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SEBENTA

BIOQUMICA II

BERNARDO MANUEL DE SOUSA PINTO


FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DO PORTO

2010/2011

Bernardo Manuel de Sousa Pinto Faculdade de Medicina da Universidade do Porto


Sebenta de Bioqumica II

ndice
Digesto e absoro de protenas3
Digesto e absoro de lipdeos...........7
Sntese de cidos gordos e triacilglicerdeos.11
Oxidao de cidos gordos.....21
Metabolismo dos corpos cetnicos...........29
Lipoprotenas plasmticas......33
Liplise.......41
Metabolismo dos triacilglicerdeos........42
Metabolismo do etanol....45
Colesterol e sais biliares.......47
Balano azotado...........54
Biossntese de aminocidos.....55
Catabolismo dos aminocidos...63
Ciclo da ureia........75
Metabolismo das purinas e pirimidinas...80
Metabolismo do heme.........90

Esto includos nesta sebenta resumos relativos s aulas de metabolismo dos lipdeos e
aminocidos de Bioqumica II da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto. Desde j
agradeo a quem me ajudou na elaborao da sebenta, atravs da correco de eventuais erros
inicialmente presentes, ou atravs de ideias e sugestes.
Bom trabalho e votos de sucesso nos exames,
Bernardo M. Sousa Pinto
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Bernardo Manuel de Sousa Pinto Faculdade de Medicina da Universidade do Porto


Sebenta de Bioqumica II

Digesto e absoro de protenas


As protenas so biomolculas essenciais ao funcionamento do organismo, desempenhando um papel
vital em termos estruturais, enzimtico e de sinalizao celular. Estas so compostas por 21
aminocidos standard, podendo estes
sofrer alteraes, aps a sntese proteica,
originando aminocidos non-standard.
Nos peptdeos, os aminocidos esto
ligados por ligaes peptdicas, ligaes
amida entre um grupo carboxilo e um
grupo amina, sendo que essas ligaes tm
de ser quebradas ao nvel da digesto
proteica.
Relativamente aos aminocidos standard
presentes nas protenas, estes so todos
de tipo L, com excepo a glicina o
aminocido mais simples que, como
apresenta apenas dois carbonos, no tem
enantimeros. De resto, os aminocidos
contm todos um grupo carboxilo (COOH), um grupo amina (-NH2) e uma
cadeia lateral, que muito varivel.

Digesto de protenas
A maior parte das protenas por ns ingerida (na carne, peixe, lacticnios, ovos e vegetais) j apresenta
poucas ligaes acessveis s enzimas que catalisam a hidrlise das ligaes peptdicas, visto que o
aquecimento dos alimentos (aquando da cozedura) e a aco do cido gstrico, na cavidade estomacal,
desnatura uma grande quantidade de protenas.
As proteases (enzimas digestivas proteolticas) so segregadas como zimognios inactivos (um
zimognio, tambm designado por proenzima, um precursor enzimtico, que se encontra sob a forma
inactiva e que, para se tornar numa enzima activa, requer uma mudana bioqumica), onde o centro
activo da enzima se encontra camuflado por uma pequena cadeia peptdica. Esta cadeia removida
pela hidrlise de uma ligao peptdica
especfica, levando formao de uma enzima
activa.
Existem duas grandes classes de proteases, que
diferem no tipo de ligaes peptdicas em que
actuam. As endopeptidases hidrolisam ligaes
entre aminocidos especficos, sendo as
primeiras enzimas a actuar. Nesta classe incluise a pepsina, presente nos sucos gstricos e
que catalisa a hidrlise de ligaes peptdicas
adjacentes a metionina, aminocidos de cadeia
ramificada e aminocidos de cadeia aromtica.
A pepsina, cuja sntese estimulada pela
gastrina, segregada sob a forma de

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pepsinognio (um zimognio), que activado pelo
cido gstrico e pela prpria pepsina activa (quando
isto acontece, dizemos que estamos na presena de
uma autocatlise. Uma autocatlise entendida
genericamente como um processo, em que o
produto da reaco catalisa a prpria reaco;
neste caso, a forma activa da enzima activa a forma
inactiva). De referir que esta enzima produzida
pelas clulas principais do estmago (assinaladas
na imagem da direita com um C) e actua a um pH
ptimo situado entre 1,5 e 2. Este pH atingido
graas presena de cido clordrico nos sucos
gstricos, por aco das clulas parietais do
estmago (assinaladas na imagem da direita com um P), segundo o processo descrito no esquema
seguinte:

A tripsina, a quimotripsina e a elastase so tambm endopeptidases, contudo, estas so segregadas pelo


pncreas (pelas suas clulas acinares) para o intestino delgado (nomeadamente para o duodeno) e
actuam a um pH ptimo mais alcalino (rondando os 8-8,5). A tripsina catalisa a hidrlise dos steres de
lisina e arginina; a quimotripsina, a hidrlise dos steres de aminocidos aromticos e a elastase, a
hidrlise de steres de pequenos aminocidos alifticos neutrais. A tripsina segregada sob a forma de
tripsinognio, que activado pela enteropeptidase (tambm designada por enterioquinase), segregada
pelas clulas epiteliais do duodeno (sendo por isso uma ectohidrlase). A tripsina, por sua vez, activa o
quimotripsinognio (levando formao de quimotripsina) e a proelastase (em elastase).

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O pH alcalino no duodeno deve-se presena do bicarbonato nos sucos pancreticos e biliar. A
produo de bicarbontato, nas clulas dos canalculos pancreticos, deve-se dissociao do cido
carbnico, produzido pela anidrase carbnica. A secretina estimula secreo de bicarbonato e
produzida pelas clulas endcrinas do epitlio intestinal. Apesar de a secretina estimular tambm a
secreo de enzimas digestivas, a enzima mais importante neste aspecto a colecistocinina, tambm
ela sintetizada nas clulas do epitlio intestinal e que adicionalmente tambm estimula a contraco da
vescula biliar, para se poder dar a libertao da blis no duodeno.
Relativamente s exopeptidases, estas enzimas catalisam a hidrlise de ligaes peptdicas, nas
extremidades dos pptidos. As carboxipeptidases, segregadas nos sucos pancreticos, libertam
aminocidos, a partir do terminal carboxilo, enquanto as aminopeptidases, que podem segregadas
pelas clulas da mucosa intestinal, ou actuar dentro do entercito, gerando aminocidos livres a partir
do terminal amina. As procarboxipeptidases e as proaminopeptidases originam, por activao (levada a
cabo pela tripsina), respectivamente carboxipeptidases e aminopeptidases (as proaminopeptidases s
geram aminopeptidases, quando actuam fora do entercito).
J no plo apical das clulas da mucosa intestinal encontramos dipeptidases e tripeptidases, que
catalisam a hidrlise de dipeptdeos e tripeptdeos, respectivamente, dado estes no serem substratos,
quer para as carboxipeptidases, quer para as aminopeptidases.
De referir que as peptidases digestivas no catalisam apenas a hidrlise das protenas que so ingeridas!
Estas enzimas hidrolisam tambm as protenas presentes nas clulas da mucosa, (de forma a assegurar a
sua renovao) e a das prprias enzimas digestivas, como j foi referido.

Absoro de peptdeos
O produto final da aco das endopeptidases e exopeptidases um conjunto de aminocidos livres,
dipeptdeos, tripeptdeos e oliogopeptdeos, sendo todos estes produtos absorvidos. Os aminocidos
livres so, na sua maioria, absorvidos ao nvel do plo apical dos entercitos (cujas microvilosidades
presentes na membrana so designadas por bordadura em escova), graas a um transportador activo
dependente de sdio (os aminocidos bsicos so excepo, sendo o seu transporte independente do
de sdio), sendo o transporte assegurado por uma grande diversidade de transportadores (classificados
como simporters), de acordo com a cadeia lateral do aminocido em causa (estes tm em conta as suas
dimenses e o facto de serem cidos, neutros ou bsicos). O transporte aqui diz-se secundrio, porque
est dependente de um gradiente de sdio criado pela bomba de sdio e potssio (transporte primrio).
De referir que os diversos aminocidos competem uns com os outros pela absoro e entrada nos
tecidos. A sada da maior parte dos aminocidos do plo basal dos entercitos feita por uniporters e
no depende do transporte de outros ies inorgnicos.
Relativamente aos dipeptdeos e tripeptdeos, estes entram pelo plo apical dos entercitos, atravs do
transportador PEPT1, um simporter inespecfico, que acopla passagem de di- e tripeptdeos, a
passagem de protes para o interior dos entercitos. De referir que os protes tm tendncia para
entrar para o meio intracelular, devido presena de um trocador, que permite a troca de um proto
que sai dos entercitos, por um io sdio, que entra. No interior dos entercitos, os dipeptdeos e
tripeptdeos so hidrolisados a aminocidos livres, por peptidases, como j foi referido, entrando depois
nas clulas hepticas atravs da veia porta.
Os peptdeos de maiores dimenses podem ser absorvidos intactos, por pinocitose, quer entrando para
as clulas do epitlio intestinal (absoro transcelular), quer passando por entre estas (absoro
paracelular).

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A absoro de peptdeos de maiores dimenses um processo mais frequente nos bebs que nos
indivduos de idade adulta e muitas vezes, as dimenses destes peptdeos so suficientes para
despoletar a formao de anticorpos, levando ao desenvolvimento de reaces alrgicas a alimentos. A
maior parte dos peptdeos de grandes dimenses destruda, contudo, parte digerida e uma fraco
chega ainda intacta corrente sangunea s assim possvel explicar que nos bebs que se alimentam
do leite materno, ocorra passagem de anticorpos da me para a corrente sangunea do filho.

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Digesto e absoro de lipdeos


Os lipdeos so um grupo heterogneo de compostos, relativamente insolveis em gua e solveis em
solventes no polares. Estes desempenham funes ao nvel da regulao trmica, do isolamento
elctrico dos axnios dos nervos mielinizados, da estrutura de membranas biolgicas e de molculas
envolvidas na sinalizao. Os lipdeos so armazenados no tecido adiposo, sob a forma de
triacilglicerdeos, que constituem uma importante fonte de energia.
Os lipdeos so constitudos por cidos gordos, cadeias de hidrocarbonetos que podem ser saturadas,
caso no apresentem duplas ligaes, ou insaturadas, caso apresentem uma ou mais duplas ligaes,
que no caso dos lpidos naturais apresentam-se sempre na configurao cis. As cadeias insaturadas
tm efeitos mais benficos para a sade que as saturadas, nomeadamente os cidos gordos das sries
-3 e -6.

Comportamento dos lipdeos no meio aquoso


Como j foi referido, os lipdeos so geralmente insolveis em gua, contudo, os fosfolpidos,
esfingolpidos e os sais biliares apresentam uma parte hidroflica e uma parte hidrofbica, sendo por
isso consideradas molculas anfipticas. Isto permite que estes lpidos possam estar presentes ou ser
transportados em meio aquoso.
Quando temos lipdeos cildricos, como os fosfolpidos, temos a formao de bicamadas, que depois
originam estruturas esfricas, por presses hidrofbicas. J os lpidos em cunha tendencialmente
originam
micelas,
nomeadamente, quando se atinge
uma concentrao de lpidos,
designada por concentrao
micelar crtica. Os lipossomas so
esferas de bicamadas lipdicas,
que enclausuram parte do meio
aquoso, podendo ser unilamelares
ou multilamelares, dependendo
do nmero de bicamadas que os
constituem. Por ltimo, as
emulses so partculas de
maiores dimenses formadas por
lpidos no-polares e que esto
presentes em meio aquoso. Para
ocorrer a formao de emulses,
necessria a presena de
agentes emulsionantes, como
lipdeos anfipticos.

Triacilglicerdeos
Os triacilglicerdeos (tambm designados, de forma menos correcta, por triglicerdeos) so molculas
compostas por um glicerol e trs cidos gordos (sendo os cidos gordos mais comuns, nos
triacilglicerdeos ingeridos, o cido oleico, o cido palmtico e o cido linoleico), ligados por ligaes
ster, sendo lipdeos particularmente importantes. Os monoacilglicerdeos e os diacilglicerdeos so
igualmente passveis de ser encontrados nos tecidos, contribuindo para a sntese de triacilglicerdeos.

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Sebenta de Bioqumica II
Os carbonos dos triacilglicerdeos so numerados atravs do sistema sn (stereochemical numbering),
ou seja, referimo-nos a um dado carbono como sendo o sn-1, sn-2 ou sn-3. Isto porque as enzimas
distinguem os carbonos, sendo geralmente especficas para um determinado carbono (por exemplo, a
cnase do glicerol, fosforila o glicerol apenas no sn-3, originando glicerol-3-fosfato).

Digesto e absoro de triacilglicerdeos


A nossa alimentao inclui lpidos sob a forma de triacilglicerdeos, colesterol e, em menor
representatividade, fosfolpidos (nomeadamente a fosfatidilcolina, ou lecitinas molculas formadas
por glicerol, cidos gordos, fosfato e colina). Encontramos lipdeos em leos animais (nomeadamente os
leos de peixe, so ricos em cadeias de cidos gordos insaturadas), leos vegetais e na carne. Ao longo
do processo digestivo, os lpidos so hidrolisados por estrases e emulsionados at formao de
micelas, forma pela qual estes e as vitaminas lipossolveis (vitaminas A, D, E e K) so absorvidos. De
referir que, apesar das complicaes que um excesso da ingesto de lpidos pode acarretar, estes so
necessrios na nossa alimentao, numa concentrao mnima que facilite a absoro das vitaminas
lipossolveis.
A hidrlise dos triacilglicerdeos inicia-se ainda na cavidade oral, onde a lipase lingual quebra a ligao
ster sn-3, levando libertao de cidos gordos livres e 1,2-diacilglicerdeos. Esta enzima segregada
pelas glndulas de Ebner, localizadas na lngua e o seu pH ptimo situa-se entre o 4,5 e o 5,4. A mesma
funo desempenhada pela lipase gstrica, segregada pelas clulas principais do estmago e cujo pH
ptimo se situa entre o 3 e o 6.
A lipase pancretica libertada ao nvel do intestino delgado e, dado ser uma lipase alcalina, necessita
da presena de outra protena pancretica, a colipase, de modo a poder levar a cabo a sua actividade (a
colipase segregada na sua forma inactiva, como pr-colipase e a activao levada a cabo pela
tripsina). Esta lipase est ento envolvida na hidrlise de ligaes ster primrias (ou seja, nas posies
1 e 3 dos triacilglicerdeos), levando produo de 2-monoaciglicerdeos e de cidos gordos livres. Os
2-monoacilglicerdeos podem ser hidrolisados, originando glicerol e cidos gordos, por aco da
esterase dos steres de colesterol, uma enzima altamente inespecfca. Contudo, isto verifica-se numa
pequena percentagem de molculas.
Quer os monoacilglicerdeos, quer os cidos gordos livres so considerados produtos finais principais da
digesto de triacilglicerdeos, pois os monoacilglicerdeos raramente so completamente hidrolisados
(menos que 25% destas molculas so completamente hidrolisados em cidos gordos e glicerol).

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Sebenta de Bioqumica II
A emulso dos lpidos possvel graas aos sais biliares. Estes so produzidos no fgado e armazenam-se
na vescula biliar, sendo libertados para o intestino delgado. A emulso (diminuio do tamanho das
gotculas de gordura) ocorrida possvel, graas s lecitinas e colesterol presentes na blis (que so,
como referido, molculas anfipticas e da poderem actuar como agentes emulsionantes). Como as
micelas formadas, aquando desta emulso, so solveis (micelas mistas), possvel o seu transporte
atravs do lmen intestinal (um meio aquoso) e a sua absoro no plo apical das clulas do epitlio
intestinal (a passagem dos lipdeos para as clulas do entercito faz-se sobretudo sem recorrer a
transportadores proteicos). Dentro do epitlio intestinal, os 2-monoacilglicerdeos so reacilados,
originando triacilglicerdeos, atravs da via dos monoacilglicerdeos.
O glicerol libertado no lmen intestinal no reutilizado, mas passa para a veia porta, enquanto o
glicerol libertado dentro dos entercitos reutilizado para a sntese de triacilglicerdeos, atravs da via
dos cidos fosfatdicos. J os sais biliares, que foram necessrios para a emulso dos lpidos, passam
para o lio, onde so absorvidos na circulao enteroheptica.
Nas clulas da mucosa intestinal, os cidos gordos de cadeia longa (cidos gordos com mais que dez
tomos de carbono) so esterificados, originando triacilglicerdeos e, juntamente com outros produtos
da digesto lipdica, so segregados na corrente linftica, sob a forma de quilomicra (grandes partculas
lipoproteicas que consistem em triacilglicerdeos, fosfolpidos, colestrol e protenas e que transportam
os lpidos dos intestinos at aos restantes tecidos do corpo), entrando para a corrente sangunea atravs
do canal torcico.
J os cidos gordos de cadeia curta e mdia so principalmente absorvidos ao nvel da veia porta do
fgado, como cidos gordos livres. Todavia, a presena deste tipo de cidos gordos na dieta rara e eles
so sobretudo produzidos ao nvel das bactrias da flora intestinal, no clon. Parte dos cidos gordos de
cadeia curta absorvidos ao nvel do coloncito so utilizados para nutrio da prpria clula, enquanto
os restantes passam para a corrente sangunea. Pensa-se que os cidos curtos de cadeia curta
desempenhem um papel importante na preveno do cancro do clon, ao impedir que os colonctios se
convertam em clulas tumorais.

Digesto e absoro de colesterdeos e fosfolipdeos


Na hidrlise de colesterdeos, temos a interveno da estrase dos steres de colesterol, segregada
pelas clulas acinares do pncreas. Da sua aco resulta a formao de colesterol e cidos gordos,
contudo, a elevada inespecificidade desta enzima, leva a que esta actue na hidrlise de outros steres e
das ligaes amida dos esfingolipdeos. O colesterol absorvido, dissolvido em micelas lipdicas e
esterificado principalmente na mucosa intestinal, antes de ser incorporado em quilomicra. O colesterol
no-esterificado e outros esteris so transportados activamente para fora das clulas da mucosa at ao
lmen intestinal. Os esteris e estanis vegetais competem com o colesterol pela esterificao, sendo,
apesar disso, substratos pobres. Dessa forma, estas substncias reduzem a absoro de colesterol e
permitem a diminuio dos seus nveis sricos.
J quanto hidrlise dos fosfolipdeos, esta ocorre por aco da fosfolipase de tipo A2, que catalisa a
formao de cidos gordos e lisofosfolipdeos (glicerofosfolipdeos, sem cido gordo no segundo
carbono). A fosfolipase do tipo A2 segregada na sua forma inactiva, como pr-fosfolipase. A activao
destas substncias levada a cabo, mais uma vez, pela tripsina.

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1. Metabolismo lipdico
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Sntese de cidos gordos e triacilglicerdeos


A lipognese a sntese de novo de cidos gordos, sendo o seu principal precursor, a glicose (embora os
cidos gordos no sejam substratos gliconeognicos). Apesar de na maior parte dos mamferos a glicose
ser o principal precursor para a lipognese, nos ruminantes, o principal substrato o acetato. Os cidos
gordos so sintetizados por um sistema extramitocondrial que responsvel pela sntese de palmitato,
a partir de acetil-CoA, no citosol. A lipognese ocorre na maioria dos tecidos, incluindo no rim, crebro,
pulmes, fgado, glndula mamria e tecido adiposo. (sendo particularmente activa nestes trs ltimos
tecidos). Nos msculos, no ocorre lipognese, devido ausncia do complexo da sntase dos cidos
gordos (uma das enzimas desta via metablica).
A lipognese no uma via particularmente importante em condies metablicas normais, visto que
os glicdeos raramente so convertidos a cidos gordos (preferencialmente ocorre a sua oxidao, ou a
sntese de glicognio). Porm, aquando de um consumo excessivo de glicdeos (nomeadamente, quando
temos simultaneamente uma dieta pobre em cidos gordos, ou quando o valor calrico dos glicdeos
superar os gastos energticos), a lipognese assume-se como uma via metablica de importncia
considervel.

Sntese de cidos gordos


A acetil-CoA, formada a partir do piruvato por aco da desidrognase do piruvato, na matriz
mitocondrial, o principal substrato para a sntese de cadeias longas de cidos gordos. Como a sntese
de cidos gordos ocorre no citosol (pois l que esto presentes as suas enzimas) e a membrana
mitocondrial impermevel acetil-CoA, ocorre a converso da acetil-CoA em citrato, por aco da
sntase do citrato, sendo este exportado para o citosol. O citrato origina depois acetil-CoA por aco da
enzima lase do ATP-citrato. De referir que o citrato apenas se encontra disponvel para ser
transportado para fora da
mitocndria, quando a
enzima aconitase (que
catalisa a sua converso
em isocitrato, um outro
intermedirio do ciclo de
Krebs) j se encontra
saturada com substrato,
algo que assegura que o
citrato apenas utilizado
para a sntese de cidos
gordos, quando existe
excesso de glicdeos.
No citosol, a acetil-CoA convertida em malonil-CoA, numa reaco de carboxilao catalisada pela
carboxilase da acetil-CoA, um complexo multiproteico que necessita de biotina. Dessa forma, a reaco
catalisada pela carboxilase da acetil-CoA (que acarreta o consumo de ATP) envolve dois processos, que
ocorrem em duas subunidades distintas em primeiro lugar, o bicarbonato cede uma molcula de
dixido de carbono biotina, numa reaco catalisada pela carboxilase da biotina e, depois, a protena
de transferncia do carboxilo da biotina, transfere o grupo carboxilo da biotina para a acetil-CoA, de
modo a ser formada malonil-CoA. De referir que, nos tecidos onde no ocorre lipognese, ou esta
insignificante, a carboxilase a malonil-CoA sintetizada inibe a oxidao dos cidos gordos.

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Sebenta de Bioqumica II
A sntese de malonilCoA o primeiro passo da lipognese mas, mesmo em clulas onde a lipognese
no um processo relevante ou no existe (msculo esqueltico), a carboxlase de acetil-CoA tem um
papel importante pois o malonil-CoA inibe a oxidao dos cidos gordos.
A malonil-CoA sofre ento uma srie de reaces catalisadas pela sntase de cidos gordos. O complexo
da sntase de cidos gordos um polipptido que engloba sete actividades enzimticas. Nas bactrias e
nas plantas encontramos enzimas separadas, mas nos vertebrados, estas encontram-se todas reunidas
num complexo multienzmico, o que representa uma vantagem, na medida em que permite a
compartimentalizao de todos os processos inerentes, bem como a coordenao da sntese de todas as
enzimas nele presentes, visto as enzimas do complexo serem todas codificadas pelo mesmo gene. A
sntase de cidos gordos um dmero que apresenta dois monmeros idnticos, cada um com um
polipptido, que apresenta sete actividades enzimticas. Este complexo requer ainda a presena do
cido pantotnico, sob a forma de 4-fosfopantetena.
O ciclo de reaces neste complexo inicia-se com a ligao de uma molcula de acetil-CoA (que funciona
analogamente a um primer) a um grupo SH de uma cistena de um dos monmeros do complexo,
numa reaco catalisada pela acetil transacilase. A malonil-CoA, por seu turno, liga-se ao grupo SH
adjacente na 4-fosfopantetena presente no outro monmero, numa reaco catalisada pela
transacilase do malonilo e que leva formao da enzima acetil-malonilo.
O grupo acetilo da acetil-CoA (com dois carbonos) ento transferido para a molcula de actil-malonilo.
Esta reaco catalisada pela sntase do 3-cetoacilo, formando-se 3-ceto-acil-enzima (aceto-acetilenzima) e ocorrendo uma descarboxilao (correspondente libertao do CO 2, que tinha sido usado
para a carboxilao da acetil-CoA em malonil-CoA) e a desocupao do grupo SH da cistena. A
descarboxilao funciona como etapa limitante do processo, obrigando ao deslocamento da reaco no
sentido da sntese de cidos gordos.
A 3-ceto-acil-enzima ento reduzida, por aco da redtase do 3-cetoacilo a D-3-hidroxi-acil-enzima,
o que ocorre com concomitante oxidao do NADPH. Segue-se uma desidratao desta molcula
catalisada pela enzima hidratase e que leva formao de 2-enoil-enzima e uma nova reduo a 2enoil-enzima convertida, por aco da redtase do enolo em acil-enzima. Esta reduo envolve
novamente a oxidao do NADPH
Entretanto, uma nova molcula de malonil-CoA liga-se ao grupo SH da 4-fosfopantena, ocorrendo a
transferncia do resduo acilo da acil-enzima que esteve a ser formada para o grupo SH da cistena do
monmero oposto, que se encontra livre (nomeadamente devido reaco catalisada pela sntase do 3cetoacilo). A partir da, a sequncia de aces j referidas, com sucessivas transferncias de grupos
acetilo, recomea, sendo repetida por mais seis ciclos, at ser obtido um radical acilo com dezasseis
carbonos, o qual designado por palmitil. Este libertado do complexo enzimtico pela tioesterase
(tambm designada por deacilase), obtendo-se palmitato livre.
O palmitato livre deve ento ser activado e convertido em palmitil-CoA, numa reaco catalisada pela
sinttase da acil-CoA e que envolve gastos de ATP, de forma a poder sofrer esterificao e ser
incorporado em acilglicerdeos. Em termos de equao geral, para a sntese do palmitato, esta pode ser
descrita por:

Na glndula mamria, existe uma tioesterase especfica para os resduos com oito, dez ou doze tomos
de carbono, que so encontrados nos lpidos do leite.

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O NADPH, essencial para reduzir a 3-ceto-acil-enzima e a 2-enoil-enzima gerado, sobretudo, ao nvel


da via das pentoses-fosfato, nomeadamente da sua fase irreversvel (por aco das desidrognases da
glicose-6-fosfato e do 6-fosfogliconato), dado a via das pentoses fosfato se encontrar activa nos
principais tecidos responsveis pela lipognese (fgado, tecido adiposo e glndula mamria activa) e
ambos os processos ocorrerem no citoplasma (no existindo membranas, ou outras barreiras,
impedindo a transferncia do NADPH). Contudo, existem outras fontes de NADPH, nomeadamente a
enzima mlica (desidrognase do NADP malato), reduz o NADP+ a NADPH, atravs da converso do

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malato a piruvato. A reaco catalisada
pela desidrognase do isocitrato
citoslica (em que o isocitrato
convertido a -ceto-glutarato com
concomitante reduo do NADP+ a
NADPH) tambm uma fonte de
NADPH, mas apenas tem impacto
substancial nos ruminantes. Dessa
forma, a glicose, para alm de ser a
precursora da lipognese, contribui para
formao do seu principal agente
redutor.

Elongao dos cidos gordos


So necessrias frequentemente cadeias de cidos gordos com um nmero de carbonos superior a 16
no crebro, por exemplo, aquando da formao de esfingolipdeos, existe uma grande necessidade de
cadeias de cidos gordos com 22 e 24 carbonos. Tambm o cido esterico, um dos cidos gordos mais
abundantes no nosso organismo apresenta um nmero de carbonos superior a 16 (18). O processo de
elongao (ou sistema microssomal) ento necessrio para que possa ocorrer a formao de cadeias
de cidos gordos com mais que dezasseis carbonos. Este processo ocorre ao nvel do retculo
endoplasmtico, sendo o malonil-CoA o dador de grupos acetilo (e, como tal, de carbonos) e o NADPH, o
agente redutor. As reaces so catalisadas por um conjunto de enzimas, muito similares s que
sintetizam cidos gordos e que formam um complexo a elongase dos cidos gordos. Contudo, os
intermedirios deste processo encontram-se como derivados ligados CoA e no ao complexo
enzimtico em si, como acontecia com a sntese de cidos gordos.

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Sntese de cidos gordos insaturados


Os cidos gordos insaturados (cidos gordos que contm pelo menos uma ligao dupla) podem ser
considerados nutricionalmente essenciais, quando no ocorre a sua sntese endgena e, como tal, tm
de ser obtidos por via da alimentao, ou nutricionalmente no-essenciais, quando possvel a sua
sntese endgena no organismo. De referir que, nos animais, possvel a introduo de ligaes duplas
nas posies 4 (s presente ao nvel dos peroxissomas), 5, 6 e 9, mas nunca para alm da posio 9
(o indica a posio onde existe a ligao dupla, a contar do incio). J nas plantas, possvel a sntese
de cidos gordos com ligaes duplas nas posies 12 e 15.
Em termos de ligaes duplas presentes ao nvel dos cidos gordos, estas so sempre do tipo cis-. As de
tipo trans- resultam da indstria, sendo introduzidas, por exemplo, na sntese da margarina.
Os cidos gordos monoinsaturados no essenciais so sintetizados em vrios tecidos, nomeadamente
no fgado, a partir de cidos gordos saturados. A primeira ligao dupla introduzida ao nvel da posio
9, por um sistema enzimtico a 9 dessaturase, presente ao nvel do retculo endoplasmtico. A 9
dessaturase catalisa ento a converso de palmitoil-CoA (16 carbonos), ou estearoil-CoA (18 carbonos)
em palmitoleiol-CoA ou oleoil-CoA respectivamente, com concomitante reduo do oxignio a gua e
oxidao de NADH ou NADPH a NAD+ ou NADP+. O sistema enzmico da 9 dessaturase inclui uma
cadeia de oxirredtases, nas quais est presente o citocromo b5.
A produo de cidos gordos insaturados da famlia 9 (do cido oleico, o cido gordo mais abundante
dos triacilglicerdeos de um adulto) ento possvel endogenamente, no ocorrendo o mesmo com os
cidos gordos insaturados das sries 6 (do cido linoleico) e 3, que devem estar presentes na
alimentao (so cidos gordos insaturados nutricionalmente essenciais). Contudo, possvel converter
cidos gordos da srie 6 entre si (acontecendo o mesmo com os cidos gordos da srie 3), no
sendo, todavia, possvel converter cidos gordos da srie 3 em cidos gordos da srie 6 e vice-versa.
A nomenclatura permite contar qual o primeiro carbono que contm a ligao dupla, comeando no
ltimo carbono e tem vantagens relativamente nomenclatura clssica, na medida em que, quando
uma cadeia sofre elongao, contando a partir do princpio, o nmero do carbono com a cadeia dupla
sofre alteraes, enquanto contando a partir do fim, isso no ocorre.
J para ocorrer a sntese de cidos gordos poli-insaturados, participam as enzimas 5 dessaturase e 6
dessaturase, que vo acrescentando ligaes duplas, num sistema complexo, que envolve um misto de
elongao (catalisada pela enzima elongase) e insaturao (catalisada pelas vrias dessaturases). No
final, obtemos molculas com vrias ligaes duplas consecutivas interrompidas por grupos metileno
(formando uma estrutura do gnero CH=CH-CH2-CH=CH).

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Sntese do cido araquidnico


O cido araquidnico, bem como outros cidos
gordos polinsaturados com vinte carbonos, um
precursor de eicosanides, importantes molculas
sob o ponto de vista farmacolgico e fisiolgico, que
incluem
as
prostaglandinas,
tromboxanos,
leucotrienos e lipoxinas e que desempenham papis
importantes, ao nvel da resposta inflamatria e
imunitria, sendo tambm mensageiros do sistema
nervoso central.
O cido araquidnico pode se formar a partir de um
fosfolpido, por aco da enzima fosfolipase A2 (a
fosfolipase A2 citoslica origina o cido
araquidnico que vai ter fins de sinalizao celular,
enquanto o cido araquidnico que participa na
resposta inflamatria tem origem na fosfolipase A2
secretora), embora tambm possa ser formado a
partir do cido linoleico (cido gordo da srie 6).
O cido linoleico, por aco da 6 dessaturase,
origina cido -linolnico, que depois sofre
elongao em dois carbonos, por aco da enzima
elongase, originando cido eicosatrienico, uma
molcula com vinte carbonos. O cido
eicosatrienico, por aco da 5 dessaturase fica com
uma ligao dupla no quinto carbono, originando
cido araquidnico. Partindo do cido -linolnico
(estrutura com ligaes duplas nos carbonos nove,
doze e quinze), possvel a sntese de cido eicosapenta-enico (EPA), atravs de um conjunto de
reaces similares s de sntese do cido araquidnico.

Regulao da lipognese
Dado o excesso de glcidos ser convertido em gordura, que ser fonte de reserva para perodos de
deficincia calrica, ou fonte energtica para os perodos entre as refeies, no admira que o estado
nutricional do indivduo seja o principal factor regulador dos nveis de lipognese. Estes so elevados
num indivduo que ingira uma proporo elevada de glicdeos. Uma maior ingesto de sacarose ou
frutose contribui tambm para um aumento da lipognese, dado a frutose ser mais rapidamente
metabolizada que a glicose. Por outro lado, aquando de condies de restrio calrica, de uma
alimentao com excesso de lpidos, ou de resistncia/deficincia de insulina (como na diabetes
mellitus), a lipognese inibida.
A insulina estimula a lipognese, por vrios mecanismos, nomeadamente pelo aumento da actividade
da carboxlase da acetil-CoA. Por outro lado, esta hormona, ao contribuir para a absoro de glicose
para dentro das clulas, por exemplo do tecido adiposo, leva a que haja uma maior quantidade, quer de
piruvato (o que se traduz numa maior quantidade de acetil-CoA, que participa na sntese de cidos
gordos), quer de glicerol-3-fosfato, essencial para a sntese de triacilglicerol. No tecido adiposo, a
insulina tem ainda a capacidade de converter a forma inactiva da desidrognase do piruvato (forma

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fosforilada), na sua forma activa (desfosforilada), o que se traduz numa maior quantidade de acetil-CoA
formada. Por fim, a insulina, ao diminuir os nveis de cAMP inibe a liplise no tecido adiposo, reduzindo
a concentrao de cidos gordos livres no plasma e de acil-CoA (um inibidor da lipognese).
A carboxlase da acetil-CoA activada alostericamente pelo citrato, cuja concentrao elevada, aps a
ingesto de glicdeos (pois um intermedirio do ciclo de Krebs), sendo por isso um bom indicador da
concentrao de acetil-CoA (dessa forma, aquando de maiores concentraes de acetil-CoA, temos
necessariamente maiores concentraes de citrato, que activa a carboxilase da acetil-CoA e, como tal,
leva a um estmulo da lipognese).
A insulina activa tambm a sntese de lpidos sem ser de novo, ao contribuir para um aumento da
transcrio dos genes que codificam dessaturase do estearil-CoA para as enzimas envolvidas no
processo de elongao e para a acil-transferase do glicerol-3-fosfato (enzima envolvida na sntese de
triacilglicerdeos).
J a inactivao da carboxilase da acetil-CoA promovida pela sua fosforilao, bem como por
molculas de acil-CoA de cadeia longa, o que exemplifica um mecanismo de feedback negativo, pois
aquando de maiores concentraes de acil-CoA (pelo facto de esta no ainda no ter sido esterificada
em acilglicerdeos, por causa de maior liplise, ou devido a um maior influxo de cidos gordos livres), a
sntese de cidos gordos livres reduzida. A carboxilase da acetil-CoA tambm regulada por hormonas
como a glicagina, a adrenalina e a insulina, atravs de mudanas no seu estado de fosforilao (que se
repercutem em alteraes do seu estado de activao).

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A acil-CoA tambm um regulador da desidrognase do piruvato, inibindo esta enzima, ao inibir o
transportador do nucletido de adenina (trocador de ATP/ADP) na membrana mitocondrial. Isto leva a
um maior rcio entre as concentraes de ATP e ADP na mitocndria, o que leva inactivao da
desidrognase do piruvato, o que se traduz numa menor quantidade de acetil-CoA produzida (e como
tal, numa menor disponibilidade desta molcula para a lipognese). Para alm disso, maiores nveis de
cidos gordos livres levam oxidao de acil-CoA, o que leva a que os rcios de concentraes da acetilCoA/CoA e do NADH/NAD+, aumentem, o que mais uma vez inibe a desidrognase do piruvato.

Estruturas moleculares dos cidos gordos mais importantes

Sntese de triacilglicerdeos
A maior parte dos lipdeos no corpo humano encontram-se sob a forma de acilglicerdeos, sendo que os
triacilglicerdeos so os principais lipdeos presentes na alimentao e no tecido adiposo (estima-se que
cerca de 95% dos lipdeos de um indivduo jovem normal se encontrem neste tipo de tecido).
Os triacilglicerdeos so produzidos a partir do glicerol 3-fosfato, que pode ser sintetizado a partir do
glicerol, ou a partir da dihidroxiacetona fosfato. O glicerol convertido em sn-glicerol 3-fosfato pela
cnase do glicerol, com consumo de ATP, no fgado, rim e glndula mamria activa. No msculo e no
tecido adiposo, a actividade desta enzima baixa, ou mesmo nula e, como tal, o glicerol 3-fosfato
produzido a partir da dihidroxiacetona fosfato, a partir da desidrognase do glicerol 3-fosfato.
Ao glicerol-3-fosfato, juntam-se duas molculas de acil-CoA (resultantes da activao de cidos gordos),
formando fosfatidato (1,2-diacilglicerol fosfato), o que implica duas etapas uma primeira catalisada
pela acetiltransferase do glicerol 3-fosfato (e que leva formao de lisofosfatidato 1-acilglicerol-3fosfato) e uma segunda catalisada pela acetiltransferase do 1-acilglicerol-3-fosfato.

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O fosfatidato convertido em 1,2-diacilglicerol pela fosftase do fosfatidato, numa reaco que


envolve a remoo do grupo fosfato e a incorporao de uma molcula de gua. Por sua vez, o 1,2diacilglicerol origina triacilglicerol, por aco da enzima aciltransferase do diacilglicerol (DGAT). Nesta
ltima reaco, a acil-CoA concomitantemente convertida em CoA, doando um grupo acilo para o
1,2-diacilglicerol. A reaco convertida pela DGAT a nica que especfica para a sntese de
triacilglicerdeos e entendida como a etapa limitante deste processo.
Nas clulas da mucosa intestinal, o 2-monoacilglicerol absorvido ao nvel dos entercitos convertido
em 1,2-diacilglicerol, por aco da aciltransferase do monoacilglicerol, algo que envolve a transferncia
de um grupo acilo proveniente da acil-CoA. Posteriormente, o 1,2-diacilglicerol convertido em
triacilglicerdeos por aco da DGAT. Este conjunto de reaces entendido como a via dos
monoacilglicerdeos.

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De referir que a maior parte destas enzimas exerce a sua actividade no retculo endoplasmtico, embora
algumas estejam presentes na mitocndria. A fosfohidrolase do fosfatidato apresenta-se como
excepo, visto encontrar-se sobretudo, ao nvel do citosol (apesar disso, a sua forma activa est ligada
membrana biolgica).

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Oxidao de cidos gordos


Apesar de os cidos gordos serem sintetizados a partir de acetil-CoA e oxidados a acetil-CoA, a oxidao
de cidos gordos no o processo inverso da lipognese de novo, mas um processo completamente
diferente, que ocorre em compartimentos da clula nomeadamente na mitocndria. A ocorrncia de
processos diferentes em compartimentos celulares diferentes permite que ocorra um controlo
individual de cada processo, de acordo com as necessidades de cada tecido. Este processo, como o seu
nome indica, ocorre apenas na presena de oxignio, sendo, por isso, considerado aerbio. De referir
que a oxidao dos cidos gordos pode ocorrer em todas as clulas, com excepo dos eritrcitos. No
crebro, contudo, a velocidade de oxidao dos cidos gordos to reduzida, que no tem relevncia
para a produo de ATP.
Um aumento da oxidao de cidos gordos um resultado do jejum e/ou da presena de diabetes
mellitus, o que leva produo de corpos cetnicos no fgado. Os corpos cetnicos so acdicos e,
quando produzidos em excesso durante longos perodos de tempo, como aquando da diabetes mellitus,
levam a uma condio de cetoacidose que pode, inclusive, ser fatal. Uma vez que a gliconeognese est
dependente do processo de oxidao de cidos gordos, problemas neste processo podem levar a
situaes de hipoglicemia, algo que ocorre aquando de deficincias de carnitina, de enzimas que
participam neste processo, (tais como a palmitoiltransferase), ou da presena de venenos, como a
hipoglicina, que inibem a oxidao de cidos gordos.
Os cidos gordos livres no se encontram esterificados, embora eles nunca se encontrem realmente
livres, no sentido estrito do termo, visto encontrarem-se ligados a uma binding protein para cidos
gordos, no meio intracelular; ou ligados a albumina, no plasma sanguneo. Essa ligao permite que no
se formem agregados de cidos gordos. As cadeias curtas de cidos gordos so mais solveis em gua e
existem como cidos no-ionizados ou como um anio de cido gordo.

Activao e transporte de cidos gordos


Os cidos gordos tm de ser, inicialmente, convertidos para um intermedirio activo, antes de poderem
ser catabolisados. Esta a nica etapa neste processo, que requer o consumo de ATP (que hidrolisado
em AMP e pirofosfato), sendo que um cido gordo convertido a acil-CoA (cido gordo activo), por
aco da sinttase da acil-CoA. Esta reaco fisiologicamente irreversvel porque a pirofosftase
inorgnica catalisa a imediata hidrlise do pirofosfato, entretanto formado. De referir que, a sinttase
da acil-CoA encontra-se ao nvel do retculo endoplasmtico, dos peroxissomas e do lado interno da
membrana externa da mitocndria.
A acil-CoA de cadeia longa (contrariamente de cadeia curta e mdia) no consegue penetrar na
membrana interna da mitocndria, onde ocorrer a sua oxidao. Contudo, na presena de carnitina, a
carnitina-palmitil transferase I, localizada ao nvel da membrana externa mitocondrial, converte as acilCoA de cadeia longa em acilcarnitina. Esta molcula tem a capacidade de atravessar a membrana
interna da mitocndria, atravs de um antiporter (a translocase da carnitina-acilacarnitina), que acopla
entrada da acilcarnitina na matriz mitocondrial, a sada de uma molcula de carnitina, sendo ambas
transportadas a favor do gradiente de concentrao. A acilcarnitina, j na matriz mitocondrial, reage
com a CoA, libertando carnitina e regenerando a molcula de acil-CoA, numa reaco catalisada pela
carnitina-palmitil transferase II. De referir que estes processos, so as etapas limitantes do processo de
oxidao de cidos gordos.
Em termos bioqumicos, a carnitina uma molcula com sete carbonos que se encontra ao nvel de
quase todos os tecidos do corpo humano, sendo deveras abundante no msculo esqueltico. Para alm
da sua obteno por via da dieta, no organismo, ocorre a sua sntese endgena a partir da lisina.

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-oxidao de cidos gordos com nmero par de carbonos


No processo de -oxidao, dois carbonos de cada vez so
clivados, de forma a originar molculas de acil-CoA,
comeando essa clivagem na extremidade carboxilo. A cadeia
quebrada por entre o segundo e o terceiro carbonos (que
correspondem respectivamente aos carbonos e ), e da o
nome -oxidao. As duas unidades de carbono formadas de
cada vez so unidades de acetil-CoA e, dessa forma, o
palmitil-CoA forma oito molculas de acetil-CoA (16:2=8).
As enzimas que participam no processo de -oxidao
encontram-se ao nvel da matriz mitocondrial sendo
genericamente designadas por oxidase dos cidos gordos,
catalisando a converso de acil-CoA em acetil-CoA,
concomitantemente fosforilao de ADP em ATP.
A primeira etapa envolve a remoo de dois tomos de hidrognio do segundo e terceiro tomos de
carbono, numa reaco catalisada pela desidrognase da acil-CoA, formando-se 2-trans-enoil-CoA.
Este processo requer a presena de FAD, que reduzido e convertido a FADH2.

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A hidratase da 2-trans-enoil-CoA catalisa ento a
converso de 2-trans-enoil-CoA em 3-hidroxiacilCoA, atravs da adio de uma molcula de gua,
o que leva saturao da ligao dupla, entretanto
formada. O 3-hidroxiacil-CoA oxidado no terceiro
carbono, numa reaco catalisada pela
desidrognase
da
L(+)-3-hidroxiacil-CoA,
formando-se 3-ceto-acil-CoA, numa reaco que
ocorre com concomitante reduo do NAD+ a
NADH + H+.
Por fim, o 3-ceto-acil-CoA clivado na ligao
entre o segundo e o terceiro carbono, por aco
da enzima tiolase, o que leva formao de acetilCoA e de uma molcula de acil-CoA, com um
nmero de carbonos menor em duas unidades
acil-CoA original. Esta acil-CoA vai sofrer novos
ciclos de oxidao, originando sucessivas
molculas de acetil-CoA.
Apesar de estas enzimas serem referidas
genericamente no singular, existem vrias
isoenzimas relativamente a cada enzima, em
funo, sobretudo, do tamanho das cadeias de
cidos gordos, nas quais actuam (por exemplo, a
desidrognase da acil-CoA apresenta quatro
isoenzimas). Isto particularmente relevante, na
medida em que existem patologias caracterizadas
pela deficincia de enzimas que actuam ao nvel de
um determinado tipo de cadeias de cidos gordos.
De referir que as isoenzimas que actuam preferencialmente nos cidos gordos de cadeia mais longa,
encontram-se ao nvel da membrana mitocondrial interna e as que actuam sobretudo em cidos gordos
de cadeia mais curta, encontram-se ao nvel da matriz mitocondrial. Apesar disso, todas as isoenzimas,
independentemente do facto de estarem presentes na membrana ou na matriz mitocondrial,
apresentam o seu centro activo voltado para a matriz.
Este processo diz-se aerbio, porque o oxignio necessrio para reoxidar o FADH2 e o NADH
entretanto formados, para que estes possam ser utilizados para oxidar novas cadeias de cidos gordos.
Os electres do FADH2 so transferidos para a ubiquinona, atravs da aco cataltica sequencial das
enzimas flavoprotena de transferncia de electres e oxirredtase da flavoprotena de transferncia
de electres-ubiquinona. Estas enzimas encontram-se respectivamente ao nvel da matriz mitocondrial
e membrana interna da mitocndria e, tal como a desidrognase da acil-CoA, apresentam o FAD como
grupo prosttico. Aps reduo da ubiquinona e regenerao do FAD, o ubiquinol formado vai reduzir o
complexo III, que por sua vez, reduz o complexo IV, o que leva aceitao final dos electres por parte
do oxignio. J a reoxidao do NADH ocorre por via da actividade dos complexos I, III e IV.

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Balano energtico da -oxidao


O transporte de electres do FADH2 e do NADH, ao nvel das cadeias respiratrias, leva sntese de
quatro molculas de ATP, por ciclo. Ora, dado ocorrerem sete ciclos para que ocorra a clivagem total de
uma molcula de palmitato, temos que se foram 28 mol de ATP, a esse nvel (7 x 4 = 28). Por outro lado,
so formados 8 mol de acetil-CoA per molcula de palmitato, sendo que cada mol origina 10 mol de ATP
ao seguir a via do ciclo de Krebs e da fosforilao oxidativa. Dessa forma, temos que a esse nvel so
gerados 80 mol de ATP (8 x 10 = 80). Somando esses dois valores e subtraindo, as duas ligaes fosfato
quebradas para que ocorra a activao inicial da oxidao de cidos gordos, obtemos que per mol de
palmitato oxidado so originados 106 mol de ATP:

-oxidao de cidos gordos com nmero mpar de carbonos


Os cidos gordos com um nmero mpar de carbonos so oxidados formando vrias molculas de acetilCoA, at restar apenas um resduo de trs carbonos, o propionil-CoA. O propionil-CoA tambm pode ser
formado, ao nvel das mitocndrias, por activao do propionato, uma molcula formada por
fermentao bacteriana ao nvel do clon. O propionil-CoA convertido em metil-malonil-CoA, por
aco da carboxilase do propionil-CoA. O metil-malonil-CoA convertido a succinil-CoA, um
intermedirio do ciclo de Krebs, por aco de duas isomerases (que convertem inicialmente o D-metilmalonil-CoA em L-metil-malonil-CoA, sendo este ltimo isomerizado a succinil-CoA) e dessa forma, dizse que os cidos gordos com nmero mpar de carbonos so substratos gliconeognicos.

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-oxidao e -oxidao no peroxissoma


Nos peroxissomas ocorre a -oxidao de cadeias muito longas de cidos gordos, o que leva formao
de acetil-CoA e H2O2, no sendo gerado ATP. As enzimas necessrias para que ocorra este processo no
catalisam reaces em cadeias curtas de cidos gordos, terminando a -oxidao de cidos gordos,
aquando da formao de octanoil-CoA (uma cadeia com oito carbonos ligada a uma molcula de CoA).
O octanil-CoA continua a sua oxidao na mitocndria.
O H2O2 (perxido de hidrognio) forma-se no peroxissoma por reduo do oxignio. Esta molcula, por
sua vez, reduz-se como forma de oxidar o FADH2, produzido ao nvel de uma reaco catalisada por uma
desidrognase. O facto do perxido de hidrognio ser uma espcie reactiva de oxignio, que leva
danos celulares, leva presena de uma enzima do proteossoma, a catalase, que catalisa a dismutao
do perxido em oxignio e gua. J o NADH formado oxidado, ao nvel da mitocndria, embora este
mecanismo ainda seja pouco conhecido.
O cido fitnico (que na sua forma activada origina fitanoil-CoA) encontrado na carne de ruminantes e
em lacticnios e contm um grupo metilo no terceiro
carbono. Isto impede a aco da desidrognase da
acil-CoA e leva a que esta molcula tenha que ser
oxidada em (ao nvel do segundo carbono), nos
peroxissomas. O fitanoil-CoA convertido a
pristanil-CoA, que apresenta menos um carbono e o
grupo metilo ao nvel, j do segundo carbono. Dessa
forma, como este composto no apresenta o seu
grupo metilo ao nvel do terceiro carbono, pode ser
j oxidado pela via de oxidao em .
Paralelamente a estes processos, no peroxissoma ocorre o encurtamento das cadeias laterais do
colesterol, para a formao da blis, a sntese de glicerolipdeos, colesterol e dolicol.

Oxidao em
No retculo endoplasmtico do fgado e rim, por seu turno, ocorre a oxidao em . Este um processo
que apresenta pouca relevncia para a oxidao de cidos gordos de cadeia mdia, adquirindo apenas
particular importncia, aquando de deficincias na -oxidao.

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Aquando deste processo temos a aco de uma oxdase de funo mista, que contm o citocromo P450
e acrescenta um grupo hidroxilo ao carbono . Segue-se a ocorrncia de duas reaces de oxidao,
com concomitante reduo do NAD+, catalisadas sequencialmente por uma desidrognase de lcoois e
por uma desidrognase de aldedos, sendo que os intermedirios entretanto formados neste processo
no se encontram ligados CoA. Os cidos gordos oxidados em so substratos gliconeognicos,
porque a partir dos cidos dicarboxlicos que, entretanto se formam, originada succinil-CoA. De referir
que, aquando de situaes patolgicas a maioria dos cidos dicarboxlicos entretanto formados so
excretados na urina, servindo como mtodo de diagnstico.

Oxidao de cidos gordos insaturados


Os steres de CoA dos cidos gordos insaturados so
degradados por enzimas, que seriam normalmente
responsveis pela sua -oxidao at formao de um
composto
3-cis-enoil-CoA,
ou
4-cis-enoil-CoA
(dependendo do facto das ligaes duplas se encontrarem
em carbonos mpares ou pares, respectivamente).
Aquando da gnese de 3-cis-enoil-CoA, esta molcula
3
2
isomerisada pela isomerase cis -trans-enoil-CoA
para que ocorra a formao de um composto 2-transenoil-CoA, que subsequentemente segue a via normal da
-oxidao dos cidos gordos, sendo alvo da aco da
hidratase do 2-enoil-CoA.
J no que concerne formao de 4-cis-enoil-CoA, o
processo deveras mais complexo. A desidrognase da
acil-CoA converte este composto em 4-cis-2-trans
dienoil-CoA. Este composto sofre a aco de uma
redtase dependente de NADPH, sendo convertido a 3trans enoil-CoA, que por sua vez isomerisado a 2-transenoil-CoA. Este segue, posteriormente a via normal da oxidao dos cidos gordos. A presena de NADPH resulta
da actividade da desidrognase do isocitrato
mitocondrial, que converte o isocitrato em -cetoglutarato e da transhidrognase, uma enzima que catalisa
a passagem de protes para a matriz mitocondrial, com
concomitante reduo do NADP+.
De referir que, a quantidade de ATP formada por mol de
cidos gordos menor no caso de cidos gordos
insaturados, do que em cidos gordos saturados, com o
mesmo nmero de carbonos.

Patologias associadas oxidao de cidos gordos


A deficincia de carnitina pode ocorrer sobretudo nos recm-nascidos, devido a uma biossntese
inadequada desta molcula, ou a problemas renais. Os sintomas desta deficincia incluem a
hipoglicemia, como consequncia do impedimento da oxidao de cidos gordos e a acumulao
lipdica, acompanhada por fraqueza muscular. O dfice primrio de carnitina caracteriza-se por
mutaes no transportador OCTN2, responsvel pela reabsoro de carnitina, ao nvel do rim e pela
entrada de carnitna nos msculos e corao. Uma mutao neste transportador est asssociada a

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menor -oxidao nos msculos, fgado e corao. Contudo, a administrao de carnitina revela-se uma
boa estratgia teraputica para este dfice.
No que concerne ao dfice secundrio de carnitina, destaque para a deficincia de carnitina-palmitil
transferase I, que hereditria e afecta apenas o fgado, resultando numa menor oxidao de cidos
gordos e cetognese, acompanhada de hipoglicemia. J a deficincia de palmitoiltransferase-II da
carnitna afecta sobretudo o msculo esqueltico e, aquando de casos severos, o fgado. No segundo
caso, regista-se um aumento da acil-carnitina, mas uma diminuio da carnitina plasmtica, pois a
carnitina compete com a aclcarnitina pelo transportador OCTN2.

Medicamentos como o gliburido e o tolbutamido, utilizados no tratamento de diabetes mellitus tipo II,
reduzem a oxidao de cidos gordos e, consequncia, a hipoglicemia, ao inibir a actividade da
palmitiltransferase-I da carnitina.
Defeitos hereditrios nas enzimas da -oxidao e de cetognese levam igualmente a hipoglicemia,
coma e acumulao de cidos gordos no fgado. Esto descritas deficincias de desidrognase de 3hidroxiacil-CoA, tiolase de 3-cetoacil-CoA e da lase do 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA. De referir que,
deficincias nas duas ltimas enzimas afectam igualmente a degradao de leucina, um aminocido
cetognico.

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A doena dos vmitos jamaicanos provocada
pela ingesto da fruta da rvore akee (Blighia
sapida), que contm a toxina hipoglicina. Esta
inibe a desidrognase da acil-CoA para cadeias de
cidos gordos mdias e curtas, inibindo, dessa
forma, a -oxidao lipdica e levando a sintomas
de hipoglicemia. Vrias outras patologias
associadas -oxidao dos cidos gordos
encontram-se descritas, estando algumas descritas
na tabela seguinte.
Doena
Acidria dicarboxlica

Causa
Ausncia da desidrognase
da acil-CoA para cadeias
mdias, na mitocndria

Doena de Refsum

Desordem no metabolismo
do cido fitnico

Sndroma de
Zellweger

Ausncia hereditria de
peroxissomas em todos os
tecidos

Consequncia
Excreo de cidos -dicarboxlicos com seis e
dez carbonos. Sintomas de hipoglicemia
Doena neurolgica caracterizada pela
acumulao de cido fitnico Efeitos
patolgicos nas funes membranares e na
expresso gentica
Acumulao de cidos gordos com 26 e 38
carbonos e perda de funes peroxissomais.
Normalmente, ocorre a morte do indivduo,
no primeiro ano de vida.

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Metabolismo dos corpos cetnicos


Produo de corpos cetnicos
Aquando de condies metablicas associadas a nveis elevados de cidos gordos, o fgado produz
elevadas quantidades de acetoacetato e de D-3-hidroxibutirato. O acetoacetato sofre descarboxilaes
espontneas, at originar acetona. As trs substncias referidas so conhecidas colectivamente como
sendo corpos cetnicos. A concentrao total de corpos cetnicos no sangue de mamferos num estado
ps-prandial no excede normalmente os 0,2 mmol/L, excepto nos ruminantes. Contudo, aquando de
condies de jejum, as suas concentraes aumentam exponencialmente, podendo chegar aos 6
mmol/L, aquando de um jejum de vrios dias! Quando temos concentraes muito elevadas de corpos
cetnicos, encontramo-nos num estado designado por cetose.
O fgado , de facto, o nico tecido que produz corpos cetnicos em quantidade suficiente, para a
corrente sangunea, visto que os tecidos extra-hepticos utilizam-nos como substratos respiratrios.
Dessa forma, o fgado exporta dos corpos cetnicos para os tecidos extra-hepticos. No crebro,
inclusive, o D-3-hidroxibutirato e o acetoacetato so importantes combustveis energticos aquando de
um estado de jejum.
As enzimas responsveis pela formao de corpos cetnicos esto associadas, sobretudo, com a
mitocndria. Duas molculas de acetil-CoA formadas, por -oxidao juntam-se, formando acetoacetilCoA, numa reaco reversvel catalisada pela enzima tiolase. A acetoacetil-CoA pode tambm ser
resultante directamente da molcula com quatro carbonos formada ao nvel da -oxidao de cidos
gordos.
A condensao da acetoacetil-CoA
com outra molcula de acetil-CoA,
por aco da sntase do 3-hidroxi-3metilglutaril-CoA leva formao
de
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA). A lase do 3-hidroxi-3metilglutaril-CoA leva ento
expulso de uma molcula de
acetil-CoA do HMG-CoA, levando
formao de acetoacetato livre
(este conjunto de reaces
designado por ciclo de Lynen). De
referir que, os tomos de carbono
presentes na molcula de acetilCoA que se forma, derivam da
molcula original de aceto-acetilCoA e da a necessidade de ocorrer
uma adio de acetil-CoA, seguida
de uma remoo desta mesma
molcula.
O acetoacetato entretanto formado
na sua maioria convertido em 3-

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Sebenta de Bioqumica II
hidroxibutirato, numa reaco reversvel, catalisada pela desidrognase do 3-hidroxibutirato. Este o
corpo cetnico predominante no sangue e na urina, aquando de uma condio de cetose. J a
converso do acetoacetato em acetona ocorre, como j foi referido, de forma espontnea.
Enquanto um mecanismo enzimtico activo produz acetoacetato a partir de acetoacetil-CoA, no fgado,
o acetoacetato no pode ser activado directamente em acetoacetil-CoA, excepto no citosol, onde
usado como precursor da sntese do colesterol (uma via muito pouco activa). Dessa forma os corpos
cetnicos no so utilizados como combustveis energticos neste rgo, sendo exportados e
transportados atravs de simporters proto-monocarboxilatos (da mitocndria para o citosol e do
citosol para o meio extracelular).

Catabolismo de corpos cetnicos


O catabolismo de corpos cetnicos ocorre na
maioria dos tecidos extra-hepticos, com excepo
dos eritrcitos, da medula renal e das fibras
musculares brancas, dado este ser um processo
estritamente aerbio. Nos tecidos extra-hepticos
(onde entra por aco de um simporter), o
acetoacetato activado em acetoacetil-CoA pela
transferase do succinil-CoA-acetoacetato-CoA
(enzima que no est presente no fgado), em que a
CoA transferida do succinil-CoA para formar
acetoacetil-CoA. Com a adio da CoA, o
acetoacetil-CoA divide-se em duas molculas de
acetil-CoA, por aco da tiolase, sendo essas
molculas oxidadas ao nvel do ciclo de Krebs. J no
que toca ao D-3-hidroxibutirato, este convertido
em acetoacetato em tecidos extrahepticos por
aco da desidrognase do D-3-hidroxibutirato.
Enquanto o acetoacetato e o D-3-hidroxibutirato
so prontamente oxidados em tecidos extrahepticos, a acetona dificilmente oxidada in vivo,
sendo como tal volatizada em grandes quantidades,
nos pulmes e excretada na urina. Na cetonemia
moderada, ocorre a perda de corpos cetnicos na
urina, que representa apenas uma pequena fraco
da produo e utilizao total de corpos cetnicos.

Regulao da oxidao de cidos gordos e cetognese


Aps a absoro por parte do fgado, os cidos gordos livres so, quer -oxidados a CO2, ou a corpos
cetnicos; ou esterificados a triacilglicerol ou fosfolpidos. A palmitiltransferase-I da carnitina um
agente regulador da entrada dos cidos gordos na via oxidativa a actividade daquela enzima baixa no
estado ps-prandial, levando a uma menor oxidao dos cidos gordos, e elevada no estado de jejum,
levando a uma maior oxidao de cidos gordos. O malonil-CoA, primeiro intermedirio formado no
processo de sntese de cidos gordos um inibidor da palmitiltransferase-I da carnitina. De referir que,
os cidos gordos que no seguem a via da -oxidao so esterificados.

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Sebenta de Bioqumica II
Aquando de um estado de jejum, os cidos gordos livres produzidos, aquando de um estado psprandial (como resultado da lipognese), nomeadamente a acil-CoA, vo inibir a lipognese (por
mecanismos de inibio alostrica) e estimular a -oxidao dos cidos gordos (devido ao facto da acilCoA ser substrato da palmitiltransferase-I da carnitina). A acil-CoA inibe a aco da carboxlase da acetilCoA, o que traz por consequncia, uma menor sntese de acetil-CoA e, consequentemente, de malonilCoA. Menores concentraes de malonil-CoA levam a que no ocorra inibio da palmitiltransferase-I da
carnitina e a que aumente a -oxidao de acil-CoA. Estes eventos so reforados no estado de jejum,
por um menor rcio [insulina]/[glicagina] e esto tambm dependentes da velocidade de consumo de
ATP (que se traduz em maiores concentraes de AMP). Isto porque o AMP activa a cnase de protenas
activadas pelo AMP, que fosforila a carboxilase da acetil-CoA, inibindo-a e levando a uma menor
produo de malonil-CoA. A diminuio do rcio [insulina]/[glicagina], num estado de jejum contribui
tambm para a estimulao da cetognese, ao estimular a actividade da sntase de HMG-CoA.
Por outro lado, quando os nveis de cidos gordos livres sricos esto aumentados, so convertidos mais
cidos gordos em corpos cetnicos e menos so oxidados, pelo ciclo de Krebs. A acetil-CoA formada
aquando da -oxidao pode ser oxidada no ciclo de Krebs, ou ser substrato da cetognese e originar
corpos cetnicos, sendo que a via seguida por este composto determinada de modo a que o total de
ATP formado por oxidao dos cidos gordos livres seja constante, apesar de variaes na concentrao
dos nveis sricos de cidos gordos livres. Como a cetognese apenas pode gerar 26 ou 21 mol de ATP
per mol de palmitato e a -oxidao gera 106 mol, o fgado opta pela cetognese, quando necessria a
oxidao de cidos gordos, acoplada a menor produo de ATP.
Uma
diminuio
nas
concentraes
de
oxaloacetato, particularmente
ao nvel da mitocndria, pode
impedir a metabolizao da
acetil-CoA, ao nvel do ciclo de
Krebs e levar a estimulao da
cetognese. O oxaloacetato
pode se encontrar em
menores
concentraes,
devido a um aumento do rcio
[NADH]/[NAD+]. Este aumento
provocado, em ltima
anlise, por uma maior oxidao de cidos gordos, o
que afecta o equilbrio entre o
oxaloacetato e o malato e leva
a uma menor concentrao de
oxaloacetato.
Aquando de baixos nveis de
glicose e estimulao da
gliconeognese verifica-se a
mesma situao e da que nos
indivduos em jejum, ou nos
indivduos
com
diabetes
mellitus, haja uma produo
excessiva de corpos cetnicos,

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o que leva ocorrncia de cetoses. A activao da carboxilase do piruvato, que catalisa a converso do
piruvato a oxaloacetato, por parte da acetil-CoA, em parte alivia este problema, embora no o solucione
na totalidade.
Condies de cetose no ocorrem in vivo, a menos que exista um aumento dos nveis de cidos gordos
livres em circulao, sendo estes originados atravs da liplise dos triacilglicerdeos no tecido adiposo. O
fgado, quer no estado de jejum, quer no estado normal, extrai cerca de 30% dos cidos gordos livres
que passam atravs deste rgo e, dessa forma, a uma maior quantidade de cidos gordos livres,
corresponde uma maior captao destes, ao nvel do fgado.
Em condies de cetose, a oxidao de corpos cetnicos aumenta at a uma concentrao de 12
mmol/L, quando ocorre a saturao das enzimas oxidativas. Quando isso ocorre, uma grande proporo
do consumo de oxignio deve-se oxidao de corpos cetnicos e o indivduo pode inclusive entrar em
cetoacidose, pois a sntese de corpos cetnicos leva diminuio do pH do plasma sanguneo.

Regulao por mecanismos de longo prazo


No que toca regulao por mecanismos de longo prazo, de salientar a regulao da transcrio de
genes, induzida pela insulina, que no caso de uma situao de baixos nveis desta hormona, fica inibida.
Desta forma, aquando de uma condio de jejum, ocorre a diminuio da sntese de carboxilase de
acetil-CoA, dado o SREBP-1c estar diminudo e o ChREBP manter-se fosforilado (o SREBP-1c e o ChREBP
so molculas, das quais depende o gene que codifica a carboxlase da aceil-CoA, sendo substncias
reguladas pela insulina).
Por outro lado, por mecanismos de represso e induo de transcrio gentica, a glicagina activa e a
insulina inibe a transcrio do gene que codifica a sntese da HMG-CoA.

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Sebenta de Bioqumica II

Lipoprotenas plasmticas
Os lipdeos absorvidos a partir da dieta e os lipdeos sintetizados no fgado e no tecido adiposo devem
ser transportados para os vrios rgos para sua utilizao e armazenamento. Uma vez que os lipdeos
so insolveis em gua, o seu transporte envolve a associao de lipdeos no-polares (tais como os
triacilgliceris e os steres de colesteril), com molculas anfipticas (tais como os fosfolipdeos e o
colesterol) e protenas, de modo a formar, assim, lipoprotenas solveis em gua.

Lipoprotenas
As lipoprotenas so constitudas por um ncleo
lipdico no-polar, constitudo sobretudo por
triacilglicerdeos e steres de colesterol, e por
uma camada simples de fosfolipdeos anfipticos
e molculas de colesterol, orientados de modo a
que os seus grupos polares (grupos fosfato e
hidorxilo, respectivamente) estejam voltados
para o meio exterior que de natureza aquosa. A
fraco proteica de uma lipoprotena designada
por apolipoprotena, ou por apoprotena, sendo
de cerca de 30% a 60% nas HDL e de cerca de 1-2% nos quilomicra. Algumas protenas so integrais, no
podendo ser removidas das lipoprotenas, enquanto outras so perifricas, sendo livremente
transferidas para outras lipoprotenas.
O contedo das lipoprotenas prende-se sobretudo com, quatro classes de lipdeos, nomeadamente
triacilglicerdeos (c. 16%), fosfolipdeos (c. 30%), colesterol (c. 14%) e steres de colesteril (c. 36%).
ainda transportada uma pequena percentagem de cidos gordos livres (c. 4%) cidos gordos de cadeia
longa que no se apresentam esterificados e que constituem o grupo de lipdeos plasmticos mais
activo, sob o ponto de vista metablico.

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Sebenta de Bioqumica II
As lipoprotenas so classificadas de acordo com a sua densidade. Uma vez que a gordura menos
densa que a gua, a densidade de uma lipoprotena diminui, medida que o rcio lipdeos/protenas
aumenta. Os quilomicra so lipoprotenas derivadas da absoro intestinal do triacilglicerol e de outros
lipdeos. As VLDL (very low density lipoproteins), tambm designadas por pr--lipoprotenas, derivam
da exportao de triacilglicerol, por parte do fgado. As LDL (low density lipoproteins), tambm se
designam por -lipoprotenas, e representam a etapa final do catabolismo das VLDL. J as HDL (high
density lipoproteins) esto envolvidas no transporte de colesterol e no metabolismo de quilomicra e de
VLDL. Em termos de dimenses, verifica-se que as lipoprotenas de menor densidade so as de maiores
dimenses e vice-versa. De referir que, os triacilglicerdeos so os principais lipdeos presentes nos
quilomicra e nas VLDL, enquanto o colesterol e os fosfolipdeos so os lipdeos predominantes nas LDL e
HDL, respectivamente. As IDL (intermediate density proteins) e os quilomicra remanescentes so
lipoprotenas cuja concentrao no plasma sanguneo so muito baixas, dado serem lipoprotenas de
transio, que surgem no decorrer do metabolismo das restantes.
Uma ou mais apolipoprotenas esto presentes em cada lipoprotena. As principais apolipoprotenas
presentes no HDL so as apolipoprotenas A, enquanto no LDL encontramos sobretudo apolipoprotena
B (B-100), que tambm encontrada no VLDL. Os quilomicra contm uma forma truncada de apo B, a
apo B-48, que sintetizada no
intestino, contrariamente B100, que sintetizada no
fgado. A apo B-100 uma das
maiores cadeias polipeptdicas
conhecidas,
tendo
4536
aminocidos e uma massa
molecular de 550 kDa. A apo B48 constituda por uma
massa de 48% da B-100, sendo
formada a partir do mesmo
mRNA da apo B-100, que sofre
RNA editing, sendo o codo
CAA modificado, por aco de
uma enzima, num codo UAA,
um codo STOP.
As apolipoprotenas Apo C-I, Apo C-II e Apo C-III so polipeptdeos de menores dimenses (tendo uma
massa molecular de 7000-9000 Da) e cuja transferncia livre entre diferentes lipoprotenas possvel e
comum. J a Apo E encontra-se na VLDL (nas quais constitui entre 5% e 10% das apolipoprotenas
totais), HDL, quilomicra e remanescentes dos quilomicra.
Em termos de funes, as apolipoprotenas podem fazer parte da estrutura das lipoprotenas (por
exemplo, a apo B uma apolipoprotena integral), ser co-factores ou inibidores de enzimas ou actuar
como ligandos para interaco com os receptores de lipoprotenas, presentes ao nvel das membranas
celulares. De referir que as funes das apo A-IV e apo D ainda no esto claramente definidas, embora
se acredite que a apo D desempenhe um importante papel em doenas neurodegenerativas.
Apolipoprotena
Apo A-I
Apo A-II
Apo B-100
Apo C-I
Apo C-II

Enzima da qual co-factor ou inibidor


Acil-transferase da lecitina-colesterol
Lipase das lipoprotenas

Receptores qual o qual interage


Receptor das HDL
Receptor das LDL

Protena de transferncia de steres de colesteril


Lipase das lipoprotenas

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Apo C-III
Apo E

Lipase das lipoprotenas


Receptor das LDL e protena
relacionada com os receptores de LDL

Transporte dos cidos gordos livres


Os cidos gordos livres esto presentes no plasma, devido hidrlise dos triacilglicerdeos no tecido
adiposo, ou devido aco da lipase das lipoprotenas nos triacilglicerdeos do plasma. Os cidos
gordos livres nunca so totalmente livres, na medida em que se combinam com a albumina no plasma
sanguneo, encontrando-se em concentraes que variam entre 0,1 e 2,0 eq/mL de plasma. Esta
disparidade ocorre, porque, embora os seus nveis sejam baixos no estado ps-prandial, num estado de
jejum estes aumentam para os 0,7-0,8 eq/mL e podem chegar aos 2 eq/L, quando o indivduo
apresenta diabetes mellitus no-controlada.
Os cidos gordos livres so rapidamente removidos do sangue e oxidados (assegurando entre 35 a 50%
das necessidades energticas em jejum), ou esterificados, formando triacilglicerdeos, fosfolipdeos,
glicolipdeos ou colesterdeos. Para que se d a entrada de cidos gordos para as clulas, ocorre
inicialmente dissociao do complexo cido gordo-albumina, na membrana citoplasmtica. A esse nvel,
os cidos gordos ligam-se a uma
protena transportadora de cidos
gordos, que acopla entrada de
cidos gordos, o transporte de Na+.
Quando os cidos gordos livres
entram no citosol, ligam-se-lhes
binding proteins para cidos
gordos, cujo papel desempenhado
no transporte intracelular
provavelmente similar ao da
albumina srica no transporte de
cidos gordos, a nvel extracelular.
A entrada de cidos gordos livres para os tecidos est directamente relacionada com a concentrao de
cidos gordos livres presentes no plasma, que, por sua vez, determinada pela velocidade de liplise no
tecido adiposo. No tecido adiposo, como ocorre favorecimento da sntese da lipase de lipoprotenas, por
aco da insulina, num estado ps-prandial ocorre um aumento da hidrlise dos triacilglicerdeos
presentes nos quilomicra. Contudo, como esta hormona tambm estimula a sntese de triacilglicerdeos
dentro dos adipcitos. J no corao e no msculo esqueltico, a actividade da lipase de lipoprotenas
aumenta num estado de jejum, e da que ocorra sobretudo hidrlise dos triacilglicerdeos, com
consequente oxidao dos cidos gordos l presentes.

Quilomicra
Os quilomicra so formados ao nvel dos entercitos, transportando triacilglicerdeos e acil-colesterol
(formado por aco da enzima acil-colesterol-acil-transferase, que transfere um grupo acilo do acil-CoA
para o colesterol). O acil-colesterol e os triacilglicerdeos so combinados com a apo B-48 e com a apo A,
atravs da protena microssomtica de transferncia, presente ao nvel do retculo endoplasmtico,
sendo os quilomicra nascentes expulsos dos entercitos por exocitose. Estes so depois transportados
pelo sistema linftico, desde o intestino, entrando na corrente sangunea pelo canal torcico.
Pequenas quantidades de VLDL encontram-se tambm no quilo, mas a maioria do VLDL plasmtico de
origem heptica. Os quilomicra e as VLDL nascentes (ou seja, na sua fase inicial, ps-secreo) contm

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pequenas quantidades de apo C e apo E, sendo que adquirem o total destas protenas no plasma
sanguneo, a partir da HDL em circulao, sofrendo maturao. Como a apo B uma protena integral,
esta essencial para a formao de quilomicra e VLDL, no circulando entre lipoprotenas. Na verdade,
em indivduos que padecem de abetalipoproteinemia, uma doena rara, a no se formam lipoprotenas
contendo apoB e, consequentemente, acumulam-se gotculas lipdicas no fgado e no intestino.
Embora os quilomicra apenas comecem a aparecer no plasma, uma hora aps a refeio, a sua remoo
da corrente sangunea rpida, sendo o tempo de semi-desaparecimento menor que uma hora, nos
seres humanos. Na verdade, as partculas maiores so catabolizadas mais rapidamente que as menores.
Os cidos gordos que se originam a partir dos triacilglicerdeos dos quilomicra so distribudos,
sobretudo, para o tecido adiposo, corao e msculo (cerca de 80%), enquanto cerca de 20% vo para o
fgado. Apesar disso, o fgado no metaboliza, praticamente, os quilomicra nativos nem VLDL e, por isso,
os cidos gordos presentes no fgado so resultantes do seu metabolismo em tecidos extra-hepticos.
Os triacilglicerdeos dos quilomicra e das VLDL so hidrolisados pela lipase das lipoprotenas. Esta
ectohidrolase encontra-se localizada nas paredes dos capilares sanguneos, estando ancorada ao
endotlio, atravs de cadeias de proteoglicanos de sulfato de heparano, carregadas negativamente. A
hidrlise dos triacilglicerdeos ocorre, enquanto as lipoprotenas esto ligadas lipase das lipoprotenas,
no endotlio. O triacilglicerol hidrolizado progressivamente a diacilglicerol, monoacilglicerol e,
finalmente, cidos gordos e glicerol. Alguns dos cidos gordos livres produzidos voltam para a
circulao, ligados a albumina, mas a maior parte transportada para os diversos tecidos. De referir
que, embora, a lipase das lipoprotenas no esteja activa no fgado adulto, nem presente no sangue,
encontra-se presente ao nvel do corao, tecido adiposo, bao, pulmes, medula renal, artria aorta,
diafragma e glndula mamria activa. Fosfolipdeos e a apo C-II actuam como co-factores desta enzima,
enquanto a apo A-II e a apo C-III actuam como inibidores.

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A aco da lipase das lipoprotenas leva perda de cerca de 90% dos triacilglicerdeos dos quilomicra e
perda de apo C (que volta para as HDL), mas no de apo E, nem de apo B-48 que ficam retida.
Formam-se ento quilomicra remanescentes, com cerca de metade do dimetro dos quilomicra que
lhes deram origem. Estas estruturas so relativamente ricas em colesterol e steres de colesteril (devido
perda dos triacilglicerdeos) e seguem para o fgado.
O contedo dos quilomicra remanescentes captado pelo fgado, atravs de um processo de endocitose
mediada por receptores, processo possvel graas interaco entre a apo-E e o receptor das LDL,
acreditando-se que a LRP (protena relacionada com o receptor LDL) tambm participe neste processo.
No fgado encontramos uma enzima particular, a lipase heptica, presente ao nvel da face sinusoidal
das clulas hepticas e libertada por aco da heparina. Esta lipase heptica no reage propriamente
com os quilomicra ou com as VLDL (contrariamente lipase das lipoprotenas), estando associada ao
metabolismo dos quilomicra remanescentes e das HDL. Esta enzima actua como um ligando
lipoprotena e hidroliza os seus triacilglicerdeos e steres de colesteril.

Metabolismo das VLDL


As VLDL so formas de transporte de triacilglicerdeos do fgado para os tecidos extracelulares, sendo
que os mecanismos de formao e maturao das VLDL e dos quilomicra apresentam inmeras
semelhanas. Contudo, neste caso a apolipoprotena B integrada a apo B-100. De referir que, as VLDL
constituem os maiores reservatrios de triacilglicerdeos no plasma sanguneo, mesmo aps a
ingesto de refeies ricas em lipdeos, sendo que a maior parte dos cidos gordos presentes ao nvel
desses triacilglicerdeos provm do plasma.
O receptor das VLDL desempenha um importante papel na distribuio do contedo das VLDL para os
adipcitos, ao ligar-se s VLDL e aproxim-las da lipase das lipoprotenas, que catalisa a hidrlise dos
triacilglicerdeos a presentes. De referir que, no tecido adiposo, a insulina a estimula a sntese de lipase
de lipoprotenas e a sua translocao para a face luminal do endotlio capilar. Nas VLDL tambm se
formam remanescentes de VLDL, as quais se designam por IDL, ou, alternativamente, por VLDL
remanescentes.
As IDL, por sua vez, podem ter dois destinos possveis podem entrar directamente para o fgado,
atravs do receptor das LDL (ao qual se ligam as apolipoprotenas B-100 e E, presentes na superfcie das
IDL) e do LRP, ou podem ser convertidas em LDL, cuja nica apolipoprotena a apo B-100, que
conservada ao longo deste processo. Nos seres humanos, comparativamente a outros mamferos, uma
grande proporo de IDL origina LDL.
A LDL formada interage ento com o receptor das LDL, expresso no s ao nvel do fgado, mas tambm
em vrios tecidos extra-hepticos. Este receptor especfico para a apo E e para apo B-100, no
interagindo com a apo B-48, pois esta apolipoprotena no apresenta um domnio na extremidade
carboxilo, contendo o ligando aos receptores das LDL. Os contedos das LDL so ento hidrolisados ao
nvel dos lisossomas De referir que, cerca de 30% das LDL so degradadas em tecidos extrahepticos,
contra 70% no fgado.
No que toca captao das LDL, esta regulada pelo contedo de colesterol da clula. Quanto maior a
quantidade desta molcula, menor a actividade dos receptores de LDL. Por outro lado, as LDL podem
ser captadas por Scavenger receptors (ou receptores de limpeza), presentes ao nvel dos macrfagos
e clulas endoteliais e cuja actividade no depende da quantidade de colesterol das clulas. O facto dos
macrfagos presentes na tnica ntima das artrias poderem captar uma grande quantidade de
colesterol proveniente das LDL, independentemente da sua quantidade celular de colesterol, leva a que

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haja uma co-relao positiva entre a incidncia de aterosclerose coronria e uma maior a concentrao
celular de colesterol. Por outro lado, deficincias no receptor das LDL esto associadas a
hipercolesterolemia familiar, uma condio gentica, que leva a um aumento dos nveis sanguneos do

colesterol LDL e que causa aterosclerose prematura.

Transporte reverso de colesterol


A HDL sintetizada e segregada, quer no fgado, quer no intestino, estando envolvida no transporte
reverso de colesterol (ou seja, de tecidos extra-hepticos para o fgado). Contudo, a apo C e a apo E so
sintetizadas no fgado e transferidas das HDL hepticas para as HDL intestinais, quando estas ltimas
entram no plasma sanguneo (as HDL desempenham um importante papel como fornecedoras de apo
C e apo E, para o metabolismo dos quilomicra e do VLDL).
As HDL nascentes apresentam bicamadas fosfolipdicas discides, contendo apo A e colesterol livre e
vo captando colesterol de tecidos extrahepticos, por aco da SR-B1 (tambm designada por
receptor de limpeza do tipo B1), formando-se HDL3.
Posteriormente, a enzima aciltransferase de lecitina-colesterol (LCAT), da qual cofactor a apo A-I, ligase bicamada fosfolipdica da HDL3, convertendo os fosfolipdeos da superfcie e o colesterol livre em
steres de colesteril e em lisolecitina. Os steres de colesteril, dado serem no-polares, deslocam-se
para o interior da bicamada, que hidrofbico; enquanto a lisolecitina transferida para o plasma,
onde se liga albumina. Dessa forma, gerada HDL2 - uma HDL mais pequena, de natureza esfrica e
pseudo-micelar com um ncleo no-polar, coberto por uma camada superficial de lpidos polares e
apolipoprotenas. Podemos afirmar que o sistema LCAT est, ento, envolvido na remoo do excesso
de colesterol no esterificiado de lipoprotenas e tecidos. De referir que, em pacientes com deficincia

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de aciltransferase de lecitina-colesterol ou com ictercia obstructiva, as partculas plasmticas de HDL
so similares s HDL nascentes.
A HDL2 distribui, ento, selectivamente os steres de colesteril para o fgado, atravs do SR-B1, ou por
aco das lipases hepticas e endotelial pode ver os seus triacilglicerdeos e fosfolipdeos hidrolisados.
Estes dois processos levam regenerao de HDL 3 (a HDL2 no em si captada, nem hidrolizada, apenas
os seus contedos), sendo que estas inter-converses entre a HDL2 e a HDL3 formam o chamado ciclo
das HDL. Associada a estes processos est a libertao de apo A-I livre (pois esta tambm no
captada), que ao associar-se com quantidades mnimas de fosfolipdeos e colesterol forma pr-HDL. J
os excessos de apo A-I so destrudos no rim.
De referir que, o receptor SR-B1 est tambm presente ao nvel de tecidos esteroidognicos (ou seja,
que sintetizam esterides), como o crtex supra-renal, de modo a que seja possvel a captao de
colesterol para a sntese de hormonas esterides.
O transporte reverso de colesterol tambm pode ser operado pelos transportadores ABC-A1 (ATPbinding cassette transporters A1) e ABC-G1 (ATP-binding cassette transporters G1), que fazem a
acoplao da hidrlise de ATP ligao a um substrato, permitindo assim o seu transporte. A ABC-G1
medeia o transporte do colesterol desde as clulas at HDL, enquanto a ABC-A1, preferencialmente,
promove o fluxo de colesterol para partculas pouco enriquecidas em lipdeos, tais como a pr-HDL ou
a apo A-I, que depois formam HDL nascente, que origina, por sua vez, HDL 3.

O transporte reverso de colesterol pode tambm envolver a protena de transferncia de steres de


colesterol (CETP), que catalisa a transferncia de steres de colesterol das HDL para as VLDL e para os
quilomicra, catalisando a transferncia de triacilglicerdeos no sentido inverso. Como o destino final das
VLDL e dos quilomicra o fgado, compreende-se que este seja um processo de transporte reverso.
As concentraes de HDL relacionam-se inversamente com as concentraes plasmticas de
triacilglicerdeos e directamente com a actividade da lipase das lipoprotenas. Isto pode se dever a um
excesso de constituintes da superfcie das HDL, tais como os fosfolipdeos e a apo A-I, que so libertados
aquando da hidrlise dos quilomicra e dos VLDL e contribuem para a formao de pr-HDL e de HDL

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discides. Por outro lado, maiores nveis de HDL2 esto associados a uma menor incidncia de
aterosclerose, pois indicam que o transporte reverso de colesterol est a ocorrer de modo eficaz. J a
HDL1 encontra-se no plasma sanguneo, de animais com dietas induzidas ricas em colesterol. Dessa
forma a HDL1 rica em colesterol, apresentando como apolipoprotena nica, a apo E.

Lipoprotenas e aterosclerose
A ateroscelerose uma
patologia que se caracteriza
pela deposio de colesterol
e respectivos steres nos
macrfagos na tnica ntima
das artrias, o que pode
levar a um menor dimetro
do lmen arterial (isquemia),
algo que pode levar a
anginas de peito.
J aqui foi referido, uma
maior
quantidade
de
colesterol associado a LDL
est associada ao desenvolvimento de aterosclerose, pois maiores quantidades de colesterol nas
clulas, impedem que o colesterol ligado a LDL seja captado por estas, o que propicia a que uma maior
quantidade de LDL sofra oxidao, sendo subsequentemente absorvido por macrfagos e clulas
endoteliais, cujos receptores de LDL no so regulados pelas suas concentraes de colesterol. Estes
macrfagos com grandes quantidades de colesterol no citosol so denominados de clulas espumosas
e formam aglomerados nas paredes das artrias. De referir que, aquando de dificuldades de captao
de IDL e quilomicra remanescentes, por parte do fgado, o risco de aterosclerose aumenta tambm, pois
os macrfagos presentes na tnica ntima das artrias tm tambm capacidade de captar estas
lipoprotenas em grande quantidade.
O processo patolgico agravado por uma consequente proliferao de fibras musculares lisas,
inflamao e deposio de colagnio, algo que leva formao de placas de ateroma, cuja ruptura pode
levar obstruo aguda da artria.
Uma maior concentrao plasmtica de colesterol ligado a HDL, por seu turno, apresenta um efeito
inverso, provavelmente, pelo facto de
existir um maior transporte reverso
de colesterol (ou seja, removida
uma maior quantidade de colesterol
de
tecidos
extra-hepticos,
nomeadamente dos macrfagos). Por
outro lado, pensa-se que as HDL
podem ter um efeito protector, no
que concerne aterosclerose, ao
inibir a migrao de moncitos
(clulas precursoras dos macrfagos)
para
os
locais
de
leses
aterosclerticas e ao inibir a oxidao
das LDL.

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Liplise
Os triacilglicerdeos so inicialmente hidrolisados por trs lipases, num processo designado por liplise,
que ocorre maioritariamente no tecido adiposo, levando libertao de cidos gordos livres para o
plasma, onde se ligam com a albumina srica, sendo estes depois captados pela maioria dos tecidos. J
o glicerol libertado pode ser convertido a glicerol-3-fosfato, caso os tecidos apresentem a cnase do
glicerol, algo que acontece no fgado, rim, intestino, tecido adiposo castanho e glndula mamria
lactante.
As trs lipases intervenientes so a lipase de triacilglicerdeos, a lipase hormono-sensvel e a lpase dos
monoacilglicerdeos, sendo a mais relevante a lipase hormono-sensvel. Esta activada por fosforilao
e inactivada por desfosforilao, dependendo essa activao de hormonas a insulina tem um efeito
inibidor, enquanto a adrenalina e a noradrenalina (conhecidas colectivamente como catecolaminas)
tm um efeito activador.
A aco da adrenalina e da noradrenalina ocorre por ligao destas aos receptores adrengicos -1, que
por sua vez, levam a uma maior actividade da cclase do adenilato, o que por sua vez se repercute numa
maior formao de cAMP. O cAMP activa a PKA, que por seu turno fosforila a perilipina, o que permite a
aco da lpase hormono-sensvel (a perilipina desfosforilada impede o acesso desta lipase aos
triacilgliecrdeos). Por outro lado, as catecolaminas, contribuem de forma indirecta para a estimulao
da liplise, ao inibir a libertao de insulina.

J o papel da insulina inibitrio, o que significa que num estado ps-prandial a liplise vai se encontrar
inibida, devido aos elevados nveis de insulina e que num estado de jejum, a liplise ser estimulada. A
insulina consegue inibir a liplise ao activar uma enzima que hidrolisa o cAMP a fosfodiesterase. Isso
impede a fosforilao da perilipina, algo que inibe a aco da lipase hormono-sensvel.

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Metabolismo dos triacilglicerdeos


O tecido adiposo contm cerca de 95% dos lipdeos presentes no organismo, sendo que num indivduo
adulto normal de 70 kg, entre 10 a 20 kg correspondem a massa adiposa. Os lipdeos presentes ao nvel
do tecido adiposo encontram-se, sobretudo, sob a forma de triacilglicerdeos, todavia, a concentrao
de triacilglicerdeos no plasma de apenas cerca de 2,7g, sendo que a maior parte dos triacilglicerdeos
plasmticos encontra-se ligada s VLDL, qualquer que seja o estado nutricional do indivduo.
Uma refeio normal (tpica ocidental) contm cerca de 30g de triacilglicerdeos, contudo, a
concentrao destas molculas no sobre para dez vezes o seu valor basal (quando muito atingem-se
concentraes de triacilglicerdeos duas vezes maiores) e isto deve-se ao facto da absoro ser lenta, da
sntese de VLDL estar diminuda num estado ps-prandial e da aco da lipase de protenas, da
esterificao e do armazenamento de triacilglicerdeos estarem favorecidos neste perodo.

Metabolismo de triacilglicerdeos num estado ps-prandial


No estado ps-prandial, os elevados nveis de insulina esto associados a uma maior actividade da lipase
das lipoprotenas do tecido adiposo, o que leva a que haja uma maior hidrlise dos triacilglicerdeos
plasmticos, ao nvel dos adipcitos. A maior captao de cidos gordos est associada a uma maior
esterificao, contudo, como o tecido adiposo no exprime a cnase do glicerol, no pode fosforilar o
glicerol que capta atravs da hidrlise dos triacilglicerdeos plasmticos. Dessa forma, o glicerol-3fosfato provm da gliclise, que est tambm estimulada num estado ps-prandial. De facto, a captao
de glicose pelos adipcitos encontra-se estimulada, por via da insulina e da protena estimuladora da
acilao, que levam a uma maior expresso de GLUT4 por parte dos adipcitos.

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A protena estimuladora da acilao encontra-se mais activa, aquando de concentraes elevadas de
quilomicra no plasma, estando associada a um favorecimento da esterificao (sntese de
triacilglicerdeos). Na verdade, enquanto a insulina estimula a acil-transferase do glicerol-3-fosfato, a
protena estimuladora da acilao estimula a acil-transferase do 1,2-diacilglicerol.
Concomitantemente, num estado ps-prandial a liplise encontra-se inibida (assim como a lipase das
lipoprotenas muscular), o que inibe a ocorrncia de -oxidao. A insulina activa a fosfodiesterase, que
cliva o cAMP, impedindo-o de fosforilar a PKA. Ora isso leva a que nem a perilipina, nem a lpase
hormono-sensvel sejam fosforiladas, algo que est associado a uma diminuio da liplise.
Aquando de um estado ps-prandial, regista-se tambm (por aco da insulina), um decrscimo na
sntese de VLDL, ao nvel do fgado. Contudo, a competio das VLDL com os quilomicra leva a que se
registe um aumento de facto na concentrao de triacilglicerdeos plasmticos.

Num estado de jejum:


Num estado de jejum, a esterificao ao nvel dos adipcitos encontra-se inibida, enquanto a liplise se
encontra estimulada. De facto, os baixos nveis de insulina inibem a aco da lipase de lipoprotenas ao
nvel do tecido adiposo, ao mesmo tempo que permitem a ligao das catecolaminas (adrenalina e
noradrenalina) aos receptores adrengicos 1. Isto est associado a uma estimulao da cclase do
adenilato, que passa a produzir mais cAMP, o que se repercute numa fosforilao (e activao) da PKA,
que fosforila (e activa) a lpase hormono-sensvel e a perilipina, permitindo assim estimular a liplise.
Por liplise so gerados
cidos gordos que so
transportados para a maior
parte dos tecidos, inclusive
para o fgado e para o
msculo. No msculo, a oxidao est aumentada,
pois os baixos nveis de
insulina
permitem
a
actuao da lpase de
lipoprotenas
muscular.
Por outro lado, os cidos
gordos que chegam ao
fgado so esterificados em
triacilgicerdeos
que
integraro lipoprotenas. O
glicerol-3-fosfato,
necessrio para a sntese
de triacilglicerdeos no
fgado provm, no da
gliclise, mas da aco da cnase do glicerol, ou da gliceroneognese (a gliceroneognese uma
gliconeognese mais curta, ocorrendo a sntese de novo de glicerol-3-fosfato. Este processo similar
gliconeognese, partilhando enzimas como a carboxilase do piruvato, a carboxicinase do
fosfoenolpiruvato e a desidrognase do glicerol-3-fosfato. Obviamente, que a frutose 1,6-bifosfatase ou
a glicose 6-fosafatase no se encontram presentes, pois o objectivo a produo de glicerol-3-fosfato e
no de glicose).

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De facto, aquando do jejum, a sntese de VLDL, por parte do fgado, encontra-se aumentada, mas como
a velocidade de hidrlise superior velocidade de sntese, a concentrao plasmtica de
triacilglicerdeos acaba por ser menor, comparativamente a um estado ps-prandial.
Aquando do exerccio fsico h gastos acrescidos dos triacilglicerdeos presentes nas reservas das clulas
musculares. Dessa forma, o exerccio induz a sntese de lipase de lipoprortenas muscular e aps o
exerccio, ocorre regenerao das reservas dos triacilglicerdeos presentes ao nvel das clulas
musculares.

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Metabolismo do etanol
O etanol inicialmente oxidado, sendo convertido em etanal, tambm designado por acetaldedo. Esta
oxidao pode ocorrer ao nvel do citosol, do retculo endoplasmtico ou dos peroxissomas, mas o
sistema enzmico citoplasmtico que tem mais relevncia. De referir que o processo de metabolizao
do etanol ocorre sobretudo ao nvel do fgado, embora tambm possa ser levado a cabo no estmago.
No citosol, o etanol convertido em acetaldedo por aco da desidrognase do etanol, com
concomitante reduo do NAD+ em NADH. De referir que a regenerao do NAD+ feita conta das
shuttles do malato ou do glicerol-3-fosfato, com concomitante reduo do O2.
O acetaldedo produzido entra para as mitocndrias, onde oxidado a acetato, por aco da
desidrognase dos aldedos, mais uma vez com concomitante reduo do NAD+. O acetato pode seguir
vrias vias pode intervir na formao de acetil-CoA, por aco da sinttase da acetil-CoA, pode ser
oxidado no ciclo de Krebs, ou mesmo ser um substrato da lipognese. De referir que a maior parte do
acetato formado exportado para o plasma sanguneo, sendo depois convertido a acetil-CoA.

No retculo endoplasmtico, este processo similar, contudo, a enzima que converte o etanol em
acetaldedo o sistema microssmico de oxidao do etanol (MEOS), sendo o NADP+ o agente redutor.
Como forma de haver regenerao de NADP+ ocorre reduo de O2, por aco de um citocromo P450
o CYP2E1. A sntese deste citocromo induzida pela ingesto crnica de etanol e da que a oxidao de
etanol ao nvel do retculo adquira relevncia, aquando de situaes de alcoolismo crnico. Esta via
tambm se encontra mais activa, quando a concentrao plasmtica de etanol excede os 0,5 g/L. J nos
peroxissomas, o etanol metabolizado pela catalase, ocorrendo a sua converso a acetaldedo.

Balano energtico da oxidao do etanol


O etanol um nutriente e da sua oxidao completa a CO2 (admitindo-se interveno da desidrognase
do etanol e actividade da shuttle do malato), formam-se cerca de 13 molculas de ATP (admite-se que
se formam 5 ATP por oxidao do NADH e 10 por oxidao da molcula de acetil-CoA, com gasto de
duas molculas de ATP para activao do acetato: 10 + 5 2 = 13). Dessa forma, e como o etanol no
forma substncias de reserva, aquando da sua ingesto, o organismo privilegia a sua oxidao, em
detrimento da de cidos gordos e da glicose (mas sobretudo da primeira).
Contudo, uma maior ingesto de etanol no se traduz num aumento da concentrao plasmtica de
cidos gordos o acetato inibe a liplise ao nvel dos adipcitos, o que conduz a uma diminuio da
concentrao dos cidos gordos. J nos valores de glicemia, a oxidao de etanol no induz qualquer

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efeito se por um lado h menor oxidao de glicose, por outro, a ingesto de etanol inibe a
gliconeognese.
O efeito do etanol em termos de inibio da oxidao de cidos gordos traz graves consequncias no
caso de ingestes crnicas de etanol. O etanol, ao inibir a cnase das protenas dependentes de AMP
(AMPK) e activar o SREBP-1c, vai levar a uma menor oxidao de cidos gordos e a uma consequente
acumulao destes, que resulta num aumento da esterificao, ou seja, da sntese de triacilglicerdeos.
Estes por sua vez, vo se acumular nos hepatcitos, levando a uma condio de esteatose heptica
alcolica, que poder eventualmente evoluir para uma hepatite ou para uma cirrose heptica. De
referir que nem todas as condies de esteatose heptica esto associadas ao consumo de etanol,
podendo estar relacionadas com uma maior ingesto de gorduras.

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Colesterol e sais biliares


O colesterol encontra-se presente nos tecidos e
no plasma, quer como colesterol livre, quer sob
a forma de steres de colesteril, ou seja
combinado com cidos gordos de cadeia longa.
No plasma, ambas as formas so transportadas
nas lipoprotenas. O colesterol um lipdeo
anfiptico e, como tal, um componente
estrutural essencial das membranas e da
camada externa das lipoprotenas plasmticas.
Esta molcula sintetizada em vrios tecidos, a
partir da acetil-CoA e o precursor de todos os
outros esterides encontrados no corpo
humano, tais como os corticosterides, as
hormonas sexuais, os cidos biliares e a
vitamina D. As LDL so o meio de absoro do
colesterol e dos steres de colesteril em vrios
tecidos, sendo o colesterol livre removido desses tecidos e transportado para o fgado, atravs das HDL.
O colesterol ento eliminado do organismo a partir do fgado, quer sob a forma de colesterol nomodificado, quer, aps converso para cidos biliares.
A quantidade de colesterol total do organismo mantm-se constante (sendo prxima de 140g, sendo
que cerca de 6g circulam no plasma), pois a quantidade de colesterol excretada ou utilizada para a
sntese de outras molculas reposta pela dieta ou pela sntese endgena desta molcula. Um pouco
mais de metade do colesterol do corpo tem origem na sua sntese, tendo o resto origem na dieta.
Devido ao facto de o colesterol ser um produto tpico do metabolismo animal, este encontra-se
presente em alimentos de origem animal, como a gema de ovo, a carne, o fgado e crebro.

Sntese de colesterol
A sntese de colesterol ocorre ao nvel do citosol e do retculo endoplasmtico, sendo que,
teoricamente, todos os tecidos que contm clulas nucleadas so capazes de levar a cabo este processo.
Contudo, a sntese de colesterol no fgado e no intestino representa cerca de 10% da sntese total de
nos seres humanos.
A biossntese de colesterol pode ser dividida em cinco etapas. A primeira envolve a sntese de
mevalonato a partir de acetil-CoA. A segunda etapa envolve a formao de unidades isoprenides, a
partir do mevalonato, com concomitante perda de dixido de carbono. O passo seguinte prende-se com
a condensao de seis unidades isoprenides para formar esqualeno. Este, por sua vez, origina
lanosterol, a partir do qual formado o colesterol.
Etapa 1 (sntese de mevalonato): O mevalonato formado a partir do 3-hidroxi-2-metilglutaril-CoA
(HMG-CoA), que por sua vez sintetizado atravs das reaces, que ocorrem na mitocndria para a
sntese de corpos cetnicos. Contudo, uma vez que a sntese de colesterol extra-mitocondrial, as duas
vias so distintas. Inicialmente, duas molculas de acetil-CoA condensam, formando acetoacetil-CoA,
numa reaco catalisada pela tiolase citoslica. O acetoacetil-CoA condensa com mais uma molcula de
acetil-CoA, numa reaco catalisada pela sntase do HMG-CoA, formando HMG-CoA, que reduzido a
mevalonato, pela redtase do HMG-CoA (uma enzima do retculo endoplasmtico), numa reaco que
ocorre com concomitante oxidao do NADPH. De referir que esta a principal etapa reguladora na via

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da sntese de colesterol, sendo o local de efeito das estatinas - inibidores da redtase da HMG-CoA e
drogas eficientes que baixam os nveis de colesterol, assumindo um papel similar aos cidos gordos poliinsaturados, pois competem com o HMG-CoA pelo centro activo da redtase, levando a uma menor
sntese endgena de colesterol. A eficincia das estatinas tem por base a sue elevada afinidade
redtase do HMG-CoA, que de cerca de 1000 vezes superior do prprio mevalonato. Curiosamente,
as estatinas e os cidos gordos poli-insaturados esto tambm associados a uma maior concentrao do
colesterol das HDL, por mecanismos que ainda no esto bem conhecidos.
Etapa 2 (formao de unidades isoprenides): O mevalonato ento fosforilado por aco seguida de
trs cnases, com concomitante converso do ATP em ADP. O composto formado (mevalonato 3-fosfo-5difosfato) sofre ento uma descarboxilao, que ocorre com concomitante perda de um grupo fosfato,
formando-se isopentenil difosfato, uma unidade isoprenide.
Etapa 3 (sntese de esqualeno): O isopentenil difosfato isomerizado (por mudana do local onde
estava presente a sua dupla ligao), sendo convertido em dimetilalil difosfato, que depois
condensado com outra molcula de isopentenil disfosfato, para formar geranil difosfato, um
intermedirio com dez carbonos. O geranil difosfato condensa-se com outra unidade de isopentenil
difosfato, para originar uma molcula de farnesil difosfato. Duas molculas de farnesil difosfato
condensam-se, na sua terminao difosfato, para formar esqualeno, algo que ocorre com concomitante
libertao
de
duas
molculas de pirofosfato
inorgnico e oxidao do
NADPH. Esta condensao
catalisada pela enzima
sintase do esqualeno, que
necessita dos ies magnsio
e mangans como cofactores.
Um dos intermedirios
deste processo, o farnesil
difosfato, est presente no
heme a do citocromo
oxidase e participa na
sntese do dolicol, de
ubiquinona e protenas
preniladas. Em termos de
enzimas, a sinttase do
esqualeno microssomal
(ou seja do retculo
endoplasmtico), sendo as
restantes
citoslicas
(embora
tambm
se
possam encontrar nos
peroxissomas).
Etapa 4 (sntese de
lanosterol): O esqualeno
pode originar uma estrutura
que se assemelha a um

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ncleo esteride, sendo inicialmente convertido a epxido de esqualeno por uma oxdase de funo
mista (a epoxdase do esqualeno) e ocorrendo depois a formao de lanosterol, a partir da cclase do
oxidosqualeno:lanosterol. O lanosterol o primeiro composto aromtico desta via.
Etapa 5 (sntese de colesterol): A formao do colesterol a partir do lanosterol tem lugar na membrana
do retculo endoplasmtico e envolve mudanas no ncleo esteride e na cadeia lateral. Ainda se
conhece muito pouco acerca desta via conhece-se a equao soma, mas dado actuarem enzimas
muito pouco especficas, existem muitas possibilidades para esta via. De referir que, a maior parte das
reaces levadas a cabo nesta etapa ocorrem com concomitante oxidao do NADPH.

Transporte de colesterol
Ao nvel dos entercitos, ocorre a sntese de steres de colesterol a partir de colesterol, por aco da
transferase de acilo da acil-CoA e colesterol (ACAT). O colesterol transportado para os entercitos por
via do transportador Niemann-Pick C1-like 1, sendo que posteriormente, o colesterol esterificado e o
colesterol que no sofreu esterificao so ento incorporados em quilomicra, que so lanados na
corrente linftica, entrando para a corrente sangunea por via do canal torcico. Atravs dos quilomicra,
o colesterol entra para os tecidos extra-hepticos, sendo que a formao de quilomicra remanescentes
propicia a entrada de colesterol para o fgado, por via da ligao da apo-E aos receptores de LDL e LRP.
O fgado capta tambm colesterol dos tecidos extra-hepticos, a partir das HDL, atravs do transporte
reverso de colesterol. As ATP-binding cassete e o Scavenger Receptor-B1 contribuem para a captao de
colesterol por parte das HDL (onde ser esterificado), que sob a forma de HDL 2 vertem o seu contedo
para o fgado, aps interaco com o Scavenger Receptor-B1.
O fgado excreta colesterol para a blis ou para as VLDL (que depois originam LDL). A presena de
grandes quantidades colesterol (e steres de colesteril) associado s LDL no benfica, na medida em
que est associada a leses aterosclerticas. O colesterol e steres associados presentes ao nvel das
VLDL so ento captados pelos vrios tecidos extra-hepticos, sendo que a formao de e IDL e LDL
permite, que no fgado, possa tambm ocorrer a captao destas molculas.

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As LDL e as IDL ligam-se ento aos receptores para as LDL presentes ao nvel dos vrios tecidos
(incluindo o fgado), permitindo a sua endocitose. Nas clulas, ocorre a hidrlise dos steres de
colesteril nos lisossomas, e consequente formao de colesterol livre, que pode ser re-esterificado.

Regulao da sntese e captao de colesterol


A regulao da sntese de colesterol exercida, quase no incio da via, nomeadamente ao nvel da
reaco catalisada pela redtase do HMG-CoA. Como bvio, uma menor sntese de colesterol em
animais num estado de jejum prolongado acompanhada por um decrscimo na actividade desta
enzima.
A redtase do HMG-CoA inibida pelo mevalonato e pelo colesterol intracelular. O colesterol reprime a
transcrio do gene que codifica a HMG-CoA, pois no permite a activao de SREBP-2 (Sterol
Reponsive Element Binding Protein-2, que contrariamente ao SREBBP-1c liga-se aos esterides), um
factor de transcrio associado, quer redtase, quer sntase de HMG-CoA. A activao do SREBP-2
ocorre por protelise deste factor, o que se d aquando de baixos nveis de colesterol. Pensa-se que o
colesterol tambm influencie na sua traduo de alguns genes associados com o seu metabolismo.
A insulina ou hormonas da tiride aumentam a sntese da redtase do HMG-CoA (por induo da
transcrio do gene que codifica para esta enzima), aumentando simultaneamente a sntese dos
receptores de LDL (isto faz diminuir a concentrao de LDL no plasma e, consequentemente, permite
uma maior captao de colesterol por parte das
clulas e, por isso, menores concentraes
intracelulares de colesterol promovem tambm
um aumento da sntese de receptores de LDL).
Por seu turno, a glicagina ou os glicocorticides
assumem um papel importante na diminuio
da actividade da redtase do HMG-CoA. A
actividade desta enzima ainda modificada por
mecanismos reversveis de fosforilao e
desfosforilao, alguns dos quais dependentes
de cAMP.
Cerca de 1g de colesterol eliminado do corpo,
cada dia, sendo aproximadamente metade
excretado nas fezes, aps ter sido convertido
em cidos biliares, e o restante excretado como
colesterol, de facto. O coprostanol o principal
esterol presente nas fezes, sendo formado a
partir do colesterol, pelas bactrias no clon.

Sntese de cidos biliares


Os cidos biliares so esterides e so sintetizados no fgado, a partir do colesterol, tendo como funo,
facilitar a formao de micelas, aquando da digesto de lipdeos. Aps a sua sntese, existem
transportadores activos no plo canalicular dos hepatcitos, que promovem a excreo dos sais biliares
para a blis. Uma vez que a blis alcalina, assume-se que os cidos biliares e os seus conjugados se
encontram sob a forma de sal e da que possam tambm ter a designao de sais biliares.

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No que concerne aos cidos biliares, estes podem ser classificados como primrios ou secundrios
(resultando os primeiros da transformao directa do colesterol e os segundos, da transformao dos
cidos gordos primrios por bactrias intestinais).

Para que ocorra sntese de cidos biliares primrios, ocorre inicialmente hidroxilao do colesterol em
7, sendo esta a primeira e principal etapa reguladora na biossntese dos cidos biliares. Esta reaco
catalisada pela 7-hidroxilase, uma enzima microssomal, que, sendo uma monoxigenase, requer a
presena de oxignio, NADPH e citocromo P450. As etapas de hidroxilao subsequentes so tambm
catalisadas por monoxigenases, e aps ocorrncia destas so sintetizados colil-CoA, ou
quenodesoxicolil-CoA, sendo que o colil-CoA (derivado do cido clico) apresenta um grupo hidroxilo
extra na posio 12, que o quenodesoxicolil-CoA (derivado do cido quenodesoxiclico) no apresenta.
De referir que, a partir desta srie de reaces, ocorre oxidao do NADPH e libertao de propionilCoA. Nas mitocndrias, existe ainda uma via alternativa que envolve a 27-hidroxilao do colesterol, por
aco da 27-hidroxilase do esterol.
Os cidos biliares primrios entram na blis, como conjugados de glicina, ou taurina (a taurina um
cido sulfnico orgnico derivado da cistena), sendo que essa conjugao tem lugar nos peroxissomas e
catalisada por uma sinttase. No caso da colil-CoA, os cidos formados so o cido tauroclico e
glicoclico (se o cido conjugado for a taurina ou a glicina, respectivamente), enquanto no caso da

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quenodesoxicolil-CoA, os cidos originados so o cido tauroquenodesoxiclico e
glicoquenodesoxiclico. De referir que, nos seres humanos existem trs vezes mais conjugados de
glicina que de taurina.
Uma poro dos cidos biliares primrios ainda submetida a mais alteraes, que ocorrem no
intestino, por aco de bactrias intestinais. Essas alteraes incluem a desconjugao e a 7 desidroxilao, o que leva produo de cidos biliares secundrios, nomeadamente acido
desoxiclico e cido litoclico (a partir dos cidos tauro- e glicoclico e tauro- e glicoquenodesoxiclico,
respectivamente).

Ciclo entero-heptico
Apesar de os produtos da digesto de lipdeos, incluindo o colesterol, serem absorvidos nos primeiros
100 cm do intestino delgado, os cidos biliares primrios e secundrios, entretanto libertados, so
reabsorvidos, quase exclusivamente no lio (onde apenas so absorvidos sais biliares e vitamina B 12),
sendo que entre 98 e 99% regressam ao fgado atravs do sistema porta, sendo este processo designado
por ciclo enteroheptico (envolvendo transportadores activos em ambos os plos dos entercitos e
hepatcitos). Apenas uma pequena fraco de sais biliares escapa absoro e , dessa forma,
eliminada nas fezes. O cido litocilico, por exemplo, devido sua insolubilidade, no
significativamente reabsorvido (a insolubulidade deste cido leva a que possa precipitar e formar
clculos no intestino). Apesar disso, essa expulso representar uma via importante para a eliminao de
colesterol cada dia entre 3 a 5 gramas de cidos biliares passa pelo intestino, entre seis a dez vezes,
sendo que a quantidade de cidos biliares que eliminada nas fezes depois reposta, sendo sintetizada
a partir do colesterol, de forma a que a quantidade de cidos biliares possa ser mantida constante.
A blis no unicamente constituda por cidos biliares, apresentando tambm fosfolipdeos e
colesterol.
O
colesterol

excretado para a blis, a partir dos


hepatcitos, por parte de uma
ATP-binding
cassete
(um
transportador activo), sendo que,
no intestino, a maior parte do
colesterol

reabsorvida,
enquanto uma pequena fraco
perdida nas fezes. A presena de
fosfolipdeos na blis, ajuda a
solubilizar
o
colesterol
(juntamente com os cidos
biliares)
e,
dessa
forma,
alteraes nas propores de
cada componente da blis pode
levar precipitao de colesterol
e formao de clculos na
vescula biliar. Na verdade, foi ao
nvel destes clculos que o
colesterol foi pela primeira vez
identificado pelo qumico francs
Franois Poulletier de la Salle. A
presena de clculos na vescula
biliar quase uma condio

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normal, no sendo forosamente sintomtica. O problema prende-se sobretudo com os clculos de
menores dimenses, que podem levar a uma obstruo biliar.

Regulao da sntese de cidos biliares


A principal etapa limitante na biossntese de cidos biliares prende-se com a reaco catalisada pela 7hidroxilase do colesterol (uma enzima da famlia dos citocromos P450). A actividade desta enzima
regulada por mecansimos de feedback negativo, atravs do receptor de ligao aos cidos biliares FXR
(farnesoid X receptor). Quando a quantidade de cidos biliares presentes na circulao enteroheptica
aumenta, o FXR activado, liga-se aos sais biliares e a transcrio do gene que codifica para a 7hidroxilase do colesterol reprimida. Neste processo, destaque para o cido quenodesoxiclico, que
particularmente importante na activao do FXR. O LXR (liver X receptor) desempenha um papel oposto
ao do FXR, sendo um factor de transcrio que induz a sntese de 7--hidroxilase, aquando de um
aumento do colesterol nos hepatcitos.
Por outro lado, aquando de um aumento do colesterol de origem endgena ou de origem alimentar, a
actividade da 7-hidroxilase do aumenta. De referir que, esta enzima tambm e regulada pela
insulina, glicagina, glicocorticides e hormonas da tiride.
A colestiramina um frmaco que tira partido desse mecanismo de regulao, como forma de baixar os
nveis de colesterol plasmtico. Ao ligar-se aos sais biliares no tracto gastrointestinal esta molcula vai
sequestr-los, impedindo a sua reabsoro. Ora isto leva a uma diminuio dos cidos biliares no fgado,
o que estimula a sntese de 7--hidroxilase, o que resulta num maior catabolismo de colesterol e sntese
de cidos biliares.

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2. Metabolismo aminoacdico
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Balano azotado
A quantidade de protenas sintetizadas diariamente num indivduo adulto saudvel em equilbrio
azotado igual quela que sofre hidrlise, sendo a velocidade de sntese tambm igual de hidrlise
(na verdade, ao longo do dia, existem pequenas variaes, mas estas acabam por no ser registadas,
quando considerado o dia como um todo). Na verdade, considerando um indivduo adulto com 70 kg,
assume-se que a sua massa proteica ronde os 10-12kg e que todos os dias, cerca de 300 g de protenas
sofra renovao (o que corresponde a uma taxa de renovao de cerca de 3%). O turn-over proteico
altamente varivel, dependendo do tipo de protena em questo. Protenas estruturais e de importncia
maior, tais como o colagnio, tm um perodo de semi-vida maior (ou, seja, uma taxa de renovao
menor), enquanto as protenas dos msculos esquelticos renovam-se a uma taxa de 2% por dia, uma
taxa mesmo assim menor que a das protenas viscerais (entre 7-15%) e das enzimas reguladas por
transcrio e traduo (estas ltimas renovam-se num perodo de horas).
A hidrlise de protenas endgenas levada a cabo por proteases, que geram aminocidos livres. Estes
so, na sua maioria, utilizados para a sntese de novas protenas, sendo que uma pequena maioria no
reutilizada, dando-se aquilo que designado por perda obrigatria de aminocidos e que num
indivduo adulto saudvel ronda os 25 g/dia. Esta perda , em parte, devido presena de enzimas que
utilizam aminocidos como substratos, catalisando reaces irreversveis o azoto gerado
maioritariamente convertido em ureia, pois caso contrrio txico, enquanto o esqueleto carbonado
convertido em dixido de carbono, contribuindo para a sntese de ATP.
O azoto proteico no excretado unicamente sob a forma de ureia encontramos aminocidos nas
fezes (por exemplo, devido ao turn-over da mucosa da parede intestinal) e na urina (na urina esto
igualmente presentes, o io amnio, catabolitos de hormonas e neurotransmissores, tudo isto
resultante do metabolismo aminoacdico).
Como uma parte dos aminocidos e protenas ingeridos so perdidos, para repor os 25 g de perda
obrigatria de protenas, deve-se ingerir um mnimo de 50 g de protenas por dia. Dessa forma, e uma
vez que a quantidade aminocidos livres aproximadamente estacionria, quando o indivduo no
ingere essa quantidade mnima, no repondo a quantidade de azoto perdido, este encontra-se em
balano azotado negativo. Por seu turno, quando o indivduo ingere uma quantidade de azoto superior
quela que excreta, diz-se que se encontra em balano azotado positivo, ocorrendo um aumento da
massa proteica endgena do indivduo. Por fim, indivduos, cuja massa proteica no sofre variaes,
sendo a quantidade de azoto ingerida iguala excretada, encontram-se em balano azotado nulo.
Estes diferentes balanos tm diferentes repercusses ao nvel do metabolismo dos indivduos. Um
balano azotado negativo tem como consequncia a perda de massa proteica e caracterstico de
indivduos mais velhos (a partir dos 40-50 anos), podendo ocorrer tambm por diminuio da actividade
fsica (um aumento da actividade fsica, associado ao aumento de massa muscular , por oposio,
acompanhado por um aumento da massa proteica), em situaes de emagrecimento e/ou m nutrio,
ou por situaes patolgicas.
Apesar disso, o balano azotado positivo no est associado a um aumento de massa proteica. Em
situaes do gnero, os aminocidos excedentrios so catabolisados e regista-se um aumento da
sntese de ureia. Contudo, um aumento de ingesto de protenas na dieta de um organismo influencia
na sntese proteica endgena (sendo um factor limitante para esta) e tem relao com a formao de
tecidos de suporte (nomeadamente vasos sanguneos e adipcitos) de um indivduo que est a
engordar, de tal modo que os indivduos nessa situao se encontram em balano azotado positivo. O
balano azotado positivo est igualmente associado aos indivduos em crescimento, que esto a
aumentar a sua massa muscular, ou mesmo a recuperar de um perodo de balano azotado negativo.

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Biossntese de aminocidos
Os aminocidos so frequentemente
Aminocidos
Aminocidos nutricionalmente
classificados como nutricionalmente nutricionalmente essenciais
no essenciais
essenciais e nutricionalmente no- Arginina
Alanina
essenciais, apesar de todos os 21 Fenilalanina
Aspargina
aminocidos
standard
serem Histidina
Aspartato
Cistena (semi-essencial)
essenciais sade humana. Aqueles Isoleucina
Leucina
Glutamato
que tm de estar presentes
Lisina
Glutamina
obrigatoriamente na dieta humana,
Metionina
Glicina
pois no ocorre a sua sntese
Treonina
Hidroxilisina
endgena, so designados por
Triptofano
Hidroxiprolina
nutricionalmente
essenciais, Valina
Prolina
enquanto
os
restantes
so
Serina
genericamente entendidos como
Tirosina (semi-essencial)
nutricionalmente no essenciais,
uma vez que ocorre a sua sntese no organismo, no sendo necessria a sua presena na dieta, caso
outros aminocidos se encontrem em quantidades suficientes para assegurar o seu dfice. Pode ser
ainda definido um grupo de aminocidos nutricionalmente semi-essenciais, cuja sntese endgena
ocorre no organismo, mas esta a partir de aminocidos essenciais.
Em termos evolutivos, a existncia de aminocidos essenciais, que um organismo no consiga sintetizar,
mas que tenha de forosamente obter da dieta parece trazer vantagens. O ATP que seria gasto para que
ocorresse sntese daqueles aminocidos poupado e, de facto, o nmero de enzimas que as clulas
procariticas necessitam para sintetizar aminocidos nutricionalmente essenciais maior que o nmero
de enzimas utilizado para sintetizar aminocidos no-essenciais. Isto sugere uma vantagem evolutiva na
sntese dos aminocidos fceis e perda de capacidade de manufacturar os difceis.

Biossntese de aminocidos no-essenciais


No que concerne sntese de aminocidos no essenciais, esta ocorre, directa ou indirectamente, a
partir do esqueleto carbonado da glicose, com acrescento de um grupo azotado, com origem noutros
aminocidos. Na verdade, o amnio libertado por aco enzimtica, a partir de outros aminocidos,
em parte utilizado para sntese de aminocidos (embora a maior parte seja utilizada para a sntese de
ureia). Contudo, existem aminocidos no-essenciais, cujo grupo amina transferido de outros
aminocidos por aco de transaminases.

Glutamato
Para que ocorra a sntese de glutamato, ocorre uma amidao reductiva do
-cetoglutarato, numa reaco catalisada pela desidrognase do
glutamato, com concomitante oxidao do NADPH, constituindo esta a
primeira etapa na biossntese dos aminocidos da famlia do glutamato.
Esta amidao pode tambm ser catalisada por transaminases, ocorrendo
transferncia de um grupo amina de um dado aminocido, para o cetoglutarato, formando-se assim o -cetocido correspondente ao
aminocido dador e glutamato.

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Glutamina
A amidao de um glutamato e, consequente converso em
glutamina, catalisada pela sinttase da glutamina, envolvendo a
formao intermdia de -glutamil-fosfato, numa reaco
fisiologicamente irreversvel que envolve gastos de ATP - O
glutamato ataca inicialmente o fsforo do ATP, formando glutamil-fosfato. Segue-se a ligao de NH4+, que sob a forma de
NH3 ataca o -glutamil-fosfato, formando um intermedirio
tetradrico. A subsequente libertao de fosfato e de um proto
permite ento a formao de glutamina.

Alanina e aspartato
A alanina formada pela transaminao do piruvato, enquanto o aspartato formado pela
transaminao do oxaloacetato. Estes dois aminocidos diferem dos seus precursores, na medida em
que apresentam um grupo amina no carbono 2, em vez de um grupo cetnicos. Aqui, o dador do grupo
amina o glutamato, sendo estas reaces reversveis. De referir que, todas as transaminases
necessitam de fosfato piridoxal (derivado da vitamina B6) como grupo prosttico.

Aspargina
A aspargina diferente do aspartato, na medida em que apresenta um grupo amida adicional, ao nvel
do quarto carbono (o aspartato apresenta a, um cido carboxlico). O aspartato pode ser convertido a
aspargina, numa reaco catalisada pela sinttase da aspargina, que se assemelha reaco catalisada
pela sinttase da glutamina. Contudo, neste caso o azoto cedido pela glutamina e no pelo io amnio
(embora as sinttases da aspargina bacterianas utilizem esse io). De referir que esta reaco envolve a
formao intermediria de aspartil fosfato. A sntese de aspargina est associada hidrlise de ATP em
AMP e pirofosfato, sendo que o facto de o pirofosfato gerado ser hidrolisado pela pirofosfatase permite
que esta reaco seja considerada fisiologicamente irreversvel.

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Serina
A serina um aminocido que contm trs carbonos e um grupo
hidroxilo no terceiro carbono, sendo sintetizada a partir do 3fosfoglicerato, um intermdio da gliclise. A oxidao do grupo hidroxilo do 3-fosfoglicerato, por aco da desidrognase do 3fosfoglicerato permite a sua converso em 3-fosfohidroxipiruvato. A
transaminao e subsequente desfosforilao desta molcula leva
formao de serina (com a formao intermediria de fosfoserina).

Glicina
A glicina o aminocido mais simples, sendo a sua sntese altamente favorecida nos mamferos e
existindo vrias vias para a sua produo. As aminotransferases de glicina podem catalisar a sntese de
glicina, a partir de glioxilato (um composto com dois carbonos, que
contm um grupo aldedo em vez de um grupo amina, no carbono ),
glutamato, ou alanina. Nesta reaco de transaminao, a alanina o
dador do grupo amina. De referir que o glixoliato pode resultar da
oxidao do glicolato (um composto presente em muitas plantas
comestveis), por aco da oxdase do glicolato. O glioxilato pode ainda
resultar
do
metabolismo
da
prolina, embora esse
processo seja muito
menos relevante.
Outras vias incluem a
sntese a partir de
colina (sendo que esta
reaco envolve a
perda
de
dois
carbonos), ou
de
serina. Esta ltima via
reversvel e permite

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simultaneamente a sntese de timina, pois concomitantemente produo de glicina a partir de serina,
ocorre metilao do H4-folato, em N5,N10-metileno H4-folato, um composto essencial para a sntese
de timina. O facto de a glicina poder ser sintetizada a partir da serina (por aco da
hidroximetiltransferase da serina) leva-nos a concluir que a glicina uma mainocido nutricionalmente
no-essencial.

Prolina
A prolina apresenta como caracterstica, o facto de ser o nico
aminocido, cujo grupo amina uma amina secundria. A
biossntese de prolina feita a partir do glutamato, ocorrendo
a formao inicial de glutamato -fosfato, a partir da aco da
5-cnase do glutamato. O glutamato -fosfato convertido em
-semialdedo do glutamato, por aco da desidrognase do
glutamato semialdedo, numa reaco que envolve a oxidao
do NADPH e a perda de um grupo fosfato. O anel do semialdedo do glutamato fecha-se, ocorrendo a formao de 1-pirolina-5-carboxilato, atravs de uma
reaco no-enzimtica. Por fim, a 1-pirollina-5-carboxilato convertida em prolina, por aco da
redtase da pirolina 5-carboxilato, numa reaco que envolve a concomitante oxidao do NADPH.

Arginina
A sntese de arginina ocorre de modo similar da prolina, sendo
que este aminocido apresenta seis carbonos. Na verdade, o semialdedo do glutamato originado a partir do glutamato,
origina ornitina, por uma reaco catalisada por uma
transaminase, sendo a partir da ornitina, originada arginina.
A partir da arginina sintetizada a ureia, ao nvel do fgado, onde
existe a hidrolase necessria para a ocorrncia do processo, a
argnase. Contudo, a arginina tambm pode ser sintetizada pelas
enzimas do ciclo da ureia nos entercitos ocorre formao de
ornitina, a partir do glutamato, sendo esta convertida em
citrulina. A citrulina ento vertida para o plasma sanguneo, entrando para o fgado e rim, onde
convertida a arginino-succinato e, posteriormente, em arginina (atravs de reaces catalisadas pela
sinttase do arginino-succinato e arginino-succnase, respectivamente). Como a quantidade da arginina
sintetizada por estas enzimas muito reduzida, no se adequando s necessidades de um indivduo em
crescimento ou que perdeu protenas endgenas, a arginina classificada como condicionalmente
dispensvel.

Cistena
A cistena um aminocido que, no sendo nutricionalmente essencial, formado a partir de um
aminocido nutricionalmente essencial, a metionina (e da poder ser considerada como semiindispensvel). Na verdade, uma ingesto suficiente de metionina permite colmatar eventuais dfices

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de cistena. A metionina inicialmente convertida a homocistena, uma estrutura que contm um grupo
tiol no quarto carbono, em vez de um grupo metilo. A homocistena,
juntamente com uma molcula de serina (que funciona como uma molcula
doadora de carbonos), forma cistationina. O tomo de enxofre da
cistationina encontra-se entre os carbonos que derivam da homocistena e
serina, sendo que a hidrlise da cistationina, por aco da lase da
ciastotionina, forma cistena e homoserina. De referir que, a homoserina
pode ser convertida em -cetobutirato e amnio.
A homocistena, um intermedirio desta via, permite que se forme
metionina, ao aceitar um grupo metilo do N5-metil-H4-folato, numa reaco
catalisada pela sntase da metionina. De referir que o N5-metil-H4-folato formado por reduo do
N5,N10-metileno, por aco da redtase do N5-metil-H4-folato.

Tirosina
A tirosina sintetizada a partir da fenilalanina, atravs da hidroxilase da fenilalanina. Se a alimentao
contiver as quantidades adequadas de fenilalanina, a tirosina considerada nutricionalmente noessencial. Contudo, a reaco catalisada pela hidrolase da fenilalanina irreversvel e da, que a tirosina
da alimentao no suprima eventuais dfices de fenilalanina, mas que um consumo adequado de
fenilalanina consiga suprimir dfices de tirosina. A hidroxlase da fenilalanina uma oxigenase de funo
mista, que incorpora um tomo de oxignio ao nvel do anel benznico da molcula de fenilalanina e
reduz o outro a gua, sendo que esse poder redutor est associado tetrahidrobiopterina, um derivado
do NADPH.

Hidroxiprolina e hidroxilisina
A hidroxiprolina e a hidroxilisina esto presentes sobretudo ao nvel do colagnio. Uma vez que no
existe tRNA para nenhum destes aminocidos hidroxilados, nem a hidroxiprolina, nem a hidroxilisina so

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incorporadas durante a sntese
proteica.
Dessa
forma,
a
hidroxiprolina e a hidroxilisina so
originadas da prolina e lisina, mas
apenas aps estes aminocidos
terem sido incorporados nas
respectivas cadeias peptdicas. A
hidroxilao de resduos prolil e lisil
catalisada pela prolil hidroxilase e lisil hidroxilase respectivamente, presentes ao nvel do retculo
endoplasmtico. Esta reaco requer, para alm do seu substrato, a presena de oxignio molecular, io
Fe2+ e -cetoglutarato. Por cada mol de prolina ou lisina hidroxilados, um mol de -cetoglutarato
descarboxilado a succinato, sendo que, uma vez que as enzimas participantes neste processo so
oxignases de funo mista, um tomo de oxignio incorporado da prolina ou lisina e o outro
incorporado no succinato. Uma deficincia de vitamina C (cido ascrbico), que necessria para a
aco destas hidroxilases resulta na formao de colagnio anormal, e consequentemente, em
escorbuto.

Carboxiglutamato
O carboxiglutamato um
aminocido
com
algumas
parecenas com a hidroxiprolina
e hidroxilisina, pois a sua
formao resulta da converso
ps-sntese
proteica
do
glutamato. Esta transformao
envolve a actividade sequencial
de uma oxignase, algo que
necessita da presena de
vitamina K, e uma reaco no
enzmica (que envolve a
incorporao de um carbono).
De
referir
que,
o
carboxiglutamato encontra-se ao
nvel de vrias protenas,
envolvidas
na
coagulao
sangunea,
tais
como
a
protrombina.

Selenocistena
A selenocistena, o 21 aminocido similar serina e cistena
e, embora no apresente uma ocorrncia comum em protenas,
encontra-se presente ao nvel do centro activo de vrias enzimas
humanas, que catalisam reaces de oxidao-reduo,
nomeadamente a redtase da tioredoxina, a peroxidase do
glutatio e a deiodinase. A substituio da selenocistena por
cistena leva a um decrscimo significativo da actividade dessas
enzimas.

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A biossntese de selenocistena requer ento a presena de cistena, selenato (SeO42-), ATP, um tRNA
especfico e vrias enzimas. A serina fornece o esqueleto carbonado da selenocistena, enquanto o
grupo selnio doado pelo selenofosfato, uma molcula formada pela associao de ATP com selenato.
Contrariamente,

hidroxilisina,
ou
hidroxiprolina,
a
selenocistena originada,
aquando da traduo,
durante
a
sua
incorporao
em
peptdeos. O tRNA da selenocistena anti-codo especfico e pouco comum, tendo a sequncia ACU e
designando-se por tRNASec. O codo correspondente normalmente um codo STOP, mas a insero de
um elemento selenocistena permite reconhecer a peculiaridade daquele mRNA. A selenocistenatRNASec ento, inicialmente, ligada a serina, por uma ligase, sendo o oxignio da serina depois
substitudo por selnio, numa reaco que envolve a presena do selenofosfato (sintetizado por aco
da sntase do selenofosfato). Sucessivas reaces enzmicas convertem ento o cistel-tRNASec em
aminoacril-tRNASec e, finalmente em selenocistel-tRNASec. Na presena de um factor de elongao
especfico para o selenocistel-tRNASec, a selenocistena pode ser incorporada nas protenas.

Tabela-sntese sobre aminocidos nutricionalmente no essenciais


Aminocido
Glutamato
Glutamina
Alanina
Aspartato
Aspargina
Serina
Glicina

N de carbonos
4
4
3
4
4
3
2

Prolina
Arginina
Cistena

5
6
3

Tirosina
Selenocistena

9
3

Precursor
-cetoglutarato
Glutamato
Piruvato
Oxaloacetato
Aspartato
3-fosfoglicerato
Glixolitato, glutamato ou
alanina; colina; serina
Glutamato
Glutamato
Metionina (contribuio
da serina)
Fenilalanina
Cistena

Doador do grupo amina


Amnio do meio ou outros aminocidos
Amnio do meio
Glutamato
Glutamato
Glutamina
Alanina
Amina do glutamato
Amina presente na serina
Amina presente na fenilalanina
Amina presente na cistena

Consideraes sobre aminocidos nutricionalmente essenciais


Apesar de a valina, a leucina, a metionina, a fenilalanina e a isoleucina serem aminocidos
nutricionalmente essenciais, as aminotransferases presentes ao nvel dos tecidos conseguem
interconverte-las reversivelmente, nos seus respectivos -cetocidos, com concomitante converso do
-ceto-glutarato em glutamato. No caso da valina, o seu -cetocido o -cetoisovalerato, enquanto
no caso da leucina e da isoleucina estes so o -cetoisocaproato e -ceto--metil-valerato,
respectivamente Esses -cetocidos podem, dessa forma, substituir estes aminocidos ao nvel da
alimentao, embora isso no seja compensatrio, sob o ponto de vista energtico (para alm do facto
destes -cetocidos no serem praticamente ingeridos na dieta).

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A histidina um aminocido nutricionalmente essencial, cuja deficincia apenas se torna aparente aps
longos perodos sem ingesto de histidina. Isto deve-se, provavelmente, ao facto de ser possvel
sintetizar histidina a partir de um dipeptdeo abundante no tecido muscular, a carnosina.

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Catabolismo dos aminocidos


O catabolismo dos aminocidos envolve a perda dos seus tomos de azoto, que so includos, quase na
sua totalidade, na ureia, que produzida, sobretudo ao nvel do fgado, sendo excretada na urina. Por
outro lado, o esqueleto carbonado pode, na maioria dos casos, gerar intermedirios do ciclo de Krebs ou
da gliclise, dizendo-se a, que estamos na presena de aminocidos glicognicos. A leucina e a lisina
so aminocidos cetognicos, na medida em que os produtos do seu catabolismo no so
intermedirios do ciclo de Krebs ou da gliclise, mas sim corpos cetnicos e seus precursores. Dessa
forma, um aminocido diz-se
Aminocidos
Aminocidos Aminocidos simultaneamente
cetognico, quando o seu
glicognicos e cetognicos
glicognicos
cetognicos
esqueleto carbonado pode ser
Asparagina
Leucina
Tirosina
potencialmente convertido a
Aspartato
Lisina
Fenilalanina
Glutamina
Triptofano
acetoacetato
ou
Glutamato
Isoleucina
hidroxibutirato, no fgado. Por
Arginina (e ornitina)
ltimo,
existem
ainda
Prolina
aminocidos
classificados
Histidina
Alanina
simultaneamente
como
Serina
glicognicos e cetognicos,
Glicina
quando so formados quer
Cistena
acetoacetato ou acetil-CoA, quer
Metionina
Valina
intermedirios do ciclo de Krebs
ou da gliclise.
Assim sendo, o catabolismo dos aminocidos pode contribuir para a sntese de ATP, contudo, essa
contribuio menor que a dos glicdeos e lipdeos. Na verdade, estima-se que metade da energia
libertada nos processos oxidativos decorrentes no fgado provm da oxidao de aminocidos, at
porque o fgado capta os aminocidos que se encontram em excesso, relativamente s necessidades.
Aquando de uma refeio, o fgado oxida de imediato parte dos aminocidos ingeridos, sendo que
apenas o primeiro passo do catabolismo dos aminocidos ramificados no tem importncia no fgado.
Isto gera energia, que permite que simultaneamente esteja a ser sintetizado glicognio a partir de parte
dos aminocidos ingeridos. Consideramos ento, a gliconeognese a partir dos aminocidos encontra-se
activa na fase ps-prandial.
Em termos quantitativos, podemos afirmar que em mdia, 1 g de protena, pode originar 0,6 g de
glicose. Assumindo que o crebro consome entre 100 a 120 g de glicose por dia, a ingesto de 100 g de
protenas (quantidade tipicamente ingerida na dieta ocidental) pode contribuir para cerca de metade do
consumo de glicose no crebro. De
facto, aquando de um longo perodo
de jejum (um perodo de vrios dias),
tendo j sido depletadas as reservas
de glicognio, a glicose consumida
pelo
crebro
provm
dos
aminocidos das protenas dos
msculos
(por
isso

que,
considerando o indivduo como um
todo, se diz que nessa situao o
crebro est a consumir msculo).

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Asparagina e aspartato
Os quatro carbonos da
asparagina e aspartato
formam
oxaloacetato,
sendo que a converso
da
asparagina
em
aspartato catabolisada
pela asparaginase, numa
reaco que envolve a remoo de amonaco (desamidao). O aspartato entretanto formado
convertido em oxaloacetato, por aco de uma transaminase, com concomitante converso do cetoglutarato em glutamato.
O aspartato pode ainda reagir com a citrulina no ciclo da ureia, levando gnese de arginino-succinato
e, posteriormente, fumarato (o fumarato proveniente do esqueleto carbonado do aspartato, sendo
que o grupo amina do aspartato incorporado na ureia).

Glutamina e glutamato
Um mecanismo similar est
envolvido na converso da
glutamina e glutamato em
-cetoglutarato. A glutamina
inicialmente convertida
por aco da glutaminase,
em
glutamato
(com
concomitante desamidao).
Por sua vez, o glutamato convertido em -cetoglutarato, por aco de uma transaminase, com
simultnea converso do piruvato em alanina. O glutamato pode ainda ser convertido em cetoglutarato, atravs da aco da desidrognase do glutamato, ocorrendo concomitante reduo do
NAD+. Admite-se in vivo que a
desidrognase do glutamato reduza
o NAD+ para a converso de
glutamato em -cetoglutarato e
oxide NADPH para catalisar a
reaco inversa.
Os entercitos assumem particular
relevncia no catabolismo da
glutamina, pois ao nvel destas
clulas, uma parte da glutamina
convertida a -cetoglutarato, que
por sua vez convertido em
piruvato, que gera alanina, por
reaces de transaminao. A
alanina ento transformada em
glicose (e ureia) no fgado, aps
nova converso em piruvato e
ocorrncia
das
reaces
da
gliconeognese. Ao nvel dos

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entercitos, dado o seu rpido turn-over, a glutamina ainda utilizada para a sntese de cidos
nucleicos. De referir que no esto descritos defeitos metablicos associados ao catabolismo da
asparagina, aspartato, glutamato e glutamina.

Alanina
A transaminao da alanina (por
aco da transaminase da alanina,
tambm designada na prtica
clnica por transaminase glutmicopirvica) forma piruvato, no sendo
conhecido
nenhum
defeito
metablico, no que concerne ao
catabolismo da alanina. O piruvato
entretanto formado um substrato
gliconeognico e da que, no ciclo
da alanina, ocorra formao de
alanina a partir do piruvato
produzido
na
gliclise,
nomeadamente ao nvel das clulas
musculares. A alanina ento
direccionada para o fgado, onde
de novo convertida em piruvato,
que por sua vez origina glicose,
atravs da gliconeognese. O ciclo
da alanina permite tambm o
transporte de azoto das clulas musculares, para as hepticas, onde ocorre a sntese de ureia. De referir
que o ciclo da alanina consome ATP (ocorrendo a hidrlise de seis molculas de ATP), mas permite a
poupana de glicose, essencial para os processos oxidativos no crebro. De facto, num indivduo em
jejum prolongado, a glicose que oxidada no crebro provm da converso dos aminocidos endognos
em glicose.

Glicina e serina
No que concerne ao catabolismo da glicina, o complexo de clivagem da glicina, presente ao nvel das
mitocndrias hepticas, leva formao de CO2 e amonaco, a partir de glicina, com concomitante
formao de N5,N10-metileno tetrahidrofolato (a partir de H4-folato, que aceita um grupo metilo). De
referir que o complexo de clivagem consiste em trs enzimas e uma protena-H.
A hiperglicinemia no-cetnica uma doena rara, que ocorre somente na Finlndia e que se prende
com a acumulao de glicina em todos os tecidos, incluindo os do sistema nervoso central, devido a uma
deficincia na degradao de glicina. A hiperoxalria primria, por sua vez, uma doena associada a
uma deficincia no catabolismo do glioxilato, formado por desaminao da glicina.
J a serina inicialmente convertida em glicina, por aco da hidroximetiltransferase da serina, com
concomitante formao de N5,N10-metileno tetrahidrofolato, a partir de H4-folato, ocorrendo,
posteriormente, as reaces do catabolismo da glicina, j referidas.

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Vias alternativas permitem a converso da serina em piruvato. Atravs de uma reaco de


transaminao, a serina convertida em 3-hidroxipiruvato, com simultnea gnese de glutamato, a
partir de -cetoglutarato. O 3-hidroxipiruvato posteriormente convertido em fosfoenolpiruvato, que
pode originar glicose (por ser um intermedirio da gliconeognese) ou piruvato. A gnese de piruvato a
partir da serina pode ser ainda da responsabilidade da desidrtase da serina.

Cistena
Relativamente cistena, este aminocido pode ser originado a partir da cistina, por aco da redtase
da cistina (sendo originadas duas molculas de cistena por molcula de cistina). Posteriormente, duas
vias diferentes convertem a cistena em piruvato - uma envolve a aco de uma desidrognase, uma
transaminase e uma desulfinase (enzima que participa na remoo do enxofre); enquanto na outra
actua apenas uma transaminase, sendo gerado 3-mercaptolactato a par do piruvato. De qualquer das
formas, o grupo tiol da cistena acaba sendo oxidado, gerando sulfato, que excretado na urina.
Um processo alternativo, menos relevante, envolve a formao de taurina, um dos cidos biliares,
ocorrendo oxidao do grupo tiol, embora o enxofre e o grupo amina permaneam ligados ao esqueleto
carbonado.

Metionina
A metionina, um aminocido com cinco carbonos e com um grupo metilo ligado com uma ligao
sulfureto, reage com o ATP formando S-adenosilmetionina (ou seja, metionina activa). Esta, por sua
vez, perde o grupo metilo ligado ao enxofre, que transferido para um aceitador (atravs da aco de
metil-transferases), sendo a metionina convertida em S-adenosil-homocistena.

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A S-adenosil-homocistena perde o seu grupo adenosil, originando homocistena, que se conjuga com a
serina, originando cistationina, por aco da sntase da cistationina. A cistationina, por sua vez, origina
cistena (molcula que contm o tomo de enxofre), -cetobutirato e NH3, por aco da lase da
cistationina. O -cetobutirato origina ento propionil-CoA, atravs da reduo do NAD+ e de uma
descarboxilao, sendo que o propionil-CoA, por via do metil-malonil-CoA origina succinil-CoA.
De referir que, a homocistena, em vez de se conjugar com a serina, pode aceitar o grupo metilo do N-5metil-H4-folato, o que leva regenerao da metionina, por aco da sntase da metionina. O N-5-metilH4-folato forma-se a partir da reduo do N5,N10-metileno-H4-folato (gerado, sobretudo ao nvel do
catabolismo da glicina e serina), com concomitante oxidao do NADPH. Esta ltima reaco descrita
catalisada pela redtase do N5, N10-metileno-H4-folato.

Tirosina
No catabolismo da tirosina, a primeira reaco uma transaminao, em que o grupo amina
transferido para o -cetoglutarato, formando-se para-hidroxifenilpiruvato e glutamato. O parahidroxifenilpiruvato sofre ento uma descarboxilao, sendo convertido em homogentisato, por aco
da hidroxilase do para-hidroxifenilpiruvato, sendo necessrio Cu2+ e ascorbato.
O homogentisato origina, por sua vez, maleilo-acetoacetato, numa reaco catalisada pela oxdase do
homogentisato, uma enzima que necessita da presena de ferro. Por sua vez, o maleilacetoacetato leva
formao de fumarilacetoacetato, por aco uma isomerase cis-trans. O fumarilacetoacetato ,
seguidamente, clivado, originando fumarato e acetoacetato, por aco da hidrolase do
fumarilacetoacetato. De referir que, o acetoacetato, por aco da -cetotiolase, pode ser clivado em
acetil-CoA e acetato, sendo incorporada uma molcula de CoASH na molcula que origina acetil-CoA.
A necessidade de ascorbato para o catabolismo da tirosina explica porque que os indivduos com
escorbuto excretam produtos do catabolismo de tirosina, oxidados de forma incompleta. A tirosinemia
tipo I (tirosinose) uma deficincia no metabolismo da tirosina, que provavelmente estar relacionada
com defeitos na hidrolase do fumarilacetoacetato. Uma vez que a tirosina sintetizada no organismo a
partir da fenilalanina, a terapia para esta patologia, envolve no s uma dieta pobre em tirosina, mas
tambm em fenilalanina. J a tirosinemia tipo II envolve um defeito na aminotransferase de tirosina,
enquanto na tiosinemia neonatal, ocorrem deficincias na actividade da hidoxilase do parahidroxifenilpiruvato.
A alcaptonria uma deficincia que se caracteriza pela ausncia de oxdase de homogentisato. Nesta
patologia regista-se um escurecimento da urina, aquando da exposio ao ar, devido oxidao do
homogentisato excretado. Numa fase mais avanada da doena, registam-se casos de artrite e
pigmentao do tecido conjuntivo (ocronose), devido oxidao do homogentisato a acetato de
benzoquinona, que polimeriza e se liga ao tecido conjuntivo. A alcaptonria uma doena rara e a sua
importncia prende-se unicamente com o facto de ter sido uma das primeiras doenas metablicas
descritas.

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Fenilalanina
A fenilalanina inicialmente
convertida a tirosina, por aco de
uma
enzima
heptica,
a
hidroxilase da fenilalanina, numa
reaco que envolve a oxidao
da
tetrahidrobiopterina
e
converso em dihidrobiopterina.
Como bvio, as reaces
subsequentes
so
as
do
catabolismo da tirosina.
As hiperfenilalaninemias so
doenas originadas a partir de
deficincias da hidroxilase da
fenilalanina (nomeadamente, a PKU/fenilcetonria clssica/hiperfenilalaninemia tipo I), na redtase da
dihidrobiopterina (nomeadamente, a hiperfenilalaninemia tipo II e III), ou da biossntese de
dihidrobiopterina (nomeadamente, a hiperfenilalaninemia tipo IV e V), sendo excretados na urina
catabolitos alternativos, nomeadamente fenilacetato. O fenilacetato produzido a partir do
fenilpiruvato, uma molcula formada por transaminao da fenilalanina, que entretanto se acumula. O
facto de as hiperfenilalaninemias serem doenas com uma incidincia relativamente elevadas, e que
provocam leses graves no crebro e consequente atraso mental, leva a que o diagnstico deva ser feito
percocemente e a que aos indivduos com fenilalaninemias deva ser administrada uma dieta sem
fenilalanina, mas suplementada em tirosina.

Leucina, valina e isoleucina


O catabolismo da leucina, a valina e isoleucina (designados colectivamente por aminocidos
ramificados) apresenta reaces iniciais anlogas e que envolvem uma transaminao e converso nos
seus -cetocidos (respectivamente o -cetoisocaproato, o -cetoisovalerato e o -ceto-metilvalerato). Seguidamente, estes -cetocidos sofrem uma descarboxilao oxidativa, catalisada
pela desidrognase -cetocidos de cadeias ramificadas. Este complexo multi-enzmico mitocondrial
consiste numa descarboxilase, numa transacilase e numa desidrognase, sendo inactivado por
fosforilao e activado por desfosforilao. A aco deste complexo leva formao de isovaleril-CoA (a
partir da leucina), isobutiril-CoA (a partir da valina) e -metilbutiril-CoA (a partir da isoleucina). Estas
molculas sofrem ainda uma desidrogenao.

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No catabolismo da valina, o produto final o succinil-CoA, sendo esta molcula formada a partir do
propionil-CoA (por via do metil-malonil-CoA). J o catabolismo da leucina leva formao de
acetoacetato e acetil-CoA, por via da ciso do hidroxi-metil-glutaril-CoA (numa reaco catalisada pela
lase do hidroxi-metil-glutaril-CoA). Por fim, aquando do catabolismo da isoleucina, gera-se -metilacetoacetil-CoA, uma molcula que sofre ciso tioltica, sendo gerado acetil-CoA e propionil-CoA, sendo
que esta ltima molcula gera succinil-CoA.

O catabolismo dos aminocidos ramificados tem particular expresso ao nvel do msculo esqueltico e
do msculo cardaco (contrariamente aos outros aminocidos, que sofrem o seu catabolismo ao nvel do
fgado, intestino e rim), nomeadamente ao nvel da primeira reaco ocorrida. Como esta reaco de
transaminao est associada a uma maior exportao de alanina e glutamina.

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Arginina
A arginina convertida a ornitina, por aco da argnase, o que permite a formao de ureia. A ornitina
ento convertida em glutamato--semialdedo, por aco da ornitina -aminotransferase, com
concomitante sntese de glutamato, a partir -cetoglutarato. O glutamato--semialdedo ento
oxidado a glutamato, com concomitante reduo do NAD +, por aco de uma desidrognase. O
glutamato subsequentemente convertido a -cetoglutarato, pelos processos j referidos.
Mutaes na ornitina -aminotransferase esto implicadas num aumento dos nveis plasmticos e
urinrios de ornitina e causam atrofia girata da retina. J na sndrome de hiperornitinemiahiperamonmia, um defeito no antiporter mitocondrial de ornitina-citrulina impede o transporte de
ornitina para as mitocndrias, para uso na sntese de ureia.

Prolina
O catabolismo da prolina tem lugar nas mitocndrias. Uma vez que este aminocido no participa em
reaces de transaminao, o azoto deste aminocido retido, aquando da sua oxidao da 1-pirolina5-carboxilato. A esta reaco, catalisada pela desidrognase da prolina, segue-se a abertura da
estrutura em anel e formao de glutamato--semialdedo, cujo catabolismo similar ao do glutamato-semialdedo, gerado a partir da arginina.
Existem duas deficincias metablicas associadas ao catabolismo da prolina, sendo ambas hereditrias
autossmicas recessivas. A hiperprolinemia de tipo I est associada a um bloqueio na aco da

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desidrognase da prolina, enquanto na hiperprolinemia de tipo II, verifica-se um impedimento na aco
da desidrognase do glutamato--semialdedo.

Histidina
O catabolismo da histidina envolve a sua converso inicial em urocanato, por aco da histidase (uma
lase), com concomitante remoo de um io amnio. O urocanato origina N-formiminoglutamato, por
via de uma hidrolase. O grupo formimino do N-formiminoglutamato ento transferido para o H4 folato
(que se converte em N5-formimino-H4 folato), ocorrendo concomitante formao de glutamato, que
posteriormente convertido a -ceto-glutarato. O azoto do grupo formimino do N5-formimino-H4 folato
perde-se sob a forma de amonaco, o que leva formao de N5,N10-metenil-H4 folato, um
interveniente na sntese de bases pricas.
Deficincias de cido flico impedem a transferncia do grupo formimino, sendo excretado Nformiminoglutamato.

Treonina
A treonina catalisada por vrias vias. Uma das vias envolve a converso directa da treonina em acetilCoA e glicina, por via de um complexo multienzmico, designado por complexo de clivagem da treonina.
Outra via inclui a clivagem da treonina em acetaldedo e glicina, por aco da aldolase. O acetaldedo
convertido em acetato pela desidrognase dos aldedos, com concomitante reduo do NAD+.
Seguidamente forma-se acetil-CoA, algo que ocorre conta da hidrlise de ATP e da incorporao de
uma molcula de CoASH. J a glicina catabolisada pelos processos descritos anteriormente.
Outra via alternativa para o catabolismo da treonina envolve a sua desaminao, por aco da
desidrtase da serina, sendo originado amonaco e -cetobutirato, que por sua vez convertido a
succinil-CoA.

Lisina
A lisina forma inicialmente uma base de Schiff, com o -cetoglutarato, sendo esta reduzida e clivada,
originando glutamato e -semialdedo do -amidoadipato, ocorrendo assim, transferncia do grupo
amina da lisina para o -cetoglutarato. O -semialdedo do -amidoadipato oxidado (com

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concomitante reduo do NAD+) a -amidoadipato e seguidamente, o grupo amina deste ltimo
composto transferido, por aco de uma reaco catalisada por uma transaminase, para o cetoglutarato (com concomitante formao de glutamato e -cetoadipato). O produto final do
metabolismo da lisina o acetoacetil-CoA, que pode ser cindido por aco da tiolase, originando acetilCoA.
Um subtipo de hiperlisinemia peridica envolve nveis elevados de lisina que inibem, por mecanismos
competitivos, a argnase do fgado, causando hiper-amonmia. Como forma de aliviar a amonmia, deve
ser evitado o consumo de lisina.

Triptofano
O triptofano degradado a intermedirios anfiblicos, atravs da via da cinurenina-antranilato, que se
inicia pela abertura de um anel do triptofano e incorporao de oxignio molecular, por aco da
oxignase do triptofano, sendo formada N-formilcinurenina. A oxignase do triptofano uma enzima
dependente de ferro, que estimulada, no fgado, pela presena de corticosterides adrenais e pelo
triptofano. Por outro lado, a oxignase do triptofano inibida por derivados do cido nicotnico,
incluindo o NADPH.
A N-formilcinurenina v ento ser removido o seu grupo formil, numa reaco catalisada pela formilase
da cinurenina, que produz cinurenina. Esta molcula pode ser convertida em vrias reaces, gerando
produtos diferentes. Um destes processos inclui a formao de 3-hidroxiantranilato e alanina, enquanto
outro permite a gnese de cido cinurnico, um composto excretado na urina. Por seu turno, o 3hidroxiantranilato origina acetoacetil-CoA e da que o triptofano seja classificado como cetognico e
simultaneamente glicognico. Este processo envolve a formao de um intermedirio, que pode sofrer
reaces alternativas e eventualmente gerar o ribonucleotdeo do cido nicotnico (o precursor do NAD +
e do NADP+).
A doena de Hartnup est relacionada com o impedimento de transporte intestinal e renal do
triptofano e outros aminocidos neutrais (nomeadamente a cistena, a glicina e a alanina), ocorrendo
perda excessiva destes na urina. Este defeito limita a quantidade de triptofano disponvel para a
biossntese de niacina (vitamina B3), contribuindo para sintomas similares aos da pelagra.

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Catabolismo de aminocidos e sntese de ureia


A maior parte dos tomos de azoto dos aminocidos excretada na urina sob a forma de ureia, uma
molcula que apresenta dois tomos de azoto. A arginina um caso particular, pois a sua ciso leva
formao de ornitina e ureia. Contudo, os restantes aminocidos contribuem tambm para a sntese de
ureia, atravs da doao de um dos seus tomos de azoto, quer directamente (por desamidao
hidroltica, desamidao oxidativa ou aco de lases), quer indirectamente (a partir de transaminaes,
sendo o glutamato formado depois convertido a -ceto-glutarato).
O outro tomo de azoto da molcula de ureia provm directamente do aspartato, embora, possa
indirectamente ter origem noutro qualquer aminocido o azoto de todos os aminocidos pode ser
incorporado no -ceto-glutarato, sendo formado glutamato. O glutamato, por sua vez, pode doar o seu
grupo amina ao oxaloacetato, sendo formado aspartato.

Metabolismo dos folatos


Os folatos so derivados do cido flico e
estruturalmente so compostos por um grupo
pteridina, um resduo de cido aminobenzico
(juntas, estas estruturas constituem o cido
pterico) e por um nmero varivel de resduos
de glutamato. Os diferentes folatos diferem ao
nvel do anel piraznico (podendo apresentar
diferentes unidades monocarbonadas ao nvel dos tomos N5 e N10) e do nmero de resduos de
glutamato aos quais esto ligados.
O H4 folato aceita unidades monocarbonadas da serina e glicina, sendo formado N5,N10-metileno-H4
folato, que doa unidades monocarbonadas 2-deoxi-uridina monofosfato (2d-UMP), que por sua vez
gera TMP (timidina monofosfato) e H2 folato. Esta ltima molcula reduzida a H4 folato, por aco da
redtase do H2 folato, algo que ocorre com concomitante oxidao de NADPH. A existncia deste ciclo
(ciclo do H2 folato) revela-se ento fundamental para a sntese de pirimidinas.
5

J o N formimino-H4 folato formado aquando do catabolismo da histidina pode, por sua vez, originar,
por uma reaco de desaminao, N5,N10-metenilo-H4 folato, que funciona como um dador de
unidades monocarbonadas para a sntese de nucleotdeos pricos. Por outro lado, o N5,N10-metenilo-H4
folato pode ser formado por oxidao do N5,N10-metileno-H4 folato.
O N5,N10-metileno-H4 folato pode tambm ser convertido por aco da redtase do N5,N10-metileno-H4
folato em N5-metil-H4 folato, que por sua vez pode transferir o seu grupo metilo para a homocistena,
formando assim metionina (numa reaco catalisada pela sntase da metionina) e H4 folato. A
ocorrncia desta reaco revela-se fundamental no metabolismo dos folatos, na medida em que os
folatos so transportados para a clula sob a forma de N5-metil-H4 folato, mas na clula, as enzimas tm
mais afinidade para o H4 folato. A sntase de metionina, que est implicada na converso de N5-metil-H4

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folato em H4 folato, requer a presena de vitamina B12 como cofactor e, como tal, deficincias de
vitamina B12 repercutem-se no metabolismo dos folatos.
Os folatos desempenham um papel na sntese de DNA e, como tal, deficincias em folatos esto
associadas ao desenvolvimento de anemia megaloblsica, cancro, doenas cardiovasculares e, no
perodo embrionrio, deficincias no tubo neural.

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Ciclo da ureia
Nos indivduos adultos normais, a quantidade de azoto consumido igual quantidade de azoto
excretado. Um balano azotado positivo est associado, ou seja, a ocorrncia de uma ingesto de azoto
superior sua excreo, est associado a situaes como o crescimento, ou a gravidez; enquanto
situaes de balano azotado negativo, onde a excreo excede o consumo, podem-se seguir a casos de
cirurgia, cancro avanado ou outras condies patolgicas.
Uma vez que o amnio altamente txico, quando este composto libertado em reaces de
desaminao (por exemplo da glutamina), este convertido, no fgado, em ureia. Desta forma, as
concentraes de amnio so muito baixas nos indivduos saudveis (cerca de 20 mol/L no sangue e de
260 mol/L na veia porta). Caso a funo do fgado se encontre comprometida, tal como acontece em
casos de cirrose, ou de hepatite, registam-se elevados nveis de amnio, o que se traduz em alteraes
neurolgicas que podem estar associadas ao coma ou morte. Doenas congnitas associadas a
enzimas do ciclo da ureia esto tambm associadas a situaes de hiperamonmia.

Biossntese de ureia
A sntese de 1 mol de ureia requer 3 mol de ATP, 1 mol de cada io amnio do azoto -amina do
aspartato. Dos seis aminocidos intervenientes neste processo, o N-acetilglutamato funciona somente
como um activador enzimtico. Os restantes servem como transportadores de tomos, que em ltima
anlise originam ureia. Dessa forma, o principal papel da ornitina, citrulina e argininosuccinato, nos
mamferos, a sntese de ureia, que um processo cclico. Uma vez que a ornitina inicialmente
consumida , posteriormente, regenerada, no existe um ganho ou perda de ornitina, citrulina,
argininosuccinato ou arginina, no cmputo geral. Existe, contudo, um consumo de amnio, dixido de
carbono, ATP e aspartato. Relativamente ao consumo de ATP, embora sejam quebradas quatro ligaes
fosfato, a reconverso do fumarato em aspartato que subsequentemente decorre est associada
formao de 2,5 mol de ATP (admitindo um rcio P:O de 2,5 para o NADH), o que leva a que no cmputo
geral se gastem apenas 1,5 mol de ATP.
De referir que algumas reaces da sntese de ureia ocorrem na matriz mitocondrial, enquanto outras
decorrem no citosol.

Sntese de carbamil fosfato


A condensao de dixido de carbono, amnio e ATP para formar carbamil fosfato catalisada pela
sntase do carbamil fosfato I, que uma enzima mitocondrial. A forma citoslica desta enzima, a
sntase do carbamil fosfato II, utiliza a glutamina como dadora de azoto, em vez do amnio, tendo
particular relevncia na biossntese de pirimidina.
A sntase do carbamil fosfato I no considerada uma enzima do ciclo da ureia, contudo, esta enzima
tem uma relao to ntima com este ciclo, que por vezes entendida como a enzima limitante do ciclo
da ureia - a sntase do carbamil fosfato I encontra-se apenas activa na presena de N-acetilglutamato,
um activador alostrico, que aumenta a afinidade desta sntese para o ATP. A taxa de sntese do Nacetilglutamato a partir da acetil-CoA catalisada pela sntase do N-acetilglutamato, enquanto a sua
taxa de hidrlise catalisada pela hidrolase do N-acetilglutamato.
A formao de carbamil fosfato requer 2 mol de ATP, sendo que um mol serve como dador de fosfato.
J a converso da outra molcula de ATP em AMP e PPi, acoplada hidrlise do pirofosfato a
ortofosfato, actua como o componente exergnico de compensao para a sntese da ligao amido e
da ligao mista anidrido cido do carbamil fosfato.

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O amnio que forma o carbamil-fosfato pode chegar ao fgado, atravs da veia porta, j sob a forma de
amnio, representando esta via cerca de um tero do amnio utilizado para a sntese de carbamil
fosfato. Este amnio resulta da converso da glutamina em glutamato, ao nvel dos entercitos, ou,
alternativamente, formado por aco bacteriana no lmen do intestino.
Por outro lado, o amnio necessrio para a sntese de carbamil-fosfato pode ser formado ao nvel do
fgado, por aco de enzimas hepticas, que levam perda de grupos azotados sob a forma de amnio.
Nestas enzimas incluem-se a glutaminase, a desidrognase do glutamato e a asparginase. Uma vez que
quase todos os aminocidos podem originar glutamato, o azoto presente ao nvel do amnio libertado
por aco da desidrognase do glutamato pode ter tido origem ao nvel de outro qualquer aminocido.

Ciclo da ureia
A primeira etapa do ciclo da ureia catalisada pela transcarbamilase da ornitina, ocorrendo a
transferncia do grupo carbamilo do carbamil fosfato, para a ornitina, o que leva formao de
citrulina e ortofosfato. Embora esta reaco decorra na matriz mitocondrial, quer a sntese de ornitina,
quer o metabolismo subsequente da citrulina tm lugar no citosol. A entrada de ornitina para a
mitocndria e a sada de citrulina da mitocndria depende ento da existncia de um sistema de
transporte catalisado pelo mesmo transportador, que se encontra ao nvel da membrana interna
mitocondrial.

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De seguida, a sntase do arginino-succinato leva formao de arginino-succinato, um composto
formado pela juno do aspartato e de citrulina, atravs do grupo amina do aspartato, que disponibiliza
o segundo azoto da ureia. Esta reaco est associada hidrlise de ATP (em AMP e PPi), envolvendo a
formao intermdia de citrulil-AMP.
A etapa seguinte catalisada pela argininosuccinase, uma lase que catalisa a clivagem do argininosuccinato, ocorrendo a reteno do azoto na arginina e a libertao do esqueleto carbonado do
aspartato, sob a forma de fumarato. A adio de gua ao fumarato forma malato e a oxidao do malato
(que dependente de NAD+) forma oxaloacetato. Estas duas reaces so anlogas s do ciclo de Krebs,
mas so catalisadas pela fumarase citoslica e pela desidrognase do malato, respectivamente. A
transaminao do oxaloacetato, por aco da transaminase do aspartato, permite a regenerao do
aspartato.

A clivagem hidroltica do grupo guanidino da arginina catalisada pela argnase heptica, o que leva
sntese de ureia e ornitina. A ornitina, por sua vez, volta a entrar nas mitocndrias hepticas, para sofrer
novas reaces da sntese de ureia. A ornitina e a lisina so potentes inibidores da argnase, na medida
em que competem com a arginina.
Para alm da sntese de ureia, a arginina tambm funciona como um precursor de xido ntrico, um
potente relaxador muscular. A sntase do xido ntrico a enzima que catalisa a formao deste
composto, numa reaco dependente de clcio.
Em suma, o carbono da ureia tem origem no dixido de carbono e um dos seus azotos tem origem
directa no amnio, enquanto o outro tem origem no aspartato. De facto, indirectamente, o azoto que
tem origem no aspartato pode ter origem em todos os aminocidos os aminocidos podem gerar
glutamato (nomeadamente por aco de transaminases), que por aco da transaminase do aspartato,
gera aspartato, a partir do oxaloacetato. Por outro lado, nas reaces que envolvem a perda de azoto
sob a forma de molculas de amnio, este poder, por aco da desidrognase do glutamato, originar o
grupo amina do glutamato que, novamente por aco da transaminase do aspartato, pode participar na
sntese de aspartato a partir de oxaloacetato.

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Alteraes significativas na alimentao podem aumentar as concentraes individuais das enzimas do


ciclo da ureia em dez ou vinte vezes. Um estado de jejum, por exemplo, eleva os nveis enzimticos,
supostamente, como forma de resposta ao aumento de produo de amnio, que acompanha a maior
taxa de degradao proteica.

Regulao da biossntese de ureia


A
velocidade
de
converso do azoto
dos aminocidos em
ureia depende da
velocidade
de
desaminao
e
oxidao
dos
aminocidos,
bem
como da actividade das
enzimas do ciclo da
ureia. Dessa forma,
dietas ricas em protenas esto associadas a um aumento dos aminocidos livres, o que est associado a
uma maior velocidade da biossntese de ureia. Por oposio, quando a dieta no contm protenas mas
contm glicdeos, a velocidade da sntese de ureia mnima, sendo inclusive menor que aquando de
uma ingesto alimentar nula (em que o indivduo apenas ingere gua). Isto deve-se ao facto da
protelise endgena se encontrar estimulada, o que permite que sejam gerados aminocidos, utilizados
como substratos da gliconeognese. Por outro lado, aquando do dfice de um aminocido essencial na
dieta, ocorre uma menor sntese proteica e a concentrao de aminocidos livres sofre um incremento,
aumentando consequentemente o seu catabolismo.
Uma das formas atravs das quais, a quantidade de aminocidos ingeridos influencia a velocidade de
sntese de ureia prende-se com a sntese de N-acetil-glutamato. O N-acetil-glutamato um activador
alostrico da sinttase do carbamil-fosfato I, sendo formado (por aco da sntase do N-acetilglutamato, uma enzima cuja actividade maior, aquando de uma dieta rica em protenas), a partir do
glutamato e acetil-CoA.

Excreo de azoto
Na urina liberta-se no s ureia, mas tambm io amnio. A maior parte do amnio excretado na urina
forma-se nas clulas renais por aco da glutaminase e da desidrognase do glutamato o azoto
presente na glutamina captada do plasma utilizado pelas clulas tubulares renais para a sntese de

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amnio. Esta sntese requer a remoo de protes e, como tal, uma via para a excreo de protes e
consequente regulao do pH do meio interno. Dessa forma, aquando de situaes de acidose, a maior
parte do azoto urinrio eliminado na forma de amnio e no de ureia.
Outras formas de eliminar o azoto proveniente de protenas incluem a excreo de creatinina (atravs
dos azotos da arginina e glicina) e cido rico (atravs do azoto da arginina, glutamina e glicina, por via
dos azotos das purinas) atravs da urina. Tambm nas fezes e noutras secrees so eliminados
produtos azotados.

Doenas metablicas associadas com as reaces do ciclo da ureia


As doenas metablicas associadas sntese de ureia so extremamente raras, mas permitem ilustrar
vrios princpios: 1) Defeitos em diferentes enzimas de uma mesma via metablica podem resultar em
sintomas clnicos idnticos. 2) A identificao de intermedirios que se acumulam, devido a um defeito
metablico, permite averiguar sobre a reaco que se encontra bloqueada. 3) O diagnstico preciso de
uma doena metablica requer uma avaliao quantitativa da actividade da enzima, que se pensa estar
em defeito. 4) Uma terapia racional deve ser baseada na compreenso das reaces bioqumicas
subjacentes, que ocorrem, quer em indivduos normais, quer em indivduos com defeitos metablicos.
Todas as deficincias na sntese de ureia resultam na intoxicao por amnio, sendo que essa
intoxicao mais severa, quando o bloqueio metablico ocorre nas primeiras duas reaces, na
medida em que, caso a citrulina possa ser sintetizada, ocorre j alguma ligao covalente do amnio ao
carbono. Os sintomas clnicos comuns a todas as doenas metablicas do ciclo da ureia incluem vmitos,
irritabilidade, letargia, atraso mental e ataxia intermitente. A minimizao dos danos cerebrais
conseguida, em parte, por uma dieta pobre em protenas e que contenha vrias refeies pequenas,
como forma de evitar aumentos repentinos nos nveis sanguneos de amnio.
A hiperamonmia tipo I uma doena caracterizada pela deficincia na sntase de carbamil fosfato I,
enquanto a hiperamonmia tipo II caracterizada pela deficincia da transcarbamolase da ornitina,
algo associado a uma mutao no cromossoma X e caracterizado por elevados nveis de glutamina no
sangue, fluido crebro-espinhal e urina, provavelmente devido a uma maior sntese de glutamina, em
resposta a nveis de amnio mais elevados.
A citrulinemia, por outro lado caracterizada por uma deficincia na actividade da sntase do
argininosuccinato ou por esta enzima apresentar um Km muito superior para a citrulina, registando-se
nveis mais elevados de citrulina no plasma e fluido crebro-espinhal. J a argininosuccinicacidria
uma doena rara caracterizada por nveis elevados de argininosuccinato no sangue, fluido crebroespinhal e urina, devido ausncia de argininosuccinato. Por fim, deficincias na enzima arginase esto
associados a hiperargininemia (caracterizada por nveis mais elevados de arginina no sangue e fluido
crebro-espinhal).

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Metabolismo das purinas e pirimidinas


Os nucleotdeos so os monmeros dos cidos nucleicos, apresentando inmeras funes adicionais.
De facto, os nucleotdeos formam parte de muitas co-enzimas e servem como dadores de grupo fosfato
(por exemplo, o ATP ou o GTP), de acares (por exemplo, o UDP- ou o GDP-acares) ou de lpidos (do
qual exemplo, o CDP-acilglicerol). Os nucleotdeos reguladores incluem o cAMP e o cGMP, sendo que o
ADP tambm controla a fosforilao oxidativa e o ATP, AMP e CTP participam na regulao alostrica da
actividade enzimtica. Anlogos sintticos das purinas e pirimidinas que contm halognios, grupos tiol,
ou um tomo de azoto adicional, so empregues na quimioterapia do cancro (pois bloqueando a sntese
das unidades essenciais para construir o DNA, bloqueiam, consequentemente, a sntese de DNA e a
replicao celular), em casos de infeco por HIV e como supressores da resposta imunitria, durante o
transplante de rgos.
Em termos moleculares, os nucleotdeos apresentam resduos de cido fosfrico, de um acar e de
uma base prica ou pirimdica. As purinas e as pirimidinas so anis aromticos heterocclicos, que
contm azoto, carbono e outros elementos, sendo que a sua caracterstica planar facilita a sua
associao em proximidade, o que estabiliza a dupla cadeia de DNA.
As bases pricas apresentam dois anis, contrariamente s bases pirimdicas, que apenas apresentam
um. Dessa forma, as purinas podem ser entendidas como apresentando um anel pirimidina (que
apresenta quatro tomos de carbono e dois de azoto), um anel imidazol (que apresenta cinco tomos trs de carbono e dois de azoto). As bases pirimdicas incluem a citosina, a timina, o uracilo e o cido
ortico, enquanto as pricas incluem a adenina, a guanina, a xantina e a hipoxantina.
Os nucleosdeos, por sua vez, so derivados do purinas e pirimidinas que apresentam uma ose ligada a
um azoto, por uma ligao glicosdica do tipo N (envolvendo o tomo N1, no caso das bases pirimdicas
e N9 no caso das bases pricas). Dessa forma, os nucleosdeos incluem os elementos dos nucleotdeos,
excepto o grupo fosfato. No que concerne aos nucleosdeos pricos, estes apresentam o sufixo osina e
incluem a adenosina, a guanosina, a inosina (nucleosdeo da hipoxantina) e a xantosina. J os
nucleosdeos pirimdicos terminam no sufixo dina e incluem a citidina, uridina, timidina e orotidina.
De referir que, a ose dos ribonucleosdeos a ribose, enquanto nos desoxirribonucleosdeos, a ose 2desoxirribose.
Os nucleosdeos monofosfato (NMP) apresentam um grupo fosfato, normalmente ligado ao grupo
hidroxilo 5 da ose e incluem o AMP (adenilato), GMP (guanilato), CMP (citidilato), UMP (uridilato),
TMP (timidilato), IMP (inosinato), XMP (xantinilato) e orotidilato (OMP).
No DNA e no RNA ainda possvel encontrar pequenas quantidades de purinas e pirimidinas adicionais,
tais como a 5-metilcitosina, a 5-hidroximetlcitosina e a adenina e guanina mono- e di-N-metilada (dos
mRNA dos mamferos). Estas bases atpicas actuam ao nvel do reconhecimento de oligonucleotdeos e
da regulao das semi-vidas dos RNA. A modificao ps-transcricional de polinucleotdeos prformados pode ainda gerar bases adicionais como a pseudouridina. De referir que, a cafena, a teofilina
(molcula presente no ch) e a teobromina (molcula presente na planta do cacau) so exemplos de
derivados metilados de xantinas, presentes ao nvel das plantas.
A biossntese das purinas e pirimidinas altamente regulada e coordenada por mecanismos de
feedback, que se asseguram que a sua produo se encontra em quantidades apropriadas para
satisfazer as exigncias fisiolgicas. Enquanto existem vrias doenas genticas associadas ao
metabolismo das purinas (tais como a sndrome de Lesch-Nyman, a deficincia de desaminase de
adenosina e a gota), existem muito poucas doenas associadas ao catabolismo das pirimidinas, com
significncia clnica.

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As purinas e as pirimidinas no so essenciais, sob o ponto de vista nutricional, na medida em que
podem ser sintetizadas nos tecidos humanos, a partir de intermedirios anfiblicos. Na verdade, os
cidos nucleicos ingeridos so degradados no tracto intestinal (por aco de nucleases pancreticas e
fosftases intestinais), sendo convertidos em mononucleotdeos, que podem ser absorvidos e
convertidos em bases pricas ou pirimdicas. As bases pricas so ento oxidadas a cido rico e
absorvidas e excretadas na urina. J as bases pirimdicas originam ureia, dixido de carbono e aminoisobutirato, compostos que so igualmente excretados. Dessa forma, enquanto pouca ou
nenhuma purina ou pirimidina consumida na dieta incorporada nos cidos nucleicos dos tecidos, os
compostos injectados so incorporados, sendo um meio possvel de medio da taxa de sntese de DNA.

Metabolismo das purinas


Os nucletidos de purina e pirimidina so sintetizados in vivo em taxas consistentes com as suas
necessidades fisiolgicas, sendo essa sntese regulada por mecanismos intracelulares. Existem trs
processos que contribuem para a biossntese de purinas, sendo estes (em ordem decrescente) a
sntese a partir de intermedirios anfiblicos (sntese de novo), a fosforilao de purinas e a fosforilao
de nucleosdeos de purinas.

Sntese de novo de purinas e nucleotdeos derivados


As purinas so sintetizadas a partir de ribose 5-fosfato, que inicialmente convertida a inosina
monofosfato (IMP). Vias diferentes convertem depois o IMP em AMP e GMP. A converso da ribose 5fosfato em IMP complexa e envolve vrias reaces. Contrariamente aos procariontes, onde cada
etapa catalisada por um polipeptdeo diferente, nos eucariontes, verifica-se a presena de enzimas
com mltiplas actividades catalticas, sendo que a presena de locais catalticos adjacentes facilita a
passagem dos intermedirios.

A primeira reaco desta via envolve a converso de ribose-5-fosfato em fosfo-ribosil-pirofosfato


(PRPP), sendo que a ribose-5-fosfato aceita os fosfatos - do ATP, que se vo ligar ao seu carbono 1. De
seguida, verifica-se a rotura da ligao formada na primeira transferncia, com concomitante
transferncia do azoto do grupo amida da glutamina para o primeiro carbono da ribose. Esta reaco
catalisada pela amido-fosforibosil-transferase da glutamina e leva gnese de 5-fosforibosilamina.
Segue-se a incorporao da glicina (que origina o quarto e quinto carbonos, bem como o stimo azoto
das purinas), de uma unidade monocarbonada proveniente do N10-formil-H4-folato (que origina o
oitavo carbono), de outro azoto do grupo amida da glutamina (para gerar o terceiro azoto), de dixido

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de carbono (implicado na origem do sexto carbono), do grupo amina do aspartato (que d origem ao
primeiro azoto) e de outra unidade monocarbonada proveniente do N10-formil-H4-folato (que est na
base do segundo carbono). Este conjunto de reaces tem ento, como produto final, o IMP.
Uma vez que derivados do H4-folato esto envolvidos na doao de unidades monocarbonadas, a
deficincia de purinas (uma condio rara na espcie humana) est geralmente associada a uma
deficincia de cido flico. Como tal, compostos que inibem a formao de tetrahidrofolatos (e, por isso,
bloqueiam a sntese de purinas) tm vindo a ser utilizados na quimioterapia.
Na sntese de AMP ocorrem sequencialmente uma reaco de aminao e uma de hidrlise - o IMP
sofre uma aminao do carbono 6, numa reaco catalisada pela sinttase de adenilosuccinato em que
o aspartato o dador desse grupo amina. A reaco descrita gera adenilosuccinato, que desdobrado
em AMP e fumarato, por aco de uma lase. De referir que, a sntese de AMP est associada
converso de GTP em GDP e pirofosfato.
J o GMP forma-se a partir de IMP, por via de uma oxidao dependente de NAD + e subsequente
aminao no segundo carbono. A desidrognase do IMP catalisa a oxidao do IMP, sendo formado
XMP. O XMP aceita ento um grupo amina da glutamina, o que leva gnese de GMP. A gnese de
GMP leva converso de ATP em AMP e pirofosfato, que sofre posterior hidrlise.
Subsequentemente ocorre, por aco de cnases, a transferncia de um grupo fosfato do ATP, que
permite converter o AMP e GMP em ADP e GDP, respectivamente. A converso do GDP em GTP envolve
uma segunda reaco de transferncia de um grupo fosfato, a partir do ATP, enquanto a converso do
ADP em ATP ocorre, sobretudo, por fosforilao oxidativa.

Reaces de salvaodas purinas


A converso de purinas, dos seus ribonucleosdeos e dos seus desoxiribonucleosdeos em nucleotdeos
envolve reaces de salvao que requerem muito menos energia, que a sntese de novo. A primeira
etapa envolve a transferncia de ribose-5-fosfato do PRPP para as bases pricas, existindo duas enzimas

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capazes de desempenhar esta actividade a
fosforibosil-transferase
da
guanina
e
hipoxantina e a fosforibosil-transferase da
adenina. Seguidamente, vrias cnases dos
nucleosdeos fosforilam os nucleosdeos gerados,
sendo o fosfato proveniente do PRPP.
Alternativamente, o grupo transferido do ATP
para um ribonucleosdeo de purina a cnase da
adenosina catalisa a fosforilao da adenosina e
da desoxiadenosina, originando AMP e dAMP,
respectivamente. J a cnase da desoxicitidina
fosforila a desoxicitidina e de 2-desoxiguanosina
em dCMP e dGMP, respectivamente.
O fgado o local principal de biossntese de
purinas, fornecendo purinas e nucleosdeos de
purinas para reaces de salvao e ulterior
utilizao pelos tecidos incapazes de a sintetizar.
A ttulo de exemplo, o crebro humano
apresenta um baixo nvel de amidotransferase de
PRPP e, por isso, depende em parte de purinas
exgenas. J os eritrcitos e os leuccitos
polimorfonucleares no conseguem sintetizar 5fosforibosilamina, utilizando, por isso, purinas
exgenas para formar nucleotdeos. De referir
que, na ausncia de vias de salvao, as bases e
os nucleosdeos gerariam cido rico, que seria
excretado na urina.

Regulao da biossntese das purinas


O principal regulador da biossntese de purinas de novo o PRPP. A concentrao de PRPP est
dependente das suas taxas de sntese, utilizao e degradao, sendo que a taxa de sntese de PRPP
depende da disponibilidade de ribose 5-fosfato e da actividade da sntase do PRPP, uma enzima sensvel
a inibio por parte de nucleotdeos (quer pricos, quer pirimdicos), por via de mecanismos de
feedback negativo.
Dois mecanismos regulam a converso de IMP em GMP e AMP. O AMP e o GMP inibem a sinttase do
adenilosuccinato e a desidrognase do IMP, respectivamente, por mecanismos de feedback negativo. O
facto de a converso de IMP em adenilosuccinato necessitar de GTP e da converso de XMP em GMP
requerer ATP, leva a que, aquando na deficincia de um nucleotdeo, ocorra um decrscimo na sntese
do outro. Os nucleotdeos pricos inibem tambm a fosforibosiltransferase da hipoxantina-guanina,
bem como a amido-fosforibosil-transferase da glutamina, sendo esta ltima enzima estimulada pelo
PRPP.

Catabolismo dos nucleotdeos pricos


No que concerne ao catabolismo dos nucleosdeos monofosfato, este envolve a sua converso inicial
nos respectivos nucleosdeos. A 5-nucleotidase catalisa a hidrlise na ligao fosfoster, gerando
adenosina a partir do AMP e guanosina, a partir do GMP (concomitantemente ocorre a libertao de um
grupo fosfato.

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A adenosina inicialmente desaminada e convertida a inosina, por aco da desamnase da adenosina.
Alternativamente, o AMP pode gerar IMP, por desaminao (por via da desamnase do AMP), qual se
segue a hidrlise do fosfoster do IMP, algo que gera, obviamente, inosina. A inosina perde a pentose e
gera hipoxantina, por aco da fosofrlase de nucleosdeos (de referir que, a pentose libertada nesta
reaco encontra-se sob a forma de ribose-1-fosfato, que pode ser convertida em ribose-5-fosfato). De
seguida, a oxi-redtase da xantina oxida a hipoxantina em xantina e a xantina formada em cido rico.
J o catabolismo da guanosina envolve inicialmente a sua fosforlise, que gera guanina e ribose-1fosfato (que mais uma vez pode ser convertida em ribose-5-fosfato). A guanina, por sua vez, sofre uma
reaco de desaminao hidroltica catalisada pela guanase, o que leva formao de xantina que, por
seu turno, origina cido rico, por via da oxi-redtase da xantina.

Na maioria dos mamferos, o cido rico convertido (por aco da uricase) em alantona, uma
molcula solvel em gua. Contudo, os seres humanos no exprimem uricase e, dessa forma, o produto
final do catabolismo das purinas o cido rico, que excretado na urina.

Biossntese de desoxirribonucleotdeos
Os desoxirribonucleotdeos so as molculas presentes ao nvel do DNA. Contrariamente aos
ribonucleotdeos (que contm ribose, como pentose), os desoxirribonucleotdeos contm desoxirribose,
que no tem um grupo hidroxilo no segundo carbono, como a ribose, o que confere estabilidade
molcula de DNA. A sntese de DNA utiliza 2-desoxirribonucleosdeos trifosfato (2-dNTP), sendo que
de cada vez que incorporado um nucleotdeo, perdem-se dois grupos fosfato.
A reduo do hidroxilo 2 dos ribonucleotdeos da purina e pirimidina catalisada pelo complexo de
redtase dos ribonucleosdeos difosfato e forma desoxirribonucleosdeos difosfato (dNDPs). Os
ribonucleosdeos difosfato que sofrem reduo so o ADP, o GDP, o UDP e o CDP, sendo que os
nucletidos de timina formam-se a partir do 2-dUDP.
Os agentes redutores desta reaco so tioredoxina e a glutaredoxina que, como tal, se oxidam. Dessa
forma, a tioredoxina e a glutaredoxina so mantidas na sua forma reduzida conta da oxidao do
NADPH (no caso da tioredoxina, a converso da conta da redtase da tioredoxina e o NADPH o
agente redutor directo, enquanto no caso da glutaredoxina, a converso levada a cabo pela redtase
da glutaredoxina e o glutatio o redutor directo, enquanto o NADPH um agente redutor
secundrio).

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O complexo de redtase dos ribonucleosdeos fosfato apenas se encontra activo, quando as clulas se
encontram a sintetizar DNA (ou seja, na fase S do ciclo celular), sendo a sua actividade muito regulada,
de tal modo a que o consumo de 2-dNTP seja compensado pela sntese e que no haja excesso nem
dfice de nenhum 2-dNTP particular.

Metabolismo das pirimidinas


Biossntese de pirimidinas e nucleotdeos derivados
A via de sntese de pirimidina deveras complexa, sendo a primeira reaco catalisada pela sinttase do
carbamil-fosfato II (uma enzima citoplasmtica) e envolvendo a cedncia de azoto por parte da
glutamina (este azoto est na base do terceiro azoto da pirimidina). A reaco seguinte catalisada pela
transcarbamilase do aspartato, originando orotato (o aspartato origina o quarto, quinto e sexto
carbonos do anel pirimidina, bem como o primeiro azoto). O orotato reage com o PRPP (por aco da
transfrase do fosforibosilo), gerando o orotidato (OMP), considerado o primeiro intermedirio da via
de sntese de pirimidina.

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Sebenta de Bioqumica II
O OMP gera ento o UMP, por via de uma descarboxilao, sendo que o UMP pode originar UDP, por via
de uma cnase. O UDP est na base do CTP e do TMP e, para ser gerado CTP, ocorre inicialmente a
converso do UDP em UTP, por aco da cnase de nucleosdeos difosfato. De seguida, o UTP sofre uma
aminao no seu quarto carbono (sendo o grupo amina doado pela glutamina), gerando CTP.
J para se formar TMP, necessrio sintetizar primeiro 2-dUMP a partir de UDP. Para tal, o UDP
converte-se em 2-dUDP, por via da redtase dos ribonucleosdeos fosfato. O 2-dUDP, por sua vez,
origina dUTP, por aco da cnase de nucleosdeos difosfato. O 2-dUTP sofre a aco de uma hidrlase,
que actua na ligao entre os seus fosfato e , gerando-se assim 2-dUMP. O 2-dUMP ento
metilado no quinto carbono, numa reaco catalisada pela sntase do timidilato (ou sntase do TMP),
gerando TMP.
Esta ltima reaco est associada converso do N5,N10-metileno-H4-folato em H2-folato. O H2folato origina H4-folato, por via da redtase do H2-folato, numa reaco que ocorre com concomitante
oxidao do NADPH. O H4-folato pode ser novamente metilado e convertido a N5,N10-metileno-H4folato. Dessa forma, este conjunto de reaces constitui o ciclo do dihidrofolato. De referir que,
inibidores da redtase do H2-folato (tal como o metotrexato) so utilizados em teraputicas anticancergenas.

Reaces de salvaodas pirimidinas


Ao nvel do metabolismo das pirimidinas verifica-se tambm a presena de reaces de salvao, que
convertem os ribonucleosdeos uridina e citidina, bem como os desoxirribonucleosdeos timidina e
dexosicitidina, nos seus nucleotdeos respectivos, por aco de fosforibosil-transferases (enzimas
pertencentes classe das cnases).

Regulao da biossntese das pirimidinas


Vrias enzimas que contribuem para a biossntese de aminocidos com um anel pirimdico so
controladas por regulao alostrica. A sntase do carbamoil fosfato II inibida pelo UTP e por
nucletidos com um anel prico, mas activada pelo PRPP. J a transcarbamlase do aspartato inibida
pelo CTP, mas activada pelo ATP. De referir que vrias enzimas desta via (nomeadamente as ltimas
duas) so reguladas por represso e levantamento da represso.
A biossntese de purinas e pirimidinas ocorre paralelamente (mol por mol), o que sugere um controlo
coordenado da sua biossntese. A reaco catalisada pela sntase de PRPP, que forma um precursor
essencial para ambos os processos inibida por feedback negativo, por purinas e pirimidinas.
Regulao das enzimas que participam no metabolismo das purinas e pirimidinas
Enzima
Estimulador
Inibidor
Sntase de PRPP
Nucleotdeos
Sinttase do adenilo-succinato
AMP
Desidrognase do IMP
GMP
Amido-fosforibosil-transferase da glutamina
PRPP
Nucletidos pricos
Fosforibosiltransferase da hipoxantina-guanina
Nucletidos pricos
Sinttase do carbamil-fosfato II
Transcarbamilase do aspartato

PRPP
ATP

UTP
CTP

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Catabolismo dos nucleotdeos pirimdicos


O catabolismo dos nucleotdeos
pirimdicos envolve a aco
sequencial de fosftases e
fosforilases,
que
actuam,
respectivamente, ao nvel dos
nucleotdeos
e
dos
nucelosdeos, permitindo a
libertao das bases pirimdicas
(citosina, uracilo e timina). O
uracilo e a timina sofrem rotura
no seu anel, o que leva
libertao de dixido de
carbono, amonaco e aminocidos,
com
concomitante oxidao do
NADPH. Dessa forma, a citosina
inicialmente convertida a
uracilo,
por
desaminao
hidroltica. Aquando do catabolismo do uracilo (e citosina), o -aminocido formado a -alanina,
enquanto no catabolismo da timina o -aminocido formado o -aminoisobutirato. Estes aminocidos podem sofrer ulterior catabolismo ou ser excretados na urina, enquanto o amonaco
libertado convertido em ureia, que excretada na urina.

Importncia mdica das vias metablicas das purinas e pirimidinas


Doenas metablicas associadas
Vrios defeitos genticos na sinttase da PRPP apresentam a gota, como sintoma clnico. Cada defeito
(do qual exemplo, a resistncia inibio por mecanismos de feedback negativo, ou uma maior
afinidade para a ribose 5-fosfato) resulta na sobre-produo e sobre-excreo dos catabolitos da purina.
Quando os nveis sricos de urato excedem o limite de solubilidade, o urato de sdio cristaliza em
tecidos moles e articulaes, provocando uma reaco inflamatria, que origina dor. O tratamento da
gota pode incluir a administrao de alopurinol, cuja aco se prende com a inibio da oxi-redtase da
xantina, algo que leva a um aumento de concentrao de hipoxantina e xantina. Estas duas molculas
no formam precipitados, na medida em que so mais solveis que o urato.
Outra causa de hiperuricemia (aumento da concentrao de cido rico no plasma) inclui mutaes no
gene que codifica a fosforibosil-transferase da hipoxantina e guanina. A baixa actividade da enzima em
questo desfavorece a ocorrncia das reaces de salvao da hipoxantina e guanina, o que tem por
consequncia um excesso de produo de cido rico, algo que est associado a alteraes
neurolgicas, que caracterizam o sndrome de Lesch-Nyhan, uma doena rara.

Aplicaes farmacolgicas
Vrios frmacos (tal como o metotrexato, j referido) actuam inibindo as enzimas que participam no
metabolismo das purinas e pirimidinas. A 6-mercaptopurina um pr-frmaco, cujo nucleosdeo
monofosfato (que formado a partir da 6-mercaptopurina por aco da fosforibosil-transferase da
hipoxantina e guanina) um potente inibidor da amido-fosforibosil-transferase da glutamina, da

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sinttase e adenilosuccinato e da desidrognase do IMP. Dessa forma, a 6-mercaptopurina utilizada no
tratamento anti-cancergeno.
O aciclovir, por sua vez, um
anlogo da guanosina, que
utilizado no tratamento do
herpes. Este pr-frmaco
apresenta uma molcula que
no apresenta um grupo
hidroxilo na posio 3, em
substituio
da
(desoxi)ribose. O aciclovir ento fosofrilado nas clulas infectadas pelo vrus do herpes, por aco da
cnase da timidina codificada pelo genoma viral (que nica enzima que reconhece o aciclovir), sendo
convertido em aciclovir monofosfato. O aciclovir monofosfato subsequentemente fosforilado,
originando aciclovir trifosfato, que incorporado no DNA do vrus. O facto do aciclovir trifosfato no
apresentar um grupo hidroxilo em 3 leva a que a sntese de DNA viral fique interrompida,
analogamente ao que acontece com a interrupo da sntese de DNA, aquando da incorporao de um
dideoxinucleotdeo, aquando do mtodo de Sanger.

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3. Metabolismo do heme
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Metabolismo do heme
O metabolismo das porfirinas e dos pigmentos biliares encontramse intimamente relacionados, na medida em que o heme
sintetizado a partir de porfirinas e ferro e que os produtos da
degradao do heme so os pigmentos biliares e o ferro. Anomalias
na biossntese de vrias porfirinas levam ocorrncia de porfirias,
patologias que no so muito frequentes, no que concerne sua
prevalncia. Uma condio muito mais frequente a ictercia, que
se deve a maiores nveis de bilirrubina no plasma. Essa elevao
deve-se sobre-produo da bilirrubina ou a falhas na sua
excreo, estando associada a vrias doenas, que englobam desde
anemias hemolticas, at hepatites virais e cancro no pncreas.
As porfirinas so ento definidas como molculas aromticas
heterocclicas, compostas por quatro subunidades pirrol,
interconectadas, nos seus carbonos , por pontes metenilo. O heme
um exemplo de um composto que apresenta uma porfirina na sua
constituio. De facto, o heme definido como sendo constitudo
por protoporfirina III e Fe2+.
A protoporfirina III um composto corado e fluorescente, que une
quatro anis pirrlicos (cada um com quatro tomos de carbono e um de azoto), por via de pontes
metenilo. A protoporfirina III apresenta ainda cadeias laterais na seguinte sequncia (de 1 a 8): metil,
vinil, metil, vinil, metil, propinico, propinico e metil.
Os hemeprotdeos so heteroprotdeos que apresentam o heme como grupo prosttico, sendo
exemplos de hemeprotdeos, a hemoglobina, a mioglobina, os citocromos da cadeia respiratria, a
catalase, a peroxidade e a pirrolase do triptofano.

Sntese de heme
A sntese do heme ocorre na maior parte das clulas do organismo humano, com destaque para as
clulas precursoras dos ertircitos e para os hepatcitos. Para ocorrer a sntese do heme, tem de
ocorrer primeiro a sntese de -amino--cetoadpico. O -amino--cetoadpico formado na presena
de succinil-CoA e glicina, sendo necessrio fosfato piridoxal nesta reaco, para activar a glicina.
Este cido rapidamente descarboxilado, para formar -aminolevulinato (ALA), esta reaco ocorre nas
mitocndrias e catalisada pela sntase do ALA, sendo esta a etapa limitante na biossntese das
porfirinas. Subsequentemente, no citosol, duas molculas de ALA so condensadas pela desidrtase da
ALA, para formar duas molculas de gua e uma de porfobilinognio (PBG), que contm um anel pirrol,
com duas cadeias laterais distintas (uma de cido actico e outra de cido propinico). De referir que a
desidrtase da ALA uma enzima que contm zinco e que sensvel inibio com chumbo.
Quatro molculas de PBG condensam-se e, por aco sequencial de duas enzimas (a sntase do
uroporfirinognio I e a cosntase do uroporfirinognio III) forma-se uroporfirinognio III, que contm
quatro anis pirrlicos ligados por pontes metileno e que apresenta apenas quatro dos oito tomos de
azoto que provinham da glicina (os restantes perderam-se sob a forma de amnio). De referir que a
sequncia de cadeias laterais do uroporfirinognio III (da primeira oitava): actico, propinico,
actico, propinico, actico, propinico, propinico, actico.

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O uroporfirinognio III
convertido
a
coproporfirinognio III,
por
via
da
descarboxilao de todas
as
cadeias
laterais
acetato,
que
so
convertidas em cadeias
metil, numa reaco
catalisada
pela
descarboxilase
do
uroporfirinognio.
O
coproporfirinognio
III,
por seu turno, entra nas
mitocndrias, onde
convertido
em
protoporfirinognio
III
(que apresenta j duas
cadeias laterais vinil;
em vez de propinico) e
depois, em protoporfirina
III (que apresenta j
pontes
metenilo).
Vrias
etapas
esto
envolvidas
nesta
converso, sendo que a
oxdase
do
coproporfirinognio a
enzima mitocondrial responsvel pela formao de protoporfirinognio, enquanto, a oxdase do
protoporfirinognio catalisa a oxidao de protoporfirinognio em protoporfirina, uma reaco que
requer oxignio molecular.
A etapa final da sntese do heme envolve a incorporao de Fe 2+ na protoporfirina, numa reaco
catalisada pela sntase do heme, outra enzima mitocondrial.
Em suma, a primeira e as ltimas trs enzimas que participam na sntese do heme so mitocondriais,
enquanto as restantes so citoslicas. Dessa forma, existem na membrana interna da mitocndria
transportes para o ALA (que sai) e para o coproporfirinognio (que entra).

Catabolismo do heme
O catabolismo do heme ocorre, sobretudo, ao nvel dos macrfagos do bao, fgado e medula ssea,
sendo a primeira reaco catalisada pelo sistema microssomtico da oxignase do heme, que catalisa a
rotura por entre os anis pirrlicos I e II do heme, o que leva formao de biliverdina. A biliverdina,
por sua vez, reduzida a bilirrubina, numa reaco catalisada pela redtase da biliverdina e que
dependente de NADPH. A bilirrubina formada encontra-se sob a forma no-conjugada (bilirrubina
indirecta), sendo por isso lipossolvel. Como tal, esta molcula viaja no sangue ligada albumina, no
sendo excretada na urina.
A bilirrubina no-conjugada entra ento para os hepatcitos, por difuso facilitada, reagindo com o
cido glicurnico (que doado pelo UDP-glicuronato) para se formar diglicuronil-bilirrubina (por aco

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da transferase do cido glicurnico). A diglicuronil-bilirrubina hidrossolvel e tambm designada por
bilirrubina conjugada (bilirrubina directa).
A bilirrubina conjugada ento transportada para o tronco biliar, por processos de transporte activo,
entrando depois para o intestino, onde sofre aco de bactrias intestinais, que levam gnese de
urobilinognio. O urobilinognio pode ser reabsorvido e depois novamente excretado na blis
(presenciando-se, assim, o ciclo entero-heptico do urobilinognio), ou contactar com oxignio, sendo
oxidado a urobilina, que excretada nas fezes e na urina. De referir que a urobilina responsvel pela
cor normal das fezes e urina.

Ictercia
Um aumento da quantidade de bilirrubina no organismo est associado ao desenvolvimento de uma
colorao amarelada da pele, mucosas e esclertica do olho. Esta condio designa-se por ictercia e
pode ter, ou no, causas patolgicas.
De facto, no recm-nascido, muito frequente o desenvolvimento de ictercia, algo que ocorre por
aumento da sntese de bilirrubina (devido a um maior catabolismo do heme). Neste caso, verifica-se um
aumento da bilirrubina no-conjugada. Um aumento de bilirrubina no-conjugada tambm se pode
dever diminuio da velocidade de conjugao. Contudo, pode-se tambm registar um aumento da
bilirrubina conjugada, algo que tem sempre origem patolgica (podendo ser causada por uma obstruo
no canal biliar comum).

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