documentadas referentes ao risco
inerente do manejo e disposio final do produto ou do resduo. Estas informaes
devem acompanhar o produto at o gerador do resduo.
3.1 - Os detentores de registro de medicamentos devem ainda manter atualizada, junto
Gerncia Geral de Medicamentos/GGMED/ANVISA, listagem de seus produtos que,
em funo de seu princpio ativo e forma farmacutica, no oferecem riscos de manejo e
disposio final. Devem informar o nome comercial, o princpio ativo, a forma
farmacutica e o respectivo registro do produto. Essa listagem ficar disponvel no
endereo eletrnico da ANVISA, para consulta dos geradores de resduos.
Captulo V - PLANO DE GERENCIAMENTO DE RESDUOS DE SERVIOS DE
SADE - PGRSS
4 - Compete a todo gerador de RSS elaborar seu Plano de Gerenciamento de Resduos
de Servios de Sade - PGRSS;
4.1. O Plano de Gerenciamento de Resduos de Servios de Sade o documento que
aponta e descreve as aes relativas ao manejo dos resduos slidos, observadas suas
caractersticas e riscos, no mbito dos estabelecimentos, contemplando os aspectos
referentes gerao, segregao, acondicionamento, coleta, armazenamento, transporte,
tratamento e disposio final, bem como as aes de proteo sade pblica e ao meio
ambiente.
O PGRSS deve contemplar ainda:
4.1.1. Caso adote a reciclagem de resduos para os Grupos B ou D, a elaborao, o
desenvolvimento e a implantao de prticas, de acordo com as normas dos rgos
ambientais e demais critrios estabelecidos neste Regulamento.
4.1.2. Caso possua Instalao Radiativa, o atendimento s disposies contidas na
norma CNEN-NE 6.05, de acordo com a especificidade do servio.
4.1.3. As medidas preventivas e corretivas de controle integrado de insetos e roedores.
4.1.4. As rotinas e processos de higienizao e limpeza em vigor noservio, definidos
pela Comisso de Controle de Infeco Hospitalar-CCIH ou por setor especfico.
4.1.5. O atendimento s orientaes e regulamentaes estaduais, municipais ou do
Distrito Federal, no que diz respeito ao gerenciamento de resduos de servios de sade.
4.1.6. As aes a serem adotadas em situaes de emergncia e acidentes.
4.1.7. As aes referentes aos processos de preveno de sade do trabalhador.
4.1.8. Para servios com sistema prprio de tratamento de RSS, o registro das
informaes relativas ao monitoramento destes resduos, de acordo com a periodicidade

definida no licenciamento ambiental. Os resultados devem ser registrados em


documento prprio e mantidos em local seguro durante cinco anos.
4.1.9 - O desenvolvimento e a implantao de programas de capacitao abrangendo
todos os setores geradores de RSS, os setores de higienizao e limpeza, a Comisso de
Controle de Infeco Hospitalar - CCIH, Comisses Internas de Biossegurana, os
Servios de Engenharia de Segurana e Medicina no Trabalho - SESMT, Comisso
Interna de Preveno de Acidentes - CIPA, em consonncia com o item 18 deste
Regulamento e com as legislaes de sade, ambiental e de normas da CNEN, vigentes.
4.2 - Compete ainda ao gerador de RSS monitorar e avaliar seu PGRSS, considerando;
4.2.1 - O desenvolvimento de instrumentos de avaliao e controle, incluindo a
construo de indicadores claros, objetivos, auto-explicativos e confiveis, que
permitam acompanhar a eficcia do PGRSS implantado.
4.2.2 - A avaliao referida no item anterior deve ser realizada levando-se em conta, no
mnimo, os seguintes indicadores:
Taxa de acidentes com resduo prfurocortante
Variao da gerao de resduos
Variao da proporo de resduos do Grupo A
Variao da proporo de resduos do Grupo B
Variao da proporo de resduos do Grupo D
Variao da proporo de resduos do Grupo E
Variao do percentual de reciclagem
4.2.3 - Os indicadores devem ser produzidos no momento da implantao do PGRSS e
posteriormente com freqncia anual.
4.2.4 - A ANVISA publicar regulamento orientador para a construo dos indicadores
mencionados no item 4.2.2.
CAPTULO VI - MANEJO DE RSS
Para fins de aplicabilidade deste Regulamento, o manejo dos RSS nas fases de
Acondicionamento, Identificao, Armazenamento Temporrio e Destinao Final, ser
tratado segundo a classificao dos resduos constante do Apndice I
5 - GRUPO A1
5.1 - culturas e estoques de microrganismos resduos de fabricao de produtos
biolgicos, exceto os hemoderivados; meios de cultura e instrumentais utilizados para
transferncia, inoculao ou mistura de culturas; resduos de laboratrios de
manipulao gentica. Estes resduos no podem deixar a unidade geradora sem
tratamento prvio.
5.1.1 - Devem ser inicialmente acondicionados de maneira compatvel com o processo
de tratamento a ser utilizado.
5.1.2 - Devem ser submetidos a tratamento, utilizando-se processo fsico ou outros
processos que vierem a ser validados para a obteno de reduo ou eliminao da carga
microbiana, em equipamento compatvel com Nvel III de Inativao Microbiana
(Apndice IV).
5.1.3 - Aps o tratamento, devem ser acondicionados da seguinte forma:
5.1.3.1 - Se no houver descaracterizao fsica das estruturas, devem ser
acondicionados conforme o item 1.2 , em saco branco leitoso, que devem ser
substitudos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24
horas e identificados conforme item 1.3.3.
5.1.3.2 - Havendo descaracterizao fsica das estruturas, podem ser acondicionados
como resduos do Grupo D.
5.2 - Resduos resultantes de atividades de vacinao com microorganismos vivos ou
atenuados, incluindo frascos de vacinas com expirao do prazo de validade, com

contedo inutilizado, vazios ou com restos do produto, agulhas e seringas. Devem ser
submetidos a tratamento antes da disposio final.
5.2.1 - Devem ser submetidos a tratamento, utilizando-se processo fsico ou outros
processos que vierem a ser validados para a obteno de reduo ou eliminao da carga
microbiana, em equipamento compatvel com Nvel III de Inativao Microbiana
(Apndice IV).
5.2.2 - Os resduos provenientes de campanha de vacinao e atividade de vacinao em
servio pblico de sade, quando no puderem ser submetidos ao tratamento em seu
local de gerao, devem ser recolhidos e devolvidos s Secretarias de Sade
responsveis pela distribuio, em recipiente rgido, resistente punctura, ruptura e
vazamento, com tampa e devidamente identificado, de forma a garantir o transporte
seguro at a unidade de tratamento.
5.2.3 - Os demais servios devem tratar estes resduos conforme o item 5.2.1 em seu
local de gerao.
5.2.4 - Aps o tratamento, devem ser acondicionados da seguinte forma:
5.2.4.1 - Se no houver descaracterizao fsica das estruturas, devem ser
acondicionados conforme o item 1.2 , em saco branco leitoso, que devem ser
substitudos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24
horas e identificados conforme item 1.3.3.
5.2.4.2 - Havendo descaracterizao fsica das estruturas, podem ser acondicionados
como resduos do Grupo D.
5.3 - Resduos resultantes da ateno sade de indivduos ou animais, com suspeita ou
certeza de contaminao biolgica por agentes Classe de Risco 4 (Apndice II),
microrganismos com relevncia epidemiolgica e risco de disseminao ou causador de
doena emergente que se torne epidemiologicamente importante ou cujo mecanismo de
transmisso seja desconhecido. Devem ser submetidos a tratamento antes da disposio
final.
5.3.1 - A manipulao em ambiente laboratorial de pesquisa, ensino ou assistncia deve
seguir as orientaes contidas na publicao do Ministrio da Sade - Diretrizes Gerais
para o Trabalho em Conteno com Material Biolgico, correspondente aos respectivos
microrganismos.
5.3.2 - Devem ser acondicionados conforme o item 1.2, em saco vermelho, que devem
ser substitudos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24
horas e identificados conforme item 1.3.3.
5.3.3 - Devem ser submetidos a tratamento utilizando-se processo fsico ou outros
processos que vierem a ser validados para a obteno de reduo ou eliminao da carga
microbiana, em equipamento compatvel com Nvel III de Inativao Microbiana
(Apndice V).
5.3.4 - Aps o tratamento, devem ser acondicionados da seguinte forma:
5.3.4.1 - Se no houver descaracterizao fsica das estruturas, devem ser
acondicionados conforme o item 1.2, em saco branco leitoso, que devem ser
substitudos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24
horas e identificados conforme item 1.3.3.
5.3.4.2 - Havendo descaracterizao fsica das estruturas, podem ser acondicionados
como resduos do Grupo D.
5.4 - Bolsas transfusionais contendo sangue ou hemocomponentes rejeitadas por
contaminao ou por m conservao, ou com prazo de validade vencido, e aquelas
oriundas de coleta incompleta; sobras de amostras de laboratrio contendo sangue ou
lquidos corpreos, recipientes e materiais resultantes do processo de assistncia

sade, contendo sangue ou lquidos corpreos na forma livre. Devem ser submetidos a
tratamento antes da disposio final.
5.4.1 - Devem ser acondicionados conforme o item 1.2 , em saco vermelho, que devem
ser substitudos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24
horas e identificados conforme item 1.3.3.
5.4.2 - Devem ser submetidos a tratamento utilizando-se processo fsico ou outros
processos que vierem a ser validados para a obteno de reduo ou eliminao da carga
microbiana, em equipamento compatvel com Nvel III de Inativao Microbiana
(Apndice IV) e que desestruture as suas caractersticas fsicas, de modo a se tornarem
irreconhecveis.
5.4.3 - Aps o tratamento, podem ser acondicionados como resduos do Grupo D.
5.4.4 - Caso o tratamento previsto no item 5.4.2 venha a ser realizado fora da unidade
geradora, o acondicionamento para transporte deve ser em recipiente rgido, resistente
punctura, ruptura e vazamento, com tampa provida de controle de fechamento e
devidamente identificado, conforme item 1.3.3, de forma a garantir o transporte seguro
at a unidade de tratamento.
5.4.5 - As bolsas de hemocomponentes contaminadas podero ter a sua utilizao
autorizada para finalidades especficas tais como ensaios de proficincia e confeco de
produtos para diagnstico de uso in vitro, de acordo com Regulamento Tcnico a ser
elaborado pela ANVISA. Caso no seja possvel a utilizao acima, devem ser
submetidas a processo de tratamento conforme definido no item 5.4.2.
5.4.6 - As sobras de amostras de laboratrio contendo sangue ou lquidos corpreos,
podem ser descartadas diretamente no sistema de coleta de esgotos, desde que atendam
respectivamente as diretrizes estabelecidas pelos rgos ambientais, gestores de
recursos hdricos e de saneamento competentes.
6 - GRUPO A2
6.1 - Carcaas, peas anatmicas, vsceras e outros resduos provenientes de animais
submetidos a processos de experimentao com inoculao de microorganismos, bem
como suas forraes, e os cadveres de animais suspeitos de serem portadores de
microrganismos de relevncia epidemiolgica e com risco de disseminao, que foram
submetidos ou no a estudo antomo-patolgico ou confirmao diagnstica. Devem ser
submetidos a tratamento antes da disposio final.
6.1.1 - Devem ser inicialmente acondicionados de maneira compatvel com o processo
de tratamento a ser utilizado. Quando houver necessidade de fracionamento, em funo
do porte do animal, a autorizao do rgo de sade competente deve obrigatoriamente
constar do PGRSS.
6.1.2 - Resduos contendo microrganismos com alto risco de transmissibilidade e alto
potencial de letalidade (Classe de risco 4) devem ser submetidos, no local de gerao, a
processo fsico ou outros processos que vierem a ser validados para a obteno de
reduo ou eliminao da carga microbiana, em equipamento compatvel com Nvel III
de Inativao Microbiana (Apndice IV) e posteriormente encaminhados para
tratamento trmico por incinerao.
6.1.3 - Os resduos no enquadrados no item 6.1.2 devem ser tratados utilizando-se
processo fsico ou outros processos que vierem a ser validados para a obteno de
reduo ou eliminao da carga microbiana, em equipamento compatvel com Nvel III
de Inativao Microbiana (Apndice IV). O tratamento pode ser realizado fora do local
de gerao, mas os resduos no podem ser encaminhados para tratamento em local
externo ao servio.

6.1.4 - Aps o tratamento dos resduos do item 6.1.3, estes podem ser encaminhados
para aterro sanitrio licenciado ou local devidamente licenciado para disposio final de
RSS, ou sepultamento em cemitrio de animais.
6.1.5 - Quando encaminhados para disposio final em aterro sanitrio licenciado,
devem ser acondicionados conforme o item 1.2, em saco branco leitoso, que devem ser
substitudos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24
horas e identificados conforme item 1.3.3 e a inscrio de PEAS ANATMICAS DE
ANIMAIS.
7 - GRUPO A3
7.1 - Peas anatmicas (membros) do ser humano; produto de fecundao sem sinais
vitais, com peso menor que 500 gramas ou estatura menor que 25 centmetros ou idade
gestacional menor que 20 semanas, que no tenham valor cientfico ou legal e no tenha
havido requisio pelo paciente ou seus familiares.
7.1.1 - Aps o registro no local de gerao, devem ser encaminhados para:
I - Sepultamento em cemitrio, desde que haja autorizao do rgo competente do
Municpio, do Estado ou do Distrito Federal ou;
II - Tratamento trmico por incinerao ou cremao, em equipamento devidamente
licenciado para esse fim.
7.1.2 - Se forem encaminhados para sistema de tratamento, devem ser acondicionados
conforme o item 1.2, em saco vermelho, que devem ser substitudos quando atingirem
2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a cada 24 horas e identificados conforme
item 1.3.3 e a inscrio PEAS ANATMICAS.
7.1.3 - O rgo ambiental competente nos Estados, Municpios e Distrito Federal pode
aprovar outros processos alternativos de destinao.
8 - GRUPO A4
8.1 - Kits de linhas arteriais, endovenosas e dialisadores; filtros de ar e gases aspirados
de rea contaminada; membrana filtrante de equipamento mdico-hospitalar e de
pesquisa, entre outros similares; sobras de amostras de laboratrio e seus recipientes
contendo fezes, urina e secrees, provenientes de pacientes que no contenham e nem
sejam suspeitos de conter agentes Classe de Risco 4, e nem apresentem relevncia
epidemiolgica e risco de disseminao, ou microrganismo causador de doena
emergente que se torne epidemiologicamente importante ou cujo mecanismo de
transmisso seja desconhecido ou com suspeita de contaminao com prons; tecido
adiposo proveniente de lipoaspirao, lipoescultura ou outro procedimento de cirurgia
plstica que gere este tipo de resduo; recipientes e materiais resultantes do processo de
assistncia sade, que no contenham sangue ou lquidos corpreos na forma livre;
peas anatmicas (rgos e tecidos) e outros resduos provenientes de procedimentos
cirrgicos ou de estudos antomo-patolgicos ou de confirmao diagnstica; carcaas,
peas anatmicas, vsceras e outros resduos provenientes de animais no submetidos a
processos de experimentao com inoculao de microorganismos, bem como suas
forraes; cadveres de animais provenientes de servios de assistncia; Bolsas
transfusionais vazias ou com volume residual ps-transfuso.
8.1.1 - Estes resduos podem ser dispostos, sem tratamento prvio, em local
devidamente licenciado para disposio final de RSS.
8.1.2 - Devem ser acondicionados conforme o item 1.2, em saco branco leitoso, que
devem ser substitudos quando atingirem 2/3 de sua capacidade ou pelo menos 1 vez a
cada 24 horas e identificados conforme item 1.3.3.
9 - GRUPO A5

9.1 - rgos, tecidos, fluidos orgnicos, materiais perfurocortantes ou escarificantes e


demais materiais resultantes da ateno sade de indivduos ou animais, com suspeita
ou certeza de contaminao com prons.
9.1.1 - Devem sempre ser encaminhados a sistema de incinerao, de acordo com o
definido na RDC ANVISA n 305/2002.
9.1.2 - Devem ser acondicionados conforme o item 1.2, em saco vermelho, que devem
ser substitudos aps cada procedimento e identificados conforme item 1.3.3. Devem ser
utilizados dois sacos como barreira de proteo, com preenchimento somente at 2/3 de
sua capacidade, sendo proibido o seu esvaziamento ou reaproveitamento.
10 - Os resduos do Grupo A, gerados pelos servios de assistncia domiciliar, devem
ser acondicionados e recolhidos pelos prprios agentes de atendimento ou por pessoa
treinada para a atividade, de acordo com este Regulamento, e encaminhados ao
estabelecimento de sade de referncia.
11 - GRUPO B
11.1 - As caractersticas dos riscos destas substncias so as contidas na Ficha de
Informaes de Segurana de Produtos Qumicos - FISPQ, conforme NBR 14725 da
ABNT e Decreto/PR 2657/98.
11.1.1 - A FISPQ no se aplica aos produtos farmacuticos e cosmticos.
11.2 - Resduos qumicos que apresentam risco sade ou ao meio ambiente, quando
no forem submetidos a processo de reutilizao, recuperao ou reciclagem, devem ser
submetidos a tratamento ou disposio final especficos.
11.2.1 - Resduos qumicos no estado slido, quando no tratados, devem ser dispostos
em aterro de resduos perigosos - Classe I.
11.2.2 - Resduos qumicos no estado lquido devem ser submetidos a tratamento
especfico, sendo vedado o seu encaminhamento para disposio final em aterros.
11.2.3 - Os resduos de substncias qumicas constantes do Apndice VI, quando no
fizerem parte de mistura qumica, devem ser obrigatoriamente segregados e
acondicionados de forma isolada
11.3 - Devem ser acondicionados observadas as exigncias de compatibilidade qumica
dos resduos entre si (Apndice V), assim como de cada resduo com os materiais das
embalagens de forma a evitar reao qumica entre os componentes do resduo e da
embalagem, enfraquecendo ou deteriorando a mesma, ou a possibilidade de que o
material da embalagem seja permevel aos componentes do resduo.
11.3.1 - Quando os recipientes de acondicionamento forem constitudos de PEAD,
dever ser observada a compatibilidade constante do Apndice VII.
11.4- Quando destinados reciclagem ou reaproveitamento, devem ser acondicionados
em recipientes individualizados, observadas as exigncias de compatibilidade qumica
do resduo com os materiais das embalagens de forma a evitar reao qumica entre os
componentes do resduo e da embalagem, enfraquecendo ou deteriorando a mesma, ou a
possibilidade de que o material da embalagem seja permevel aos componentes do
resduo.
11.5 - Os resduos lquidos devem ser acondicionados em recipientes constitudos de
material compatvel com o lquido armazenado, resistentes, rgidos e estanques, com
tampa rosqueada e vedante. Devem ser identificados de acordo com o item 1.3.4 deste
Regulamento Tcnico.
11.6 - Os resduos slidos devem ser acondicionados em recipientes de material rgido,
adequados para cada tipo de substncia qumica, respeitadas as suas caractersticas
fsico-qumicas e seu estado fsico, e identificados de acordo com o item 1.3.4 deste
Regulamento Tcnico.

11.7- As embalagens secundrias no contaminadas pelo produto devem ser fisicamente


descaracterizadas e acondicionadas como Resduo do Grupo D, podendo ser
encaminhadas para processo de reciclagem.
11.8- As embalagens e materiais contaminados por substncias caracterizadas no item
11.2 deste Regulamento devem ser tratados da mesma forma que a substncia que as
contaminou.
11.9 - Os resduos gerados pelos servios de assistncia domiciliar, devem ser
acondicionados, identificados e recolhidos pelos prprios agentes de atendimento ou por
pessoa treinada para a atividade, de acordo com este Regulamento, e encaminhados ao
estabelecimento de sade de referncia.
11.10 - As excretas de pacientes tratados com quimioterpicos antineoplsicos podem
ser eliminadas no esgoto, desde que haja Sistema de Tratamento de Esgotos na regio
onde se encontra o servio. Caso no exista tratamento de esgoto, devem ser submetidas
a tratamento prvio no prprio estabelecimento.
11.11 - Resduos de produtos hormonais e produtos antimicrobianos; citostticos;
antineoplsicos; imunossupressores; digitlicos; imunomoduladores; anti-retrovirais,
quando descartados por servios assistenciais de sade, farmcias, drogarias e
distribuidores de medicamentos ou apreendidos, devem ter seu manuseio conforme o
item 11.2.
11.12 - Os resduos de produtos e de insumos farmacuticos, sujeitos a controle
especial, especificados na Portaria MS 344/98 e suas atualizaes devem atender
legislao sanitria em vigor.
11.13 - Os reveladores utilizados em radiologia podem ser submetidos a processo de
neutralizao para alcanarem pH entre 7 e 9, sendo posteriormente lanados na rede
coletora de esgoto ou em corpo receptor, desde que atendam as diretrizes estabelecidas
pelos rgos ambientais, gestores de recursos hdricos e de saneamento competentes.
11.14- Os fixadores usados em radiologia podem ser submetidos a processo de
recuperao da prata ou ento serem submetidos ao constante do item 11.16.
11.15 - O descarte de pilhas, baterias e acumuladores de carga contendo Chumbo (Pb),
Cdmio (Cd) e Mercrio (Hg) e seus compostos, deve ser feito de acordo com a
Resoluo CONAMA n. 257/1999.
11.16- Os demais resduos slidos contendo metais pesados podem ser encaminhados a
Aterro de Resduos Perigosos-Classe I ou serem submetidos a tratamento de acordo
com as orientaes do rgo local de meio ambiente, em instalaes licenciadas para
este fim. Os resduos lquidos deste grupo devem seguir orientaes especficas dos
rgos ambientais locais.
11.17 - Os resduos contendo Mercrio (Hg) devem ser acondicionados em recipientes
sob selo dgua e encaminhados para recuperao.
11.18 - Resduos qumicos que no apresentam risco sade ou ao meio ambiente
11.18.1 - No necessitam de tratamento, podendo ser submetidos a processo de
reutilizao, recuperao ou reciclagem.
11.18.2 - Resduos no estado slido, quando no submetidos reutilizao, recuperao
ou reciclagem, devem ser encaminhados para sistemas de disposio final licenciados.
11.18.3 - Resduos no estado lquido podem ser lanados na rede coletora de esgoto ou
em corpo receptor, desde que atendam respectivamente as diretrizes estabelecidas pelos
rgos ambientais, gestores de recursos hdricos e de saneamento competentes.
11.19 - Os resduos de produtos ou de insumos farmacuticos que, em funo de seu
princpio ativo e forma farmacutica, no oferecem risco sade e ao meio ambiente,
conforme definido no item 3.1, quando descartados por servios assistenciais de sade,

farmcias, drogarias e distribuidores de medicamentos ou apreendidos, devem atender


ao disposto no item 11.18.
11.20 - Os resduos de produtos cosmticos, quando descartados por farmcias,
drogarias e distribuidores ou quando apreendidos, devem ter seu manuseio conforme o
item 11.2 ou 11.18, de acordo com a substncia qumica de maior risco e concentrao
existente em sua composio, independente da forma farmacutica.
11.21- Os resduos qumicos dos equipamentos automticos de laboratrios clnicos e
dos reagentes de laboratrios clnicos, quando misturados, devem ser avaliados pelo
maior risco ou conforme as instrues contidas na FISPQ e tratados conforme o item
11.2 ou 11.18.
12 - GRUPO C
12.1 - Os rejeitos radioativos devem ser segregados de acordo com a natureza fsica do
material e do radionucldeo presente, e o tempo necessrio para atingir o limite de
eliminao, em conformidade com a norma NE - 6.05 da CNEN. Os rejeitos radioativos
no podem ser considerados resduos at que seja decorrido o tempo de decaimento
necessrio ao atingimento do limite de eliminao.
12.1.1 - Os rejeitos radioativos slidos devem ser acondicionados em recipientes de
material rgido, forrados internamente com saco plstico resistente e identificados
conforme o item 12.2 deste Regulamento.
12.1.2 - Os rejeitos radioativos lquidos devem ser acondicionados em frascos de at
dois litros ou em bombonas de material compatvel com o lquido armazenado, sempre
que possvel de plstico, resistentes, rgidos e estanques, com tampa rosqueada, vedante,
acomodados em bandejas de material inquebrvel e com profundidade suficiente para
conter, com a devida margem de segurana, o volume total do rejeito, e identificados
conforme o item 10.2 deste Regulamento.
12.1.3 - Os materiais perfurocortantes contaminados com radionucldeos, devem ser
descartados separadamente, no local de sua gerao, imediatamente aps o uso, em
recipientes estanques, rgidos, com tampa, devidamente identificados, sendo
expressamente proibido o esvaziamento desses recipientes para o seu reaproveitamento.
As agulhas descartveis devem ser desprezadas juntamente com as seringas, sendo
proibido reencap-las ou proceder a sua retirada manualmente.
12.2 - IDENTIFICAO:
12.2.1 - O Grupo C representado pelo smbolo internacional de presena de radiao
ionizante (triflio de cor magenta) em rtulos de fundo amarelo e contornos pretos,
acrescido da expresso REJEITO RADIOATIVO, indicando o principal risco que
apresenta aquele material, alm de informaes sobre o contedo, nome do elemento
radioativo, tempo de decaimento, data de gerao, nome da unidade geradora, conforme
norma da CNEN NE 6.05 e outras que a CNEN determinar.
12.2.2 - Os recipientes para os materiais perfurocortantes contaminados com
radionucldeo devem receber a inscrio de PERFUROCORTANTE e a inscrio
REJEITO RADIOATIVO, e demais informaes exigidas.
12.2.3 - Aps o decaimento do elemento radioativo a nveis do limite de eliminao
estabelecidos pela norma CNEN NE 6.05, o rtulo de REJEITO RADIOATIVO deve
ser retirado e substitudo por outro rtulo, de acordo com o Grupo do resduo em que se
enquadrar.
12.2.4 - O recipiente com rodas de transporte interno de rejeitos radioativos, alm das
especificaes contidas no item 1.3 deste Regulamento, deve ser provido de recipiente
com sistema de blindagem com tampa para acomodao de sacos de rejeitos
radioativos, devendo ser monitorado a cada operao de transporte e ser submetido
descontaminao, quando necessrio. Independente de seu volume, no poder possuir

vlvula de drenagem no fundo. Deve conter identificao com inscrio, smbolo e cor
compatveis com o resduo do Grupo C.
12.3 - TRATAMENTO:
12.3.1 - O tratamento dispensado aos rejeitos do Grupo C - Rejeitos Radioativos o
armazenamento, em condies adequadas, para o decaimento do elemento radioativo. O
objetivo do armazenamento para decaimento manter o radionucldeo sob controle at
que sua atividade atinja nveis que permitam liber-lo como resduo no radioativo. Este
armazenamento poder ser realizado na prpria sala de manipulao ou em sala
especfica, identificada como sala de decaimento. A escolha do local de
armazenamento, considerando as meia-vidas, as atividades dos elementos radioativos e
o volume de rejeito gerado, dever estar definida no Plano de Radioproteo da
Instalao, em conformidade com a norma NE - 6.05 da CNEN. Para servios com
atividade em Medicina Nuclear, observar ainda a norma NE - 3.05 da CNEN.
12.3.2 - Os resduos do Grupo A de fcil putrefao, contaminados com radionucldeos,
depois de atendido os respectivos itens de acondicionamento e identificao de rejeito
radioativo, devem observar as condies de conservao mencionadas no item 1.5.5,
durante o perodo de decaimento do elemento radioativo.
12.3.3 - O tratamento preliminar das excretas de seres humanos e de animais
submetidos terapia ou a experimentos com radioistopos deve ser feito de acordo com
os procedimentos constantes no Plano de Radioproteo.
12.3.4 - As sobras de alimentos provenientes de pacientes submetidos terapia com
Iodo 131, depois de atendidos os respectivos itens de acondicionamento e identificao
de rejeito radioativo, devem observar as condies de conservao mencionadas no item
1.5.5 durante o perodo de decaimento do elemento radioativo. Alternativamente,
poder ser adotada a metodologia de triturao destes alimentos na sala de decaimento,
com direcionamento para o sistema de esgotos, desde que haja Sistema de Tratamento
de Esgotos na regio onde se encontra a unidade.
12.3.5 - O tratamento para decaimento dever prever mecanismo de blindagem de
maneira a garantir que a exposio ocupacional esteja de acordo com os limites
estabelecidos na norma NE-3.01 da CNEN. Quando o tratamento for realizado na rea
de manipulao, devem ser utilizados recipientes blindados individualizados. Quando
feito em sala de decaimento, esta deve possuir paredes blindadas ou os rejeitos
radioativos devem estar acondicionados em recipientes individualizados com
blindagem.
12.3.6 - Para servios que realizem atividades de Medicina Nuclear e possuam mais de
3 equipamentos de diagnstico ou pelo menos 1 quarto teraputico, o armazenamento
para decaimento ser feito em uma sala de decaimento de rejeitos radioativos com no
mnimo 4 m, com os rejeitos acondicionados de acordo com o estabelecido no item
12.1 deste Regulamento.
12.3.7 - A sala de decaimento de rejeitos radioativos deve ter o seu acesso controlado.
Deve estar sinalizada com o smbolo internacional de presena de radiao ionizante e
de rea de acesso restrito, dispondo de meios para garantir condies de segurana
contra ao de eventos induzidos por fenmenos naturais e estar de acordo com o Plano
de Radioproteo aprovado pela CNEN para a instalao.
12.3.8 - O limite de eliminao para rejeitos radioativos slidos de 75 Bq/g, para
qualquer radionucldeo, conforme estabelecido na norma NE 6.05 da CNEN. Na
impossibilidade de comprovar-se a obedincia a este limite, recomenda-se aguardar o
decaimento do radionucldeo at nveis comparveis radiao de fundo.
12.3.9 - A eliminao de rejeitos radioativos lquidos no sistema de esgoto deve ser
realizada em quantidades absolutas e concentraes inferiores s especificadas na norma

NE-6.05 da CNEN, devendo esses valores ser parte integrante do plano de


gerenciamento.
12.3.10 - A eliminao de rejeitos radioativos gasosos na atmosfera deve ser realizada
em concentraes inferiores s especificadas na norma NE-6.05 da CNEN, mediante
prvia autorizao da CNEN.
12.3.11 - O transporte externo de rejeitos radioativos, quando necessrio, deve seguir
orientao prvia especfica da Comisso Nacional de Energia Nuclear/CNEN.
13 - GRUPO D
13.1 - ACONDICIONAMENTO
13.1.1 - Devem ser acondicionados de acordo com as orientaes dos servios locais de
limpeza urbana, utilizando-se sacos impermeveis, contidos em recipientes e receber
identificao conforme o item 13.2 deste Regulamento.
13.1.2 - Os cadveres de animais podem ter acondicionamento e transporte
diferenciados, de acordo com o porte do animal, desde que submetidos aprovao pelo
rgo de limpeza urbana, responsvel pela coleta, transporte e disposio final deste
tipo de resduo.
13.2 - IDENTIFICAO :
13.2.1 - Para os resduos do Grupo D, destinados reciclagem ou reutilizao, a
identificao deve ser feita nos recipientes e nos abrigos de guarda de recipientes,
usando cdigo de cores e suas correspondentes nomeaes, baseadas na Resoluo
CONAMA n. 275/2001, e smbolos de tipo de material reciclvel :
I - azul - PAPIS
II- amarelo - METAIS
III - verde - VIDROS
IV - vermelho - PLSTICOS
V - marrom - RESDUOS ORGNICOS
13.2.2 - Para os demais resduos do Grupo D deve ser utilizada a cor cinza nos
recipientes.
13.2.3 - Caso no exista processo de segregao para reciclagem, no existe exigncia
para a padronizao de cor destes recipientes.
13.2.3 - So admissveis outras formas de segregao, acondicionamento e identificao
dos recipientes destes resduos para fins de reciclagem, de acordo com as caractersticas
especficas das rotinas de cada servio, devendo estar contempladas no PGRSS
13.3 - TRATAMENTO
13.3.1- Os resduos lquidos provenientes de esgoto e de guas servidas de
estabelecimento de sade devem ser tratados antes do lanamento no corpo receptor ou
na rede coletora de esgoto, sempre que no houver sistema de tratamento de esgoto
coletivo atendendo a rea onde est localizado o servio, conforme definido na RDC
ANVISA n. 50/2002.
13.3.2 - Os resduos orgnicos, flores, resduos de podas de rvore e jardinagem, sobras
de alimento e de pr-preparo desses alimentos, restos alimentares de refeitrios e de
outros que no tenham mantido contato com secrees, excrees ou outro fluido
corpreo, podem ser encaminhados ao processo de compostagem.
13.3.3 - Os restos e sobras de alimentos citados no item 13.3.2 s podem ser utilizados
para fins de rao animal, se forem submetidos ao processo de tratamento que garanta a
inocuidade do composto, devidamente avaliado e comprovado por rgo competente da
Agricultura e de Vigilncia Sanitria do Municpio, Estado ou do Distrito Federal.
14 - GRUPO E
14.1 - Os materiais perfurocortantes devem ser descartados separadamente, no local de
sua gerao, imediatamente aps o uso ou necessidade de descarte, em recipientes,

rgidos, resistentes punctura, ruptura e vazamento, com tampa, devidamente


identificados, atendendo aos parmetros referenciados na norma NBR 13853/97 da
ABNT, sendo expressamente proibido o esvaziamento desses recipientes para o seu
reaproveitamento. As agulhas descartveis devem ser desprezadas juntamente com as
seringas, quando descartveis, sendo proibido reencap-las ou proceder a sua retirada
manualmente.
14.2 - O volume dos recipientes de acondicionamento deve ser compatvel com a
gerao diria deste tipo de resduo.
14.3 - Os recipientes mencionados no item 14.1 devem ser descartados quando o
preenchimento atingir 2/3 de sua capacidade ou o nvel de preenchimento ficar a 5
(cinco) cm de distncia da boca do recipiente, sendo proibido o seu esvaziamento ou
reaproveitamento.
14.4 - Os resduos do Grupo E, gerados pelos servios de assistncia domiciliar, devem
ser acondicionados e recolhidos pelos prprios agentes de atendimento ou por pessoa
treinada para a atividade, de acordo com este Regulamento, e encaminhados ao
estabelecimento de sade de referncia.
14.5 - Os recipientes devem estar identificados de acordo com o item 1.3.6, com
smbolo internacional de risco biolgico, acrescido da inscrio de
PERFUROCORTANTE e os riscos adicionais, qumico ou radiolgico.
14.6- O armazenamento temporrio, o transporte interno e o armazenamento externo
destes resduos podem ser feitos nos mesmos recipientes utilizados para o Grupo A.
14.7 - TRATAMENTO
14.7.1 - Os resduos perfurocortantes contaminados com agente biolgico Classe de
Risco 4, microrganismos com relevncia epidemiolgica e risco de disseminao ou
causador de doena emergente que se torne epidemiologicamente importante ou cujo
mecanismo de transmisso seja desconhecido, devem ser submetidos a tratamento,
utilizando-se processo fsico ou outros processos que vierem a ser validados para a
obteno de reduo ou eliminao da carga microbiana, em equipamento compatvel
com Nvel III de Inativao Microbiana (Apndice IV).
14.7.2 - Dependendo da concentrao e volume residual de contaminao por
substncias qumicas perigosas, estes resduos devem ser submetidos ao mesmo
tratamento dado substncia contaminante.
14.7.3 - Os resduos contaminados com radionucldeos devem ser submetidos ao mesmo
tempo de decaimento do material que o contaminou, conforme orientaes constantes
do item 12.3.
14.7.4 - As seringas e agulhas utilizadas em processos de assistncia sade, inclusive
as usadas na coleta laboratorial de amostra de paciente e os demais resduos
perfurocortantes no necessitam de tratamento.
As etapas seguintes do manejo dos RSS sero abordadas por processo, por abrangerem
mais de um tipo de resduo em sua especificao, e devem estar em conformidade com a
Resoluo CONAMA n. 283/2001
15 - ARMAZENAMENTO EXTERNO
15.1 - O armazenamento externo, denominado de abrigo de resduos, deve ser
construdo em ambiente exclusivo, com acesso externo facilitado coleta, possuindo,
no mnimo, 01 ambiente separado para atender o armazenamento de recipientes de
resduos do Grupo A juntamente com o Grupo E e 01 ambiente para o Grupo D. O
abrigo deve ser identificado e restrito aos funcionrios do gerenciamento de resduos,
ter fcil acesso para os recipientes de transporte e para os veculos coletores. Os
recipientes de transporte interno no podem transitar pela via pblica externa
edificao para terem acesso ao abrigo de resduos.

15.2 - O abrigo de resduos deve ser dimensionado de acordo com o volume de resduos
gerados, com capacidade de armazenamento compatvel com a periodicidade de coleta
do sistema de limpeza urbana local. O piso deve ser revestido de material liso,
impermevel, lavvel e de fcil higienizao. O fechamento deve ser constitudo de
alvenaria revestida de material liso, lavvel e de fcil higienizao, com aberturas para
ventilao, de dimenso equivalente a, no mnimo, 1/20 (um vigsimo) da rea do piso,
com tela de proteo contra insetos.
15.3- O abrigo referido no item 15.2 deste Regulamento deve ter porta provida de tela
de proteo contra roedores e vetores, de largura compatvel com as dimenses dos
recipientes de coleta externa, pontos de iluminao e de gua, tomada eltrica, canaletas
de escoamento de guas servidas direcionadas para a rede de esgoto do estabelecimento
e ralo sifonado com tampa que permita a sua vedao.
15.4- Os resduos qumicos do Grupo B devem ser armazenados em local exclusivo
com dimensionamento compatvel com as caractersticas quantitativas e qualitativas dos
resduos gerados.
15.5 - O abrigo de resduos do Grupo B, quando necessrio, deve ser projetado e
construdo em alvenaria, fechado, dotado apenas de aberturas para ventilao adequada,
com tela de proteo contra insetos. Ter piso e paredes revestidos internamente de
material resistente, impermevel e lavvel, com acabamento liso. O piso deve ser
inclinado, com caimento indicando para as canaletas. Deve possuir sistema de drenagem
com ralo sifonado provido de tampa que permita a sua vedao. Possuir porta dotada de
proteo inferior para impedir o acesso de vetores e roedores.
15.6 - O abrigo de resduos do Grupo B deve estar identificado, em local de fcil
visualizao, com sinalizao de segurana-RESDUOS QUMICOS, com smbolo
baseado na norma NBR 7500 da ABNT.
15.7 - O armazenamento de resduos perigosos deve contemplar ainda as orientaes
contidas na norma NBR 12.235 da ABNT.
15.8- O abrigo de resduos deve possuir rea especfica de higienizao para limpeza e
desinfeco simultnea dos recipientes coletores e demais equipamentos utilizados no
manejo de RSS. A rea deve possuir cobertura, dimenses compatveis com os
equipamentos que sero submetidos limpeza e higienizao, piso e paredes lisos,
impermeveis, lavveis, ser provida de pontos de iluminao e tomada eltrica, ponto de
gua, preferencialmente quente e sob presso, canaletas de escoamento de guas
servidas direcionadas para a rede de esgotos do estabelecimento e ralo sifonado provido
de tampa que permita a sua vedao.
15.9 - O trajeto para o traslado de resduos desde a gerao at o armazenamento
externo deve permitir livre acesso dos recipientes coletores de resduos, possuir piso
com revestimento resistente abraso, superfcie plana, regular, antiderrapante e rampa,
quando necessria, com inclinao de acordo com a RDC ANVISA n. 50/2002.
15.10 - O estabelecimento gerador de RSS cuja gerao semanal de resduos no exceda
a 700 L e a diria no exceda a 150 L, pode optar pela instalao de um abrigo reduzido
exclusivo, com as seguintes caractersticas:
Ser construdo em alvenaria, fechado, dotado apenas de aberturas teladas para
ventilao, restrita a duas aberturas de 10X20 cm cada uma delas, uma a 20 cm do piso
e a outra a 20 cm do teto, abrindo para a rea externa. A critrio da autoridade sanitria,
estas aberturas podem dar para reas internas da edificao;
Piso, paredes, porta e teto de material liso, impermevel e lavvel. Caimento de piso
para ao lado oposto ao da abertura com instalao de ralo sifonado ligado instalao
de esgoto sanitrio do servio.
Identificao na porta com o smbolo de acordo com o tipo de resduo armazenado;

Ter localizao tal que no abra diretamente para a rea de permanncia de pessoas e,
circulao de pblico, dando-se preferncia a locais de fcil acesso coleta externa e
prxima a reas de guarda de material de limpeza ou expurgo.
CAPTULO VII - SEGURANA OCUPACIONAL
16 - O pessoal envolvido diretamente com os processos de higienizao, coleta,
transporte, tratamento, e armazenamento de resduos, deve ser submetido a exame
mdico admissional, peridico, de retorno ao trabalho, de mudana de funo e
demissional, conforme estabelecido no PCMSO da Portaria 3214 do MTE ou em
legislao especfica para o servio pblico
16.1 - Os trabalhadores devem ser imunizados em conformidade com o Programa
Nacional de Imunizao-PNI, devendo ser obedecido o calendrio previsto neste
programa ou naquele adotado pelo estabelecimento.
16.2 - Os trabalhadores imunizados devem realizar controle laboratorial sorolgico para
avaliao da resposta imunolgica..
17 - Os exames a que se refere o item anterior devem ser realizados de acordo com as
Normas Reguladoras-NRs do Ministrio do Trabalho e Emprego .
18 - O pessoal envolvido diretamente com o gerenciamento de resduos deve ser
capacitado na ocasio de sua admisso e mantido sob educao continuada para as
atividades de manejo de resduos, incluindo a sua responsabilidade com higiene pessoal,
dos materiais e dos ambientes.
18.1- A capacitao deve abordar a importncia da utilizao correta de equipamentos
de proteo individual - uniforme, luvas, avental impermevel, mscara, botas e culos
de segurana especficos a cada atividade, bem como a necessidade de mant-los em
perfeita higiene e estado de conservao.
19 - Todos os profissionais que trabalham no servio, mesmo os que atuam
temporariamente ou no estejam diretamente envolvidos nas atividades de
gerenciamento de resduos, devem conhecer o sistema adotado para o gerenciamento de
RSS, a prtica de segregao de resduos, reconhecer os smbolos, expresses, padres
de cores adotados, conhecer a localizao dos abrigos de resduos, entre outros fatores
indispensveis completa integrao ao PGRSS.
20 - Os servios geradores de RSS devem manter um programa de educao continuada,
independente do vnculo empregatcio existente, que deve contemplar dentre outros
temas:
- Noes gerais sobre o ciclo da vida dos materiais;
- Conhecimento da legislao ambiental, de limpeza pblica e de vigilncia sanitria
relativas aos RSS;
- Definies, tipo e classificao dos resduos e potencial de risco do resduo;
- Sistema de gerenciamento adotado internamente no estabelecimento;
- Formas de reduzir a gerao de resduos e reutilizao de materiais;
- Conhecimento das responsabilidades e de tarefas;
- Identificao das classes de resduos;
- Conhecimento sobre a utilizao dos veculos de coleta;
- Orientaes quanto ao uso de Equipamentos de Proteo Individual-EPI e ColetivaEPC;
- Orientaes sobre biossegurana (biolgica, qumica e radiolgica);
- Orientaes quanto higiene pessoal e dos ambientes;
-Orientaes especiais e treinamento em proteo radiolgica quando houver rejeitos
radioativos;
- Providncias a serem tomadas em caso de acidentes e de situaes emergenciais;
- Viso bsica do gerenciamento dos resduos slidos no municpio;

- Noes bsicas de controle de infeco e de contaminao qumica.


20.1 - Os programas de educao continuada podem ser desenvolvidos sob a forma de
consorciamento entre os diversos estabelecimentos existentes na localidade.
21 - Todos os atos normativos mencionados neste Regulamento, quando substitudos ou
atualizados por novos atos, tero a referncia automaticamente atualizada em relao ao
ato de origem.
Apndice I
Classificao
GRUPO A
Resduos com a possvel presena de agentes biolgicos que, por suas caractersticas,
podem apresentar risco de infeco.
A1
- Culturas e estoques de microrganismos; resduos de fabricao de produtos biolgicos,
exceto os hemoderivados; descarte de vacinas de microrganismos vivos ou atenuados;
meios de cultura e instrumentais utilizados para transferncia, inoculao ou mistura de
culturas; resduos de laboratrios de manipulao gentica.
- Resduos resultantes da ateno sade de indivduos ou animais, com suspeita ou
certeza de contaminao biolgica por agentes classe de risco 4, microrganismos com
relevncia epidemiolgica e risco de disseminao ou causador de doena emergente
que se torne epidemiologicamente importante ou cujo mecanismo de transmisso seja
desconhecido.
- Bolsas transfusionais contendo sangue ou hemocomponentes rejeitadas por
contaminao ou por m conservao, ou com prazo de validade vencido, e aquelas
oriundas de coleta incompleta.
- Sobras de amostras de laboratrio contendo sangue ou lquidos corpreos, recipientes
e materiais resultantes do processo de assistncia sade, contendo sangue ou lquidos
corpreos na forma livre.
A2
- Carcaas, peas anatmicas, vsceras e outros resduos provenientes de animais
submetidos a processos de experimentao com inoculao de microorganismos, bem
como suas forraes, e os cadveres de animais suspeitos de serem portadores de
microrganismos de relevncia epidemiolgica e com risco de disseminao, que foram
submetidos ou no a estudo antomo-patolgico ou confirmao diagnstica.
A3
- Peas anatmicas (membros) do ser humano; produto de fecundao sem sinais vitais,
com peso menor que 500 gramas ou estatura menor que 25 centmetros ou idade
gestacional menor que 20 semanas, que no tenham valor cientfico ou legal e no tenha
havido requisio pelo paciente ou familiares.
A4
- Kits de linhas arteriais, endovenosas e dialisadores, quando descartados.
- Filtros de ar e gases aspirados de rea contaminada; membrana filtrante de
equipamento mdico-hospitalar e de pesquisa, entre outros similares.
- Sobras de amostras de laboratrio e seus recipientes contendo fezes, urina e secrees,
provenientes de pacientes que no contenham e nem sejam suspeitos de conter agentes
Classe de Risco 4, e nem apresentem relevncia epidemiolgica e risco de
disseminao, ou microrganismo causador de doena emergente que se torne
epidemiologicamente importante ou cujo mecanismo de transmisso seja desconhecido
ou com suspeita de contaminao com prons.
- Resduos de tecido adiposo proveniente de lipoaspirao, lipoescultura ou outro
procedimento de cirurgia plstica que gere este tipo de resduo.

- Recipientes e materiais resultantes do processo de assistncia sade, que no


contenha sangue ou lquidos corpreos na forma livre.
- Peas anatmicas (rgos e tecidos) e outros resduos provenientes de procedimentos
cirrgicos ou de estudos antomo-patolgicos ou de confirmao diagnstica.
- Carcaas, peas anatmicas, vsceras e outros resduos provenientes de animais no
submetidos a processos de experimentao com inoculao de microorganismos, bem
como suas forraes.
- Bolsas transfusionais vazias ou com volume residual ps-transfuso.
A5
- rgos, tecidos, fluidos orgnicos, materiais perfurocortantes ou escarificantes e
demais materiais resultantes da ateno sade de indivduos ou animais, com suspeita
ou certeza de contaminao com prons.
GRUPO B
Resduos contendo substncias qumicas que podem apresentar risco sade pblica ou
ao meio ambiente, dependendo de suas caractersticas de inflamabilidade, corrosividade,
reatividade e toxicidade.
- Produtos hormonais e produtos antimicrobianos; citostticos; antineoplsicos;
imunossupressores; digitlicos; imunomoduladores; anti-retrovirais, quando descartados
por servios de sade, farmcias, drogarias e distribuidores de medicamentos ou
apreendidos e os resduos e insumos farmacuticos dos Medicamentos controlados pela
Portaria MS 344/98 e suas atualizaes.
- Resduos de saneantes, desinfetantes, desinfestantes; resduos contendo metais
pesados; reagentes para laboratrio, inclusive os recipientes contaminados por estes.
- Efluentes de processadores de imagem (reveladores e fixadores).
- Efluentes dos equipamentos automatizados utilizados em anlises clnicas
- Demais produtos considerados perigosos, conforme classificao da NBR 10.004 da
ABNT (txicos, corrosivos, inflamveis e reativos).
GRUPO C
Quaisquer materiais resultantes de atividades humanas que contenham radionucldeos
em quantidades superiores aos limites de iseno especificados nas normas do CNEN e
para os quais a reutilizao imprpria ou no prevista.
- Enquadram-se neste grupo os rejeitos radioativos ou contaminados com
radionucldeos, provenientes de laboratrios de anlises clinicas, servios de medicina
nuclear e radioterapia, segundo a resoluo CNEN-6.05.
GRUPO D
Resduos que no apresentem risco biolgico, qumico ou radiolgico sade ou ao
meio ambiente, podendo ser equiparados aos resduos domiciliares.
- papel de uso sanitrio e fralda, absorventes higinicos, peas descartveis de vesturio,
resto alimentar de paciente, material utilizado em anti-sepsia e hemostasia de
venclises, equipo de soro e outros similares no classificados como A1;
- sobras de alimentos e do preparo de alimentos;
- resto alimentar de refeitrio;
- resduos provenientes das reas administrativas;
- resduos de varrio, flores, podas e jardins
- resduos de gesso provenientes de assistncia sade
GRUPO E
Materiais perfurocortantes ou escarificantes, tais como: Lminas de barbear, agulhas,
escalpes, ampolas de vidro, brocas, limas endodnticas, pontas diamantadas, lminas de
bisturi, lancetas; tubos capilares; micropipetas; lminas e lamnulas; esptulas; e todos

os utenslios de vidro quebrados no laboratrio (pipetas, tubos de coleta sangunea e


placas de Petri) e outros similares.
APNDICE II
Classificao de Agentes Etiolgicos Humanos e Animais - Instruo normativa
CTNBio n 7 de 06/06/1997 e Diretrizes Gerais para o Trabalho em Conteno com
Material Biolgico - Ministrio da Sade - 2004
CLASSE DE RISCO 4
BACTRIAS
Nenhuma
FUNGOS
Nenhum
PARASITAS
Nenhum
VRUS E MICOPLASMAS
Agentes da Febre Hemorrgica ( CrimiaCongo, Lassa, Junin, Machupo, Sabi,
Guanarito e outros ainda no identificados)
Encefalites transmitidas por carrapatos
(inclui o vrus da Encefalite primaveravero Russa, Vrus da Doena de
Kyasanur, Febre Hemorrgica de Omsk e
vrus da Encefalite da Europa Central).
Herpesvrus simiae (Monkey B vrus)
Mycoplasma agalactiae (caprina)
Mycoplasma mycoides (pleuropneumonia
contagiosa bovina)
Peste eqina africana
Peste suna africana
Varola caprina
Varola de camelo
Vrus da dermatite nodular contagiosa
Vrus da doena de Nairobi (caprina)
Vrus da doena de Teschen
Vrus da doena de Wesselsbron
Vrus da doena hemorrgica de coelhos
Vrus da doena vesicular suna
Vrus da enterite viral dos patos, gansos e
cisnes
Vrus da febre aftosa (todos os tipos)
Vrus da febre catarral maligna
Vrus da febre efmera de bovinos
Vrus da febre infecciosa petequial bovina
Vrus da hepatite viral do pato
Vrus da louping III
Vrus da lumpy skin
Vrus da peste aviria
Vrus da peste bovina
Viris da peste dos pequenos ruminantes

Vrus da peste suna clssica (amostra


selvagem)
Vrus de Marburg
Vrus de Akabane
Vrus do exantema vesicular
Vrus Ebola
OBS : Os microorganismos emergentes que venham a ser identificados devero ser
classificados neste nvel at que os estudos estejam concludos.
APNDICE III
Quadro resumo das Normas de Biossegurana para o Nvel Classe de Risco 4 AGENTES
PRATICAS
EQUIP.
INSTALAES
SEGURANA
BARREIRAS
SECUNDRIAS
BARREIRAS
PRIMRIAS
- Agentes exticos - Prticas padres de Todos
os - Edifcio separado ou
ou perigosos que microbiologia
procedimentos
rea isolada
impem um alto - Acesso controlado
conduzidos
em - Porta de acesso dupla
Cabines
risco de doenas - Avisos de risco de Classe III ou com
fechamento
que ameaam a biolgico
Classe I ou II, automtico
vida;
- Precaues com juntamente
com - Ar de exausto no
objetos
macaco de presso
infeces perfurocortantes
positiva
com recirculante
laboratoriais
Manual
de suprimento de ar.
- Fluxo de ar negativo
transmitidas via
Biossegurana
que
dentro do laboratrio
defina qualquer
Sistema
de
abastecimento
aerossol
ou descontaminao
de
e escape, a vcuo, e de
relacionadas
a dejetos ou normas de
descontaminao.
agentes com risco vigilncia mdica
desconhecido de - Descontaminao de
transmisso.
todo o resduo
- Descontaminao da
roupa
usada
no
laboratrio antes de ser
lavada
- Amostra sorolgica
- Mudana de roupa
antes de entrar
- Banho de ducha na
sada
Todo
material
descontaminado
na
sada das instalaes
Fonte : Biossegurana em laboratrios biomdicos e de microbiologia - CDC-NIH 4
edio-1999
APNDICE IV

NVEIS DE INATIVAO MICROBIANA


Nvel I
Inativao de bactrias vegetativas, fungos e
vrus lipoflicos com reduo igual ou maior
que 6Log10
Nvel 2
Inativao de bactrias vegetativas, fungos,
vrus lipoflicos e hidroflicos, parasitas e
micobactrias com reduo igual ou maior que
6Log10
Nvel III
Inativao de bactrias vegetativas, fungos,
vrus lipoflicos e hidroflicos, parasitas e
micobactrias com reduo igual ou maior que
6Log10, e inativao de esporos do B.
stearothermophilus ou de esporos do B. subtilis
com reduo igual ou maior que 4Log10.
Nvel IV
Inativao de bactrias vegetativas, fungos,
vrus lipoflicos e hidroflicos, parasitas e
micobactrias, e inativao de esporos do B.
stearothermophilus com reduo igual ou maior
que 4Log10.
Fonte : Technical Assistance Manual: State Regulatory Oversight of Medical Waste
Treatment Technologies - State and Territorial Association on Alternate Treatment
Technologies - abril de 1994
APNDICE V
Tabela de Incompatibilidade das principais substncias utilizadas em Servios de Sade
Substncia
Incompatvel com
Acetileno
Cloro,
Bromo,Flor,
Cobre,
Prata,
Mercrio
cido actico
cido crmico, cido perclrico, ,
perxidos, permanganatos, cido ntrico,
etilenoglicol
Acetona
Misturas de cidos sulfrico e ntrico
concentrados, Perxido de hidrognio.
cido crmico
cido actico, naftaleno, cnfora, glicerol,
turpentine,
lcool,
outros
lquidos
inflamveis
cido hidrocinico
cido ntrico, lcalis
cido fluordrico anidro, fluoreto de Amnia (aquosa ou anidra)
hidrognio
cido ntrico concentrado
cido ciandrico, anilinas, xidos de
cromo VI, Sulfeto de hidrognio, lquidos e
gases combustveis, cido actico, cido
crmico.
cido oxlico
Prata e Mercrio
cido perclrico
Anidrido actico, lcoois, Bismuto e suas
ligas, papel, madeira
cido sulfrico
Cloratos, percloratos, permanganatos e
gua

Alquil alumnio
Amnia anidra

gua
Mercrio, Cloro, Hipoclorito de clcio,
Iodo, Bromo, cido fluordrico
Anidrido actico
Compostos contendo hidroxil tais como
etilenoglicol, cido perclrico
Anilina
cido ntrico, Perxido de hidrognio
Azida sdica
Chumbo, Cobre e outros metais
Bromo e Cloro
Benzeno, Hidrxido de amnio, benzina de
petrleo, Hidrognio, acetileno, etano,
propano, butadienos, ps-metlicos.
Carvo ativo
Dicromatos, permanganatos, cido ntrico,
cido sulfrico, Hipoclorito de sdio
Cloro
Amnia, acetileno, butadieno, butano,
outros gases de petrleo, Hidrognio,
Carbeto de sdio, turpentine, benzeno,
metais finamente divididos, benzinas e
outras fraes do petrleo.
Cianetos
cidos e lcalis
Cloratos, percloratos, clorato de potssio
Sais de amnio, cidos, metais em p,
matrias
orgnicas
particuladas,
substncias combustveis
Cobre metlico
Acetileno, Perxido de hidrognio, azidas
Dixido de cloro
Amnia, metano, Fsforo, Sulfeto de
hidrognio
Flor
Isolado de tudo
Fsforo
Enxofre, compostos oxigenados, cloratos,
percloratos, nitratos, permanganatos
Halognios (Flor, Cloro, Bromo e Iodo) Amonaco, acetileno e hidrocarbonetos
Hidrazida
Perxido de hidrognio, cido ntrico e
outros oxidantes
Hidrocarbonetos (butano, propano, tolueno) cido crmico, flor, cloro, bromo,
perxidos
Iodo
Acetileno,
Hidrxido
de
amnio,
Hidrognio
Lquidos inflamveis
cido ntrico, Nitrato de amnio, xido de
cromo VI, perxidos, Flor, Cloro, Bromo,
Hidrognio
Mercrio
Acetileno, cido fulmnico, amnia.
Metais alcalinos
Dixido de carbono, Tetracloreto de
carbono, outros hidrocarbonetos clorados
Nitrato de amnio
cidos,
ps-metlicos,
lquidos
inflamveis, cloretos, Enxofre, compostos
orgnicos em p.
Nitrato de sdio
Nitrato de amnio e outros sais de amnio
xido de clcio
gua

xido de cromo VI

cido actico, glicerina, benzina de


petrleo, lquidos inflamveis, naftaleno,
Oxignio
leos, graxas, Hidrognio, lquidos, slidos
e gases inflamveis
Perclorato de potssio
cidos
Permanganato de potssio
Glicerina, etilenoglicol, cido sulfrico
Perxido de hidrognio
Cobre, Cromo, Ferro, lcoois, acetonas,
substncias combustveis
Perxido de sdio
cido
actico,
Anidrido
actico,
benzaldedo, etanol, metanol, etilenoglicol,
Acetatos de metila e etila, furfural
Prata e sais de Prata
Acetileno, cido tartrico, cido oxlico,
compostos de amnio.
Sdio
Dixido de carbono, Tetracloreto de
carbono, outros hidrocarbonetos clorados
Sulfeto de hidrognio
cido ntrico fumegante, gases oxidantes
Fonte: Manual de Biossegurana - Mario Hiroyuki Hirata;Jorge Mancini Filho
APNDICE VI
Substncias que devem ser segregadas separadamente
Lquidos inflamveis
cidos
Bases
Oxidantes
Compostos orgnicos no halogenados
Compostos orgnicos halogenados
leos
Materiais reativos com o ar
Materiais reativos com a gua
Mercrio e compostos de Mercrio
Brometo de etdio
Formalina ou Formaldedo
Mistura sulfocrmica
Resduo fotogrfico
Solues aquosas
Corrosivas
Explosivas
Venenos
Carcinognicas, Mutagnicas e Teratognicas
Ecotxicas
Sensveis ao choque
Criognicas
Asfixiantes
De combusto espontnea
Gases comprimidos
Metais pesados
Fonte: Chemical Waste Management Guide. - University of Florida - Division of
Environmental Health & Safety - abril de 2001
APNDICE VII

Lista das principais substncias utilizadas em servios de sade que reagem com
embalagens de Polietileno de Alta Densidade (PEAD)
cido butrico
Dietil benzeno
cido ntrico
Dissulfeto de carbono
cidos concentrados
ter
Bromo
Fenol / clorofrmio
Bromofrmio
Nitrobenzeno
lcool benzlico
o-diclorobenzeno
Anilina
leo de canela
Butadieno
leo de cedro
Ciclohexano
p-diclorobenzeno
Cloreto de etila, forma lquida
Percloroetileno
Cloreto de tionila
solventes bromados & fluorados
Bromobenzeno
solventes clorados
Cloreto de Amila
Tolueno
Cloreto de vinilideno
Tricloroeteno
Cresol
Xileno
Fonte: Chemical Waste Management Guide - University of Florida - Division of
Environmental Health & Safety - abril de 2001
APNDICE VIII
GLOSSRIO
AGENTE BIOLGICO - Bactrias, fungos, vrus, clamdias, riqutsias, micoplasmas,
prions, parasitas, linhagens celulares, outros organismos e toxinas.
ATENDIMENTO INDIVIDUALIZADO - ao desenvolvida em estabelecimento onde
se realiza o atendimento com apenas um profissional de sade em cada turno de
trabalho. (consultrio)
ATERRO DE RESDUOS PERIGOSOS - CLASSE I - Tcnica de disposio final de
resduos qumicos no solo, sem causar danos ou riscos sade pblica, minimizando os
impactos ambientais e utilizando procedimentos especficos de engenharia para o
confinamento destes.
ATERRO SANITRIO - Tcnica de disposio final de resduos slidos urbanos no
solo, por meio de confinamento em camadas cobertas com material inerte, segundo
normas especficas, de modo a evitar danos ou riscos sade e segurana,
minimizando os impactos ambientais.
CADVERES DE ANIMAIS : so os animais mortos. No oferecem risco sade
humana, sade animal ou de impactos ambientais por estarem impedidos de
disseminar agentes etiolgicos de doenas.
CARCAAS DE ANIMAIS : so produtos de retaliao de animais, provenientes de
estabelecimentos de tratamento de sade animal, centros de experimentao, de
Universidades e unidades de controle de zoonoses e outros similares
CARROS COLETORES - so os contenedores providos de rodas, destinados coleta e
transporte interno de resduos de servios de sade .
CLASSE DE RISCO 4 (elevado risco individual e elevado risco para a comunidade):
condio de um agente biolgico que representa grande ameaa para o ser humano e
para os animais, representando grande risco a quem o manipula e tendo grande poder de
transmissibilidade de um indivduo a outro, no existindo medidas preventivas e de
tratamento para esses agentes.

CONDIES DE LANAMENTO - condies e padres de emisso adotados para o


controle de lanamentos de efluentes no corpo receptor.
COMISSO DE CONTROLE DE INFECO HOSPITALAR - CCIH - rgo de
assessoria autoridade mxima da instituio e de coordenao das aes de controle de
infeco hospitalar.
COMPOSTAGEM - processo de decomposio biolgica de frao orgnica
biodegradvel de resduos slidos, efetuado por uma populao diversificada de
organismos em condies controladas de aerobiose e demais parmetros, desenvolvido
em duas etapas distintas: uma de degradao ativa e outra de maturao.
CORPO RECEPTOR - corpo hdrico superficial que recebe o lanamento de um
efluente.
DESTINAO FINAL- processo decisrio no manejo de resduos que inclui as etapas
de tratamento e disposio final.
EQUIPAMENTO DE PROTEO INDIVIDUAL - EPI - dispositivo de uso
individual, destinado a proteger a sade e a integridade fsica do trabalhador, atendidas
as peculiaridades de cada atividade profissional ou funcional.
Estabelecimento: denominao dada a qualquer edificao destinada realizao de
atividades de preveno, promoo, recuperao e pesquisa na rea da sade ou que
estejam a ela relacionadas.
FONTE SELADA - fonte radioativa encerrada hermeticamente em uma cpsula, ou
ligada totalmente a material inativo envolvente, de forma que no possa haver disperso
de substncia radioativa em condies normais e severas de uso.
FORMA LIVRE - a saturao de um lquido em um resduo que o absorva ou o
contenha, de forma que possa produzir gotejamento, vazamento ou derramamento
espontaneamente ou sob compresso mnima
HEMODERIVADOS - produtos farmacuticos obtidos a partir do plasma humano,
submetidos a processo de industrializao e normatizao que lhes conferem qualidade,
estabilidade e especificidade.
INSUMOS FARMACUTICOS - Qualquer produto qumico, ou material (por
exemplo: embalagem) utilizado no processo de fabricao de um medicamento, seja na
sua formulao, envase ou acondicionamento.
INSTALAES RADIATIVAS - estabelecimento onde se produzem, processam,
manuseiam, utilizam, transportam ou armazenam fontes de radiao, excetuando-se as
Instalaes Nucleares definidas na norma CNEN-NE-1.04 "Licenciamento de
Instalaes Nucleares" e os veculos transportadores de fontes de radiao.
LICENCIAMENTO AMBIENTAL - atos administrativos pelos quais o rgo de meio
ambiente aprova a viabilidade do local proposto para uma instalao de tratamento ou
destinao final de resduos, permitindo a sua construo e operao, aps verificar a
viabilidade tcnica e o conceito de segurana do projeto.
LICENCIAMENTO DE INSTALAES RADIATIVAS - atos administrativos pelos
quais a CNEN aprova a viabilidade do local proposto para uma instalao radiativa e
permite a sua construo e operao, aps verificar a viabilidade tcnica e o conceito de
segurana do projeto.
LIMITE DE ELIMINAO - valores estabelecidos na norma CNEN-NE-6.05
"Gerncia de Rejeitos Radioativos em Instalaes Radioativas" e expressos em termos
de concentraes de atividade e/ou atividade total, em ou abaixo dos quais um
determinado fluxo de rejeito pode ser liberado pelas vias convencionais, sob os aspectos
de proteo radiolgica.
Lquidos corpreos: so representados pelos lquidos cefalorraquidiano, pericrdico,
pleural, articular, asctico e amnitico

LOCAL DE GERAO - representa a unidade de trabalho onde gerado o resduo.


Materiais de assistncia sade: materiais relacionados diretamente com o processo de
assistncia aos pacientes
MEIA-VIDA FSICA - tempo que um radionucldeo leva para ter a sua atividade inicial
reduzida metade.
METAL PESADO - qualquer composto de Antimnio, Cdmio, Crmio (IV), Chumbo,
Estanho, Mercrio, Nquel, Selnio, Telrio e Tlio, incluindo a forma metlica.
PATOGENICIDADE - capacidade de um agente causar doena em indivduos normais
suscetveis.
PLANO DE RADIOPROTEAO - PR - Documento exigido para fins de
Licenciamento de Instalaes Radiativas, pela Comisso Nacional de Energia Nuclear,
conforme competncia atribuda pela Lei 6.189, de 16 de dezembro de 1974, que se
aplica s atividades relacionadas com a localizao, construo, operao e modificao
de Instalaes Radiativas, contemplando, entre outros, o Programa de Gerncia de
Rejeitos Radioativos - PGRR
Pron: estrutura protica alterada relacionada como agente etiolgico das diversas
formas de Encefalite Espongiforme
Produto para Diagnstico de Uso In Vitro: reagentes, padres, calibradores, controles,
materiais, artigos e instrumentos, junto com as instrues para seu uso, que contribuem
para realizar uma determinao qualitativa, quantitativa ou semi-quantitativa de uma
amostra biolgica e que no estejam destinados a cumprir funo anatmica, fsica ou
teraputica alguma, que no sejam ingeridos, injetados ou inoculados em seres humanos
e que so utilizados unicamente para provar informao sobre amostras obtidas do
organismo humano. (Portaria n 8/MS/SVS, de 23 de janeiro de 1996)
QUIMIOTERPICOS ANTINEOPLSICOS - substncias qumicas que atuam a nvel
celular com potencial de produzirem genotoxicidade, citotoxicidade e teratogenicidade .
RECICLAGEM - processo de transformao dos resduos que utiliza tcnicas de
beneficiamento para o reprocessamento, ou obteno de matria prima para fabricao
de novos produtos.
Reduo de carga microbiana: aplicao de processo que visa a inativao microbiana
das cargas biolgicas contidas nos resduos
RESUOS DE SERVIOS DE SADE - RSS - so todos aqueles resultantes de
atividades exercidas nos servios definidos no artigo 1o que, por suas caractersticas,
necessitam de processos diferenciados em seu manejo, exigindo ou no tratamento
prvio sua disposio final
Sistema de Tratamento de Resduos de Servios de Sade: conjunto de unidades,
processos e procedimentos que alteram as caractersticas fsicas, fsico-qumicas,
qumicas ou biolgicas dos resduos, podendo promover a sua descaracterizao,
visando a minimizao do risco sade pblica, a preservao da qualidade do meio
ambiente, a segurana e a sade do trabalhador.
Sobras de amostras: restos de sangue, fezes, urina, suor, lgrima, leite, colostro, lquido
espermtico, saliva, secrees nasal, vaginal ou peniana, plo e unha que permanecem
nos tubos de coleta aps a retirada do material necessrio para a realizao de
investigao
VECULO COLETOR - veculo utilizado para a coleta externa e o transporte de
resduos de servios de sade.
APNDICE IX
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
NORMAS e ORIENTAES TCNICAS
- CONAMA - Conselho Nacional do Meio Ambiente

Resoluo n 6 de 19 de setembro de 1991 - "Dispe sobre a incinerao de resduos


slidos provenientes de estabelecimentos de sade, portos e aeroportos"
Resoluo n 5 de 05de agosto de 1993 - "Estabelece definies, classificao e
procedimentos mnimos para o gerenciamento de resduos slidos oriundos de servios
de sade, portos e aeroportos, terminais ferrovirios e rodovirios"
Resoluo n 237 de 22 de dezembro de 1997 - "Regulamenta os aspectos de
licenciamento ambiental estabelecidos na Poltica Nacional do Meio Ambiente"
Resoluo n 257 de 30 de junho de 1999 - "Estabelece que pilhas e baterias que
contenham em suas composies chumbo, cdmio, mercrio e seus compostos, tenham
os procedimentos de reutilizao, reciclagem, tratamento ou disposio final
ambientalmente adequados"
Resoluo n 275, de 25 de abril de 2001- "Estabelece cdigo de cores para diferentes
tipos de resduos na coleta seletiva"
Resoluo n 283 de 12 de julho de 2001- "Dispe sobre o tratamento e a destinao
final dos resduos dos servios de sade"
Resoluo n 316, de 29 de outubro de 2002 - : "Dispe sobre procedimentos e critrios
para o funcionamento de sistemas de tratamento trmico de resduos"
- ABNT - Associao Brasileira de Normas Tcnicas
NBR 12235- Armazenamento de resduos slidos perigosos, de abril de 1992
NBR 12.810 - Coleta de resduos de servios de sade - de janeiro de 1993
NBR 13853- Coletores para resduos de servios de sade perfurantes ou cortantes Requisitos e mtodos de ensaio, de maio de 1997
NBR - 7.500 - Smbolos de Risco e Manuseio para o Transporte e Armazenamento de
Material, de maro de 2000
NBR - 9191 - Sacos plsticos para acondicionamento de lixo - Requisitos e mtodos de
ensaio, de julho de 2000
NBR 14652 - Coletor-transportador rodovirio de resduos de servios de sade, de
abril de 2001.
NBR 14725 - Ficha de informaes de segurana de produtos qumicos - FISPQ - julho
de 2001
NBR - 10004 - Resduos Slidos - Classificao, segunda edio - 31 de maio de 2004
- CNEN - Comisso Nacional de Energia Nuclear
NE- 3.01 - Diretrizes Bsicas de Radioproteo
NN- 3.03 - Certificao da qualificao de Supervisores de Radioproteo
NE- 3.05 - Requisitos de Radioproteo e Segurana para Servios de Medicina Nuclear
NE- 6.01 - Requisitos para o registro de Pessoas Fsicas para o preparo, uso e manuseio
de fontes radioativas.
NE- 6.02 - Licenciamento de Instalaes Radiativas
NE- 6.05 - Gerncia de Rejeitos em Instalaes Radiativas
- ANVISA - Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria
RDC n 50, de 21 de fevereiro de 2002 - Dispe sobre o Regulamento Tcnico para
planejamento, programao, elaborao e avaliao de projetos fsicos de
estabelecimentos assistenciais de sade.
RDC n 305 de 14 de novembro de 2002 - Ficam proibidos, em todo o territrio
nacional, enquanto persistirem as condies que configurem risco sade, o ingresso e
a comercializao de matria-prima e produtos acabados, semi-elaborados ou a granel
para uso em seres humanos, cujo material de partida seja obtido a partir de
tecidos/fluidos de animais ruminantes, relacionados s classes de medicamentos,
cosmticos e produtos para a sade, conforme discriminado
- MINISTRIO DA CINCIA E TECNOLOGIA

Instruo Normativa CTNBio n 7 de 06/06/1997


- MINISTRIO DA SADE
Diretrizes gerais para o trabalho em conteno com material biolgico - 2004
Portaria SVS/MS 344 de 12 de maio de 1998 - Aprova o Regulamento Tcnico sobre
substncias e medicamentos sujeitos a controle especial.
- MINISTRIO DO TRABALHO E EMPREGO
Portaria 3.214, de 08 de junho de 1978 - Norma Reguladora - NR-7- Programa de
Controle Mdico de Sade Ocupacional
- PRESIDNCIA DA REPBLICA
Decreto 2657 de 03 de julho de 1998 - Promulga a Conveno n 170 da OIT, relativa
Segurana na Utilizao de Produtos Qumicos no Trabalho, assinada em Genebra, em
25 de junho de 1990
- OMS - Organizao Mundial de Sade
Safe management of waste from Health-care activities
Emerging and other Communicable Diseases, Surveillance and Control - 1999
- EPA - U.S. Environment Protection Agency
Guidance for Evaluating Medical Waste Treatment Technologies
State and Territorial Association on Alternative Treatment Technologies, April 1994
LITERATURA
- CARVALHO , Paulo Roberto de. Boas Prticas Qumicas em Biossegurana. Rio de
Janeiro: Intercincia, 1999.
- COSTA, Marco Antonio F. da; COSTA, Maria de Ftima Barrozo da; MELO, Norma
Suely Falco de Oliveira. Biossegurana - Ambientes Hospitalares e Odontolgicos.
So Paulo: Livraria Santos Editora Ltda., 2000.
- DIVISION OF ENVIRONMENTAL HEALTH AND SAFETY. Photographic
Materials: Safety issues and disposal procedures. Florida: University of Florida.
(www.ehs.ufl.edu)
- FIOCRUZ. Biossegurana em Laboratrios de Sade Pblica. Braslia: Ministrio da
Sade, 1998.
- Chemical Waste Management Guide. - University of Florida - Division of
Environmental Health & Safety - abril de 2001
- GUIDANCE for evaluating medical waste treatment technologies. 1993
- HIRATA, Mario Hiroyuki; FILHO, Jorge Mancini. Manual de Biossegurana. So
Paulo: Editora Manole, 2002.
- RICHMOND, Jonathan Y.; MCKINNE, Robert W. Organizado por Ana Rosa dos
Santos, Maria Adelaide Millington, Mrio Csar Althoff. Biossegurana em
laboratrios biomdicos e de microbiologia - CDC.Braslia: Ministrio da Sade, 2000.
- The Association for Practicioners in Infection Control, Inc.- Position Paper: Medical
Waste (revised) - American Journal of Infection Control 20(2) 73-74, 1992.

RESOLUO - RDC N. 302, DE 13 DE OUTUBRO DE


2005.
Dispe sobre Regulamento Tcnico para funcionamento de Laboratrios
Clnicos.
A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio que lhe confere o art.11, inciso IV,
do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o 1 do art.111 do Regimento
Interno aprovado pela Portaria n. 593, de 25 de agosto de 2000, republicada no DOU de 22 de dezembro de 2000, em

reunio realizada em 10 de outubro de 2005;


considerando as disposies constitucionais e a Lei Federal n. 8080 de 19 de setembro de 1990 que trata das condies para
a promoo, proteo e recuperao da sade, como direito fundamental do ser humano;
considerando a necessidade de normalizao do funcionamento do Laboratrio Clnico e Posto de Coleta Laboratorial;
considerando a relevncia da qualidade dos exames laboratoriais para apoio ao diagnstico eficaz, adota a seguinte
Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente substituto, determino a sua publicao:
Art. 1 Aprovar o Regulamento Tcnico para funcionamento dos servios que realizam atividades laboratoriais,
tais como Laboratrio Clinico, e Posto de Coleta Laboratorial, em anexo.
Art. 2 Estabelecer que a construo, reforma ou adaptao na estrutura fsica do laboratrio clnico e posto de
coleta laboratorial deve ser precedida de aprovao do projeto junto autoridade sanitria local em
conformidade com a RDC/ANVISA n. 50, de 21 de fevereiro de 2002, e RDC/ANVISA n. 189, de 18 de julho de
2003 suas atualizaes ou instrumento legal que venha a substitu-las.
Art. 3 As Secretarias de Sade Estaduais, Municipais e do Distrito Federal devem implementar os procedimentos
para adoo do Regulamento Tcnico estabelecido por esta RDC, podendo adotar normas de carter
suplementar, com a finalidade de adequ-lo s especificidades locais.
Art. 4 O descumprimento das determinaes deste Regulamento Tcnico constitui infrao de natureza
sanitria sujeitando o infrator a processo e penalidades previstas na Lei n. 6437, de 20 de agosto de 1977, suas
atualizaes, ou instrumento legal que venha a substitu-la, sem prejuzo das responsabilidades penal e civil
cabveis.
Art. 5 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.
FRANKLIN RUBINSTEIN
ANEXO
REGULAMENTO TCNICO PARA FUNCIONAMENTO DE LABORATRIOS CLNICOS
1 HISTRICO
O Regulamento Tcnico de Funcionamento do Laboratrio Clnico foi elaborado a partir de trabalho conjunto de
tcnicos da ANVISA, com o Grupo de Trabalho institudo pela Portaria n. 864, de 30 de setembro 2003. Este
Grupo de Trabalho foi composto por tcnicos da ANVISA, Secretaria de Ateno a Sade (SAS/MS), Secretaria
de Vigilncia a Sade (SVS/MS), Vigilncias Sanitrias Estaduais, Laboratrio de Sade Pblica, Sociedade
Brasileira de Patologia Clnica/Medicina Laboratorial, Sociedade Brasileira de Anlises Clnicas, Provedores de
Ensaio de Proficincia e um Consultor Tcnico com experincia na rea.
A proposta de Regulamento Tcnico elaborada pelo Grupo de Trabalho foi publicada como Consulta Pblica n.
50 em 6 agosto de 2004 e ficou aberta para receber sugestes por um prazo de 60 (sessenta) dias, os quais
foram prorrogados por mais 30 (trinta) dias.
As sugestes recebidas foram consolidadas pelos tcnicos da Gerncia Geral de Tecnologia em Servios de
Sade - GGTES/ANVISA, pelos componentes do Grupo de Trabalho juntamente com o Consultor. Aps
discusses, as sugestes pertinentes foram incorporadas ao texto do Regulamento Tcnico, sendo produzido o
documento final consensual sobre o assunto.
O presente documento o resultado das discusses que definiram os requisitos necessrios ao funcionamento
do Laboratrio Clnico e Posto de Coleta Laboratorial.
2 OBJETIVO
Definir os requisitos para o funcionamento dos laboratrios clnicos e postos de coleta laboratorial pblicos ou
privados que realizam atividades na rea de anlises clnicas, patologia clnica e citologia.
3 ABRANGNCIA
Esta Resoluo de Diretoria Colegiada aplicvel a todos os servios pblicos ou privados, que realizam
atividades laboratoriais na rea de anlises clnicas, patologia clnica e citologia.
4 DEFINIES

4.1 Alvar sanitrio/Licena de funcionamento/Licena sanitria: Documento expedido pelo rgo sanitrio
competente Estadual, Municipal ou do Distrito Federal, que libera o funcionamento dos estabelecimentos que
exeram atividades sob regime de vigilncia sanitria.
4.2 Amostra do paciente: Parte do material biolgico de origem humana utilizada para anlises laboratoriais.
4.3 Amostra laboratorial com restrio: Amostra do paciente fora das especificaes, mas que ainda pode ser
utilizada para algumas anlises laboratoriais.
4.4 Amostra controle: Material usado com a finalidade principal de monitorar a estabilidade e a reprodutibilidade
de um sistema analtico nas condies de uso na rotina.
4.5 Analito: Componente ou constituinte de material biolgico ou amostra de paciente, passvel de pesquisa ou
anlise por meio de sistema analtico de laboratrio clnico.
4.6 Biossegurana: Condio de segurana alcanada por um conjunto de aes destinadas a prevenir,
controlar, reduzir ou eliminar riscos inerentes s atividades que possam comprometer a sade humana, animal e
o meio ambiente.
4.7 Calibrao: Conjunto de operaes que estabelece, sob condies especificadas, a correspondncia entre
valores indicados por um instrumento, sistema de medio ou material de referncia, e os valores
correspondentes estabelecidos por padres.
4.8 Coleta laboratorial domiciliar: Realizao da coleta de amostra de paciente em sua residncia.
4.9 Coleta laboratorial em empresa: Realizao da coleta de amostra de paciente no mbito de uma empresa.
4.10 Coleta laboratorial em unidade mvel: Realizao da coleta de amostra de paciente em unidade mvel.
4.11 Controle da qualidade: Tcnicas e atividades operacionais utilizadas para monitorar o cumprimento dos
requisitos da qualidade especificados.
4.12 Controle externo da qualidade - CEQ: Atividade de avaliao do desempenho de sistemas analticos atravs
de ensaios de proficincia, anlise de padres certificados e comparaes interlaboratoriais.Tambm chamada
Avaliao Externa da Qualidade.
4.13 Controle interno da qualidade - CIQ: Procedimentos conduzidos em associao com o exame de amostras
de pacientes para avaliar se o sistema analtico est operando dentro dos limites de tolerncia pr-definidos.
4.14 Desinfeco: Processo fsico ou qumico que destri ou inativa a maioria dos microrganismos patognicos
de objetos inanimados e superfcies, com exceo de esporos bacterianos.
4.15 Ensaio de proficincia: Determinao do desempenho analtico por meio de comparaes interlaboratoriais
conduzidas por provedores de ensaio de proficincia.
4.16 Equipamento laboratorial: Designao genrica para um dispositivo empregado pelo laboratrio clnico
como parte integrante do processo de realizao de anlises laboratoriais.
4.17 Esterilizao: Processo fsico ou qumico que destri todas as formas de vida microbiana, ou seja, bactrias
nas formas vegetativas e esporuladas, fungos e vrus.
4.18 Fase pr-analtica: Fase que se inicia com a solicitao da anlise, passando pela obteno da amostra e
finda ao se iniciar a anlise propriamente dita.
4.19 Fase analtica: Conjunto de operaes, com descrio especifica, utilizada na realizao das anlises de
acordo com determinado mtodo.
4.20 Fase ps-analtica: Fase que se inicia aps a obteno de resultados vlidos das anlises e finda com a
emisso do laudo, para a interpretao pelo solicitante.
4.21 Garantia da qualidade: Conjunto de atividades planejadas, sistematizadas e implementadas com o objetivo
de cumprir os requisitos da qualidade especificados.
4.22 Inspeo sanitria: Conjunto de procedimentos tcnicos e administrativos, de competncia da autoridade
sanitria local, que previnem e controlam o risco sanitrio em estabelecimentos sujeitos a este controle.
4.23Instruo escrita: Toda e qualquer forma escrita de documentar as atividades realizadas pelo
estabelecimento e ou servio.
4.24Instrumento laboratorial: Designao genrica para dispositivos empregados pelo laboratrio clnico que
auxiliam na execuo de uma tarefa analtica.
4.25 Insumo: Designao genrica do conjunto dos meios ou materiais utilizados em um processo para gerao
de um produto ou servio.

4.26 Laboratrio clnico: Servio destinado anlise de amostras de paciente, com a finalidade de oferecer apoio
ao diagnstico e teraputico, compreendendo as fases pr-analtica, analtica e ps-analtica.
4.27 Laboratrio de apoio: Laboratrio clnico que realiza anlises em amostras enviadas por outros laboratrios
clnicos.
4.28Laudo laboratorial: Documento que contm os resultados das anlises laboratoriais, validados e autorizados
pelo responsvel tcnico do laboratrio ou seu substituto.
4.29 Limpeza: Processo sistemtico e contnuo para a manuteno do asseio ou, quando necessrio, para a
retirada de sujidade de uma superfcie.
4.30 Material biolgico humano: Tecido ou fluido constituinte do organismo humano.
4.31 Metodologia prpria em laboratrio clnico (in house): Reagentes ou sistemas analticos produzidos e
validados pelo prprio laboratrio clnico, exclusivamente para uso prprio, em pesquisa ou em apoio
diagnstico.
4.32 Paciente de laboratrio: Pessoa da qual coletado o material ou amostra biolgica para ser submetida
anlise laboratorial.
4.33 Posto de coleta laboratorial: Servio vinculado a um laboratrio clnico, que realiza atividade laboratorial,
mas no executa a fase analtica dos processos operacionais, exceto os exames presenciais, cuja realizao
ocorre no ato da coleta.
4.34 Produto para diagnstico de uso in vitro: Reagentes, padres, calibradores, controles, materiais, artigos e
instrumentos, junto com as instrues para seu uso, que contribuem para realizar uma determinao qualitativa,
quantitativa ou semi-quantitativa de uma amostra biolgica e que no estejam destinados a cumprir funo
anatmica, fsica ou teraputica alguma, que no sejam ingeridos, injetados ou inoculados em seres humanos e
que so utilizados unicamente para provar informao sobre amostras obtidas do organismo humano.
4.35 Profissional legalmente habilitado: Profissional com formao superior inscrito no respectivo Conselho de
Classe, com suas competncias atribudas por Lei.
4.36 Rastreabilidade: Capacidade de recuperao do histrico, da aplicao ou da localizao daquilo que est
sendo considerado, por meio de identificaes registradas.
4.37 Responsvel Tcnico - RT: Profissional legalmente habilitado que assume perante a Vigilncia Sanitria a
Responsabilidade Tcnica do laboratrio clnico ou do posto de coleta laboratorial.
4.38 Saneante: Substncia ou preparao destinada higienizao, desinfeco, esterilizao ou desinfestao
domiciliar, em ambientes coletivos, pblicos e privados, em lugares de uso comum e no tratamento da gua.
4.39 Superviso: Atividade realizada com a finalidade de verificar o cumprimento das especificaes
estabelecidas nos processos operacionais.
4.40 Teste Laboratorial Remoto-TLR: Teste realizado por meio de um equipamento laboratorial situado
fisicamente fora da rea de um laboratrio clnico. Tambm chamado Teste Laboratorial Porttil -TLP, do ingls
Point-of-care testing -POCT.
4.41 Validao: Procedimento que fornece evidncias de que um sistema apresenta desempenho dentro das
especificaes da qualidade, de maneira a fornecer resultados vlidos.
4.42 Verificao da calibrao: Ato de demonstrar que um equipamento de medio apresenta desempenho
dentro dos limites de aceitabilidade, em situao de uso.
5 CONDIES GERAIS
51 Organizao
51.1 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem possuir alvar atualizado, expedido pelo rgo
sanitrio competente.
51.2 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem possuir um profissional legalmente habilitado
como responsvel tcnico.
5.1.2.1 O profissional legalmente habilitado pode assumir, perante a vigilncia sanitria, a responsabilidade
tcnica por no mximo: 02 (dois) laboratrios clnicos ou 02 (dois) postos de coleta laboratorial ou 01 (um)
laboratrio clnico e 01 (um) posto de coleta laboratorial.
51.2.2 Em caso de impedimento do responsvel tcnico, o laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial
devem contar com um profissional legalmente habilitado para substitu-lo.

51.3 Todo laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial, pblico e privado devem estar inscritos no Cadastro
Nacional de Estabelecimentos de Sade - CNES.
5.1.4 A direo e o responsvel tcnico do laboratrio clnico e do posto de coleta laboratorial tm a
responsabilidade de planejar, implementar e garantir a qualidade dos processos, incluindo:
a) a equipe tcnica e os recursos necessrios para o desempenho de suas atribuies;
b) a proteo das informaes confidenciais dos pacientes;
c) a superviso do pessoal tcnico por profissional de nvel superior legalmente habilitado durante o seu perodo
de funcionamento;
d) os equipamentos, reagentes, insumos e produtos utilizados para diagnstico de uso in vitro, em
conformidade com a legislao vigente;
e) a utilizao de tcnicas conforme recomendaes do fabricante (equipamentos e produtos) ou com base
cientfica comprovada;
f) a rastreabilidade de todos os seus processos.
5.1.5 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem dispor de instrues escritas e atualizadas das
rotinas tcnicas implantadas.
5.1.6 O posto de coleta laboratorial deve possuir vnculo com apenas um laboratrio clnico.
5.1.6.1 Os postos de coleta laboratorial localizados em unidades pblicas de sade devem ter seu vnculo
definido formalmente pelo gestor local.
5.1.7 O laboratrio clnico deve possuir estrutura organizacional documentada.
5.1.8 As atividades de coleta domiciliar, em empresa ou em unidade mvel devem estar vinculadas a um
laboratrio clnico e devem seguir os requisitos aplicveis definidos neste Regulamento Tcnico.
5.2.Recursos Humanos
5.2.1 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem manter disponveis registros de formao e
qualificao de seus profissionais compatveis com as funes desempenhadas.
5.2.2 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem promover treinamento e educao permanente
aos seus funcionrios mantendo disponveis os registros dos mesmos.
5.2.3 Todos os profissionais do laboratrio clnico e do posto de coleta laboratorial devem ser vacinados em
conformidade com a legislao vigente.
5.2.4 A admisso de funcionrios deve ser precedida de exames mdicos em conformidade com o PCMSO da
NR-7 da Portaria MTE n 3214 de 08/06/1978 e Lei n 6514 de 22/12/1977, suas atualizaes ou outro
instrumento legal que venha substitu-la.
5.3 Infra-Estrutura
5.3.1 A infra-estrutura fsica do laboratrio clnico e do posto de coleta devem atender aos requisitos da
RDC/ANVISA n. 50 de 21/02/2002, suas atualizaes, ou outro instrumento legal que venha substitu-la.
5.4 Equipamentos e Instrumentos Laboratoriais
5.4.1 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem:
a) possuir equipamentos e instrumentos de acordo com a complexidade do servio e necessrios ao atendimento
de sua demanda;
b) manter instrues escritas referentes a equipamento ou instrumento, as quais podem ser substitudas ou
complementadas por manuais do fabricante em lngua portuguesa;
c) realizar e manter registros das manutenes preventivas e corretivas;
d) verificar ou calibrar os instrumentos a intervalos regulares, em conformidade com o uso, mantendo os
registros dos mesmos;
e) verificar a calibrao de equipamentos de medio mantendo registro das mesmas.
5.4.2 Os equipamentos e instrumentos utilizados, nacionais e importados, devem estar regularizados junto a
ANVISA/MS, de acordo com a legislao vigente.
5.4.3 Os equipamentos que necessitam funcionar com temperatura controlada devem possuir registro da
verificao da mesma.
5.5 Produtos para diagnstico de uso in vitro

5.5.1 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem registrar a aquisio dos produtos para
diagnstico de uso in vitro, reagentes e insumos, de forma a garantir a rastreabilidade.
5.5.2 Os produtos para diagnstico de uso in vitro, reagentes e insumos adquiridos devem estar regularizados
junto a ANVISA/MS de acordo com a legislao vigente.
5.5.3 O reagente ou insumo preparado ou aliquotado pelo prprio laboratrio deve ser identificado com rtulo
contendo: nome, concentrao, nmero do lote (se aplicvel), data de preparao, identificao de quem
preparou (quando aplicvel), data de validade, condies de armazenamento, alm de informaes referentes a
riscos potenciais.
5.5.3.1 Devem ser mantidos registros dos processos de preparo e do controle da qualidade dos reagentes e
insumos preparados.
5.5.4 A utilizao dos reagentes e insumos deve respeitar as recomendaes de uso do fabricante, condies de
preservao, armazenamento e os prazos de validade, no sendo permitida a sua revalidao depois de expirada
a validade.
5.5.5 O laboratrio clnico que utilizar metodologias prprias - In House, deve document-las incluindo, no
mnimo:
a) descrio das etapas do processo;
b) especificao e sistemtica de aprovao de insumos, reagentes e equipamentos e instrumentos.
c) sistemtica de validao.
5.5.5.1 O laboratrio clnico deve manter registro de todo o processo e especificar no laudo que o teste
preparado e validado pelo prprio laboratrio.
5.6 Descarte de Resduos e Rejeitos
5.6.1 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem implantar o Plano de Gerenciamento de
Resduos de Servios de Sade (PGRSS) atendendo aos requisitos da RDC/ANVISA n 306 de 07/12/2004, suas
atualizaes, ou outro instrumento legal que venha substitu-la.
5.7 Biossegurana
5.7.1 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem manter atualizados e disponibilizar, a todos os
funcionrios, instrues escritas de biossegurana, contemplando no mnimo os seguintes itens:
a) normas e condutas de segurana biolgica, qumica, fsica, ocupacional e ambiental;
b) instrues de uso para os equipamentos de proteo individual (EPI) e de proteo coletiva (EPC);
c) procedimentos em caso de acidentes;
d) manuseio e transporte de material e amostra biolgica.
5.7.2 O Responsvel Tcnico pelo laboratrio clnico e pelo posto de coleta laboratorial deve documentar o nvel
de biossegurana dos ambientes e/ou reas, baseado nos procedimentos realizados, equipamentos e
microorganismos envolvidos, adotando as medidas de segurana compatveis.
5.8 Limpeza, Desinfeco e Esterilizao
5.8.1 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem possuir instrues de limpeza, desinfeco e
esterilizao, quando aplicvel, das superfcies, instalaes, equipamentos, artigos e materiais.
5.8.2 Os saneantes e os produtos usados nos processos de limpeza e desinfeco devem ser utilizados segundo
as especificaes do fabricante e estarem regularizados junto a ANVISA/MS, de acordo com a legislao vigente.
6 PROCESSOS OPERACIONAIS
6.1 Fase pr-analtica
6.1.1 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem disponibilizar ao paciente ou responsvel,
instrues escritas e ou verbais, em linguagem acessvel, orientando sobre o preparo e coleta de amostras tendo
como objetivo o entendimento do paciente.
6.1.2 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem solicitar ao paciente documento que comprove
a sua identificao para o cadastro.
6.1.2.1 Para pacientes em atendimento de urgncia ou submetidos a regime de internao, a comprovao dos
dados de identificao tambm poder ser obtida no pronturio mdico.
6.1.3 Os critrios de aceitao e rejeio de amostras, assim como a realizao de exames em amostras com
restries devem estar definidos em instrues escritas.

6.1.4 O cadastro do paciente deve incluir as seguintes informaes:


a) nmero de registro de identificao do paciente gerado pelo laboratrio;
b) nome do paciente;
c) idade, sexo e procedncia do paciente;
d) telefone e/ou endereo do paciente, quando aplicvel;
e) nome e contato do responsvel em caso de menor de idade ou incapacitado;
f) nome do solicitante;
g) data e hora do atendimento;
h) horrio da coleta, quando aplicvel;
i) exames solicitados e tipo de amostra;
j) quando necessrio: informaes adicionais, em conformidade com o exame (medicamento em uso, dados do
ciclo menstrual, indicao/observao clnica, dentre outros de relevncia);
k) data prevista para a entrega do laudo;
l) indicao de urgncia, quando aplicvel.
6.1.5 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem fornecer ao paciente ambulatorial ou ao seu
responsvel, um comprovante de atendimento com: nmero de registro, nome do paciente, data do
atendimento, data prevista de entrega do laudo, relao de exames solicitados e dados para contato com o
laboratrio.
6.1.6. O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem dispor de meios que permitam a
rastreabilidade da hora do recebimento e/ou coleta da amostra.
6.1.7 A amostra deve ser identificada no momento da coleta ou da sua entrega quando coletada pelo paciente.
6.1.7.1 Deve ser identificado o nome do funcionrio que efetuou a coleta ou que recebeu a amostra de forma a
garantir a rastreabilidade.
6.1.8 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem dispor de instrues escritas que orientem o
recebimento, coleta e identificao de amostra.
6.1.9 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem possuir instrues escritas para o transporte da
amostra de paciente, estabelecendo prazo, condies de temperatura e padro tcnico para garantir a sua
integridade e estabilidade.
6.1.10 A amostra de paciente deve ser transportada e preservada em recipiente isotrmico, quando requerido,
higienizvel, impermevel, garantindo a sua estabilidade desde a coleta at a realizao do exame, identificado
com a simbologia de risco biolgico, com os dizeres Espcimes para Diagnstico e com nome do laboratrio
responsvel pelo envio.
6.1.11 O transporte da amostra de paciente, em reas comuns a outros servios ou de circulao de pessoas,
deve ser feito em condies de segurana conforme item 5.7.
6.1.12 Quando da terceirizao do transporte da amostra, deve existir contrato formal obedecendo aos critrios
estabelecidos neste Regulamento.
6.1.13 Quando da importao ou exportao de Espcimes para Diagnstico, devem ser seguidas a
RDC/ANVISA n 01, de 06 de dezembro de 2002 e a Portaria MS n 1985, de 25 de outubro de 2001, suas
atualizaes ou outro instrumento legal que venha substitu-las.
6.2. Fase Analtica
6.2.1 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem dispor de instrues escritas, disponveis e
atualizadas para todos os processos analticos, podendo ser utilizadas as instrues do fabricante.
6.2.2 O processo analtico deve ser o referenciado nas instrues de uso do fabricante, em referncias
bibliogrficas ou em pesquisa cientificamente vlida conduzida pelo laboratrio.
6.2.3 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem disponibilizar por escrito, uma relao que
identifique os exames realizados no local, em outras unidades do prprio laboratrio e os que so terceirizados.
6.2.4 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem definir mecanismos que possibilitem a
agilizao da liberao dos resultados em situaes de urgncia.
6.2.5 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem definir limites de risco, valores crticos ou de
alerta, para os analitos com resultado que necessita tomada imediata de deciso.

6.2.5.1 O laboratrio e o posto de coleta laboratorial devem definir o fluxo de comunicao ao mdico,
responsvel ou paciente quando houver necessidade de deciso imediata.
6.2.6 O laboratrio clnico deve monitorar a fase analtica por meio de controle interno e externo da qualidade.
6.2.7 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem definir o grau de pureza da gua reagente
utilizada nas suas anlises, a forma de obteno, o controle da qualidade.
6.2.8 O laboratrio clnico pode contar com laboratrios de apoio para realizao de exames.
6.2.8.1 O laboratrio de apoio deve seguir o estabelecido neste regulamento tcnico.
6.2.9 O laboratrio clnico deve:
a) manter um cadastro atualizado dos laboratrios de apoio;
b) possuir contrato formal de prestao destes servios;
c) avaliar a qualidade dos servios prestados pelo laboratrio de apoio.
6.2.10 O laudo emitido pelo laboratrio de apoio deve estar disponvel e arquivado pelo prazo de 5 (cinco) anos.
6.2.11 Os servios que realizam testes laboratoriais para deteco de anticorpos anti-HIV devem seguir, o
disposto neste Regulamento Tcnico, alm do disposto na Portaria MS n. 59 de 28 de janeiro de 2003 e na
Portaria SVS n. 34 de 28 de julho de 2005, suas atualizaes ou outro instrumento legal que venha substitu-la.
6.2.12 Os resultados laboratoriais que indiquem suspeita de doena de notificao compulsria devem ser
notificados conforme o estabelecido no Decreto no 49.974-A, de 21 de janeiro de 1961, e na Portaria no 2325,
de 08 de dezembro de 2003, suas atualizaes, ou outro instrumento legal que venha a substitu-la.
6.2.13 A execuo dos Testes Laboratoriais Remotos - TLR (Point-of-care) e de testes rpidos, deve estar
vinculada a um laboratrio clnico, posto de coleta ou servio de sade pblica ambulatorial ou hospitalar.
6.2.14 O Responsvel Tcnico pelo laboratrio clnico responsvel por todos os TLR realizados dentro da
instituio, ou em qualquer local, incluindo, entre outros, atendimentos em hospital-dia, domiclios e coleta
laboratorial em unidade mvel.
6.2.15 A relao dos TLR que o laboratrio clnico executa deve estar disponvel para a autoridade sanitria
local.
6.2.15.1 O laboratrio clnico deve disponibilizar nos locais de realizao de TLR procedimentos documentados
orientando com relao s suas fases pr-analtica, analtica e ps-analtica, incluindo:
a) sistemtica de registro e liberao de resultados provisrios;
b) procedimento para resultados potencialmente crticos;
c) sistemtica de reviso de resultados e liberao de laudos por profissional habilitado.
6.2.15.2 A realizao de TRL e dos testes rpidos est condicionada a emisso de laudos que determine suas
limitaes diagnsticas e demais indicaes estabelecidos no item 6.3.
6.2.15.3 O laboratrio clnico deve manter registros dos controles da qualidade, bem como procedimentos para a
realizao dos mesmos.
6.2.15.4 O laboratrio clnico deve promover e manter registros de seu processo de educao permanente para
os usurios dos equipamentos de TLR.
6.3 Fase ps-analtica
6.3.1 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem possuir instrues escritas para emisso de
laudos, que contemplem as situaes de rotina, plantes e urgncias.
6.3.2 O laudo deve ser legvel, sem rasuras de transcrio, escrito em lngua portuguesa, datado e assinado por
profissional de nvel superior legalmente habilitado.
6.3.3 O laudo deve conter no mnimo os seguintes itens:
a) identificao do laboratrio;
b) endereo e telefone do laboratrio;
c) identificao do Responsvel Tcnico (RT);
d) n. de registro do RT no respectivo conselho de classe profissional;
e) identificao do profissional que liberou o exame;
f) n. registro do profissional que liberou o exame no respectivo conselho de classe do profissional
g) n. de registro do Laboratrio Clnico no respectivo conselho de classe profissional;
h) nome e registro de identificao do cliente no laboratrio;

i) data da coleta da amostra;


j) data de emisso do laudo;
k) nome do exame, tipo de amostra e mtodo analtico;
l) resultado do exame e unidade de medio;
m) valores de referncia, limitaes tcnicas da metodologia e dados para interpretao;
n) observaes pertinentes.
6.3.4 Quando for aceita amostra de paciente com restrio, esta condio deve constar no laudo.
6.3.5 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial que optarem pela transcrio do laudo emitido pelo
laboratrio de apoio, devem garantir a fidedignidade do mesmo, sem alteraes que possam comprometer a
interpretao clnica.
6.3.6 O responsvel pela liberao do laudo pode adicionar comentrios de interpretao ao texto do laboratrio
de apoio, considerando o estado do paciente e o contexto global dos exames do mesmo.
6.3.7 O laudo de anlise do diagnstico sorolgico de Anticorpos Anti-HIV deve estar de acordo com a Portaria
MS n 59/2003, suas atualizaes ou outro instrumento legal que venha a substitu-la.
6.3.8 As cpias dos laudos de anlise bem como dados brutos devem ser arquivados pelo prazo de 5 (cinco)
anos, facilmente recuperveis e de forma a garantir a sua rastreabilidade.
6.3.8.1 Caso haja necessidade de retificao em qualquer dado constante do laudo j emitido, a mesma dever
ser feita em um novo laudo onde fica clara a retificao realizada.
7 REGISTROS
7.1 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial devem garantir a recuperao e disponibilidade de seus
registros crticos, de modo a permitir a rastreabilidade do laudo liberado.
7.2 As alteraes feitas nos registros crticos devem conter data, nome ou assinatura legvel do responsvel pela
alterao, preservando o dado original.
8 GARANTIA DA QUALIDADE
8.1 O laboratrio clnico deve assegurar a confiabilidade dos servios laboratoriais prestados, por meio de, no
mnimo:
a) controle interno da qualidade;
b) controle externo da qualidade (ensaios de proficincia).
9 CONTROLE DA QUALIDADE
9.1 Os programas de Controle Interno da Qualidade (CIQ) e Controle Externo da Qualidade (CEQ) devem ser
documentados, contemplando:
a) lista de analitos;
b) forma de controle e freqncia de utilizao;
c) limites e critrios de aceitabilidade para os resultados dos controles;
d) avaliao e registro dos resultados dos controles.
9.2 Controle Interno da Qualidade - CIQ
9.2.1 O laboratrio clnico deve realizar Controle Interno da Qualidade contemplando:
a) monitoramento do processo analtico pela anlise das amostras controle, com registro dos resultados obtidos
e anlise dos dados;
b) definio dos critrios de aceitao dos resultados por tipo de analito e de acordo com a metodologia
utilizada;
c) liberao ou rejeio das anlises aps avaliao dos resultados das amostras controle.
9.2.2 Para o CIQ, o laboratrio clnico deve utilizar amostras controle comerciais, regularizados junto a
ANVISA/MS de acordo com a legislao vigente.
9.2.2.1 Formas alternativas descritas na literatura podem ser utilizadas desde que permitam a avaliao da
preciso do sistema analtico.
9.2.3 O laboratrio clnico deve registrar as aes adotadas decorrentes de rejeies de resultados de amostras
controle.
9.2.4 As amostras controle devem ser analisadas da mesma forma que amostras dos pacientes.
9.3 Controle Externo da Qualidade - CEQ

9.3.1 O laboratrio clnico deve participar de Ensaios de Proficincia para todos os exames realizados na sua
rotina.
9.3.1.1 Para os exames no contemplados por programas de Ensaios de Proficincia, o laboratrio clnico deve
adotar formas alternativas de Controle Externo da Qualidade descritas em literatura cientfica.
9.3.2 A participao em Ensaios de Proficincia deve ser individual para cada unidade do laboratrio clnico que
realiza as anlises.
9.3.3 A normalizao sobre o funcionamento dos Provedores de Ensaios de Proficincia ser definida em
resoluo especfica, desta ANVISA .
9.3.4 O laboratrio clnico deve registrar os resultados do Controle Externo da Qualidade, inadequaes,
investigao de causas e aes tomadas para os resultados rejeitados ou nos quais a proficincia no foi obtida.
9.3.5 As amostras controle devem ser analisadas da mesma forma que as amostras dos pacientes.
10 DISPOSIES TRANSITRIAS
10.1 O laboratrio clnico e o posto de coleta laboratorial tm o prazo de 180 (cento e oitenta) dias para se
adequarem ao estabelecido neste Regulamento Tcnico a partir da data de sua publicao.
11 REFERNCIAS NORMATIVAS E BIBLIOGRFICAS
11.1 BRASIL. Presidncia da Repblica. Decreto n. 49.974-A, de 21 de janeiro de 1961. Regulamenta, sob a
denominao de Cdigo Nacional de Sade, a Lei n. 2.321, de 3 de setembro de 1954, de "Normas Gerais
sobre Defesa e Proteo da Sade". Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 6
fev.1961.
11.2 BRASIL. Congresso Nacional. Lei n. 6360 de 23 de setembro de 1976. Dispe sobre a vigilncia sanitria a
que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacuticos e correlatos, cosmticos, saneantes e
outros produtos, e d outras providncias. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 24
set. 1976.
11.3 BRASIL. Congresso Nacional. Lei n. 6437 de 20 de agosto de 1977. Configura infraes legislao
sanitria federal, estabelece as sanes respectivas, e d outras providncias. Dirio Oficial da Unio da
Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 24 ago. 1977.
11.4 BRASIL. Congresso Nacional. Lei n 8078, de 11 de setembro de 1990. Cdigo de Defesa do Consumidor.
Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, v. 128, n. 176, supl. p. 1, 12 de set. 1990.
11.5 BRASIL. Ministrio da Sade. Manual de Processamento de Artigos e Superfcies em Estabelecimentos de
Sade. 2 edio. Braslia, Centro de Documentao. 1994
http://www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/processamento_artigos.pdf
11.6 BRASIL. Ministrio da Sade. Manual de Conduta - Exposio Ocupacional a Material Biolgico: Hepatite e
HIV / Coordenao Nacional de DST e AIDS - Braslia: Ministrio da Sade 1999. 20p.
http://dtr2001.saude.gov.br/bvs/publicacoes/manual_condutas_hepatite_hiv.pdf
11.7 BRASIL. Ministrio da Sade. Fundao Nacional de Sade. Biossegurana em Laboratrios Biomdicos e de
Microbiologia. 4 edio. Braslia. 2000.
http://dtr2001.saude.gov.br/svs/pub/pub22.htm
11.8 BRASIL Ministrio da Sade. Secretaria Executiva. Subsecretaria de Assuntos Administrativos.Vocabulrio
da Sade em Qualidade e Melhoria da Gesto / Secretaria Executiva, Subsecretaria de Assuntos Administrativos;
elaborao de Jeov Dias Martins. -Braslia: Ministrio da Sade, 2002. 98 p. (Srie F. Comunicao e Educao
em Sade).
11.9 BRASIL. Ministrio da Sade. Glossrio do Ministrio da Sade: projeto terminologia em sade / Ministrio
da Sade - Braslia. Ministrio da Sade, 2004.
11.10 BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Vigilncia Sanitria. Portaria n. 8, de 23 de janeiro de 1996.
Dispe sobre o registro de produtos para diagnstico de uso in vitro na Secretaria de Vigilncia Sanitria. Dirio
Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 24 jan. 1996.
11.11 BRASIL. Ministrio da Sade. Portaria n. 1985, de 25 de outubro de 2001. Aprova o Regulamento Tcnico
MERCOSUL para Transporte no MERCOSUL de Substncias Infecciosas e Amostras para Diagnstico, no
MERCOSUL que consta como Anexo e faz parte da presente Portaria. Dirio Oficial da Unio da Repblica
Federativa do Brasil, Braslia, 06 nov. 2001.

11.12. BRASIL. Ministrio da Sade. Portaria n. 1.943, de 18 de outubro de 2001 Define a relao de doenas
de notificao compulsria para todo territrio nacional. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil,
Braslia, 24 out. 2001.
11.13 BRASIL. Ministrio da Sade. Portaria n. 787, de 23 de outubro de 2002 - parte 1. Manual de Apoio aos
Gestores do SUS - Organizao da Rede de Laboratrios Clnicos. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa
do Brasil, Braslia, 24 out. 2002.
11.14 BRASIL. Ministrio da Sade. Portaria n. 788, de 23 de outubro de 2002. Manual de Apoio aos Gestores
do Sistema nico de Sade - SUS para a Organizao dos Postos de Coleta da Rede de Laboratrios Clnicos.
Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 24 out. 2002.
11.15 BRASIL. Ministrio da Sade. Portaria n. 59, de 28 de janeiro de 2003. Dispe sobre a sub-rede de
laboratrios do Programa Nacional de DST e Aids. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil,
Braslia, Edio Extra, 30 jan. 2003.
11.16 BRASIL. Ministrio da Sade. Portaria n.34 de 28 de julho de 2005 Regulamenta o uso de testes rpidos
para diagnstico da infeco pelo HIV em situaes especiais. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do
Brasil, Braslia, Edio de 29 jul. 2005.
11.17 BRASIL. Ministrio do Trabalho. Gabinete do Ministro. Portaria n. 3.214, de 08 de junho de 1978. Dispe
sobre a Aprovao das Normas Regulamentadoras -NR- do Captulo V, Ttulo II, da Consolidao das Leis do
Trabalho, relativas Segurana e Medicina do TrabaIho. Dirio Oficial da Repblica Federativa do Brasil, Braslia,
06 jul. 1978.
11.18 BRASIL. Ministrio do Trabalho. Portaria n. 8, de 08 de maio de 1996- NR 07. Altera Norma
Regulamentadora NR-7- Programa de Controle Mdico de Sade Ocupacional. Dirio Oficial da Unio da
Repblica Federativa do Brasil, Braslia, v. 134, n. 91, p. 8202, 13 mai. 1996.
11.19 BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 185, de 22 de
outubro de 2001. Aprova o Regulamento Tcnico que consta no anexo desta Resoluo, que trata do registro,
alterao, revalidao e cancelamento do registro de produtos mdicos na Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria - ANVISA. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 24 out. 2001.
11.20 BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 50, de 21 de
fevereiro de 2002. Dispe sobre o Regulamento Tcnico para planejamento, programao, elaborao e
avaliao de projetos fsicos de estabelecimentos assistenciais de sade. Dirio Oficial da Unio da Repblica
Federativa do Brasil. Braslia, 20 mar. 2002.
12.20 BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 260, de 23 de
setembro de 2002. Regula os produtos para a sade. Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil,
Braslia, 03 out. 2002.
11.21 BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 01, de 06
dezembro de 2002. Aprovar, conforme Anexo, o Regulamento Tcnico para fins de vigilncia sanitria de
mercadorias importadas. Retificao - Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 10 jan.
2003 - Prorrogada pela Resoluo RDC n. 20, de 30 de janeiro de 2003.
11.22 BRASIL. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RDC n. 33, de 25 de
fevereiro de 2003. Dispe sobre o Regulamento Tcnico para o gerenciamento de resduos de servios de sade
Dirio Oficial da Unio da Repblica Federativa do Brasil, Braslia, 05 mar. 2003.
11.23 IATA - Dangerous Good Regulations (DGR) 44. Edicion, 2003.
11.24 ABNT - Associao Brasileira de Normas Tcnicas - Gesto da qualidade no laboratrio clnico - NBR 14500
- jun 2000.
11.25 ABNT - Associao Brasileira de Normas Tcnicas - Glossrio de termos para uso no laboratrio clnico e
no diagnstico in vitro - NBR - 14501 - mar 2001.
11.26 ABNT - Associao Brasileira de Normas Tcnicas - Diagnstico in vitro - Recomendaes e critrios para
aquisio, recepo, transporte e armazenamento de produtos - NBR 14711 - jun 2001.
11.27 ABNT - Associao Brasileira de Normas Tcnicas - Laboratrio Clnico - NBR 14785 - dez de 2001.
11.28 ABNT - Associao Brasileira de Normas Tcnicas - Laboratrio Clnico - Requisitos de segurana - NBR
14785 - dez 2001.

11.29 WORLD HEALTH ORGANIZATION. Guideline for the Safe Transport of Infectious Substances and
Diagnostic

Specimens,

Who/EMC/97.3.

[online].

Available

from

World

Wide

Web:

http://www.who.int/emc/pdfs/emc97_3.pdf

RESOLUO - RDC N 41, DE 28 DE ABRIL DE 2000

A Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da


atribuio que lhe confere o art. 11 inciso IV, do Regulamento da ANVS aprovado pelo
Decreto 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c 1 e 2 do art. 95 do Regimento interno
aprovado pela Resoluo n. 1, de 26 de abril de 1999, em reunio realizada em 26 de
abril de 2000,
considerando a Lei 9787/99 e a Resoluo ANVS/MS 391/99;
considerando a necessidade de serem estabelecidos critrios mnimos para aceitao de
unidades que realizam ensaios de equivalncia farmacutica, biodisponibilidade e
bioequivalncia em medicamentos;
considerando que essas unidades podem realizar todos os testes necessrios
comprovao de bioequivalncia entre medicamentos, ou apenas alguma das etapas de
forma isolada, terceirizando as demais;
considerando a falta de uma normatizao a respeito do tema em questo;
considerando as interfaces necessrias com outros rgos ou entidades, em especial com
o CONEP (Comit Nacional de tica em Pesquisa) e os CEP's (Comits de tica em
Pesquisas).
adota a seguinte Resoluo de Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a
sua publicao:
Art. 1 As entidades ou empresas que porventura pretendam cadastrar-se junto
ANVS/MS para se habilitarem realizao dos ensaios de equivalncia farmacutica,
biodisponibilidade e/ou bioequivalncia devero proceder ao preenchimento de
formulrio especfico disponvel, via Internet, no endereo eletrnico
http://anvs.saude.gov.br, seo da Rede Brasileira de Laboratrios, item cadastramento.
Pargrafo nico. No caso de no haver possibilidade da empresa cadastrar-se por meio
eletrnico, dever solicitar o formulrio oficial junto Gerncia Geral de Laboratrios
de Sade Pblica, preench-lo e remet-lo via postal registrada, para o endereo: SEPN
515 - Bloco B - Ed. mega - Gerncia Geral de Laboratrios de Sade Pblica - CEP
70.770-502 - Braslia - DF.

Art. 2 Aps o cadastramento, a Gerncia Geral de Laboratrios de Sade Pblica,


agendar uma visita tcnica (s) unidade(s).
1 Para fins da visita tcnica, sero observados os critrios descritos no Anexo I e
adotado o roteiro de verificao, conforme Anexo II, constantes desta resoluo.
2 As unidades podero ser autorizadas a realizar todas as etapas, equivalncia
farmacutica, biodisponibilidade e/ou bioequivalncia, ou somente parte delas.
3 A terceirizao de outra(s) etapas(s) somente poder ser realizada por unidades
tambm devidamente autorizada(s).
Art. 3 As unidades aprovadas na visita tcnica de que trata o artigo anterior, sero
autorizadas pela ANVS/MS, atravs da G.G.L.S.P, que publicar, por intermdio da
Internet, relao especificando os centros e as etapas autorizadas, ou possveis
restries.
Art. 4 As empresas ou entidades que obtiverem a autorizao para realizao dos
ensaios de equivalncia farmacutica, biodisponibilidade e/ou bioequivalncia, ficaro
obrigadas a prestar as informaes que forem solicitadas pela ANVS/MS permitindo o
acesso a toda documentao pertinente.
1 Fica tambm assegurado o direito de acesso s dependncias de quaisquer unidades
envolvidas nas etapas dos testes de equivalncia farmacutica, biodisponibilidade e/ou
bioequivalncia, de representantes da ANVS/MS em misso especfica, a qualquer
momento e sem prvia comunicao, para verificao, avaliao, inspeo, auditoria
tcnica ou qualquer outra forma de controle.
2 As empresas ou unidades autorizadas devero atender a todas as normas e
exigncias regulamentadoras expedidas pela ANVS/MS, no mbito de aplicao desta
norma, comprometendo-se inclusive a participarem de programas de gerenciamento de
qualidade determinado tambm pela ANVS/MS.
Art. 5 Toda documentao pertinente aos ensaios realizados dever permanecer
arquivada e disponvel, durante o prazo de 5 (cinco) anos.
Pargrafo nico. Para efeitos de terceirizao de etapas, tanto o contratante como o
contratado devero manter registros da documentao completa (todas as etapas) dos
testes, incluindo a sua finalizao.
Art. 6 As empresas ou entidades autorizadas realizao dos testes de equivalncia
farmacutica, biodisponibilidade e/ou bioequivalncia devero encaminhar relatrio
mensal de atividades, consolidado semestral e anual, GGLSP, podendo ser
encaminhado via eletrnica ou postal.
1 Os relatrios mensais devero descrever as empresas contratantes, os produtos a
serem testados, os testes a serem realizados e os testes a serem terceirizados, ou que se
esteja realizando para terceiros indicando as partes envolvidas no processo de
terceirizao.

2 Os consolidados semestrais e anuais devero conter tambm informaes sobre o


grau de ociosidade ou ocupao s atividades a que se est autorizado.
Art. 7 A autorizao de que trata o artigo 4 por tempo indeterminado, podendo ser
alterada ou cancelada a qualquer momento, em virtude do no cumprimento s normas
pr-estabelecidas, ou de falhas comprovadas na execuo de suas atividades.
Art. 8 Esta Resoluo de Diretoria Colegiada entra em vigor na data de sua
publicao.
GONZALO VECINA NETO
ANEXO I
CRITRIOS MNIMOS EXIGIDOS
Alm das exigncias contidas na Resoluo ANVS/MS 391/99, devero ser observados
os critrios constantes deste anexo.
As amostras para realizao dos ensaios, testes e medicamentos de referncia, devero
ser do mesmo lote para as etapas de equivalncia farmacutica e clnica.
A aquisio das amostras dos medicamentos de referncia dever ser efetuada pelo
centro contratado para realizao dos estudos, garantindo-se sua identificao atravs de
notas fiscais que discriminem o nmero de lote e outras formas de controle.
No caso de medicamentos j registrados junto ANVS/MS, destinados ao registro e
comercializao como medicamentos genricos, a aquisio das amostras dos
medicamentos de referncia e testes devero ser efetuada pelo centro contratado para
realizao dos estudos, garantindo-se sua identificao atravs de notas fiscais que
discriminem o nmero de lote e outras formas de controle.
Devero existir procedimentos operacionais, por escrito, para todas as etapas.
Etapa de Equivalncia Farmacutica
1. A etapa de Equivalncia Farmacutica deve ser realizada em laboratrio que
apresente infra-estrutura compatvel com os ensaios a serem efetuados, admitindo-se
cadastramento e conseqente autorizao, de laboratrios das prprias indstrias
produtoras.
2. Na etapa a que se refere o item anterior devero ser observadas as seguintes
exigncias:
a) os refrigeradores para estocagem de amostras devem ter controle de temperatura
documentado;
b) todos os equipamentos e materiais volumtricos devem ser calibrados e a
documentao referente estar disponvel para consulta.

c o mtodo para a quantificao do frmaco deve ser devidamente validado.


d os resultados desta etapa devero servir como balizadores para a continuidade ou no
dos demais ensaios necessrios para o frmaco.
3. Todos os critrios de segurana relativos identificao e origem das amostras
devero ser obedecidos e a documentao ficar arquivada por um prazo mnimo de
cinco anos.
Etapa Clnica
1. A etapa Clnica somente poder ser iniciada aps aprovao do protocolo
experimental pelo Comit de tica em Pesquisa (CEP) devidamente credenciado junto
ao Comit Nacional de tica em Pesquisa (CONEP).
2. Os exames laboratoriais para seleo e acompanhamento ps-estudo dos voluntrios,
devem ser realizados em instituies que participam de programas de qualidade
organizados por suas respectivas sociedades.
3. As instalaes para confinamento dos voluntrios devem oferecer segurana
realizao dos procedimentos, tratamento de possveis intercorrncias e conforto aos
voluntrios. Recomendam-se os seguintes cuidados:
a) mnimo de seis leitos dispostos em local que garanta a privacidade e a no exposio
do voluntrio a pacientes ou a riscos de contrair doenas;
b) superviso mdica durante todo o perodo do confinamento;
c existncia de infra-estrutura para atendimento de emergncias decorrentes do
procedimento;
4. A estocagem das amostras deve ser feita em congeladores em que haja controle de
temperatura em tempo integral.
5. A documentao referente a esta etapa (fichas clnicas, fichas de confinamento, fichas
de reaes adversas, etc) deve ser adequadamente arquivada pelo perodo de cinco anos
e estar disponvel para consulta, nos casos de inspeo, auditoria ou outras formas de
avaliao e controle efetuadas pelo rgo de fiscalizao competente.
6. Os exames clnico-laboratoriais fundamentais so:
- Eletrocardiograma com doze derivaes;
- Hemograma completo;
- Uria;
- Creatinina;
- Fosfatase alcalina;

- Glicemia;
- Bilirrubina total;
- Protenas totais e albumina;
- Transaminase oxalactica e pirvica (TGO e TGP);
- cido rico;
- Colesterol total;
- Triglicrides;
- Urina tipo I (urina rotina);
- Beta HCG (para mulheres);
- Sorologia para hepatite B, C e HIV;
Todos os exames, exceto a sorologia para hepatite B, C e HIV, devero ser realizados
tambm no perodo ps-estudo.
Etapa Analtica
1. A etapa Analtica deve ser realizada em laboratrio que apresente infra-estrutura
adequada para manuseio de amostras biolgicas.
2. Na etapa de que trata o item anterior devero ser observadas as seguintes exigncias:
a) a estocagem das amostras deve ser feita em congeladores em que haja controle de
temperatura em tempo integral.
b) os equipamentos para processamento das amostras (centrfugas, pipetas, etc) devem
ser calibrados e a documentao referente mesma disponvel para consulta.
c o mtodo para a quantificao do frmaco deve ser devidamente validado.
3. A documentao referente a esta etapa (cromatogramas, curvas de calibrao, etc)
deve ser adequadamente arquivada pelo perodo de cinco anos e disponvel para
consulta.
Etapa Estatstica
1. As anlises farmacocintica e estatstica dos dados devem ser realizadas por
profissionais com experincia nas respectivas reas.
2. Caso seja usado um programa informatizado, o mesmo dever ser objeto de avaliao
por parte da GGLSP, que decidir por sua aceitao ou no.

3. As anlises estatsticas devero satisfazer integralmente os critrios exigidos pela


Resoluo ANVS/MS 391/99.
RESOLUO - RDC N 103, DE 8 DE MAIO DE 2003

Diretoria Colegiada da Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, no uso da atribuio


que lhe confere o art. 11, inciso IV, do Regulamento da ANVISA aprovado pelo
Decreto n 3.029, de 16 de abril de 1999, c/c o art. 111, inciso I, alnea "b", 1 do
Regimento Interno aprovado pela Portaria n 593, de 25 de agosto de 2000, publicada
no D.O.U. de 22 de dezembro de 2000, em reunio realizada em 5 de maio de 2003,
considerando a Lei n 6.360, de 23 de setembro de 1976;
considerando o Decreto n 79.094, de 5 de janeiro de 1977;
considerando a Lei n 9.787, de 10 de fevereiro de 1999;
considerando o Decreto n 3.181, de 23 de setembro de 1999;
considerando a Resoluo n 41, de 28 de abril de 2000;
considerando o Regulamento Tcnico aprovado atravs da Resoluo- RDC n 84, de
19
de
maro
de
2002
e
o
Manual
de
Boas
Prticas
em
Biodisponibilidade/Bioequivalncia;
considerando a necessidade de regulamentar os procedimentos a serem observados
pelos Centros nacionais e internacionais interessados em realizar ensaios de
Biodisponibilidade/Bioequivalncia para fins de registro de medicamentos;
considerando a necessidade de verificar "in loco" os procedimentos tcnicos,
operacionais, cientficos e ticos adotados na realizao dos estudos de
Biodisponibilidade/Bioequivalncia para medicamentos;
considerando a necessidade de padronizar as aes do Sistema Nacional de Vigilncia
Sanitria;
adotou a seguinte Resoluo da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, substituto,
determino sua publicao:
TTULO I
DAS CONSIDERAES GERAIS
Art. 1 Os Centros que realizam estudos de Biodisponibilidade/Bioequivalncia para
fins de registro de medicamentos devero observar as normas e regulamentos tcnicos
em vigor.
Art. 2 Para os efeitos desta RDC, sero adotadas as seguintes definies:

Centro de Biodisponibilidade/Bioequivalncia de Medicamentos: instituio de


pesquisa que realize no mnimo uma das etapas: Clnica, Analtica ou Estatstica de um
estudo de Biodisponibilidade/Bioequivalncia de medicamentos, responsabilizando-se
tcnica e juridicamente pela veracidade dos dados e informaes constantes de todo o
processo, nos termos desta Resoluo.
Responsvel pela Etapa: pessoa fsica qualificada por sua formao profissional,
capacitao e experincia, responsvel pela correta execuo e/ou coordenao da etapa
do estudo qual foi designada.
Coordenador do Centro: pessoa fsica responsvel pela coordenao administrativa das
etapas de competncia do Centro.
Investigador Principal: pessoa fsica qualificada por sua formao profissional,
capacitao e experincia, responsvel pela coordenao tcnico-cientfica do estudo de
Biodisponibilidade/Bioequivalncia e pela elaborao do relatrio final do mesmo, nos
termos da legislao vigente.
TTULO II
DA
CERTIFICAO
DE
BOAS
PRTICAS
BIODISPONIBILIDADE/BIOEQUIVALNCIA DE MEDICAMENTOS

EM

Art. 3 Os estudos de Biodisponibilidade/Bioequivalncia realizados no pas e no


exterior somente sero aceitos, para fins de registro de medicamentos, quando
realizados por Centros devidamente Certificados pela Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria.
Art. 4 Para solicitar a Certificao de Boas Prticas em Biodisponibilidade/
Bioequivalncia, o interessado dever preencher o Formulrio de Petio, conforme
Anexo I, disponvel no endereo eletrnico: http://www.anvisa.gov.br.
1 O formulrio dever ser preenchido e instrudo dos demais documentos solicitados,
sendo posteriormente encaminhados sede da Agncia Nacional de Vigilncia
Sanitria/Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos.
2 O preenchimento e envio do Formulrio de Petio ser de responsabilidade
exclusiva do Centro de Biodisponibilidade/Bioequivalncia, devendo conter as
informaes referentes s atividades que o Centro realiza.
3 A Taxa de Fiscalizao de Vigilncia Sanitria a prevista na Resoluo - RDC n
23, de 06 de fevereiro de 2003.
4 Aps avaliao do Formulrio de Petio e demais documentos para a Certificao,
a Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e Produtos agendar
inspeo na(s) unidade(s). Para fins de inspeo, sero observados os itens descritos no
Roteiro de Inspeo em Centros de Biodisponibilidade/Bioeqivalncia de
Medicamentos, conforme Anexo II.

Art. 5 A Certificao de que trata o artigo acima, emitida de acordo com o Anexo III,
depender da comprovao do cumprimento das normas nacionais e internacionais de
Pesquisa Clnica, dos regulamentos tcnicos vigentes pertinentes aos ensaios de
Biodisponibilidade/Bioequivalncia em medicamentos e dos itens do Roteiro de
Inspeo de Boas Prticas em Biodisponibilidade/ Bioequivalncia pelo Centro
solicitante.
TTULO III
DA TERCEIRIZAO/LOCAO
Art. 6 Para efetivar a terceirizao, o Centro contratante dever encaminhar
GGIMP/ANVISA o Formulrio para Terceirizao, de acordo com o Anexo IV.
1 No Formulrio para Terceirizao devero constar as atividades que sero realizadas
pelo Centro contratante e pelo Centro contratado, constando a cincia dos termos da
operao por parte da indstria patrocinadora.
2 A terceirizao s poder ser realizada com Centros devidamente certificados pela
ANVISA. O contrato de terceirizao de etapa dever ser arquivado no Centro
responsvel pelo estudo.
3 O contrato de terceirizao no exime o contratante de suas responsabilidades
tcnicas e legais relativas aos procedimentos adotados e aos resultados obtidos.
4 O contrato de terceirizao de etapa dever ser realizado por protocolo de pesquisa
ou por conjunto de protocolos.
5 vedada a subcontratao da etapa terceirizada.
6 Para efeito de terceirizao de etapa, o contratado dever manter registro da
documentao gerada durante a conduo da etapa contratada e o Centro responsvel
pelo estudo dever manter registro da documentao completa das etapas do estudo.
Art. 7 Os Centros de Biodisponibilidade/Bioequivalncia que realizam a Etapa Clnica,
devero disponibilizar local apropriado para confinamento de voluntrios. O local
poder ser prprio ou locado, devendo estar presente, durante a realizao das
atividades, pelo menos um mdico do Centro ou do corpo clnico da unidade locada.
1 Nos casos de locao, os contratos somente podero ser realizados com unidades
que possuam e comprovem capacidade tcnica e operacional adequada, passveis de
inspeo pela ANVISA.
2 A unidade de internao deve contar com nmero de leitos suficientes de forma a
contemplar a correta execuo dos estudos, em local que garanta aos voluntrios
privacidade e salubridade.
Art. 8 Para a realizao da Etapa Clnica dos ensaios de Biodisponibilidade/
Bioequivalncia, os exames laboratoriais de anlises clnicas devero ser realizados em
laboratrios que possuam Alvar Sanitrio atualizado, emitido pela autoridade sanitria

competente. Complementarmente, podero ser avaliados pelo corpo tcnico da


ANVISA, sob os aspectos das normas de Boas Prticas de Laboratrio Clnico.
Pargrafo nico. Nos casos dos laboratrios avaliados, o resultado da avaliao ser
considerado para fins de cadastramento dos mesmos que realizaro os exames de
anlises clnicas da etapa.
TTULO IV
DAS DISPOSIES FINAIS E TRANSITRIAS
Art. 9 Os efeitos legais referentes aprovao dos Centros somente produziro efeitos
aps a publicao da Certificao no Dirio Oficial da Unio. A ANVISA
disponibilizar a relao atualizada dos mesmos atravs de seu endereo eletrnico.
Art. 10 Os Centros Certificadores sero monitorados atravs de inspeo peridica ou a
qualquer momento, nos casos de denncia ou desvio de qualidade.
Art.
11
Toda
documentao
pertinente
aos
ensaios
de
Biodisponibilidade/Bioequivalncia dever permanecer arquivada e disponvel durante
o prazo mnimo de 15 (quinze) anos, contado da data de concluso do estudo.
Art. 12 Os Centros nacionais devero encaminhar a GGIMP/ANVISA/MS,
obrigatoriamente, Relatrio Mensal de Ensaios de Biodisponibilidade/Bioequivalncia
de Medicamentos, conforme Anexo V, formulrio disponvel no endereo eletrnico:
http//www.anvisa.gov.br.
Art. 13 Os Centros nacionais e internacionais anteriormente habilitados, de acordo com
a relao disponvel no site da ANVISA, tero 120 (cento e vinte) dias, contados a partir
da data da publicao desta RDC, para se adaptarem s condies aqui estabelecidas,
devendo
solicitar
a
Certificao
das
Boas
Prticas
em
Biodisponibilidade/Bioequivalncia de Medicamentos.
Pargrafo nico. Findo o prazo supramencionado, somente sero aceitos estudos de
Biodisponibilidade/Bioequivalncia, para fins de registro de medicamentos, realizados
por entidades devidamente certificadas, com respectiva publicao no Dirio Oficial da
Unio.
Art. 14 A inobservncia do disposto na presente Resoluo, incluindo a comprovao
de falhas durante a execuo das atividades de responsabilidade do Centro, assim como
os demais casos pertinentes matria no contemplados por essa norma, sero objeto de
avaliao por parte da Gerncia Geral de Inspeo e Controle de Medicamentos e
Produtos/ANVISA.
Art. 15 Ficam revogados os arts. 1, 2, 3, 5, 6, Anexo I - item 3.a e Etapa Estatstica item 2 e Anexo II da Resoluo n 41, de 28 de abril de 2000:
Art. 16 Esta Resoluo entra em vigor na data de sua publicao.
CLAUDIO MAIEROVITCH PESSANHA HENRIQUES

Boas Prticas Clnicas: Documento das Amricas


Grupo de trabalho em Boas Prticas Clnicas (GT/BPC)
Membros*
Argentina
Patricia Saidon, ANMAT, Argentina. Coordenadora
Brasil:
Granville Garcia de Oliveira, Brasil. Srgio de Andrade Nishioka. Gerente, Gerncia
de Medicamentos Novos, Pesquisas e Ensaios Clnicos, ANVISA
Chile
Beatriz Marincovich, Instituto de Salud publica de Chile. Eduardo Johnson. Chile
Costa Rica
Guillermo Rodrguez. Graciela Salazar. Hernn Collado, Jorge Lpez, NEEMAN/ICIC.
Gilda Granados Gavelman. Asesora Estratgica y Secretaria Tcnica del Consejo
Nacional de Investigacin Ministerio de Salud. Costa Rica
CARICOM
Henri Fraser Prof University of West Indies
Cuba
Mara Amparo Pascual. Centro Nacional Coordinador de Ensayos Clnicos.
Mexico
Alberto Frati. Juan Jess Snchez, Mxico
USA
David Lepay. Stan Woollen. Associate Director for Bioresearch Monitoring Good
Clinical
Practice Program
Venezuela
Maria Aguilar. Depto de Farmacologia. Centro nac. De Farmacologia. Instituto
Nacional
de Higiene Rafael Rangel, Venezuela
ALIFAR
Jos Cortez, Brasil. Luis Yushimito, (sustituto). Manuel Ruiz Caballero. Director
Mdico. Kendrick Laboratorios S.A.
FIFARMA
Len Arango, FIFARMA, Guatemala. Silvia Zieher. Noem Rosa. Director Quality
Operations Japan/Asia/afme/LA. Celso Arabetti. Schering Plough research Institute;
Secretariado
Rosario DAlessio, PAHO

Alejandro Midzuaray, OPS/OMS, Per


Juana Meja de Rodrguez, OPS/OMS, PWR-Guatemala
* Atuais membros em negrito

ACRNIMOS
RAM: Reaes Adversas a Medicamentos
EA: Evento Adverso
ANMAT: Administracin Nacional Argentina de Medicamentos, Alimentos y
Tecnologa Mdica (Autoridade sanitria da Argentina para regulao de
Medicamenteos, Alimentos e Tecnologias Mdicas)
CRF: Formulrio de relato de caso
ORPC: Organizao Representativa de Pesquisa Clnica
BPC: Boa Prtica Clnica
ICDRA: Conferncia das Autoridades Regulatrias de Medicamentos
ICH: Conferncia Internacional em Harmonizao
CEI: Comit Independente de tica
CIMD: Comit independente de monitoramento de dados
CIR: Comisso Institucional de Reviso
EAG: Evento Adverso Grave
RAM grave: Reao Adversa Grave
POPs: Procedimentos operacionais padro
PAHO: Organizao Pan-Americana da Sade
PANDRH: Rede Pan-Americana para Harmonizao da Regulao de Medicamentos
GQ: Garantia da qualidade
CQ: Controle de qualidade
GT/BPC: Grupo de trabalho em Boas Prticas Clnicas
OMS: Organizao Mundial da Sade

Boas Prticas Clnicas: Documento das Amricas


Contedo
CAPTULO 1
Introduo ............................................................................................................... 4
CAPTULO 2
Princpios das Boas Prticas Clnicas...................................................................... 6
CAPTULO 3
COMIT DE TICA EM PESQUISA /COMISSO INSTITUCIONAL DE REVISO
(CEI/CIR) ................................................................................................................ 8
CAPTULO 4
Consentimento Informado ....................................................................................... 13
CAPTULO 5
Responsabilidades do Investigador ......................................................................... 18
CAPTULO 6
Responsabilidades do Patrocinador ......................................................................... 25
CAPTULO 7
PROGRAMAS DE MONITORAMENTO DE CUMPRIMENTO DAS BPC POR
AUTORIDADES
REGULATRIAS .................................................................................................. 38
CAPTULO 8
Protocolo Clnico..................................................................................................... 42
CAPTULO 9
Glossrio de Termos................................................................................................ 47
ANEXO 1
Guias Operacionais Para Os Comits De tica Que Revisam A Pesquisa Biomdica
58
ANEXO 2
Um Questionrio de Auto-Avaliao para CEIs (Check List) ................................ 59
ANEXO 3
Diretrizes Operacionais para o Consentimento Informado ..................................... 66
ANEXO 4
Guia para Inspees de Investigador Clnico .......................................................... 73
Ttulo do Documento............................................................................................... 80
ANEXO 5 ................................................................................................................ 79

Documentos Essenciais ...........................................................................................


Antes do Ensaio clnico ...........................................................................................
Durante do Ensaio clnico .......................................................................................
Depois do Ensaio clnico ........................................................................................

80
80
83
87

Captulo 1
Introduo
Um ensaio clnico um estudo sistemtico de medicamentos e/ou especialidades
medicinais em voluntrios humanos que seguem estritamente as diretrizes do mtodo
cientfico. Seu objetivo descobrir ou confirmar os efeitos e/ou identificar as reaes
adversas ao produto investigado e/ou estudar a farmacocintica dos ingredientes ativos,
de forma a determinar sua eficcia e segurana.
Os ensaios clnicos so necessrios para descobrir novas respostas teraputicas s
doenas. Nas ltimas dcadas ocorreu um grande progresso na farmacologia,
possibilitado por meio da pesquisa cientfica, que, por sua vez, baseada parcialmente
em estudos conduzidos em sujeitos humanos.
Atualmente, exige-se uma demonstrao anterior da eficcia e da segurana de um
medicamento (para aprovar tanto sua comercializao ou uma nova indicao) nas
diferentes normas regulatrias nacionais, bem como na rea internacional. No entanto,
s se podem demonstrar eficcia e segurana por meio de ensaios clnicos controlados.
Os resultados obtidos nesses estudos determinam a autorizao e subseqente
comercializao do medicamento.
Esses fatos ilustram a necessidade de padres nacionais e internacionais para pesquisa
clnica farmacolgica. Tais padres devem garantir a solidez cientfica do estudo por
um lado e sua solidez tica por outro. Alm disso, devem ser estabelecidas diretrizes
para garantir que os dados obtidos com a pesquisa sejam armazenados de forma
adequada e que possam ser confirmados, independentemente de onde o estudo for
conduzido.
Na dcada passada, em um esforo para evitar duplicao de trabalho, surgiu a
necessidade de facilitar a aceitao de dados de ensaios clnicos, mesmo embora estes
tenham sido conduzidos em pases diferentes. Isso fez com que diferentes regies
harmonizassem padres para as boas prticas na pesquisa clnica. Recentemente, por
meio da Conferncia Internacional de Harmonizao (ICH), a Comunidade Europia, os
Estados Unidos e o Japo (bem como o Canad e a Organizao Mundial da Sade,
entre outros, como observadores) elaboraram diretrizes padronizando critrios em
diferentes reas relativas a medicamentos. Dentro da estrutura da Conferncia
Internacional de Harmonizao, surgiram as Diretrizes para Boas Prticas Clnicas, que
estabelecem uma srie critrios para planejamento, implementao, auditoria,
concluso, anlise e relato de ensaios clnicos, de forma a assegurar sua confiabilidade.
O restante dos pases no faz parte da Conferncia Internacional de Harmonizao. No
entanto, os ensaios clnicos em todos os pases aqui, bem como no restante do mundo,
devem seguir estritamente princpios ticos e cientficos. Tais princpios so universais,
acima de quaisquer diferenas entre indivduos, e seu objetivo salvaguardar a
integridade fsica e psquica dos sujeitos envolvidos, conforme estabelecido na
declarao dos direitos humanos de Helsinki. Durante a ltima dcada, o nmero de
pacientes envolvidos nos ensaios clnicos aumentou na Regio. Em 1993, 2,1% dos

ensaios clnicos ocorreram na Amrica Latina, enquanto que em 1997 o nmero foi
5,1% e, em 2000, 7,5% (dados da IMS Health).
Na Regio, tambm esto sendo conduzidos estudos de fases anteriores de
desenvolvimento. Conseqentemente, tem havido um aumento notvel no nmero de
pacientes envolvidos nos estudos, juntamente com investigadores, centros de pesquisa,
comits de tica em pesquisa, pessoal em empresas farmacuticas dedicado a esse
assunto em particular e estabelecimentos de monitoramento.
Dentro dessa estrutura, torna-se necessrio estabelecer critrios harmonizados para as
boas prticas clnicas em nosso hemisfrio, nos quais diversos estgios de
desenvolvimento so visveis. O objetivo do Documento das Amricas propor
diretrizes para as boas prticas clnicas que podem servir como fundamento para as
agncias regulatrias, assim como para investigadores, comits de tica, universidades e
empresas.

Captulo 2
Princpios das Boas Prticas Clnicas
Os ensaios clnicos so conduzidos com o objetivo de obter evidncias quanto eficcia
e segurana de produtos que, alm de evidncias no-clnicas e dados sobre qualidade,
devem apoiar seu registro por meio de uma autoridade regulatria. Os princpios ticos
baseados primariamente na Declarao de Helsinki devem ser a base para a aprovao e
conduo dos ensaios clnicos. Trs princpios ticos bsicos de igual fora moral, a
saber, respeito pelas pessoas, beneficncia e justia, permeiam todos os princpios de
BPC enumerados abaixo:
2.1

Os ensaios clnicos devem ser conduzidos apenas se os benefcios antecipados


para o indivduo sujeito da pesquisa e para a sociedade ultrapassarem claramente
os riscos envolvidos;

2.2

Embora o benefcio dos resultados do ensaio clnico para a cincia e a sociedade


sejam importantes e devem ser considerados, as consideraes mais importantes
so as relativas aos direitos, segurana e bem-estar dos sujeitos de pesquisa;

2.3

Um ensaio clnico deve ser conduzido em consonncia com o protocolo que


recebeu aprovao/opinio favorvel anteriormente por parte da comisso de
reviso institucional (CRI)/comit independente de tica (CEI);

2.4

A aprovao de ensaios clnicos depende de informaes no-clnicas adequadas


e, quando aplicvel, de informaes clnicas dos produtos em investigao.

2.5

Os ensaios clnicos devem ser cientificamente slidos e descritos protocolos


claros e detalhados;

2.6

Deve-se obter o consentimento informado dado livremente por cada sujeito


antes da participao nos ensaios clnicos;

2.7

Mdicos qualificados (ou, se apropriado, dentistas qualificados) devem ser


responsveis pelo atendimento mdico dos sujeitos da pesquisa, bem como para
qualquer deciso mdica tomada em seu nome;

2.8

Esses profissionais devem ser qualificados adequadamente por meio de


educao, treinamento e experincia para desempenhar suas tarefas relativas ao
ensaio clnico e aos sujeitos da pesquisa;

2.9

O registro, o manuseio e o armazenamento de todas as informaes do ensaio


clnico devem ser apropriados para permitir o relato, a interpretao e a
verificao precisos do ensaio;

2.10

A privacidade dos registros que poderiam identificar os sujeitos deve ser


protegida, respeitando a privacidade e as regras de privacidade, em consonncia
com a(s) exigncia(s) regulatria(s) aplicvel(is);

2.11

Os produtos em investigao devem ser manufaturados, manejados e


armazenados de acordo com as boas prticas de fabricao (BPF) aplicveis e
devem ser usados em consonncia com o protocolo aprovado;

2.12

Devem ser implementados sistemas com procedimentos que assegurem a


qualidade de cada aspecto do ensaio clnico.

Captulo 3
COMIT DE TICA INDEPENDENTE/COMISSO INSTITUCIONAL DE
REVISO (CEI/CIR)
3.1

Estrutura e Responsabilidades do Comit de tica

3.1.1

A responsabilidade de um Comit de tica (CEI/CIR) na avaliao da pesquisa


biomdica ajudar a salvaguardar a dignidade, os direitos, a segurana e o bemestar de todos os sujeitos de pesquisa atuais e em potencial; com ateno
especial aos estudos que envolvem pessoas vulnerveis;

3.1.2

Um princpio primordial da pesquisa que envolve sujeitos humanos respeitar a


dignidade da pessoa. As metas da pesquisa, embora sejam importantes, nunca
devem ser colocadas acima da sade, do bem-estar e do cuidado dos sujeitos de
pesquisa;

3.1.3

O CEI deve adotar o princpio da justia. A justia exige que os benefcios e os


riscos da pesquisa sejam distribudos de forma eqitativa entre todos os grupos e
classes sociais, considerando idade, sexo, situao econmica, cultura e etnia;

3.1.4

O CEI deve publicar uma avaliao independente, competente e oportuna da


tica dos estudos propostos;

3.1.5

O CEI responsvel por agir totalmente dentro dos interesses dos sujeitos de
pesquisa em potencial e comunidades envolvidas, considerando os interesses e
as necessidades dos pesquisadores, bem como as exigncias das agncias
regulatrias e leis aplicveis;

3.1.6

O CEI responsvel por avaliar a pesquisa proposta antes que se inicie. Deve,
ainda, verificar a avaliao peridica dos estudos aprovados j em andamento;
essas avaliaes devem ser conduzidas em intervalos apropriados, consistentes
com o nvel de risco dos sujeitos, mas ao menos uma vez por ano;

3.1.7

O CEI tem autoridade para aprovar, solicitar mudanas (antes da aprovao),


negar permisso ou suspender um ensaio clnico;

3.1.8

De forma a exercer suas funes, o CEI deve receber e ter disponvel toda a
documentao relativa ao estudo: o protocolo, as emendas ao protocolo, os
formulrios de consentimento informado e suas atualizaes, um currculo
atualizado do pesquisador, procedimentos de recrutamento, informaes ao
paciente, a brochura do pesquisador/investigador, as informaes disponveis
sobre segurana, informaes sobre pagamento aos pacientes, informaes sobre
compensao aos pacientes e quaisquer outros documentos que o comit possa
precisar para cumprir suas responsabilidades;

3.1.9

O CEI deve determinar se o pesquisador competente para conduzir o estudo


proposto, com base em seu currculo e em qualquer outra documentao
relevante que o comit requeira;

3.1.10 O CEI/CIR deve rever tanto o valor como o mtodo de pagamento aos
indivduos para se certificar de que no h problemas de coero ou influncia
inapropriada sobre os sujeitos da pesquisa.
3.1.11 O CEI/CIR deve se certificar de que as informaes acerca do pagamento dos
sujeitos da pesquisa, incluindo os mtodos, o valor e o cronograma, so
indicadas por escrito no formulrio de consentimento informado e em quaisquer
outras informaes por escrito fornecidas aos sujeitos. Deve-se indicar o mtodo
para determinar o pagamento.
3.2

Composio do (CEI/CIR)

3.2.1

O (CEI/CIR) deve ser constitudo de forma a assegurar uma avaliao e uma


reviso competentes dos aspectos cientficos, mdicos e ticos do estudo e a
garantir que pode cumprir suas metas livre de quaisquer tendncias e influncias
que possam afetar sua independncia;

3.2.2

O CEI deve ser multidisciplinar e multissetorial, bem como deve incluir


especialistas cientficos relevantes, com equilbrio em termos de idade e sexo,
assim como pessoas que representam interesses e preocupaes da comunidade;

3.2.3

O CEI deve ter membros suficientes para garantir sua eficincia, mas no tantos
de forma a dificultar sua administrao. O nmero mnimo cinco;

3.2.4

O CEI deve designar um presidente. O presidente do (CEI/CIR) deve ser algum


altamente respeitado dentro e fora da instituio, que possa fazer julgamentos
justos e imparciais, que seja familiar com as diferentes reas que o CEI avalia, e
que tenha capacidade de atuar como administrador. Esse indivduo deve ser
independente o bastante para suportar presses da instituio, dos pesquisadores,
ou de outras pessoas ou partes interessadas;

3.2.5

Ao menos um membro do comit no deve ser um cientista e, no caso de uma


Comisso Institucional de Reviso, deve haver um membro de fora da
instituio (sem relao sangnea ou matrimonial com qualquer membro da
equipe ou do pessoal da instituio). Tambm se recomenda que um dos
membros tenha conhecimento de bioestatstica e/ou metodologia de pesquisa;

3.2.6

Acerca de indivduos de fora da instituio, recomenda-se que as pessoas da


comunidade sejam includas no comit, por exemplo, advogados, clero,
educadores e donas de casa. Tais membros devem ter um conhecimento
profundo da comunidade local e estar dispostos a oferecer suas opinies daquela
perspectiva;

3.2.7

O CEI/CIR pode ter membros alternados. A indicao e as funes desses


indivduos devem ser estabelecidas nas normas (Procedimentos do CEI/CIR).
Deve ser mantida uma lista atualizada dos membros do CEI/CIR e suas
qualificaes. Essa lista deve identificar os membros regulares e seus substitutos
(ou suplentes). Para assegurar um qurum adequado, os suplentes devem ter
qualificaes comparveis s dos membros regulares. Quando os suplentes

votam em uma reunio, deve ser documentado na ata. O suplente deve receber
toda a documentao necessria para rever o ensaio, exatamente como se fosse o
responsvel;
3.2.8

Caso a comunidade em que o estudo ser conduzido tenha a predominncia de


uma populao minoritria (por exemplo, populao indgena), o CEI/CIR deve
incluir um membro ou consultor desse grupo minoritrio;

3.2.9

A constituio de um CEI/CIR deve proibir qualquer forma de discriminao


com base no sexo de seus membros (por exemplo, que seja composto apenas por
homens ou apenas por mulheres);
O CEI/CIR pode convidar especialistas de campos especficos que no sejam
membros para atuar como consultores. Esses indivduos no podem votar em
suas deliberaes;

3.2.10 Se o CEI/CIR avaliar regularmente os estudos envolvendo populaes


vulnerveis (por exemplo, pessoas com deficincias fsicas ou mentais, crianas,
gestantes, prisioneiros, etc.), deve considerar a incluso de membros ou
consultores que saibam trabalhar ou que tenham experincia de trabalho com o
grupo em questo;
3.2.11 Um pesquisador pode ser membro de um CEI/CIR, mas no permitido que
participe da avaliao inicial e subseqente reviso de um estudo em que tenha
conflito de interesses (por exemplo, se ele estiver envolvido no estudo de
alguma forma). Ao selecionar os membros do CEI/CIR, devem-se considerar os
conflitos de interesse em potencial. Os membros do comit devem se abster de
participar das deliberaes do CEI e de votar nos estudos nos quais apresentem
um conflito de interesses.
3.3

Funes e Operaes do CEI/CIR

3.3.1 O CEI/CIR tem autoridade para:


Aprovar
Negar permisso para
Solicitar mudanas em, ou
Suspender um ensaio clnico
3.3.2

O CEI/CIR deve informar ao pesquisador e a instituio por escrito sobre a


deciso de aprovar, negar permisso a um ensaio clnico, solicitar mudanas no
ensaio ou suspend-lo;

3.3.3

O CEI/CIR deve declarar o motivo de suas decises por escrito. Quando decidir
negar permisso a um ensaio clnico, deve detalhar por escrito os motivos de sua
deciso e dar ao pesquisador a oportunidade de responder pessoalmente ou por
escrito;

3.3.4

O CEI/CIR deve fornecer procedimentos por escrito para apresentar recurso;

3.3.5

O processo de reviso exige que o CEI/CIR receba todas as informaes


necessrias para suas atividades. Recomenda-se que todo membro do CEI receba
uma cpia de todos os materiais. Se um avaliador principal (este pode ser um ou
mais indivduos) for indicado para rever todos os materiais e apresentar o estudo
ao restante do CEI/CIR, cada membro deve receber uma cpia do material;

3.3.6

Deve ser permitido tempo suficiente para uma reviso adequada;

3.3.7

A maioria dos membros do comit deve estar envolvida na reviso e processo de


aprovao, e deve haver ao menos um cuja rea de interesse no seja cientfica e
ao menos um de fora do centro de pesquisa. O qurum necessrio deve ser
obtido para a aprovao ou recusa de permisso para um estudo (conforme
estipulado nos Procedimentos do CEI/CIR);

3.3.8

Apenas os membros que conduzem a reviso devem participar da deciso;

3.3.9

No caso de pequenas mudanas em um protocolo que j tenha sido aprovado, o


CEI/CIR pode expedir a aprovao. O presidente ou membros encarregados da
avaliao devem informar os outros membros do CEI e document-la na ata da
reunio;

3.3.10 O CEI/CIR tem a autoridade de observar (diretamente ou por meio de terceiros)


o processo de consentimento e a conduo do ensaio clnico.
3.4

Procedimentos

3.4.1

O CEI/CIR deve adotar padres escritos no exerccio de suas funes. O


CEI/CIR deve estabelecer procedimentos por escrito, os quais devem abranger:
3.4.1.1

Sua composio (nomes, treinamento e qualificaes de seus


membros);

3.4.1.2

Programao, notificao aos seus membros e realizao de reunies;

3.4.1.3

Avaliao inicial e contnua do estudo da pesquisa (isso inclui


considerar se o pesquisador, sua equipe e as instalaes so
adequados para o ensaio clnico, bem como se a avaliao das
solicitaes se estende anteriormente a aprovaes concedidas);

3.4.1.4

Notificao ao pesquisador e instituio dos resultados da avaliao


inicial e contnua do estudo. Uma deciso deve ser publicada por
escrito e a composio dos membros do CEI/CIR deve ser detalhada
(nomes, qualificaes e funes; quem participou da deciso,
regulamentos finais, etc.);

3.4.1.5

A freqncia da reviso contnua. Determinao de que estudos


exigem avaliao com mais freqncia do que uma vez ao ano e
quais as fontes necessrias de informaes alm das do pesquisador;

3.4.2

3.4.1.6

Uma clusula de que nenhum sujeito deve ser admitido em um


estudo antes que o CEI/CIR publique uma deciso favorvel por
escrito;

3.4.1.7

Garantia de que as mudanas (emendas) ao protocolo (ou qualquer


outra alterao relativa ao estudo) sero avaliadas e aprovadas antes
da implementao, exceto quando necessrio eliminar perigos
imediatos aos sujeitos ou quando as alteraes simplesmente
envolvem aspectos logsticos ou administrativos do estudo.

O pesquisador deve informar o CEI/CIR sobre qualquer problema que envolve


risco aos sujeitos da pesquisa, tais como:
3.4.2.1

Reaes adversas graves no esperadas a medicamentos

3.4.2.2

Desvios ou alteraes ao protocolo para eliminar perigos imediatos


aos sujeitos da pesquisa

3.4.2.3

Alteraes que aumentem o risco aos sujeitos e/ou afetem


significativamente a forma como o estudo conduzido

3.4.2.4

Quaisquer novas informaes que possam prejudicar a segurana dos


sujeitos ou a execuo do estudo

3.4.2.5

Garantir que as partes relevantes sejam informadas do cancelamento


de uma aprovao concedida pelo CEI

3.4.2.6

Garantir que, quando um estudo for suspenso prematuramente, a


parte solicitante indique ao CEI/CIR os motivos da suspenso e
fornea um resumo dos resultados obtidos at aquele ponto

3.5

Registros

3.5.1

O CEI/CIR deve manter todos os registros relevantes (por exemplo,


procedimentos escritos, listas de seus membros, listas das afiliaes ou
ocupaes dos membros, documentos apresentados, atas das reunies e
correspondncia) durante trs anos aps a concluso do estudo e disponibilizlos s autoridades regulatrias mediante solicitao.

Captulo 4
CONSENTIMENTO INFORMADO
4.1

Definio

Consentimento Informado um processo por meio do qual um sujeito confirma


voluntariamente seu desejo de participar de um estudo, particularmente aps ter sido
informado sobre todos os aspectos relevantes sua deciso de participar. O
consentimento informado documentado em um formulrio de consentimento escrito,
assinado e datado.
Assim, consentimento informado deve ser entendido essencialmente como um processo
e, por conveno, um documento, com dois propsitos essenciais:

Assegurar que o sujeito controla a deciso de participar ou no da


pesquisa clnica

Assegurar que o sujeito participa apenas quando a pesquisa consistente


com os seus interesses, valores e preferncias

De forma a fornecer um consentimento realmente informado, ou seja, de forma a


assegurar que um indivduo toma uma deciso livre e racional sobre se a pesquisa
clnica consistente com seus interesses, deve-se enfatizar a garantia de que as
informaes so verdadeiras, claras, precisas e comunicadas de modo que possam ser
compreendidas pelo sujeito. Dessa forma, ele pode avaliar as implicaes para sua
prpria situao clnica, pesar todas as opes, fazer perguntas e, ento, tomar uma
deciso livre e voluntria.
4.2

Partes do Consentimento Informado

O Consentimento Informado consiste em duas partes:

Informaes para o sujeito da pesquisa


O documento de consentimento informado um resumo escrito das
informaes bsicas que devem ser comunicadas ao sujeito para cumprir
o princpio tico substancial do consentimento informado. Esse
documento serve como base ou orientao para a explicao oral e
discusso do estudo com o sujeito ou seu representante legal. Entende-se
que esse documento no ser a nica fonte de informao que o sujeito
receber durante o processo de consentimento informado.

Formulrio de consentimento informado para assinatura


O formulrio de consentimento informado o documento que o sujeito
ou seu representante legal e a testemunha (se aplicvel) assinaro e
dataro, de forma a deixar prova documental de que o sujeito recebeu
informaes suficientes sobre o ensaio clnico, o produto testado, seus

direitos como sujeito de pesquisa e que ele deseja livre e voluntariamente


participar do estudo. importante destacar que alguns dos contedos
desse documento j podem ser obrigatrios nas normas do pas.
4.3

Diretrizes para Obter o Consentimento Informado

4.3.1

O consentimento informado voluntrio deve ser obtido de cada sujeito antes de


sua participao no ensaio clnico;

4.3.2

O consentimento informado um processo por meio do qual um sujeito


confirma voluntariamente seu desejo de participar em um estudo em particular
aps ter sido informado sobre todos os aspectos do estudo relevantes a sua
deciso;

4.3.3

O consentimento informado documentado por meio de um formulrio de


consentimento informado escrito, assinado e datado;

4.3.4

O consentimento informado deve cumprir as exigncias regulatrias aplicveis e


adotar as BPC e os princpios ticos contidos na Declarao de Helsinki;

4.3.5

Qualquer informao escrita ou documento utilizado para o processo do


consentimento deve ter sido primeiramente aprovado pelo comit independente
de tica;

4.3.6

Todas as informaes escritas ou documentos devem ser revistos quando novas


informaes surgem, as quais possam ser relevantes ao consentimento do
sujeito. Essas informaes devem ser aprovadas pelo comit independente de
tica, exceto quando for necessrio eliminar perigos imediatos aos sujeitos ou
quando as alteraes envolverem apenas aspectos logsticos ou administrativos
do estudo. As novas informaes devem ser comunicadas ao sujeito ou seu
representante legal autorizado de forma oportuna. A comunicao dessas
informaes deve ser documentada;

4.3.7

Nem o pesquisador, nem a equipe de pesquisa devem obrigar, coagir ou


influenciar de forma inapropriada um sujeito a participar ou continuar sua
participao em um estudo;

4.3.8

As informaes orais e escritas sobre o estudo no devem incluir linguagem que


cause o sujeito ou seu representante legal autorizado a renunciar, ou parecer
renunciar, qualquer direito legal, ou liberar, ou parecer liberar, o pesquisador, a
instituio, o patrocinador ou seus representantes de qualquer responsabilidade
por negligncia;

4.3.9

O pesquisador ou seu representante designado deve informar plenamente ao


sujeito ou seu representante legal autorizado sobre todos os aspectos pertinentes
do estudo;

4.3.10 A linguagem utilizada nas informaes orais e escrita sobre o estudo devem ser
prticas, no tcnicas e o sujeito, seu representante legal autorizado e a

testemunha imparcial, quando aplicvel, devem compreend-la. Quando a


linguagem do pesquisador no for o idioma atualmente falado no pas ou na
comunidade, as informaes fornecidas e o formulrio de consentimento devem
estar no idioma do sujeito;
4.3.11 Antes de obter o consentimento informado, o pesquisador ou seu representante
designado deve conceder ao sujeito, ou ao seu representante legal autorizado,
tempo suficiente e oportunidade de perguntar sobre os detalhes do estudo, de
forma que possa decidir se participar ou no;
4.3.12 Todas as perguntas sobre o estudo feitas pelo sujeito ou por seu representante
legal autorizado devem ser respondidas ao seu contento;
4.3.13 Antes de um sujeito participar de um estudo, o formulrio de consentimento
deve ser assinado e datado em pessoa pelo sujeito ou por seu representante legal
autorizado, bem como pela pessoa que discutiu o consentimento informado com
ele;
4.3.14 Caso o sujeito ou seu representante legal autorizado no consiga ler, uma
testemunha imparcial deve estar presente durante todo o processo de
consentimento informado. Depois que as informaes escritas forem lidas e
explicadas e o sujeito ou seu representante legal autorizado tenha dado seu
consentimento oral e, se possvel, assinado e datado o formulrio de
consentimento informado, a testemunha deve assinar e datar o formulrio em
pessoa, certificando-se de que as informaes escritas foram explicadas com
preciso e foram aparentemente compreendidas pelo sujeito ou seu representante
legal autorizado, e que o sujeito ou seu representante legal autorizado deu seu
consentimento informado de forma voluntria;
4.3.15 Todas as informaes orais e escritas fornecidas ao sujeito ou ao seu
representante legal autorizado durante o processo de consentimento informado
devem ter elementos bsicos do contedo;
4.3.16 Antes de participar do estudo, o sujeito ou seu representante legal autorizado
deve receber uma cpia do formulrio de consentimento informado assinado e
datado, bem como qualquer outra informao escrita fornecida durante o
processo. Durante a participao de um sujeito no estudo, ele ou seu
representante legal autorizado deve receber uma cpia de quaisquer atualizaes
ao formulrio assinado e datado, assim como das informaes escritas
atualizadas fornecidas;
4.3.17 No caso de ensaios clnicos (teraputicos e no-teraputicos) com sujeitos que
podem ser includos no estudo apenas com o consentimento de seu representante
legal autorizado (por exemplo, crianas ou pacientes com demncia grave), o
sujeito deve ser informado sobre o estudo, medida que for capaz de
compreend-lo e, se capaz, deve assinar e datar o consentimento informado
escrito em pessoa;
4.3.18 Estudos no-teraputicos isto , estudos que no tm pretenso de causar
benefcio ao sujeito devem ser conduzidos em sujeitos que do seu

consentimento pessoalmente e assinam e datam o formulrio de consentimento


informado;
4.3.19 Em emergncias, se o consentimento informado do sujeito no puder ser obtido,
o consentimento de seu representante legal autorizado, se houver um, deve ser
solicitado. Se o consentimento prvio do sujeito ou de seu representante no
puder ser obtido, o sujeito ser includo com a aprovao documentada do
comit de tica, de forma a proteger seus direitos, sua segurana e seu bem-estar,
conforme as normas aplicveis. O sujeito ou seu representante legal autorizado
deve ser informado sobre o estudo o mais breve possvel e ser solicitado seu
consentimento sobre continuar, ou outro tipo de consentimento ser obtido,
conforme o caso.
4.4

Elementos do Consentimento Informado


a)

Uma declarao sobre o estudo envolvido na pesquisa;

b)

O objetivo ou propsito do estudo;

c)

Os tratamentos envolvidos no estudo, como so administrados e a


probabilidade de receber cada tratamento;

d)

Os procedimentos a serem adotados no estudo, incluindo todos os


procedimentos invasivos;

e)

As responsabilidades do sujeito;

f)

Os aspectos experimentais do estudo;

g)

Os riscos ou desconfortos razoavelmente previsveis que o sujeito (ou


embrio, feto ou beb, quando aplicvel) pode ter;

h)

Benefcios razoavelmente esperados. Quando no se pretender um


benefcio clnico ao sujeito, ele ter de estar ciente disso;

i)

Os procedimentos ou cursos de tratamento alternativos disponveis ao


sujeito e seus importantes benefcios em potencial;

j)

A compensao e/ou o tratamento disponvel ao sujeito no caso de um


dano relacionado pesquisa;

k)

Pagamento rateado adiantado, se aplicvel, ao sujeito para participar do


estudo; medida que as leis aplicveis e os regulamentos permitirem.

l)

Pagamento dos gastos ou custos esperados, se houver, ao sujeito para


participar do estudo;

m)

A participao do sujeito voluntria; o sujeito pode se recusar a


participar ou pode se retirar do estudo a qualquer momento sem

penalidade ou perda dos benefcios aos quais tem direito se permanecer


no estudo;
n)

Permisso para dar aos auditores monitores, o Comit de tica e as


autoridades regulatrias o acesso direto aos registros mdicos originais
do sujeito, de forma a verificar os procedimentos e/ou dados do ensaio
clnico, sem violar a privacidade do sujeito, medida que as leis
aplicveis e os regulamentos permitirem. Ao assinar o formulrio de
consentimento informado, o sujeito ou seu representante autoriza esse
acesso;

o)

A privacidade dos registros que identificam o sujeito permanecer


inviolada e, medida que as leis aplicveis e/ou os regulamentos
permitirem, os registros no sero divulgados ao pblico. Se os
resultados do estudo forem publicados, a identidade do sujeito
permanecer confidencial;

p)

A comunicao oportuna ao sujeito ou seu representante legal autorizado


de quaisquer novas informaes surgidas que possam ser relevantes ao
desejo do sujeito de continuar a participar do estudo;

q)

As pessoas com quem entrar em contato para mais informaes sobre o


estudo e sobre os direitos dos sujeitos do estudo, bem como no caso de
dano relativo pesquisa;

r)

Circunstncias antecipadas e/ou motivos por que a participao de um


sujeito no estudo pode ser encerrada;

s)

Durao esperada da participao do sujeito no estudo; e

t)

Nmero aproximado de sujeitos esperados a participar do estudo.

Captulo 5
RESPONSABILIDADES DO PESQUISADOR
5.1

Qualificaes e Acordos do Pesquisador

5.1.1

O(s) pesquisador(es) deve(m) ser qualificado(s) por meio de educao,


treinamento e experincia para assumir a responsabilidade pela conduo
apropriada do estudo, deve(m) ter todas as qualificaes especificadas pelas
exigncias regulatrias aplicveis e deve(m) fornecer provas de tais
qualificaes com um curriculum vitae atualizado e/ou outra documentao
relevante solicitada pelo patrocinador, pela CEI/CIR e/ou pelas autoridades
regulatrias.

5.1.2

O(s) pesquisador(es) deve(m) ter total familiaridade com o uso apropriado do(s)
produto(s) da pesquisa, conforme descrito no protocolo, na Brochura do
Pesquisador/Investigador atual, nas informaes do produto e em outra fonte
relevante de informao.

5.1.3

O pesquisador deve estar ciente das BPC e das exigncias regulatrias


aplicveis, e deve cumpri-las.

5.1.4

O pesquisador/instituio deve permitir o monitoramento e a auditoria por parte


do patrocinador, a inspeo por parte das autoridades regulatrias apropriadas e
a auditoria por parte do CEI/CIR.

5.1.5

O pesquisador deve manter uma lista de pessoas adequadamente qualificadas


para as quais o pesquisador tenha delegado tarefas significativas referentes ao
ensaio. As informaes detalhadas sobre os nomes das pessoas, funes e tarefas
especficas que foram delegadas devem ser documentadas antes do incio do
estudo e mantidas atualizadas durante o estudo. O pesquisador pode apenas
delegar tarefas/atividades, mas no responsabilidades; e, ocasionalmente,
quando iniciar ou conduzir o estudo com nenhum outro patrocinador, o
pesquisador tambm pode ser responsvel como patrocinador.

5.2

Recursos Adequados

5.2.1

O pesquisador deve ter tempo bastante para conduzir apropriadamente e concluir


o ensaio dentro do perodo acordado para ele.

5.2.2

O pesquisador deve ser capaz de demonstrar (por exemplo, com base em dados
retrospectivos) um potencial de recrutamento do nmero exigido de sujeitos
adequados dentro do perodo acordado para tal recrutamento.

5.2.3

O pesquisador deve ter disponvel um nmero adequado de pessoal qualificado e


instalaes adequadas para a durao prevista do estudo para conduzi-lo de
forma apropriada e segura. As informaes detalhadas sobre os nomes das

pessoas, funes e qualificaes, bem como informaes sobre as instalaes


devem ser documentadas.
5.2.4

O pesquisador deve assegurar que todas as pessoas auxiliando no ensaio estejam


adequadamente informadas sobre o protocolo, o(s) produto(s) da pesquisa e suas
tarefas e funes relativas ao ensaio.

5.2.5

O treinamento dos participantes do estudo deve ser documentado, incluindo: os


nomes das pessoas da equipe treinadas, os procedimentos e as datas.

5.3

Consentimento Informado

O pesquisador responsvel pela obteno do consentimento informado (ver captulo


4).
5.4

Ateno Mdica dos Sujeitos da Pesquisa

5.4.1

Um mdico (ou dentista, quando apropriado) qualificado, que seja um


pesquisador ou subpesquisador do estudo, deve ser responsvel por todas as
decises mdicas (ou odontolgicas) relativas ao ensaio.

5.4.2

Durante e aps a participao de um sujeito em uma pesquisa, o


pesquisador/instituio deve assegurar que lhe seja dada ateno mdica
adequada quanto a quaisquer eventos adversos, incluindo valores laboratoriais
clinicamente significativos, relacionados ao estudo. Essa ateno no implicar
em custos adicionais ao paciente. O pesquisador/instituio deve informar o
sujeito quando for necessria ateno mdica para doena(s) intercorrente(s), das
quais o pesquisador ficar ciente.

5.4.3

Recomenda-se que o pesquisador informe o mdico original do sujeito sobre a


participao do sujeito na pesquisa, caso este tenha um mdico original, e se o
sujeito concordar que o mdico original seja informado.

5.4.4

Embora um sujeito no seja obrigado a fornecer seu(s) motivo(s) para se retirar


prematuramente de um ensaio, o pesquisador deve fazer um esforo razovel
para averiguar o(s) motivo(s), enquanto respeita plenamente os direitos do
sujeito.

5.4.5

O pesquisador, por meio de acordos anteriores com o patrocinador, deve


assegurar a continuidade do tratamento para os sujeitos da pesquisa uma vez que
seu envolvimento no estudo tenha terminado, caso sua interrupo prejudique
sua segurana dentro das estruturas regulatrias aplicveis. A autoridade
regulatria nacional (ARN) deve considerar que, durante o curso desse
tratamento, sero usados produtos que ainda no so oficialmente aprovados.

5.5

Comunicao com o CEI/CIR

5.5.1

Antes de iniciar um estudo, o pesquisador/instituio deve ter uma


aprovao/opinio favorvel escrita e datada por parte do CEI/CIR para o
protocolo do estudo, o formulrio de consentimento informado por escrito,
atualizaes do formulrio de consentimento, procedimentos de recrutamento de
sujeitos (por exemplo, anncios), bem como qualquer outra informao por
escrito a ser fornecida aos sujeitos.

5.5.2

O pesquisador tambm deve obter aprovao para o protocolo do estudo por


parte da autoridade regulatria antes de iniciar o estudo, se for exigido pelos
regulamentos locais.

5.5.3

Como parte da solicitao escrita do pesquisador/instituio ao CEI/CIR, o


pesquisador/instituio deve fornecer ao CEI/CIR uma cpia atual da Brochura
do Pesquisador/Investigador. Se a Brochura do Pesquisador/Investigador for
atualizado durante a pesquisa, o pesquisador/instituio deve fornecer uma cpia
atualizada da Brochura do Pesquisador/Investigador ao CEI/CIR. Durante a
pesquisa, o pesquisador/instituio deve fornecer ao CEI/CIR todos os
documentos sujeitos a essa reviso.

5.6

Cumprimento do Protocolo

5.6.1

O pesquisador/instituio deve conduzir o ensaio clnico em cumprimento ao


protocolo acordado pelo patrocinador e, se necessrio, pelas autoridades
regulatrias, o qual teve aprovao/opinio favorvel por parte do CEI/CIR.

5.6.2

O pesquisador/instituio e o patrocinador devem assinar o protocolo, ou um


contrato alternativo, para confirmar seu acordo.

5.6.3

O pesquisador no deve implementar qualquer desvio do protocolo, ou


alteraes deste, sem o acordo do patrocinador, bem como reviso prvia e
aprovao/opinio favorvel documentada por parte do CEI/CIR de uma
emenda, exceto quando necessrio eliminar um perigo imediato aos sujeitos da
pesquisa, ou quando a(s) alterao(es) envolve(m) apenas aspectos logsticos
ou administrativos do estudo (por exemplo, mudana de monitor(es), mudana
de nmero(s) de telefone).

5.6.4

O pesquisador, ou pessoa designada pelo pesquisador, deve documentar e


explicar qualquer desvio do protocolo aprovado.

5.6.5

O pesquisador pode implementar um desvio do protocolo, ou uma alterao


deste, para eliminar um perigo imediato aos sujeitos da pesquisa sem
aprovao/opinio favorvel prvia do CEI/CIR. O mais breve possvel, o
desvio ou mudana implementada, os motivos deste e, se apropriado, a emenda
proposta ao protocolo devem ser submetidos:
(a) Ao CEI/CIR para reviso e aprovao/opinio favorvel;
(b) Ao patrocinador para acordo e, se necessrio;
(c) s autoridades regulatrias.

5.7

Produto(s) da Pesquisa

5.7.1

A responsabilidade final pelo(s) produto(s) da pesquisa no(s) local(is) do ensaio


clnico do pesquisador/instituio.

5.7.2

Quando permitido/exigido, o pesquisador/instituio pode/deve designar alguns


ou todos os deveres do pesquisador/instituio para a responsabilizao pelo(s)
produto(s) da pesquisa no(s) local(is) do ensaio clnico a um farmacutico
apropriado ou outro indivduo adequado que esteja sob a superviso do
pesquisador/instituio.

5.7.3

O pesquisador/instituio e/ou um farmacutico ou outro indivduo apropriado,


que seja designado pelo pesquisador/instituio, deve manter os registros da
entrega do(s) produto(s) ao local do ensaio clnico, o inventrio no local, o uso
por cada sujeito e o retorno ao patrocinador ou disposio alternativa do(s)
produto(s) no utilizado(s). Tais registros devem incluir datas, quantidades,
lote/nmeros de srie, data de validade (se aplicvel) e os nmeros de cdigo
nico designados ao(s) produto(s) e aos sujeitos da pesquisa. Os pesquisadores
devem manter registros que documentem adequadamente que os sujeitos
recebem as doses especificadas pelo protocolo e compatibilizem todos os
produtos da pesquisa recebidos do patrocinador.

5.7.4

O(s) produto(s) da pesquisa deve ser armazenado conforme especificao do


patrocinador e em consonncia com as exigncias regulatrias aplicveis.

5.7.5

O pesquisador deve assegurar que o(s) produto(s) da pesquisa (so) usado(s)


de acordo com as exigncias regulatrias aplicveis.

5.7.6

O pesquisador, ou uma pessoa designada pelo pesquisador/instituio, deve


explicar o uso correto do(s) produto(s) da pesquisa a cada sujeito e deve
verificar, em intervalos apropriados para o ensaio clnico, que cada sujeito est
seguindo as instrues apropriadamente.

5.8

Procedimentos de Randomizao e Quebra do Cegamento

5.8.1

O pesquisador deve seguir os procedimentos de randomizao do ensaio clnico,


se houver, e deve assegurar que o cdigo seja quebrado apenas em consonncia
com o protocolo. Se o estudo cego, o pesquisador deve documentar
prontamente e explicar ao patrocinador qualquer quebra prematura do
cegamento (por exemplo, quebra acidental do cegamento, quebra do cegamento
devido a evento adverso grave) do(s) produto(s) da pesquisa.

5.9

Registros e Relatrios

5.9.1

O pesquisador deve assegurar a preciso, a integralidade, a legibilidade e a


oportunidade dos dados relatados ao patrocinador nos CRFs e em todos os
relatrios exigidos.

5.9.2

Os dados relatados no CRF que derivam de documentos fonte devem ser


consistentes com os documentos fonte ou as discrepncias devem ser explicadas.

5.9.3

Qualquer mudana ou correo em um CRF deve ser datada, rubricada e


explicada (se necessrio) e no deve obscurecer a entrada original (isto , deve
ser mantida uma trilha de auditoria; isso se aplica tanto a mudanas e correes
escritas como eletrnicas). Os patrocinadores devem fornecer orientao aos
pesquisadores e/ou aos representantes designados dos pesquisadores sobre como
fazer tais correes. Os patrocinadores devem ter procedimentos por escrito para
assegurar que as mudanas ou correes nos CRFs feitas pelos representantes
designados do patrocinador sejam documentadas, necessrias e endossadas pelo
pesquisador. O pesquisador deve manter os registros das mudanas e das
correes.

5.9.4

O pesquisador/instituio deve manter os documentos do estudo conforme


especificado na publicao Essential Documents for the Conduct of a Clinical
Trial [Documentos Essenciais para a Conduo de um Ensaio Clnico] e
conforme
colocado
nas
exigncias
regulatrias
aplicveis.
O
pesquisador/instituio deve tomar medidas para evitar a destruio acidental ou
prematura desses documentos.

5.9.5

Os documentos essenciais devem ser retidos at ao menos dois anos aps a


ltima aprovao de uma solicitao de comercializao, ou que ao menos dois
anos tenham se passado desde a descontinuao formal do desenvolvimento
clnico do produto da pesquisa. No entanto, devem ser retidos por mais tempo,
conforme consta nas exigncias regulatrias, ou em um acordo com o
patrocinador. Em caso de qualquer dvida, o pesquisador deve verificar com o
patrocinador.

5.9.6

Mediante solicitao do monitor, auditor, CEI/CIR ou autoridade regulatria, o


pesquisador/instituio deve disponibilizar para acesso direto todos os registros
solicitados relativos ao ensaio clnico.

5.10

Relatrios de Progresso

5.10.1 O pesquisador/instituio deve submeter relatrios escritos da situao do ensaio


clnico ao CEI/CIR anualmente, ou com mais freqncia, caso solicitado pelo
CEI/CIR.
5.10.2 Os relatrios escritos devem ser fornecidos autoridade regulatria, caso
exigido pelos regulamentos locais.
5.10.3 O pesquisador deve fornecer prontamente relatrios escritos ao patrocinador, ao
CEI/CIR e, quando disposto nas exigncias regulatrias aplicveis, instituio
sobre quaisquer mudanas que afetem significativamente a conduo do ensaio
clnico, e/ou aumentem o risco aos sujeitos.

5.11

Relatrio de Segurana

5.11.1 Todos os eventos adversos graves (EAGs) devem ser relatados imediatamente
ao patrocinador, exceto os EAGs que o protocolo ou outro documento (por
exemplo, a Brochura do Pesquisador/Investigador) identifica como no
necessrio relatar imediatamente. Os relatrios imediatos devem ser seguidos
prontamente por relatrios detalhados por escrito. Os relatrios imediatos e os
de acompanhamento devem identificar os sujeitos por nmeros de cdigos
nicos designados aos sujeitos da pesquisa, em vez de pelos nomes dos sujeitos,
nmeros de identificao pessoal e/ou endereos. O pesquisador tambm deve
cumprir as exigncias regulatrias aplicveis relativas ao relato de reaes
adversas graves no esperadas a medicamentos s autoridades regulatrias e ao
CEI/CIR.
5.11.2 Os eventos adversos e/ou anormalidades laboratoriais identificadas no protocolo
como crticos s avaliaes de segurana devem ser relatados ao patrocinador,
de acordo com as exigncias de relato e dentro dos perodos de tempo
especificados pelo patrocinador no protocolo.
5.11.3 Para mortes relatadas, o pesquisador deve fornecer ao patrocinador e ao
CEI/CIR quaisquer informaes adicionais solicitadas (por exemplo, relatrios
de autpsia e relatrios mdicos terminais).
5.12

Trmino Prematuro ou Suspenso de um Ensaio Clnico

5.12.1 Se o ensaio clnico for finalizado prematuramente ou suspenso por qualquer


motivo, o pesquisador/instituio deve informar prontamente os sujeitos da
pesquisa, deve assegurar uma terapia apropriada e acompanhamento aos sujeitos
e, quando disposto nas exigncias regulatrias aplicveis, deve informar as
autoridades regulatrias. Alm disso:
5.12.2 Se o pesquisador finalizar ou suspender um ensaio clnico sem a concordncia
prvia do patrocinador, o pesquisador deve informar a instituio, quando
disposto nas exigncias regulatrias aplicveis, e o pesquisador/instituio deve
informar prontamente o patrocinador e o CEI/CIR, bem como deve fornecer ao
patrocinador e ao CEI/CIR uma explicao detalhada por escrito sobre o trmino
ou a suspenso.
5.12.3 Se o patrocinador finalizar ou suspender um ensaio clnico, o pesquisador deve
informar prontamente a instituio, quando disposto nas exigncias regulatrias
aplicveis, e o pesquisador/instituio deve informar prontamente o CEI/CIR e
fornecer a este uma explicao detalhada por escrito sobre o trmino ou a
suspenso.
5.12.4 Se o CEI/CIR finalizar ou suspender sua aprovao/opinio favorvel sobre um
ensaio clnico, o pesquisador deve informar a instituio, quando disposto nas
exigncias regulatrias aplicveis, e o pesquisador/instituio deve notificar
prontamente o patrocinador e fornecer a este uma explicao detalhada por
escrito sobre o trmino ou a suspenso.

5.13

Relatrio(s) Final(is) do Pesquisador/Instituio

5.13.1 Ao concluir o ensaio clnico, o pesquisador deve, quando disposto nas


exigncias regulatrias aplicveis, informar a instituio, e o
pesquisador/instituio deve fornecer ao patrocinador todos os relatrios
solicitados, ao CEI/CIR um resumo do resultado da pesquisa, e s autoridades
regulatrias quaisquer relatrios que solicitarem ao pesquisador/instituio.
5.14

Aspectos Financeiros

5.14.1 Os aspectos financeiros da pesquisa devem ser documentados em um acordo


entre o patrocinador e o pesquisador/instituio. Esse documento listado como
documento essencial na seo correspondente.
5.14.2 O acordo deve incluir evidncia da aceitao/envolvimento da
instituio/administrao do hospital quanto oferta de instalaes e servios,
bem como ao pagamento proposto do Patrocinador.
5.14.3 Os pesquisadores devem revelar interesses financeiros conforme solicitado pelo
CEI/CIR, patrocinadores, autoridades governamentais e editores de peridicos.
A revelao pode ser exigida antes e depois da pesquisa e envolve os cnjuges e
os filhos dependentes dos pesquisadores.

Captulo 6
RESPONSABILIDADES DOS PATROCINADORES
6.1

Garantia de Qualidade e Controle de Qualidade

6.1.1

O patrocinador responsvel por implementar e manter sistemas de garantia de


qualidade e controle de qualidade com POPs por escrito para assegurar que os
ensaios clnicos sero conduzidos e os dados sero gerados, documentados
(registrados) e relatados em consonncia com o protocolo, as BPC e as
exigncias regulatrias aplicveis.

6.1.2

O patrocinador responsvel por assegurar o acordo com todas as partes


envolvidas, para garantir o acesso direto a todos os locais relativos ao ensaio
clnico, dados/documentos fonte e relatrios para fins de monitoria e auditoria
por parte do patrocinador, bem como inspeo por parte de autoridades
regulatrias nacionais e estrangeiras.

6.1.3

O controle de qualidade deve ser aplicado a cada estgio de manuseio de dados


para assegurar que todos os dados sejam confiveis e tenham sido processados
de forma correta.

6.2

Organizao Representativa de Pesquisa Clnica (ORPC)

6.2.1

Um patrocinador pode transferir qualquer ou todas as tarefas e funes do


patrocinador relativas ao ensaio clnico ORPC, mas a responsabilidade
definitiva pela qualidade e integridade dos dados da pesquisa do patrocinador.
A ORPC deve implementar garantia de qualidade e controle de qualidade. Esses
procedimentos devem ser documentados por escrito antes do incio do estudo.

6.2.2

Quaisquer tarefa e funo relativas ao ensaio clnico que sejam transferidas a


uma ORPC e assumidas por ela devem ser especificadas por escrito.

6.2.3

Quaisquer tarefas e funes relativas ao ensaio clnico no transferidas


especificamente ORPC e no assumidas por ela so retidas pelo patrocinador.

6.2.4

Todas as referncias a um patrocinador neste guia tambm se aplicam a uma


ORPC, na medida em que uma ORPC tenha assumido as tarefas e funes de
um patrocinador relativas ao ensaio clnico.

6.3

Conhecimento Mdico

6.3.1

O patrocinador deve designar pessoal mdico adequadamente qualificado que


estar prontamente disponvel para dar consultoria sobre questes ou problemas
mdicos relativos ao ensaio clnico. Se necessrio, consultor(es) externo(s)
pode(m) ser nomeado(s) para esse propsito.

6.4

Planejamento da Pesquisa Clnica

6.4.1

O patrocinador deve utilizar indivduos qualificados (por exemplo,


bioestatsticos, farmacologistas clnicos e mdicos) conforme apropriado,
durante todos os estgios do processo da pesquisa, desde a elaborao do
protocolo e dos CRFs e o planejamento das anlises, at a anlise e o preparo
dos relatrios clnicos parciais e finais da pesquisa/estudo.

6.5
Gerenciamento da Pesquisa Clnica, Manuseio de Dados, Manuteno de
Registros e Comit Independente de Monitoramento de Dados
6.5.1

O patrocinador deve utilizar indivduos qualificados para supervisionar a


conduo geral da pesquisa, manejar os dados, verificar os dados, conduzir a
anlise estatstica e preparar os relatrios.

6.5.2

O patrocinador pode considerar o estabelecimento de um comit independente


de monitoramento de dados (CIMD) para avaliar o progresso de uma pesquisa
clnica, incluindo os dados de segurana e os pontos extremos crticos de
eficcia nos intervalos, bem como recomendar ao patrocinador se continua,
modifica ou interrompe um estudo. O CIMD deve ter procedimentos
operacionais por escrito e manter registros escritos de todas as suas reunies. Os
pesquisadores clnicos no devem ser includos como membros do CIMD do
protocolo do qual so parte como pesquisadores ou qualquer outro protocolo
como mesmo produto. Os funcionrios dos patrocinadores no podem atuar
como membros; podem apenas auxiliar nas atividades do CIMD.

6.5.3

Quando utilizar manuseio de dados eletrnicos da pesquisa, e/ou sistemas


remotos de dados eletrnicos, o patrocinador deve:
a)

Garantir e documentar que o(s) sistema(s) de processamento de


dados eletrnicos est em conformidade com as exigncias
estabelecidas do patrocinador quanto integridade, preciso,
confiabilidade e desempenho consistente pretendido (por
exemplo, validao).

b)

Manter POPs para usar esses sistemas.

c)

Garantir que os sistemas so planejados para permitir mudanas


nos dados, de tal forma que tais mudanas nos dados sejam
documentadas e que no haja eliminao de dados registrados
(por exemplo, manter registros de auditoria, registros de dados,
registros de edio).

d)

Manter um sistema de segurana que evite o acesso no


autorizado aos dados.

e)

Manter uma lista de pessoas autorizadas a fazer alteraes nos


dados.

f)

Manter um registro adequado dos dados.

g)

Salvaguardar o cegamento, se houver (por exemplo, manter o


cegamento durante a entrada e o processamento dos dados).

6.5.4

Se os dados forem modificados durante o processamento, deve ser sempre


possvel comparar os dados e observaes originais com os dados processados.

6.5.5

O patrocinador deve usar um cdigo de identificao no ambguo do sujeito,


que permita a identificao de todos os dados relatados para cada sujeito.

6.5.6

O patrocinador, ou outros proprietrios dos dados, devem reter todos os


documentos essenciais especficos do patrocinador pertinentes pesquisa. (Ver
seo Documentos Essenciais para a Conduo de um Ensaio Clnico); em
conformidade com as exigncias regulatrias aplicveis do pas em que o
produto aprovado, e/ou onde o patrocinador pretende solicitar aprovao.

6.5.7

Se o patrocinador descontinuar o desenvolvimento clnico de um produto de


pesquisa (isto , para qualquer ou todas as indicaes, vias de administrao ou
formas de dosagem), o patrocinador deve manter todos os documentos
essenciais especficos do patrocinador por ao menos dois anos aps a
descontinuao formal ou em conformidade com as exigncias regulatrias
aplicveis.

6.5.8

Se o patrocinador descontinuar o desenvolvimento clnico de um produto de


pesquisa, o patrocinador deve notificar todos os pesquisadores/instituies e
todas as autoridades regulatrias apropriadas.

6.5.9

Qualquer transferncia de propriedade dos dados deve ser relatada s


autoridades adequadas, conforme consta nas exigncias regulatrias aplicveis.

6.5.10 Os documentos essenciais especficos do patrocinador devem ser retidos at ao


menos dois anos aps a ltima aprovao de uma solicitao de comercializao
em uma regio do ICH, e at que no haja solicitaes de comercializao
pendentes ou contempladas em uma regio do ICH, ou que ao menos dois anos
tenham passado desde a descontinuao formal do desenvolvimento clnico do
produto da pesquisa. Esses documentos devem ser retidos por um perodo maior,
contudo, se disposto nas exigncias regulatrias aplicveis ou se necessrio por
parte do patrocinador.
6.5.11 O patrocinador deve informar o pesquisador/instituio por escrito sobre a
necessidade de reteno de registros e deve notificar o pesquisador/instituio
por escrito quando os registros relativos pesquisa no forem mais necessrios.
6.6

Seleo de Pesquisador

6.6.1

O patrocinador responsvel por selecionar o pesquisador/instituio. Cada


pesquisador deve ser qualificado por meio de treinamento e experincia e deve
ter recursos adequados para conduzir apropriadamente o ensaio clnico para o

qual o pesquisador for selecionado. Se um comit de coordenao e/ou comit


de pesquisadores tiverem de ser utilizados em ensaios clnicos multicntricos,
sua organizao e/ou seleo responsabilidade do patrocinador.
6.6.2

responsabilidade do patrocinador estabelecer a adequao do pesquisador, da


equipe e do local antes, no incio e durante a pesquisa. Todo o pessoal do local
que estiver envolvido no ensaio clnico deve se envolver nas atividades de
informao/treinamento e na reunio de incio do estudo.

6.6.3

Antes de entrar em acordo com um pesquisador/instituio para conduzir um


ensaio clnico, o patrocinador deve fornecer ao pesquisador/instituio o
protocolo e a Brochura do Pesquisador/Investigador atualizada, bem como deve
dar tempo suficiente para o pesquisador/instituio rever o protocolo e as
informaes fornecidas.

6.6.4

O patrocinador deve obter concordncia por parte do pesquisador/instituio:


a)

Para conduzir o ensaio clnico em cumprimento das BPC, com as


exigncias regulatrias aplicveis, e com o protocolo acordado pelo
patrocinador e com aprovao/opinio favorvel do CEI/CIR;

b)

Para cumprir os procedimentos de registro/relato de dados;

c)

Para permitir monitoramento, auditoria e inspeo; e

d)

Para reter os documentos essenciais que devem estar nos arquivos do


pesquisador/instituio at que o patrocinador informe o
pesquisador/instituio que esses documentos no so mais necessrios.
O patrocinador e o pesquisador/instituio devem assinar o protocolo, ou
um documento alternativo, para confirmar tal acordo.

6.7

Alocao de Deveres e Funes

6.7.1

Antes de iniciar uma pesquisa clnica o patrocinador deve definir, estabelecer e


alocar todos os deveres e as funes relativas a esta pesquisa.

6.8

Compensao a Sujeitos e Pesquisadores

6.8.1

Se disposto nas exigncias regulatrias aplicveis, o patrocinador deve prover


um seguro ou indenizar (cobertura legal e financeira) o pesquisador/instituio
contra reivindicaes que surgem em relao pesquisa, exceto as
reivindicaes oriundas de ms prticas e/ou negligncia.

6.8.2

As polticas e os procedimentos do patrocinador devem abranger os custos do


tratamento dos sujeitos da pesquisa no caso de danos relativos ao estudo, em
consonncia com as exigncias regulatrias aplicveis. Quando os sujeitos da
pesquisa recebem compensao, o mtodo e a forma de compensao devem
cumprir as exigncias regulatrias aplicveis.

6.9

Financiamento

6.9.1

Os aspectos financeiros da pesquisa clnica devem ser documentados em um


acordo entre o patrocinador e o pesquisador/instituio. Quaisquer acordos entre
o patrocinador e o pesquisador ou com qualquer outra pessoa envolvida no
ensaio clnico deve ser por escrito, como parte do protocolo ou por meio de um
acordo separado.

6.10

Notificao/Submisso a Autoridades Regulatrias

6.10.1 Antes de iniciar o(s) ensaio(s) clnico(s), o patrocinador (ou o patrocinador e o


pesquisador, se disposto nas exigncias regulatrias aplicveis) deve submeter
qual(is)quer solicitao exigida autoridade apropriada para reviso, aceitao
e/ou permisso (conforme disposto nas exigncias regulatrias aplicveis) para
iniciar a(s) pesquisa(s). Qualquer notificao/submisso deve ser datada e conter
informaes suficientes para identificar o protocolo.
6.11

Confirmao de Reviso por parte do CEI/CIR

6.11.1 O patrocinador deve obter com o pesquisador/instituio:


(a)

O nome e o endereo do CEI/CIR do pesquisador/instituio;

(b)

Uma declarao obtida com o CEI/CIR que a instituio


organizada e funciona em consonncia com as BPC e as leis e
regulamentos aplicveis;

(c)

Aprovao/opinio favorvel documentada do CEI/CIR, uma


cpia atual do protocolo, formulrio(s) de consentimento
informado por escrito e quaisquer outras informaes escritas a
serem fornecidas aos sujeitos, procedimentos de recrutamento de
sujeitos e documentos relativos a pagamentos e compensao
disponveis aos sujeitos, bem como quaisquer outros documentos
que o CEI/CIR pode ter solicitado.

6.11.2 Se o CEI/CIR condicionar sua aprovao/opinio favorvel sobre as mudanas


em qualquer aspecto da pesquisa, tais como alteraes ao protocolo, formulrio
de consentimento informado por escrito e quaisquer outras informaes escritas
a serem fornecidas aos sujeitos, e/ou outros procedimentos, o patrocinador deve
obter com o pesquisador/instituio uma cpia das alteraes feitas e a data em
que foi dada a aprovao/opinio favorvel do CEI/CIR. necessrio obter a
opinio favorvel da autoridade regulatria local, caso exigido pelos
regulamentos locais.

6.11.3 O patrocinador deve obter com o pesquisador/instituio a documentao e as


datas de quaisquer reavaliaes do CEI/CIR com opinio favorvel, bem como
quaisquer retiradas ou suspenses de aprovao/opinio favorvel.
6.12

Informaes sobre Produto(s) da Pesquisa

6.12.1 Ao planejar os ensaios, o patrocinador deve assegurar que dados suficientes


sobre segurana e eficcia de estudos no clnicos e/ou clnicos estejam
disponveis para apoiar a exposio humana pela via, nas dosagens, pela durao
e na populao a ser estudada.
6.12.2 O patrocinador deve atualizar a Brochura do Pesquisador/Investigador medida
que novas informaes se tornarem disponveis.
6.13

Fabricao, Embalagem, Rotulagem e Codificao de Produto(s) de


Pesquisa

6.13.1 O patrocinador deve assegurar que o(s) produto(s) da pesquisa (incluindo


comparador(es) ativo(s) e placebo, se aplicvel) caracterizado como
apropriado ao estgio de desenvolvimento do(s) produto(s), fabricado de
acordo com qualquer BPF aplicveis e codificado e rotulado de forma que
proteja o cegamento, se aplicvel. Alm disso, a rotulagem deve cumprir as
exigncias regulatrias aplicveis.
6.13.2 O patrocinador deve determinar, para o(s) produto(s) da pesquisa, temperaturas
aceitveis de armazenamento, condies de armazenagem (por exemplo,
proteo da luz), perodos de armazenagem, fluidos e procedimentos de
reconstituio e aparelhos para infuso do produto, se houver. O patrocinador
deve informar todas as partes envolvidas (por exemplo, monitores,
pesquisadores, farmacuticos, gerentes de armazenagem) sobre essas
determinaes.
6.13.3 O(s) produto(s) da pesquisa deve(m) ser embalados para evitar contaminao e
deteriorao inaceitvel durante o transporte e a armazenagem.
6.13.4 Em estudos cegos, o sistema de codificao para o(s) produto(s) da pesquisa
deve incluir um mecanismo que permita a rpida identificao do(s) produto(s)
no caso de uma emergncia mdica, mas que no permita quebras indetectveis
do cegamento.
6.13.5 Caso sejam feitas alteraes significativas na formulao do produto da pesquisa
ou do comparador durante o desenvolvimento clnico, os resultados de quaisquer
estudos adicionais do(s) produto(s) formulado(s) (por exemplo, estabilidade,
taxa de dissoluo, biodisponibilidade) necessrios para avaliar se tais alteraes
alterariam significativamente o perfil farmacocintico do produto devem estar
disponveis antes do uso da nova formulao em ensaios clnicos.

6.14

Fornecimento e Manuseio de Produto(s) da Pesquisa

6.14.1 O patrocinador responsvel pelo fornecimento do(s) produto(s) da pesquisa ao


pesquisador/instituio durante o ensaio clnico e deve, dentro da estrutura
regulatria aplicvel, fornecer os produtos da pesquisa aos sujeitos aps a
participao do sujeito no estudo, caso a interrupo possa causar danos sade
do sujeito.
6.14.2 O patrocinador no deve fornecer o(s) produto(s) da pesquisa a um
pesquisador/instituio at que o patrocinador obtenha toda a documentao
exigida (por exemplo, aprovao/opinio favorvel do CEI/CIR e autoridades
regulatrias).
6.14.3 O patrocinador deve assegurar-se de que os procedimentos escritos incluem
instrues que o pesquisador/instituio deve seguir para o manuseio e a
armazenagem do(s) produto(s) da pesquisa para o estudo e sua documentao.
6.14.4 Os procedimentos devem abordar recebimento, manuseio, armazenagem,
dispensao, recolhimento de produto no utilizado pelos sujeitos e devoluo
de produto(s) de pesquisa no utilizado ao patrocinador (ou disposio
alternativa, caso autorizado pelo patrocinador e em conformidade com as
exigncias regulatrias aplicveis), tudo de forma adequada e segura.
6.14.5 O patrocinador deve:
(a)

Garantir a entrega oportuna de produto(s) de pesquisa ao(s)


pesquisador(es);

(b)

Manter registros que documentem o envio, recebimento, disposio,


devoluo e destruio do(s) produto(s) da pesquisa. (Ver Seo
Documentos Essencial para a Conduo de um Ensaio Clnico);

(c)

Manter um sistema para recolher produtos de pesquisa e documentar esse


recolhimento (por exemplo, para recolhimento de produtos com defeito,
nova reivindicao aps a concluso da pesquisa, reivindicao de
produtos vencidos);

(d)

Manter um sistema para a disposio de produto(s) de pesquisa no


utilizado e para a documentao de tal disposio.

6.14.6 O patrocinador deve:


(a)

Tomar medidas para assegurar que os produtos da pesquisa so estveis


durante o perodo de uso;

(b)

Manter quantidades suficientes do produto da pesquisa usado nos ensaios


para confirmar as especificaes, caso seja necessrio, e manter registros
de anlises e caractersticas de amostras de lotes. medida que a
estabilidade permitir, as amostras devem ser retidas at a concluso das
anlises dos dados do estudo ou conforme disposto nas exigncias

regulatrias aplicveis, o que representar o perodo de reteno mais


longo.
6.15

Acesso aos Registros

6.15.1 O patrocinador deve assegurar-se de que est especificado no protocolo ou outro


acordo por escrito que o pesquisador/instituio d acesso direto aos
dados/documentos fonte para o monitoramento, as auditorias, a reviso do
CEI/CIR e a inspeo regulatria relativos pesquisa.
6.15.2 O patrocinador deve verificar que cada sujeito consentiu, por escrito, o acesso
direto a seu histrico mdico original para monitoramento, auditoria, reviso do
CEI/CIR e inspeo regulatria relativos pesquisa.
6.16

Informaes sobre Segurana

6.16.1 O patrocinador responsvel pela avaliao contnua da segurana do(s)


produto(s) da pesquisa
6.16.2 O patrocinador deve notificar prontamente todos os pesquisadores/instituies
envolvidos e as autoridades regulatrias sobre descobertas que podem afetar de
forma negativa a segurana dos sujeitos, causem impacto conduo da
pesquisa, ou alterem a aprovao/opinio favorvel do CEI/CIR para continuar o
estudo.
6.17

Relatos de Reaes Adversas a Medicamentos (RAM)

6.17.1 O patrocinador deve expedir o relato a todos os pesquisadores/instituies


envolvidos, ao CEI/CIR, quando exigido, bem como s autoridades regulatrias
sobre todas as reaes adversas a medicamentos, tanto graves quanto
inesperadas.
6.17.2 Tais relatos expedidos devem cumprir as exigncias regulatrias aplicveis.
6.17.3 O patrocinador deve submeter s autoridades regulatrias todas as atualizaes
de segurana e relatrios peridicos, conforme disposto nas exigncias
regulatrias aplicveis.
6.18

Monitoramento

6.18.1 Objetivo
Os objetivos do monitoramento do estudo verificar que:
(a)

Os direitos e o bem-estar dos sujeitos da pesquisa so protegidos;

(b)

Os dados relatados da pesquisa so precisos, completos e verificveis a partir


dos documentos fonte;

(c)

A conduo do estudo est em conformidade com o protocolo/emendas


atualmente aprovados, com as BPC e com as exigncias regulatrias
aplicveis.

6.18.2 Seleo e Qualificaes dos Monitores


(a)

Os monitores devem ser indicados pelo patrocinador.

(b)

Os monitores devem ser treinados apropriadamente, e devem ter o


conhecimento cientfico e/ou clnico necessrio para monitorar o estudo
adequadamente. As qualificaes de um monitor devem ser documentadas.

(c)

Os monitores devem se familiarizar com os produtos da pesquisa, o


protocolo, o formulrio de consentimento informado e com quaisquer outras
informaes fornecidas aos sujeitos; tambm com os POPs e as BPC do
patrocinador, bem como as exigncias regulatrias aplicveis.

6.18.3 Alcance e Natureza do Monitoramento


(a)

O patrocinador
adequadamente;

deve

garantir

que

os

estudos

so

monitorados

(b)

O patrocinador deve determinar o alcance e a natureza apropriados do


monitoramento. A determinao do alcance e da natureza do monitoramento
deve ter base em consideraes como: objetivo, propsito, planejamento,
complexidade, cegamento, tamanho e desfechos do estudo.

(c)

Um plano escrito de monitoramento deve estar disponvel.

6.18.4 Responsabilidades do Monitor


O(s) monitor(es), em consonncia com as exigncias do patrocinador, deve(m) garantir
que a pesquisa conduzida e documentada adequadamente por meio da realizao das
seguintes atividades, quando relevantes e necessrias ao estudo e ao seu local:
(a)

Atuao como principal linha de comunicao entre o patrocinador e o


pesquisador;

(b)

Verificao que o pesquisador possui qualificaes e recursos adequados e


estes permanecem adequados durante todo o perodo do estudo, e que a
equipe e as instalaes, incluindo laboratrios e equipamentos, so
adequados para a conduo segura e apropriada do estudo e que permanecem
adequadas durante todo o perodo do estudo;

(c)

Verificao, quanto ao(s) produto(s) de pesquisa:

(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)

Que os perodos e as condies de armazenagem so aceitveis, e que os


suprimentos so suficientes durante todo o estudo;
Que o(s) produto(s) da pesquisa seja(m) fornecido(s) apenas aos sujeitos
elegveis a receb-lo(s) e na dose especificada pelo protocolo;
Que os sujeitos recebam as instrues necessrias sobre uso, manuseio,
armazenagem e devoluo apropriados do(s) produto(s) da pesquisa;
Que o recebimento, o uso e a devoluo do(s) produto(s) da pesquisa nos
locais do ensaio clnico sejam controlados e documentados
adequadamente;
Que a disposio de produto(s) no utilizado(s) da pesquisa nos locais do
ensaio clnico cumpre as exigncias regulatrias aplicveis e est em
conformidade com os procedimentos autorizados do patrocinador.

(d)

Verificao que o pesquisador segue o protocolo aprovado e todas as


emendas aprovadas, se houver.

(e)

Verificao que o consentimento informado escrito foi obtido antes da


participao de cada sujeito no ensaio clnico.

(f)

Garantia
de
que
o
pesquisador
receba
a
Brochura
do
Pesquisador/Investigador atual, todos os documentos e todos os suprimentos
do ensaio clnico, necessrios para a conduo apropriada e para o
cumprimento das exigncias regulatrias aplicveis.

(g)

Garantia de que o pesquisador e sua equipe envolvida no ensaio clnico esto


adequadamente informados sobre o estudo.

(h)

Verificao que o pesquisador e sua equipe envolvida no ensaio clnico esto


desempenhando as funes especficas, em consonncia com o protocolo e
qualquer outro acordo escrito entre o patrocinador e o
pesquisador/instituio, e no tenha delegado essas funes a pessoas no
autorizadas.

(i)

Verificao que o pesquisador est incluindo apenas sujeitos elegveis.

(j)

Relato da taxa de recrutamento de sujeitos.

(k)

Verificao que os dados/documentos fonte e outros registros do ensaio


clnico so precisos, completos, atualizados e mantidos.

(l)

Verificao que o pesquisador fornece todos os relatos, notificaes,


solicitaes e submisses exigidos, e que esses documentos so precisos,
completos, oportunos, legveis, datados e identificam o ensaio clnico.

(m)

Verificao da preciso e integridade das entradas do CRF,


dados/documentos fonte e outros registros relativos ao estudo uns com os
outros. O monitor deve verificar especificamente que:
(i)

Os dados exigidos pelo protocolo so relatados precisamente sobre os


CRFs e so consistentes com os dados/documentos fonte.

(ii)
(iii)
(iv)
(v)

Quaisquer alteraes de dosagem e/ou terapia so bem documentadas


para cara um dos sujeitos da pesquisa.
Eventos adversos, medicaes concomitantes e doenas intercorrentes
so relatadas em conformidade com o protocolo nos CRFs.
Visitas que os sujeitos no fazem, testes que no so conduzidos e
exames que no so realizados so relatados claramente nos CRFs.
Todas as retiradas e as desistncias dos sujeitos envolvidos na pesquisa
so relatadas e explicadas nos CRFs.

(n)

Informao ao pesquisador sobre qualquer erro, omisso ou ilegibilidade de


entrada no CRF. O monitor deve garantir que as correes, os acrscimos ou
as eliminaes so feitos, datados, explicados (se necessrio) e rubricados
pelo pesquisador ou por um membro da equipe do pesquisador envolvida no
ensaio clnico, que seja autorizada a rubricar as alteraes no CRF para o
pesquisador. Essa autorizao deve ser documentada.

(o)

Determinao se todos os eventos adversos (EAs) so relatados


apropriadamente dentro dos perodos de tempo exigidos pelas BPC, pelo
protocolo, pelo CEI/CIR, pelo patrocinador e pelas exigncias regulatrias
aplicveis.

(p)

Determinao se o pesquisador est mantendo os documentos essenciais.


(Ver seo Documentos Essenciais para a Conduo de um Ensaio
Clnico).

(q)

Comunicao de desvios do protocolo, POPs, BPC e exigncias regulatrias


aplicveis ao pesquisador e a tomada de aes adequadas para evitar a
recorrncia dos desvios detectados.

6.18.5 Procedimentos de Monitoramento


O(s) monitor(es) deve(m) seguir os POPs escritos estabelecidos pelo patrocinador, bem
como os procedimentos especificados pelo patrocinador para monitorar um ensaio
clnico em particular.
6.18.6 Relato de Monitoramento
(a)

O monitor deve submeter um relatrio escrito ao patrocinador aps cada


visita ao local do ensaio clnico, ou aps cada comunicado relativo
pesquisa.

(b)

Os relatrios devem incluir data, local, nome do monitor e nome do


pesquisador ou outro indivduo contatado.

(c)

Os relatrios devem incluir um resumo do que o monitor revisou e as


declaraes do monitor quanto s descobertas/fatos, desvios e deficincias
significativos, concluses, aes tomadas ou a serem tomadas, e/ou aes
recomendadas para assegurar o cumprimento das normas.

(d)

6.19

A reviso e o acompanhamento do relatrio de monitoramento por parte do


patrocinador devem ser documentados pelo representante designado do
patrocinador.
Auditoria

Se ou quando os patrocinadores realizarem auditorias, como parte da implementao de


garantia de qualidade, deve ser considerado:
6.19.1 Objetivo
O objetivo da auditoria de um patrocinador, a qual independente e separada do
monitoramento de rotina ou das funes de controle de qualidade, devem ser avaliados a
conduo da pesquisa clnica e o cumprimento do protocolo, POPs, BPC e exigncias
regulatrias aplicveis.
6.19.2 Seleo e Qualificao de Auditores
(a)

O patrocinador deve nomear indivduos independentes do ensaio


clnico/sistema(s) de coleta de dados para conduzir as auditorias.

(b)

O patrocinador deve garantir que os auditores so qualificados por meio de


treinamento e experincia para conduzir as auditorias de forma apropriada.
As qualificaes do auditor devem ser documentadas.

6.19.3 Procedimentos de Auditoria


(a)

O patrocinador deve garantir que a auditoria de ensaios/sistemas clnicos


conduzida em conformidade com os procedimentos escritos do patrocinador
sobre o objeto da auditoria, como ser feita, sua freqncia, e a forma e o
contedo dos relatrios das auditorias

(b)

O plano e os procedimentos de auditoria de um patrocinador para a auditoria


de uma pesquisa clnica devem ser orientados pela importncia do estudo s
submisses s autoridades regulatrias, o nmero de sujeitos, o tipo e a
complexidade do estudo, o nvel dos riscos que os sujeitos da pesquisa
correm e quaisquer problemas identificados;

(c)

As observaes e as descobertas do(s) auditor(es) devem ser documentadas;

(d)

Para preservar a independncia e o valor da funo de auditoria, as


autoridades regulatrias no devem solicitar os relatrios de auditoria como
rotina. As autoridades regulatrias podem buscar o acesso a um relatrio de
auditoria caso a caso, quando houver evidncia de no cumprimento grave
do BPC, ou durante processos jurdicos;

(e)

Quando exigidos pela legislao ou regulamentos aplicveis, o patrocinador


deve fornecer um certificado de auditoria.

6.20

Descumprimento

6.20.1 O descumprimento do protocolo, POPs, BPC e/ou exigncias regulatrias


aplicveis por parte de um pesquisador/instituio, ou por membro(s) da equipe
do patrocinador, deve levar a uma pronta ao por parte do patrocinador para
garantir o cumprimento.
6.20.2 Se o monitoramento e/ou a auditoria identificar descumprimento grave e/ou
persistente por parte de um pesquisador/instituio, o patrocinador deve encerrar
a participao do pesquisador/instituio na pesquisa. O patrocinador deve
notificar prontamente as autoridades regulatrias.
6.21

Trmino Prematuro ou Suspenso de um Ensaio Clnico

6.21.1 Se um ensaio clnico for encerrado prematuramente ou suspenso, o patrocinador


deve informar prontamente o pesquisador/instituio e as autoridades
regulatrias sobre o trmino ou suspenso, bem como os motivos para o trmino
ou suspenso. O CEI/CIR tambm deve ser informado prontamente e receber os
motivos para o trmino ou suspenso por parte do patrocinador ou do
pesquisador/instituio, conforme especificado pelas exigncias regulatrias
aplicveis.
6.22

Ensaio Clnico/Relatos do Estudo

6.22.1 Se o ensaio clnico for concludo ou encerrado prematuramente, o patrocinador


deve garantir que os relatrios da pesquisa clnica so preparados e fornecidos
agncia regulatria, conforme disposto nas exigncias regulatrias aplicveis. O
patrocinador tambm deve garantir que os relatrios da pesquisa clnica nas
solicitaes de comercializao cumprem as exigncias regulatrias aplicveis.
6.23

Ensaios Clnicos Multicntricos

6.23.1 Para ensaios clnicos multicntricos, o patrocinador deve garantir que:


(a) Todos os pesquisadores conduzem o estudo em estrito cumprimento do
protocolo acordado pelo patrocinador e, se necessrio, pelas autoridades
regulatrias, bem como recebem aprovao/opinio favorvel do
CEI/CIR.
(b) Os CRFs so designados para capturar os dados exigidos em todos os
locais de ensaios clnicos multicntricos. Para os pesquisadores que
esto coletando dados adicionais, os CRFs complementares tambm
devem ser fornecidos.

(c) As responsabilidades do pesquisador coordenador e dos outros


pesquisadores participantes so documentadas antes do incio do ensaio
clnico.
(d) Todos os pesquisadores recebem instrues sobre seguir o protocolo,
sobre cumprir um conjunto uniforme de padres para a avaliao das
descobertas clnicas e laboratoriais e sobre concluir os CRFs.
(e) A comunicao entre os pesquisadores facilitada.
Captulo 7
PROGRAMAS DE MONITORAMENTO DE CUMPRIMENTO DAS BPC POR
AUTORIDADES REGULATRIAS (AR)
7.1

Objetivo do Programa:

A meta do programa monitorar o cumprimento das BPC por meio de inspees a todas
as partes envolvidas no ensaio clnico.
7.2

Propsito do Programa Nacional de Cumprimento das BPC

O programa de Monitoramento do Cumprimento das BPC pretende verificar se os


estudos clnicos tm sido conduzidos em consonncia com os padres aceitveis de
BPC, conforme necessrio, para assegurar a qualidade e a integridade dos dados do
estudo e a proteo dos direitos e bem-estar dos sujeitos de pesquisa. As autoridades
regulatrias devem publicar os detalhes de seu Programa (Nacional) de Cumprimento
das BPC. Tais informaes devem:
(a)

definir o escopo e a extenso do Programa

O Programa (Nacional) de Cumprimento das BPC pode cobrir apenas uma gama
limitada de produtos, por exemplo, produtos farmacuticos, biolgicos etc., ou podem
incluir todos os ensaios clnicos de equipamentos mdicos, aditivos alimentares e
produtos veterinrios1. O Escopo do monitoramento de cumprimento deve ser definido,
tanto com respeito s categorias de produtos abrangidos quanto s partes sujeitas a
inspeo, por exemplo, CIRs/CEIs, Patrocinadores, Organizaes de Pesquisa
Contratadas, pesquisadores clnicos.
(b)
definir a autoridade de Inspetores para entrar nos locais de ensaios clnicos e
seu acesso direto a dados administrados pelos locais dos estudos
Embora os Inspetores no normalmente queiram entrar nos locais dos ensaios clnicos
contra a vontade da administrao do local, podem surgir circunstncias em que a
entrada no local e o acesso aos dados so essenciais para proteger a sade pblica. Os
poderes disponveis Autoridade (Nacional) de Monitoramento das BPC nesses casos
devem ser definidos.
1

Este documento refere-se a estudos de produtos farmacuticos.

(c)
BPC

descrever os procedimentos de Inspeo para verificao do cumprimento das

(d)
descrever aes que possam ser tomadas como acompanhamento de Inspees
de BPC
Quando uma Inspeo de BPC for concluda, o Inspetor deve preparar um relatrio
escrito sobre as descobertas. Os pases membros devem tomar medidas em que se
encontram desvios dos Princpios das BPC durante uma Inspeo de BPC. As medidas
apropriadas devem ser descritas em documentos da Autoridade (Nacional) de
Monitoramento das BPC. Quando so encontrados srios desvios, a medida tomada
pelas Autoridades (Nacionais) de Monitoramento das BPC depender das circunstncias
em particular de cada caso e das clusulas legais ou administrativas sob as quais o
Monitoramento do Cumprimento das BPC foi estabelecido em seus pases. Exemplos de
medidas que podem ser tomadas incluem os seguintes fatores, mas no so limitadas a
eles:

(d)

Publicao de uma declarao, dando detalhes das inadequaes ou faltas


encontradas, que podem afetar os direitos ou o bem-estar de sujeitos ou a
validade de estudos conduzidos no local do ensaio clnico;

Publicao de uma recomendao que um estudo seja rejeitado;

Suspenso de um ensaio clnico;

Restrio ou desqualificao de um pesquisador clnico, sanes contra


um CEI/CIR e um patrocinador;

Ao por meio de tribunais, quando garantida pelas circunstncias e


quando os procedimentos legais/administrativos permitirem;

Problemas ou diferenas de opinio, entre Inspetores e partes


inspecionadas, sero normalmente resolvidos durante uma Inspeo. No
entanto, pode nem sempre ser possvel se chegar a um acordo. Um
procedimento deve existir por meio do qual uma parte inspecionada pode
fazer representaes relativas ao resultado de uma Inspeo para o
Monitoramento de Cumprimento das BPC e/ou relativas medida que a
Autoridade de Monitoramento das BPC prope tomar dali em diante;

Garantir a privacidade

Tomar providncias para a manuteno da privacidade, no apenas por parte dos


Inspetores, mas tambm por qualquer outra pessoa que tenha acesso a informaes
confidenciais como resultado de atividades de Monitoramento do Cumprimento das
BPC; garantir que, a menos que todas as informaes confidenciais e comercialmente
delicadas tenham sido cortadas, os relatrios de Inspees de BPC e Auditorias de
Estudos sejam disponibilizados apenas s Autoridades Regulatrias e, quando
apropriado, aos locais dos ensaios clnicos inspecionados ou envolvidos com as
Auditorias do Estudo e/ou aos patrocinadores do estudo.

7.3

Organizao/Administrao

7.3.1

Um Programa (Nacional) de Cumprimento das BPC deve ser responsabilidade


de um rgo apropriadamente constitudo, identificvel legalmente, com uma
equipe adequada e trabalhando dentro de uma estrutura administrativa definida.
Recomenda-se que esse programa esteja sob a responsabilidade da Autoridade
Regulatria de Medicamentos existente.

7.3.2

Os pases devem:

Garantir que a Autoridade (Nacional) de Monitoramento de BPC


diretamente responsvel por um nmero adequado de inspetores, que
possuem o conhecimento tcnico/cientfico necessrio;

Publicar documentos relativos adoo de Princpios de BPC em seus


territrios;

Publicar documentos que fornecem detalhe do Programa (Nacional) de


Cumprimento das BPC, incluindo informaes sobre a estrutura legal ou
administrativa dentro da qual o programa funciona bem como referncias a
legislao, regulamentos, procedimentos, manuais de inspeo, notas de
orientao etc. que tratam do assunto; e

Manter registros de inspees de BPC e de estudos auditados, tanto para


inspees nacionais como internacionais.

7.4

Pessoal e Treinamento

7.4.1

As Autoridades (Nacionais) de Monitoramento de BPC devem:

7.4.2

Assegurar que esteja disponvel um nmero adequado de Inspetores;

Assegurar que os Inspetores sejam adequadamente qualificados e treinados.

Os Inspetores devem ter qualificaes e experincia prtica no campo das


disciplinas cientficas e regulatrias relevantes s Boas Prticas Clnicas. As
Autoridades de Monitoramento das BPC devem:

Assegurar que sejam tomadas providncias para o treinamento apropriado


dos Inspetores de BPC, considerando suas qualificaes e experincias
individuais;

Assegurar que a equipe de inspeo, incluindo especialistas contratados, no


tenha interesse financeiro ou de outra natureza nos locais da pesquisa clnica
ou nos produtos e estudos inspecionados, ou nas empresas que patrocinam
tais estudos;


7.4.3

Fornecer um meio adequado de identificao aos Inspetores (por exemplo,


um carto de identidade).

Os inspetores podem estar:

Na equipe permanente da Autoridade (Nacional) de Monitoramento das


BPC;

Na equipe permanente de um rgo separado da Autoridade (Nacional) de


Monitoramento das BPC; ou

Empregados sob contrato, ou de outra forma, pela Autoridade (Nacional) de


Monitoramento das BPC para realizar Inspees.

Nos dois ltimos casos, a Autoridade (Nacional) de Monitoramento das BPC deve ter a
responsabilidade definitiva pela determinao do Status de Cumprimento das BPC e
pela qualidade/aceitabilidade de um estudo inspecionado, bem como por tomar qualquer
medida, que possa ser necessria, com base nos resultados de inspees.

Captulo 8
PROTOCOLO CLNICO
O ensaio clnico seguir um protocolo escrito e assinado pelo pesquisador e pelo
patrocinador. Toda alterao que for exigida subseqentemente deve ser tambm
acordada e assinada pelas partes e anexada ao protocolo como emenda.
Como regra geral, o protocolo de um ensaio clnico deve incluir os seguintes pontos:
8.1

Informaes Gerais
a) Ttulo, nmero de identificao e data do protocolo; qualquer emenda tambm
deve ter nmero e data;
b) Fase da pesquisa;
c) Nomes e endereos tanto do patrocinador como do monitor;
d) Nome e ttulo da pessoa autorizada pelo patrocinador a assinar o protocolo e as
emendas;
e) Nome, ttulo, endereo e nmero de telefone dos especialistas mdicos ou
dentistas do patrocinador da pesquisa;
f) Nome e currculo do pesquisador responsvel pela conduo do estudo, bem
como endereo e nmero de telefone do local (centro) do ensaio clnico;
g) Nome e currculo, endereo e nmero de telefone do mdico ou dentista
qualificado responsvel pelas decises mdicas ou dentrias relativas ao centro
de ensaio clnico (se no forem o prprio pesquisador);
h) Nome e endereo do laboratrio clnico e outros departamentos e/ou instituies
mdicos e/ou tcnicos envolvidos no ensaio clnico;
i) Resumo do protocolo.

8.2

Histrico
a. Nome e descrio do produto da pesquisa;
b. Linha de raciocnio do estudo (Racional do estudo);
c. Resumos das descobertas de estudos no clnicos que tm significncia clnica
potencial, bem como dos estudos clnicos relevantes pesquisa atual;
d. Resumo dos riscos potenciais e benefcios conhecidos, se houver, para sujeitos
da pesquisa;

e. Descrio e justificativa da via de administrao, dosagem e perodos de


tratamento;
f. Declarao de que o ensaio clnico ser realizado em conformidade com o
protocolo, com as boas prticas clnicas (BPC) e com as exigncias regulatrias
pertinentes;
g. Descrio da populao a ser estudada;
h. Referncias a literatura e dados relevantes ao estudo e que forneam
informaes de base sobre o assunto.
8.3

Objetivos do Ensaio Clnico

Descrio detalhada dos objetivos e do propsito do ensaio clnico e das hipteses,


quando apropriado.
8.4

Planejamento do Ensaio Clnico

8.4.1

A integridade cientfica do ensaio clnico e a credibilidade dos dados obtidos


nele dependem substancialmente do seu planejamento. A descrio do
planejamento deve incluir:
a)

Uma descrio das variveis primrias (e secundrias, se houver) que


sero medidas durante o ensaio clnico;

b)

Uma descrio do tipo/planejamento do ensaio clnico a ser


conduzido (por exemplo, duplo-cego, controlado por placebo,
paralelo) e um panorama do planejamento, dos procedimentos e das
fases do estudo s quais correspondem;

c)

Uma descrio das medidas tomadas para minimizar ou evitar


tendncias, incluindo:
Randomizao
Cegamento

d)

Descries do tratamento do ensaio clnico e da dosagem, forma


farmacutica, embalagem e rotulagem do produto da pesquisa;

e)

Descries da seqncia e durao de todos os perodos do estudo,


incluindo o acompanhamento, se houver;

f)

Uma descrio das regras ou critrios para finalizar uma parte ou


todo o ensaio clnico, ou para a retirada de um sujeito do estudo;

8.5

g)

Procedimentos de inventrio dos produtos da pesquisa, incluindo o


placebo e o comparador, se houver;

h)

Procedimentos para manuteno dos cdigos de randomizao e para


abri-los;

i)

Identificao de qualquer dado que possa estar nos registros de dados


ou que possa ser considerado como dados originais (quando no
houver registro escrito ou eletrnico anterior dos dados).

Seleo e Retirada de Sujeitos

8.5.1 Critrios de seleo


Critrios para a seleo dos sujeitos (que incluem definio de critrios de diagnstico).
8.5.2 Critrios para a excluso de sujeitos
Critrios/Procedimentos para a retirada de sujeitos (isto , trmino do tratamento com
um produto de pesquisa/tratamento), especificando:

Quando e como retirar sujeitos da pesquisa/tratamento com o produto em


investigao;

O tipo de dados que sero coletados com esses sujeitos e o cronograma de


coleta;

Se e como os sujeitos so substitudos;

O acompanhamento dos sujeitos que abandonam o estudo/tratamento com o


produto em investigao.

8.6

Tratamento dos Sujeitos

8.6.1

O tratamento que ser administrado, incluindo os nomes de todos os produtos,


dosagens, mtodo de administrao e perodo de tratamento, juntamente com o
perodo de acompanhamento, para os sujeitos em cada brao do ensaio clnico;

8.6.2

A medicao/tratamentos permitidos (incluindo a medicao de resgate) e no


permitidos antes e/ou durante o ensaio clnico;

8.6.3

Procedimentos para o monitoramento do cumprimento/adeso por parte do


sujeito.

8.7

Avaliao

Avaliao de eficcia:

Especificao dos parmetros de eficcia

Mtodos e cronograma para avaliar, coletar e analisar os parmetros de eficcia

Avaliao da segurana
Avaliao da segurana

Especificao dos parmetros de segurana

Mtodos e cronograma para avaliar, coletar e analisar os parmetros de


segurana

Procedimentos para registrar e comunicar eventos adversos e doenas


concomitantes, bem como para produzir relatrios sobre eles

Tipo e durao do acompanhamento de sujeitos aps eventos adversos

8.8

Estatstica

8.8.1

Descrio dos mtodos de estatstica a serem usados, incluindo o cronograma de


qualquer anlise intermediria que tenha sido planejada.

8.8.2 Nmero esperado planejado de sujeitos.


Em estudos multicntricos, o nmero esperado de sujeitos deve ser especificado para
cada centro em que o ensaio clnico conduzido. O motivo da escolha do tamanho da
amostra, incluindo explicaes (ou clculos) do poder do estudo e a justificativa clnica.
8.8.3

Nvel de significncia que ser usado.

8.8.4

Critrios para a concluso do ensaio clnico.

8.8.5

Procedimentos para explicar dados faltando, no utilizados ou ilegtimos.

8.8.6

Procedimentos para comunicar o desvio do plano estatstico original (qualquer


desvio do plano estatstico original deve ser descrito e justificado no protocolo
e/ou no relatrio final).

8.8.7

Seleo dos sujeitos que sero includos na anlise (tais como todos os sujeitos
randomizados, todos os sujeitos tratados, todos os sujeitos que cumprem os
critrios de seleo, ou sujeitos que podem ser avaliados).

8.9

Acesso Direto aos Dados/Documentos Originais

8.9.1

O patrocinador deve especificar no protocolo ou em outro contrato escrito que a


pesquisa/instituio permitir monitoramento, auditoria, reviso pelo comit de
tica (CEI/CIR) e inspees regulatrias relativas ao ensaio clnico, bem como
dar acesso direto aos documentos/dados originais.

8.10

Controle de Qualidade e Garantia de Qualidade

Sero estabelecidas instrues e consideraes prticas para o controle de qualidade.


8.10.1 tica
(a)

Descrio das consideraes ticas relativas ao ensaio clnico.

(b)

Consideraes ticas gerais da pesquisa, pesando o equilbrio entre os


benefcios e os riscos aos quais cada sujeito exposto e o impacto
esperado sobre a sociedade como um todo (informaes sobre a
eficcia e a segurana do medicamento estudado). Os benefcios
potenciais derivados do ensaio clnico s populaes que sofrem da
doena so relacionados gravidade da patologia estudada ou falta
de solues teraputicas especficas.

(c)

Justificativa do planejamento do estudo em termos da necessidade de


conduzir um experimento cientfica e metodologicamente rigoroso
que justifique os riscos aos quais os sujeitos sero expostos.

(d)

Descrio das revises e aprovaes do protocolo do estudo por parte


do CEI/CIR e, se aplicvel, por parte da autoridade regulatria.

(e)

Descrio das informaes dadas aos sujeitos sobre as caractersticas


da pesquisa e dos procedimentos para solicitar e obter permisso dos
sujeitos para o envolvimento (consentimento informado escrito).

(f)

Especificao sobre como a privacidade das informaes obtidas e a


identidade das fontes sero protegidas e quem ter acesso a esses
dados.

8.10.2 Administrao de dados e manuteno de registros


(a) Os procedimentos para a entrada e administrao de dados sero
explicitamente indicados.
(b) A forma dos registros da documentao, suas condies de
armazenamento e o modo de acesso a eles sero explicitamente
indicados.
8.10.3 Oramento e seguro
O oramento e o seguro, se no estiverem includos em um contrato separado.
8.10.4 Poltica de publicao
A poltica de publicao, se no estiver includa em um contrato separado.

Captulo 9
GLOSSRIO DE TERMOS2
Reao Adversa a Medicamento (RAM)
No ensaio clnico anterior aprovao de um novo produto medicinal ou novos usos
para um produto aprovado, particularmente quando a dose teraputica no pode ser
estabelecida, todas as respostas danosas no pretendidas a um produto medicinal
relacionadas com qualquer dose devem ser consideradas reaes adversas ao
medicamento. A frase respostas a um produto medicinal implica que uma relao
causal entre um produto medicinal e um evento adverso ao menos uma possibilidade
razovel isto , que a relao no pode ser descartada. Com respeito a produtos
medicinais no mercado: uma resposta a medicamento danosa e no pretendida e que
ocorra em doses normalmente usadas em humanos para profilaxia, diagnstico, ou
tratamento de doenas, ou para a modificao da funo fisiolgica (ver as Diretrizes da
Conferncia Internacional sobre Harmonizao para Administrao de Dados de
Segurana Clnica: Definies e Padres de um Relatrio Imediato).
Evento Adverso (EA)
Qualquer ocorrncia mdica adversa em um paciente ou sujeito de pesquisa clnica a
quem um produto farmacutico foi administrado e que no necessariamente tenha uma
relao causal ao tratamento. Como resultado, um evento adverso (EA) pode ser
qualquer sinal, sintoma, ou doena desfavorvel e no intencional (incluindo uma
descoberta anormal no laboratrio), associada com o uso de um produto medicinal sob
investigao, quer seja relacionada a ele ou no (ver as Diretrizes da Conferncia
Internacional sobre Harmonizao para Administrao de Dados de Segurana Clnica:
Definies e Padres para um Relatrio Expedido).
Emenda ao Protocolo
Uma descrio escrita de mudana(s) ou esclarecimento formal de um protocolo.
Aprovao (com respeito ao CEI/CIR)
A deciso afirmativa do Comit de tica Independente/Comisso Institucional de
Reviso (CEI/CIR) declarando que o ensaio clnico foi revisto e pode ser conduzido na
instituio dentro das diretrizes estabelecidas pelo CEI/CIR, a instituio, as boas
prticas clnicas (BPC) e as exigncias regulatrias aplicveis.
Exigncia regulatria aplicvel
2

Os documentos que no foram preparados pelo grupo (Guias Operacionais para os Comits de tica e
Estudando e Avaliando Prticas ticas de Reviso (OMS)) foram incorporados com seus glossrios
originais.

Qualquer lei ou regulamento que defina a conduo de estudos clnicos de produtos sob
investigao.
Auditoria
Uma anlise sistemtica e independente das atividades e documentos relativos ao estudo
para determinar se as atividades avaliadas foram desempenhadas e os dados registrados,
analisados e relatados com preciso ao cumprir o protocolo, os procedimentos
operacionais padro do patrocinador, as boas prticas clnicas (BPC) e as exigncias
regulatrias aplicveis.
Auditoria dos dados do estudo
Uma comparao dos dados fonte e registros associados com o relatrio provisrio ou
final para determinar se os dados fonte foram relatados com preciso, para determinar se
os ensaios clnicos foram realizados em consonncia com o protocolo de estudo e as
BPC aplicveis, para obter mais informaes no fornecidas no relatrio, bem como
para estabelecer se as prticas foram empregadas no desenvolvimento de dados que
prejudicariam sua validade.
Documento de auditoria
Documentao que possibilita a reconstruo de eventos.
Relatrio de auditoria
A avaliao escrita do auditor com os resultados da auditoria para o patrocinador.
Cegamento (Mascaramento)
Procedimento em que se evita que uma ou mais partes do estudo saiba da participao
no tratamento. O cegamento simples geralmente quando o(s) sujeito(s) no sabe(m) da
participao e cegamento duplo quando o(s) sujeito(s), o(s) pesquisador(es), o(s)
monitor(es) e, em alguns casos, o analista, no sabe(m) da participao no tratamento.
Formulrio de relato de caso (CRF)
Um documento impresso, tico ou eletrnico destinado a registrar todas as informaes
sobre cada sujeito do estudo que, de acordo com o protocolo, devem ser relatadas ao
patrocinador.
Auditoria certificada

Auditoria acompanhada por uma declarao do auditor confirmando que a auditoria foi
conduzida.
Ensaio Clnico
Qualquer pesquisa conduzida em sujeitos humanos com o objetivo de descobrir ou
confirmar os efeitos clnicos e/ou farmacolgicos e/ou qualquer outro efeito
farmacodinmico do(s) produto(s) sob investigao e/ou identificar qualquer reao
adversa ao(s) produto(s) sob investigao e/ou estudar a absoro, distribuio,
metabolismo e excreo do(s) produto(s) sob investigao para verificar sua segurana
e/ou eficcia.
Relatrio de Estudo Clnico
Uma descrio escrita de um estudo de qualquer agente teraputico, profiltico ou de
diagnstico conduzido em sujeitos humanos, no qual a descrio, as apresentaes e a
anlise clnicas e estatsticas so plenamente integradas em um nico relatrio (ver as
Diretrizes da Conferncia Internacional sobre Harmonizao sobre a Estrutura e os
Contedos dos Relatrios de Estudos Clnicos).
Comit de Coordenao
Um comit que o patrocinador pode organizar para coordenar a administrao de um
estudo multicntrico.
Referncia/Medicamento de Referncia
Um produto comercial ou de pesquisa (por exemplo, controle de ativo) ou placebo
usado como referncia em um ensaio clnico.
Sigilo
Privacidade de informaes ou dados, mantida evitando revelar a outras pessoas
informaes de propriedade do patrocinador ou a identidade de um sujeito, a menos que
autorizado pessoalmente.
Cumprimento (com respeito aos estudos)
Cumprimento de todas as exigncias relatadas ao estudo, das exigncias de boas
prticas clnicas (BPC) e das exigncias regulatrias aplicveis.
Contrato

Um acordo escrito, datado e assinado, entre duas ou mais partes que estabelece qualquer
ajuste da delegao e distribuio de tarefas e obrigaes, incluindo assuntos
financeiros, se aplicvel. O protocolo pode servir como base para um contrato.
Pesquisador Coordenador
Um pesquisador em um estudo multicntrico a quem foi atribuda responsabilidade por
coordenar os pesquisadores nos diferentes centros participantes.
Organizao Representativa para Pesquisa Clnica (ORPC)
Uma pessoa ou organizao (comercial, acadmica ou outra) contratada pelo
patrocinador para realizar uma ou mais das tarefas e funes do patrocinador
relacionadas ao estudo.
Acesso Direto
Autorizao para examinar, analisar, confirmar e reproduzir qualquer registro e relato
significativo para a avaliao de um ensaio clnico. Qualquer das partes (por exemplo,
autoridades e auditores do patrocinador) que tiver acesso direto deve tomar todas as
precaues razoveis dentro do que for estipulado nas exigncias regulatrias
aplicveis, de forma a manter o sigilo da identidade dos sujeitos e das informaes de
propriedade do patrocinador.
Documentao
Todos os registros, em qualquer forma (incluindo, mas no limitado a formas escrita,
eletrnica, magntica e registros e scans ticos, radiografias e eletrocardiogramas) que
descrevam ou registrem os mtodos, a conduta e/ou resultados de um estudo, os fatores
que afetam um estudo e as aes tomadas.
Documentos Essenciais (Fonte?)
Documentos que individual e coletivamente permitem a avaliao da conduo de um
estudo e da qualidade dos dados gerais (ver Seo 8: Documentos Essenciais para a
Conduo de um Estudo Clnico).
Boas Prticas Clnicas (BPC)
Um padro para o planejamento, a conduo, a realizao, o monitoramento, a
auditoria, o registro, a anlise e o relato de ensaios clnicos que fornece a garantia de
que os dados e os resultados relatados tm credibilidade e preciso, e que os direitos, a
integridade e o sigilo dos sujeitos de pesquisa esto protegidos.

Situao de Cumprimento das BPC


O nvel de cumprimento de uma pesquisa aos princpios de BPC, conforme avaliado
pela autoridade nacional para o monitoramento de cumprimento das BPC.
Monitoramento de Cumprimento das BPC
A inspeo peridica de qualquer das partes envolvidas na conduo de um ensaio
clnico (como CIR/CEI, pesquisadores, patrocinadores) para o objetivo de confirmar o
cumprimento das BPC e os regulamentos correspondentes.
Cdigo de Identificao do Sujeito
Um identificador nico que o pesquisador designa a cada sujeito do estudo de forma a
proteger sua identidade, que usado em vez do nome do sujeito quando o pesquisador
relata eventos adversos e/ou algum outro dado relativo ao estudo.
Testemunha Imparcial
Um indivduo independente do estudo que no pode ser influenciado pela m f do
pessoal envolvido no estudo, que est presente durante a obteno do consentimento
informado, caso o sujeito ou seu representante legalmente aceito no puder ler, e que l
o formulrio de consentimento informado e quaisquer outras informaes escritas
fornecidas ao sujeito.
Comit de tica Independente (CEI)
Uma organizao independente (uma junta de reviso ou um comit institucional,
regional, nacional ou internacional), formado por profissionais mdicos/cientficos e
membros no cientficos/no mdicos, cuja responsabilidade garantir a proteo dos
direitos, a segurana e o bem estar dos seres humanos envolvidos em um estudo, bem
como fornecer uma garantia pblica daquela proteo, por meio de, entre outros meios,
a reviso e aprovao/opinio favorvel do protocolo do estudo, a capacidade do(s)
pesquisador(es) e a adequao das instalaes, dos mtodos e dos materiais que sero
usados com a obteno e documentao do consentimento informado dos sujeitos do
estudo. O estado legal, a composio, a funo as exigncias regulatrias e a operao
dos comits de tica independentes podem diferir entre os pases, mas devem
possibilitar que o comit independente de tica aja em conformidade com as BPC,
conforme descrito neste guia.
Comit Independente de Monitoramento de Dados (CIMD) (comisso de
monitoramento de dados e segurana, comit de monitoramento, comit de
monitoramento de dados)

Um comit independente para o monitoramento de dados que o patrocinador pode


estabelecer para avaliar em intervalos regulares o progresso de um ensaio clnico, os
dados de segurana e os pontos crticos para avaliar a eficcia e para recomendar a um
patrocinador se um estudo deve ser continuado, modificado ou interrompido.
Comisso Institucional de Reviso (CIR)
Uma entidade independente formada por mdicos, cientistas e membros no cientficos,
cuja responsabilidade garantir a proteo dos direitos, a segurana e o bem estar dos
seres humanos envolvidos em um estudo por meio de, entre outros, a reviso contnua e
aprovao do protocolo do estudo e emendas, bem como a documentao do
consentimento informado dos sujeitos do estudo.
Relatrio Provisrio de Estudo Clnico (Anlise Provisria)
Um relatrio sobre os resultados provisrios e sua avaliao com base em anlises
conduzidas durante o curso de um estudo.
Consentimento Informado
Um processo por meio do qual um sujeito confirma voluntariamente seu desejo de
participar em um estudo em particular, tendo sido informado sobre todos os aspectos
relativos a ele, que sejam relevantes para a tomada de deciso sobre a participao. O
consentimento informado documentado por meio de um formulrio de consentimento
escrito assinado e datado.
Brochura do Pesquisador/Investigador
Uma compilao dos dados clnicos e no clnicos do(s) produto(s) sob investigao,
que so relevantes ao estudo desse(s) produto(s) em sujeitos humanos.
Produto sob Investigao
Uma forma de dosagem de um ingrediente ativo ou placebo sendo testado ou usado
como referncia em um ensaio clnico, incluindo um produto autorizado para venda
quando for usado ou preparado (formulado ou embalado) de forma diferente do que a
aprovada, ou quando for usado para obter mais informaes sobre um uso anteriormente
aprovado.
Inspeo
O ato por parte de uma autoridade regulatria de conduzir uma reviso oficial dos
documentos, das instalaes, dos registros e de quaisquer outros recursos considerados
pela autoridade como relativos ao estudo clnico e que podem estar localizados no local

em que o estudo conduzido, nas instalaes do patrocinador e/ou da organizao


representativa de pesquisa clnica (ORPC), ou em outros locais que a autoridade
regulatria considerar apropriados.
Instituio (mdica)
Qualquer entidade, agncia, ou instalao mdica ou odontolgica, pblica ou privada,
em que so conduzidos estudos clnicos.
Pesquisador
Uma pessoa responsvel pela conduo de um ensaio clnico no local em que o estudo
conduzido. Se um estudo for conduzido por um grupo de pessoas, o pesquisador o
lder do grupo e ser chamado pesquisador principal.
Pesquisador/Instituio
Expresso que significa: O pesquisador e/ou a instituio, quando as exigncias
regulatrias aplicveis assim estipularem.
Inspetor
Uma pessoa que conduz inspees e estudo de auditoria em nome da autoridade
nacional para o cumprimento do monitoramento das BPC.
Representante Legalmente Aceito
Um indivduo, representante legal ou outra entidade autorizada, de acordo com a
legislao aplicvel, a aceitar em nome de um provvel candidato, o envolvimento dessa
pessoa em um ensaio clnico.
Monitoramento
O ato de rever continuamente o processo de um ensaio clnico e certificar-se de que
conduzido, registrado e relatado de acordo com o protocolo, os procedimentos
operacionais padro (POPs), as boas prticas clnicas (BPC) e as exigncias regulatrias
aplicveis.
Relato de Monitoramento
Um relatrio escrito submetido pelo monitor ao patrocinador aps cada visita ao local
do estudo e/ou qualquer outra comunicao relativa ao estudo, em consonncia com os
POPs do patrocinador.

Estudo Multicntrico
Um ensaio clnico conduzido que siga um nico protocolo, mas conduzido em mais de
um lugar e, conseqentemente, por mais de um pesquisador.
Ensaio No Clnico
Estudos biomdicos que no envolvem sujeitos humanos.
Programa Nacional de Cumprimento de BPC
O programa em particular estabelecido por um pas para monitorar o cumprimento das
boas prticas clnicas dentro de seu territrio por meio de inspees.
Autoridades Nacionais de Monitoramento de BPC
Um rgo estabelecido em um pas, encarregado de monitorar o cumprimento de boas
prticas clnicas dentro de seu territrio e de desempenhar outras funes relativas a
boas prticas clnicas, conforme determinado em mbito nacional.
Opinio (com respeito ao comit de tica independente)
A determinao e/ou recomendao fornecida por um comit de tica independente
(CEI).
Registro mdico original
Ver Documento Fonte.
Protocolo
Documento que descreve o(s) objeto(s), o planejamento, a metodologia, as
consideraes estatsticas e a organizao de um estudo. O protocolo tambm
geralmente fornece o histrico e os fundamentos para o estudo, mas esses devem ser
fornecidos em outros documentos mencionados no protocolo. Nas diretrizes para as
BPC, o termo protocolo refere-se ao protocolo original e s emendas ao protocolo.
Garantia da Qualidade (GQ)

Todas as aes sistemticas planejadas estabelecidas para garantir que o estudo est
sendo conduzido e que os dados so gerados, documentados (registrados) e relatados em
consonncia com as boas prticas clnicas (BPC) e as exigncias regulatrias aplicveis.
Controle de Qualidade (CQ)
As tcnicas e atividades operacionais desempenhadas dentro do sistema de garantia de
qualidade para confirmar que as exigncias de qualidade das atividades relativas ao
estudo foram cumpridas.
Autoridades Regulatrias
Autoridades responsveis pela regulao de medicamentos. Podem ser agncias com
poder de regular. Nas diretrizes de boas prticas clnicas da Conferncia Internacional
sobre Harmonizao, o termo autoridade regulatria usado para designar as
autoridades que revisam os dados clnicos submetidos e as que conduzem inspees.
Tais organizaes so s vezes chamadas de autoridades responsveis.
Randomizao
O processo de organizar os sujeitos em um estudo em grupos de tratamento ou controle
aleatoriamente para reduzir vis.
Dados fonte
Documentos, dados e registros originais (por exemplo, registros hospitalares, arquivos
clnicos, notas de laboratrio, memorandos, dirios dos sujeitos ou checklists de
avaliao, registros de entrega da farmcia, dados registrados de instrumentos
automatizados, cpias ou transcries certificadas aps autenticao, microfichas,
negativos fotogrficos, meios magnticos ou de microfilmes, radiografias, arquivos
sobre os sujeitos e registros mantidos na farmcia, nos laboratrios e nos departamentos
mdicos tcnicos envolvidos no estudo clnico).
Evento Adverso Grave (EAG) ou Reao Adversa Grave a Medicamento (RAM
grave)
Qualquer ocorrncia desfavorvel que, a qualquer dosagem:
a) resulte em morte,
b) ameace a vida, exija ou estenda a hospitalizao do paciente,
c) envolva hospitalizao que resulte em incapacidade persistente ou significativa,
ou seja um defeito ou anomalia no nascimento.

Patrocinador
Uma pessoa, empresa, instituio ou organizao
administrar/controlar e/ou financiar um estudo clnico.

responsvel

por

iniciar,

Patrocinador/Pesquisador ou Investigador/Patrocinador
Uma pessoa que inicia e lidera sozinha ou em conjunto com outras, um estudo clnico e
sob cuja direo imediata o produto sob investigao administrado ao sujeito, entregue
a ele ou utilizado por ele. O termo exclui qualquer entidade que no seja uma pessoa
individual (isto , no se incluem corporaes ou agncias). As obrigaes de um
patrocinador-pesquisador ou investigador/patrocinador incluem tanto as de patrocinador
como de pesquisador.
Procedimentos Operacionais Padro (POPs)
Instrues escritas detalhadas para alcanar a uniformidade na execuo de uma funo
especfica.
Local onde o estudo conduzido
O(s) local(is) em que as atividades relativas ao estudo so realizadas.
Subpesquisador/Subinvestigador
Qualquer membro individual do grupo de ensaio clnico que nomeado pelo
pesquisador em um local de estudo para realizar procedimentos crticos relativos ao
estudo e/ou tomem decises importantes quanto a ele (por exemplo, scios, residentes,
colegas de pesquisa). O pesquisador tambm supervisiona tais aes.
Sujeito de Pesquisa3
Um indivduo que participa de um ensaio clnico tanto como recipiente do(s) produto(s)
sob investigao como controle.
Reao Adversa No Esperada a Medicamento
Uma reao adversa cuja natureza ou gravidade no consistente com as informaes
aplicveis sobre o produto (por exemplo, brochura do pesquisador/investigador para um
produto sob investigao no aprovado, ou bula/resumo das caractersticas de um
3

Neste documento, os termos Sujeito, Indivduo ou Pessoa podem ser usados como o mesmo caso.

produto aprovado). Ver as Diretrizes da Conferncia Internacional sobre Harmonizao


para a Administrao dos Dados de Segurana Clnica: Definies e Padres de um
Relatrio Imediato.
Local do Ensaio Clnico (Centro)
Local(is) em que as atividades relativas ao estudo so realmente conduzidas.
Sujeitos Vulnerveis
Indivduos cujo desejo de participar em um ensaio clnico pode ser indevidamente
influenciado pela expectativa, justificada ou no, dos benefcios associados ao seu
envolvimento, ou de retribuio pelas pessoas em posies mais elevadas de autoridade,
caso se recusem a participar. Alguns exemplos so membros de um grupo com estrutura
hierrquica, tais como estudantes de medicina, odontologia, qumica, farmcia, biologia
e enfermagem, pessoal subordinado em um hospital ou laboratrio, funcionrios da
indstria farmacutica, membros das foras armadas e pessoas presas ou encarceradas.
Outros sujeitos vulnerveis incluem pacientes com doenas incurveis, pessoas em
asilos, desempregadas ou indigentes, pacientes em situaes de emergncia, minorias
tnicas, desabrigados, trabalhadores sazonais, refugiados, menores de idade e pessoas
que no conseguem dar seu consentimento.
Bem Estar (dos sujeitos do estudo)
A integridade mental e fsica dos sujeitos que participam em um ensaio clnico.

ANEXO 1
DIRETRIZES OPERACIONAIS PARA OS COMITS DE TICA QUE
REVISAM A PESQUISA BIOMDICA4
1)

PUB: TDR/PRD/ETHICS/2000.1

Operational Guidelines for Ethics Committees that Review Biomedical Research


http://www.who.int/tdr/publications/publications/pdf/ethics.pdf
2)

PUB: TDR/PRD/ETHICS/2002.1

Surveying and Evaluating Ethical Review Practices: a complementary guideline to the


Operational Guidelines for Ethics Committees that Review Biomedical Research
http://www.who.int/tdr/publications/publications/pdf/ethics2.pdf

Documentos da OMS

ANEXO 2
UM QUESTIONRIO DE AUTO-AVALIAO PARA CEIs (CHECK LIST)
Este questionrio pode ser til ao definir procedimentos de um CEI que est sendo
estabelecido ou para um CEI que deseja rever/reconsiderar sua organizao e operao.
A maioria dos itens listados aplicvel tambm aos comits de tica que no so
afiliados a uma instituio em particular (independentes). Os procedimentos escritos
podem ser auditados para verificar o cumprimento apropriado.
H trs opes possveis para cada item, quanto existncia de procedimentos escritos:
SIM, NO ou no aplicvel (NA), conforme apropriado.
O COMIT DE TICA TEM POLTICAS OU PROCEDIMENTOS ESCRITOS
QUE DESCREVEM OS SEGUINTES ITENS?
1) Autorizao institucional para o estabelecimento do comit de tica
Sim 
No 
NA 
2) A definio do(s) propsito(s) do comit de tica (por exemplo, a proteo de
pacientes participando na pesquisa clnica)
No 
NA 
Sim 
3) Os princpios que governam o comit de tica asseguram que o direito e o bemestar dos sujeitos de pesquisa so protegidos
Sim 
No 
NA 
4) A autoridade do comit de tica:
a) o escopo da autoridade (por exemplo, que tipos de ensaios clnicos so
revistos)
Sim 
No 
NA 
b) autoridade para desaprovar, modificar ou aprovar ensaios clnicos com base
na proteo de sujeitos humanos
Sim 
No 
NA 
c) autoridade para solicitar relatrios de progresso dos pesquisadores e
supervisionar a conduta do estudo
Sim 
No 
NA 
d) autoridade para suspender ou cancelar a aprovao de um estudo
Sim 
No 
NA 
e) autoridade para colocar restries em um estudo
Sim 
No 
5) A relao do comit de tica com:
a) a administrao da instituio
Sim 
No 

NA 

NA 

b) os outros comits e presidentes de departamentos


Sim 
No 

NA 

c) os pesquisadores
Sim 

No 

NA 

d) agncias regulatrias
Sim 

No 

NA 

6) Os membros do comit de tica:


a) nmero de membros
Sim 
No 

NA 

b) qualificao dos membros


Sim 
No 

NA 

c) diversidade dos membros


c.1) ao menos um membro no cientfico
Sim 
No 
c.2) homens e mulheres
Sim 

NA 

No 

NA 

c.3) ao menos um membro independente da instituio em que o estudo


ser conduzido
Sim 
No 
NA 
d) membros alternados
Sim 

No 

NA 

7) Administrao do comit de tica:


a) O presidente do comit de tica
a.1) processo de seleo e nomeao
Sim 
No 

NA 

a.2) durao do servio


Sim 

No 

NA 

a.3) deveres/responsabilidades
Sim 
No 

NA 

a.4) processo de remoo


Sim 

No 

NA 

b.1) processo de seleo e nomeao


Sim 
No 

NA 

b) os membros do comit de tica

b.2) durao do servio


Sim 

No 

NA 

b.3) deveres/responsabilidades
Sim 
No 

NA 

b.4) exigncias de comparecimento


Sim 
No 

NA 

b.5) processo de remoo


Sim 

NA 

No 

c) Treinamento do Presidente e dos membros do comit


c.1) orientao ou indicaes iniciais
Sim 
No 

NA 

c.2) educao contnua


Sim 

NA 

No 

c.3) materiais de consulta/referncia (biblioteca do comit)


Sim 
No 
NA 
d) compensao dos membros do comit
Sim 
No 

NA 

e) cobertura de responsabilidade para membros do comit


Sim 
No 
NA 
f) uso de consultores
Sim 

No 

NA 

g) deveres secretariais/administrativos da equipe


Sim 
No 

NA 

h) recursos disponveis (por exemplo, rea de reunies, espao para


preenchimento, equipamentos, computadores etc.)
Sim 
No 
NA 
i) conflito de poltica de interesse:
i.1) nenhuma seleo de membros do comit de tica pelos pesquisadores
Sim 
No 
NA 
i.2) proibio de participao em deliberaes e votao pelos
pesquisadores
Sim 

No 

NA 

8) Funes do comit de tica:


a) conduzir reviso inicial e contnua do estudo
Sim 
No 

NA 

b) relatar, por escrito, descobertas e aes ao pesquisador e instituio


Sim 
No 
NA 
c) determinar quais estudos exige reviso com mais freqncia do que
anualmente
Sim 
No 
NA 
d) determinar quais estudos necessita verificao de fontes diferentes dos
pesquisadores para verificar alteraes que ocorreram desde a reviso prvia pelo
comit de tica
Sim 
No 
NA 
e) assegurar que as alteraes na pesquisa aprovada no so iniciadas sem a
reviso e a aprovao do CEI/CIR, exceto quando necessrio para eliminar perigos
imediatos aparentes
No 
NA 
Sim 
f) pronto relatrio ao CEI e agncias reguladoras sobre:
f.1) problemas imprevistos envolvendo riscos ao sujeitos de pesquisa
Sim 
No 
NA 
f.2) no cumprimento grave de regulamentos aplicveis ou das
exigncias do CEI
Sim 
No 
NA 
f.3) suspenso ou finalizao da aprovao do CEI
Sim 
No 

NA 

f.4) determinao de quais estudos apresentam riscos significativos ou


insignificantes
Sim 
No 
NA 
9) Operaes do comit de tica
a) cronograma de reunies
Sim 

No 

NA 

b) distribuio aos membros de, por exemplo, local e hora da reunio, agenda e
material de estudo a ser revisto
Sim 
No 
NA 
c) o processo de reviso/avaliao. Descrio do processo assegurando que:
c.1) todos os membros recebem a documentao do estudo para que o
estudo seja revisto

Sim 

No 

NA 

Ou
c.2) um ou mais revisores primrios/revisores secundrios recebem a
documentao completa para reviso, fazem relatrios ao comit e lideram a discusso.
Se outros membros revisarem as informaes do resumo, esses membros devem ter
acesso documentao completa do estudo.
Sim 
No 
NA 
c.3) papel de quaisquer subcomits do CEI
Sim 
No 

NA 

c.4) notificao de emergncia e procedimentos de relato


Sim 
No 
NA 
c.5) procedimento de reviso expedito para a aprovao de estudos ou
modificaes (estudos j aprovados) envolvendo riscos mnimos
No 
NA 
Sim 
d) Critrios para aprovao do comit de tica contendo todas as exigncias
Sim 
No 
NA 
e) Exigncias para votao
e.1) qurum exigido
Sim 

No 

NA 

e.2) exigncias diversas de qurum (por exemplo, exigindo ao menos um


membro mdico ao rever estudos de artigos em progresso)
Sim 
No 
NA 
e.3) percentual necessrio para aprovar ou desaprovar um estudo
Sim 
No 
NA 
e.4) plenos direitos de voto de todos os membros revisores
Sim 
No 
NA 
e.5) no h votos por escrito ou por telefone
No 
Sim 

NA 

e.6) proibio contra votao de conflitos de interesses


Sim 
No 

NA 

f) Reviso/Aprovao adicional por outros dentro da instituio


Sim 
No 
NA 
g) Comunicaes do CEI ao pesquisador quanto a informaes adicionais
Sim 
No 
NA 

g.1) ao pesquisador transmitindo deciso do CEI


Sim 
No 

NA 

g.2) administrao da instituio transmitindo deciso do CEI


Sim 
No 
NA 
g.3) ao patrocinador da pesquisa transmitindo deciso do CEI
Sim 
No 
NA 
h) Apelao das decises do CEI
h.1) critrios para apelao
Sim 
No 

NA 

h.2) a quem a apelao feita


Sim 
No 

NA 

h.3) como a apelao resolvida (o cancelamento de desaprovaes


proibido)
Sim 

No 

NA 

10) Documentao do CEI/exigncias de registro


a) Lista de membros mostrando qualificaes
Sim 
No 

NA 

b) Procedimentos e diretrizes escritos


Sim 
No 

NA 

c) Atas das reunies


Sim 

NA 

No 

c.1) membros presentes (quaisquer consultores e convidados mostrados


separadamente)
Sim 
No 
NA 
c.2) resumo da discusso sobre questes debatidas registro das decises
do CEI
Sim 

No 

NA 

c.3) registro da votao (mostrando os votos a favor, contra e abstenes)


Sim 
No 
NA 
d) Reteno/arquivo de protocolos revistos e documentos de consentimento
aprovados
Sim 
No 
NA 
e) Comunicaes ao CEI e proveniente dele
Sim 
No 

NA 

f) Relatrios de reaes adversas e documentao de que o CEI revisa tais


relatrios
Sim 
No 
NA 
g) Registros da reviso contnua por parte do CEI
Sim 
No 

NA 

h) Exigncias de reteno de registros


Sim 
No 

NA 

i) Registros de oramento e contabilidade


Sim 
No 

NA 

ANEXO 3
DIRETRIZES OPERACIONAIS PARA O CONSENTIMENTO INFORMADO
Objetivo das Diretrizes
Estas Diretrizes serviro como modelo para a preparao do Modelo de Consentimento
Informado (MCI), composto de um Documento de Consentimento Informado para o
Sujeito, o Modelo de Consentimento para Assinatura e diretrizes para obter esse
consentimento para o pesquisador clnico responsvel e a equipe de pesquisa.

Preparao do Documento de Consentimento Informado para o Sujeito e do Modelo de


Consentimento para Assinatura
Linguagem, esboo e apresentao do Modelo de Consentimento Informado (MCI):
A linguagem utilizada deve ser prtica, simples, direta e compreensvel aos sujeitos
como qualquer nvel de escolaridade, aos seus representantes legais, se aplicvel, e s
testemunhas. No ser usada terminologia mdica tcnica, a menos que seja
indispensvel. Nesse caso, o pesquisador deve explicar seu significado ao sujeito.
Devem ser evitados termos cientficos e jurdicos, bem como linguagem que torne o
sujeito otimista ou pessimista acerca da pesquisa. Deve haver esforos no sentido de
assegurar que o texto do MCI no leve o sujeito ou seus representantes legais a
renunciar qualquer direito legal, ou liberar o pesquisador, a instituio, ou patrocinador
de suas obrigaes. O MCI deve ser impresso em papel timbrado, contendo o nome da
instituio e do hospital onde o estudo est sendo conduzido.
Contedo do MCI:
O MCI deve consistir de duas partes que componham um nico documento: o Modelo
de Documento de Consentimento Informado para o sujeito e o Consentimento
Informado para assinatura.
Informaes ao sujeito
1. Ttulo do estudo
O ttulo deve ser explcito o bastante para as pessoas a quem direcionado. Caso no
cumpra tal exigncia, deve ser simplificado.
2. Convite a participar do estudo
O documento deve explicar que o sujeito est convidado a participar em um estudo
clnico e que, antes de concordar, deve compreender do que se trata. Deve sugerir que o
sujeito tenha um tempo para pensar antes de concordar em participar e que, se assim
desejar, discutir com sua famlia, amigos e com seu mdico ou o mdico da famlia.
3. Descrio clara e concisa dos objetivos do estudo

O documento deve fornecer informaes sobre a natureza investigativa do estudo e os


objetivos da pesquisa.
4. Seleo de pacientes
Deve explicar ao sujeito como os participantes do estudo so selecionados e indicar
quantos sujeitos participaro.
5. Declarao de inteno de participar no estudo e de retirar-se dele se desejar
O documento far a declarao sobre o direito do sujeito de participar voluntariamente
do estudo e de retirar-se dele quando desejar, sem explicao e sem a perda dos
cuidados mdicos adequados subseqentes.
6. Descrio das caractersticas e da metodologia do estudo
O documento indicar a durao do estudo e quanto tempo se espera que a participao
do sujeito dure. Tambm deve descrever as circunstncias do tratamento (paciente
interno ou externo etc.) e o nmero, freqncia e tipo de testes (invasivo e no invasivo)
a que estar sujeito. No caso de testes invasivos, deve explicar os procedimentos
envolvidos. O documento tambm dever declarar o nmero de visitas ou consultas
exigido e indicar que podem ser mais freqentes do que na prtica mdica comum.
Deve usar linguagem no tcnica para explicar a metodologia do estudo e, se aplicvel,
a necessidade de comparaes para se chegar a uma concluso sobre que tratamento ou
mtodo diagnstico superior. Tambm deve explicar ao sujeito que sero formados
grupos de estudo e grupos de controle, que ele pode ser designado a um ou outro, e que
tal deciso aleatria. Isso significa que a determinao de qual grupo a que ser
designado no depender do pesquisador, mas do processo, uma metodologia que
possibilita obter resultados com rigor e preciso. Se a pesquisa envolver um estudo cego
com o uso de placebo para o grupo de controle, o sujeito deve ser informado desse fato
em termos que ele ou seu representante legal possa entender.
7. Restries, limitaes e tratamentos concomitantes
O documento deve detalhar quaisquer restries ou limitaes sobre o sujeito durante o
estudo, por exemplo, se ter de alterar seu estilo de vida ou algum hbito, ou se certos
medicamentos e/ou alimentos podem influenciar o resultado do estudo e, portanto, no
podem ser consumidos com o tratamento em questo. Quanto a tabaco, lcool ou outras
substncias, o sujeito ou seu representante deve ser informado sobre a freqncia que
podem ser usados ou informados sobre a necessidade de abandonar qualquer hbito que
interfira com o estudo.
8. Procedimentos ou medicamentos que sero avaliados
O documento deve fornecer uma breve descrio dos procedimentos ou das
caractersticas do medicamento a ser avaliado, bem como seu atual estgio de
desenvolvimento.
9. Alternativas teraputicas

O documento deve descrever as alternativas teraputicas ao tratamento em estudo.


10. Descrio dos benefcios
O documento deve informar os sujeitos ou seus representantes legais sobre os
benefcios individuais e sociais em potencial que o pesquisador espera obter com o uso
do produto sob investigao. Deve fazer uma avaliao real e justa do que se espera que
o produto realize. Quando h uso de placebos, deve explicar seu uso e declarar as
probabilidades de receb-los.
11. Descrio dos efeitos colaterais e/ou desconfortos e/ou riscos dos estudos
O documento deve observar os eventos adversos em potencial que podem ocorrer
durante e aps a pesquisa, com base nos resultados de estudos anteriores, tanto do
produto sendo testado como do produto usado como controle, caso o protocolo exija
algum. Deve indicar os passos que sero tomados a esse respeito, se necessrio. Deve
indicar os riscos e as desvantagens dos estudos a serem realizados, se relevante. Quanto
a eventos adversos, o documento deve fornecer uma lista de todas as pessoas a quem o
sujeito ou seu representante pode recorrer e como localiz-las, de modo que se possam
tomar medidas o mais rpido possvel em favor do sujeito, caso ocorra um evento; ou,
de modo que o sujeito possa fazer perguntas e obter informaes alm das fornecidas no
formulrio de consentimento.
12. Desenvolvimento de novas informaes durante o estudo
Deve haver uma declarao de que o sujeito ser informado durante todo o estudo sobre
qualquer evento que ocorrer ou quaisquer novas informaes relevantes surgidas
durante a pesquisa, que possam afetar a deciso de continuar participando.
13. Retirada do estudo ou trmino da pesquisa
O documento deve declarar explicitamente que o pesquisador pode decidir encerrar a
participao do sujeito ou o prprio estudo, indicando as circunstncias que atestem
esse trmino, bem como as providncias a serem tomadas para o paciente.
14. Precaues com gestantes
O documento fornecer instrues especficas para mulheres em idade reprodutiva
envolvidas no processo de consentimento. Explicar que o medicamento a ser
administrado durante a pesquisa est sob estudo e que, conseqentemente, o risco e os
resultados de sua administrao durante a gravidez no so plenamente conhecidos.
15. Sigilo
O documento informar o sujeito que todos os dados pessoais obtidos durante a
pesquisa sero manipulados adequadamente, garantindo a discrio e o sigilo com
respeito a sua identidade e que, para assegurar esse intento, os documentos gerados no
ensaio clnico apresentaro apenas suas iniciais. Os monitores, as pessoas encarregadas
do controle de qualidade, os auditores, se aplicvel, os membros da comisso de reviso

e do comit de tica e as autoridades de sade tero livre acesso ao histrico clnico


original do sujeito para verificar os procedimentos e/ou dados do ensaio clnico sem
violar o sigilo do sujeito, medida que a legislao e as normas aplicveis permitirem; e
ser declarado que, ao assinar um formulrio de consentimento informado, o sujeito ou
seu representante legal est autorizando tal acesso.
16. Patrocinador e Organizaes e Instituies envolvidos no Estudo
O documento indicar quem patrocina o estudo e quem o financia. Tambm deve
mencionar se o pesquisador clnico principal recebe remunerao pela conduo do
ensaio clnico.
17. Aprovao do protocolo
Ser mantido um registro sobre quem aprovou o protocolo para o ensaio clnico: por
exemplo, o comit de tica, as autoridades regulatrias etc.
18. Contatos ou pessoas a quem recorrer no caso de perguntas ou insatisfao
O documento deve identificar claramente com quem entrar em contato para obter mais
informaes sobre o estudo e os direitos dos sujeitos de pesquisa, ou no caso de algum
dano relacionado pesquisa.

Modelo para a estrutura bsica do documento de consentimento informado para o


sujeito de pesquisa e do formulrio de consentimento informado
I.

Informaes gerais

1-[Ttulo do Estudo]
2-[Nmero do Protocolo]
3-[Patrocinador/Endereo]
4-[Pesquisador Principal]
5-[Telefone]
6-[Centros Participantes/Endereos]
7-[Introduo]
II.

Informaes especficas (sobre o estudo)

8-[Objetivo do Estudo]
9-[Histrico]
10-[Durao do Estudo]
11-[Nmero Esperado de Sujeitos Participantes]
12-[Excluses]
13-[Plano do Estudo]
14-[Tratamento Oferecido no Estudo]
15-[Procedimentos Feitos no Estudo]
16-[Estudos Adicionais/Opcionais (Subestudos)]
17-[Possveis Riscos e Desconfortos]
18-[Precaues]
19-[Mulheres em Idade Reprodutiva]
20-[Benefcios em Potencial]
III.

Direitos do sujeito

21-[Notificao de Novas Descobertas]


22-[Tratamentos Alternativos]
23-[Opes Concluso do Estudo]
24-[Sigilo]
25-[Pagamento pela Participao]
26-[Custos]
27-[Compensao por Danos ou Ferimentos Relativos ao Estudo]
28-[Participao e Retirada Voluntria]
29-[Perguntas/Contatos]
IV.

Consentimento para participar

30-[Informaes Gerais]
31-[Declarao de Consentimento do Sujeito]
32-[Declaraes Adicionais]
33-[Exigncias de Assinatura]

Proposta de checklist de exigncias para o documento de consentimento informado


para o sujeito de pesquisa e para o formulrio de consentimento informado
Protocolo n: _________________
Exigncias:






















Declarao de que o estudo envolve pesquisa.


Explicao sobre os objetivos da pesquisa.
Tratamentos oferecidos no estudo e probabilidade de designao aleatria
para cada tratamento.
Durao esperada da participao do sujeito.
Descrio dos procedimentos a serem feitos, incluindo todos os
procedimentos invasivos.
Responsabilidades do sujeito.
Identificao de quaisquer procedimentos experimentais.
Detalhes de quaisquer aspectos experimentais do estudo.
Descrio de quaisquer riscos ou desconfortos ao sujeito razoavelmente
previstos e, quando aplicvel, a um embrio, feto ou beb.
Quando no se pretende obter qualquer benefcio clnico ao sujeito, este deve
estar ciente disso.
Descrio de quaisquer benefcios ao sujeito ou a outrem, razoavelmente
previstos.
Revelao de procedimentos ou tratamentos alternativos especficos
apropriados para o sujeito e seus benefcios e riscos importantes em
potencial.
Quaisquer gastos antecipados para o sujeito enquanto participar do estudo.
O pagamento esperado rateado proporcionalmente, se houver, pela
participao do sujeito no estudo.
Explicao das circunstncias em que o pesquisador pode encerrar a
participao do sujeito no estudo sem seu consentimento.
Informar o sujeito sobre quem ter acesso a seus registros mdicos (monitor,
auditor e Comisso Institucional de Reviso, autoridades regulatrias) para
confirmar os procedimentos e os dados do estudo, indicando que ser
mantido o sigilo tanto quanto a legislao e as normas aplicveis permitam.
Se os resultados do estudo forem publicados, a identidade do sujeito
permanecer confidencial.
Ao assinar o formulrio de consentimento informado, o sujeito autoriza o
acesso a seus registros mdicos.
Os arquivos mdicos do sujeito sero mantidos estritamente confidenciais,
sero protegidos pelas normas locais e federais aplicveis e no sero
publicados.
Compensao e/ou tratamento disponvel ao sujeito no caso de dano relativo
pesquisa.
Pessoas com quem entrar em contato:
o Para questes sobre o estudo
o Para questes sobre os direitos do sujeito de pesquisa
o No caso de dano relativo pesquisa









Declarao de que a participao voluntria e que o sujeito pode retirar-se


do estudo em qualquer momento, sem pena de perda dos benefcios aos quais
tem direito se continuar no estudo.
Explicao das circunstncias antecipadas em que o pesquisador pode
suspender a participao do sujeito sem seu consentimento.
Custos adicionais ao sujeito que possam surgir da participao no estudo.
O sujeito ou seu representante sero notificados de forma oportuna caso
novas descobertas significativas surjam durante a pesquisa, que possam
afetar a vontade do sujeito de continuar participando.
Nmero aproximado de sujeitos.
Conseqncias da deciso do sujeito de retirar-se da pesquisa e
procedimentos de encerramento.
Declarao de que os tratamentos ou procedimentos em particular podem
envolver riscos ao sujeito (ou ao embrio/feto), os quais so imprevisveis no
momento.

ANEXO 4
Guia para Inspees de Pesquisador Clnico
Este documento fornece um guia para pesquisadores e autoridades regulatrias para
planejar, conduzir e relatar inspees de pesquisadores clnicos. Os objetivos dessas
inspees so assegurar a qualidade e a integridade dos dados deensaios clnicos usados
por autoridades regulatrias e assegurar que os direitos e o bem estar dos sujeitos de
pesquisa sejam protegidos.
1. Planejamento da inspeo
1.1 Seleo dos estudos
As inspees podem ser conduzidas antes, durante ou depois da concluso de um
estudo. Considerando que no possvel inspecionar todos os estudos sendo
conduzidos em um dado pas, o primeiro passo no processo de inspeo decidir
que estudos devem ser inspecionados. Cada pas deve estabelecer critrios
escritos para selecionar os estudos a serem inspecionados.
Tais critrios podem incluir, por exemplo:

Importncia do estudo para tomada de decises regulatrias;


Natureza do estudo;
Vulnerabilidade dos sujeitos;
Irregularidades nos dados;
Reclamaes.

1.2 Identificao dos inspetores


A autoridade regulatria deve identificar um inspetor ou uma equipe de
inspetores qualificados e assegurar que tenham todas as informaes necessrias
para conduzir a inspeo do estudo selecionado. Essas informaes podem
incluir, por exemplo, protocolo, emendas, formulrio de consentimento
informado, amostras de formulrios de relatos de caso (CRF), relatrios de
estudo etc.
1.3 Preparao para inspeo
O(s) inspetor(es) deve(m) rever completamente as informaes fornecidas para a
indicao de inspeo e desenvolver um plano a ser usado para conduzir a
inspeo. O plano de inspeo deve ser especfico para o local e o estudo a ser
inspecionado de acordo com o programa de monitoramento de cumprimento de
BPC das autoridades regulatrias. Ao planejar a inspeo, o inspetor deve
compreender os objetivos cientficos exatos do estudo e ser apto a identificar
dados finais significativos do estudo que apiem os objetivos deste. Os dados
finais sero o foco principal da reviso dos registros do sujeito (ver seo 2.b.3).
Para desenvolver um plano eficaz, o inspetor deve ler e tornar-se familiar com o
protocolo, o que deve incluir familiaridade com critrios de incluso/excluso,

medicaes concomitantes permitidas e no permitidas, procedimentos exigidos


de visita e estudo, quaisquer exigncias especiais de manuseio ou armazenagem
de artigos do estudo e informaes conhecidas sobre o medicamento em
investigao, como seu perfil de evento adverso.
O inspetor tambm deve estar ciente de quaisquer irregularidades de dados ou
questes especiais que tenham sido observadas durante a reviso interna da
aplicao de comercializao (ou submisso de protocolo) por parte da
autoridade regulatria de medicamentos. Essas informaes devem ser
comunicadas ao inspetor e compreendidas por ele. Se possvel, o inspetor deve
ter acesso a listas de dados.
O plano de inspeo pode ser to formal ou informal quanto o inspetor desejar,
mas, no mnimo, deve identificar que dados e documentos fonte especficos
precisaro ser examinados e, se aplicvel, que instalaes devem ser visitadas.
1.4 Marcando a inspeo
As inspees de rotina devem ser comunicadas ao pesquisador clnico com
antecedncia para assegurar sua disponibilidade e a disponibilidade dos registros
do estudo no momento da inspeo. Quando uma inspeo comunicada, o
inspetor deve informar o pesquisador clnico dos documentos que devem estar
disponveis para a inspeo e as instalaes que devem ser visitadas, se
aplicvel. Em certas circunstncias, inspees no comunicadas podem ser
necessrias, por exemplo, quando h suspeita de m conduta em um ensaio
clnico.
2. Conduo da inspeo
2.1 Entrevista de abertura
O inspetor deve se encontrar com o pesquisador principal no incio da inspeo e
apresentar-lhe identificao oficial, bem como qualquer outro aviso oficial que
possa ser exigido. O inspetor deve explicar a natureza e o alcance da inspeo,
bem como fornecer um breve resumo verbal dos mtodos e procedimentos a
serem usados para conduzir a inspeo.
Durante a entrevista de abertura, imprescindvel determinar as atribuies de
cada pessoa envolvida no estudo, quando, onde e como, com respeito aos
seguintes itens:

Seleo e admisses de pacientes ao estudo


Obteno do consentimento informado
Coleta e anlise de dados do estudo
Registro, transcrio e relato de dados ao patrocinador
Recebimento, devoluo e administrao do medicamento do estudo

Outras entrevistas com o pessoal envolvido o estudo e, se aplicvel, com sujeitos


do estudo, podem ocorrer durante a inspeo e medida que surgirem
questionamentos.
2.2 Revises dos Registros do Estudo
Essa parte da inspeo inclui uma anlise de documentos essenciais. O objetivo
da reviso determinar se as atividades do ensaio clnico foram conduzidas de
acordo com o protocolo, com as exigncias regulatrias aplicveis e as BPC,
bem como assegurar que os dados foram registrados e relatados com preciso. A
reviso dos registros do estudo inclui uma auditoria dos dados do estudo, que
envolve uma comparao de dados fonte com as informaes fornecidas ao
patrocinador ou autoridade regulatria. A auditoria dos dados do estudo permite
a obteno de informaes adicionais no fornecidas no relatrio, assim como
permite estabelecer se as prticas foram empregadas no desenvolvimento dos
dados que prejudicariam sua validade.
2.2.1 Inventrio e formato dos registros
Devido complexidade e ao volume dos registros encontrados em um local
clnico, bem como ao tempo limitado disponvel para a inspeo no local, pode
no ser possvel examinar facilmente, em detalhes, todos os registros do estudo
durante a auditoria. No entanto, mesmo se todos os registros no puderem ser
examinados detalhadamente, o inspetor deve estar apto a identificar e
contabilizar todos os registros do estudo rapidamente, fazendo um inventrio dos
registros. Isso deve ser feito antes de comear a reviso a fundo dos registros
especficos dos sujeitos. A tarefa pode ser facilitada tendo primeiramente
algum familiar com os arquivos do estudo explicar sua organizao e
localizao. O inspetor deve ento verificar, no mnimo, que h um arquivo de
caso para cada sujeito relatado no local. Outros documentos essenciais (ver
captulo 5 deste documento) tambm devem ser contabilizados (por exemplo,
aprovaes do comit de tica, registros de recebimento de medicamentos de
investigao etc.). Quaisquer registros que estejam faltando devem ser
contabilizados e verificados por meio de um exame direto antes da concluso da
auditoria.
2.2.2 Protocolo
O inspetor deve comparar uma cpia do protocolo fornecido s autoridades
regulatrias e o protocolo no arquivo do pesquisador clnico para determinar se
h quaisquer diferenas com respeito aos seguintes itens:

Seleo de sujeitos (critrios de incluso/excluso)


Nmero de sujeitos
Freqncia e natureza das observaes dos sujeitos
Dosagem
Via de administrao
Freqncia da dosagem
Procedimentos de cegamento

Se houver diferenas, deve-se determinar se essas foram documentadas por uma


ou mais emendas ao protocolo e se foram aprovadas em consonncia com as
exigncias regulatrias aplicveis.
2.2.3 Registros dos sujeitos
Compare os dados fonte originais nos arquivos dos sujeitos com os CRFs e/ou
relatrio final ao patrocinador para verificar que os dados fonte so relatados
precisa e completamente. Se o tempo permitir, faa uma auditoria em 100% dos
registros dos sujeitos, ou selecione uma amostra representativa dos sujeitos
envolvidos em intervalos durante o incio, o meio e o final do estudo. No
entanto, caso seja observado um problema significativo em uma rea particular
(por exemplo, falha em tomar o medicamento em investigao como exigido),
faa uma auditoria nesse aspecto do estudo em particular com todos os sujeitos.
quase impossvel fazer uma auditoria em 100% de todos os dados para cada
sujeito. Portanto, importante ter um plano de auditoria, conforme discutido na
seo 1.c e enfocar os dados finais significativos identificados no plano. Deve
haver dados fonte para dar suporte aos seguintes pontos crticos:

Os sujeitos existiram e apareceram nas visitas como relatado?


Os sujeitos admitidos no estudo e/ou concluindo-o atenderam os critrios
de incluso/excluso do protocolo?
Os sujeitos receberam a medicao de investigao de acordo com o
protocolo com respeito a dose e freqncia?
Dados finais significativos foram coletados e relatados plena e
corretamente em consonncia com o protocolo?
Eventos adversos foram relatados ao patrocinador e s autoridades
regulatrias?
2.2.4 Documentao da proteo do sujeito humano

A reviso dos registros do estudo deve incluir a verificao que as medidas e


regras de proteo do sujeito humano foram implementadas e seguidas. A
seguinte documentao deve ser revista:

Material submetido ao CEI/CIR para aprovao antes do incio do estudo


Documentao da aprovao do CEI/CIR
Formulrios de consentimento informado assinados e datados para cada
sujeito do estudo
Relatrios e correspondncia entre o pesquisador e o CIR/CEI, conforme
exigido pela legislao nacional
2.2.5 Responsabilizao pelos medicamentos

O pesquisador deve rever os registros individuais dos sujeitos do estudo para


verificar a correta administrao das doses com respeito a quantidade,
freqncia, durao e via de administrao. Alm disso, o pesquisador deve
avaliar o envio do medicamento e os registros de distribuio para reconstruir o
caminho de distribuio dos medicamentos em investigao e verificar datas de
recebimento, quantidade e identidade do medicamento em investigao e

comparar o uso do medicamento com quantias enviadas e devolvidas ao


patrocinador ao final do estudo. Caso suprimentos no utilizados no sejam
devolvidos ao patrocinador, o inspetor deve verificar se uma disposio
alternativa foi manuseada e documentada apropriadamente. O inspetor deve
verificar se o medicamento foi armazenado em condies adequadas.
2.2.6 Outros registros e instalaes do local
Alm dos registros dos sujeitos mencionados acima, o inspetor deve rever os
registros gerais do ensaio clnico no arquivo do estudo, conforme necessrio
para verificar os detalhes da conduo do estudo. Tais registros podem incluir
correspondncia com o patrocinador, caderno do pesquisador, documentao de
autorizao regulatria, relatrios de monitoramento etc.
O inspetor tambm pode inspecionar as instalaes do local conforme
apropriado, para determinar se so adequadas para cumprir as exigncias do
protocolo (isto , presena de equipamento especializado, como EEG, EKG,
esteiras etc.)
2.3 Concluso da inspeo
O inspetor deve concluir a inspeo conduzindo uma discusso final com o
pesquisador clnico. O inspetor deve explicar e discutir as descobertas da
inspeo. As descobertas devem ser descritas em termos de sua natureza e
alcance (isto , quantos registros revistos e at que ponto). As descobertas
devem ser estritamente objetivas com base nos registros e informaes
disponveis durante a inspeo. Dependendo das exigncias do programa
nacional de inspeo, o inspetor pode emitir uma lista de observaes da
inspeo no momento de sua concluso.
3. Documentao e relatrio da inspeo
A inspeo deve ser documentada completamente por escrito, tanto durante
como aps a inspeo. O nico resultado tangvel de uma inspeo o relatrio
escrito e as notas do inspetor. O relatrio pode ser usado para dar suporte a
decises cientficas e regulatrias. Por exemplo, a autoridade regulatria de
medicamentos pode basear as decises de aprovao de comercializao para
novos produtos em relatrios de inspeo. Alm disso, quando houver no
cumprimento grave, as sanes legais ou administrativas contra o pesquisador
clnico sero baseadas nos resultados documentados da inspeo.
3.1 Documentao durante a inspeo
O inspetor deve manter notas da inspeo enquanto est em andamento. Essas
notas garantiro a preciso do relatrio de inspeo aps seu trmino. Tais notas
devem incluir informaes fornecidas verbalmente e por meio de exame de
registros do estudo durante a inspeo. O inspetor deve registrar o(s) nome(s) e

cargo(s) do(s) indivduo(s) que forneceu(ram) os registros do estudo e detalhes


importantes da conduo do estudo. As notas devem documentar quais arquivos
de sujeitos e registros do estudo foram examinados durante a auditoria. As
entrevistas de abertura e de encerramento devem ser documentadas por completo
nas notas do inspetor. O inspetor deve verificar e documentar descobertas
adversas durante a inspeo. As descobertas devem ser documentadas por meio
da coleta de cpias de registros pertinentes do estudo, conforme necessrio. O
inspetor deve, no entanto, evitar a coleta de registros mdicos altamente
delicados com informaes que identifiquem o paciente, a menos que seja
absolutamente necessrio. O inspetor deve respeitar a legislao nacional
aplicvel quanto a manter o sigilo dos registros.
3.2 Relatrio aps a inspeo
O inspetor deve preparar um relatrio de inspeo narrativo, detalhando as
descobertas da inspeo, o mais breve possvel aps a inspeo. O relatrio de
inspeo deve descrever completamente a natureza e o alcance da inspeo. O
relatrio deve explicar o motivo da inspeo, por exemplo, foi de rotina ou
conduzido por um objetivo especial? Tambm deve descrever o alcance da
inspeo, por exemplo, foi limitada a uma reviso estreita dos registros para
lidar com uma questo especfica, ou foi uma inspeo abrangente da conduo
do estudo? Ao descrever o alcance da inspeo, o relatrio deve declarar quais
registros foram cobertos e o nmero de arquivos ou histrias de casos cobertos,
em relao ao nmero de sujeitos no estudo. O relatrio tambm deve incluir o
nome do medicamento em investigao, o patrocinador do estudo, o ttulo e o
nmero do protocolo, as datas do estudo e o nmero de sujeitos. Deve identificar
indivduos que desempenharam funes significativas no estudo, bem como os
que forneceram informaes durante a inspeo.
A parte mais importante do relatrio a descrio das descobertas da inspeo.
O inspetor deve descrever cada uma das descobertas significativas
detalhadamente. Tal descrio deve ser especfica e quantificar o que foi
observado em termos do nmero total de registros examinado. As observaes
da inspeo devem ser objetivas e o relatrio deve incluir, como provas, cpias
dos registros tiradas para documentar descobertas questionveis. Todas as
provas devem ter todas as pginas numeradas e devem ser mencionadas
especificamente no relatrio.
O relatrio deve incluir uma discusso da entrevista de sada com o pesquisador
clnico, na qual as descobertas da inspeo foram discutidas. A resposta do
pesquisador clnico s observaes deve ser relatada.

ANEXO 5
DOCUMENTOS ESSENCIAIS PARA ENSAIOS CLNICOS
Introduo
Documentos Essenciais so os documentos que individual e coletivamente
permitem a avaliao da conduo de um estudo e a qualidade dos dados
produzidos. Esses documentos servem para demonstrar o cumprimento por parte
do pesquisador, do patrocinador e do monitor dos padres de BPC e de todas as
exigncias regulatrias aplicveis.
Os Documentos Essenciais tambm servem para vrios outros objetivos
importantes. O arquivamento de documentos essenciais nos locais do
pesquisador/instituio e do patrocinador de forma oportuna pode ser uma
grande ajuda administrao bem sucedida de um estudo pelo pesquisador, pelo
patrocinador e pelo monitor. Esses documentos tambm so os que normalmente
sofrem auditorias pela funo de auditoria independente do patrocinador e que
so inspecionados pelas autoridades regulatrias como parte do processo para
confirmar a validade da conduo do estudo, bem como a integridade dos dados
coletados.
Segue a lista mnima de documentos essenciais elaborada. Os vrios documentos
esto agrupados em trs sees, de acordo com o estgio da pesquisa durante o
qual normalmente sero gerados (1) antes do incio da fase clnica da pesquisa,
(2) durante a conduo clnica da pesquisa e (3) aps a concluso ou trmino da
pesquisa. fornecida uma descrio do objetivo de cada documento e se deve
ser arquivado nos arquivos do pesquisador/instituio ou do patrocinador, ou em
ambos. Aceita-se a combinao de alguns documentos, desde que os elementos
individuais sejam prontamente identificveis. Os arquivos principais do estudo
devem ser estabelecidos no seu incio, tanto no local do pesquisador/instituio
como no escritrio do patrocinador. O fechamento final de um estudo somente
pode ser feito quando o monitor tiver revisto os arquivos tanto do
pesquisador/instituio como do patrocinador e confirmado que todos os
documentos necessrios esto nos arquivos adequados. Qualquer ou todos os
documentos mencionados neste guia pode(m) estar sujeito a auditoria por parte
do auditor do patrocinador e inspeo por parte da autoridade regulatria, bem
como deve(m) estar disponvel(is) para tais atividades.

1-Antes do Incio da Fase Clnica da Pesquisa


Durante esse estgio de planejamento, os seguintes documentos devem ser
gerados e devem estar em arquivo antes do incio formal do ensaio clnico.
Ttulo do
Documento

Caderno do
Pesquisador
Protocolo e
emendas
assinados, se
houver, e
amostra do
formulrio de
relato de caso
(CRF)
Informaes
dadas ao sujeito
da pesquisa:
- Formulrio de
consentimento
informado
(incluindo todas
as tradues
aplicveis)
- Quaisquer
outras
informaes
escritas

- Anncio de
recrutamento de
sujeitos (se
usado)
Aspectos
financeiros do
estudo
Declarao de
seguro (quando
exigida)
Acordo assinado

Objetivo

Localizado
no Arquivo
do
Pesquisado
r/
Instituio
X

Localizado
no Arquivo
do
Patrocinad
or

- Documentar o consentimento informado

- Documentar que os sujeitos recebero


informaes adequadas (contedo e linguagem)
para apoiar sua capacidade de dar o
consentimento plenamente informado

- Documentar que as medidas de recrutamento


so apropriadas e no coercitivas

Documentar o acordo financeiro entre o


pesquisador/instituio e o patrocinador para o
ensaio clnico
Documentar que haver disponibilidade de
compensao ao(s) sujeito(s) por dano relativo
ao ensaio clnico
Documentar acordos

Documentar que informaes cientficas


relevantes e atuais sobre o produto investigado
foram fornecidas ao pesquisador
Documentar o acordo entre pesquisador e
patrocinador com o protocolo/emenda(s) e o
CRF

entre as partes
envolvidas, ex.:
- Pesquisador/
Instituio e
patrocinador
-Pesquisador/
Instituio e
ORPC

- Patrocinador e
ORPC exigido
- Pesquisador/
Instituio e
autoridade(s)
(quando exigido)
Opinio
favorvel datada
e documentada
do CEI/CIR dos
seguintes itens:
- Protocolo e
quaisquer
emendas
- CRF (se
aplicvel)
- Formulrio(s)
de consentimento
informado
- Quaisquer
outras
informaes
escritas a serem
fornecidas ao(s)
sujeito(s)
- Anncio para
recrutamento de
sujeitos (se
usado)
- Compensao
ao sujeito (se
houver)

Documentar que o ensaio clnico foi sujeito


reviso do CEI/CIR e recebeu
aprovao/opinio favorvel. Identificar o
nmero da verso e a data do(s) documento(s)

- Quaisquer
outros
documentos com
aprovao/opini
o favorvel
Composio da
Comisso
Institucional de
Reviso/comit
independente de
tica
Autorizao/
Aprovao/
Notificao de
Protocolo por
parte das
autoridades
regulatrias
(quando exigido)
Curriculum vitae
e/ ou outros
documentos
relevantes que
evidenciem as
qualificaes
do(s)
pesquisador(es) e
subpesquisadores
Valores normais/
mdia(s) para
procedimento(s)
e/ ou teste(s)
mdicos/
laboratoriais/
tcnicos
includos no
protocolo
Procedimentos/
Testes mdicos/
laboratoriais/
tcnicos
- Certificao ou
- Registro ou
- Avaliao do
controle de
qualidade
estabelecido e/

X
(quando
exigido)

Documentar que foi obtida a


autorizao/aprovao/notificao apropriada
por parte das autoridades regulatrias antes do
incio do ensaio clnico, em cumprimento das
exigncias aplicveis

X
(quando
exigido)

X
(quando
exigido)

Documentar as qualificaes e a elegibilidade


para conduzir o ensaio clnico e/ou fazer a
superviso mdica dos sujeitos

Documentar valores normais e/ou mdias dos


testes

Documentar a competncia ou facilidade de


desempenhar o(s) teste(s) exigido(s) e apoiar a
confiabilidade dos resultados

X
(quando
exigido)

Documentar que o CEI/CIR constitudo de


acordo com as BPC

ou qualidade
externa
- Outra validao
(quando exigido)
Amostra do(s)
rtulo(s) no(s)
continer(es) do
produto sob
investigao
Instrues para o
manuseio do(s)
produto(s) sob
investigao e
materiais
relativos ao
ensaio clnico (se
no includos no
protocolo ou no
Caderno do
Pesquisador)
Registros de
envio de
produto(s) sob
investigao e
materiais
relativos ao
ensaio clnico
Certificado(s) de
anlise de
produto(s) sob
investigao
enviado(s)
Procedimentos
de decodificao
para ensaios
clnicos cegos
Lista principal de
randomizao
Relatrio de
monitoramento
pr-estudo
Relatrio de
monitoramento
de incio do
ensaio clnico

Documentar o cumprimento das normas


aplicveis de rotulagem e adequao das
instrues fornecidas aos sujeitos
Documentar as instrues necessrias para
garantir o armazenamento, a embalagem, a
dispensao e a disposio apropriados dos
produtos sob investigao e dos materiais
relativos ao ensaio clnico

Documentar datas de envio, nmeros de lotes e


mtodo de envio de produto(s) sob investigao
e materiais relativos ao ensaio clnico. Permite
o acompanhamento do lote do produto, a
reviso das condies de envio e a
responsabilizao

Documentar identidade, pureza e concentrao


dos produtos sob investigao a serem usados
no ensaio clnico
Documentar como, no caso de emergncia, a
identidade de produto sob investigao cega
pode ser revelada sem quebrar o cegamento
para o tratamento dos demais sujeitos
Documentar o mtodo de randomizao da
populao do ensaio clnico

X
(terceiro, se
aplicvel)
X

Documentar que o local adequado para o


estudo
Documentar que os procedimentos do ensaio
clnico foram revistos com o pesquisador e com
sua equipe de estudo

X
(terceiro, se
aplicvel)

2-Durante a Conduo Clnica da Pesquisa


Alm de ter em arquivo os documentos acima mencionados, os seguintes devem
ser acrescidos aos arquivos durante o ensaio clnico, como prova de que todas as
novas informaes relevantes so documentadas medida que se tornam
disponveis.
Ttulo do
Documento

Atualizaes ao
Caderno do
Pesquisador
Quaisquer
revises de:

Objetivo

Documentar que o pesquisador comunicado


de forma oportuna sobre informaes relevantes
medida que se tornam disponveis
Documentar revises desses documentos
relativos ao ensaio clnico a entrarem em vigor
durante sua conduo

Localizado
no Arquivo
do
Pesquisado
r/
Instituio
X

Localizado
no Arquivo
do
Patrocinad
or

- Protocolo/
emenda(s) e CRF
- Formulrio de
consentimento
informado
(incluindo todas
as tradues
aplicveis)
- Quaisquer
outras
informaes
escritas
fornecidas aos
sujeitos
- Anncio de
recrutamento de
sujeitos (se
usado)
Opinio
favorvel datada
e documentada
do CEI/CIR dos
seguintes itens:
- Emenda(s) ao
protocolo

Documentar que as emendas e/ou reviso(es)


foram sujeitas reviso do CEI/CIR e
receberam aprovao/opinio favorvel.
Identificar o nmero da verso e a data do(s)
documento(s)

- Reviso(es)
do(s)
Formulrio(s) de
consentimento
informado
- Quaisquer
outras
informaes
escritas a serem
fornecidas ao(s)
sujeito(s)
- Anncio para
recrutamento de
sujeitos (se
usado)
- Quaisquer
outros
documentos com
aprovao/
opinio favorvel
-Reviso
contnua do
ensaio clnico
(quando exigido)
Autorizao/
Aprovao/
Notificao por
parte das
autoridades
regulatrias
(quando exigido)
de:
- Emenda(s) ao
protocolo e
outros
documentos
Curriculum vitae
de novo(s)
pesquisador(es)
e/ ou
subpesquisador(e
s)
Atualizaes de
valores normais/
mdia(s) para

Documentar o cumprimento das exigncias


regulatrias aplicveis

Documentar valores normais e/ou mdias


revistos durante o ensaio clnico

X
(quando
exigido)

procedimento(s)
e/ ou teste(s)
mdicos/
laboratoriais/
tcnicos
includos no
protocolo
Atualizaes de
valores normais
para
procedimentos/
testes mdicos/
laboratoriais/
tcnicos

Documentar que os testes permanecem


adequados durante todo o perodo do ensaio
clnico

X
(quando
exigido)

- Certificao ou
- Registro ou
- Avaliao do
controle de
qualidade
estabelecido e/
ou qualidade
externa
- Outra validao
(quando exigido)
Documentao
de envio de
produto(s) sob
investigao e
materiais
relativos ao
ensaio clnico
Certificado(s) de
anlise para
novos lotes de
produto(s) sob
investigao
Relatrios de
visitas de
monitoramento
Comunicaes
relevantes alm
das visitas ao
local
- cartas

Documentar as visitas no local onde o estudo


conduzido
Documentar quaisquer acordos ou discusses
significativas em relao administrao do
ensaio clnico, violaes ao protocolo,
conduo do estudo, relatos de eventos
adversos (EA)

- notas de
reunies
- notas de
telefonemas
Formulrios de
consentimento
informado
assinados
Documentos
fonte

Formulrios de
relato de caso
(CRFs)
preenchidos,
assinados e
datados
Documentao
de correes nos
CRFs
Notificao pelo
pesquisador de
origem ao
patrocinador
sobre eventos
adversos graves
e relatrios afins
Notificao por
parte do
patrocinador e/
ou pesquisador,
quando
aplicvel, s
autoridades
regulatrias e
CEI/ CIR sobre
reaes adversas
inesperadas a
medicamentos e
outras
informaes
sobre segurana
Notificao por
parte do
patrocinador aos
pesquisadores de

Documentar que o consentimento obtido em


consonncia com as BPC e o protocolo, e
datado antes da participao de cada sujeito na
pesquisa. Tambm para documentar a
permisso ao acesso direto
Documentar a existncia do sujeito e
substanciar a integridade dos dados do ensaio
clnico coletados. Incluir documentos originais
relativos ao estudo, ao tratamento mdico e ao
histrico do sujeito
Documentar que o pesquisador ou membro
autorizado da equipe do pesquisador confirma
as observaes registradas

X
(cpia)

X
(original)

X
(cpia)

X
(original)

Notificao por parte do patrocinador e/ou


pesquisador, quando aplicvel, s autoridades
regulatrias e CEI/CIR sobre reaes adversas
inesperadas a medicamentos e outras
informaes sobre segurana

X
(quando
exigido)

Notificao por parte do patrocinador aos


pesquisadores de informaes sobre segurana

Documentar todas as alteraes/adies ou


correes feitas ao CRF aps o registro dos
dados iniciais
Notificao por parte do pesquisador de origem
ao patrocinador sobre eventos adversos graves e
relatrios afins

informaes
sobre segurana
Relatrios
provisrios ou
anuais ao
CEI/CIR e
autoridades
Registro de
seleo de
sujeitos
Lista de cdigos
de identificao
de sujeitos

Registro de
matrcula do
sujeito
Responsabiliza
o pelo(s)
produto(s) sob
investigao no
local
Folha de
assinaturas
Registro de
fluidos
corporais/amostr
as de tecido
retidos (se
houver)

Notificao por parte do patrocinador aos


pesquisadores de informaes sobre segurana

X
(quando
exigido)

Documentar a identificao de sujeitos que


participaram da seleo pr-estudo

X
(quando
exigido)

Documentar que o pesquisador/instituio


mantm uma lista confidencial de nomes de
todos os sujeitos alocados a nmeros de
protocolos ao se inscrever no ensaio clnico.
Permite ao pesquisador/instituio revelar a
identidade de qualquer sujeito
Documentar a matrcula cronolgica dos
sujeitos por nmero de protocolo clnico

Documentar que o(s) produto(s) sob


investigao foi (foram) usado(s) de acordo
com o protocolo

Documentar as assinaturas e rubricas de todas


as pessoas autorizadas a fazer entradas e/ou
correes nos CRFs
Documentar a localizao e a identificao de
amostras retidas, caso os ensaios precisem ser
repetidos

3-Aps a concluso ou trmino do ensaio clnico


Aps a concluso ou trmino do ensaio clnico, todos os documentos
identificados nas sees 1 e 2 devem estar no arquivo juntamente com os
seguintes itens:
Ttulo do
Documento

Objetivo

Responsabiliza
o do(s)
produto(s) sob
investigao no
local

Documentar que o(s) produto(s) sob


investigao foi (foram) usado(s) de acordo
com o protocolo. Documentar a contagem final
do(s) produto(s) sob investigao recebido(s)
no local, dispensado(s) aos sujeitos,
devolvido(s) pelos sujeitos e devolvido(s) ao
patrocinador
Documentar a destruio de produto(s) sob
investigao no utilizado, por parte do
patrocinador ou no local

Documentao
da destruio de
produto(s) sob
investigao
Lista completa
de cdigos de
identificao dos
sujeitos

Permitir a identificao de todos os sujeitos


envolvidos no ensaio clnico, caso seja
necessrio um acompanhamento. A lista deve
ser mantida de forma confidencial e por tempo
acordado
Documentar que a auditoria foi realizada (se
exigido)

Certificado de
auditoria (se
exigido)
Relatrio final de Documentar que todas as atividades exigidas
fechamento do
para o fechamento do ensaio clnico foram
ensaio clnico
concludas e que as cpias dos documentos
essenciais esto mantidas nos arquivos
apropriados
Documentao
Devolvida ao patrocinador para documentar
de alocao de
qualquer decodificao que possa ter ocorrido
tratamento e
decodificao
Relatrio final
Documentar a concluso do ensaio clnico
por parte do
pesquisador/
instituio ao
CEI/ CIR quando
exigido, e
quando
aplicvel, s
autoridades

Localizado
no Arquivo
do
Pesquisado
r/
Instituio
X

Localizado
no Arquivo
do
Patrocinad
or

X
(se
destrudo
no local)
X

X
X

regulatrias
Relatrio de
Estudo Clnico

Documentar os resultados e a interpretao do


ensaio clnico

X
(se
aplicvel)