11/7/2015

RevistaCubanadeInvestigacionesBiomdicasTelmerosytelomerasas

RevistaCubanadeInvestigacionesBiomdicas
versinOnlineISSN15613011

MiSciELO
Serviciospersonalizados

RevCubanaInvestBiomdv.18n.2CiudaddelaHabanamay.ago.1999

TrabajosdeActualizacin

ServiciosPersonalizados
Articulo

InstitutodeCienciasBsicasyPreclnicas"VictoriadeGirn"

Telmerosytelomerasas
Dr.RolandoA.HernndezFernndez

RESUMEN

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Referenciasdelartculo
Comocitaresteartculo

Lostelmerossonestructurascromatnicasespecializadasquese
Enviararticuloporemail
encuentranlocalizadasenlosextremosdeloscromosomaseucariontes.
TantoelADNcomolasprotenasquelosconstituyenpresentan
Indicadores
caractersticassingularesquelosdiferenciandelrestodelos
cromosomas.Parecenestarimplicadosennumerosasfuncionescelulares,
Linksrelacionados
especialmentelasrelacionadasconelcontroldeladuracindelavidade
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diferentesestirpescelulares.Estasestructurassereplicanduranteelciclo
|
celulargraciasalaaccindeenzimasdenominadastelomerasasque
estnformadasporprotenasyARNypresentanunmecanismopeculiar.
Recientementesehaestudiadoelcomportamientodelastelomerasasen
lasclulascancerosasysusposiblesaplicacionesdiagnsticasyteraputicas.Enestetrabajosepresentaun
resumendelosprincipaleshallazgosmsrecientessobrelaestructurayfuncionesdelostelmerosyla
accindelastelomerasas.
DescriptoresDeCS:TELOMERASA/fisiologaTELOMERO/fisiologaCICLOCELULAR.
Lostelmerosconstituyenestructurasespecializadasqueformanlosextremosdeloscromosomaseucariontes
queparticipanenfuncionescelularestanimportantescomolamitosis,laestabilidadcromosmicayeltiempo
devidadelasestirpescelulares.Recientementesehademostradosurelacinconalgunasenfermedades,
especialmenteconelcncer.Durantelasltimas2dcadasmuchosehaavanzadoenelconocimientodesu
estructuraydinmica.Enestetrabajoseresumenloshallazgosrecientesmsimportantes.

Estructuradelostelmeros
LostelmerosfueronidentificadosporH.J.Mullerduranteladcadadelosaos30.Desdeentonces,seha
profundizadoextraordinariamenteenelconocimientodeestasestructuras,graciasalaintroduccindela
modernatecnologadelaGenticaMolecular.Unresumendelosprincipalestrabajosrealizadosenlos
primerosaosdeaplicacindeestastcnicasfuepublicadoen1984porBlackburnySzostack.1
Losestudiossehanrealizadoprincipalmenteenciliados,cuyosmacroncleospuedencontenerde40000a1
000000detelmerossegnlaespecie,porloqueconstituyenunaexcelentefuentedecomponentes
telomricosydelasenzimasqueparticipanensureplicacin.Posteriormente,sehacomprobadoquelos
aspectosdescritosenciliadosestnpresentesenotrosorganismos.EnlosciliadosyenS.cerevisiaelos
telmerosseencuentranenunaformadeestructuracromatnicaparticularnonucleosmicaquehasido
denominadatelosoma.Losnucleosomasadyacentespresentanhistonashipoacetiladascaractersticasdela
cromatinaquenosetranscribeactivamente.Enmamferos,dondesonmuchomslargos,sepresentan
formadospornucleosomasperohacialazonamsextremaaparecencomotelosomas.Estoevidenciaqueal
menosenpartehayconservacinestructuraldelostelmeros.Tambinmuestrandiferenciasinterespeciesalgo
sorprendentes.

Eladntelomrico
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Encasitodosloseucariontesestudiados,elADNtelomrico(ADNt)consisteenrepeticionesentandende
pequeassecuenciasnucleotdicasconunadistribucinasimtricadelosparesG:C,pueslasGseacumulan
enunadelashebras(hebraG)yseencuentranagrupadas.LahebraGestorientadade5'a3'haciael
extremodeltelmeroyformaelextremo3'delADNcromosmico.Enlazonamsextremanoestapareada
formandounsegmentofinalmonofibrilarconunalongitudquevarasegnlaespecie.Lasprincipales
caractersticasestructuralesdelostelmerosseresumenenlafigura1.Lalongituddeltelmeroesvariable.
EnOxytrichayEuplotesesapenasde38pbmientrasenratonesalcanza150kb.Cadaorganismoposeeuna
longitudmediacaracterstica.LacantidaddeADNtporcromosomatambinflucta.Enalgunosorganismosla
longitudpromediodelostelmerosrespondeacambiosgenticosonutricionales.

Fig.1.Representacinesquemticadelaestructuradelostelmeros.(A)ElADNtelomricoconstade
pequeassecuenciasrepetidasricasenbasesdeguaninaconunextremomonofibrilar.(B)Elextremo
monofibrilarpuedeformarestructurasdetiposecundarioporapareamientodelasbasesdeguanina.(C)Estas
repeticionessirvenparalauninaprotenastantoenladoblehebracomoenlazonamonofibrilar.
LassecuenciasdeADNtmejorcaracterizadassemuestranenlatabla1confeccionadaapartirdelaexcelente
revisindeV.A.Zakian.2Lamayoradelassecuenciassoncortasyprecisas,comoenTetrahymenaqueesde
6pb(TTGGGG).Sinembargo,enS.cerevisiaeesheterognea,ymuylargaenK.lactisdondepresenta25pb.
Especiesmuydistantespuedenpresentarlamismasecuencia,comolosvertebrados,yespeciesmuycercanas
comoTetrahymenayOxytrichaserdiferentesaunquemuyrelacionadas.

Tabla1.SecuenciasdeADNtelomricomejorcaracterizadas
Organismo
Tetrahymena
Oxytricha

Secuencia
TTGGGG
TTTTGGGG

Giardia

TAGGG

Physarum

TTAGGG

Kluyveromyces

TCGGATTTGATTAGGTATGTGGTGT

Neurospora

TTAGGG

Caenorphabditis

TTAGGG

Vertebrados

TTAGGG

Mientrasmssecuenciastelomricasseconocen,msdifcilresultaencontrarunasecuenciaconsenso.La
existenciademltiplessecuenciastelomricassugierequelasfuncionesdelostelmerosnorequierendeuna
secuencianica.Elhallazgodesecuenciastelomricasensitiosinternosdeloscromosomasdemuestraque
ellasporsmismasnohacenlostelmeros.Invitro,lashebrasGpuedenaparearsedeformasdiversas.Una
deellasesladehlicestetrafibrilaresocuartetosG,quesemantienenpormltiplesparesG:G.Siestas
estructurassonimportantesparalafuncindelostelmerosseexplicaraelagrupamientodelasGquese
observaenlassecuencias.
Dosexcepcionesnotablesaparecenentrelostelmeros.EnParascarisnoseobservaladistribucinasimtrica
delasG,stasnisiquieraestnagrupadaspuessusecuenciaesTTGCA.EnDrosophilapresentanunaestructura
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totalmentediferenterepresentadaporrepeticionesdeelementosdetransposicin.

Lasprotenastelomricas
Lasprotenastelomricas(PT)puedenpresentarseasociadasalextremomonofibrilaroalazonaadyacentede
doblehebra.EntrelasprimerassehaidentificadounaprotenadeOxytrichaquenoestrelacionada
estructuralmenteconningunaotraprotena.Invitro,estaprotenafacilitalaformacindecuartetosG,locual
sugierelaexistenciadeestasestructurasinvivo.Noselehadetectadouninazonasinternasdel
cromosoma.
UnaprotenadeuninalahebraGmonofibrilarenlevaduraseselproductodelgenEST1.LaunindeEST1pes
especficaparalasrepeticiones(TG1!3)ndeunasolahebrayrequieredeunextremo3'libre.3
LaprincipalPTdeuninalazonadedoblehebraenS.cerevisiaeeselproductodelgenRAP1.Suuninalas
repeticiones(TG1!3)ndehebrasimpleserealizaconmenosafinidadquealasdedoblehebra.Seha
demostradoqueRAP1pcontiene2motivosestructuralesdeuninalADNquesonhomlogosalosdeloncogen
myb.
ApartirdeclulasHeLasepurificunaprotenade60kDaqueseunealostelmeroshumanosysele
denominhTRF.Laprotenatiene439aminocidosparaunamasamolecularde50341daltonysuexpresinin
vitrodalugaraunaprotenadetamaosimilaralaidentificadaenlosextractosnuclearesdeclulasHeLa.4
Alrededordelaposicin350hTRFcontiene2secuenciasdelocalizacinnuclear,lazonaNterminalesricaen
asprticoyglutmicoyenlazonaCterminalpresentafuertehomologaconlaregindeuninalADNdel
oncogenmyb.Verlareferencia5paraunacomparacinconotrosTRFdemamferos.ApartirdelhTRFsepudo
localizarunaprotenatelomricaconmotivosdeloncogenmybenSchizosaccharomycespombe.6
Esdeesperarqueenlosprximosaossepuedanidentificarotrasprotenasimplicadasenlaestructuray
funcindelostelmeros.

Lastelomerasas
Eldescubrimientodelastelomerasasresolvienprincipioelproblemadelareplicacindelosestremosde
molculaslinealesdeADN.LaactividaddetelomerasafuedetectadaporprimeravezenTetrahymenay
despusenotroseucariontes.Enlareferencia7apareceunarevisindelosprincipalestrabajossobreesta
enzima.Laenzimaesunaribonucleoprotenayparasuactividadsonesencialestantoelcomponente
protenicocomoelARN.
EnTetrahymenaelARNtelomersico(ARNtl)tieneunalongitudde159nucletidos(nt)ycontiene9
repeticionesdelmolde5'CAACCCCAA3'.EstacaractersticaqueseobservatambinentodoslosotrosARNtl
identificados,permiteelapareamientodeltelmeroencrecimientoconelARNtlyqueanquedeunaregin
quepuedaservirdemolde.
Lastelomerasasdifierendetodaslaspolimerasasenqueutilizanunmoldeinternoenvezdeunoexterno,lo
cualimponelimitacionesestricasespecficasparalaelongacindeliniciadorylacatlisis.Latelomerasa
alargaelADNiniciadorporlaadicinunoaunodelosdesoxinuclesidostrifosfatadosyasgeneralas
repeticionesentandendelostelmeros.LadeTetrehymenapuedealargarADNiniciadoresOxytricha,
humanos,plantasylevaduras.EstosugierequelaenzimatieneafinidadgeneralporlassecuenciasricasenG
msqueporunmotivoespecficocomosucedeconotrasprotenasdeuninalADN.Peroentodosloscasos,la
secuenciaaadidasecorrespondeconelmoldedeARNdelaenzima.
Actualmente,seproponelaexistenciade2sitiosenzimticosindependientesdeinteraccinconelADN
iniciador.UnocontieneelmoldedeARNyalneaelextremo3'deliniciadorparasuelongacinenelcentro
cataltico.ElotroseunealADNiniciadorhaciaellado5'delmoldeyproporcionaunavadesalidaparalahebra
encrecimiento.EstemodeloexplicalaadicindevariasrepeticionessinquelaenzimasedisociedelADN
iniciador.EstesitiocatalticonicodebemoverseenrelacinconelARNmolde.ExperimentosenEuplotes
apoyanestemodelodelos2sitios.8Laenzimaposeetambinactividadendonucleolticaquepudieraestar
relacionadaconunafuncindecorreccin(fig.2).

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Fig.2.Mecanismodeaccindelatelomerasa.(1)LaenzimacontieneelARNtelomersicoconunsector
complementarioalasecuenciadelostelmeros.(2)LaunindelADNtelomricoconelARNtelomersicose
produceporapareamientodebasescomplementarias.(3)Laenzimaalargaeltelmerousandocomomoldeel
ARN.(4)Alcompletarunalargamientolaenzimasedesplazaycomienzaunnuevociclodealargamientoyas
sucesivamente.

Elarntelomersico
ElARNtlhasidoaisladodenumerosasespecies.Lalongituddestevaradesde160a190ntenlosciliados
hasta1300enlevadurasycadaunodeelloscontieneunasecuenciamoldeapropiadaparalasntesisdelas
repeticionestelomricas.LosARNtlpresentanpocahomologadesecuencia,sinembargo,almenosen
ciliados,laestructurasecundariaestmuyconservada.EnTetrahymenasolamente159ntsonsuficientes
paraunfuncionamientoadecuado.Seignoraporquenotrasespeciesesmuchomslargo.Algunas
caractersticasdeestosARNserecogenenlatabla2.
Tabla2.CaractersticasdealgunosARNtelomersicos
Organismo

Molde

Longitud(nts)

CAACCCCAA

159

Euplotes

CAAAACCCCAAAACC

190

Oxytricha

CAAAACCCCAAAACC

190

Humanos

CUAACCCUAAC

450

CCUAACCCU

450

CACCACACCCACACAC

~1300

UCAAAUCCGUACACCAAUACCUAAUCAAA

~1300

Tetrahymena

Ratn
S.cerevisiae
K.lactis

LosestudiosconmutantesdeARNtlenTetrahymenahanmostradoquecambiosenalgunosdelos6ntdel
extremo5'(CAACCCCAA)producensecuenciasrepetidasalteradas,sinembargolos3ltimosnosonutilizados
comomoldeymsbienparecenparticiparenalineareliniciador.Enelmutante(AAACCCCAA)seproduceuna
disociacinprematuradelaenzimaantesdearribaralnucletidocambiado,talvezporefectosestricosdelos
nucletidosalteradosenelmoldeoporqueelARNdesempeealgnpapelenlacatlisisuotrafuncin.9

Protenastelomersicas
LatelomerasadeTetrahymenaconstade2polipptidos,p80yp95,elmenorseunealARNtlyelmayoral
ADNiniciador.LaenzimacontieneunacopiadecadaunadelasprotenasyunadelARNtlparaunamasa
molecularaparentede250kDa.Lassecuenciasdep80yp95noguardanunaextensahomologaconotras
protenas,loqueindicaquesetratadeprotenasnuevas.Noobstante,sehaencontradounahomologa
limitadaentrep95ylasARNpolimerasasdependientesdeARN(transcriptasasinversas,T1)ascomocon
motivosestructuralesdealgunasADNpolimerasas.EstemotivodeT1tambinseencuentraenlap123deE.
aediculatusyenelproductodelgenEST2deS.cerevisiaecuyadelecinproducedefectostelomricos.Los
cambiosdeunaminocidoporotroenelmotivodeT1deEST2pproduceacortamientodelostelmerosy
senescenciaenlevaduras,loqueindicasuimportanciaparaelalargamientodelostelmerosinvivo.10
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Tambinsehanidentificadoenmamferos2protenasconhomologasecuencialconp80.Unadeellas
designadaTP1interactaconelADNt.11LaotraobtenidaderatassehadenominadoTLP1ysuADNccodifica
unaprotenade2629aminocidosparaunamasamoleculardeducidade240kDa(p240).12Estap240es
modificadainvivoyconvertidaenp230,talvezcomounmecanismopostraduccionalderegulacindela
actividaddelatelomerasa.

Genticadelatelomerasa
AlintroducircambiosenlasecuenciamoldedelARNtlenTetrahymenalasclulassehacenmuygrandescon
problemasenladivisinnuclearypierdenviabilidaddespusdevariasgeneraciones.Existeunaalteracinen
losmecanismosqueregulanlalongituddelostelmeros,talvezporqueseinhibelaunindelasPTal
cambiarlasecuencia.EnS.cerevisiaeladelecindeEST1produceunacortamientoprogresivodelos
telmerosyalcabodeunas50generacioneslasclulassehacenmuygrandesymuchasdeellasmueren.La
delecindelgenTLC1,quecodificaelARNtlydeEST2,EST3yEST4producefenotipossimilaresquenose
agravanenlosdoblesmutantes,loquesugierequeestosgenesestnenepistasis.13

Replicacindelostelmeros
Enlaestructuradelostelmerospredominalazonaderepeticionesenladoblehebraysolamenteelextremo
terminalpresentalaestructuramonofibrilar.Aunquelatelomerasaesnecesariaparamantenerlalongitudde
lostelmeros,estaenzimasloalargalahebraG.LareplicacindelahebraCdebehacerseporelsistema
convencionaldelaspolimerasas.EnlevadurasmutantesparalapolimerasaaylaprotenareplicativaC(RFC)
tienenalteracionesenlasntesisdelostelmeros.Tantoenlevaduras,enhumanos,comoenotros
organismoslostelmerossereplicanalfinaldelafaseS.14
LareplicacindelostelmerosesslonecesariaparacompensarlapequeaylentaprdidadeADNque
resultadelareplicacinincompleta,porlotantodebeserconsideradacomounafuncindereparacin.Eneste
proceso,elADNtelomriconotieneexactamentelafuncindemolde.InvitrolatelomerasadeTetrahymena
puedeaadirhasta500ntantesdesepararsedelADN.LasntesisdelahebraCporelsistemaconvencionalde
laspolimerasasgeneraraunalargamolculabifibrilarconunextremomonofibrilarde8a12nucletidos,que
esunbuensustratoparalatelomerasa.
Elestadodinmicodelostelmerosdependedevariosfactores,entreellos,laprocesividaddelastelomerasas,
lafrecuenciadesuaccinsobrecadatelmeroparticularylavelocidaddedegradacindelADNt.15LasPT
comoelhTRF1tambinpuedenregularsulongitud.16
Sehavistoqueenlevaduras,unmutante(TEL1)deficienteenlaregulacindelostelmeroseshomlogode2
genesimplicadosenlaregulacindelciclocelular:elMEC1enlevadurasyeldelaataxiatelangiectsica(ATM)
enhumanos,locualapuntaaunvnculoentrelareplicacindelostelmerosyelciclocelular.

Funcionesdelostelmeros
Lostelmerosrepresentanestructurasesencialesparalasclulas,puesevitanlafusincromosmica,
desempeanunimportantepapelenmantenerlaestabilidadcromosmica17yparticipantantoenlameiosis
comoenlamitosis.18
Sinembargo,sufuncinmsnotoriaesladeservircomounrelojmitticoquemideyregulaelnmerodelas
divisionescelulares.19Lostelmerosseacortanconcadadivisincelularyelnmerodedivisionesquela
clulapuedeexperimentarsecorrelacionaconlalongituddelostelmeros.20Esteacortamientopudiera
eliminargenesindispensablesparalavidaosilenciargenescercanosporelefectodeposicindeltelmero.
Unalongitudcrticapudieraserlasealparalaentradaenlasenescenciacelular.Sinembargo,valetener
presentequenoestrelacionadaconlaedaddelorganismo.
Laactividaddelatelomerasavaraendiferentesetapasdelavida.Sehadetectadoenovariosytestculosen
fetos,recinnacidosyadultos,peronoenvulosniespermatozoidesmaduros.Elblastocistoylamayorade
lostejidossomticosde16a20semanasdedesarrolloexhibenunaltoniveldetelomerasaquedesaparece
despusdelnacimiento.21Tambinesaltaentejidosadultosconunaintensaproliferacincelularcomoenlas
clulasendoteliales22yelendometrio.23Enotrasclulaspuedeserinducidaendeterminadasetapasdelavida
comoocurreconlaactivacindeloslinfocitosT24ylosB.25
Estafuncindelostelmeroslosrelacionadeinmediatoconlatransformacincancerosa.Enunodelos
primerostrabajossobreeltemaseencontrqueenclulascultivadasde18diferentestejidoshumanos98de
cada100inmortalesyningunade22mortalesmostrabanactividaddetelomerasa.Asimismo90de101biopsias
de12tiposdetumoresyningunade50detejidossomticosnormalesposeanactividaddelaenzima.26
Estudiosposterioreshanconfirmadounaactividadincrementadadetelomerasaencncerdemama,27
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prstata,28astrocitomas29yotros.Estoshallazgospudierantenerimportantesimplicacionesclnicas.La
determinacindelaactividaddetelomerasapudieraserutilizadaparaeldiagnsticoprecozdelcnceren
pruebasnoinvasivas30ylosinhibidoresdelaenzimapudieranserusadoscomoagentesantitumoralesconun
altogradodeselectividadparalasclulastransformadas.

Perspectivas
Eldescubrimientodelasingularestructuranucleoprotenicadelostelmerosysuconservacinfilogentica
estructuralyfuncionaldemuestranelcarcteresencialdeesasestructurasparalavidadelaclula.La
existenciadelastelomerasassolucionaelviejoproblemasobrelareplicacindelosextremosdemolculas
linealesdeADN.Sinembargo,estoshallazgosplanteannuevosproblemas.Entreellosestdeterminarla
funcindelARNtlenlazonaquenofuncionacomomoldeysuposibleparticipacinenlacatlisisenzimtica.
Losfactoresqueregulanlaactividaddelaenzimaporunaparteylalongituddelostelmerosporotra.
Dilucidarlosmecanismosmolecularesquevinculanlostelmerosconlaregulacindelaproliferacincelular.
Tambinserinteresanteytrascendentallaposibleaplicacindeestosconocimientosparaeldiagnsticoy
tratamientodeenfermedadesproliferativas,especialmenteelcncer.Paradarrespuestaaestosyotros
problemasdebenencaminarselasfuturasinvestigaciones.

SUMMARY
Telomeresarespecializedchromatinstructureslocatedintheextremesofeukaryoticchromosomes.Boththeir
DNAandproteinspresentsingularcharacteristicsthatdifferentiatethemfromtherestofchromosomes.They
seemtobeinvolvedinamemberofcellfunctions,especiallythoserelatedtothecontroloflifespanof
differentcellspecies.Thesestructuresreplicateinthecellcyclethankstotheactivityoftelomerases.which
areenzimescomposedbyproteinsandRNAwithapeculiarmechanism.Recentresearchworkshavestudied
thebehaviouroftelomerasesincancercellsandtheirpossiblediagnosticandtherapeuticaluses.Thispaper
showsasummaryofthemainandmostrecentfindingsonthestructureandfunctionsoftelomeresandthe
actionbytelomerases.
Subjectheadings:TELOMERASE/physiologyTELOMERE/physiologyCELLCYCLE.

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