Interaçao Sólido Líquido

FUNDAO OSWALDO CRUZ
FARMANGUINHOS
ALESSANDRA MICHERLA RODRIGUES DO NASCIMENTO
INTERAES SLIDO-LQUIDO E SUA IMPORTNCIA

NO DESENVOLVIMENTO DE FORMAS
FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO
IMEDIATA
RIO DE JANEIRO
2011
ii
INTERAES SLIDO-LQUIDO E SUA IMPORTNCIA

NO DESENVOLVIMENTO DE FORMAS
FARMACUTICAS SLIDAS ORAIS DE LIBERAO
IMEDIATA
Monografia
apresentada
ao
Curso
de
Ps-
Graduao Lato Sensu como requisito para

obteno do ttulo de Especialista em Tecnologias
Industriais Farmacuticas. Sob a orientao da Dra.
Alessandra Lifsitch Viosa.
Rio de Janeiro
2011
iii
N244i
Nascimento, Alessandra Micherla Rodrigues do

Interaes Slido-Lquido e sua Importncia no
Desenvolvimento de Formas Farmacuticas Slidas Orais de
Liberao Imediata/ por Alessandra Micherla Rodrigues do
Nascimento. Rio de Janeiro: [s.n.], 2011.
60f.
Trabalho de Concluso de Curso. Fiocruz, Instituto de
Tecnologia em Frmacos. Coordenao de Ensino e
Capacitao.
Orientador: Alessandra Lifsitch Viosa
1. Interao slido-lquido
2. Molhabilidade
3. Formas farmacuticas orais
CDD660-092
iv
Monografia apresentada junto ao Curso de Ps-Graduao

Lato Sensu do Instituto de Tecnologia de Frmacos
Farmanguinhos/FIOCRUZ, como requisito final obteno
do ttulo de Especialista em Tecnologias Industriais
Farmacuticas.
Orientadora: Profa. Alessandra Lifsitch Viosa

Doutora em Cincia e Tecnologia de Polmeros
BANCA EXAMINADORA
PhD, Alessandra Lifsitch Viosa, Farmanguinhos/FIOCRUZ
Msc. Thiago Frances Guimares, Farmanguinhos/FIOCRUZ
Msc. Rafael Cardoso Seiceira, Farmanguinhos/FIOCRUZ
RESUMO
Muitos fenmenos relevantes para a rea farmacutica se iniciam na superfcie.
As interaes interfaciais slido-lquido so de especial interesse e foco deste trabalho,
pois tem implicao direta na dissoluo do frmaco e em sua solubilidade. A
molhabilidade da partcula um pr-requisito para estes processos e pode afetar
diretamente a qualidade biofarmacutica do medicamento. O conhecimento das
interaes de superfcie pode ajudar no entendimento dos eventos mediados nas
interaes e racionalizar o desenvolvimento de formulaes farmacuticas. Esta
monografia prope a realizao de uma reviso bibliogrfica com enfoque na
identificao dos principais estudos de interaes slido-lquido e no desenvolvimento
de formas farmacuticas orais de liberao imediata. Os resultados mostram a existncia
de um nmero limitado de metodologias para avaliao da molhabilidade de ps
farmacuticos e destacou alguns mtodos, tais como: de Stevens, de ascenso capilar
(Washburn) e a medida direta do ngulo de contato e mtodos associados. Este ltimo
mostrou-se ser o mais vantajoso para frmacos pouco solveis em gua, pois alm de
ser um mtodo instrumental depende somente do contato dos dois meios (superfcie
slida e meio dispersante). O tema molhabilidade no muito difundido no Brasil e
poucos so os trabalhos cientficos publicados em territrio nacional para a rea
farmacutica. O fato que muito se preocupa com a dissoluo do frmaco ou de seu
produto formulado, sem o adequado conhecimento da etapa anterior dissoluo que
o momento em que o slido entra em contato com o meio de dissoluo (interao
slido-lquido).
Palavras chaves: interao slido-lquido, molhabilidade, frmacos pouco solveis em

gua.
vi
ABSTRACT
Many of relevant phenomena of pharmaceutical area begins at the surface. The
solid-liquid interfacial interactions have been special interest and there are focus of this
work, and have direct implications on the drug dissolution and solubility. The particle
wettability is a prerequisite for these processes and can directly affect the
pharmaceutical product biopharmaceutical quality. The knowledge of surface
interactions can aid in understanding the events and simplify the pharmaceutical
formulation developments. The propose of this work is to conduct a literature review
focused on identifying key solid-liquid interaction studies performed in poorly soluble
water substances used in the development of oral immediate release pharmaceutical
forms. The results showed that there are a limited number of methodologies to evaluate
the wettability of pharmaceutical powders and highlighted three methods: Stevens,
capillary rise (Washburn) and the direct measurement of the contact angle. This last one
proved to be the most advantageous for poorly soluble water drugs, it is an instrumental
method that depends only on the contact of two media (solid surface and dispersing
medium). The wettability theme is not very widespread in Brazil and there are a little
number of scientific papers published in national territory for the pharmaceutical area.
The fact is that researchers are concerned with the drug dissolution and its formulated
product and not to have the adequate knowledge of the prior step of dissolution when
solid comes into contact with dissolution medium (solid-liquid interaction).
Keywords: solid-liquid interaction, wettability, poorly water soluble drugs
vii
LISTA DE FIGURAS
Figura 1
Relao entre a permeabilidade humana e a frao da dose absorvida..
20
Figura 2
Etapas de disperso de p..................................................................................
29
Figura 3
Etapas de molhabilidade de um gro de p, segundo modelo do cubo de

Buckton..............................................................................................................
31
Tempo de penetrao de um lquido em funo da porosidade do leito em

p.......................................................................................................................
32
Figura 5
Energias de superfcie entre uma gota de lquido e um slido..........................
33
Figura 6
Esquema do Mtodo de Stevens........................................................................
35
Figura 7
Apresenta a tabela de soluo de Stevens.........................................................
36
Figura 8
Equipamento de medida do ngulo de contato da empresa DataPhysics

Instruments GmbH modelo DCAT11...............................................................
37
Esquema simplificado do experimento de medida direta do ngulo de

contato................................................................................................................
39
Aspecto da gota de gua sobre o leito de ps de rifampicina durante o ensaio

de ngulo de contato da rifampicina..................................................................
39
Desenho esquemtico dos mtodos: (a) Mtodo de Stevens, (b) Mtodo de

Washburn, (c) Medida do ngulo de contato.....................................................
40
Imagens de amostras de CLB em Microscopia Eletrnica de Varredura (a)

Forma cristalina e (b) amostras amorfas............................................................
41
ngulo de contato () feito por gotculas de gua e diiodometano,

respectivamente em (a e b) CLB superfcie cristalina e (c e d) amorfo............
41
Dados de CLB amorfa preparadas (a) Imagem MEV, (b) ngulo de contato
da gua e (c) o padro de XRPD de CLB amorfa obtida por spray
dried...................................................................................................................
42
Dados de CLB amorfa armazenada a 25C por 6h (a) Imagem MEV, (b)
ngulo de contato da gua e (c) o padro de XRPD CLB amorfa obtida por
spray dried.........................................................................................................
42
Figura 4
Figura 9
Figura 10
Figura 11
Figura 12
Figura 13
Figura 14
Figura 15
viii
LISTA DE TABELAS
Tabela 1.
Classificao de frmacos de acordo com o SCB e fator limitante da

absoro........................................................................................................
21
Tabela 2.
Nomenclatura de molhabilidade das partculas.............................................
36
Tabela 3.
Frmacos encontrados na literatura no perodo estudado e as principais

tcnicas utilizadas para estudo de molhabilidade...........................................
48
ix
SUMRIO
RESUMO .............................................................................................................................v
ABSTRACT ........................................................................................................................vi
LISTA DE TABELAS ..................................................................................................... viii
1. INTRODUO.............................................................................................................. 10
2. OBJETIVO ..................................................................................................................... 13
2.1. Objetivo Geral ............................................................................................................. 13
2.2. Objetivos Especficos .................................................................................................. 13
3. METODOLOGIA ........................................................................................................... 14
4. REVISO BIBLIOGRFICA ....................................................................................... 15
4.1 Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas orais .............................................. 15
4.1.1 Biofarmacotcnica ..................................................................................................... 15
4.1.1.1. Sistema de Classificao Biofarmacutica ............................................................. 18
4.1.2 Fatores que afetam a absoro dos frmacos ............................................................. 23
4.1.2.1. Propriedades fsico-qumicas do frmaco .............................................................. 24
4.1.2.1.1. Solubilidade ........................................................................................................ 24
4.1.2.1.2. Polimorfismo ...................................................................................................... 25
4.1.2.1.3. Tamanho da partcula ......................................................................................... 26
4.1.2.2. Caractersticas farmacuticas ................................................................................. 27
4.2. Disperso de slido em meio liquido ........................................................................... 28
4.2.1. Descrio Macroscpica ........................................................................................... 29
4.2.2. Descrio Microscpica ........................................................................................... 30
4.3. Molhabilidade .............................................................................................................. 32
4.3.1. Mtodo de Stevens ................................................................................................... 34
4.3.2. Mtodo de Washburn ............................................................................................... 36
4.3.3. Mtodo direto de medida do ngulo de contato ........................................................ 38
4.3.4. Mtodos Associados ................................................................................................. 40
4.4. Anlise dos dados bibliogrficos ................................................................................. 42
5. CONCLUSES .............................................................................................................. 45
6. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS ............................................................................ 47
1. INTRODUO
O estudo das interaes slido-lquido de grande interesse para o

desenvolvimento de formas farmacuticas slidas orais de liberao imediata,
principalmente para o caso de frmacos pouco solveis. Nesse contexto, destaca-se o
estudo de tcnicas que avaliem a molhabilidade de ps que ainda pouco estudada nas
cincias farmacuticas. No caso de formas farmacuticas no estado slido, as
propriedades fsicas de frmacos e excipientes so de grande interesse porque podem
afetar tanto a formulao dos produtos quanto o comportamento biolgico da frmula
final (FLORENCE, 2003).
Cada
substncia
apresenta
caractersticas
especificas
que
devem
ser
consideradas antes do desenvolvimento das formulaes farmacuticas. Os frmacos

raramente so administrados sozinhos, e fazem parte de uma formulao, em
combinao com vrios componentes no medicinais com funo farmacutica variada
e especializada, por isso a necessidade do estudo das interaes. O conhecimento do
perfil de molhabilidade de formas farmacuticas slidas importante para o
desenvolvimento de um projeto racional de formulaes farmacuticas. Esse tipo de
informao indica as interaes interfaciais e compatibilidade dos componentes da
formulao, excipientes, permitindo assim, uma base de seleo lgica. Por exemplo,
energias de superfcie de materiais so particularmente teis na concepo do processo
de granulao mida, uma prtica comum para melhorar a processabilidade e
aglomerao de formas farmacuticas slidas (ZHANG, 2002).
A penetrao de gua nos ps precede a dissoluo. Portanto, uma propriedade
fsico-qumica importante dos frmacos a solubilidade, especialmente a solubilidade
em sistemas aquosos. Vrios novos frmacos com atividades farmacolgicas
interessantes vm sendo descobertos, porm 35 - 40% destes novos frmacos
apresentam baixa solubilidade aquosa (PATEL, 2009). Infelizmente muitos destes
frmacos em potencial tm suas pesquisas abandonadas em seus estgios iniciais de
desenvolvimento em funo de problemas de solubilidade (DHIRENDR, 2009).
A solubilidade e a velocidade de dissoluo de um frmaco so determinantes na
biodisponibilidade oral, e so etapas limitantes da absoro dos frmacos no trato
gastrointestinal.
Consequentemente,
baixa
solubilidade
resulta
em
baixa
11
biodisponibilidade e variao na concentrao sangunea do frmaco. Aumentar a

biodisponibilidade oral de frmacos deste tipo ainda um dos temas mais desafiadores
do desenvolvimento de medicamentos (SHAILESH, 2006).
O Sistema de classificao biofarmacutica (SCB) para frmacos destaca a
dissoluo como etapa limitante para a absoro oral das classes II e IV (AMIDON,
1995). As formas farmacuticas convencionais para estas classes de frmacos tm
desempenhos errados ou variveis durante a avaliao pr-clnica e clnica. Como
geralmente mais caro alteraes no redesenho da entidade qumica, se faz necessrio o
desenvolvimento de formulaes mais efetivas e capazes de superar estas limitaes e
liberar o frmaco na concentrao tima para o efeito teraputico desejado
(SHAILESH, 2006).
Em sistemas biolgicos, a dissoluo de medicamentos pode ser definida como o
fenmeno em que um frmaco no estado slido se libera da forma farmacutica de
administrao e se solubiliza. O ensaio de dissoluo in vitro mede a velocidade e a
extenso de liberao do ativo no meio avaliado (ADBOU, 1995; ROSA, 2005) que
dependente da disperso prvia do p no meio lquido. Estas diferentes etapas podem
ocorrer sucessivamente, mas na maior parte dos casos elas so simultneas. difcil a
determinao de qual etapa predominante no processo (GOALARD, 2005).
A dissoluo influenciada pelas caractersticas fsico-qumicas dos
ingredientes farmacuticos ativos (IFA) (dimetro das partculas, polimorfismo, rea
especfica, densidade, energia de superfcie do slido), pelo meio de dissoluo e pela
formulao, englobando a natureza dos excipientes e o processo produtivo (ROSA,
2005).
Muitos fenmenos relevantes para a rea farmacutica se iniciam na superfcie, e
podem ser criticamente afetados pelo comportamento da mesma (PURI, 2010). O termo
superfcie aplicado de modo usual para a rea entre uma fase condensada (slida ou
lquida) e uma fase gasosa, enquanto que o termo interface aplicado a reas de
sistemas envolvendo fases condensadas, tais como, slido-slido, slido-lquido e
lquido-lquido (S, 2006).
Interaes interfaciais slido-lquido so de especial interesse e foco deste
trabalho, pois tem implicao direta na dissoluo do frmaco e em sua estabilidade
(PURI, 2010). Os tomos e as molculas que esto na superfcie e nas interfaces
12
possuem energia e reatividade significativamente superiores quelas do ncleo do

material. Esta energia armazenada na interface entendida como energia interfacial ou
superficial (S, 2006).
A molhabilidade da partcula um pr-requisito para o processo de
desintegrao, disperso, dissoluo e solubilizao e inicialmente governado pela
energia de superfcie do p (PURI, 2010). Um frmaco da classe II (SCB), por exemplo,
o tuberculosttico, rifampicina, possui srios problemas de molhabilidade por possuir
baixa solubilidade em gua. Isso afeta diretamente a qualidade biofarmacutica da
mesma, assim como a performance in vitro e in vivo do produto acabado associado ou
no a outros frmacos. Esse tipo de problema transcende ao problema farmacotcnico e
tecnolgico, pois compromete a eficcia do tratamento e agrava a situao de
disseminao da tuberculose no pas e no mundo (VIOSA, 2010). O conhecimento das
interaes de superfcie pode ajudar no entendimento dos eventos mediados na
superfcie e racionalizar a abordagem das formulaes (PURI, 2010).
Uma grandeza importante na avaliao da molhabilidade entre duas superfcies
o ngulo de contato. Ele definido como o ngulo formado entre a superfcie slida e a
tangente superfcie do lquido no ponto de contato dos dois (S, 2006).
No Brasil poucos estudos na avaliao da molhabilidade de frmacos foram ou
esto sendo desenvolvidos. Esta monografia prope a realizao de uma reviso
bibliogrfica com enfoque na identificao das principais tcnicas de estudos de
interao slido-lquido realizados em insumos farmacuticos ativos (IFAs) utilizados
no desenvolvimento de formas farmacuticas orais de liberao imediata.
13
2. OBJETIVO
2.1. Objetivo Geral
Realizar estudo baseado em reviso bibliogrfica, no perodo de 10 anos (2001 2011), destacando as metodologias disponveis para estudo das interaes slido-lquido
de insumos farmacuticos ativos e sua importncia para o desenvolvimento de formas
farmacuticas de liberao imediata.
2.2. Objetivos Especficos

Realizar reviso bibliogrfica dos mtodos disponveis para estudo de
interao slido-lquido de insumos farmacuticos ativos, no perodo de 10 anos (2001 2011);
Identificar na literatura as principais tcnicas de estudo da molhabilidade de
ps de relevncia para a rea de pesquisa e desenvolvimento farmacutico.
14
3. METODOLOGIA
A reviso da literatura tem por objetivo aprofundar o entendimento de um tema,

baseando-se nos trabalhos de outros autores (BROOME, 1993b). A reviso integrativa
da literatura figura como um instrumento de obteno, identificao, anlise e sntese,
direcionada a um tema especfico. Tem como caracterstica sumarizar concluses de
estudos realizados anteriormente para oferecer uma compreenso abrangente de um
tpico especfico (BROOME, 2004; WHITTEMORE e KNALFL, 2005).
Outro propsito apresentar o estado da arte da cincia relativo ao tema,
contribuindo para o desenvolvimento terico. Possui ainda, aplicabilidade direta para a
prtica e para o estabelecimento de polticas e tomada de decises (WHITTEMORE e
KNALFL, 2005).
A abordagem da pesquisa utilizada neste trabalho foi qualitativa, utilizando a
reviso da literatura como mtodo para atingir os objetivos do trabalho. A metodologia
foi baseada em pesquisa exploratria de referncias bibliogrfica, conforme Gil (1991).
O processo de busca dos artigos ocorreu por meio do portal da CAPES
denominado Peridicos Capes no endereo eletrnico: www.periodicos.capes.gov.br,
atravs do Servio de Comutao Bibliogrfica (COMUT) da Biblioteca Central da
Fiocruz, e nos acervos das bibliotecas da Fiocruz. Foi selecionado o perodo de 2001 a
2011 para pesquisa dos dados.
15
4. REVISO BIBLIOGRFICA
4.1 Desenvolvimento de formas farmacuticas slidas orais
Os medicamentos so utilizados com finalidade profiltica, teraputica ou
diagnstica. Contm uma ou mais substncias ativas que devem ser administradas ao
paciente atravs da via mais apropriada possvel, e veiculadas em uma forma
farmacutica (FF) slida, semi-slida ou lquida. As FF slidas de uso oral (FFSO) so
muito
usadas
por
possurem
muitas
vantagens,
tais
como,
facilidade
de
acondicionamento, transporte e deglutio sem sabor (ANSEL, POPOVICH, ALLEN,

2000).
Aps a administrao de uma FFSO, o frmaco deve ser liberado e dissolver nos
fluidos gastrintestinais para que seja absorvido e exercer a ao farmacolgica esperada.
As FFSO podem ser classificadas, de acordo com o tipo de liberao do frmaco, em
produtos com liberao convencional ou modificada (ANSEL, POPOVICH, ALLEN,
2000; ASHFORD, 2005). As FFSO com liberao convencional (ou pronta liberao ou
liberao imediata) so desenvolvidas para liberar o frmaco rapidamente aps a
administrao, sendo empregados nesses sistemas diluentes solveis, desintegrantes
e/ou outros recursos que favorecem os processos de liberao e dissoluo do frmaco
(ALDERBORN, 2005). Em contrapartida, as FFSO de liberao modificada so
concebidas para modularem a liberao do frmaco, retardando ou prolongando a sua
dissoluo. O foco deste trabalho so as formas farmacuticas slidas orais de liberao
imediata.
4.1.1 Biofarmacotcnica
A Biofarmacotcnica, tambm denominada Biofarmcia rea das cincias
farmacuticas que estuda os fatores fsicos e fsicos-qumicos relacionados ao frmaco,
em sua forma farmacutica, e a influncia que a formulao farmacutica exerce sobre a
liberao e absoro do frmaco no organismo (GIBALDI, 1991).
H mais de 100 anos, a qualidade biofarmacutica de medicamentos tem sido
uma grande preocupao. Um exemplo ilustrativo foi a inaugurao da indstria
farmacutica Upjohns, em 1886, que se destinava a produzir plulas friveis. As plulas
16
eram dispensadas com a recomendao de serem reduzidas a p com os polegares antes

de serem administradas. Tal fato enfatiza que a liberao de frmacos era uma
preocupao, desde aquela poca (LOBENBERG; AMIDON, 2000). A Upjohn foi
comprada pela Pfizer
A teoria da biodisponibilidade tornou-se tambm um importante tpico
relacionado farmacocintica e era usada para indicar a quantidade de um frmaco que
atinge a circulao sistmica e a velocidade na qual este fato ocorre. Este conceito foi
introduzido por Oser (1945 apud WAGNER, 1981) e colaboradores em 1945 e seus
trabalhos experimentais envolviam medidas da biodisponibilidade de vitaminas na
forma farmacutica comprimidos, comparada com a forma de soluo oral.
Em 1950, na Holanda, foi iniciada as primeiras discusses sobre as relaes
matemticas entre os regimes de dosagem e as respostas farmacolgicas e, a partir deste
perodo, diversos artigos sobre otimizao de regimes posolgicos comearam a ser
publicados (WAGNER, 1981).
Edwards (1951 apud DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006), em 1951, foi o
primeiro autor a observar que, no caso de formas farmacuticas slidas de
administrao oral, a velocidade de dissoluo da forma farmacutica poderia ser o fator
limitante do aparecimento do frmaco no organismo, quando o processo de absoro do
frmaco no trato gastrintestinal no se apresentasse como fator limitante. Ele postulou
que a dissoluo de um comprimido de cido acetilsaliclico no estmago e intestino
seriam os processos controladores da absoro deste frmaco na corrente sangunea.
Entretanto, foi Nelson em 1957 (1957 apud DOKOUMETZIDIS; MACHERAS,
2006) o primeiro a publicar importantes contribuies para a biofarmacotcnica.
Provavelmente a mais importante foi a demonstrao de que o processo de absoro dos
frmacos era controlado pela velocidade de dissoluo. Ele foi o primeiro a relacionar
os nveis sanguneos de teofilina administrada via oral com a sua velocidade de
dissoluo in vitro.
A necessidade de comprovao de eficcia foi regulamentada em 1962, um dos
fatores a impulsionar essa regulamentao foi a talidomida, o qual era registrado em
muitos pases com indicao para insnia, mas tambm era usado frequentemente para
tratamento de nuseas decorrentes de gravidez. Nos Estados Unidos, apesar de fortes
17
presses para obteno do registro, o mesmo nunca foi concedido por suspeita de ser
teratognico (HOLOVAC, 2004).
Nas dcadas de 1950 e 1960 surgiam as primeiras observaes in vivo que
permitiram um questionamento sobre a relao entre a eficcia e as caractersticas de
absoro do frmaco (concentrao e velocidade do processo) a partir da formulao.
Portanto, tanto a extenso como a velocidade de absoro formaram as bases para os
testes de biodisponibilidade e bioequivalncia (KARALIS et al., 2008).
Na metade da dcada de sessenta e incio da dcada de setenta, diversos estudos
foram reportados na literatura demonstrando o efeito da dissoluo sobre a
biodisponibilidade de frmacos. Dois relatrios de 1963 e 1964 chamaram ateno para
a falta de eficcia completa de duas marcas de tolbutamida comercializadas no Canad.
Os comprimidos demonstraram possuir tempos de desintegrao longos, assim como
caractersticas de dissoluo lenta (DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006).
Um fato de destaque ocorrido em 1970 foi o episdio de toxicidade por fenitona
em um grande nmero de pacientes aps a troca do excipiente sulfato de clcio por
lactose em formulaes de fenitona de liberao imediata (DOKOUMETZIDIS;
MACHERAS, 2006).
Em 1971, no Reino Unido, estudos demonstraram que produtos de marcas
distintas contendo digoxina apresentavam diferenas em relao aos perfis de
dissoluo e nveis plasmticos do frmaco (DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006).
Em 1995, Amidon e colaboradores propuseram o Sistema de Classificao
Biofarmacutica (SCB), que permitiu a classificao dos frmacos com base nos
parmetros de solubilidade e permeabilidade. Quando combinado com a dissoluo do
medicamento, o SCB leva em considerao trs fatores importantes que afetam a
velocidade e extenso da absoro de formas farmacuticas slidas de liberao
imediata: dissoluo, solubilidade e permeabilidade gastrintestinal (AMIDON et al.,
1995).
Cinco anos aps a introduo do SCB em 2000, a FDA publicou o guia para
iseno de estudos de biodisponibilidade relativa e bioequivalncia, baseado no Sistema
de Classificao Biofarmacutica. Este guia est relacionado tanto com a aprovao de
medicamentos novos, como de genricos e alteraes ps-registro (UNITED STATE,
2000).
18
Desde a introduo do SCB as Agncias Regulatrias tm utilizado esse sistema

para permitir que testes de dissoluo in vitro sejam usados para estabelecer
bioequivalncia no caso de frmacos altamente solveis e altamente permeveis (COOK;
ADDICKS; WU, 2008)
O principal objetivo do SCB estimar o desempenho farmacocintico in vivo de
um medicamento a partir de dados de permeabilidade e solubilidade, visando com isso
ajudar na tomada de decises para os casos onde possa ocorrer a iseno de estudos de
bioequivalncia (KARALIS et al., 2008).
Dentro deste contexto, a Biofarmacotcnica tem evoludo com objetivos claros
de buscar o desenvolvimento de frmacos, formulaes e formas farmacuticas que
apresentem maior segurana e eficcia.
4.1.1.1. Sistema de Classificao Biofarmacutica

Um dos grandes avanos na rea de biofarmacotcnica ou biofarmcia foi a
criao por Amidon e colaboradores, em 1995, do Sistema de Classificao
Biofarmacutica (SCB). Tendo como premissa que a solubilidade e a permeabilidade
gastrintestinal so caractersticas especficas do frmaco, esses autores propem que se
pode prever, com um maior grau de assertividade, que variveis como formulao,
presena de alimentos e esquema de dosagens iro influenciar a absoro oral do
frmaco (MARTINEZ; AMIDON, 2002).
O principal objetivo do SCB estimar o desempenho farmacocintico in vivo de
um medicamento a partir de dados de permeabilidade e solubilidade, visando com isso
ajudar na tomada de decises para os casos de iseno de estudos de bioequivalncia
(KARALIS et al., 2008).
A absoro oral de um medicamento dependente da solubilidade aquosa e
permeabilidade gastrintestinal. O SCB, quando combinado com a dissoluo do
medicamento, leva em considerao trs fatores importantes que afetam a velocidade e
extenso da absoro de formas farmacuticas slidas de liberao imediata:
solubilidade, permeabilidade e dissoluo (AMIDON et al., 1995).
Durante a ltima dcada, os avanos na rea de biofarmcia tm provocado uma
revoluo na rea de desenvolvimento de novos frmacos, nos padres regulatrios e de
harmonizao de critrios. Atualmente, muitas molculas so classificadas atravs do
19
processo de screening farmacolgico e a utilizao do SCB pode evitar o dispndio de

tempo e de muitos recursos financeiros com molculas que no tero um bom
desempenho in vivo (LBENBERG; AMIDON 2000).
O propsito do SCB fornecer uma ferramenta regulatria para substituir
determinados estudos de bioequivalncia por testes de dissoluo in vitro, o que
certamente ir reduzir a exposio de voluntrios sadios aos frmacos candidatos aos
testes de bioequivalncia, bem como tambm ir reduzir custos e tempo necessrios
para os processos de desenvolvimento de produtos farmacuticos (LENNERNS;
ABRAHAMSSON, 2005).
O SCB pode auxiliar na previso da absoro in vivo e identificar se a
biodisponibilidade de determinado produto farmacutico sensvel a alteraes do
processo produtivo, dos constituintes da formulao ou da concentrao do frmaco
(SOUZA; FREITAS; STORPIRTIS, 2007).
Conforme descrito por Martinez e Amidon (2002), a iseno de estudos de
bioequivalncia com base no perfil de dissoluo in vitro deve ser baseada no
entendimento da relao entre as caractersticas de absoro, solubilidade e dissoluo
do frmaco, assumindo que:
1. A comparao do perfil de dissoluo in vitro de duas formulaes deve
refletir as diferenas no comportamento da dissoluo in vivo destas formulaes;
2. Se duas formulaes apresentarem perfil de dissoluo equivalente in vivo,
sob todas as condies do lmen intestinal, essas formulaes apresentaro
concentrao equivalente de frmaco na superfcie da membrana;
3. Para que a comparao de perfil de dissoluo garanta a comparao da
absoro in vivo, a velocidade e a extenso do frmaco presentes na superfcie da
membrana deve determinar as caractersticas de absoro da formulao.
As relaes entre dose, caractersticas de dissoluo, solubilidade e propriedades
de absoro do frmaco, como nmero de dose (Do), nmero de dissoluo (Dn) e
nmero de absoro (An) foram sumarizadas por Lbenberg e Amidon em 2000. Esses
nmeros so combinaes dos parmetros fsico-qumicos e fisiolgicos e representam a
viso mais fundamental da absoro de frmacos no trato gastrintestinal.
De modo geral, a permeabilidade dependente da posio e do tempo. A
dependncia do tempo est relacionada com a concentrao do frmaco no lmen
20
intestinal e diretamente dependente de outros fatores, tais como: influncia de

transportadores, efeitos indiretos na membrana provocados por outros fatores como a
forma farmacutica e outros fatores fisiolgicos e bioqumicos, alm de alteraes na
composio do lmen intestinal. A permeabilidade , muito frequentemente, dependente
da posio da molcula no duodeno, jejuno ou leo devido a variaes das clulas das
membranas (AMIDON et al., 1995).
Uma relao geral entre a permeabilidade (Peff) e a frao de dose absorvida (F)
est demonstrada na Figura 1. Uma informao importante que pode ser verificada
que frmacos com valores de Peff inferiores a 2 tero uma absoro incompleta,
enquanto para valores de Peff superiores a 2, uma absoro mais completa pode ser
esperada (LBENBERG; AMIDON, 2000).
Figura 1. Relao entre a permeabilidade humana e a frao da dose absorvida

(LBENBERG; AMIDON, 2000).
A equao anterior apresentada no grfico da Figura 1 (Fa=1-e-1.473*Peff)*100,
demonstra a influncia dos parmetros de solubilidade e permeabilidade gastrintestinal
na absoro de frmacos. Com base nesses parmetros, o SCB subdivide os frmacos
em quatro classes, conforme demonstrado na Tabela 1.
Considera-se que um frmaco tem alta solubilidade quando a maior dose
solvel em volume igual ou menor que 250 mL de meio aquoso dentro de uma faixa de
21
pH de 1,0 a 7,5. O volume estimado de 250 mL originado de protocolos tradicionais

de estudos de bioequivalncia que recomendam a administrao do medicamento aos
voluntrios em jejum com um copo de gua (FDA, 2000; YU et al., 2002).
A permeabilidade, por sua vez, baseada diretamente na extenso da absoro
intestinal dos frmacos (frao da dose absorvida) em humanos ou, indiretamente, por
medidas de taxas de transferncia de massa atravs da membrana intestinal humana.
Modelos animais ou in vitro capazes de prever a extenso da absoro podem
ser utilizados, como por exemplo, modelos utilizando culturas de clulas epiteliais. Um
frmaco considerado altamente permevel quando a extenso da absoro em
humanos for igual ou superior a 90%, caso contrrio, o frmaco considerado como
fracamente permevel (FDA, 2000; YU et al., 2002).
Tabela 1 - Classificao de frmacos de acordo com o SCB e fator limitante da absoro.

Classe
Solubilidade
Permeabilidade
Fator limitante da absoro
I
Alta
Alta
Esvaziamento gstrico/Nenhuma
relao com velocidade de
dissoluo.
II
Baixa
Alta
Dissoluo in vivo.
III
Alta
Baixa
Permeabilidade / Esvaziamento
gstrico.
IV
Baixa
Baixa
Dissoluo in vivo. Problemas para

absoro oral.
Fonte: (AMIDON et al., 1995)
Classe I: frmacos com alta solubilidade e alta permeabilidade. Considera-se

que o frmaco bem absorvido e que o fator limitante para a absoro a dissoluo ou
o esvaziamento gstrico, caso a dissoluo seja muito rpida. Para formas farmacuticas
de liberao imediata que dissolvem muito rpido, a taxa de absoro ser controlada
pelo esvaziamento gstrico e no ser esperada nenhuma correlao com a taxa de
dissoluo. Sugere-se que uma especificao de dissoluo de 85% em menos de 30
minutos possa assegurar a bioequivalncia para as formas farmacuticas slidas de
liberao imediata (AMIDON et al., 1995).
22
Classe II: pertencem esta classe os frmacos com baixa solubilidade e alta
permeabilidade. A dissoluo in vivo o fator controlador da absoro, a qual
normalmente inferior obtida com o frmaco da Classe I. Uma vez que o contedo
luminal e a membrana luminal mudam ao longo do intestino, o perfil de dissoluo ir
determinar a concentrao do frmaco ao longo do intestino por um perodo bem maior
e a absoro ocorrer em um perodo mais longo, quando comparado com o frmaco da
Classe I. Os frmacos da Classe II necessitam que os perfis de dissoluo sejam mais
definidos e reprodutveis (AMIDON et al., 1995).
Como consequncia, o perfil de dissoluo deve ser determinado por, pelo
menos, 4 a 6 pontos e no mnimo 85% de dissoluo em vrias faixas de pH fisiolgicos.
Devem ser consideradas, tambm, as condies do meio de dissoluo que refletem a
situao in vivo, como a adio de tensoativos. Espera-se que os frmacos dessa classe
sofram absoro varivel devido aos fatores associados formulao e condies in
vivo que possam afetar a dissoluo. Os meios de dissoluo e mtodos que refletem o
processo in vivo so particularmente importantes para a obteno de uma boa correlao
in vitro in vivo (CIVIV) (AMIDON et al., 1995).
Classe III: frmacos com alta solubilidade e baixa permeabilidade. Nesta classe
de frmacos a permeabilidade o fator que controla a absoro. Nesses casos, o perfil
de dissoluo ser bem definido e a simplificao das especificaes de dissoluo,
assim como para o frmaco da Classe I, ser aplicvel para formas farmacuticas slidas
de liberao imediata, onde a passagem do frmaco para o intestino controlada pela
taxa de esvaziamento gstrico. Tanto a velocidade como a extenso da absoro podem
ser altamente variveis para essa classe de frmacos, mas se a dissoluo for rpida, por
exemplo, 85% em 15 minutos, essas variaes sero devido ao trnsito intestinal,
permeabilidade da membrana e contedo luminal, e no aos fatores relacionados
formulao (AMIDON et al., 1995).
Classe IV: pertencem a esta classe frmacos com baixa solubilidade e baixa
permeabilidade, portanto, frmacos que apresentam problemas significativos para
administrao oral. O nmero de substncias que so classificadas nessa classe ir
depender dos limites utilizados na classificao de solubilidade e permeabilidade
(AMIDON et al., 1995).
23
As caractersticas de solubilidade e permeabilidade do frmaco foram

combinadas com as caractersticas de dissoluo da forma farmacutica e estudos de
correlao in vitro - in vivo para cada uma das quatro classes de substncias foram
realizados (DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006).
As perspectivas regulatrias das correlaes obtidas entre os dados de dissoluo
in vitro e a biodisponibilidade in vivo, de acordo com o Guia para Estudos de
Correlao In Vitro In Vivo (CIVIV) da FDA, foram discutidas em 2001. Trs nveis
de correlao foram estabelecidos: C, que avalia um nico ponto entre um parmetro da
dissoluo e um parmetro farmacocintico; B, que se baseia no tempo mdio de
dissoluo (TMD) in vitro comparado com o tempo mdio de residncia (TMR) ou com
o TMD in vivo; e A, que consiste em uma correlao ponto a ponto entre o perfil de
dissoluo in vitro e a frao absorvida in vivo. Esta ltima obtida a partir da curva de
concentrao plasmtica do frmaco em funo do tempo. O estabelecimento de um
modelo de correlao in vitro - in vivo que atenda aos aspectos regulatrios pode
contribuir para a reduo do nmero de estudos de bioequivalncia utilizando
voluntrios humanos (ANVISA, 2002; UPPOOR, 2001).
4.1.2 Fatores que afetam a absoro dos frmacos

O desenvolvimento farmacotcnico de medicamentos envolve um conjunto de
fatores inerentes sua tecnologia de produo e ao controle de qualidade. A garantia
dessa qualidade deve assegurar a eficcia teraputica dos mesmos. Entretanto, a eficcia
clnica de um frmaco no atribuda apenas sua atividade farmacolgica intrnseca.
Fatores ligados s suas propriedades fsico-qumicas, bem como aqueles relacionados
aos excipientes empregados na formulao, alm do processo de manufatura, tm sido
considerados responsveis por alteraes no efeito dos medicamentos, uma vez que
podem afetar sua biodisponibilidade (GIBALDI, 1991).
Os fatores que afetam a dissoluo e a absoro de frmacos podem estar
relacionados s suas propriedades fsico-qumicas, s caractersticas farmacuticas
(forma farmacutica, adjuvantes farmacotcnicos e tecnologia envolvida na fabricao
dos medicamentos), bem como s caractersticas biolgicas, tais como, via de
administrao, anatomia e fisiologia do local onde ocorrer a absoro (SHARGEL; YU;
PONG, 2005).
24
4.1.2.1. Propriedades fsico-qumicas do frmaco

Dentre as propriedades fsico-qumicas do frmaco destacam-se: solubilidade,
polimorfismo e tamanho da partcula. Estas propriedades devem ser consideradas
durante o planejamento da formulao com objetivo de se desenvolver um medicamento
com o mximo de biodisponibilidade, para se obter a ao farmacolgica desejada com
o mnimo de efeitos indesejveis ou txicos.
4.1.2.1.1. Solubilidade
A solubilidade um fator determinante para a liberao do frmaco e tambm
para sua absoro, portanto, tem um papel importante na biodisponibilidade. Para que o
frmaco possa ser absorvido ele tem que estar na forma de soluo aquosa no stio de
absoro, no importando se o mecanismo de absoro seja por difuso passiva ou
transporte ativo (PANCHAGNULA; THOMAS, 2000).
A solubilidade aquosa dependente das caractersticas moleculares dos
frmacos e tambm funo de sua habilidade em formar pontes de hidrognio com a
molcula de gua. Geralmente a solubilidade aquosa diretamente proporcional ao
nmero de pontes de hidrognio que podem ser formadas com gua (MARTINEZ;
AMIDON, 2002).
possvel definir um frmaco como fracamente solvel quando sua
velocidade de dissoluo for mais lenta que o tempo de trnsito intestinal desse frmaco,
resultando em biodisponibilidade incompleta (HRTER; DRESSMAN, 2001). A
solubilidade aquosa de um frmaco consiste em um parmetro importante para a
determinao de sua velocidade de dissoluo e, no caso de frmacos fracamente
solveis a solubilidade normalmente menor que 100 g/mL. Outro parmetro
importante o coeficiente entre dose e solubilidade, que pode ser definido como o
volume de fluidos gastrintestinais necessrio para dissolver determinada dose. Quando
esse
volume
excede o volume
biodisponibilidade
incompleta
para
de fluidos disponveis possvel

formas
farmacuticas
slidas
prever
(HRTER;
DRESSMAN, 2001).
Considerando-se que aproximadamente 95% das molculas dos frmacos
constituem de cidos fracos ou bases fracas, o conhecimento do pH e do pKa
25
fundamental para o desenvolvimento, visto estar diretamente relacionado com a

solubilidade do frmaco e, consequentemente, com a dissoluo. Acima do pKa para
cidos fracos e abaixo do pKa para bases fracas, a solubilidade aumenta em um fator 10
para cada unidade de pH. Mudanas no pH do frmaco por alteraes ocorridas na
formulao, ou alteraes do pH durante o processo de dissoluo podem alterar
completamente a sua biodisponibilidade (MARTINEZ; AMIDON, 2002).
Segundo a hiptese do efeito do pH na partio do frmaco, o epitlio
gastrintestinal atua como uma barreira lipdica para frmacos absorvidos por meio de
difuso passiva, assim, molculas lipossolveis passaro por essa barreira. Uma vez que
a maior parte dos frmacos consiste em eletrlitos fracos, a forma no ionizada de
frmacos cidos fracos e bases fracas, ou seja, a forma lipossolvel passar pelos
epitlios gastrintestinais, sendo que esses sero impermeveis para as respectivas
formas ionizadas, ou seja, as formas escassamente solveis. Consequentemente,
conforme a hiptese do efeito do pH na partio, a absoro de eletrlitos fracos ser
determinada, principalmente, pela proporo de frmaco na forma no dissociada
presente no stio de absoro (ASHFORD, 2005b).
4.1.2.1.2. Polimorfismo
Polimorfismo a habilidade de um frmaco existir em duas ou mais formas
cristalinas com diferentes conformaes moleculares dentro da estrutura cristalina
(RAW et al., 2004).
Existem na forma de anidos, solvatos e amorfos. Solvatos so formas cristalinas
que contm ou no quantidades estequiomtricas de um solvente. A forma amorfa
consiste de arranjos moleculares desordenados, no possuindo uma estrutura cristalina
definida (RAW et al., 2004).
A existncia de formas polimrficas de um mesmo frmaco pode alterar as
caractersticas fsico-qumicas, afetando diretamente o processo de fabricao da forma
farmacutica, a qualidade e biodisponibilidade de um medicamento. Dessa forma, so
de fundamental importncia a identificao e o controle de polimorfos, tanto na fase de
desenvolvimento do produto como durante o perodo de produo e comercializao
(RAW et al., 2004).
26
Muitos frmacos possuem habilidade para cristalizar em diversas formas, cada

uma com propriedades fsico-qumicas diferentes, como ponto de fuso, solubilidade,
densidade, ndice de refrao, configurao do cristal e propriedades pticas. Dentre os
mtodos de obteno de formas metaestveis esto a recristalizao por diferentes
solventes, fuso ou resfriamento rpido. As formas polimrficas demonstraram
influenciar a solubilidade e, portanto, a velocidade de dissoluo de numerosos
frmacos (HRTER; DRESSMAN, 2001).
sempre desejvel a identificao da forma polimrfica de menor energia
durante o desenvolvimento de um novo frmaco uma vez que esta forma , na maioria
das vezes, a forma mais quimicamente estvel e no ir se converter em outra forma
polimrfica durante a armazenagem do produto (SHINGHAL; CURATOLO, 2004).
A melhora da estabilidade dessas formas poder ser possvel com a escolha
adequada dos excipientes e tambm da tecnologia envolvida no processo de obteno do
produto farmacutico (SHINGHAL; CURATOLO, 2004).
4.1.2.1.3. Tamanho da partcula

A granulometria de um p de importncia indiscutvel em relao sua
velocidade de dissoluo (STORPIRTIS et al., 1999). Em 1897 Noyes e Whitney (1897
apud DOKOUMETZIDIS; MACHERAS, 2006) afirmaram que a velocidade de
dissoluo de um slido proporcional s diferenas entre a concentrao da soluo e
a concentrao da soluo saturada.
Essa propriedade pode influenciar a desintegrao de comprimidos, a velocidade
de dissoluo in vivo e, consequentemente, a absoro do frmaco (STORPIRTIS et al.,
1999). Fincher (1968 apud STORPIRTIS et al.,1999) observou que caso a velocidade
de dissoluo seja um fator limitante, como ocorre quando inferior prpria
velocidade de absoro, o tamanho da partcula torna-se fundamental para a
biodisponibilidade dos frmacos.
Quanto menor o dimetro da partcula, maior a superfcie de contato entre o
slido e o solvente, sendo que o conhecimento e o controle do tamanho de partculas so
fundamentais para os casos de frmacos pouco solveis (PRISTA; ALVES;
MORGADO, 1995).
27
Um dos primeiros relatos sobre o efeito da diminuio do tamanho da partcula

de frmacos pouco solveis foi feito por Lamy (1969 apud STORPIRTIS et al., 1999).
Ele ressaltou que essa diminuio promove o incremento da velocidade de dissoluo
dos frmacos pelo aumento da rea superficial exposta ao solvente.
Lamy (1969 apud STORPIRTIS et al., 1999) tambm ressaltou que a
diminuio do tamanho da partcula nem sempre assegura absoro melhor ou mais
rpida: produtos bastante solveis, como o caso do cloridrato de tetraciclina, podem
apresentar os mesmos nveis sanguneos quando administrados sob tamanho de
partculas diferentes. Isso ocorre porque o frmaco suficientemente solvel para que o
tamanho da partcula no exera qualquer influncia sobre sua absoro.
A reduo do tamanho de partcula pode tambm ser responsvel por aes
txicas. Em 1972-1973 ocorreram problemas de intoxicao com digoxina devido
reduo do tamanho de partculas, ocasionando aumento dos nveis de digitlicos em
pacientes cardacos estabilizados (STORPIRTIS et al., 1999).
4.1.2.2. Caractersticas farmacuticas

As formas farmacuticas, o mtodo de fabricao, bem como os adjuvantes
farmacotcnicos empregados para a sua composio tm grande influncia na
velocidade de absoro dos frmacos e, consequentemente, podem influenciar na
biodisponibilidade (ASHFORD, 2005b).
O tipo de forma farmacutica oral ir influenciar o nmero de possveis etapas
que participam desde o momento da administrao at o surgimento do frmaco
dissolvido nos fluidos gastrintestinais, ou seja, o tipo de forma farmacutica poder
influenciar a dissoluo do frmaco nos fluidos gastrintestinais (ASHFORD, 2005b).
De modo geral, os frmacos devem estar em soluo nos fluidos antes de
poderem ser absorvidos. Dessa maneira, quanto maior o nmero de etapas que intervm
no processo de absoro, maior ser o nmero de potenciais obstculos para que a
absoro ocorra e maior ser a probabilidade que uma determinada forma farmacutica
venha a reduzir a biodisponibilidade apresentada pelo frmaco. Assim, a
biodisponibilidade de um frmaco tende a diminuir segundo a seguinte ordem de
classificao da forma farmacutica: soluo aquosa > suspenso aquosa > formas
28
farmacuticas
slidas
(ps,
cpsulas,
comprimidos,
comprimidos
revestidos)
(ASHFORD, 2005b).
Os comprimidos so formas farmacuticas obtidas por compresso de uma
mistura de excipientes com o frmaco. Podem ser comprimidos simples, revestidos,
bucais, sublinguais, efervescentes, mastigveis. Os comprimidos correspondem s
formas
farmacuticas
que
apresentam
maiores
problemas
com
relao
biodisponibilidade, em funo de fatores relacionados tecnologia de fabricao e aos

adjuvantes empregados. Para que o frmaco seja liberado desta forma farmacutica so
necessrias as etapas de desagregao, desintegrao e dissoluo (PRISTA; ALVES;
MORGADO, 1995).
Como mencionado anteriormente, a liberao do frmaco das formas
farmacuticas slidas relativamente complexa, razo pela qual fundamental o
adequado desenvolvimento farmacotcnico e o controle de qualidade deste tipo de
formulao (FERRAZ, 1994). Portanto, dentro deste contexto, torna-se importante
ressaltar a relevncia dos estudos biofarmacotcnicos com o objetivo de avaliar as
formulaes do ponto de vista fsico-qumico (estudos in vitro) e biolgico (estudos in
vivo).
As caractersticas farmacuticas que podem impactar na biodisponibilidade
podem ser divididas nas seguintes categorias (A) fatores relacionados aos adjuvantes
farmacotcnicos ou excipientes, os quais podem influenciar a estabilidade, absoro e
metabolismo e (B) fatores de tecnologia farmacutica (KARALIS et al., 2008).
4.2. Disperso de slido em meio liquido

A disperso pode ser resumidamente definida como a distribuio uniforme das
partculas de p (fase dispersa) em meio lquido (fase contnua). Esta operao, utilizada
na rotina da indstria farmacutica, quando no totalmente controlada impossibilita a
produo de um medicamento, pois h um grande gasto enrgico e o processo ocorre de
maneira lenta e frequentemente incompleta. Para melhorar a disperso necessrio
entender os mecanismos que esto envolvidos nesse processo.
A disperso de p em meio lquido descrita por TADROS, 1993; SCHUBERT,
1993 e BUCKTON, 1995, e compreende quatro etapas:
29
Molhabilidade
Penetrao
Disperso
Dissoluo
A Figura 2 demonstra atravs de desenho esquemtico as quatro etapas da

disperso de um p em meio lquido.
(a)
Molhabilidade
(b)
Penetrao
(c)
Disperso
(d)
Dissoluo
Figura 2. Etapas de disperso de p

Estas diferentes fases podem ocorrer em sequncia, porm na maioria dos casos,
elas ocorrem simultaneamente o que dificulta identificar qual a etapa predominante do
processo (HEERTJE; WITVOET, 1969).
4.2.1. Descrio Macroscpica
Molhabilidade: O lquido penetra no p por ao capilar. A porosidade um
fator determinante nesta etapa. A diferena de presso ir induzir a ascenso capilar.
Esta etapa pode ser espontnea se a interao entre p/lquido for superior ao
slido/slido. Esta etapa geralmente bastante lenta.
Penetrao: A penetrao pode ser espontnea se a densidade do p for maior
que a do lquido, por isso a densidade deve ser considerada. Outro aspecto importante
o tamanho e forma dos gros. No caso de um p coeso a densidade do slido pode ser
muito menor que a do lquido.
Disperso: Existem dois casos distintos. (1) Os agregados formados pela coeso
dos ps, sendo o resultado de conexes mecnicas entre as partculas e apresentam
rugosidade da superfcie. (2) Os aglomerados formados por pontes slidas entre as
partculas e podem apresentar superfcies muito diferentes. O lquido deve quebrar
30
(agregados) ou dissolver (aglomerados) as pontes existentes entre as partculas para

obter uma distribuio uniforme dos gros dentro do lquido.
Dissoluo: Atua no caso de partculas solveis na disperso do lquido. Estes
envolvem fenmenos qumicos, tais como a solubilidade.
4.2.2. Descrio Microscpica
Dois casos so destacados distintamente para o estudo da molhabilidade dos ps:
quando possumos um nico gro e o caso dos agregados e aglomerados.
a) No caso de um nico gro

Se destacarmos a disperso de um nico gro, apenas as duas primeiras etapas
da molhabilidade: disperso e penetrao so levadas em considerao, pois ambas as
etapas correspondem a molhabilidade. Segundo Parfitt (PARFITT, 1981), a
molhabilidade um passo essencial na disperso de p. Dentro de uma abordagem
microscpica, vamos dividi-los em trs etapas.
Adeso
Imerso
Espalhamento
A Figura 3 apresenta as trs etapas de molhabilidade de um p do ponto de vista
microscpico, conforme o modelo do cubo de Buckton (BUCKTON, 1995).
Adeso
Imerso
Espalhamento
Lquido
Figura 3. Etapas de molhabilidade de um gro de p, segundo modelo do cubo de

Buckton
31
Na adeso que corresponde a primeira etapa, o cubo se move da fase de contato

com o ar para a fase lquida. Esta etapa pode ser definida como a formao de uma
interface slido/lquido, em conjugao com o desaparecimento das interfaces de
vapor/slido e lquido/vapor.
A imerso pode ser descrita como a penetrao das quatro faces do cubo no
meio lquido. Isso significa, portanto, a substituio de 4 interfaces slido/vapor para 4
interfaces slido/lquido. Para a imerso ser espontnea, necessrio que o ngulo de
contato , (a ser explicado no item 4.3 deste trabalho) seja inferior a 90 o que significa
que o lquido deve ser molhante.
Nesta fase final de molhabilidade, o cubo separado da superfcie do lquido.
formada uma nova interface slido/lquido e outra interface lquido/vapor, enquanto
perdida a interface de vapor/slido. Seja qual for o ngulo de contato , o espalhamento
nunca espontneo.
Para um nico gro, a variao da energia livre total necessria para a passagem
da interface a soma das trs etapas acima definidas. Portanto, para um nico gro, a
passagem de uma fase gasosa para uma fase lquida funo de sua energia de
superfcie e da tenso interfacial slido/lquido. Essas mudanas de energia,
naturalmente, devem levar em conta as caractersticas das partculas (tamanho,
densidade, porosidade). No entanto, para partculas com dimenso significativa e
densidade alta, a transio da interface pode ser espontnea. O peso dos gros pode ser
suficiente para realizar o trabalho de imerso.
b) Caso de um aglomerado ou agregado
Geralmente as partculas de p no chegam superfcie do lquido em gro, mas

na forma de aglomerados e agregados (KNIGHT, 2001; SCHUBERT, 1993; CARMAN,
1956). Por isso, necessrio definir um tempo de molhamento dos aglomerados ou
agregados.
Os trs estgios de umedecimento so os mesmos, mas preciso destacar que a
etapa de penetrao diferenciada. O lquido deve penetrar nos canais inter partculas,
movimentando o ar intersticial que fica por dentro dos aglomerados, uma vez que as
partculas esto dispostas em aglomerados ou agregados.
32
A diminuio da viscosidade e o maior tamanho da partcula diminuem o tempo

de molhamento. No entanto, experincias tm mostrado que o tempo de penetrao
aumenta a partir de certa porosidade, como pode ser visualizado na Figura 4
(GOALARD, 2005).
Tempo de penetrao
Experimental
Fase
crtica
Teoria
Porosidade
Figura 4. Tempo de penetrao de um lquido em funo da porosidade do leito em p.

Fonte: GOALARD, 2005.
A Figura 4 representa o efeito da porosidade do p que em densidades muito

baixas constitui um obstculo imerso.
Alm disso, quanto menor o ngulo de contato e maior a tenso superficial do
lquido mais rpido ser a etapa de penetrao. Em concluso, admite-se que o aumento
da porosidade e do tamanho das partculas, diminui o ngulo de contato e melhora a
capacidade de molhabilidade dos agregados ou aglomerados.
Os experimentos de Schubert (SCHUBERT, 1993) demostraram que, se o
tamanho da partcula superior a 100 m e densidade superior a 1,5 g/cm3, a
penetrao dos gros espontnea.
4.3. MOLHABILIDADE
Conforme anteriormente citado o processo de disperso de um slido em um
lquido possui vrias fases, porm o termo molhabilidade o mais usado na rea
farmacutica e por isso utilizado para descrever os fenmenos a seguir:
Quando um corpo flutua num lquido que no o molha verificamos que o
corpo puxa o lquido para baixo e consequentemente a fora de reao
33
exercida pelo lquido empurra o corpo para cima. Neste caso a tenso
superficial aumenta a capacidade de flutuabilidade do corpo.
Quando um corpo flutua num lquido que o molha verificamos que o
corpo puxa o lquido para cima e consequentemente a fora de reao
exercida pelo lquido empurra o corpo para baixo. Neste caso, a tenso
superficial reduz a capacidade de flutuabilidade do corpo.
A molhabilidade um fenmeno que ocorre na interface de um slido por um
lquido depende do estado de superfcie do slido. A molhabilidade definida pelo
ngulo de contato ( ) e pela energia de superfcie ( ) entre dois meios:
SL
(slido-lquido) e
LG
SG
(slido-gs),
(lquido-gs) Figura 5.
LG
SG
SL
Slido
Figura 5. Energias de superfcie entre uma gota de lquido e um slido.

(Fonte da Figura: ALHANATI, 2006).
O ngulo de contato
definido como o ngulo formado interseco das 3
fases (slido-lquido-gs). A equao 1 de Young (1805) obtida decompondo-se as

foras paralelas superfcie slida (MOULES, 1995):
cos
Equao 1
SG
SL
LG
Quando o lquido entra em contato com o slido, o lquido adere ao slido. O

trabalho de adeso (Ga, J) igual energia necessria para separar uma unidade de
rea da interface para criar 2 novas interfaces com o gs (CHULIA, et al. 1994). Esta
34
energia dada pela equao 2 de Dupr que, no caso de uma superfcie slido-lquida,
se denota pela seguinte expresso:
Equao 2
Ga
SG
LG
SL
E combinando-se as equaes 1 e 2, obtm se a equao 3 de Young-Dupr:

Equao 3
Ga
LG
1 cos
Uma superfcie pode ser molhada por um lquido quando o trabalho de adeso
do lquido sobre esta superfcie maior que a coeso do lquido, ou seja, quando a soma
das foras de atrao entre o slido e o lquido, maior que a soma das foras de coeso
no lquido (CHULIA, 1994).
A molhabilidade de um p pode ser macroscopicamente e empiricamente
estimada considerando-se que, se o slido molhvel por um lquido, ele se dispersar
no lquido ou o absorver. Utilizando-se esta noo de molhabilidade, diversas tcnicas
foram desenvolvidas para se comparar a molhabilidade de slidos por um lquido.
Dentre os mtodos existentes, so destacados nesta reviso os mtodos abaixo:
1) Mtodo de Stevens;
2) Mtodo modificado de Washburn (ascenso capilar)
3) Mtodo direto de medida do ngulo de contato.
4) Mtodos associados
4.3.1. Mtodo de Stevens

Trata-se de um mtodo semi-qualitativo de predio da molhabilidade de slidos,
de carter prtico (STEVENS e GYPEN, 1974), atravs do qual se determina um valor
aproximado da energia superficial do p, adotando como referncia a tenso superficial
de uma mistura gua-isopropanol, compreendida entre 20,85 (isopropanol) e 72,13
mJ/m2 (gua pura).
O mtodo consiste em dispersar, de forma controlada e sistemtica, o p, cuja
energia de superfcie pretende-se conhecer, na superfcie de uma mistura guaisopropanol de tenso superficial conhecida (entre 20,85 e 72,13 mJ/m 2). Decorrido um
determinado tempo pr-estabelecido, observa-se o comportamento do p disperso na
superfcie do lquido. Essa metodologia tem por finalidade determinar a fronteira entre a
35
condio de p molhado e p no molhado pelo lquido (Figura 6). Essa fronteira

estabelecida em termos de um Nmero de Molhabilidade, conforme Tabela da Figura
7, compreendido entre a tenso superficial das duas solues, a que molhou e a que no
molhou o p.
Figura 6. Esquema do Mtodo de Stevens (DIAS, 2009)
Figura 7. Apresenta a tabela de soluo de Stevens.
36
A Tabela 2 apresenta a nomenclatura utilizada na molhabilidade dos ps atravs

do mtodo de Stevens.
Tabela 2. Nomenclatura de molhabilidade das partculas
Nomenclatura
-
Molhabilidade do p
O lquido no molha o slido
-/~
Uma pequena quantidade de slido molhada
~/+
Uma pequena quantidade de slido permanece na superfcie
O lquido molha perfeitamente o slido
Fonte: STEVENS e GYPEN, 1974 Apud DIAS, 2009.
4.3.2. Mtodo de Washburn

Este mtodo baseado na ascenso capilar de um lquido em um leito de
partculas. O princpio a comparao da taxa de penetrao de diferentes lquidos: um
lquido capaz de molhar perfeitamente o slido; um segundo lquido para o qual se
pretende determinar o ngulo de contato (Figura 8).
Figura 8. Equipamento de medida do ngulo de contato da empresa DataPhysics

Instruments GmbH modelo DCAT11. (Fonte: DIAS, 2009)
A equao 4 de Washburn baseada na lei de Poiseuille e para regular as

condies de fluxo, relacionar as foras de capilaridade de um lquido de penetrao em
um leito de partculas na vertical com poros de raios pequenos e viscosidade:
37
Equao 4
reff
LV
cos
onde a viscosidade do lquido, LV a tenso de superfcie do lquido, reff a

capilaridade efetiva do raio, h a massa de lquido penetrada no leito poroso no tempo t, e
o avano do ngulo de contato, medidas da fase lquida. Aps modificao a
equao 4, pode ser transformada na equao 5 a seguir, pesando o lquido penetrado
em funo do tempo:
2
Equao 5
LV
cos
A determinao do ngulo de contato consiste em duas anlises. A primeira para

determinar a constante de capilaridade c, e a segunda para a determinao do ngulo de
contato com o lquido teste.
A determinao da constante de capilaridade c essencial para a correta
aplicao da equao de Washburn. Para determinar o parmetro c, um lquido
molhante utilizado. O ngulo de contato assumido como zero. Conhecendo a
inclinao da reta e as caractersticas do lquido, como densidade, viscosidade e tenso
superficial, o valor c pode ser calculado.
Um controle rigoroso de empacotamento com procedimento de reprodutibilidade
essencial para a constante de capilaridade c para o lquido molhante e tambm para o
lquido no molhante. Uma vez que o fator geomtrico determinado, ento ngulo de
contato para o outro lquido pode ser calculado pela equao 6. (YANG e CHANG,
2008 Apud DIAS,2009).
2
Equao 6
2
LV
cos
Uma melhoria do mtodo de Washburn proposto por Galet et al. (2010). Os

autores relatam a utilizao de um mtodo de preparao do leito de ps atravs de
centrifugao, melhorando reprodutibilidade das amostras e tambm maior controle da
porosidade, alm da permeabilidade ao ar que so determinantes na ascenso capilar. Os
38
resultados mostram que o valor do ngulo de contato de um p determinado pelo

mtodo de Washburn depende da porosidade do leito de p.
4.3.3. Mtodo direto de medida do ngulo de contato
O mtodo direto mais utilizado para medidas de ngulo de contato consta da

medida do perfil da gota de lquido sobre uma superfcie slida. Estes se referem ao
mtodo da gota sssil (pendente). No mtodo da gota sssil, uma gota de um lquido
depositada sobre a superfcie de um slido por meio de uma microseringa. A gota
observada com uma lente de baixo aumento, e o ngulo de contato medido atravs de
um gonimetro. Este tipo de medida chamado de esttico. O valor do ngulo de
contato de uma gota de lquido depende da energia de superfcie da amostra e da tenso
superficial do lquido. Um fluido considerado molhante quando 0 < < 90 e nomolhante quando 90 < < 180 (DIONSIO, 2000; GESSER, 2000)
Para efetuar a determinao experimental do ngulo de contato, uma gota de
cada solvente teste (gua) de volume constante (10 l) colocada, por meio de uma
seringa, sobre a superfcie do slido devidamente acomodado de forma a proporcionar
uma superfcie o mais lisa possvel. As medidas dos ngulos de contato so feitas ao
tempo de 0 s (a cintica de molhagem no foi levada em conta). Utiliza-se uma cmera
que mede diretamente a imagem da gota sobre a superfcie slida a partir de um filme
(Figura 9) (GOALARD, 2005). A Figura 10 ilustra o momento que a gota de solvente
(gua) se acomoda sobre o leito de frmaco em p, rifampicina, reconhecidamente de
baixa solubilidade em gua. O valor de ngulo de contato obtido foi de 115 (VIOSA,
2010).
39
Figura 9. Esquema simplificado do experimento de medida direta do ngulo de contato

(Fonte: GOALARD, 2005).
Figura 10. Aspecto da gota de gua sobre o leito de ps de rifampicina durante o

ensaio de ngulo de contato da rifampicina (VIOSA, 2010).
A Figura 11 apresenta desenho esquemtico dos trs mtodos apresentados.
40
(a) Mtodo de Stevens
(b) Mtodo de Washburn
(c) Medida do ngulo de contato
Figura 11. Desenho esquemtico dos mtodos: (a) Mtodo de Stevens, (b) Mtodo de
Washburn, (c) Medida do ngulo de contato.
4.3.4. Mtodos Associados
Puri et al. (2010) desenvolveu estudos comparando a molhabilidade de formas

cristalinas e amorfas de drogas pouco solveis em gua (Celecoxib ou CLB) e tentou
correlacionar com a superfcie molecular. A molhabilidade e a energia livre de
superfcie foram determinadas pela tcnica do ngulo de contato. A adsoro de vapor
de gua foi medida pela calorimetria de adsoro. Estudos de superfcie foram
realizados por raios-X, espectroscopia de fotoeltrons (XPS) e avaliao cristalogrfica.
Os resultados demonstraram que as duas formas, cristalina e amorfa, apresentam
comportamentos distintos em meio de dissoluo in vitro.
A superfcie cristalina exibiu energia dispersiva de superfcie enquanto o amorfo
apresentou energia dispersiva ligeiramente reduzida. Medies calorimtricas revelaram
41
que a forma amorfa possui alto calor de absoro sugerindo interaes entre ligao de
hidrognio e as molculas de gua. Por outro lado, a forma cristalina apresentou-se
inerte ao vapor de gua de adsoro. O trabalho conclui que as formas cristalinas e
amorfas exibem superfcies diferentes que podem ter implicaes sobre os eventos
mediados por superfcies (Figuras 12 a 15).
Figura 12. Imagens de amostras de CLB em Microscopia Eletrnica de Varredura (a)

Forma cristalina e (b) amostras amorfas.
Figura 13. ngulo de contato () feito por gotculas de gua e diiodometano,

respectivamente em (a e b) CLB superfcie cristalina e (c e d) amorfo.
42
Figura 14. Dados de CLB amorfa preparadas (a) Imagem MEV, (b) ngulo de contato
da gua e (c) o padro de XRPD de CLB amorfa obtida por spray dried.
Figura 15. Dados de CLB amorfa armazenada a 25C por 6h (a) Imagem MEV, (b)
ngulo de contato da gua e (c) o padro de XRPD CLB amorfa obtida por spray dried.
Prestidge (2000) estudou a molhabilidade do sulfato de morfina utilizando a

tcnica de Washburn. O trabalho destaca o estudo da qumica de superfcie atravs das
tcnicas de espectroscopia de raiosX fotoeltrons (XPS), a microscopia eletrnica de
varredura (MEV) e difrao de raios X de p demostrando que no caso do sulfato de
morfina a face do cristal deve ser considerada para um bom desempenho e controle da
molhabilidade deste p e que neste caso, a tcnica de Washburn no foram adequadas.
4.4. Anlise dos dados bibliogrficos
Pesquisas realizadas em banco de busca cientfica demonstraram que existem

poucos trabalhos sob a temtica molhabilidade aplicada a frmacos. No banco de busca
do Science Direct ao procurar a palavra chave wettability (molhabilidade) possvel
43
encontrar 27.163 artigos (Ano base: dezembro/2011), porm associando-se a palavra

wettability com powders (ps), em revistas com enfoque farmacutico o nmero
reduz para 411 artigos no perodo de 2001 a 2011, e destes somente 6 artigos foram
selecionados qualitativamente com o tema em estudo neste trabalho.
A Tabela 3 apresenta os principais frmacos encontrados na literatura e as

tcnicas avaliadas para estudo de suas molhabilidades.
Tabela 3. Frmacos encontrados na literatura no perodo estudado e as principais
tcnicas utilizadas para estudo de superfcie e molhabilidade.
Nome do frmaco
Adamantano *
(Adamantane)
Adamantano metanol*
(Adamantanemethanol)
Antipirina*
(Antipyrine)
Carvedilol*
(Carvedilol)
Celecoxibe*
(Celecoxib)
Flutamida*
(Flutamide)
Gemfibrozil*
(Gemfibrozil)
Hesperetina*
(Hesperetin)
Morfina*
(Morfine)
Tcnica utilizada
ngulo de Contato e Mtodo de Stevens
(XPS) X-ray photoelectron spectroscopy
MEV microscopia eletrnica de
Varredura
Varredura
ngulo de Contato e
Mtodo de Stevens
Varredura
ngulo de Contato
Modificado Washburn
ngulo de Contato
Referncia
DAHLBERG et al., 2010
PLANINSEK et al., 2011

PURI et al., 2010

Varredura
ngulo de contato
Varredura
Difrao de raios-X
ngulo de Contato e
Mtodo de Stevens
Varredura
ngulo de contato e Washburn
AMBRUS et al. 2012
PRESTIDGE et al., 2000
Tcnica de vdeo magnificao

Proquazona*
(Proquazone)
ngulo de Contato Modificado

Washburn
VON ORELLI;
LEUENBERGER, 2004.
44
Rifampicina*
(Rifampicin)
*
ngulo de Contato
VIOSA, 2010
Steves e Modificado Washburn
DIAS, 2009
Traduzido de acordo com a Resoluo ANVISA - RDC n 276, de 21 de outubro de 2002.
Pode-se observar que a tcnica mais citada a de ngulo de contato direto e que
trabalhos mais recentes vem utilizando tcnicas associadas s medies de
molhabilidade, pois sabe-se que outros fatores ligados ao estado slido dos materiais e
principalmente sua superfcie podem interferir no seu perfil de molhabilidade.
45
5. CONCLUSES
Com base na reviso bibliogrfica realizada observa-se um nmero limitado de

metodologias para avaliao da molhabilidade de ps farmacuticos. Com relao s
metodologias descritas neste trabalho pode-se concluir que o mtodo de Stevens serve
para uma avaliao grosseira da hidrofilicidade do p avaliado. Trata-se de um mtodo
no instrumental e limitado por depender da avaliao visual do analista e habilidade
manual do mesmo no momento da peneiragem da amostra.
O mtodo de Washburn instrumental e bastante interessante para a grande
maioria dos frmacos, porm os de baixa solubilidade em gua no so passveis de
anlise j que possuem um ngulo de contato maior que 90 no sendo possvel a
molhagem dos ps no recipiente de amostra e uma vez no havendo ascenso capilar
no possvel executar a leitura de ganho de massa pelo equipamento, alm disso,
pode-se verificar que existe a correlao entre o tipo de morfologia de superfcie do p e
sua molhabilidade.
O mtodo mais adequado para avaliao da molhabilidade de frmacos pouco
solveis em gua a medida direta do ngulo de contato num leito de p, pois alm de
ser um mtodo instrumental depende somente do contato dos dois meios (superfcie
slida e meio dispersante). Est tcnica foi identificada na maioria dos artigos
analisados. Ps com energia eletrosttica muito alta podem chegar a repelir a gota
formada no sendo possvel a anlise em funo de distoro da gotcula formada, e esta
caracterstica deve ser, portanto, levada em considerao.
Outras tcnicas vm sendo utilizadas como mtodos associados para auxiliar na
avaliao dos resultados obtidos para estudo de superfcie, tais como, espectroscopia de
raiosX fotoeltrons (XPS), a microscopia eletrnica de varredura (MEV) e difrao de
raios-X. Esta associao de tcnicas mostra-se ser a tendncia no mbito da pesquisa
neste tema.
O tema molhabilidade de ps no muito difundido no Brasil e poucos so os

trabalhos cientficos publicados voltados para a rea farmacutica, alm disso, so
46
poucos os laboratrios nacionais que possuem disponibilidade dos equipamentos

especficos para tal anlise. Tal fato de se preocupar j que hoje o maior desafio para
os profissionais da rea de desenvolvimento farmacutico formular utilizando
frmacos de baixa solubilidade em gua que muito comumente vo apresentar
problemas de dissoluo. O fato que muito se preocupa com a dissoluo do frmaco
ou de seu produto formulado, sem o adequado conhecimento da etapa anterior
dissoluo que o momento em que o slido entra em contato com o meio de
dissoluo (interao slido-lquido).
Este trabalho visa reforar a importncia do tema molhabilidade e mostrar que
tal estudo pode ser realizado na fase de pesquisa e desenvolvimento de produtos
farmacuticos. Tal estudo exigir dos profissionais farmacuticos um pouco mais de
dedicao aos estudos e conhecimentos de fsico-qumica para o bom entendimento dos
fenmenos que ocorrem na superfcie de um slido quando em contato com o lquido,
momento este muito comum no nosso dia-dia e de nossas famlias representado pelo
simples ato da administrao oral de algum medicamento com gua.
47
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FUNDAO OSWALDO CRUZ

ALESSANDRA MICHERLA RODRIGUES DO NASCIMENTO

INTERAES SLIDO-LQUIDO E SUA IMPORTNCIA

ALESSANDRA MICHERLA RODRIGUES DO NASCIMENTO

INTERAES SLIDO-LQUIDO E SUA IMPORTNCIA

Graduao Lato Sensu como requisito para

Nascimento, Alessandra Micherla Rodrigues do

ALESSANDRA MICHERLA RODRIGUES DO NASCIMENTO

Monografia apresentada junto ao Curso de Ps-Graduao

Orientadora: Profa. Alessandra Lifsitch Viosa

PhD, Alessandra Lifsitch Viosa, Farmanguinhos/FIOCRUZ

Msc. Thiago Frances Guimares, Farmanguinhos/FIOCRUZ

Msc. Rafael Cardoso Seiceira, Farmanguinhos/FIOCRUZ

Palavras chaves: interao slido-lquido, molhabilidade, frmacos pouco solveis em

Relao entre a permeabilidade humana e a frao da dose absorvida..

Etapas de disperso de p..................................................................................

Etapas de molhabilidade de um gro de p, segundo modelo do cubo de

Tempo de penetrao de um lquido em funo da porosidade do leito em

Energias de superfcie entre uma gota de lquido e um slido..........................

Esquema do Mtodo de Stevens........................................................................

Apresenta a tabela de soluo de Stevens.........................................................

Equipamento de medida do ngulo de contato da empresa DataPhysics

Esquema simplificado do experimento de medida direta do ngulo de

Aspecto da gota de gua sobre o leito de ps de rifampicina durante o ensaio

Desenho esquemtico dos mtodos: (a) Mtodo de Stevens, (b) Mtodo de

Imagens de amostras de CLB em Microscopia Eletrnica de Varredura (a)

ngulo de contato () feito por gotculas de gua e diiodometano,

Classificao de frmacos de acordo com o SCB e fator limitante da

Nomenclatura de molhabilidade das partculas.............................................

Frmacos encontrados na literatura no perodo estudado e as principais

O estudo das interaes slido-lquido de grande interesse para o

consideradas antes do desenvolvimento das formulaes farmacuticas. Os frmacos

biodisponibilidade e variao na concentrao sangunea do frmaco. Aumentar a

possuem energia e reatividade significativamente superiores quelas do ncleo do

2.1. Objetivo Geral

2.2. Objetivos Especficos

A reviso da literatura tem por objetivo aprofundar o entendimento de um tema,

acondicionamento, transporte e deglutio sem sabor (ANSEL, POPOVICH, ALLEN,

eram dispensadas com a recomendao de serem reduzidas a p com os polegares antes

Desde a introduo do SCB as Agncias Regulatrias tm utilizado esse sistema

4.1.1.1. Sistema de Classificao Biofarmacutica

processo de screening farmacolgico e a utilizao do SCB pode evitar o dispndio de

intestinal e diretamente dependente de outros fatores, tais como: influncia de

Figura 1. Relao entre a permeabilidade humana e a frao da dose absorvida

pH de 1,0 a 7,5. O volume estimado de 250 mL originado de protocolos tradicionais

Tabela 1 - Classificao de frmacos de acordo com o SCB e fator limitante da absoro.

Dissoluo in vivo. Problemas para

Fonte: (AMIDON et al., 1995)

Classe I: frmacos com alta solubilidade e alta permeabilidade. Considera-se

As caractersticas de solubilidade e permeabilidade do frmaco foram

4.1.2 Fatores que afetam a absoro dos frmacos

4.1.2.1. Propriedades fsico-qumicas do frmaco

de fluidos disponveis possvel

fundamental para o desenvolvimento, visto estar diretamente relacionado com a

Muitos frmacos possuem habilidade para cristalizar em diversas formas, cada

4.1.2.1.3. Tamanho da partcula

Um dos primeiros relatos sobre o efeito da diminuio do tamanho da partcula

4.1.2.2. Caractersticas farmacuticas

biodisponibilidade, em funo de fatores relacionados tecnologia de fabricao e aos

4.2. Disperso de slido em meio liquido

A Figura 2 demonstra atravs de desenho esquemtico as quatro etapas da

Figura 2. Etapas de disperso de p

(agregados) ou dissolver (aglomerados) as pontes existentes entre as partculas para

a) No caso de um nico gro