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Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV

Indice

General

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Indice General

Seccin I. PSICOFARMACOLOGA GENERAL

Captulo 1: Introduccin a la psicofarmacologa y


psiconeurobiologa

1-1. Conceptos del tratamiento psicofarmacolgico clnico


1-2. Factores inespecficos del tratamiento psicofarmacolgico
1-3. Factores especficos del tratamiento psicofarmacolgico: conceptos de farmacologa y
de neurobiologa molecular
1-4. Mecanismo de accin de los psicofrmacos
1-5. Citoesqueleto. Membrana plasmtica
1-6. Receptores
1-7. Receptores hetero-oligmeros o ionotrpicos:
1-8. Receptores monomricos o metabolotrpicos
1-9. Receptores citoplasmticos
1-10. Receptores enzimticos
1-11. Signal Patway
1-12. Resumen
1-13. Mecanismos de accin de los psicofrmacos segn su sitio de accin en la sinapsis
1-14. Neurotransmisores
1-15. Neuromoduladores
1-16. Inmunoneuropptidos
1-17. Apoptosis y necrobiosis patolgica
1-18. Psiconeurobiologa de las acciones teraputicas y efectos secundarios
1-19. Eficacia psicofarmacolgica segn la regulacin de la expresin gentica
1-20. Protoncogenes
1-21. Resumen
1-22. Tipos de respuesta psicofarmacolgica desde el punto de vista gentico
1-23. Efectos secundarios, adversos o colaterales
1-24. Valoracin de la eficacia de los psicofrmacos por escalas de evaluacin
1-25. Psiconeurobiologa clnica de los trastornos de la ansiedad
1-26. Psiconeurobiologa clnica de las conductas violento-impulsivas y su relacin con el
colesterol
1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en psiconeurobiologa

Captulo 2: Psicoinmunoendocrinologa.
Psiconeuroinmunooncologa

2-1. Inmunoneuropptidos
2-2. Eje lmbico-hipotlamo-hipofiso-suprarrenal
2-3. Hormona liberadora de adrenoconicotrofina (CRH)
2-4. Eje hipotalmo-hipofiso-tiroideo
2-5. Eje hipotlamo-hipofiso-somatotrfico
2-6. Eje hipotlamo-hipofiso-gonadal
2-7. Efectos neuroendocrinos por la administracin de psicofrmacos
2-8. Psiconeuroinmunooncologa
2-9. El paciente oncolgico

Captulo 3: Antipsicticos

3-1. Esquizofrenia
3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos
3-3. Farmacocintica y niveles plasmticos
3-4. Mecanismo de accin
3-5. Clasificacin de neurolpticos o antipsicticos
A) Clasificacin clnica
3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales
3-7- 2) Neurolpticos atpicos
B) Clasificacin segn la estructura qumica
3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos
3-9. Depresin en la esquizofrenia
3-10. Esquizofrenia resistente

Captulo 4: Ansiolticos

4-1. Angustia y ansiedad


4-2. Modelos neuroanatmicos del miedo y la ansiedad
4-3. Modelo neuronal de ansiedad y miedo
4-4. El rol de la experiencia previa
4-5. Miedo condicionante
4-6. Extincin
4-7. Sensibilizacin

4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo


4-9. Predisposicin gentica en el trastorno por ansiedad
4-10. Clasificacin de los ansiolticos
4-11. l) Benzodiazepinas
4-12. Farmacocintica de las benzodiazepinas
4-13. Efectos
4-14. Benzodiazepinas de alta potencia
4-15.2) No Benzodiazepnicos
4-16. Caractersticas del tratamiento con benzodiazepinas

Captulo 5. Hipnticos

5-1. Sueo-Vigilia
5-2. Neurofisiologa del sueo
5-3. Neurotransmisin y sueo
5-4. Alteraciones psiconeurobiolgicas. Sueo y trastornos psiquitricos.
5-5. Tratamiento de los trastornos del sueo
5-6. Tratamientos farmacolgicos del sueo. Clasificacin
5-7. Los trastornos del sueo

Captulo 6: Antidepresivos

6-1. Introduccin
6-2. Depresin
6-3. Teoras biolgicas de la depresin
6-4. Mecanismo de accin de los antidepresivos
6-5. Clasificacin de los antidepresivos
6-6. A) Antidepresivos inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)
6-7. Criterios de seleccin de pacientes depresivos para tratamientos con IMAOs
6-8. B) Antidepresivos no IMAO
6-9. 1) Antidepresivos tricclicos, tpicos o convencionales
6-10. 2) Antidepresivos de "segunda generacin" sedativos no anticolinrgicos
6-11. 3) Antidepresivos selectivos y especficos
6-12. Diferencias entre IRSS
6-13. Ven tajas y desventajas de los IRSS
6-14. B) IRDS
6-15. C) IRNA
6-16. 4) Antidepresivos de acciones combinadas A) No selectivos y especficos

6-17. B) Selectivos, no especficos (SARI)


6-18. C) No selectivos, no especficos (NASSA)
6-19. 5) Antidepresivos de accin serotoninrgica. no convencional
6-20. Acciones colaterales de los antidepresivos
6-21. Manejo clnico de los efectos colaterales ms importantes
6-22. Tratamientos farmacolgicos antidepresivos de alternativa
6-23. Tratamientos somticos no farmacolgicos
6-24. Caractersticas del tratamiento con antidepresivos
6-25. Conduccin del tratamiento
6-26. Pacientes que no responden: la depresin "resistente"

Captulo 7: Antimanacos o anticiclantes

7-1. Tratamiento del trastorno bipolar


7-2. Carbonato de Litio. Historia
7-3. Estructura qumica
7-4. Farmacocintica
7-5. Mecanismo de accin
7-6. Efectos adversos
7-7. Formas de tratamiento
7-8. Tratamiento del episodio agudo
7-9. Tratamiento de mantenimiento o de sostn
7-10. Tratamiento profilctico
7-11. Indicaciones
7-12. Interacciones
7-13. Anticonvulsivantes y otros anticiclantes. Historia
7-14. 1) Carbamazepina
7-15. Asociacin con otros anticclicos
7-16. 2) Clonazepam
7-17. 3) cido valproico y valproatos.
7-18. Asociacin con otros anticclicos
7-19.4) Oxcarbazepina
7-20.5) Lamotrigina
7-21.6) Gabapentin
7-22. 7) Difnilhidantona o fenitona
7-23. Otros frmacos anticiclantes

SECCION II. TRATAMIENTOS


PSICOFARMACOLOGICOS

CAPTULO 8: Tratamiento de los trastornos de


angustia (pnico) y de la fobia social

Tratamiento psicofarmacolgico del desorden de pnico


8-1. Introduccin
8-2. Psiconeurobiologa del pnico
8-3. Neuroimgenes del pnico
8-4. Tratamiento del pnico
8-5. El pnico como trastorno crnico
Tratamiento psicofarmacolgico de la fobia social
8-6. Caractersticas diagnstica
8-7. Tratamiento de la fobia social

CAPTULO 9: Tratamiento psicofarmacolgico del


trastorno obsesivo compulsivo y su espectro

9-1. Introduccin
9-2. Perfil sintomtico
9-3. Psiconeurobiologa
9-4. Tratamiento del espectro obsesivo-compulsivo
9-5. Tratamiento de los pacientes con TOC resistente
9-6. Sndrome serotoninrgico
9-7. Los trastornos por impulsividad en el espectro obsesivo-compulsivo

CAPTULO 10: Tratamiento psicofarmacolgico


de la bulimia y anorexia nerviosas

10-1 Bulimia nerviosa


10-2. Aspectos neuroqumicos
10-3. Aspectos endocrinolgicos
10-4. Aspectos estructurales cerebrales

10-5. Tratamiento psicofarmacolgico


10-6. Anorexia nerviosa. Aspectos generales
10-7. Tratamiento psicofarmacolgico

CAPTULO 11: Tratamiento psicofarmacolgico


del trastorno lmite,fronterizo o borderfine
de la personalidad

11-1. Aspectos clnicos


11-2. Psiconeurobiologa
11-3. Tratamiento psicofrmacolgico

CAPTULO 12: Tratamiento psicofarmacolgico


de la urgencia psiquitrica

12-1. Introduccin
12-2. Episodios psicticos agudos y agitacin psicomotriz
12-3. Crisis o ataques de ansiedad
12-4. Trastornos somatomorfos. Trastornos de conversin
12-5. Conductas, riesgos e intentos suicidas

CAPTULO 13: Tratamiento de los trastornos


por consumo de alcohol

13-1. Introduccin
13-2. Hbitos de consumo
13-3. Tipos de alcoholismo
13-4. Farmacocintica del alcohol
13-5. Gentica ligada al alcoholismo
13-6. Psiconeurobiologa del alcohol
13-7. Tratamiento farmacolgico de la dependencia y abuso del alcohol
13-8. Manejo de intoxicacin aguda
13-9. Manejo de abstinencia
13-10. Trastornos clnicos y comorbilidad psiquitrica

13-11. Sndrome de Wernicke-Koi-sakoff


13-12. Sndrome alcohlico fetal (SA-F)

CAPTULO 14: Tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias adictivas

14-1. Introduccin
14-2. Criterios de dependencia de las sustancias psicoactivas
14-3. Trastornos relacionados con opiceos
14-4. Trastornos relacionados con benzodiazepinas
14-5. Trastornos relacionados con estimulantes
14-6. Trastornos relacionados con cannabinoides. Marihuana
14-7. Trastornos relacionados con el uso de tabaco
14-8. Trastornos relacionados con inhalantes. Sustancias voltiles
14-9. Perfil psicodinmico del adicto
14-10. Correlaciones psiquitricas, psicodinmicas y de laboratorio de las adicciones
Apndice. Ordenador clnico

SECCION III PSICOFARMACOLOGA ESPECIAL

CAPTULO 15: Psicofarmacologa


en nios y adolescentes

15-1. Introduccin
15-2. Tratamiento psicofarmacolgico
15-3. Psicopatologa de la infancia y adolescencia

CAPTULO 16: Psicofarmacologa geritrica

16-1. Aspectos generales


16-2. Historia psicogeritrica

16-3. Tratamiento de los trastornos por ansiedad


16-4. Tratamiento de los trastornos del sueo
16-5. Tratamiento de la depresin
16-6. Tratamiento de la pseudodemencia
16-7. Tratamiento de la enfermedad bipolar
16-8. Tratamiento de las psicosis
16-9. Tratamiento del sndrome demencial
16-10. Consideraciones generales del tratamiento

CAPTULO 17: Psicofarmacologa en los trastornos


relacionados con el ciclo sexual femenino.
Sndrome premenstrual, embarazo y puerperio

17-1. Introduccin
17-2. Sndrome premenstrual
17-3. Tratamiento del sndrome premenstrual
17-4. Trastornos psiquitricos del embarazo, parto y puerperio
17-5. Alteraciones biolgicas en el embarazo
17-6. Sndromes de baja gravedad puerperal
17-7. Sndromes de alta gravedad puerperal
17-8. Trastorno bipolar durante el embarazo y puerperio
17-9. Uso de psicofrmacos durante el embarazo y puerperio

CAPTULO 18: Principios epidemiolgicos y moleculares de la gentica de las enfermedades


mentales

18-1. Introduccin
18-2. Metodologa epidemiolgica
18-3. Concepto de enfermedad multifactorial
18-4. Mtodos de investigacin de gentica molecular
18-5. Gentica de la esquizofrenia: Un paradigma de la gentica de las enfermedades
mentales
18-6. Gentica del trastorno bipolar
18-7. tica de la aplicacin del conocimiento gentico
18-8. Glosario de trminos y abreviaturas en psiquiatra gentica

CAPTULO 19: Farmacologa y tratamiento


de la enfermedad de Parkinson
19-1. Introduccin
19-2. Fisiopatologa
19-3. Etiologa
19-4. Bases neuroqumicas de la teraputica
19-5. Tratamiento psicofarmacolgico
19-6. Inicio de tratamiento
19-7. Frmacos antiparkinsonianos
19-8. Trastornos psiquitricos en pacientes parkinsonianos
19-9. Trastornos psiquitricos primarios
19-10. Trastornos psiquitricos secundarios
19-11. Perspectivas futuras del tratamiento de la enfermedad de Parkinson

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la

psicofarmacologa y psiconeurobiologa

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-1. Conceptos del tratamiento
psicofarmacolgico
1-1. Conceptos del tratamiento psicofarmacolgico

Psicofarmacoterapia
La invasin cuantitativa (psicolgica y neuroqumica) desorganiza el
aparato
psquico,
siendo
necesario la
administracin de
psicofrmacos para restablecer el orden de la cualidad y las
representaciones.

En un proceso psicoteraputico se indica una medicacin psicofarmacolgica como ltimo


recurso. El psicoterapeuta "se desentiende" del azar y avatar de quien la administra y de quien
la recibe, y trata de no involucrarse y conservar una falsa asepsia psicoteraputica.
De la misma manera que la medicina "se desentendi" de la psiquiatra y de la psicologa
durante siglos, hoy se corre el peligro inverso: que ambas disciplinas hagan caso omiso de
conceptos mdicos de investigacin y tratamiento, y recurran de forma unilateral a la curacin
por la palabra, sin evaluar que muchas veces con ella no basta.
La Real Academia Espaola de la Lengua define a la psiquiatra como la doctrina de las
enfermedades mentales y su tratamiento, y a la psicologa como la ciencia que se ocupa de los
fenmenos psquicos, de la vida subjetiva, de su medicin y de cuantas relaciones entre los
aspectos psquicos y fsicos puedan establecerse (sentimientos, ideas, emociones, reacciones,

tendencias electivas, instintos, etc.) .


Pese a estas definiciones, la psiquiatra trat de ajustarse a un modelo mdico clsico, a la
espera de que, con los nuevos descubrimientos (al igual que la microbiologa o la patologa, por
ejemplo) la considerasen como un par ms dentro de la familia de las ciencias mdicas. Esta
lucha infructuosa comenz con la aceptacin de dos falsos postulados.
El primero fue no querer reconocer que, por definicin, la psiquiatra y la psicologa investigan
fenmenos que el ser humano genera a travs de su aparato psquico. El segundo fue creer
que el modelo mdico cumple rigurosamente con los cuatro postulados clsicos, por el cual se
afirma la existencia de una enfermedad:

1. Posee etiologa especfica.


2. Existe una discontinuidad con la normalidad. 3. Presenta cambios fsicos demostrables.
4. Comenzada la noxa interna, sta no es modificable por influencias ambientales externas.

Sin embargo, la realidad indica diferencias:

1. Aun el bacilo de Koch (etiologa especfica de la tuberculosis) necesita de factores


personales del husped (hiponutricin) y del medio ambiente externo para desencadenar la
enfermedad (condiciones deficitarias del hbitat).
2. No es posible delimitar tan claramente la discontinuidad o corte entre lo normal y lo
anormal. Ni aun en la clnica mdica los valores altos momentneos de presin arterial o la
acidez gstrica espordica pueden indicar la existencia de la enfermedad hipertensiva o
ulcerosa.
En cambio, en la actualidad se reconoce que factores emocionales pueden provocar el
aumento de la cantidad de neurotransmisores cerebrales (de noradrenalina, en el caso de
la hipertensin, o de acetilcolina, en el caso de la acidez), sin poder afirmar que ello
significa una clara patologa orgnica.
3. En las epilepsias o en las arritmias no hay cambios fsicos demostrables.
4. Los traumas y las noxas internas pueden ser modificables por el medio externo, ya que
los sistemas defensivos inmunitarios tambin dependen de factores emocionales (las
enfermedades de autoagresin no reconocen sus antgenos como propios y generan
anticuerpos en su contra).

Desde la perspectiva del tratamiento, la psicoterapia tiene sus antecedentes en el "tratamiento


moral" de Pinel, quien liber a los enfermos mentales de las prisiones y del encadenamiento a
que estaban sometidos.

Pero es recin con Freud que se comienza a utilizar el "tratamiento del alma" en forma
cientfica.
Desde su Proyecto para neurlogos", Freud enfatiza el concepto de una magnitud de
excitacin que se desplaza a lo largo de cadenas neuronales. Su descripcin econmica unida
a la orientacin tpica y dinmica estructurarn, ms tarde, la metapsicologa.
La hiptesis de un aparato (neuronal, en el Proyecto"; psquico, en La interpretacin de los
sueos) que tiende a mantener lo ms bajo posible su nivel de energa, permite a Freud
describir el "principio de constancia" (26).
En la medida en que el aparato recibe excitaciones de origen externo e interno se halla
sometido a una exigencia de trabajo, que implica el pasaje de la cantidad a la cualidad, es
decir, una tendencia permanente a liberarse de excedentes de tensin. Se cumple aqu el
"principio de constancia".
El paradigma de la invasin cuantitativa es el trauma. Dice Freud (comunicacin preliminar a
'Introduccin al psicoanlisis"),

[ ... ] "lo utilizamos para designar aquellos sucesos que, aportando a la vida psquica en
brevsimos instantes un enorme incremento de energa, hacen imposible la su presin o
asimilacin de la misma por los medios normales y provocan, de este modo, duraderas
perturbaciones del aprovechamiento de la energa...

Es necesario agregar a la invasin cuantitativa la incapacidad del sujeto de responder a ella


adecuadamente.
Esta adecuacin se halla vinculada a la capacidad de controlar y elaborar psquicamente esa
excitacin. No debemos olvidar que es en los primeros momentos de la vida cuando esta
incapacidad es ms evidente, dado que el aparato psquico an no est estructurado.
En el trauma falla el "principio de constancia", ya que el aparato es incapaz de descargar la
excitacin a travs de ligaduras psquicas.
Obviamente, Freud nunca abandon su teora traumtica. Se puede ver que, en trabajos muy
posteriores, se refiere a ella. Es all donde plantea que un aflujo excesivo de excitacin anula
inmediatamente el principio de placer, obligando al aparato psquico a realizar una tarea ms
urgente: ligar las excitaciones para posibilitar su descarga ulterior. Para poder actuar, el
principio de placer necesita que se cumplan ciertas condiciones, que son anuladas por el
traumatismo.
En Inhibicin, sntoma y angustia, el yo, al desencadenar la seal de angustia, trata de no
verse desbordado por la angustia automtica, que caracteriza a la situacin traumtica.
En 1938, cuando se descubren las primeras hormonas, Freud se anticipa al futuro de poder

actuar qumicamente sobre el aparato psquico cuando afirma en "Esquema del Psicoanlisis":

[ ... ] pero la terapia nos ocupa aqu nicamente en la medida en que ella trabaja con
medios psicolgicos. Quizs el futuro nos ensee a influir en forma directa, por medio de
sustancias qumicas especficas, sobre los volmenes de energa y sus distribuciones
dentro del aparato anmico. Puede ser que se abran para la terapia otras insospechadas
posibilidades: por ahora no poseemos nada mejor que la tcnica psicoanaltica, razn
por la cual no se debera despreciarla a pesar de sus limitaciones.

A partir de 1950, con la aparicin de los primeros psicofrmacos, es cuando la


psicofarmacologa progresa de forma vertiginosa, aprovechando el avance de otras ciencias
biolgicas, ya que puede sintetizar frmacos de influencia cada vez mayor sobre el aparato
psquico.
La psiquiatra deja de ser una ciencia esttica al nutrirse del psicoanlisis (mayor comprensin
de los conflictos intrapsquicos) y de la psicofarmacoterapia (aceptacin de la accin
farmacolgica dentro del proceso psicoteraputico)
Hoy se conoce que la sinapsis est gobernada por los neurotransmisores, que permiten a las
clulas nerviosas entrar en contacto unas con otras, conservar su individualidad y dejar ese
espacio intersinptico como sistema de comunicacin y de transmisin de la informacin.
En la actualidad existen mtodos para investigar la estructura nerviosa central (resonancia
magntica nuclear, tomografa por emisin de positrones), la neuroqumica cerebral (dosaje de
neurotransmisores) y la bioelectricidad (mapeo cerebral computarizado).
Se conoce que la esquizofrenia y la enfermedad manaco-depresiva pueden ser exacerbadas
o atenuadas por sustancias qumicas endgenas (dimetiltriptamina, sustancias
similbenzodiazepnicas, metoxifenfiglicol) o exgenas (sustancias adictivas, medicamentos).
Tambin existen pruebas de la existencia de ciertas relaciones genticas en la esquizofrenia,
en la enfermedad manaco-depresiva y en los enfermos suicidas, socipatas y alcohlicos.
Kraepelin dividi las psicosis funcionales (las que para aquella poca no tenan alteraciones
estructurales) en manaco-depresivas y esquizofrenias. Las primeras, con un trastorno del
nimo o humor con recuperacin completa luego del episodio agudo, y las segundas, en las
que luego de la remisin de los sntomas apareca un deterioro emocional-social con prdida
de inters e iniciativa.
Hoy se puede demostrar que las esquizofrenias con sntomas "negativos" (abulia, indiferencia
afectivo-social, etc.) corresponden a un tipo -el llamado por Crow esquizofrenia de tipo II u
orgnica-, con alteraciones estructurales en la resonancia magntica nuclear y en la tomografa
positrnica.
Estos adelantos permiten integrar la psiquiatra descriptiva fenomnica y la psiquiatra

dinmica o psicoanaltica. La primera permiti unificar sntomas y establecer acuerdos en la


terminologa de las enfermedades mentales, dando lugar a clasificaciones sintomticas que
beneficiaron el uso racional de los psicofrmacos.
En cambio, la psiquiatra con apuntalamiento psicoanaltico nos advierte acerca del peligro de
las generalizaciones clasificatorias apresuradas y nos invita a considerar a cada ser humano
como nico e irrepetible. Es necesario tener en cuenta ambas vertientes y reconsiderar las
dificultades que puede ocasionar el enrolarse exageradamente en una u otra postura.
La psiquiatra psicoanaltica reconoce la existencia de un sistema inconsciente y trabaja con
los conflictos entre las diferentes instancias.
El psicofrmaco puede aqu considerarse como un objeto que suele actuar cuando la palabra
(orden de la cualidad y de las representaciones) desaparece como consecuencia de la invasin
cuantitativa del aparato. La psicosis comporta un ataque de esta naturaleza, cantidad que no
pudo ser cualificada oportunamente.
Si tomamos la experiencia de satisfaccin (modelo de constitucin del aparato psquico, en La
interpretacin de los sueos) como modelo de transformacin de cantidad en cualidad, se
puede ver que en la medida en que este cambio no es posible, el aparato se conforma
fallidamente.
Por lo tanto, siempre estara al acecho un ataque masivo cuantitativo que el psictico tratar
de cualificar a travs de sus mecanismos restitutivos. Esta invasin de excitacin genera
patologa en la medida en que desarticula y desorganiza la lbil configuracin yoica. Es ah
donde el trauma (enorme incremento de energa) sigue teniendo vigencia.
En la neurosis, la idea de conflicto nos remite a la presencia cualitativa. La represin primaria
ha constituido un aparato psquico. Las representaciones reprimidas buscarn un camino
sustitutivo y se generarn formaciones de compromiso (sntomas, sueos).
Si el yo se separa de uno de sus principales rganos constitutivos, como es el juicio de
realidad, y toma partido por el ello, se desencadenar la psicosis. Si lo hace por el mundo
exterior, la neurosis, y si se sobreadapta dar lugar a las enfermedades psicosomticas.
La desestructuracin-desintegracin, debido a esa gran invasin de energa al aparato
psquico, puede ser parcial (neurosis) o total (psicosis).
En el primer caso, un intenso acceso de ansiedad o una crisis de pnico muestran la cada
momentnea del nivel representacional; en el segundo, un brote esquizofrnico indica la
prdida total de la lbil construccin restitutiva, que permita al paciente "vivir" hasta ese
momento.
Al no ser posible contener desde el yo e integrar estas cargas para todo el self, es cuando se
agota la palabra y se hace necesario recurrir a los psicofrmacos, ya sea para disminuir la
excitacin (en caso de psicofrmacos antipsicticos) o de aumentarla (en caso de depresiones

con psicofrmacos antidepresivos). En este ltimo caso, la no fusin pulsional y por lo tanto el
predominio de la pulsin de muerte provocan que la pura cantidad se aloje a nivel de una
instancia: el ideal del yo que tortura y somete al yo.
Tambin se deber tener en cuenta la utilidad de los psicofrmacos en las fases profilcticas.
Conflictos muy dolorosos o regresivos del orden vital (separaciones, duelos, prdidas laborales,
etc.) pueden dar lugar a respuestas cuantitativas (que en general la familia y el terapeuta
conocen) y que es recomendable prevenir con la administracin profilctica de psicofrmacos,
para no provocar situaciones de "brotes", recadas o accesos de mayor gravedad.
La compliance es la relacin mdico-paciente farmacoteraputica, en la que el paciente toma
la medicacin segn la directiva mdica. sta puede ser con la clsica actitud paternalista de la
"autoridad mdica" o a travs de la "alianza teraputica".
Es conveniente buscar la forma de evitar las actitudes mgicas referentes a los
medicamentos, ya que las drogas o hierbas, cuya accin farmacolgica no puede ser
demostrada, cuentan, desde un comienzo, con una alianza paciente-terapeuta del "principio
mgico de la curacin".
Se tratar, as, de establecer una slida base, con alianza cientfica, que permita evitar caer
en relaciones transferenciales de idolatra o de hechicera si se tiene xito, o denigratorias, si
se fracasa.
Hablamos al principio de un "desentendimiento" por parte del psicoterapeuta referido a no
involucrarse con el tema de la medicacin psicofarmacolgica. Ms all de la asepsia
psicoteraputica es necesario evaluar las implicancias contratransferenciales de las invasiones
cuantitativas. En la medida en que estos aspectos se puedan tener en cuenta, los abordajes
psicoteraputico y psicofarmacolgico podran aunarse para el logro del objetivo comn a
ambos,
Se puede definir la psicofarmacologa como la rama de la farmacologa que estudia los
efectos de sustancias qumicas sobre el psiquismo normal o patolgico, sin restringirse al
estudio de sustancias de efectos beneficiosos para los enfermos, sino incluyendo todas
aquellas que lo modifican en sentido favorable o desfavorable.
El efecto obtenido podr variar no solamente por las caractersticas propias del psicofrmaco
(factores especficos) sino adems por las diferentes expectativas que se depositan en el
medicamento (factores inespecficos) .

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-2. Factores inespecficos del
tratamiento psicofarmacolgico
1-2. Factores inespecficos del tratamiento
psicofarmacolgico
Los psicofrmacos producen acciones sobre los receptores
sinpticos, que no dependen de la farmacologa clsica, ya que, a
diferencia de otros medicamentos, estn influidos por factores
emocionales, afectivos y comporta mentales que originan seales que
actan sobre el mismo receptor.

Se denomina de este modo a todos aquellos efectos que no dependen de las


propiedades farmacolgicas de la sustancia psicotrpica y pueden modificar la respuesta
teraputica. Estos efectos variables darn una resultante que, juntamente con los factores
especficos, producir determinados efectos sobre la sintomatologa de forma positiva, negativa
o indistinta. Entre estos factores se cuentan las expectativas acerca del efecto del
psicofrmaco administrado.
Las expectativas ante la medicacin provienen tanto del paciente como del mdico que
administra el psicofrmaco, el psicoterapeuta que lo indic, los familiares y el mbito
sociocultural en el cual se desenvuelve el enfermo.
El paciente espera de la medicacin que recibe la reduccin o supresin de los sntomas, que
son para l la causa de su sufrimiento psquico. Ser posible obtener buena respuesta a la
psicofarmacoterapia si el enfermo tiene conciencia de lo que le ocurre, desea ser tratado,
reacciona positivamente al tratamiento psquico efectuado y tiene una buena opinin de los
profesionales intervinientes. Por el contrario, la respuesta al tratamiento ser dudosa o mala si
considera que sus trastornos estn ms relacionados con la esfera somtica que con la
psquica, si sus expectativas frente a la medicacin administrada son desmedidas o ha tenido
una mala experiencia con tratamientos anteriores.
El mdico que tiene a su cargo la administracin del psicofrmaco, por su parte, espera
controlar los sntomas que considera patolgicos (target symptoms).
En este punto, las posibilidades de obtener xito sern mayores cuando el profesional asuma
una actitud comprensiva y sensible. Los lmites de permisividad o prohibicin deben ser claros,
para que no generen conflictos con el enfermo y su familia. Esto ltimo se torna imprescindible
con enfermos psicticos, en cuyo caso la medicacin deber ser administrada por un familiar.
Por el contrario, la respuesta ser dudosa o mala si el mdico es poco sensible, carece de la
necesaria autoridad, cree ms en el tratamiento psicolgico o tiene un mal pronstico del
paciente.

Por otra parte, los efectos psicofarmacolgicos pueden ser negativos si el enfermo no est
controlado psicolgicamente y no existe un lugar donde su "palabra" pueda ser tratada.
La necesidad de un mdico responsable del control psicofarmacolgico se fue imponiendo
debido al avance cientfico y tcnico.
La ventaja del terapeuta como mdico administrador reside en que detecta con mayor
precocidad los pequeos cambios al observar y escuchar de modo ms frecuente al paciente,
lo que le permite efectuar cambios de dosificacin y medicamentos de forma rpida.
La desventaja para el paciente es que deja de tener un lugar mdico convencional para
autoevaluarse, y para el psicoterapeuta, es que deber aceptar el estudio de una nueva
disciplina que cambia continuamente y que requiere una permanente actualizacin.
La ventaja del tratamiento al existir un mdico administrador es que el paciente no podr
utilizar los sntomas psicopatolgicos como mecanismos de defensa, ya que la evaluacin de la
mejora se basar en la mejora (o no) de los sntomas despus del tratamiento
psicofarmacolgico y en la aparicin de efectos adversos. La desventaja es que aumenta la
distancia transferencial.
Las expectativas familiares, especialmente en el caso de pacientes psicticos o con dficit
mental, son quiz las ms difciles de satisfacer. Ms que de expectativas, la mayora de las
veces se trata de exigencias, no solamente respecto de la medicacin sino tambin hacia los
profesionales tratantes. Es necesario aclarar y definir los lmites de la actuacin que
corresponde a cada uno de los profesionales intervinientes, como tambin de la que
corresponde a los familiares que se hagan cargo de comprar, guardar y administrar los
psicofrmacos recetados.
Las expectativas socioculturales varan en nuestro medio desde las de quienes confan en
que se lograr la resocializacin de los enfermos mediante psicofrmacos, hasta las de
quienes argumentan que el "chaleco psicofarmacolgico" no difiere sustancialmente de los
chalecos de fuerza usados en pocas pasadas en los hospicios.
Por otra parte, la presin que en una sociedad difcil y compleja se ejerce sobre el individuo,
de quien se espera que manifieste un equilibrio psquico "adulto y responsable", resulta
muchas veces un factor de desequilibrio que desemboca en sntomas neurticos,
psicosomticos y aun psicticos.
De esta forma, la automedicacin o la exigencia de medicacin psicofarmacolgica al mdico
de cabecera se constituyen en psicoterapias de urgencia.
El incremento del consumo de psicofrmacos se debe a la aspiracin de encontrar la "pastilla
salvadora", que pueda yugular rpidamente las angustias y depresiones sin entrar a analizar de
forma profunda los diferentes conflictos psicopatolgicos de la estructura individual y,
finalmente, de la sociedad.

Muchas veces, el papel salvador que se asigna al medicamento se origina en una expectativa
familiar que se transmite sucesivamente al enfermo, al psicoterapeuta, al mdico y, finalmente,
a quien administra la medicacin.
La falacia de este "poder mgico de curacin", idealizado por la familia, se pone de manifiesto
fcilmente cuando se intenta utilizar el psicofrmaco como nico elemento para eliminar
sntomas molestos o que desagradan en el ambiente socio-familiar del enfermo. De esta forma
se pretende dar a la psicofarmacologa un peso mayor que a los dems tratamientos dinmicos
de la psiquiatra actual (psicoterapia individual, familiar, grupal, laborterapia, musicoterapia,
expresin corporal, etc.).
De no tenerse en cuenta estos elementos, se cierra un crculo vicioso por dems nocivo que
resulta imposible contrarrestar.
Las diversas sensaciones que afluyen y desorganizan al enfermo psictico y que lo van
alejando de la realidad hacen imprescindible la inclusin del psicofrmaco para tratar de
disminuir esta invasin desorganizante y volver a la situacin anterior (medicamentos
antipsicticos). Este proceso se produce tambin en las neurosis, claro est que no con la
misma magnitud. La ayuda que brinda el psicofrmaco corre peligro de desaparecer cuando se
pretende asignarle la responsabilidad de un cambio de calidad, cambio que est, casi en forma
exclusiva, reservado a la psicoterapia.
Un factor inespecfico importante es el prospecto de envase que acompaa al medicamento.
Al igual que sus colegas de otras ramas de la medicina, los mdicos que atienden a esta clase
de pacientes no suelen aclararles el contenido del prospecto. Una razn es el "sentimiento de
omnipotencia mdica", la creencia de que lo dicho por el profesional ser aceptado y seguido
sin reparos por el enfermo. Tambin sucede que el mdico rara vez tiene entre sus manos el
envase original del medicamento que el paciente adquiere en la farmacia. Desconoce as color,
forma, tamao y tipo del envase que contiene el medicamento por l recetado. Generalmente
ignora lo que la empresa farmacutica ha impreso en el prospecto de envase, en cumplimiento
de las normas dictadas por el Ministerio de Salud Pblica. As, el enfermo se encuentra, por un
lado, con una receta que indica en qu momentos del da deber tomar su medicamento, que
segn lo que le dijo el mdico aliviar sus sntomas y, por el otro, con un prospecto que no
indica para qu sirve ese medicamento pero s cules son sus contraindicaciones y los efectos
adversos que puede llegar a producir.
0 sea que esta informacin, que debera ser complementaria, se transforma en antagnica
para el paciente, quien la interpretar de acuerdo con su personalidad.
Los efectos colaterales o adversos se presentan slo en un determinado porcentaje de casos,
pero el paciente no lo ve as. Su expectativa es entonces que stos aparecern
inevitablemente cuando comience a tomar el psicofrmaco recetado.
El mdico puede obviar este inconveniente aclarando al paciente que conoce del
psicofrmaco no slo sus posibles beneficios sino tambin los trastornos que puede provocar.
Dar seguridad al paciente si le indica que de presentarse algn efecto no deseado no hesite

en comunicrselo, ya que, por ejemplo, la sequedad de boca molesta, provocada por la


administracin de antidepresivos, puede fcilmente superarse masticando chicles para
aumentar la secrecin salival, o si este sntoma es tolerable, esperando un par de das hasta
que desaparezca, al adaptarse a la nueva situacin los mecanismos compensatorios del
organismo.
Muchas veces la medicacin psicofarmacolgica es prescrita por el mdico general que asiste
al paciente por patologas de origen "somtico". Por lo comn esto ocurre cuando la historia
clnica revela sntomas fundamentalmente ansiosos y/o depresivos. Ya est lejana la discusin
entre quienes consideraban incompatible la medicacin, que provoca alivio sintomtico, con el
tratamiento psicoanaltico, que al identificar las causas profundas de la enfermedad produce
alivio curativo. En los ltimos aos se han llegado a comprender mejor las interacciones entre
psicoterapia y psicofarmacologa. Planteados los mtodos psicoteraputicos como un dilogo
verbal entre paciente y terapeuta, cuyo objetivo es obtener una modificacin con alivio de un
sufrimiento psquico, es conveniente que quien administra la medicacin est fuera de ese
mbito "verbal". De esa manera se consigue un efecto positivo de la medicacin sobre la
psicoterapia al tener el paciente otro lugar con un encuadre de consulta mdica habitual, donde
puede hablar de sntomas psquicos o somticos como ansiedad, insomnio, prdida de
memoria, constipacin, cte., sin sentirse molesto ("perseguido") por la interpretacin
psicopatolgica de esos sntomas.
La prescripcin de un psicofrmaco no se aparta de la norma general mdica de recetar
medicamentos como corolario de un examen clnico y un diagnstico presuntivo. No es de
inters puntualizar en este libro la metodologa de la entrevista psiquitrica. Pero se deben,
dado lo especfico de este tipo de consultas, sealar algunos antecedentes y motivos actuales
de enfermedad. Por lo general, el paciente manifiesta en la consulta que "le recomendaron
tomar algo para los nervios" (indicacin hecha por otro profesional, por la familia, por los
amigos, cte.). Se podran distinguir cinco grandes reas:

a) el cuerpo,
b) la afectividad,
c) el pensamiento,
d) la memoria, y
e) los hbitos orales infantiles.

Cada una de estas reas deber ser investigada cuidadosamente, en relacin con el presente
y el pasado; aun cuando ello requiera ms de una entrevista, el tiempo as empleado redundar
en beneficio de un plan de tratamiento efectivo.
En los trastornos en el rea del cuerpo (dolores, taquicardia, etc.) se deber prestar especial
atencin a ansiedades y depresiones y a sus factores desencadenantes.
En el trastorno afectivo melanclico se deber interrogar a fondo al paciente, ya que la historia
de sus antecedentes nos mostrar si hubo algn episodio o episodios con intentos de suicidio o

fantasa, ideas suicidas o equivalentes (accidentes, descuidos, cte.); duelos que han sido
reprimidos y han quedado enquistados y se reactivan ante situaciones similares (depresin
neurtica), etctera.
Las alteraciones del pensamiento orientarn hacia una ruptura con la realidad y el mundo
exterior y a diferentes tipos de ideacin patolgica que pueden determinar un diagnstico de
condicin fronteriza, ncleos psicticos graves o psicosis.
Las alteraciones de la memoria por s solas, o juntamente con otros sntomas, requieren que
se investigue una posible "organicidad" (arteriosclerosis, epilepsia, demencia, etc.).
Los hbitos orales infantiles (cafeinismo, tabaquismo, etc.) sealan, en una primera
apreciacin, la necesidad oral como sustituto de carencias afectivas muy primarias.
En el perodo agudo el objetivo es:
a) disminuir el nivel de excitacin, cuando ste impide al paciente pensar y reflexionar sobre
estos conflictos (antipsicticos y tranquilizantes);
b) aumentar el nivel de excitacin para reactivar sus posibilidades de control sobre su
estado inhibido o depresivo (antidepresivos).
En la fase crnica o profilctica el objetivo es:
c) tratar de impedir respuestas cuantitativas que el psicoterapeuta, por su conocimiento del
enfermo, puede anticipar y desea prevenir. 0, por el contrario, en el caso de conflictos muy
dolorosos y regresivos que puedan dar lugar a respuestas difciles de prever (antipsicticos,
tranquilizantes, antidepresivos y/o psicoestimulantes);
d) impedir una invasin desorganizante, que provoque la prdida del juicio de realidad
(psicosis) (antipsicticos).

Aun en enfermos crnicos, deteriorados y confusos, que han sido tratados con los
psicofrmacos ms eficaces, no deben obviarse los pasos descritos. De no poderse dialogar
con el enfermo, la reunin familiar con la mayor cantidad de integrantes que tuvieron o tienen
vinculacin con el enfermo aporta datos muchas veces sorprendentes. As, por ejemplo, en el
caso de un geronte confuso y que no controlaba los esfnteres, se comprob que ello ocurra
porque el personal de servicio de la casa, cumpliendo una indicacin dada por un mdico aos
antes, le administraba un neurolptico que en esas dosis actuaba como hipntico. En estos
casos basta con hacer un plan coherente y global de tratamiento junto con el psicoterapeuta y
el mdico general para conseguir una resocializacin adecuada. Aun en esquizofrenias
crnicas residuales, las medidas complementarias de recreacin, j unto con un tratamiento con
neurolpticos, pueden tener efectos teraputicos insospechados.
Antes de instrumentar la medicacin es, pues, imprescindible realizar una correcta historia
clnica psicofarmacolgica que abarque:

- Motivo de consulta y derivacin.


- Medicacin actual.
- Motivo de prescripciones anteriores.
- Afecciones somticas.
- Hbitos orales y necesidad de psicoestimulacin (caf, colas, tabaco, alcohol).
- Sociabilidad y comentarios acerca de la medicacin que suele tomar.
- Motivo, esquema y seguimiento de la prescripcin actual.
Es importante recabar datos de medicaciones anteriores. As, por ejemplo, en un paciente
depresivo actual, el haber usado anfetaminas o cocana en pocas estudiantiles para
psicoestimularse orientar la teraputica al uso de antidepresivos desinhibidores. La
sensibilidad extrapiramidal a frmacos neurolpticos indicar el uso de antiparkinsonianos
profilcticos.
El seguimiento del enfermo debe hacerse con una determinada frecuencia, ya sea de forma
personal o telefnica; en casos graves o difciles de evaluar, se debern recabar los datos
evolutivos de la medicacin al familiar o garante de la administracin medicamentosa. La
valoracin semiolgica adecuada del paciente debe diferenciarse de "equivalentes
transferenciales" (fenmeno placebo: respuesta positiva o negativa antes que la respuesta
farmacocintica esperada tenga lugar) y de "equivalentes contratransferenciales" (1os cambios
negativos o positivos que hace el paciente son intolerables para el equipo psicoteraputico" o
"los impulsos del paciente son peligrosos si no estn controlados por los psicofrmacos").
Finalmente, la mejora no indica un alta absoluta ya que la medicacin, al no ser curativa,
origina, tanto en el paciente como en el terapeuta, fantasas de recidivas o recadas en la
enfermedad.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-3. Factores especficos del
tratamiento psicofarmacolgico: Conceptos de farmacologa y de neurobiologa
molecular
1-3. Factores especficos del tratamiento
psicofarmacolgico: Conceptos de farmacologa y
de neurobiologa molecular
Los psicofrmacos actan por mecanismos farmacolgicos y
moleculares de corto y largo plazo, a travs de la modificacin de

neurotransmisores y de mensajeros citoplasmticos y nucleares


celulares, respectivamente.

Los factores especficos ms importantes en la administracin de psicofrmacos son los que


corresponden a la farmacodinamia, la farmacocintica y la biodisponibilidad, desde el punto de
vista de la farmacologa clsica y aquellos nuevos conceptos desarrollados desde la biologa
molecular como son el citoesqueleto, la transduccin neuroqumica, las biomembranas, la
transcripcin gentica y la neuroplasticidad.
La accin de los psicofrmacos sobre los neurotransmisores ha dejado de ser la nica
responsable de los cambios, que a nivel cerebral, originarn los cambios conductales
esperados. Se puede afirmar en la actualidad, que las acciones lentas y a largo plazo, sern
las mediadoras de dichos cambios, ya que una vez suspendida la medicacin, los mismos
podrn conservarse, si quedan almacenados en la "memoria neuronal". En realidad los
cambios producidos en los cuartos mensajeros (ADN-ANRm intranucleares) sern los
encargados de los cambios genticos.
La informacin transmitida a travs de los cambios en la postsinapsis, como son la activacin
intracelular de la regulacin gentica neuronal, mediada por la transcripcin a travs del
ADN-ARN, sern los que provocarn los cambios deseados. Es decir que los psicofrmacos,
sea por su accin sobre los neurotransmisores o sobre las protenas, sern los que inducirn
los cambios en la neuroplasticidad neuronal (habilidad de la neurona para aprender y
adaptarse).
La farmacodinamia es el estudio fisiolgico y bioqumico de los efectos que produce el
frmaco en los sitios donde acta.
La farmacocintica es el estudio de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y
excrecin del frmaco. La concentracin del psicofrmaco a nivel del receptor y su unin
reversible o irreversible con ste determinarn la accin de la droga. Es decir, se trata de
establecer la relacin existente entre las dosis y el tiempo durante el cual se ejerce la accin
del frmaco.
La biodisponibilidad es la cantidad de droga que puede ser absorbida y llega a la circulacin
general. Ms que la absorcin genrica, lo que tiene importancia es la fraccin absorbida
durante los intervalos que separan la administracin de las dosis. Para un esquema fijo de
dosificacin, la acumulacin ir en aumento si estos intervalos son cortos.
La mayora de los psicofrmacos se absorben pasivamente por difusin. Para difundirse a
travs de las membranas celulares, los psicofrmacos, que a excepcin del litio son
macromoleculares, deben ser liposolubles. La liposolubilidad depende del pH del psicofrmaco
y del medio. As, por ejemplo, los barbitricos se absorben en el medio cido del estmago, y
los antidepresivos, en el medio alcalino del duodeno.

Procesos gstricos (gastritis), duodenales (lcera duodenal) o que interfieran con el pH y las
caractersticas morfolgicas de las mucosas impedirn la normal absorcin del psicofrmaco.
En los gerontes la disminucin de la circulacin intestinal y los procesos celulares involutivos
provocan una menor absorcin pero tambin una menor metabolizacin, dando origen a
fenmenos txicos si no se reduce la dosis.
Tambin existen psicofrmacos como el clordiazepxido o el diazepam. que se absorben
mejor por va gastrointestinal que por va intramuscular.
Estados Unidos, 500 mg en Suiza y 300 mg en Inglaterra; en nuestro pas, si bien no hay datos
estadsticos, es an mucho ms baja. Si este fenmeno se debe o no a factores culturales,
est an por dilucidarse. Sin embargo, aparece de forma clara que en aquellos estudios que
brindan a los enfermos psicticos una contencin psicoteraputica global, el psicofrmaco
puede ser dosificado de manera notoriamente menor. El beneficio que se logra con este criterio
es indiscutible, ya que permite reducir la toxicidad y los efectos secundarios indeseables.
La mayora de los psicofrmacos siguen una cintica de primer orden, lo que significa que la
cantidad que se elimina es proporcional a la cantidad de droga que circula en el plasma. Esto
permite calcular la vida media (tiempo requerido para que la concentracin de una droga
disminuya a la mitad). El estado estacionario, es el equilibrio entre la cantidad de droga
ingerida y la eliminada, y la concentracin plasmtica se mantiene constante, El estado
estacionario suele alcanzarse luego de seis vidas medias, y a la inversa, cuando se interrumpe
un frmaco, se necesitan seis vidas medias para su completa eliminacin.
Las interacciones farmaroquinticas se refieren a la habilidad de una droga en afectar la
absorcin, la distribucin, el metabolismo y la eliminacin de otra.
Existen ms de 200 tipos de citocromos P450 que se localizan en el retculo endoplsmico del
hgado, en intestino delgado y duodeno, permitiendo la eliminacin de los psicofrmacos.
Los citocromos P450 se clasifican en familias y en subfamilias, que se denominan con la sigla
CYP o P450. En primer lugar se coloca un nmero que representa una familia de aminocidos
con una secuencia similar al 36 %, en segundo lugar de una letra de la subfamilia, que
representa una secuencia de aminocidos similar el 70 % y por ltimo un nmero que
individualiza al gen. As existen la P450 o CYP IA2; la 2C9/10/19; la 2D6, la 3A3/ 4, etc.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-4. Mecanismo de accin de los
psicofrmacos
1-4. Mecanismo de accin de los psicofrmacos

Los psicofrmacos actan a travs de los neurotransmisores en la


sinapsis, provocan la hiperpolarizacin o despolarizacin celular
(inhibicin o excitacin neuronal).

En el cerebro la transmisin de la informacin se hace a travs de la conduccin del


impulso nervioso (excitatorio o inhibitorio) por medio de cadenas de neuronas ntimamente
relacionadas unas con otras, La "informacin"o impulso es "captada" por numerosas
prolongaciones del cuerpo celular de la neurona llamadas dendritas, que de esta forma
aumentan notoriamente la superficie receptiva. La neurona emite o "dispara" el impulso
nervioso a travs de una prolongacin generalmente nica llamada axn, que termina en una
pequea expansin en forma de bulbo, denominada botn terminal.
Los frmacos deben actuar sobre los elementos citoplasmticos y nucleares de las clulas
elegidas ("clulas target o blanco"), para, a travs de sistemas enzimticos (o "mensajeros")
intracelulares, puedan llegar al ncleo y modificar la actividad gnica. Esta forma en que un
estmulo externo induce una respuesta de las neuronas "blanco" se la llama transduccin
celular.
Se calcula que existen cien billones de clulas nerviosas. Cada clula se contacta a travs de
ms de 5000 sinapsis, recibiendo cada neurona informacin aproximadamente de otras 1000
neuronas. De acuerdo a este clculo, existiran 100 trillones de sinapsis cerebrales.
Los neurotransmisores estn alojados dentro de vesculas para impedir que sus molculas
ms elementales sean degradadas por las enzimas existentes en el botn terminal del axn. La
vescula sinptica con sus neurotransmisores qumicos debe unirse a la membrana
presinptica para poder liberar dichas sustancias en el espacio intersinptico. Se calcula que
en un botn terminal axnico existen varios miles de vesculas, en cada una de las cuales se
almacenan alrededor de cien mil molculas de neurotransmisores. Del espacio intersinptico el
neurotransmisor pasa a la membrana postsinptica, unindose a determinados sitios proteicos
especficos llamados receptores.
El lugar donde un axn de una neurona se pone en contacto con otra clula o con dendritas
de otras neuronas se denomina sinapsis. En este espacio intersinptico la transmisin del
impulso se hace por medio de transmisores qumicos, ya que ambas neuronas no se fusionan.
La neurona tiene un potencial de reposo de alrededor de -70 mV, la transmisin qumica (o
elctrica a veces) genera potencial sinptico inhibitorio (se hiperpolariza y se torna menos
excitable) o uno inhibitorio (se depolariza y se hace ms excitable).
Estas clulas y sus sinapsis son sumamente sensibles a la falta de glucosa y de oxgeno, as
como a cualquier sustancia txica. Por esta razn el cerebro se halla separado de la circulacin
sangunea general por la denominada "barrera hematoenceflica". Esta barrera consiste en un
tejido compuesto por clulas (de la glia), fibras y una sustancia intercelular. Estas clulas

neurales o astrocitos poseen expansiones terminales ("pies perivasculares o chupadores")


adheridos a la pared externa de los vasos sanguneos cerebrales por un lado, y por el otro
envuelven en forma de telaraa a las neuronas propiamente dichas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-5. Citoesqueleto, membrana
plasmtica
1-5. Citoesqueleto, membrana plasmtica
Los neurotransmisores deben ligarse al receptor para poder atravesar
la membrana citoplasmtica bilipdica, para ejercer su accin
intracelular.

La mayora de las actividades metablicas celulares se realizan en la matriz citoplasmtica o


citosol. Esta matriz est compuesta de protenas, tubulina y actina, cuyas funcin es darle
forma y motilidad a la neurona.
Cada neurona tendr un "microambiente fabricado" (citoesqueleto), especialmente para recibir
un determinado neurotransmisor. As existe, por ejemplo, un ARN mensajero nuclear, que se
transfiere directamente a las dendritas postsinpticas, para efectuar la traduccin (sntesis) de
una protena citoesqueltica (AMP 2, microtubule associated protein) en la dendrita neuronal.
Aparte de esta matriz citoplasmtica, existen en la neurona un sistema de endomembranas,
que est compuesto por:
- el aparato de Golgi: rgano de procesamiento de productos del retculo endoplsmico,
- los endosomas: encargados de recibir o expulsar los materiales extra o endocelulares,
- los lisosomas: que contienen enzimas hidrolticas,
- el retculo endoplsmico: donde estn los ribosomas y
- la envoltura nuclear: que posee un pasaje porsico entre el ncleo y el citoplasma, donde
existe una pared interna en contacto con los cromosomas y otra externa en contacto con
los ribosomas),
La membrana plasmtica est compuesta por fosfolpidos, colesterol y glucolpidos, de tal
manera que las capas hidroflicas se dirigen hacia la parte acuosa (medio extracelular) y las
hidrofbicas, se ponen perpendicularmente a la solucin acuosa.

Los lpidos se disponen en forma de una doble capa, mientras que las protenas lo hacen en
una capa fluida hacia ambas superficies. La superficie de la membrana es asimtrica,
sobresaliendo protenas y oligosacridos hacia afuera o hacia adentro de la clula. De esta
forma la membrana acta como barrera al pasaje de sustancias extraas y permite mantener la
homeostasis intracelular.
Los glicerfosfolpidos son un tipo especial de fosfolpidos, formados a partir del fosfato y del
glicerol. Los ms conocidos son:
- fosfatidilcolina decitina),
- fosfatidiletanolarnida,
- fosfatidilserina, y
- fosfatidilinositol
Para que los psicofrmacos ejerzan su accin deben atravesar esta capa bilipdica de forma
activa (con consumo de energa), ya sea actuando sobre los neurotransmisores, o de manera
directa sobre los receptores, para conseguir la migracin informativa transmembrnica y llegar
al citosol (intraplasmtico).
De estos grupos de fosfoglicridos y de carbohidratos dependen las caractersticas hidroflicas
o hidrofbicas de las diferentes caras o regiones de la biomembrana. Segn el estado y las
condiciones biolgicas de estos componentes de membrana ser posible o no el pasaje de las
sustancias, pudindose conseguir o no los efectos psicofarmacolgicos deseados.
Las alteraciones en la viscosidad y en la fluidez de membrana afectan directamente el proceso
de acoplamiento del ligando endgeno: por ms que la molcula del psicofrmaco sea la
adecuada no se obtendr el efecto teraputico, porque para que el psicofrmaco ejerza su
accin debe fijarse y acoplarse, de manera muy cuidadosa y prolija, sobre la superficie de la
membrana.
Las dobles uniones de los cidos grasos no saturados permiten que la membrana sea ms
flexible, en cambio el colesterol y las protenas transmembranosas tienden a aumentar la
rigidez, lo mismo que la disminucin de la temperatura ambiente.
Cuando por malnutricin, envejecimiento o enfermedad orgnica, la membrana no se
encuentre en buenas condiciones, no se obtendr el efecto farmacolgico deseado, porque no
ser suficiente la "adherencia", ni el proceso defosforilacin.
El proceso defosfrilacin es necesario para poder modular los efectos de los
neurotransmisores que actan sobre las sinapsis de la "neuronas targets o blanco" a corto
plazo y es el mecanismo ms importante de la neuroplasticidad neuronal. El otro mecanismo de
transformacin, a largo plazo, se logra mediante los cambios de le expresin gentica.
La fosfrilacin permite que la protena cambie su tamao y/o conformacin por alteracin de
su carga debido a que los grupos fosfatos, que ceden el fsforo, estn cargados de manera
negativa. La protena puede entonces, por ejemplo:

1) cambiar la permeabilidad de un canal inico,


2) cambiar su afinidad por otras protenas: la fosforilacin de la tiroxinahidroxilasa
incrementa la afinidad por su cofactor produciendo una aceleracin en el ritmo de
conversin de tirosina en dopa. La fosforilacin de ciertas nucleoprotenas impiden la
transcripcin del ADN-ARN.

Los glucolpidos (ganglisidos y cerebrsidos) se constituyen a partir de la ceramida con


galactosa o glucosa para los ganglisidos y con oligosacridos en el caso de los cerebrsidos.
La ceramida, constituyente fundamental de la esfingomielina, se forma a partir de un alcohol
(esfingosina) con un cido graso.
Precisamente, las investigaciones en la enfermedad de Alzheimer se desarrollan
especficamente en relacin a esta patologa degenerativa de los glucolpidos (mielina,
glucsidos monosacridos, galactocerebrsidos, ganglisidos, etc.). Casi todos los nuevos
desarrollos psicofarmacolgicos en este campo se disean con el objetivo de proteger estos
componentes de membrana (neuroprotectores, ver captulo Psicofarmacologa geritrica).
El ganglisido GM2 por accin de la hexosaminidasa A, se transforma en ganglisido GM3.
Esta enzima est en bajas concentraciones en la enfermedad de Tay-Sachs, que cursa con
una acumulacin de GM2 en el sistema nervioso central, con graves consecuencias
neurocognitivas. Esta enfermedad junto con la de Gaucher (acumulacin lipdica en hgado,
bazo y mdula sea) y la de Nieman Pick se las conoce como enfermedades lisosomales, ya
que la alteracin el reside en la degradacin de estos componentes de la endomembrana (62).
La regulacin del glutamato y del cido canico [a travs del receptor Al (NMDA,
N-Metil-D-Aspartato) y del A3 (cainato)] con el calcio, son factores que se estudian para
proteger los componentes de membrana. Un influx excesivo de estos compuestos perjudica
sensiblemente a la membrana (ver ms adelante 1-14.)
El colesterol, que tambin forma parte de la biomembrana, ha concentrado en los ltimos
aos un enorme inters. Parece ser que de l depende, en forma destacada la fluidez de la
membrana y la riqueza de los receptores. La distribucin de colesterol en la clula no es
homognea y diferentes sistemas celulares funcionan merced a la participacin del colesterol,
como son por ejemplo la mielina, el plasma de membrana glial, el plasma de membrana, el
axn, el ncleo, la sinapsis, los lisosomas, el retculo endoplsmico, el aparato de Golgi, entre
otros.
El colesterol participa de procesos celulares directamente asociados a la respuesta
psicofarmacolgica. Dietas bajas o muy bajas en colesterol podran afectar la respuesta a los
psicofrmacos. Asimismo el descenso brusco de la tasa de colesterol podra afectar al
comportamiento humano, elevando las tasas de suicidio e incrementando los niveles de
violencia o muertes por accidentes (10).
Si bien el oxgeno y las sustancias qumicas de molcula muy pequea pueden difundirse

libremente a travs de la membrana celular de los vasos sanguneos, de las clulas de la glia y
de las neuronas, sustancias algo ms complejas, como la glucosa o los psicofrmacos,
necesitan de un transporte activo enzimtico o ser altamente liposolubles para poder atravesar
las membranas y llegar a la neurona donde ejercen su accin. Normalmente, la clula nerviosa
posee un potencial elctrico negativo de 70 milivoltios respecto del exterior.
Ello es debido a que permite la entrada de iones de potasio y elimina activamente los iones de
sodio (bomba de sodio).
Esta "bomba" la constituyen protenas que cambian su estructura para permitir la entrada o
salida de los iones. Este trabajo se realiza con un gasto de energa que queda almacenada en
el cido adenosintrifosfrico (ATP). Cuando la clula "dispara" el impulso -como respuesta a la
informacin recibida del exterior a travs de sus dendritas- permite que el sodio entre en el
axn, cambiando su potencial elctrico de negativo a positivo (potencial de accin),
propagndose as el impulso.
Cuando el impulso llega a la parte dilatada final del axn (botn terminal axnico) libera
sustancias qumicas que estn almacenadas dentro de vesculas protectoras, y logra cumplir
as el objetivo de transmitir la informacin a la clula nerviosa vecina. Dado que la amplitud del
impulso es la misma, a mayor cantidad de impulsos habr mayor liberacin de molculas de las
sustancias, llamadas neurotransmisores.
La afinidad se puede medir por la concentracin del ligando que ocupa la mitad del total de
receptores disponibles (constante de disociacin, Kd). Los Ki moles (nmoles) es la
concentracin a la que la droga produce el 50 % de inhibicin (ver ms adelante en caps, 3 y 6
la potencia clnica del psicofrmaco, en relacin a los efectos teraputicos/ adversos, producto
de este bloqueo).
Los psicofrmacos con mayor afinidad se unirn al receptor con menores concentraciones y
viceversa, constituyendo ello la base del reconocimiento molecular.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-6. Receptores
1-6. Receptores

El neurotransmisor (primer mensajero) se liga al receptor proteico y


atraviesa la membrana citoplasmtica a travs de los canales inicos o
por intermedio de las protenas G transmembranosas.

Los receptores son protenas hidrofbicas en contacto con los capa bilipdica de la membrana
celular, que reconocen, fijan al neurotransmisor y tienen la funcin de informar a otros
sistemas, a travs del pasaje de la informacin. Se encuentran a ambos lados de la sinapsis
(pre y postsinpticos).
En sus extremidades se encuentran campos hidroflicos. La cara interna del receptor est en
contacto con el complejo de primera membrana, donde se desarrollan procesos de fosforilacin
que transducirn informacin desde la cara externa del receptor hacia la regin citoslica (parte
del citoplasma donde se encuentran las endomembranas). La cara externa del receptor
presenta reas de glicocilacin. Esta cara externa se unir a ligandos endgenos o exgenos.
Los subtipos de receptores estn determinados por las subunidades de las protenas que los
forman. Estas protenas pueden ser monomricas o polimricas.
El concepto de bimodalidad del receptor est determinado porque el mismo tiene funciones de
recepcin del ligando exgeno o endgeno: sensibilidad, afinidad, velocidad, concentracin y
distribucin (Bmax, Kd, Vmax). De esta forma las drogas de diseo, se sintetizan de acuerdo a
la estructura molecular del receptor.
Se han descubierto dos subtipos de protenas en la parte terminal del axn, sinapsina lA y IB
asociadas a las vesculas sinpticas. Ambas son el sustrato para los segundos mensajeros de
proteinoquinasas AMP cclico dependientes y para el complejo calcio-calmodulina,
interviniendo, por su rapidez de fosforilacin, en la liberacin de la vescula sinptica.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-7. Receptores hetero-oligmeros o
ionotrpicos
1-7. Receptores hetero-oligmeros o ionotrpicos

Las bombas de los receptores inicos (Ca, l, Na, ATPasa) permiten


mantener un potencial negativo intracelular, con respecto al medio
extracelular.

Son receptores que a travs del canal inico desplazan en forma autnoma y veloz la
informacin, sin depender de la protena G. Algunos receptores pueden estar heteroligados
funcionalmente, es decir, pueden depender del canal inico por un lado y de la protena G por
el otro.
Los receptores ionotrpicos estn formados por diferentes uniones proteicas, con una
homologa que vara entre el 70 y 80 %. El conjunto de subunidades funciona con un concepto
de bimodalidad. Por un lado las subunidades representan sitios de accin y de fijacin para los
ligandos, y por otro lado, el conjunto coronal de subunidades formalizan anatmicamente la
estructura anatomofuncional del canal inico.
Al ser polimrico, los ligandos que ejerzan accin sobre este receptor, no necesitarn lo que
se conoce como tiempo de latencia, como lo necesita el receptor monomrico dependiente de
la protena G. Un ejemplo de este tipo de receptores, es el receptor benzodiacepnico.
La membrana es impermeable a los iones, siendo necesario el consumo de energa para
mantener el gradiente negativo intracelular. La entrada de iones cargados positivamente
(cationes) hacen que la membrana disminuya su potencial negativo (receptor nicotnico de
acetilcolina), es decir que al despolarizarse, permite aumentar la excitabilidad neuronal
(neurotransmisores excitatorios).
Por el contrario los iones cargados negativamente (aniones) producen una hiperpolarizacin,
el interior celular es ms negativo (receptores gaba-cloro) y disminuye su excitabilidad
(neurotransmisores inhibitorios).

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-8. Receptores monomricos o
metabolotrpicos
1-8. Receptores monomricos o metabolotrpicos

El receptor, activado por el neurotransmisor (primer mensajero),


modifica la conformacin de la protena G y produce la formacin de
numerosas molculas de AMP cclico, diacilglicerol, e inositoltrifosfato
(segundos mensajeros), cuya consecuencia es una intensa
amplificacin de la seal originada en el receptor.

Tambin conocidos como receptores de accin indirecta o acoplados a la protena G

(GTP-binding protein). Estos receptores estn localizados del lado citoslico de la membrana
celular.
Para difundir a travs de las membranas bilipdicas, las molculas hidroflicas, debern unirse
a un receptor tipo relacionado con la tipo protena G. Esta protena est compuesta de tres
subunidades: la alfa que est ligada al GDP o GTP, a travs de la GTPasa y la beta y gama
que queda unida a la membrana.
Existen protenas G estimuladoras (Gs y Gq) e inhibidoras (Gi). El ligando exgeno al tomar
contacto con la subunidad alfa debilita su unin con el GDP y es reemplazado por la GTP.
La activacin de la protena G divide la subunidad beta-gama de la alfa que se desplaza por la
membrana plasmtica y puede activar a los 2dos. mensajeros AAW o G7Psegn active la
adenito ciclasa o lafosfotipasa G respectivamente.
El segundo mensajero, nucletido AMP cclico se genera a partir del ATP, al combinarse con
la ribosa y tiene por objetivo activar a la proteionoquinasa. A que provoca una estimulacin
celular por fosforilaciones sucesivas. Es inhibido por la protena Gi.
El GTP es hidrolizada a GDP y fosfato por la GTP asa que al terminar de estimular permite
que la subunidad alfa vuelva a unirse con la beta-gama nuevamente.
La fosfolipasa C genera los segundos mensajeros diacilglicerol (DAG) y e inositol 1, 4,5
trifosfato (IP3) a partir delfosfatidilinositol 4,5 difosfato (PIP2).
La liberacin de IP3 en el citoplasma de membrana provoca la liberacin de calcio del retculo
endoplasmtico, que al actuar conjuntamente con la calmodulina, es capaz de combinarse con
diferentes protenas, en tanto que el DAG activa las proteinoquinasas (M).
Los segundos mensajeros producen la estimulacin directa o indirecta de las PK, fosforilando
las protenas e induciendo cambios en el proceso excitatorio neuronal (22).
La protena G amplifica seales debido a que una sola molcula de protena G es capaz de
activar a numerosas molculas de adenilatociclasa y producir gran cantidad de AMP cclico.
De esta forma la protena G produce a travs del AMP cclico, diferentes efectos celulares en
numerosos rganos: el estmulo de la LH sobre el ovario aumenta la produccin de estrgeno y
progesterona; el estmulo de la adrenalina sobre el receptor alfa 2-adrenrgico activa la
protena Gi, inhibe la adenilatociclasa, hiperpolariza la membrana (cierra los canales de K),
produce menos AMP cclico y termina con el efecto relajante del msculo liso intestinal y
bronquial.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-9. Receptores citoplasmticos
1-9. Receptores citoplasmticos

Los esteroides tienen receptores citoplasmticos y pasan directamente


al ncleo para su transcripcin en el ARN.

Existen molculas hidrofbicas (hormonas esteroideas -estrgenos, andrgenos, cortisol-,


tiroideas) que pueden activar los receptores citoslicos de manera directa. Una vez ligado al
receptor pasa al ncleo donde al unirse a un gen especfico forma un ARN mensajero, que
luego se traducir en la sntesis de una determinada protena.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-10. Receptores ensimticos
1-10. Receptores ensimticos

El xido ntrico es un neurotransmisor gaseoso de alta velocidad, se


une a la enzima guanilato ciclasa en el citoplasma y produce GMP
cclico.

El xido ntrico es un neurotransmisor gaseoso de tipo paracrino (de corta distancia), producido
por las neuronas, los macrfagos y el endoterlio capilar. Se genera a partir de la arginina, del
oxgeno y de la NADPH, a travs de la xido-ntrico-sintetasa (NOS). Difunde libremente en el
citoplasma celular y acta sobre la guanilato ciclasa que produce GMP cclico que se convierte
en el segundo mensajero. Tambin acta sobre la dilatacin de los vasos sanguneos
peneanos durante la ereccin al producir la relajacin del msculo liso velozmente.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-11. Signal path-way
1-11. Signal path-way
Existen caminos moleculares, del citosol al ncleo, que pueden
ocasionar un cambio en la transcripcin gentica.

Bajo este nombre se conoce el camino de la neuromodulacin que rige desde el acople del
ligando exgeno o endgeno al sitio de recepcin y desde ste a la red informativa de carcter
centrpeto que viaja desde el citosol al ncleo. En el caso del litio, el signal patway es citoslica
prenuclear: inhibe la relacin IP3-diacilglicerol; en el de la herona es intranuclear, ya que va
produciendo modificaciones intracitoslicas, cuya repeticin producir a travs de mecanismos
de recodificacin gentica, alteraciones del ADN que influirn en el anteproyecto o blue print
celular.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-12. Resumen
1-12. Resumen

Los receptores presinpticos se denominan autorreceptores y regulan la liberacin del


neurotransmisor. En la postsinapsis existen varios tipos de receptores para un mismo
transmisor; por consiguiente, la respuesta depender sobre cul tipo de receptor acta un
mismo neurotransmisor.
La transduccin es el proceso de unin del neurotransmisor (primer mensajero) con el
receptor Tiene como objetivo la transmisin de la informacin al AMPc, GMPc, Ca, DAG, IP3
(segundos mensajeros) -que luego deben fosforilar a proteinoquinasas ms complejas
(terceros mensajeros)-, para poder continuar con el mensaje, hasta almacenarlo en el ncleo
(factores de transcripcin ARNm, cuartos mensajeros) y producir alguna seal, como respuesta
celular

Esta transduccin se puede realizar:

a. Por canales inicos, que permitan la entrada y salida de diferentes iones (sodio, potasio,
calcio, etc.).
b. Por sistemas enzimticos, que al activarse o inhibir a otras enzimas (unidades
catalticas), forman los segundos mensajeros que actan a travs de:
- la conversin de ATP en AMP cclico
- la conversin de GTP en GMP cclico

Esta unidad cataltica estara entonces formada por el receptor, la unidad cataltica ATP AMPc y una unidad reguladora de guanosina trifosfatoguanosina monofosfato (GTP-GMP).
La protena G podra ser estimuladora o inhibidora segn a qu tipo de receptores se acople.
El GMP cclico es sintetizado por la enzima guanilatociclasa. El calcio (segundo mensajero)
est directamente asociado a la transmisin intracelular rpida y de corta duracin; su aumento
intracitoplasmtico puede ser txico.
Todo ello es necesario para lograr atravesar la membrana citoplasmtica y llegar al ncleo
celular Camino que es posible luego de pasar por el citosol o matriz citoplasmtica y/o por el
sistema de endomembranas.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-13. Mecanismos de accin de los
psicofrmacos segn su sitio de accin en la sinapsis
1-13. Mecanismos de accin de los psicofrmacos
segn su sitio de accin en la sinapsis

Los psicofrmacos actan a nivel de las vesculas presinpticas,


inhiben o estimulan los receptores pre o post-sinpticos y/o bloquean
y/o estimulan la recaptacin de neurotransmisores.

El sitio de accin de los psicofrmacos es la sinapsis. Cada uno de los diferentes


neurotransmisores puede ser alterado por los psicofrmacos, consiguindose as inhibir o
excitar las neuronas de acuerdo con el frmaco utilizado. Se puede esquematizar la accin de
los psicofrmacos como una interferencia que abarca desde la formacin hasta la degradacin
de los neurotransmisores:
1) Inhibicin de la sntesis. Si se inhibe la enzima dopa-decarboxilasa, la dopa no se
transformar en dopamina, impidindose as la sntesis de noradrenalina. De esta forma,
acta el antihipertensivo alfa-metildopa que provoca una inhibicin de la sntesis
catecolamnica y una reduccin de los efectos presores perifricos. Se obtiene adems un
efecto sedante.
2) Produccin de neurotransmisores falsos e inefectivos. Siguiendo el ejemplo anterior, la
alfa-metildopa se convierte, por accin de la dopa-decarboxilasa, en alfa-metildopamina y
alfa-metilnoradrenalina. Estas dos sustancias, al reemplazar de forma equimolecular a la
dopamina y a la noradrenalina, y ocupar los lugares de los receptores postsinpticos
correspondientes a estos dos neurotransmisores, impiden su accin.
3) Deplecin de los neurotransmisores intracelulares. Se pueden deplecionar los depsitos
de noradrenalina existentes en las vesculas del botn axnico terminal, e impedir de esta
manera la liberacin de catecolaminas. Un ejemplo de esta accin lo constituye la
reserpina. Hasta hace algunos aos era usada para conseguir efectos antimanacos y
sedativos en los procesos esquizofrnicos. Esta accin deplecionante era til por su efecto
antihipertensivo (efecto reserpnico).
4) Inhibicin de la liberacin del neurotransmisor. El agente antihipertensivo guanetidina
interfiere en la liberacin de la noradrenalina en el espacio intersinptico.
5) Incremento de la liberacin del neurotransmisor La anfetamina y sus derivados
incrementan la liberacin de catecolaminas y otros agentes simpaticomimticos en el
espacio intersinptico. De esta forma provocan acciones excitantes centrales.
6) Inhibicin de la monoaminooxidasa intracelular. En la actualidad se han descubierto dos
diferentes monoaminooxidasas (MAO). La MAO "A", que deamina la serotonina, la
dopamina, la tiramina y la octopamina, y la MAO "B", que deamina la feniletilamina, la
tiramina y la dopamina. La MO "B" se encuentra predominantemente en el sistema nervioso
central.
Los inhibidores de la MAO "A" y la MAO "B" provocan una mayor disponibilidad de
sustancias cate colamnicas, para ser liberadas en el espacio intersinptico.
7) Inhibicin de la recaptacin. La recaptacin de catecolaminas y de otras sustancias
qumicas en el botn sinptico representa una va econmica para la neurona, que
almacena nuevamente el neurotransmisor no utilizado.
Un gran nmero de psicofrmacos, principalmente los antidepresivos tricclicos, bloquean
este mecanismo. Se consigue as una mayor disponibilidad de neurotransmisor a nivel de la

sinapsis, logrndose la produccin de un efecto excitatorio catecolamnico (efecto


cocanico).
8) Estimulacin del receptor. No es una accin habitual. La apomorfina estimula los
receptores dopaminrgicos, provocando una accin vomitiva especfica, que encuentra
aplicacin teraputica en las intoxicaciones agudas.
9) Bloqueo del receptor. Es el mecanismo habitual de los neurolpticos. Bloquean los
receptores dopamnicos postsinpticos, provocando una disminucin de los impulsos
excitatorios a nivel del sistema nervioso central.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores
1-14. Neurotransmisores
Los neurotransmisores (ligandos) actan slo en las sinapsis: las
clulas inductoras que los secretan se hallan en contacto directo con
las clulas inducidas o blanco que los reciben. Se clasifican de
acuerdo a su origen y tipo de accin.

En los ltimos aos se ha podido demostrar que los transmisores sinpticos pueden
diferenciarse no solamente por sus acciones, sino tambin por las caractersticas de las
respuestas que provocan (rpidas o lentas), por las distintas estructuras qumicas (simples o
complejas), por el peso molecular (alto o bajo), por la preponderancia de las respuestas
qumicas o elctricas, etc.
Las respuestas qumicas que actan sobre receptores qumicos especficos (tienen
especificidad) e inducen un determinado tipo de accin (tienen eficacia). La clula que secreta
el ligando (clula inductora) est en contacto con la que recibe el ligando (clula inducida o
blanco). Cuando la secrecin del ligando se encuentra cerca de las clulas blanco se denomina
secrecin paracrina, si es secretado y recibido por la misma clula se llama secrecin
autocrina.
De acuerdo con estas diferentes particularidades se los ha denominado neurotransmisores
(respuestas rpidas, la clula inducida est en ntimo contacto con la clula blanco),
neuromoduladores (respuestas lentas), neuromediadores (respuestas de tipo postsinptico),
neuropptidos (transmisores de alto peso molecular), neurohormonas (moduladores de la

secrecin de otras hormonas: la clula inducida est distante de la clula blanco). Sin embargo,
muchas veces las acciones se superponen, por lo que los lmites de cada una de estas
categoras resultan imprecisos.
Los neurotransmisores se caracterizan por estar presentes en el sistema nervioso central y
por tener mecanismos propios de sntesis, almacenamiento, degradacin, recaptacin e
inactivacin. Adems, deben poseer receptores especficos a los cuales puedan bloquear los
frmacos. Este tipo de neurotransmisores provoca respuestas qumicas y elctricas.
Las respuestas elctricas pueden ser excitatorias o inhibitorias. Las excitatorias producen un
potencial postsinptico excitatorio, que origina una despolarizacin neuronal con ingreso de
sodio y egreso de potasio intracelular hasta que se logra un nuevo equilibrio, merced a la
bomba de la Na-K-ATPasa, que finalmente limita la propagacin del impulso.
Si la respuesta es de tipo inhibitorio, se produce un potencial postsinptico inhibitorio que
provoca la entrada de cloruro a la neurona y ocasiona la hiperpolarizacin, hasta lograr un
nuevo equilibrio.
La respuesta depender de la sumatoria de ambos procesos (excitatorios e inhibitorios), que
la neurona recibe simultnea y constantemente. Muy pocos neurotransmisores satisfacen todos
estos criterios. Se los clasifica en:
- Neurotransmisores verdaderos.
- Neurotransmisores putativos. Son los que no satisfacen todos los criterios que
permitiran considerarlos neurotransmisores verdaderos.
- Autorreceptores o receptores presinpticos. Se caracterizan por ser sensibles a las
concentraciones del neurotransmisor en la biofase de la sinapsis, regulando as, por un
mecanismo de feedback o retroalimentacin, la liberacin o el bloqueo del neurotransmisor
en juego.

Los neuromediadores son transmisores qumicos que aumentan las respuestas postsinpticas
sin originar respuestas elctricas. Se los ha denominado segundos mensajeros (adenosina,
adenosinmonofosfato cclico, guanosinamonofsfato cclico).
Los neuromoduladores son sustancias complejas cuya accin desencadena cambios lentos a
mediano y largo plazo. Ejercen influencia sobre los neurotransmisores. Se originan en sitios
neuronales o extraneuronales (prostaglandinas, factor de crecimiento neuronal).
Los inmunoneuropptidos son polipptidos que se originan en las neuronas del hipotlamo y
reas vecinas. Los polipptidos se caracterizan por ser condensaciones de varios aminocidos,
cuyas uniones se realizan entre los grupos amino y cido de sus extremos. Los dipptidos o
tripptidos se asemejan en sus propiedades a los aminocidos, en tanto que los polipptidos
presentan mayor semejanza con las protenas. Arbitrariamente se llama polipptidos a los que

presentan un peso molecular inferior a 6000, y protenas, a los de peso molecular mayor.
A estos pptidos se los llama neurohormonas cuando producen liberacin de hormonas
"trficas o trpicas", es decir, de hormonas que actan sobre las glndulas perifricas donde se
elaboran hormonas especficas, las que a su vez, por un mecanismo de feedback, estimulan o
frenan la produccin de las trofinas
correspondientes.
Estas hormonas "trpicas" hipofisarias estn bajo la influencia de un factor neurohormonal
liberador (releasing) y por otro inhibidor (inhibiting), cuyas acciones sumadas algebraicamente,
con el agregado de componentes psicolgicos (mediados por neurotransmisores,
neuromediadores, etc.) y por componentes hormonales propiamente dichos (mediados por la
hormona perifrica especfica con su feedback positivo o negativo), originan una determinada
respuesta (ver cap. 2).
Los neurotransmisores ms importantes son:

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Catecolaminas
Catecolaminas
Se denomina as a la adrenalina, la noradrenalina y la dopamina, porque las tres derivan del
ncleo catecol, cuyo origen son los aminocidos fenilalanina y tirosina.
Estas aminas son de fundamental importancia en las reacciones de alarma, adaptacin e
inhibicin. La alteracin de su sntesis o de su degradacin ha sido vinculada a los desrdenes
afectivos y la enfermedad esquizofrnica. Se puede registrar actividad catecolamnica con
aumento del flujo sanguneo en los msculos antes que stos muestren actividad elctrica. La
vasoconstriccin que las catecolaminas provocan sirve para enviar flujos sanguneos a reas
ms necesitadas. Estn distribuidas de forma amplia dentro y fuera del sistema nervioso
central. En el sistema nervioso central la noradrenalina se concentra en el hipotlamo y las
estructuras subtalmicas.
La dopamina se halla de forma preponderante en los ncleos de la base.
A nivel perifrico, la noradrenalina se localiza principalmente en las fibras simpticas
posganglionares. La adrenalina se halla en la mdula adrenal, en las clulas cromfilas que
forman el conjunto celular APUD (amine precursor uptake and decarboxilation). La dopamina a
nivel perifrico se encuentra en el aparato sanguneo renal.
La conversin de L-dopa en dopamina por la enzima dopa-decarboxilasa es necesaria para
poder atravesar la barrera hematoenceflica y ejercer as su accin en el sistema nervioso

central. La dopamina, a nivel de los ganglios de la base, posee una accin contraria a la de la
acetilcolina. La falta de dopamina provoca efectos nerviosos centrales caracterizados por
movimientos musculares involuntarios, depresin, confusin, alucinaciones, etctera.
Alrededor del 40 % de las catecolaminas se encuentra en forma libre dentro del citoplasma
celular. El 60 % restante se halla almacenado en forma de grnulos en las vesculas situadas
en los botones axnicos terminales. De esta forma no son degradadas por la
monoaminooxidasa (MAO) intracelular.
El efecto alfa de las catecolaminas fue definido como vasoconstrictor y estimulante de la
contraccin del msculo liso, con excepcin del msculo gastrointestinal (receptor vascular
alfa-1 postsinptico).
El efecto beta se caracteriza por la relajacin que provoca en el msculo liso y por el aumento
de la contractilidad miocrdica.
Actualmente se diferencian adems un receptor beta-I, que sera el responsable de las
acciones cardacas y lipolticas, y un receptor beta-2, que favorecera la broncodilatacin y la
vasodilatacin.
La clonidina y la guanafacina son agonistas alfa-2 (presinpticos); la yohimbina y el piperoxn
son antagonistas.
Los agonistas de los receptores beta-1 son la noradrenalina, el prenanterol y la dobutamina;
en cambio el metroprolol y el propranolol son antagonistas.
La adrenalina, el salbutamol y el clembutorol son agonistas de los receptores beta-2, cuyo
antagonista es la butoxamina.
Los receptores beta han sido localizados tambin en la neuroglia. Se desarrollan de forma
independiente los receptores beta-I, que son presinpticos y activados por la noradrenalina, de
los beta-2, que son activados por la adrenalina.
La clonidina es estimulante de los receptores alfa-2 presinpticos y disminuye la liberacin de
noradrenalina por una regulacin descendente.
Los receptores beta-adrenrgicos estimulan la adenilciclasa a travs de la protena Gs,
produciendo un aumento en la concentracin del AMPc y la fosforilacin de diversas protenas.
En cambio, los receptores alfa-adrenrgicos inhiben la adenilciclasa e interactan con la
protena Gi, por lo que reducen las concentraciones de AMPc.
La estimulacin de los receptores alfa aumenta las concentraciones de calcio por activacin
de la fosfolipasa C, por medio de la protena G, y se generan dos segundos mensajeros: el
inositol trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG).

La estimulacin de las vas dopaminrgicas corticales estara relacionada con la aptitud, la


agitacin y el aprendizaje. El bloqueo de estas vas producira inmotivacin, decremento de la
tensin y adinamia.
La hiperquinesia se desarrolla por estimulacin del rea nigroestriada, y su bloqueo produce
disquinesia tarda, hipoquinesia y rigidez.
Los receptores presinpticos estn relacionados con la modulacin de la regulacin de
dopamina a travs de un feedback negativo, y estaran localizados en la regin prefrontal y,
con menor densidad, en las regiones corticales y mesolmbicas.
El receptor de dopamina 1 (DAI) est asociado y ligado al sistema adenilciclasa, se une a la
apomorfina y es regulado por la guanosina trifosfato (GTP).
Al receptor dopamina 2 (DA2) se lo encuentra en la regin corticoestriada, no depende de la
adenilciclasa, se liga a las butirofenonas y bloquea la liberacin de la prolactina (ver cap. 2).
Los neurolpticos bloquean ambos receptores, algunos de forma ms especfica que otros.
As, por ejemplo, en concentraciones bajas la sulpirida o la pimozida actuaran ms sobre los
receptores postsinpticos que sobre los presinpticos.
En bajas concentraciones, la apomorfina y la bromocriptina estimulan los receptores
presinpticos, y producen un decremento dopaminrgico, aunque sean agonistas
dopaminrgicos.
En la esquizofrenia de tipo 1 se ha encontrado una hipersensibilidad del receptor DA2, y en la
de tipo II, una hiposensibilidad de los DA1 y DA2.
Las hiperdopaminergias estaran ligadas a esquizofrenias productivas y de mejor pronstico,
mientras que las hipodopaminergias, a esquizofrenias con embotamiento afectivo y retardo
psicomotor de peor pronstico.
Se pueden obtener resultados de acciones antipsicticas slo cuando se bloquea el 80-90 %
de los receptores DA2, al igual que en la enfermedad de Parkinson, en la que se necesitan
amplias destrucciones de la va nigroestriada para que aparezca sintomatologa clnica.
Los receptores DA2, DA3 y DA4 son presinpticos postsinpticos, y estn unidos de forma
negativa a la protena Gi y a la inhibicin de la actividad de la adenilciclasa, en tanto que los
receptores DA1 y DA2 tienen alta y baja afinidad, respectivamente.
La accin antipsictica estara ms ligada a los receptores de DA2, de all la investigacin de
nuevas drogas con mayor potencia anti-DA2 especfica (amilsuprida, remoxiprida, pimozida).
La ventaja de estos compuestos sera su relativa especificidad para bloquear receptores DA2
del sistema lmbico, en lugar de los del cuerpo estriado.
Los autorreceptores de las neuronas dopaminrgicas que se encuentran en la parte

somatodendrtica regularan los potenciales de accin y la sntesis proteica, en tanto que los de
la parte preterminal del axn controlaran el flujo de la dopamina en la sinapsis.
La apomorfina, en dosis bajas, estimula al autorreceptor (inhibe la sntesis de dopamina y
provoca la disminucin de la actividad motora de las ratas) y en dosis altas estimula al receptor
de dopamina postsinptico.
Se encuentran en la corteza prefrontal y el cngulo. Las regiones mesolmbica y mesocortical
carecen de este tipo de neuronas reguladoras.
Los agonistas del autorreceptor DA, con alta afinidad por los receptores postsinpticos,
producen pocos efectos extrapiramidales; provocan una disminucin de la actividad
dopaminrgica en regiones mesolmbicas.
La estimulacin de los receptores somatodendrticos tambin podra producir un decremento
en la liberacin de dopamina. Esto es una respuesta interesante para la investigacin, ya que
se presume una hiperfuncin dopaminrgica mesolmbica o mesocortical en la esquizofrenia,
que podra antagonizarse con agonistas DA2 y DA3 (talipexole y roxindole).
La noradrenalina tiene efectos predominantes alfa, la adrenalina efectos alfa y beta, y en la
dopamina predominan los efectos beta.
Como todos los neurotransmisores, las catecolaminas liberadas en el espacio intersinptico
pueden tomar diferentes caminos, una vez que algunas molculas se han unido al receptor:
a) Pueden ser recaptadas (reuptake), para ser nuevamente almacenadas dentro de las
vesculas en forma granular (mecanismo ms importante).
b) Pueden ser metiladas por la enzima cometiltransferasa (COMT), presente
en el citoplasma celular, y de esta forma ser inactivadas.
c) Pueden pasar a la circulacin general para ser deaminadas por la monoaminooxidasa
(MAO) heptica y, de esta manera, excretadas en forma de metabolitos inactivos.
d) Pueden ser recaptadas y destruidas por la MAO mitocondrial.
Los metabolitos inactivos de la noradrenalina son el cido vainillilmandlico, la normetanefrina
y la metanefrina, que representaran a la noradrenalina de origen perifrico. El
3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MOPEG) es el metabolito principal de la noradrenalina de origen
central.
El cido homovalnico constituye el metabolito inactivo de la dopamina. Todos estos
metabolitos pueden ser dosados cuantitativamente en la orina y en el LCR, y sirven como
parmetros en el estudio del metabolismo catecolamnico. La fosfodiesterasa, que degrada al
AMP cclico, puede ser bloqueada por sustancias como la teofilina o los mal llamados
vasodilatadores cerebrales como la cinarizina o la pentoxifilina. Por consiguiente, estas drogas
pueden considerarse potenciadoras de la accin de las catecolaminas.
En un estudio que realizamos en 18 pacientes con esquizofrenia, para determinar marcadores
biolgicos en la esquizofrenia I y II se pudo comprobar que, cuando se analiz el cido
fenilactico total (AFAT) se lo encontr disminuido en 8 pacientes, 5 pertenecan al tipo II, 2 al

tipo III y 1 al tipo I. Es significativo que siendo el AFAT un marcador de rasgo de los trastornos
depresivos, aparezca con valores bajos en esquizofrnicos de tipo II, que presentan un
hipodopaminergia marcada, aunque comparten algunos sntomas de los trastornos afectivos
(aplanamiento afectivo, retraccin social, embotamiento y enlentecimiento psicomotor) (9).
Desde el punto de vista bioqumico, el AFAT pertenece al grupo derivado de la fenilalanina,
del cual se desprenden los derivados de sustitucin como son la noradrenalina, dopamina,
tiramina y metabolitos intermedios de la formacin de catecolaminas. Por accin de la
decarboxilasa sobre la fenilalanina, se forma la feniletilamina y por accin de la XIAO sobre
esta ltima, el cido fenilactico.
Los pacientes que presentaron valores bajos de AFAT y sintomatologa tipo II, seran
candidatos al abordaje psicofarmacolgico combinado de neurolpticos con antidepresivos, si
bien se seala que esta combinacin, debe ser realizada con cuidado, ya que los
antidepresivos pueden exacerbar los sntomas psicticos latentes.
La disfuncin de las reas cortico-subcorticales y la sintomatologa de tipo I, se originaran en
la alteracin de la trasmisin dopaminrgica subcortical, debido a un input dopaminrgico
aberrante de las neuronas de las estructuras mediales y temporales, que se consideran ligadas
a diferentes factores genticos (virales, noxas teratognicas, etc.).
Un exceso del input dopaminrgico proveniente de las reas lmbico-temporales, podra
producir una destruccin de la transmisin dopaminrgica subcortical. Es evidente entonces,
que en la esquizofrenia de tipo 1 existan alteraciones por un hiperdopaminergia, que podra a
su vez corresponderse o no con un exceso de cido fenilactico.
Entre los resultados que hemos encontrado en los 26 pacientes con esquizofrenia, respecto a
la medicin de la MAO, se destaca la aparicin de valores globales bajos tanto de la NIAO
plaquetaria, como de la plasmtica).
Una disminucin de la MAO permite una menor degradacin de dopamina y serotonina, que
se correspondera con una excesiva estimulacin de las estructuras ganglionares.
Dado que la nicotina aumenta la liberacin de dopamina, desde el estriado y el ncleo
accumbens, es conveniente restringir el uso del tabaco en pacientes esquizofrnicos que
presentan valores disminuidos de MO, ya que altos niveles de nicotina y bajos niveles de la
actividad de la MO, podrn potenciar la sintomatologa del tipo 1.
Los antidepresivos de tipo IMAO estaran contraindicados en esquizofrnicos que presenten
valores bajos de MO, ya que los mismos podran potenciar, por incrementar la va
dopaminrgica, la aparicin de sntomas psicticos.
Diversos estudios por radioimgenes (PET, SPECT), demostraron una Pobre activacin de la
perfusin dorso lateral del cortex prefrontal en los pacientes esquizofrnicos, que se
correlaciona con niveles bajos de cido homovanllico (FIVA) y cido 5-hidroxiindolactico en
LCR: a menores niveles de cido homovanlico, mayor severidad de sntomas negativos; una

hiperfuncin dopaminrgica estara asociada con sntomas positivos y una hipofuncin


dopaminrgica con sntomas negativos. En pacientes con sintomatologa positiva existe un
hiperflujo metablico en el rea subcortical y un hipoflujo en el rea frontal, en tanto que en los
que presentan sntomas negativos existe un hipermetabolismo cerebral global con un descenso
marcado del cido homovanllico en LCR.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / Serotonina o
5-hidroxitriptamina
Serotonina o 5-hidroxitriptamina
La importancia de este neurotransmisor comenz a ser reconocida cuando se investig la
fisiologa del sueo. Sera un modulador del sueo, de la actividad sexual y de la conducta
agresiva. El cido lisrgico (LSD) es un antagonista de la serotonina; provoca alucinaciones,
as como un proceso de desincronizacin del electroencefalograma realizado durante el sueo
en adictos al LSD.
La serotonina, a diferencia de las catecolaminas, tiene su origen en un ncleo indlico, y su
precursor es el triptfano; su principal metabolito inactivo es el cido 5-hidroxiindolactico.
Aumenta la liberacin de ACTH, hormona de crecimiento y prolactina e inhibe la FSH, LH y
TRH. Puede inhibir o liberar la MSH y es un precursor de la hormona de la glndula pineal
(melatonina).
El triptfano participa activamente en la formacin de cido nicotnico, compuestos indlicos y
serotonina. Es convertido, por hidroxilacin, a 5hidroxitriptfano y luego, a travs de la
decarboxilasa, se convierte en 5hidroxitriptamina (5-HT, serotonina). La MO la degrada a
5-hidroxiindolactico (5-HIA).
Su principal localizacin es en el ncleo del rafe. Existen numerosos subtipos de 5-HT en
estudio, de los cuales los ms conocidos son 5-HT1 (A, B, C y D), 5-HT2 y 5-HT3.
La disminucin de la serotonina en el LCR ha sido ampliamente relacionada con los trastornos
obsesivo-compulsivos y las conductas suicidas,
La concentracin baja de 5-HIAA en el LCR de pacientes que realizaron intentos suicidas es
un marcador de prximos intentos.
Adems, la 5-HT poseera un efecto inhibidor gonadotrfico, con la consecuente prdida de la
libido o estmulo sexual, efecto que est apareciendo de forma ms notable con el uso masivo
de los antidepresivos inhibidores de la recaptacin de serotonina (IRSS).
El efecto negativo de la serotonina consistira en bloquear la conversin del triptfano en
vitamina B3 (cido nicotnico), con la consiguiente disminucin de las coenzimas I y II

(nicotinamida-dinuclefico [NAD] y nicotinamidafosfato-dinucletico [NADP]). Ello provocara


tambin trastornos en el metabolismo hidrocarbonado y graso, con deterioro de la actividad
mitocondrial y disminucin de la produccin de MAO. Algunos autores sealan que esta va de
transmetilacin se encuentra en individuos normales; por ello se pueden detectar en la orina
concentraciones muy bajas de estas sustancias. En episodios esquizofrnicos agudos, el
aumento de la cantidad de estos compuestos es considerable, pero decrece rpidamente. La
ingesta de triptfano y metionina podra estar relacionada con la produccin de estas
sustancias psicotomimticas, pero los estudios realizados con dietas carentes de estos
aminocidos en pacientes esquizofrnicos no han dado resultados teraputicos valederos.
Otro hecho que corrobora esta hiptesis es la escasa diferencia entre las psicosis txicas por
estimulantes del tipo anfetamnico (anfetaminas, metilfenidato, cocana) y el episodio paranoide
agudo de una esquizofrenia. Si bien algunos autores tratan de diferenciarlos clnicamente por la
presencia de alucinaciones visuales, tctiles y olfatorias (ms comunes en la psicosis
anfetamnica que en la psicosis esquizofrnica), desde el punto de vista clnico ambas son
similares.
En individuos "normales", bajas dosis de estos estimulantes slo provocan hiperactividad, en
tanto que altas dosis remedan la esquizofrenia paranoide.
Las anfetaminas o sus derivados pueden ser transmetilados por la enzima N-metiltransferasa.
Adems, las anfetaminas provocan la liberacin de catecolaminas e inhiben la MAO, existiendo
as una mayor probabilidad de formacin de compuestos psicotomimticos, que explicaran las
psicosis paranoides anfetamnicas.
Las sustancias psicotomimticas que se formaran como consecuencia del errado camino
metablico son, entre otras, las siguientes:
- DMPEA (3,4-dimetoxiferriletilamina).
- DMT (N, N-dimetiltriptamina).
- Bufotenina (5-hidroxi-N, N-dimetiltriptamina).
- 3,5 MEO-DMT (5-metoxi-N, N-dimetiltriptamina).
La DMPEA es un derivado dimetilado de la dopamina, cuyos precursores catecolamnicos son
los aminocidos fenilalanina y tirosina. Normalmente, la dopamina se transforma por la accin
de la MAO en su metabolito inactivo, el cido homovanlico. Al disminuir la accin de la MAO, la
dimetilacin producida por la N-metiltransferasa da origen a este compuesto.
Esta situacin puede agravarse por el hecho de que en muchos enfermos esquizofrnicos se
halla disminuida la accin de la enzima dopamina-betahidroxilasa, que transforma la dopamina
en noradrenalina, aumentando as el nivel de dopamina circulante y, en consecuencia, el de
DMPEA.
Los tres restantes compuestos se originan por un error metablico al disminuir la deaminacin
oxidativa por falta de actividad de la MO.
Normalmente, los metabolitos del triptfano (triptamina, serotonina y 5metoxitriptamina) son

degradados por la NIAO a distintos derivados del cido indolactico, excretndose de esta
manera en forma inactiva.
Si disminuye la actividad de la MAO, esta degradacin indlica es suplantada por la
transmetilacin y se origina as la N, N-dimetiltriptamina (DMT), la bufotenina y la
3,5-metoxidimetiltriptamina (3,5-MEO-DXIT) (30).
La DMT es un derivado dimetilado de la triptamina, que se encuentra en la orina de pacientes
esquizofrnicos agudos de forma muy fugaz.
La bufotenina es un derivado dimetilado de la serotonina. Fischer y Spatz encontraron valores
de serotonina aumentados en enfermos esquizofrnicos, que disminuan luego del tratamiento
con neurolpticos; de ello infirieron que los neurolpticos no slo bloquean receptores
dopaminrgicos sino que impiden tambin los procesos de transmetilacin, disminuyendo as la
concentracin de sustancias psicotxicas.
La 3,5-AMO-DMT es un derivado dimetilado de la 5-metoxitriptamina.
Dado que la clozapina regulara el incremento anormal de serotonina, a travs del receptor
5-HT2, se estudia la posibilidad de utilizar la determinacin de la MAO baja como predictor de
buena respuesta a la clozapina en pacientes que presenten altos niveles de compuestos
demetilados de la serotonina (como son la dimetiltriptamina y la bufotenina).
La actividad metilante en sangre total (actividad N-metiltransferasa, ANMT) es un
procedimiento de utilidad, para certificar el incremento de transmetilacin, que presentan este
tipo de pacientes. Un aumento de este ndice, puede indicar un alta vulnerabilidad clnica en
comparacin a otros pacientes que no la poseen. Hemos observado en pacientes
esquizofrnicos y borderlines que dicho aumento se asocia, ante situaciones estresantes, al
recrudecimiento de la patologa psictica (inclusive la aparicin de actividad alucinoltica y
delirante de comienzo abrupto). De los 18 sujetos que hemos estudiado, 11 presentaron
valores altos, encontrndose hasta un incremento 7 veces mayor de la actividad N-metilante,
con respecto a la poblacin normal.
Se hall una correlacin significativamente negativa, entre los valores de la MAO plasmtica y
la actividad N-metilante (r= 0.6986; p= 0.001), los pacientes con disminucin de la MAO
presentan altos valores de la actividad N-metilante. A mayor cantidad de sustrato (serotonina),
mayor sera el incremento de actividad metilante, ya que se encuentra directamente asociada al
volumen total del sustrato. Se concluye que a mayor serotonina, mayor incremento de la
actividad N-metilante.
Es una determinacin que se deber tener en cuenta, dado que un porcentaje de incremento
mayor al 10 % de la actividad N-metilante se la puede considerar como un indicador de riesgo
para este tipo de pacientes.
Siempre que se presuma la posibilidad de un proceso psictico enmascarado por un cuadro
depresivo, la va de abordaje psicofarmacolgica ser en primer lugar la administracin de

neurolpticos, a modo de pantalla protectora, para recin despus indicar el antidepresivo.


Existen antecedentes infantiles y de la adolescencia, respecto del deterioro de la funcin
social e intelectual de la esquizofrenia de tipo II del adulto, revelado por diferentes estudios.
Este deterioro premrbido sera un indicador de vulnerabilidad. La misma podra estar
determinada, por un proceso de mielinizacin tarda en la adolescencia y un error de la
reestructuracin o poda (pruning) sinptica, producida en los ltimos aos de la niez y en los
primeros de la adolescencia. En estos pacientes adolescentes estara indicado la
determinacin de la actividad N-metilante, an con mayor razn, si existe consumo de
marihuana, ya que la misma aumenta 6 veces el riesgo de contraer esquizofrenia y adems
algunos metabolitos son alucingenos. La presencia de altos niveles de dimetiltriptamina,
bufotenina o un incremento ms alto que el 10 % de la ANMT sera un marcador de riesgo de
contraer la enfermedad.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / Acetilcolina
Acetilcolina
A este neurotransmisor se lo considera un mediador en los procesos de la memoria y del
aprendizaje en el sistema nervioso central.
A nivel perifrico presenta dos acciones:
a) accin nicotnica, estimulante de los ganglios autnomos y el msculo estriado, y
b) accin muscarnica, estimulante de las secreciones glandulares y el msculo liso. Estas
acciones no tienen un total correlato a nivel del sistema nervioso central.
El segundo mensajero en este caso sera la guanosina-monofosfato cclico, similar al AMP
cclico.
La acetilcolina es rpidamente degradada por la enzima colinesterasa presente en la
circulacin y en los tejidos perifricos.
La nicotina se comporta como estimulante en dosis bajas, mientras que en dosis altas
produce bloqueo del receptor con aumento de la sedacin.
Los receptores muscarnicos pueden ser de dos tipos, MI o M2. El primero est relacionado
con la secrecin gstrica y la estimulacin de los ganglios simpticos, y el segundo con los
efectos de regulacin sobre el sistema nervioso autnomo.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / Histamina
Histamina
Se crey que tena importancia desde el punto de vista psiquitrico cuando se descubri que
pacientes esquizofrnicos presentaban altos niveles de histamina circulante. Sin embargo, lo
nico que pudo comprobarse es la hiperreactividad a la histamina que presentan estos
pacientes. Su metabolito perifrico, el cido imidazolactico, est tambin elevado en la
enfermedad esquizofrnica.
Puede activar la adenilciclasa y aumentar el AMP cclico. La histamina y la serotonina se
denominan autacoids para sealar su carcter de hormonas locales, ya que el trmino hormona
da a entender acciones a distancia.
Existen dos receptores diferentes para la histamina: HI y H2. El HI se caracteriza por producir
vasodilatacin, broncoconstriccin y espasmos gastrointestinales, y es bloqueado por los
antihistamnicos clsicos. La prometazina es un neurolptico y potente bloqueador del receptor
H l. El receptor H2 produce aumento de la secrecin gstrica y es bloqueado por la accin de la
cimetidina y similares.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / cido
gammaaminobutrico (GABA)
cido gammaaminobutrico (GABA)
Se pudo comprobar que este neurotransmisor aumenta cuando se administran barbitricos y
benzodiazepinas. Se caracteriza por estimular los procesos de inhibicin neuronal en todas las
reas del sistema nervioso central. La accin anticonvulsivante y miorrelajante se debe a un
aumento de la inhibicin que provoca este neurotransmisor sobre otras clulas neuronales.
Impide el incremento de la excitacin neuronal por aumento de la permeabilidad a los iones de
cloruro cargados negativamente.
Las neuronas gabargicas se encuentran en la glia, en la hipfisis anterior, en el hipotlamo y
en las clulas beta de los islotes pancreticos.
Si bien es un neurotransmisor inhibitorio, muchas clulas gabargicas se encuentran inhibidas
por otras similares; frmacos como las benzodiazepinas o el cido valproico, al estimular el
GABA, pueden aumentar la inhibicin ("feedback negativo") y disminuir la inhibicin de otras
interneuronas con la consiguiente activacin paradjica.

Existen dos tipos de receptores gabargicos: uno que se caracteriza por actuar sobre los
canales de cloro (ionforo de cloro, GABA-A) y otro que lo hace sobre los de calcio (GABA-B).
Las benzodiazepinas actan sobre el GABA-A. Las beta-carbolinas pueden bloquear estos
efectos, produciendo convulsiones y ansiedad.
Se forma a partir de la glucosa que origina cido glutmico. La enzima
glutmico-decarboxilasa (GAD) lo transforma en GABA, que es destruido por la
gabaaminotransferasa (GABA-T) en cido succnico. La GAD est en interneuronas, rin,
hgado, pncreas, ganglios autnomos, epfisis e hipfisis posterior. La GABA-T tiene una
distribucin similar a la de la MAO: mitocondrias, mdula espinal, nervios craneales, cerebelo,
clulas de la glia y clulas ependimarias productoras de lquido cefalorraqudeo.
Aumenta el turn-over de acetilcolina, disminuye la prolactina y el factor liberador de
corticotrofina, y aumenta la hormona de crecimiento.
En la corea de Huntington existe una degeneracin de las neuronas gabaminrgicas de los
ncleos de la base, lo que ocasiona la produccin de agitados movimientos irregulares, que
slo al comienzo de la enfermedad pueden reprimirse voluntariamente.
Su administracin por va oral o parenteral es ineficaz, ya que no se une a las protenas ni
puede pasar la barrera hematoenceflica.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / Aminocidos
excitatorios: glutamato y aspartato
Aminocidos excitatorios: glutamato y aspartato
El glutamato es la forma aninica del cido glutmico y con el aspartato constituyen los
denominados aminocidos excitatorios (EAA).
Tienen tres tipos de vas:
a) las que parten de la corteza y se dirigen al estriado y al hipocampo (en especial
receptores no-NMDA),
b) las del bulbo olfatorio que se dirigen a la corteza piriforme, tubrculos olfatorios y
amgdala, y
c) los circuitos neuronales situados en el tubrculo cuadrigmino superior y en el cerebelo.
Estn involucrados en la memoria, la isquemia y las crisis de epilepsia.
Se sintetiza a partir de la glutamina alimenticia a travs de la glutaminasintetasa y puede
convertirse en GABA (neurotransmisor inhibitorio) por la glutmico-decarboxilasas.

El ingreso del calcio a la neurona postsinptica y la liberacin retrgrada del xido ntrico
realimenta la sntesis del glutamato y es la base de la coactivacin de dos neuronas, base para
el almacenamiento de la memoria de largo plazo (ver tambin cap. 13).
El fenmeno "del restaurante chino", producido por la ingesta copiosa de glutamatos, produce
sensacin de opresin en la nuca y el trax, cefaleas, nuseas y dolores abdominales; puede
llegar a crisis epilpticas.
El glutamato una vez liberado a la sinapsis puede unirse a los receptores NMetil-D-Aspartato
(NMDA) o a los no-NMDA; puede se recaptado por la glia para se almacenado en las
mitocondrias donde integrar el ciclo de Krebs como base energtica o puede recaptarse de
forma presinptica ligado a los canales inicos por las neuronas (en especial del hipocampo) y
por los astrocitos de la glia.

Existen diferentes tipos de receptores:


a) ligados a canales inicos, intervienen en los procesos de memoria a travs de la
potenciacin de largo plazo (long term potentiation, LTP), en las neuronas del hipocampo:
- N-Metil-D-Aspartalo, NMDA (5 subtipos): poseen una alta permeabilidad a la entrada de
sodio y calcio, puede ser bloqueado por el magnesio;
- no NMDA: quiscalato, kainato y AMPA (alfa amino 3- hidroxi, 5-metil, 4-isoxasol
propinico). El AMPA presenta dos subtipos uno rpido (que potencia la estimulacin) y
otro lento, ambos regulan la entrada del sodio y la salida del potasio. El aniracetam, retarda
el cierre del canal inico, del receptor AMPA (ver cap. 16).
b) metabolotrpicos:
- se activa por el glutanmato y depende de las oscilaciones del cloro. Acta por el sistema
de segundos mensajeros: formacin de inositol trifosfato (IP3), e inhibe la adenilcicalsa y el
AMP cclico. El almacenamiento el glutamato en las vesculas sinpticas depende de una
bomba ATPasa
Los bloqueadores no competitivos ms conocidos son los anestsicos ketamina y fenilciclidina
(PCP) y actualmente la memantina (ver cap. 16), se la utiliza como neuroprotector. La PCP es
una droga adictiva que puede provocar la aparicin de sntomas psicticos y exacerbar los de
la esquizofrenia.
Se lo considera asociado a la memoria y a la hipoxia. La estimulacin del receptor NMDA
provoca el ingreso de iones clcicos en la neurona con el peligro de muerte celular. El
magnesio y el MK-801 pueden bloquear esta accin. No se debe olvidar que el cido canico se
utiliza en farmacologa experimental como destructor del soma neuronal.
El cido canico y el glutamato en dosis altas pueden provocar la muerte neuronal en regiones
circunscriptas. Por ejemplo, la esclerosis lateral amitrofica se la trata con antagonistas
glutamatrgicos.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / Taurina
Taurina
Es un cido sulfnico producido por la hidrlisis del cido tauroclico de la bilis; es un
aminocido inhibidor. Se la relaciona con propiedades antiepilpticas.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-14. Neurotransmisores / Adenosina
Adenosina
La adenosina es un nuclessido formado por un azcar (la ribosa) en combinacin con una
base purnica (la adenina). Puede ligarse a una, dos o tres uniones fosfricas (AMP, ADP,
ATP). La degradacin del ADN y ARN producen este nuclesido cuya catabolismo forma las
xantina, que se excreta como cido rico.. (Ver cuadro)
Se caracteriza por ser un modulador de la entrada citotxica del calcio a la neurona. Dado que
es un metabolito del ATP que puede ser liberada por cualquier neurona y ser captada por las
neuronas y la glia por su receptores especficos.
Al activar los canales de potasio y cloro, impide la despolarizacin excesiva que realiza el
calcio, a travs de los aminocidos excitatorios (NMDA). Ello se nota, en especial, en los
traumatismos craneanos e insuficiencias vasculares que producen alteraciones degenerativas.
se es el motivo por lo que se lo considera un neuroprotector.
Los astrocitos que mantienen una recaptacin permanente de potasio y de amincidos
excitatorios (glutamato) impiden una despolarizacin neuronal excesiva con el peligro, por
ejemplo, de generar convulsiones.

Se conocen diferentes tipos de receptores:


A1: se localiza pre y postsinpticamente, es mediado por la protena G de manera
inhibitoria ya que bloquea a la adenilciclasa, que es la enzima generadora de AMP cclico.
Posee efectos centrales analgsicos, sedativos, anticonvulsivantes y ansiolticos.
A2a: localizado en zona donde existe la dopamina (estriado y putamen).

A2b: de menor afinidad por la adenosina, se lo compara con el A3. Participa de la


regulacin de la interleuquina-6 en el astrocitoma.
A3: necesita de altas concentraciones de adenosina para ser estimulado.

Todos los bloqueantes de adenosina Al empeoran los procesos isqumicos en tanto que los
agonistas los mejoran (neuroprotectores) (ver cap. 16).
Las bloqueantes de adenosina ms conocidos son las formaciones que constituyen las
aminopurinas y las metilpurinas. Las ms conocidas son cafena, teobromina y teofilina, que
son antagonistas de los receptores adenosnicos, y que poseen propiedades estimulantes a
nivel central. Existen estudios con agonistas de la adenosina como la propentoxifilina (que
acta como antifsfodiesterasa), que estimula al ARN mensajero a la produccin de factores
neurotrficos.
Las benzodiazepinas poseen efectos sinrgicos con la adenosina.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-15. Neuromoduladores
1-15. Neuromoduladores
Los neuromoduladores se caracterizan por atenuar o amplificar las
seales sobre grupos neuronales.

Las prostaglandinas son cidos grasos, que existen normalmente unidos a las membranas
celulares, de casi todas las clulas del organismo. Para su liberacin, es necesaria la accin de
una fosfolipasa que se activa por influencias humorales, hormonales y nerviosas.
Se conocen numerosos tipos de prostaglandinas (A, B, C, etc.) que actan sobre diferentes
rganos efectores (tero, pulmn, etc.).
La prostaglandina E, aislada de las terminaciones nerviosas, inhibe la liberacin de
noradrenalina y facilita la aferencia de estmulos dolorosos. Dado que no puede ser inactivada
rpidamente por el sistema nervioso, su rol sera el de modulador. Su accin es antagonizada
por la aspirina y otros analgsicos. Su liberacin es favorecida por la morfina y sustancias de

tipo tiramnico o feniletilamnico (queso, alcohol, chocolate, etc.).


Los fosfolpidos, a travs de la fosfolipasa (PLA-A 2), forman el cido araquidinico, que
genera las prostaglandinas. stas actuaran como receptores de membranas, en la transmisin
intermembrana y como segundos mensajeros.

Caractersticas de diferentes receptores


(receptor = protena que reconoce al neurotransmisor)

Receptor

Accin

Lugar de la Sinapsis

Contrae el msculo liso


Regila la NA
Contrae el miocardio
Relaja el msculo liso

post
pre y post
post
pre y post

Antipsictica?
Antipsictica,-extrapiramidal,
galactorreica

pre y post?
post

Contrae el msculo liso


Dosis dependiente

pre y post
placa motriz

Ansiltica, apetito,
contraccin vascular
Hipofagia
Hipofagia, antipsictica
Antidepresiva

post

Ansiognesis,
comportamiento
(depresin, sntomas
negativos)

pre y post
post?
pre y post
post
post

- 5-HT3

Sueo, comportamiento
(depresin, sntomas
negativos)

post

- 5-HT4

Estimula
hipotlamo-hipfisosuprarrenal

post

Adrenrgicos
- alfa-1
- alfa-2
- beta-1
- beta-2

Dopaminrgicos
- dopamina-1
- dopamina-2

Colinrgicos
- muscarnico
- nicotnico

Serotoninrgicos
- 5-HT1A

- 5-HT1B
- 5-HT1C
- 5-HT1D
- 5-HT1E
- 5-HT2

Histaminrgicos
- H1
- H2

Receptor

Gabargicos
- GABA-A
- GABA-B

Adenosina
A1 y A2

Opiceos
- mu (u)
- delta
- kappa

N-Metil-D-Aspartato
- NMDA 1,2,3

Accin

Lugar de la Sinapsis

Contrae el msculo liso

pre y post

Estimula la secrecin
gstrica y corazn

pre y post

Regula liberacin de
neurotransmisores

Euforia, analgesia
Rigidez muscular, catalepsia
Sedacin, analgesia

Memoria, hipoxia, regula


calcio intracelula

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-16. Inmunoneuropptidos
1-16. Inmunoneuropptidos

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-16. Inmunoneuropptidos /
Comunicacin bidireccional:
Comunicacin bidireccional:
Las inmunoneuropptidos y hormonas son transmisores (ligandos) que actan a distancia: las

clulas inductoras que las secretan no se hallan en contacto directo con las clulas inducidas o
blanco que las reciben. Se clasifican de acuerdo a su origen, tipo de accin y peso molecular.

Se conoce que varios tipos de neuropptidos son producidos por las clulas del sistema
inmune. Se han reportado sustancia P, calcitonina, colecistoquinina, neurotensina, prolactina,
melatonina, directamente relacionadas con linfocitos y fundamentalmente con la accin de las
clulas natural killers (NK), los linfocitos B y T, macrfagos y neutrfilos. Actualmente, el
trmino neuropptido ha cado en desuso y se lo ha reemplazado por el de
inmunoneuropptidos.
Las clulas inductoras pueden producir ligandos que acten sobre clulas blanco o "target":
- a distancia: inmunoneuropptidos y hormonas (secrecin hormonal),
- en las cercanas: inmunoneuropptidos y hormonas (secrecin paracrina)
- sobre la misma clula: inmunoneuropptidos (secrecin autocrina).
Existen pptidos y hormonas que se sintetizan en diferentes regiones del hipotlamo (Imbico,
endocrino y posterior), para lograr la estimulacin de la hipfisis anterior o posterior cuya
secrecin liberar las hormonas de los rganos efectores perifricos (ver cap. 2).
El cuadro 12 incluye las caractersticas de los receptores ms conocidos.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-16. Inmunoneuropptidos / Proceso
de proliferacin
Proceso de proliferacin
Pueden existir migraciones neuronales inadecuadas de origen virsico: es una de las hiptesis
a la que se atribuye la etiologa de la esquizofrenia.
El proceso de proliferacin normal ocurre cuando las clulas matrices (matrix cells) se
distribuyen selectivamente, permitiendo alcanzar a las clulas posteriores, el destino biolgico
apropiado de acuerdo a los factores estructural, codificacional y funcional.
De esta forma, las clulas matrices contienen el mapa gentico, por donde debern
desplazarse las clulas venideras de acuerdo a su tipo celular. Las clulas matrices son
altamente sensibles a diferentes noxas teratognicas, como por ejemplo son la hipotermia, los
metales, los frmacos, la hipoxia, la desnutricin y las radiaciones.
Existen inductores de proliferacin celular paracrinos (se secretan en clulas vecinas) y

endocrinos (se secretan en clulas a distancia), que actan por intermedio de receptores
citoplasmticos:
- Las somatomedina secreta en el hepatocito como respuesta a la hormona de crecimiento.
Estimula la proliferacin cartilaginosa.
- El factor de crecimiento nervioso (NFG) se secreta de forma paracrina.

Tener en cuenta este proceso de vulnerabilidad de las clulas matrices es de fundamental


importancia para la psicofarmacologa clnica, ya que las acciones de un frmaco, o la
asociacin de diferentes molculas, podran producir alteraciones reversibles o irreversibles.
Si se altera el mapa, se producir una alteracin de la migracin celular; es decir, clulas con
una tipologa de unidad A arribarn a una zona prevista para clulas de unidad B. Este atipismo
citoarquitectnico, podra producir daos inmediatos o detectables recin en la pubertad,
precisamente, cuando los mecanismos de autonoma del yo, requieran de la ms absoluta
disponibilidad cerebral, para hacer frente a las crecientes exigencias del medio.
Por ejemplo una de las teoras de la etiologa de la esquizofrenia, es la que atribuye la
enfermedad a una migracin anormal de clulas especializadas hacia la corteza entorrinal,
producindose un disbalance celular entre corteza entorrinal y rea crtico-subcortical.
Los psicofrmacos podran alterar la vida intrauterina, como lo demuestran los cambios en la
conductibilidad nerviosa, en la alteracin de la afinidad y especificidad de los receptores (de
cerebro y placenta) y en la disminucin de la concentracin de mielina (con la alteracin del
proceso de mielinizacin, que afectara la velocidad de conduccin nerviosa).
La exposicin materna al virus de la influenza en el ao 1955 aument el porcentaje de
esquizofrenia. El 80 % de las madres de hijos esquizofrnicos estuvieron expuestas al virus de
la influenza. En la actualidad se identific a los virus que dependen del sistema de
comunicacin bidireccional (inmunoneurobiolgico), y que
pueden afectar la migracin celular, debido a un cambio del mapa gentico de las clulas
matrices.
Tambin otras noxas pueden alimentar el porcentaje de la esquizofrenia: infecciones
dermatolgicas simples, tratadas inadecuadamente puede inducir en la progenie, un aumento
del porcentaje de esquizofrenia y una aberracin dermatolgica en manos y en pies; el uso
perinatal de aspirina alimenta el riesgo de esquizofrenia presumiblemente por modificaciones
del flujo en diferentes regiones cerebrales; la infeccin virsica del trigmino asciende por va
trigeminal al temporal medio y de all al cerebro lmbico, produciendo sntomas psicticos a
veces de carcter irreversible (la distancia entre la mucosa nasal al crtex temporal es de slo
15 mm).

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-17. Apoptosis y necrobiosis
patolgica
1-17. Apoptosis y necrobiosis patolgica
La muerte celular programada (apoptosis) se produce por activacin
gentica, al cesar la produccin de factores trficos de clulas vecinas
y la apoptosis aberrante por una falla gentica en algunas clulas.

Normalmente, existe una muerte celular programada genticamente (apoptosis), que se


produce al faltar factores proteicos trficos de origen paracrino. Se activa la fosfolipasa C, que
a travs del IP3 produce aumento de calcio y de endonucleasas, que fragmentan al ADN,
desarma el citoesqueleto, compacta la cromatina, produce vesculas apoptsicas, que
finalmente son digeridas por macrfagos.
La alteracin del cdigo proteico en macrfagos se puede producir por una alteracin, por
ejemplo viral: si se altera la protena GP-120-macrfago, se produce una aberracin en el
programa de poda celular de sinapsis o neuronas redundantes o aberrantes debido al cambio
del "blueprint" de la informacin del macrfago y su accin (esta necrobiosis es una apoptosis
patolgica). El resultado final de esta apoptosis y necrobiosis es que los macrfagos no
discriminan entre clulas vivas (clulas con adecuacin neuroespecfica) de clulas
redundantes o muertas. Sin embargo, factores exgenos o endgenos pueden inducir una falla
gentica en los macrfagos produciendo una fagocitacin aberrante. Un ejemplo de ello podra
ser la alteracin gentica de los macrfagos, que produce una modificacin en la lmina
medular superior del girus hipocampal que ocasionara la produccin de sntomas
esquizofrnicos.
Otra manera de alterar el cdigo gentico son los cambios que puede sufrir la regin del ADN,
llamada el complejo mayor de histocompatibilidad, que son protenas que marcan a las clulas
de tal manera como para poder reconocerlas de las extraas. Al no poder diferenciarlas (ya sea
por alteraciones genticas o por otro tipo de noxas) se genera la autodestruccin celular como,
por ejemplo, son las enfermedades autoinmunes (lupus, tiroiditis, etc.).

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-18. Psiconeurobiologa de las


acciones teraputicas y efectos secundarios
1-18. Psiconeurobiologa de las acciones
teraputicas y efectos secundarios

La eficacia y la mayor amplitud en el rango de respuesta de un


psicofrmaco, no teniendo en cuenta aqu los factores inespecficos,
dependen de las siguientes acciones biomoleculares:

1) Eleccin adecuada de la molcula.


2) Dosis suficiente.
3) Tiempo suficiente.
4) Asociacin adecuada.
5) Previsin de la interaccin molecular con otras drogas.
6) Previsin de efectos secundarios.
7) Estratificacin del grupo etario al que se le administra el psicofrmaco (edad, estado
clnico, tipo de respuesta a tratamientos anteriores).
8) Exotoxicosis (evaluacin de consumo de sustancias: alcohol, cocana, marihuana,
cidos, opioides, etc.; como as tambin: t, caf, bebidas de tipo colas, cigarrillos).
9) Dosificacin diaria (cuanta menos dosis mejor), y
10) Estrategia de potenciacin.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-19. Eficacia psicofarmacolgica
segn la regulacin de la expresin gentica
1-19. Eficacia psicofarmacolgica segn la
regulacin de la expresin gentica

La duracin de los efectos psicofarmacolgicos de largo plazo,


dependen del neuroaprendizaje, de la neuroplasticidad y de la
transcripcin gentica celular, que haya logrado realizar la neurona.

Para que no cese la accin teraputica de un psicofrmaco, un vez que se suspende su

administracin, tiene que haber logrado interdigitar una estimulacin persistente, llamada "full
blond", de manera tal de haber generado sucesivamente
a) un "efecto de memoria" o neuroaprendizaje,
b) una "transcripcin gentica", y
c) una "neuroplasticidad".
De esta forma, la clula "aprendi" un nuevo mensaje, que fue introducido por un ligando
exgeno.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-19. Eficacia psicofarmacolgica
segn la regulacin de la expresin gentica / Neuroaprendizaje
Neuroaprendizaje
Los cambios en la conducta se atribuyen a las modificaciones de largo
plazo mediados por la potenciacin a largo plazo y la transcripcin
gentica.

Un estmulo externo o interno, ya sea provocado por factores ambientales (estrs) o por un
psicofrmaco, produce sobre la neurona un quantum de energa que se transforma en
informacin. La misma puede, segn su persistencia y su codificacin qumica, alterar en forma
transitoria o permanente el funcionamiento celular.
La memoria celular es una caracterstica por la cual la clula no puede convertirse en otro tipo
celular. Las neuronas como no se dividen permanecen as hasta su muerte biolgica. Pero, a
travs de los cambios en la sntesis de protenas pueden acumular memoria y nuevos
aprendizajes en el cerebro.
Los estmulos agudos, pero de corto plazo, tienden a producir modificaciones de carcter
cuantitativo. Es decir, podrn aumentar o disminuir la densidad de los sitios de receptores, y
por medio de fosforilaciones proteicas actuar sobre la memoria a corto plazo.
En cambio los estmulos de largo plazo, tienden a producir cambios estructurales ya que
modificarn el cdigo de transcripcin gentica y permitirn mantener la memoria a largo plazo
a travs de la modificacin proteica permanente.
Uno de los mecanismos conocidos de neuroaprendizaje, a travs de la investigacin de
invertebrados, es la potenciacin de largo plazo (LTP, long term potentiation).
La LTP consiste en un aumento de las respuestas postsinpticas, luego de estimulaciones
presinpticas continuas. Es necesaria una estimulacin sostenida: debe ser breve (menor a un
segundo), pero de frecuencia elevada (superior 100 Hz). Para representar este nivel de
intensidad se la podra equiparar al funcionamiento de un motor a 6.000 revoluciones por

minuto, pero en el trmino de un segundo.


Este mecanismo es importante para la fijacin de los engramas mnsicos a largo plazo. Los
engramas son los cambios neuronales que se producen durante el proceso de fijacin de la
memoria (considerada como tal al registro, fijacin y consolidacin de una conducta aprendida).
El LTP es un mecanismo de potenciacin de la memoria para su almacenamiento y depsito.
Este refuerzo de la accin entre neuronas pre y postsinpticas es el soporte necesario para la
funcin mnsica. La coactivacin de dos neuronas en la sinapsis (de manera que la actividad
de una se transfiera a otra) constituye la base de la eficacia sinptica para el recuerdo y la
neuroplasticidad neuronal.
Es necesario, a nivel postsinptico, la activacin de los receptores N-Metil-D-Aspartato
(NMDA) -que por va glutamatrgica activan los canales inicos y permiten la entrada del
calcio- y, a nivel presinptico el aumento del glutamato. Luego continuar la cadena de fijacin,
a travs la activacin de las proteinoquinasas y calmodulina-Ca dependientes.
Se demostr que el LTP, existe en el hipocampo y se caracteriza por la facilitacin sinptica.
La destruccin del hipocampo produce amnesia, con prdida de la memoria de lo ocurrido en
las ltimas semanas y la imposibilidad para incorporar las nuevas adquisiciones de memoria a
largo plazo. Necesita de la integridad de los circuitos emotivos (lmbicos), ya que se recuerda lo
que se fija con bases emocionales.
Por lo tanto deber existir un sistema de seales retrgrado neuronal de estimulacin
presinptica, que difunda desde la postsinapsis. Se atribuye esta accin al xido ntrico (NO),
que se genera a partir de la xido-ntrico-sintetasa y es recaptada por la terminal presinptica.
El xido ntrico estimula la guanilato-ciclasa que convierte el GTP en GMP cclico. Tambin
estara implicado es este mismo proceso el cido araquidnico.
Esta potenciacin requiere la sntesis de nuevas protenas, de manera continua que
dependen, a su vez, de la transcripcin gentica.
Un dato muy importante para la psicofarmacologa es que el ADN, que contiene el blueprint
celular, no slo permite la transmisin de la informacin de una a otra generacin, sino que
tambin es funcin del ADN, reponer la informacin dentro de la clula requerida, manteniendo
entonces, un estado de neuroaprendizaje y neuroplasticidad.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-19. Eficacia psicofarmacolgica
segn la regulacin de la expresin gentica / Transcripcin gentica
Transcripcin gentica
El proceso de transcripcin consiste en la sntesis de ARN, a partir de
los moldes del ADN y el proceso de traduccin en la sntesis proteica a

partir del ARN transcripto mensajero.

El material hereditario se encuentra en los cromosomas, donde existe el cido


desoxirribonucleico (ADN), que contiene toda la informacin gentica. Se encuentra en el
ncleo y las mitocondrias. El ADN est formado por una largusima cadena de nucletidos
constituidos a partir de un azcar (pentosa), una de las cuatro bases (pirimdicas o purnicas),
unidas por fosfatos de alta energa.
Se considera al cromosoma un texto escrito con un alfabeto de cuatro letras y los nucletidos
seran como los nmeros del 0 al 9, utilizados para los registros telefnicos. La mltiple
variacin de los dgitos, encierra las diferencias de los mensajes a transcribir, un segmento
escrito para esta forma de transmisin se lo llama gen. La funcin de esta transmisin en la
fabricacin (sntesis) de protenas, que a su vez estn formados por la combinacin de
alrededor de 20 filamentos diferentes llamados aminocidos.
El orden de los nucletidos del ADN en un gen determina la secuencia de los aminocidos en
la protena, codificada por ese gen en particular. Cambios, prdidas, errores o aadiduras en la
transcripcin de los nucletidos, en un segmento del ADN, pueden cambiar la funcin del gen y
transmitir esta falsa informacin a la descendencia: esto se llama mutacin.
La energa que utilizan todas la clulas para realizar su trabajo especfico es tomada del
nucletido adenosn trifosfato (ATP), que almacena la energa "cargada", que al liberar energa
(el fosfato) se "descarga" y se convierte en adenosindifosfato (ADP). El ATP es producido en
las mitocondrias, consiguiendo de esta forma almacenar gran cantidad de energa en un
espacio sumamente reducido (cuadro 16).
Los alimentos, degradados por enzimas son oxidados en las mitocondrias para obtener esa
energa. Las mitocondrias, que se originaron de bacterias, funcionan simbiticamente con las
clulas humanas. Estn controladas por un gen propio de 16.000 nuclotidos que se transmite
por va materna. La decarboxilacin oxidativa, el ciclo de Krebs y la fosforilacin oxidativa que
se lleva a cabo en esta fbrica de energa mitocondrial, libera anhdrido carbnico y agua slo
en presencia del oxgeno, que le llega por va aerbica.
La fosforilacin oxidativa, como se ver ms adelante, es la va ms importante para la accin
psicofarmacolgica a largo plazo mediado por este tipo de transcripcin gentica.
La informacin codificada en el ADN tiene los siguientes elementos: dos cadenas
polinucletidas; una azcar, desoxirribosa; bases nitrogenadas pirimdicas, la citosina y la
timina; bases purnicas, adenina y guanina; uniones fosfricas; y una enzima hidroltica, la
desoxirribonucleasa.
En cambio, la informacin que codifica el ARN se diferencia del ADN en que tiene una sola
cadena polinuclotida; otro azcar, la ribosa; bases pirimdicas diferentes, citosina y uracilo en
lugar de citosina y timina; y enzimas polimerasas, en lugar de las desoxirribonucleasas (ver
cuadro).

A travs de estos nucletidos, el ADN tiene la secuencia de la informacin gentica. Esta


informacin es "migrada o transcripta " al ARN, dentro de un proceso conocido como
transcripcin nuclear (ARN mensajero, ARNm). Ello tiene como objetivo, a travs de la
codificacin de los nucletidos, la sntesis de determinados aminocidos y finalmente la
sntesis proteica (traduccin).
El proceso de traduccin se realiza en una parte del citoplasma (citosol).
Por ejemplo, una secuencia de nucletidos, que podra ser C-A-T-C-T-C, puede quedar
convertida en tina secuencia C-T-A-G-T-C, y si bien se estn usando la misma cantidad de
celdas y el mismo tipo de nucletidos, al cambiar la combinacin, se modificar el cdigo
gentico que luego el ARN a travs de su brazo mensajero y su brazo transcriptor, enviar a la
protena,
Existen tres clases de ARN:
a) mensajero (ARNm): lleva la secuencia proteica, tomada del ADN nuclear;
b) ribosmico (ARNr): une los aminocidos en secuencias determinadas para formar las
protenas;
c) de transferencia (ARNt): transporta y adapta la secuencia del ARN en el ribosoma.
El gen tiene diferentes unidades: el "promotor", que indica a partir de que nucletido se debe
iniciar la transcripcin y las "secuencias reguladoras y de terminacin", que sealan a partir de
dnde se deben hacer los cortes de copia. El ADN ha resuelto codificar la secuencia de
aminocidos slo en tres tripletes de su base llamado codones.
Existen secuencias de nucletidos totalmente utilizables para el ARNm (exones), y
nucletidos de secuencias superfluas (intrones), que sern eliminadas del ARN, al salir de
ncleo celular. De esta manera la secuencia del ARN, ser totalmente utilizable. Este proceso
produce una migracin informativa hacia las protenas y cambio de la expresin gentica de la
clula (proceso de traduccin).
Para este proceso es necesaria la participacin de los llamados factores de transcripcin (FT).
stos son protenas complejas capaces de activar al "promotor" y su secuencia nuclotida.
El promotor tiene 2 secuencias de nucletidos: "TATA (timina-adeninatimina-adenina) y CAAT
(citosina-adenina-adenina-timina). Estas secuencias de nucletidos se encuentran a 25 bases,
corriente abajo, del sitio de transcripcin y juntamente con los factores de transcripcin y las
polimerasas 1 y 11 son las responsables de la transcripcin gentica.
El proceso se inicia cuando el Factor de Transcripcin IID, por medio de la Tata Binding
Protein (TBP) altera la cromatina en el promotor, que de la forma rectilnea pasa a tener un
ngulo de 100', lo que provoca la atraccin de las ARN-polimerasa II. Esta polimerasa se
fosforila, por la donacin que recibe de fosfatos desde el ATP, y provoca la apertura de la doble
hlice del ADN, seal de comienzo de la sntesis del ARNm.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-20. Protoncogenes
1-20. Protoncogenes

Son considerados genes que pueden ser modificados por los


neurotransmisores.

Sin embargo, dentro del proceso de transcripcin existen factores de represin o de rechazo
de la nueva informacin llamadas protenas represoras. La secuencia de transcripcin puede
interrumpirse por la accin de estas protenas represoras que pueden ser de diferentes tipos:
- tipo A: genes inmediatos (Inmediate Early Genes, IGEs), y
- tipo B: protenas transcriptoras "cis".

Se los llama genes inmediatos, porque su transcripcin puede ser activada inmediatamente y
de manera transitoria sin necesidad de la sntesis de nuevas protenas. Incluye las familias fos,
jun y zif 268. Dado que estas familias de genes se las encontr en virus se las diferenci de
ellos adicionando la letra c en lugar de la v: c-fos y c-jun en lugar del tipo virsico denominado
v-fos y v-jun. En el cerebro, se encuentran el c-fos y el c-jun, que induciran cambios en la
regulacin sinptica.
Se lo llam c-fos como siguiente en la lista de los sarcomas osteognicos FBJ y FBR. Codifica
fosfoprotenas nucleares que modulan a otros genes. Responde a estmulos como son los
neurotransmisores y a diversos factores de crecimiento. Es considerado un tercer mensajero en
el sistema de transduccin celular.
El c-jun, llamado as por un investigador japons, que lo descubri y abrevi el n 17 en
japons (ju-nana), que correspondi al orden numrico, sobre otros 30 oncogenes inductores
de sarcomas en pollos. El c-jun se liga al factor de transcripcin proteico A-P-1, encargado de
transmitir informacin celular a travs de las proteinoquinasas y al c-fos lo que les permite a
ambos incrementar el control sobre otros genes actuando ambos como "terceros mensajeros".
A estas formas se las denomina habitualmente protooncogenes, ya que la mutacin de los
mismos en seres humanos produce un aumento de proliferacin de clulas cancerosas
(oncogenes). Slo en especies avcolas se demostr el desarrollo de cncer a partir de la
inyeccin de protoncogenes virsicos (sarcoma de pollos).

Por ejemplo, un protooncogen fos combinado con la accin del ARN mensajero es traslocado
y transformado intracitoplasmticamente, donde el producto de su forma proteica (Fos) inicia
una serie de operaciones tendientes a la modificacin de la expresin gentica. En este
proceso, el Fos (derivado proteico del oncogn fos), una vez dentro del ncleo celular y con la
participacin de Jun (factor de transcripcin), se ligara a sitios de regiones genticas, en
determinadas partes de la secuencia del "promotor" iniciando de esta forma la regulacin,
relacionada con la modificacin de procesos que incluyen a segundos y terceros mensajeros.
Por ejemplo los genes de las proencefalinas y los de la tirosina-hidroxilasa.
Los protooncogenes codifican numerosas protenas: factores de crecimiento, el receptor
citoslico de la hormona tiroidea, protenas nucleares, etc. La protenas formadas por los
protooncogenes se las designa con la primera letra en mayscula: Fos y Jun.
El fos ARN mensajero es translocado en el citoplasma para la produccin de la protena Fos,
para pasar luego nuevamente al ncleo y ligarse junto con el Jun.
La despolarizacin neuronal (glutamatos, TEC por ejemplo) o la actividad de ciertos
psicofrmacos induce la formacin de Fos, en ciertas regiones cerebrales (tlamo, reas
sensitivo-corticales).
El c-fos y el c-jun son generalmente activadores de la transcripcin, pero dentro de los
miembros de la familia Fos, se encuentran los C-Fos/jun-B, que contienen Fos tipo B y que
pueden reprimir la transcripcin.
Algunos genes contienen elementos cis-reguladores, que se ligan a la protenas represoras
de la transcripcin. A diferencia de los elementos trans (factores de transcripcin), que pueden
estar en cualquier lugar del genoma, la presencia de elementos cis, en una determinada clula,
bloquea la expresin gentica de todos esos genes para ese grupo celular.
Los cis son protenas especializadas, que forman parte de los sitios de ligaduras, dentro de
los genes, para que se genere la transcripcin. La afinidad de la unin no siempre ser
positiva, pudiendo esta protena reprimir el mensaje, y rechazar el intento de transcripcin.
Su calidad de represin podr ser benigna o maligna, ya que si el estmulo es la transcripcin
de un atipismo celular -generador de una enfermedad oncolgica o de carcter viral-, la
represin ser de carcter benigno, pues estar al servicio de la resistencia y de la defensa del
anteproyecto celular o blueprint.
Una vez que las polimerasas tipo II activan los factores de transcripcin (TF), pueden
ocasionar los siguientes cambios de seales, que actan a nivel celular:
a) correccin de lo que la clula hace mal (efecto de las drogas teraputicas);
b) funcionamiento de manera equivocada o aberrante (efecto por alteracin viral,
depresiones, estados de sobreexcitacin, por abuso de sustancias, etc.);
c) modificacin del blueprint, alterando el genotipo y el fenotipo, producindose un atipismo

(clulas tumorales).

Es muy importante conservar lo ms intacta posible la seal celular, para evitar enfermedades
psiquitricas, para no promover alteraciones gnicas que puedan producir: variaciones
inmunolgicas, afectando a los linfocitos B y a las clulas T y NK; para evitar variaciones
celulares o metablicas, que tiendan a la proliferacin y al desarrollo del factor de proliferacin
tumoral (TGF), en el paciente oncolgico.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-20. Protoncogenes / Neuroplasticidad
Neuroplasticidad
Los neurotransmisores pueden inducir cambios en la habilidad de
aprender y adaptarse del cerebro, fundamentalmente, a travs de las
fosforilaciones proteicas y transcripciones genticas.

La plasticidad es la capacidad de las clulas embrionarias primitivas para adecuarse al


ambiente inmediato. En relacin con la vida adulta, sera la capacidad de reconstruccin de
tejidos o de la restauracin de su parte perdida.
Sin embargo, slo las neuronas adquieren un nivel tan desarrollado de bioaprendizaje,
diferenciacin y complejizacin de funciones.
La neurorregeneracin, el neuroaprendizaje y el neurodesarrollo se conceban, hace muy
poco tiempo, hasta la finalizacin del perodo evolutivo, luego del cual la neurona se comporta
con variaciones cuantitativas, sensible a los cambios de estmulo, pero siempre dentro de un
marco de estabilidad, sin que se produzcan cambios de lo aprendido en lo que respecta a la
memoria neuroqumica.
La neuroplasticidad sera la capacidad de la neurona de inducir cambios internos, que la
llevaran a un proceso de neuroadaptacin y neuromodulacin, a travs del cual podra cambiar
o reaprender el tipo de respuestas que brindara al medio. Este proceso podra ser rpido o de
largo plazo, determinado por dos mecanismos:
a. la fosforilacin de protenas, y
b. la regulacin transinptica gentica.
El bloqueo a largo plazo producido por psicofrmacos, que antagonizan a ciertos receptores
(por ejemplo, el bloqueo de la dopamina por los antipsicticos), inducira a la neuroplasticidad.
Esta persistencia de la accin sobre el receptor llevara, en el largo plazo, a una modificacin
en la expresin gentica.

Estas modificaciones en los cambios de la sensibilidad del receptor, mediadas por el efecto de
drogas, podran servir para explicar sus efectos teraputicos y colaterales.
Tambin son posibles cambios neurofisiolgicos a travs de la modificacin de la experiencia
(estrs, psicoterapias, socioterapias).
En realidad los cambios proteicos producidos por la fosforilacin no implican cambios en la
sntesis proteica, de all que se pueden expresar los cambios celulares de manera rpida.
Existen receptores de membrana que producen seales intracelulares luego de fosforilarse,
ellos son:
1) la tirosinaquinasa: fosforila la tirosina citoslica y aumenta la conversin de tirosina en
dopa,
2) la serian terminan: fosforila a serinas y treoninas, y
3) la guanilatociclasa: convierte GTP en GMP cclico.
Las protenas fosforiladas alteran rpidamente su carga elctrica porque los grupos fosfatos
estn cargados muy negativamente, lo que altera la conformacin de la protena y permite que
interacte con otras molculas y canales inicos. As por ejemplo el receptor beta-adrenrgico
disminuye su afinidad por la noradrenalina.
La regulacin transinptica gentica se hace a travs de las protenas CREB (Cyclic
Response Element Binding), consideradas terceros mensajeros, que se ligan a una parte
determinada del ADN (llamada elemento AMP, que contiene una determinada secuencia de
nucletidos), y fosforiladas, por proteinoquinasas intranucleares, actan sobre protenas del
tipo FOS o cuartos mensajeros.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-21. Resumen
1-21. Resumen
Cuando la ARN-polimerasa se une al "promotor", se fosforila por el
factor de transcripcin; luego se libera de ellos y permite abrir la doble
hlice del "ADN marcado" por el promotor, para iniciar la sntesis del
ARN mensajero. La accin de los psicofrmacos debe ser de largo
plazo para permitir mantener las respuestas conductuales modificadas
en el tiempo.

Las acciones psicofarmacolgicas debern relacionarse en el futuro con los siguientes nuevos
conceptos:
1) Ingeniera de la expresin gentica.
2) Comunicacin bidireccional.
3) Comunicacin cruzada y de retroalimentacin ("cross talk y feedback ").
4) Corriente del flujo informativo ("information flows").
5) Anteproyecto celular del ADN ("blue print ").
Los segundos mensajeros (AMPc, GMPc, Ca, IP3, DAG) tienen importantes interacciones
entre s ("cross talk), ya que ellos son capaces de modificar las protenas a travs de actuar
sobre diferentes enzimas intracelulares.
Las funciones ms importantes del ADN son las de conservar, retener, proteger y preservar el
anteproyecto celular o "blue print ". La estructura del ADN est compuesta por un hlix y dos
hebras ("stands"). Cada hebra est compuesta por estructuras nucletidas, en donde se carga
la informacin gentica.
La informacin contenida en el ADN puede ser expresada por el ARN o por protenas
especializadas. La estructura del ADN es rgida, mientras que la estructura del ARN no lo es;
por tal motivo, este ltimo es el encargado de la transferencia informativa, ya sea a travs de su
forma mensajero (m), ribosomal (r) o transferencial (t).
En el proceso normal, el flujo informativo est determinado por la transcripcin del ADN hacia
el ARN (proceso nuclear), mientras que la traduccin est producida por el ARN hacia
protenas especializadas (proceso citoslico). Para que una clula conserve su tipificacin,
debe conservar su estructura rgida y especializada.
Se pudo demostrar que el estrs, puede producir modificaciones en los protooncogenes y
especialmente en el c-fos. Cambios permanentes que induzcan modificaciones en los sistemas
noradrenrgicos, dopaminrgicos, acetilcolinrgicos, glutamatrgicos, as como tambin en la
hormona de crecimiento, el calcio, los inmunoneuropptidos y los glucocorticoides, podran
degenerar el proceso normal de una clula y afectar su tipificacin y/o funcin.
El estrs puede producir alteracin del c-fos o del c-jung que tendran directa repercusin en
el flujo informativo, ya sea en el proceso nuclear de la transcripcin (ADN a ARNm) o citoslico,
de la traduccin (sntesis proteica).
Los procesos depresivos graves o las estimulaciones ambientales fuertemente estresoras
(procesos de ansiedad generalizada derivados o no de un PTSD), pueden modificar los
agentes nucletidos del strand del ADN o alterar las hlix de azcares fosfato, modificando y
alterando su funcin del blueprint celular.
Para que las modificaciones del proceso de transcripcin del ADN lleguen al ARN es
necesario una serie de pasos:

- A travs del elemento exon (transcriptor de codificacin gentica), se induce un cambio de


programa en el mensaje del ARN, que transmitir a travs del intron.
- Cuando el intron quede atrapado por una enzima, que le devolver al ARN su ligadura con
el exon, se transcribir (traducir) la informacin a organelas ribosmicas extranucleares,
para efectuar la sntesis de la secuencia de amiocidos, que al unirse a travs de sus
uniones peptdicas, modificarn finalmente las protenas especializadas, originndose el
peligrossimo cambio de expresin celular.
Este cambio puede ser:
1) Funcional: no determinar que la clula altere el blue print (o sea su anteproyecto
original), pero puede, aun conservando su genotipo, comenzar con cambios funcionales.
Si se trata de una clula neuronal, sus efectos clnicos podran ser: depresin recurrente,
ataques de pnico, estados de irritabilidad permanente, induccin a modificaciones
inmunolgicas.
Si se trata de una clula comn, cualquiera de estas modificaciones pueden repercutir
tanto en la gnesis del cncer [va modificacin de las clulas natural killers (NK) o linfocitos
TI, como en el paciente oncolgico [va activacin indirecta producida por un aumento de
los glucocorticoides, alteracin en la sntesis de prolactina y melatonina, disminucin de la
respuesta inmunoantitumoral, afectando directamente el factor de crecimiento tumoral
(TGF) ].
2) Definitiva: la alteracin en el blue print modifica el fenotipo y genotipo celular. Se puede
generar el conocido proceso de atipizacin celular, asociado a la enfermedad oncolgica.
Los estmulos estresantes, los factores txicos ambientales, los efectos farmacolgicos de
algunas drogas, pueden modificar patolgicamente a las seales intramembranas
protooncognicas y alterar la funcionalidad o el tipo de las siguientes maneras:
1er. paso: Las acciones farmacolgicas y las de los virus; los efectos estresantes y los
ambientales alteran los receptores de la post-membrana (modifican su estructura,
sensibilidad y mensajes) y al fosfatidilinositol 4,5 fosfato (PIP2), a las fosfolipasas, al
diacilglicerol (DAG), a las proteinoquinasas, al calcio intracelular, a la relacin
calcio-calmodulina y al AMP cclico.
2do. paso: Afectacin de los genes inmediatos (IGE), modificando la cadena de
protenas (la familia c-fos y c-jun), ya modificados por las acciones del primer paso. A
partir de aqu se produce la traslocacin informativa hacia el ncleo.
3er. paso: Ya dentro del ncleo existen sitios receptores de los factores de transcripcin
llamados cis. Estos sitios de recepcin son activados por los promotores o activadores,
que actuaran como mediadores entre los factores de transcripcin (oricogenes fos) y
los receptores especializados del ADN (receptores cis) .

A partir de aqu, la TATA box, determinada por secuencias de nucletidos A y T, recibir el


material transcripto y, ya sea a travs de protenas represoras o protenas activadoras permitir
que ese mensaje ingrese o no a los sitios de ligadura especficos (TATA box binding-protein,

TBP) que actan como protenas receptoras de nuevos mensajes. Si el mensaje es aceptado,
se ponen en marcha polimerasas especficas que finalmente ordenan los cambios en el ARN.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-22. Tipos de respuesta
psicofarmacolgica desde el punto de vista gentico
1-22. Tipos de respuesta psicofarmacolgica desde
el punto de vista gentico
El neuroaprendizaje celular en un grupo de pacientes permite que,
suspendido el psicofrmaco que haya resultado beneficioso, se
conserven los cambios positivos de manera definitiva.

Para comprender por qu un psicofrmaco produce o no su efecto teraputico, o para


alcanzar una comprensin de por qu existen grupos de sujetos que recaen cuando
abandonan el frmaco y otros que no lo hacen (aun cuando luego del tiempo indicado dejen la
medicacin), es necesario explicar los fenmenos de transcripcin y de transformacin
intracelular.
El tiempo de latencia para que un psicofrmaco acte significa un aprendizaje biolgico con
un tiempo de espera. Ese tiempo se insume para que la informacin recibida por el receptor
migre a la unidad cataltica, a la protena G, a los segundos y terceros mensajeros, a los
protooncogenes y de all a los procesos intranucleares. En cambio, si no se logran que estos
pasos sean exitosos y existe una "resistencia biolgica", no se producir el efecto del
neuroaprendizaje y neuroplasticidad y consecuentemente la accin no se mantendr en el
tiempo.
Se pueden entonces diferenciar cuatro tipos de respuestas farmacolgicas:

Tipo I: Responde-Responde (RR)


Es el grupo que tiene resistencia psicofarmacolgica absoluta. Desde el punto de vista
neurobiolgico estos sujetos ni responden ni aprenden.
Tipo II: Responde (R)
Es el grupo que presenta resistencia parcial, es decir, la resistencia puede vencerse
aumentando la dosis o con estrategias de potenciacin o con la terapia
electroconvulsivante. Es decir, que la combinacin con frmacos o estrategias de

potenciacin, pueden sobrepasar la resistencia biolgica inicial. ste sera el clsico


ejemplo clnico, en que el paciente sobrelleva un tiempo prolongado sin responder a un
psicofrmaco y comienza a tener una respuesta 11 cuasi milagrosa" cuando se corrige la
dosis, se lo asocia con otro frmaco o se utilizan estrategias de potenciacin (ejemplo: se
asocia litio a los antidepresivos) .
Tipo III: Responde-no aprende (RNA)
En este grupo de pacientes el efecto teraputico se mantiene mientras que el sujeto reciba
la medicacin, ya que si se la suspende, el enfermo recae. En este caso la clula responde
al estmulo enviado por el ligando exgeno (psicofrmaco), pero no aprende la nueva
informacin porque la transcripcin es "reprimida" en alguna fase del proceso.
De esta forma, la neurona necesita recibir permanentemente el estmulo, \u que tiene una
incapacidad para el neuroaprendizaje. Una vez que cesa el estimulo, se extingue el efecto
teraputico. ste es el grupo de pacientes, a quienes es necesario explicarles por qu lo
ms sensato es administrarles la medicacin de por vida: Responde pero no Aprende.
Tipo IV: Responde-aprende (RA)
Es el grupo de pacientes con el tipo de respuesta psicofarmacolgica ms exitosa. No slo
responde, sino que una vez que pasa un tiempo suficiente asintomtico y luego se
suspende la medicacin, no recaen.
Es el ejemplo de algunos pacientes con ataques de pnico, que luego de un tratamiento
psicofarmacolgico y psicoteraputico se consigue producir la remodulacin neurobiolgica
de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH), del calcio y de la interleuquina-6, que
consigue transcribir la nueva condicin intranuclearmente y produce un reaprendizaje
neuroqumico y neurobiolgico. En este tipo de pacientes el retiro de la medicacin no
provocar una recada.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-23. Efectos secundarios adversos o
colaterales
1-23. Efectos secundarios adversos o colaterales

Los efectos secundarios deben evaluarse: con el tratamiento (ecuacin


riesgo-beneficio psicofarmacolgico), con la sensibilidad del paciente
(miedos e hipocondra) y con la responsabilidad mdica (a travs del
consentimiento informado, si es necesario).

El reconocimiento de los probables efectos colaterales es tan importante como el


conocimiento de la accin teraputica del medicamento. Habitualmente se trata de efectos
nocivos, producidos por dosis teraputicas, que dependen de la interaccin entre el
psicofrmaco, el enfermo y los mecanismos psicopatolgicos que lo aquejan.
Estos efectos adversos son raros y la tasa de morbimortalidad que producen es baja. Los
porcentajes de aparicin varan de poblacin a poblacin. As, por ejemplo, en los pases
anglosajones los analgsicos de tipo pirazolnico presentan un alto porcentaje de
agranulocitosis reversible con la supresin del medicamento. Este porcentaje no coincide con
el encontrado en poblaciones de origen latino.
Los efectos colaterales, generalmente molestos, pueden incrementar la dependencia del
paciente respecto del mdico, el psicoterapeuta o la institucin que lo trata. Este beneficio
secundario de la enfermedad puede ser til o contraproducente. Lo primero, cuando refuerza el
vnculo con el tratamiento hasta la desaparicin de los sntomas indeseables. Lo segundo,
cuando obliga a los profesionales a realizar un control ms intenso del enfermo, a cambiar de
psicofrmacos de forma constante y a prescribir otros medicamentos que atenen o impidan
los efectos colaterales. Se cae as en un crculo vicioso, muchas veces difcil de romper, hasta
que sobreviene el abandono de la medicacin, considerada por el paciente como ineficaz y por
el mdico como perjudicial a causa de sus efectos secundarios.
El mdico administrador tendra que evaluar de qu manera comunica al paciente los
beneficios y riesgos de la medicacin que le ser administrada.
El enfermo no est en condiciones anmicas, en numerosas ocasiones, de evaluar lo que
significa el hecho de que para aliviar su padecimiento psquico tenga que aceptar de forma
simultnea la probabilidad de que el medicamento pueda provocarle molestias intrascendentes
(como, por ejemplo, sequedad bucal en el tratamiento con antidepresivos) y hasta trastornos
graves (como son las disquinesias tardas, luego de la administracin de neurolpticos). La
responsabilidad mdica no finaliza al comunicarle o transferirle "todo" lo que el profesional sabe
al enfermo. Esa transmisin de la informacin al paciente oscila desde explicarle el prospecto
de envase hasta hacerle firmar un escrito donde manifieste conocer los riesgos de la
medicacin administrada, tal como se hace en algunos pases.
Los efectos adversos se traducen fundamentalmente en el sistema nervioso autnomo, que
no se encuentra bajo control voluntario ni consciente (ver cap. 2).
Estos efectos adversos aparecern de forma ms manifiesta y rpida en aquellos pacientes
que, en el desarrollo evolutivo de sus emociones y comunicaciones, presentaron fijaciones muy
infantiles. Este nivel "visceral infantil" se expresar por una hipersensibilidad de cualquier zona
somtica donde la medicacin ejerza sus efectos farmacolgicos. En cambio, aquellos
enfermos en quienes la accin, la idea y la expresin se combinen ms adecuadamente,
mostrarn su hipersensibilidad en esas reas, con la aparicin de una mayor repercusin
psicolgica de los efectos secundarios.

El miedo del paciente de conectarse con los sntomas que le transmite su cuerpo se
intensifica durante la psicofarmacoterapia al no poder disociar ("asumir") la mejora en el rea
psquica, de los posibles displaceres momentneos en reas somtico-viscerales de poco
control consciente. Frente al miedo a la muerte repite los sntomas de la enfermedad.

Estos efectos pueden deberse a:


1 ) Intensidad excesiva de un efecto teraputico. Obtencin de una sedacin excesiva por
administracin de ansiolticos, cuando el efecto buscado era nicamente controlar la
ansiedad.
2) Efecto farmacolgico inherente al psicofrmaco recetado, Los efectos anticolinrgicos
que producen los antidepresivos tricclicos dependen de las caractersticas individuales del
paciente. Puede presentarse desde una leve sequedad bucal en algunos hasta una
retencin urinaria aguda y trastornos
cardiolgicos en otros.
3) Reaccin algica por hipersensibilidad. Este tipo de reacciones es mediado por
mecanismos de tipo antgeno-anticuerpo. Por ejemplo, reacciones
urticarianas luego de la administracin de neurolpticos de tipo fenotiaznico.
4) Reacciones idiosincrsicas. Se deben a mecanismos inmunolgicos de origen
gentico o constitucional. Por ejemplo, porfiria provocada por la administracin de
barbitricos. 5) Interaccin con otros medicamentos.
a) Por interferencia entre dos sustancias psicotrpicas: por ejemplo, los barbitricos
aceleran el metabolismo de los tricclicos. Los antiparkinsonianos disminuyen la
concentracin sangunea de la clorpromazina.
b) Potenciacin de efectos adversos entre dos psicofrmacos: por ejemplo, los efectos
colaterales anticolinrgicos de los neurolpticos pueden potenciar los de los
antidepresivos.
c) Interferencia de un psicofrmaco con otro medicamento: por ejemplo, la
administracin de antidepresivos tricclicos antagoniza los efectos antihipertensivos de
la guanetidina, y es necesario en estos casos aumentar la dosis del medicamento
antihipertensivo. Al suspender la administracin del antidepresivo puede producirse una
hipotensin, ya que la guanetidina estar con una dosificacin alta relativa.
d) Un frmaco no psicotrpico puede interferir en la accin especfica de un
psicofrmaco: por ejemplo, el analgsico butazolidina acelera la metabolizacin de los
antidepresivos tricclicos. Los diurticos suelen aumentar la toxicidad del carbonato de
litio.

Actualmente la Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica


(ANMAT), posee un sistema de farmacovigilancia para el registro de efectos adversos, que
puede comunicar cualquier profesional a travs de un formulario a dicha central. De esta
manera sera posible la evaluacin estadstica, a nivel nacional y con certeza de los efectos
secundarios para todo tipo de frmaco.
El profesional es quien deber evaluar y comunicar los beneficios, riesgos y medidas
precautorias de control clnico, de laboratorio y la posibilidad de establecer un consentimiento
informado al paciente y/o familiares. Deber tener en cuenta los sntomas psicopatolgicos, los
estilos y grado de entendimiento del paciente y su relacin con el mdico-administrador de
psicofrmacos v/o clnico.
Este consentimiento, de realizarse por escrito, ya sea en la historia clnica que lleva el mdico
o en la del establecimiento en caso de internacin, deber especificar, con lenguaje adecuado
para el nivel del paciente y familiares, las ventajas y desventajas de los medicamentos a
utilizarse, como asimismo los probables y/o posibles efectos secundarios.
En este momento el mdico administrador deber decidir, si es necesario que el paciente y/o
familiares firmen el consentimiento, o es suficiente dejar consignado que dicha informacin fue
dada en la presencia de quienes estuvieron en la consulta, aclarando fecha y momento en el
que fue realizado, ya que en caso de peritaje caligrfico se puede establecer -con muy buena
precisin- la antigedad del prrafo correspondiente a travs del estudio de la tinta y
antigedad del papel de la ficha o historia clnica (ver indicaciones del siguiente cuadro).

Cuadro 18. Caractersticas legales del consentimiento informado

Definicin:
"Es una declaracin de voluntad de un paciente, que va a ser sometido a
un tratamiento que se le propone -como mdicamente aconsejable- luego
de haber sido adecuadamente informado acerca del mismo y decide
prestar su conformidad".
Se debe informar sobre:
1) Naturaleza de la dolencia
2) Caractersticas del procedimiento
3) Beneficios
4) Riesgos
5) Alternativas

La pequea fraccin de droga libre unida al receptor es, en definitiva, la responsable de la


accin teraputica. Esta fraccin se encuentra en un equilibrio dinmico con los procesos de
absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin. Cualquier droga que altere alguna de estas
fases alterar la fraccin libre unida al receptor y, en consecuencia, su accin biolgica.
La eliminacin de un frmaco que es de naturaleza exponencial se ve alterada cuando existen
otras drogas en circulacin que actan sobre los procesos de metabolizacin y excrecin.
Puede ocurrir que algunos medicamentos aumenten y activen el retculo endoplsmico
(microsomas) del hgado y provoquen as el incremento en la eliminacin de otras drogas. Los
barbitricos, la difenilhidantona, el alcohol y los hidrocarburos del tabaco producen esta accin
con la consiguiente necesidad de aumentar las dosis de los frmacos para lograr los efectos
teraputicos buscados.
Por el contrario, la inhibicin de este tipo de metabolismo que produce la clorpromazina, el
cido valproico, la cimetidina y el cloranfenicol, entre otros, provocarn efectos txicos cuando
se indiquen en dosis convencionales otros medicamentos. Los inhibidores de la MAO tienen
esta accin que es usada para obtener efectos teraputicos tiles.
La lista de las interacciones medicamentosas puede llegar a ser extremadamente larga. El
mdico deber tener en cuenta los sntomas de los efectos colaterales e interacciones en una
poblacin adulta normal, as como la sugestin a la que estn sometidos los pacientes a causa
de la informacin paramdica y de la lectura que hacen ellos mismos del prospecto de envase.
No hay que olvidar que a muchas de las aplicaciones teraputicas actuales se lleg como
consecuencia de la observacin de los efectos colaterales que producan ciertos
medicamentos. A raz del uso de los inhibidores de la MAO como drogas antituberculosas, se
comprobaron efectos colaterales como euforia y excitacin, lo que sirvi para catalogarlos
como antidepresivos.
Las propiedades del disulfiram, que lo hacen apto para su empleo en la teraputica de
deshabituacin del alcoholismo, fueron descubiertas accidentalmente cuando, usado como
antihelmntico, produjo sntomas de abstinencia alcohlica en un paciente que haba ingerido
alcohol.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los
psicofrmacos por escalas de evaluacin
1-24. Valoracin de la eficacia de los

psicofrmacos por escalas de evaluacin

Las escalas de evaluacin permiten seguir la evolucin del tratamiento


psicofarmacolgico de manera objetiva.

En la actualidad los estudios que se realizan con psicofrmacos incluyen diferentes escalas, y
la literatura que confeccionan los laboratorios de especialidades medicinales traen esquemas
que se basan en los trabajos realizados directamente por el investigador, donde se resalta o
recalca la importancia de la accin de la nueva molcula estudiada sobre el placebo u otra ya
existente en el mercado,
Es conveniente conocer las escalas, sus ventajas, sus desventajas con sus respectivas
puntuaciones a fin de poder aceptar su credibilidad. Su uso, en casi todos los estudios
psicofarmacolgicos por los investigadores para destacar la eficacia, la ineficacia o los efectos
secundarios hace hoy imprescindible el conocimiento de las mismas.
Seria conveniente que el mdico administrador intentase puntuar con alguna de ellas sus
propios pacientes, con el objetivo de poder tener un criterio de validacin individual y de
evolucin del paciente, como mtodo para poder "creer" de manera cientfica y no "formal" la
propaganda que se hace de los diferentes estudios.
Los factores especficos e inespecficos hacen difcil la evaluacin de los efectos teraputicos
o eficacia clnica de las sustancias psicotrpicas en los seres humanos.
En muchas reas de la farmacologa es posible establecer una relacin directa entre los
resultados de la experimentacin en el campo animal y la prediccin de los efectos
farmacolgicos de las drogas en seres humanos. Este resultado es difcil de lograr en
psicofarmacologa, ya que no hay en el reino animal equivalentes satisfactorios para producir
enfermedades mentales, como la esquizofrenia o la depresin. Slo es posible determinar la
eficacia de un psicofrmaco si se lo administra a quien padece la enfermedad.
Lamentablemente, se debe reconocer que para la evaluacin clnica masiva de psicofrmacos
no se posee otro recurso que las escalas de clasificacin mdica (rating scales) estandarizadas
(realizadas por el mdico durante la entrevista) y las escalas de autoinforme o autoevaluacin
(realizadas por el mismo paciente en el transcurso de la consulta).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los
psicofrmacos por escalas de evaluacin / Escala de impresin clnica global

para la evaluacin de los resultados (Clinical Global Impression, CGI)


Escala de impresin clnica global para la
evaluacin de los resultados (Clinical Global
Impression, CGI)

Es una escala muy difundida para la evaluacin general de cualquier estudio clnico. Sus
ventajas son la rpida visualizacin en cuatro ejes, con una puntuacin especifica, de fcil
interpretacin, relacionando la eficacia con el efecto adverso. Los ejes son los siguientes:
1: Severidad de la enfermedad;
2: Mejora global;
3: Efectos teraputicos;
4: Efectos adversos.
Es una escala muy usada para la investigacin y prueba de nuevas drogas en la fase 3 y 4,
cuando es necesario una rpida examinacin objetiva del resultado clnico del frmaco en
investigacin (Ver el siguiente cuadro).

Cuadro 19. Impresin clnica global (Clinical Global Impression, CGI)

Enjuicie la gravedad de la enfermedad y los cambios sucedidos en el cuadro clnico. Tilde en


cada caso la casilla correspondiente. Establezca a continuacin el ndice de efectividad de la
medicacin, marcando con sendos tildes el par de casillas correspondientes. En cada apartado
se debe elegir tina y slo una respuesta. Los puntos 2 y 3 pueden omitirse en la evaluacin
inicial, marcando "no evaluado", para ambos puntos.

1. Gravedad del cuadro clnico


Partiendo de su experiencia en esta
clase de trastornos psquicos, indique el
grado actual de gravedad del caso en
cuestin.

2. Mejoramiento global
Emita su juicio, tras comparar el cuadro
clnico actual con el que constat al
comienzo del estudio. La comparacin debe
basarse en el cuadro clnico global y no
solamente en los resultados del tratamiento
medicamentoso. Esta Pregunta se debe
omitir al comienzo del estudio, en tal caso
se marca la primera casilla (no evaluable).
0: No evaluable;1: Normal, sin 0: No evaluable; 1: Gran mejora; 2: Notable
enfermedad
mejora
2: Caso limtrofe (borderline); 3: leve, 4: 3: Ligera mejora; 4: Invariable
moderado;
5: grave; 6: severo; 7: extremadamente 5:
Ligero;
6:
Notable;
7:
Gran
grave
empeoramiento

3. Indice de efectividad.
(Enjuicie la relacin entre efectos teraputicos y efectos secundarios)
3.1 Efecto teraputico
0: No evaluable
1: Muy bueno, amplia mejora. Remisin
completa o casi completa de los
sntomas.
2: Moderado, clara mejora, Remisin
parcial de los sntomas
3: Mnimo, leve mejora, sin embargo es
preciso continuar con el tratamiento.
4: Sin cambio o peor

3.2 Efectos secundarios


0: No evaluable
1: Ninguno

2: No representan una alteracin importante


3: Representan una alteracin importante
4: Predominan sobre el efecto teraputico

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los
psicofrmacos por escalas de evaluacin / Escala para la evaluacin de la
ansiedad de Hamilton
Escala para la evaluacin de la ansiedad de
Hamilton
Consta de 14 temes y permite un rastreo rpido de la ansiedad psquica y somtica. Es de
fcil administracin y sus puntajes se evalan como:
leve (14 puntos),
moderado (14-28 puntos),
grave (28-42 puntos),
42-66 (incapacidad total).

Cuadro 20. Escala de Hamilton (ansiedad)

0: Ausente; 1: Leve; 2: Moderado; 3: Grave; 4: Totalmente incapacitado


1) Estado ansioso:
Preocupaciones, temor de que suceda lo peor, temor anticipado, irritabilidad.
2) Tensin:
Sensacin de tensin, fatigabilidad, sobresalto al responder, llanto fcil, temblor,
sensacin de inquietud, imposibilidad de relajarse.
3) Temores:
De la oscuridad, de extraos, de ser dejado solo, de animales, del trfico, de las
multitudes.
4) Insomnio:
Dificultad para conciliar el sueo. Sueo interrumpido. sueo insatisfactorio y
sensacin de fatiga al despertar, sueos, pesadillas, terrores nocturnos.
5) Intelectual:
Dificultad de concentracin. memoria pobre.
6) Estado depresivo:
Prdida del inters. Falta de placer en los pasatiempos, depresin, despertar
temprano, trasposicin de sueo y vigilia.
7) Sistema somtico:
Dolores y mialgias, espasmos musculares o calambres, rigidez, tics mioclnicos,
rechinar de dientes, voz vacilante, tono muscular aumentado.
8) Sistema somtico (sensorial):
Tinitus, visin borrosa, oleadas de fro y calor, sensacin de debilidad, sensacin de
prurito.
9) Sntomas cardiovasculares:
Taquicardia, palpitaciones, dolor precordial, pulsaciones vasculares pronunciadas,
sensacin de desmayo, arritmia.
10) Opresin o constriccin torcica, sensacin de ahogo, suspiros, disnea.
11) Sntomas gastrointestinales:
Dificultad al deglutir, flatulencia, dolor abdominal, sensacin de ardor, pesadez
abdominal, nuseas, vmitos, borborismos, heces blandas, prdida de peso,
estreimiento.
12) Sntomas gnito-urinarios:
Polaquiuria, miccin urgente, amenorrea, menorragia, frigidez, eyaculacin precoz,
prdida de libido, impotencia.
13) Sntomas del sistema nervioso vegetativo:
Sequedad bucal, rubor, palidez, tendencia a la sudoracin, vrtigo, cefaleas por
tensin, erectismo piloso.
14) Comportamiento durante la entrevista:
Inquietud, impaciencia o intranquilidad, temblor de manos, fruncimiento del entrecejo,
rostro preocupado, suspiros o respiracin rpida, palidez facial, deglucin de saliva,
eructos, tics.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los
psicofrmacos por escalas de evaluacin / Cuestionario de cogniciones
agorofbicas (Agarofobic cognitions questionnaire, ACQ)
Cuestionario de cogniciones agorofbicas
(Agarofobic cognitions questionnaire, ACQ)
Consta de 14 temes, punta sntomas de inquietud y temor en relacin con la ansiedad
agarofbica. La pregunta acerca del detalle sintomtico es altamente descriptiva y de una muy
buena definicin de rastreo signolgico. Es muy fcil su uso y es indicada para la evaluacin
del proceso de ansiedad respecto de una psicoterapia y/o de un agente farmacolgico.
La tabla de puntajes es:
rara vez (14-28),
a veces (28-42),
frecuentemente (42-56),
siempre (56).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los
psicofrmacos por escalas de evaluacin / Escala para la evaluacin de la
depresin de Hamilton (cuadro 21)
Escala para la evaluacin de la
depresin de Hamilton (cuadro 21)
Esta escala posee las siguientes ventajas:
a) su buena validez y confiabilidad,

b) es de uso internacional,
c) mide la variacin diurna,
d) punta mejor que la escala HARD el tem del aumento o prdida de peso.
Sin embargo existen crticas como que: la puntuacin no est repartida en el mismo nmero
de escalas nominales; el subtem 15 (hipocondra, no tiene buenas preguntas de consigna); es
algo extensa; el subtem 19 (despersonalizacin y fuera de la realidad), es de pobre evaluacin
y no posee diseo y buena silueta diagnstica para medir gravedad excepto su puntaje total.
La ms conocida es la versin con 19 temes: leve (13.5-27 puntos); moderado (13.5-27
puntos); grave (30.5-54 puntos); incapacitado (54 puntos).

Cuadro 21. Escala de Hamilton (depresin)

1. ESTADO DEPRESIVO

0: Ausente; 1: Presente solamente si se le pregunta; 2: Expresado


espontneamente por el paciente; 3: Se manifiesta a travs del comportamiento
del paciente (expresin facial, postura, voz, tendencia al llanto); 4: El paciente
expresa este estado en su espontnea comunicacin, verbal y no verbal.
2. CULPA

0: Ausente; 1: Auto-reproche, siente que defrauda a la gente; 2: Ideas de culpa


pasadas o presentes; 3: La presente enfermedad es un castigo; 4: Escucha voces
acusatorias o denunciantes o experimenta alucinaciones visuales.
3. SUICIDIO

0: Ausente; 2: Cree que no vale la pena vivir; 3: Deseara estar muerto; 4: Intento
de suicidio (cada intento real = 4).
4. INSOMNIO INICIAL

0: Ausente; 1: Ocasionalmente dificultad en conciliar el sueo (ms de 1/2 hora.);


2: Dificultad en conciliar el sueo habitualmente.
5. INSOMNIO MEDIO

0: Ausente; 1: Paciente inquieto y molesto durante la noche; 2: Despertndose


completamente durante la noche. Se levanta (no solamente para orinar).
6. INSOMNIO TARDO

0: Ausente; 1: Inquieto y molesto en horas tempranas pero se vuelve a dormir; 2:


Despertndose completamente por la madrugada e incapaz de reanudar el sueo.
7. TRABAJO E INTERS

0: No hay dificultad; 1: Sentimiento de incapacidad: distraccin, indecisin y


vacilacin en el trabajo o hobbies; 2: Prdida de inters en el trabajo o hobbies,
debe obligarse a realizarlas. Lo dice l mismo o se reconoce durante la entrevista;
3: Disminucin en la productividad; incapaz de trabajar eficientemente. En
internados menos de 3 horas de trabajo con propia iniciativa; dej de trabajar
debido a la enfermedad actual. En internados no desarrolla ninguna actividad.
8. RETRASO

0: Pensamiento y conversacin normal; 1: Leve atraso en la entrevista; 2:


Entrevista difcil; 3: Estupor completo.
9. AGITACIN

0: Ausente; 1: Inquietud con las manos 0 similar; 2: Retorcerse las manos,


morderse los labios, etc.

10. ANSIEDAD PSQUICA

0: Ausente; 1: Tensin e irritabilidad subjetiva; 2: No se preocupa por asuntos sin


importancia; 3: Angustia aparente en facies y conversacin; 4: La ansiedad se
manifiesta espontneamente.
11. ANSIEDAD SOMTICA

0: Ausente; 1: Leve; 2: Moderada; 3: Severa; 4: Lo incapacita.


12. SNTOMAS SOMTICOS GASTROINTESTINALES

0: Ausente; 1: Disminucin del apetito, pero come sin que se lo presione; 2: Debe
exigirse que coma. Exige o requiere laxantes o medicacin gastrointestinal.
13. SNTOMAS, SOMTICOS GENERALES

0: Ausente; 1: Pesadez en los miembros, espalda o cabeza. Dolor de la espalda o


prdida de energa y fatigabilidad; 2: Sntomas anteriores muy intensos.
14. SNTOMAS GENITALES

0: Ausente; 1: Leves; 2: Severos.


15. HIPOCONDRA

0: Ausente; 1. Autoabsorcin (corporalmente); 2: Preocupacin por la salud fsica;


3: Actitud quejosa por su salud fsica. Reclama ayuda, etc.
16. PRDIDA DE PESO

(complete A o B)
A:

B:

Antes del tratamiento

Control de peso
semanal, cuando existe
prdida de peso
0: menos de 0,5 kg/ por
semana
1: ms de 0,5 kg/ por
semana
2: ms de 1kg/ por
semana

0: No hay prdida de peso


1: Prdida de peso asociado a la presente enfermedad
2: Segura prdida de peso segn el paciente

17. INTROSPECCIN

0: Reconoce estar deprimido y enfermo;


1: Reconoce estar enfermo, pero lo atribuye a la mala comida, clima, trabajo, virus,
necesidad de descanso, etc;
2: No cree estar enfermo
18. VARIACIN DIURNA

Maana

Tarde y noche

Ausente
Leve
Severa

0
1
2

0
1
2

19.DESPERSONALIZACIN Y FUERA DE LA REALIDAD

0: Ausente; 1: Leve; 2: Moderada; 3: Severa; 4: Incapacitante

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los
psicofrmacos por escalas de evaluacin / Escala para la evaluacin de la
depresin HARD (Diagrama de Depresin HAEP, de Rufin y Ferreri)
Escala para la evaluacin de la depresin HARD
(Diagrama de Depresin HAEP, de Rufin y Ferreri)

Consta de cuatro subescalas que son: 1: Humor; 2: Angustia; 3: Enlentecimiento y 4: Peligro.


Luego de haberla utilizado durante varios aos, hemos podido constatar las siguientes
ventajas, respecto de otras escalas:

1) Posee un buen diseo estructural global, que permite seguir la evolucin sindrmica del
paciente evaluando constantemente la mejora/gravedad a travs de un diagrama de cuatro
polos: Humor-Angustia-Enlentecimiento-Peligro (HAEP).
2) La subescala de Peligro es til para medir sntomas de depresin psictica e ideacin
suicida.
3) Presenta la posibilidad de efectuar sumatorias totales de cada tem H, A,E, P.
4) Al proponer un diseo o grfico diagnstico, adems de objetivar el tipo de depresin,
permite el seguimiento del antidepresivo por su perfil clnico (sedativos, activantes, etc.).
5) Brinda el subtest de 'figura sumergida": una vez que se transportan los puntajes de cada
subescala a la diagonal numrica que corresponda, se unen los cuatro puntos obtenidos en
el grfico, se logra as una figura geomtrica. Se traza luego una lnea que cruce
horizontalmente el eje del diagrama (cuadrado negro), de forma tal que esta lnea divide la
figura geomtrica en dos. De acuerdo con el porcentaje del total de la superficie de la figura
geomtrica que est por debajo de la lnea trazada, corresponder la asignacin de un
valor de vigilancia sobre el enfermo, dado que mide los temes de Peligro y Ansiedad: entre

un 40 y un 50 % de "figura sumergida", requiere una vigilancia moderada del paciente, por


arriba del 50 % la misma debe ser permanente debido al riesgo suicida.
Tiene las desventajas de que su uso se encuentra poco difundido en nuestro medio, el tem
referido al aumento o prdida de peso slo evala la prdida de peso y es ms compleja que
evaluar que la escala de Hamilton. La puntuacin es:
leve (20-34),
moderada (35-49) y
grave (50-72).

Cuadro 22: Escala de depresin H.A.E.P. (Puntajes H+A+E+P)

1) HUMOR (Puntaje total H)

Tristeza
0: Ausente; 1-2: Parece desalentado, pide que se le ayude; 3-4: Pesimismo expresado
espontneamente o al preguntarle. Tristeza aparente (por los gestos, la actitud, la voz,
la tendencia a llorar); 5-6: Sentimiento profundo de desesperanza expresado
verbalmente y/o con la actitud.
Desinters
0: Inters habitual por el mundo y por los dems; 1-2: Disfruta menos con las cosas
que antes le eran placenteras; 3-4: Menor inters por los dems, el mundo que lo
rodea carece de inters; 5-6: Replegado sobre s mismo, y su preocupacin pesimista;
inercia dolorosa de las emociones (nada me afecta).
Apetito
0: Normal; 1-2: Algo disminuido; 3-4: Encuentra la comida inspida; se esfuerza para
comer; 5-6: Slo come si se lo obliga.
2) ANGUSTIA (Puntaje total A)

Ansiedad Psquica
0: Tranquilo; 1-2: Inquieto. Tensin inhabitual pero pasajera; 3-4 Sentimiento
permanente de tensin interior. Espera dolorosa. Crisis de ansiedad intermitente; 5-6:
Ansiedad mayor, duradera. Confusin (perplejidad).
Ansiedad Somtica
0: Ausente; 1-2: Discreta: preocupaciones corporales frecuentes, dispepsia, algias
diversas; 3-4: Mediana: trastornos vasomotores, extremidades fras, sofocos,
sensacin de ahogo, cefaleas, nuseas, trastornos del trnsito intestinal,
palpitaciones, crisis de bulimia; 5-6: Angustia importante: estos trastornos se vuelven
permanentes e incapacitantes.
Insomnio
0: Sueo normal; 1-2: Insomnio al inicio de la noche; 34: Despertar frecuente. Sueo
reducido (Interrumpido al menos durante 2 horas), agitado, con pesadillas, poco
reparador; 5-6: Menos de 3 horas de sueo en 24 horas. Insomnio habitual de
madrugada (sin poder volver a dormirse).

3) ENLENTECIMIENTO (Puntaje total E)

Cansancio
0: Ausente; 1-2: Dificultad para iniciar actividades (profesionales, escolares,
domsticas). Predominio matutino de la astenia; 3-4: Sentimiento penoso de necesitar
un esfuerzo para la realizacin de las actividades cotidianas. Sensacin intermitente
de estar "vaco", "bloqueado"; 5-6: Cansancio extremo. Agotamiento permanente,
Incapacidad de actuar sin ayuda.
Concentracin
0: Sin dificultad; 1-2: Necesidad de un esfuerzo; 34: Sentimiento de disminucin de las
capacidades intelectuales (atencin, concentracin, memoria), comprobado con la
lectura, la conversacin, el clculo, la televisin; 5-6: Trastornos que dificultan la
consulta. Dificultad de comprensin y de memorizacin para cosas habituales.
Actitud
0: No hay aparentemente enlentecimiento; 1-2: Gestos, lenguaje o movimientos algo
ms lentos; 34: Gestos, lenguaje o movimientos claramente lentos; 5-6:
Enlentecimiento que dificulta la consulta.
4) PELIGRO (Puntaje total P)

Desvalorizacin
0: Ninguna; 1-2: Sentimiento de inferioridad; prdida de la autoestima si se le pregunta
directamente; 3-4: Expresin espontnea de sentimientos inquietantes de
desvalorizacin "no valgo nada, soy un ser inferior"; 5-6: Ideas delirantes de
autodesprecio "soy una basura",
Ideas de suicidio
0: Ninguna; 1-2: Se hace preguntas sobre la necesidad de vivir; 34: "Malas ideas
negras". El suicidio se considera una solucin si el tratamiento no aporta una mejora;
5-6: Intenciones suicidas manifiestas. Intento de suicidio reciente.
Ideas delirantes (de culpabilidad, y/o de ser incurable, y/o de persecucin)
0: Ninguna; 1-2: Deformacin de la realidad: lo ve todo negro"; 3-4: Visin alterada del
mundo, dominada por las sospechas, el drama, la ausencia de soluciones; 5-6:
Autoacusacin clara. Ideas delirantes de indignidad, de incurabilidad, de hipocondra,
de ruina, de persecucin. Alucinaciones amenazadoras.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los
psicofrmacos por escalas de evaluacin / Escala para la evaluacin de la
depresin de Montgomery y Asberg (Montgomery Asberg Depression Rating
Scale)
Escala para la evaluacin de la depresin de
Montgomery y Asberg (Montgomery Asberg
Depression Rating Scale)
Ms conocida y desarrollada en los pases europeos. Se diferencia de la de Hamilton por ser
ms corta (tiene 10 temes), las consignas son rpidas y claras y permite diferenciar con mayor
rapidez las depresiones leves de las graves. Clasifica el nimo de tristeza en 2 temes y en
otros 2 los pensamientos pesimistas y suicidas, lo que significa que el 40 % de la entrevista es
para estos 4 temes. De esta forma es fcil incorporar o desechar los pacientes graves, a un
nuevo estudio con antidepresivos. Toda la escala puede clasificarse con categoras definidas
(24-6) o intermedias (P3-5).

Cuadro 25. Escala de depresin Montgomery-sberg (Mdrs)

La evaluacin se basa en una entrevista clnica partiendo de preguntas formuladas de


manera vaga acerca de los sntomas, hasta llegar a preguntar ms detalladas que
permitan una precisa evaluacin de la gravedad. El entrevistador debe decidir si la
evaluacin se amolda a los niveles definidos en la escala (0-2-4-6) o a los niveles
intermedios (1-3-5).
Debe sealarse que slo raras veces un paciente deprimido no puede evaluarse con los
temes de esta escala.
En caso de que no puedan obtenerse respuestas adecuadas y definidas de] paciente,
deben utilizarse todos los datos relevantes as como otras fuentes de informacin, de
acuerdo con la prctica clnica habitual.

1) TRISTEZA MANIFIESTA

Se refiere a abatimiento, desnimo, desesperacin, que se refleja en el habla, en la


expresin facial y en la actitud.
0: No hay tristeza,
1-2: Parece desanimado, pero se anima o alegra con dificultad,
3-4: Parece triste y poco feliz la mayor parte del tiempo,
5-6: Parece muy triste y desdichado todo el tiempo, extremadamente abatido.
2) TRISTEZA EXPRESADA

Se refiere a las quejas del paciente respecto de su estado de nimo deprimido.


Independientemente de que ste se refleje en su apariencia o no. Incluye estar bajo
de nimo, desmoralizado, desesperanzado, con la creencia de que no se lo puede
ayudar. Evaluar de acuerdo con la intensidad y duracin, teniendo en cuenta hasta
qu punto el humor depresivo esta influido por acontecimientos externos.
0: Tristeza ocasional, de acuerdo con las circunstancias,
1-2: Triste o bajo de nimo, pero se alegra o anima con dificultad,
3-4: Sentimiento generalizado de tristeza o abatimiento. El nimo est influenciado por
las circunstancias externas,
5-6: Tristeza, desmoralizacin o abatimiento continuos e invariables.
3) TENSIN INTERNA

Se refiere a sentimientos de malestar poco definidos, irritacin, agitacin interna,


tensin mental llegando al pnico, terror o angustia extrema. Evaluar de acuerdo con
la intensidad, frecuencia, duracin y la ayuda requerida.
0: Sereno y tranquilo, tensin interior pasajera,
1-2: Sentimientos ocasionales de malestar mal definido e irritabilidad,
3-4: Sentimientos continuos de tensin interna o pnico intermitente, slo con
dificultad el paciente puede controlar;
5-6: Terror o angustia extrema. Pnico insoportable.
4) INSOMNIO

Se refiere a la experiencia subjetiva de disminucin en la duracin o profundidad del


sueo, comparado con el patrn normal del paciente.
0: Duerme poco;
1-2: Ligera dificultad para conciliar el sueo o ligera reduccin, sueo superficial o
entrecortado;
3-4: Sueo reducido o entrecortado por lo menos durante dos horas;
5-6: Duerme menos de 2-3 horas.

5) DISMINUCIN DEL APETITO

Se refiere al sentimiento de prdida de apetito en comparacin con su patrn habitual


estando bien. Puntuar de acuerdo con la prdida del deseo de comer o la necesidad
de autoforzarse para comer.
0: Apetito normal o aumentado;
1-2: Apetito ligeramente disminuido;
3-4: Sin apetito. Los alimentos no le saben a nada;
5-6: Necesita ser persuadido.
6) DIFICULTADES DE CONCENTRACIN

Se refiere a dificultades para concentrarse en sus pensamientos, llegando a una total


incapacidad para ello. Puntuar de acuerdo con la intensidad, frecuencia y el grado de
incapacidad.
0: No hay dificultades para concentrarse;
1-2: Dificultades ocasionales para concentrarse en sus pensamientos;
3-4: Dificultades para concentrarse y mantener esa concentracin;
5-6: Incapacidad para leer o conversar sin grandes dificultades.
7) INHIBICIN PSICOMOTRIZ

Se refiere a dificultades para "arrancar" o a la lentitud para iniciar las actividades


cotidianas.
0: Casi ninguna dificultad para "arrancar". No hay pereza;
1-2: Dificultades para iniciar las actividades;
3-4: Dificultades para iniciar actividades rutinarias simples, que se prosiguen con
esfuerzo;
5-6: Lasitud completa. Incapacidad de hacer lo que sea sin ayuda.
8) INCAPACIDAD DE SENTIR AFECTOS

Se refiere a la experiencia subjetiva de disminucin del inters por el entorno o por


actividades placenteras.
0: Inters normal por su entorno y otras personas;
1-2: Inters reducido para disfrutar de las actividades habituales;
3-4: Prdida de inters por el entorno, prdida de sentimientos hacia parientes y
amigos ntimos;
5-6: Experiencia de estar paralizado emocionalmente. Incapacidad de sentir rabia,
pena o placer y una completa e incluso dolorosa incapacidad para tener sentimientos
hacia parientes y amigos ntimos.

9) PENSAMIENTOS PESIMISTAS

Se refiere a pensamientos de culpa, inferioridad, autorreproche, pecado,


remordimiento y desolacin.
0: No hay pensamientos pesimistas;
1-2: Ideas fluctuantes de fracaso, autorreproche y autodepreciacin;
3-4: Autoacusaciones persistentes, claras pero todava ideas racionales de culpa o
pecado. Pesimismo creciente en relacin con el futuro;
5-6: Ideas obsesivas de empobrecimiento, remordimiento o pecado imperdonable.
Autoacusaciones absurdas e inquebrantables.
10) PENSAMIENTOS SUICIDAS

Se refiere al sentimiento de que no vale la pena vivir, de que una muerte natural sera
bienvenida. Pensamientos o preparativos de suicidio. Los intentos de suicidio no 11
per se" influencian los puntajes.
0: Disfruta de la vida o la toma como viene;
1-2: Cansado de la vida. Pensamientos pasajeros de suicidio;
3-4: Se sentira mejor muerto. Considera al suicidio como tina posible solucin pero no
hay todava planes o intenciones precisas;
5-6: Planes precisos de suicidio en cuanto se le presente una oportunidad.
Preparativos para suicidarse.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los
psicofrmacos por escalas de evaluacin / Escala de evaluacin psiquitrica
breve (Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS)
Escala de evaluacin psiquitrica breve
(Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS)

La mayora de las investigaciones de origen norteamericano con psicofrmacos antipsicticos


la incluyen. Sus beneficios incluyen una entrevista en tres fases y dieciocho temes de
evaluacin de sntomas, los cuales dan lugar a cinco factores de medicin.
La escasez de detalles en la gua de la entrevista y la ausencia de definicin para los siete
puntos anclados a lo largo de la escala hace que se diferencie segn el entrevistador. No fue

diseada para puntuar los sntomas negativos de la esquizofrenia (slo incluye tres temes
negativos: afectos embotados, retiro de la emocin y retardo motor). Se ha encontrado que
esos sntomas son valiosos para la correlacin con estados depresivos y catatnicos y para las
confusiones con sntomas extrapiramidales. Estos tres sntomas negativos responden
diferencialmente a los neurolpticos, lo que sugiere que conceptualmente pueden ser
distinguidos pero no combinados.
La BPRS negativa o la subescala de la retirada del retardo, como fue llamada, considera
solamente dos esferas funcionales: la emocional y la motora. El factor anergia de la BPRS, que
algunos investigadores han utilizado como escala negativa, incluye los temes mencionados
ms la desorientacin, los cuales son sntomas multideterminantes que podran ser asociados
con confusin, abstinencia (retiro de drogas) o neuropatologas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los
psicofrmacos por escalas de evaluacin / Escala para la evaluacin de los
sntomas negativos de la esquizofrenia (Scale for the Assessment of Negalive
Symptoms, SANS) y
Escala para la evaluacin de los sntomas
negativos de la esquizofrenia
(Scale for the Assessment of Negalive Symptoms,
SANS) y Escala para la evaluacin de los sntomas
positivos de la esquizofrenia (Scale for the
Assessment of Positive Symptoms, SAPS)

La SANS apareci como la primer escala para evaluar de manera especfica los fenmenos
negativos en la esquizofrenia, con gran ascendencia en los EE.UU. La principal ventaja fue la
detallada y confiable inspeccin de cinco sntomas negativos: alogia (falta de espontaneidad y
fluidez en el pensamiento y la conversacin), anhedonia (prdida del placer y escaso contacto
social), embotamiento afectivo (falta de fluidez para expresar emociones), prdida volitiva
(prdida de la habilidad para empezar y terminar las tareas; apata; anergia) y dficit
atencional.
Cuando es usada acompaada con los cuatro temes de la de la escala para la evaluacin de
los sntomas positivos (SPAS): alucinaciones, delirios severos, alteracin marcada del
pensamiento abstracto y conductas bizarras y desorganizadas, resulta algo extensa por el

disbalance entre el nmero de temes de la SANS y de la SAPS.


Una severa crtica que se les realiza a este tipo de escalas globales es que determinan lo que
se llama "un score o resultado final", siendo pobres en la calidad objetiva y descriptiva. En
suma, la construccin de la escala que incluye seis puntos resulta escasa para un adecuado
anclaje de las definiciones Y un autointerrogatorio bien estructurado o formalizado. En
consecuencia muchas investigaciones han reportado gran disconformidad con la SANS,
teniendo dificultades en establecer una buena confiabilidad y validez. Por ejemplo, no fue
utilizada comparativamente en estudios con pacientes depresivos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los
psicofrmacos por escalas de evaluacin / La escala para la evaluacin de los
sndromes positivo y negativo (Positive and Negative Syndrome Scale for
Schizophrenia, PANS
La escala para la evaluacin de los sndromes
positivo y negativo
(Positive and Negative Syndrome Scale for
Schizophrenia, PANSS) (cuadro 26)

La PANSS fue desarrollada y estandarizada para la evaluacin tipolgica y dimensional de


fenmeno esquizofrnico. Inicialmente fue formulada como una adaptacin especial de la
BPRS y de la Psychopatology Rating Schedule (PRS).
Este instrumento de evaluacin de treinta temes (en 7 categoras desde ausencia hasta
presencia extrema) consta de tres subescalas: positiva, negativa y de psicopatologa general.
Se basa en una entrevista clnica formal, de caractersticas semiestructurada.
De los treinta temes, siete estn agrupados para formar la escala positiva. Otros siete
constituyen la escala negativa, que mide los rasgos ausentes, de lo que sera un estado mental
normal. Basado en la diferencia entre ambas subescalas se encuentra la de psicopatologa
general bipolar, de 16 temes, que especifica el grado de predominio de un sndrome sobre
otro.

Su uso est validado, es de rpida administracin y rene en s misma todos los elementos
necesarios para la obtencin de una adecuada informacin del tipo y nivel de sntomas
esquizofrnicos del sujeto entrevistado.
Diferencia las esquizofrenias I y II y permite una adecuada implementacin del abordaje
psicofarmacolgico. Es, por ejemplo, posible definir la esquizofrenia de tipo II, y utilizar los
neurolpticos atpicos desde el comienzo.
Es de utilidad para una interpretacin adecuada con otros estudios complementarios
realizados por mtodos neuroqumicos y de imgenes (SPECT), que demuestren alteraciones
manifiestas segn se trate de esquizofrenia I o II. (8, 18, 23, 46, 73).
En una encuesta oral, que realizamos a un grupo de 140 profesionales acerca del uso de
escalas objetivas para realizar el diagnstico del tipo de esquizofrenia, slo 8 profesionales (6
%) utilizaban algn tipo de escala y cinco de ellos (4 %) realizan el diagnstico del tipo III de
esquizofrenia. El resto lo haca segn la impresin clnica o subjetiva. (Encuesta sobre uso de
escalas en esquizofrenia, 1995).
Si bien no se conoce una investigacin sistemtica respecto de la frecuencia de utilizacin del
tipo III, observamos que el diagnstico del mismo prcticamente no se realiza, ya que no
aparece en las historias clnicas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-24. Valoracin de la eficacia de los
psicofrmacos por escalas de evaluacin / Escala de calidad de Vida
Escala de calidad de Vida

La escala de calidad de vida consta de 10 temes, los cuales condensan tres factores que se
reflejan en tres reas funcionales (salud, conducta laboral, interaccin social). Por contraste
con otras escalas, pone ms nfasis en lo social, lo ocupacional y en los datos
comportamentales ms que en el juicio psicopatolgico.

Cuadro 27. Escala de calidad de vida

1. En general, Ud. podra decir que su salud es:

Excelente (1), Muy Buena (2), Buena (3), Regular (4), Pobre (5)

2. Por favor elija la respuesta que mejor describe cun verdadero o


falso es cada uno de los siguientes temes para Ud:.

Definitivamente verdadero (1), Casi siempre verdadero (2), No estoy seguro (3), Casi siempre
falso (4), Definitivamente falso (5):
a) Comienzo a sentirme enfermo un poco antes que otras personas. b) Soy ms saludable que
cualquier persona que conozco.
c) Estoy a la expectativa de que empeore mi salud.
d) Mi salud es excelente.

3. Durante las ltimas dos semanas, cuntos das se qued en cama


por su salud ms de medio da?

Nmero de das:

4. Cmo se sinti las ltimas dos semanas:

Todo el tiempo (1), La mayor parte del tiempo (2), Buena parte del tiempo (3), Algo del tiempo
(4), Una pequea parte del tiempo (5),
a) Se sinti rendido o agotado?
b) Tuvo un montn de energa?
c) Se sinti lleno de energa?
d) Tuvo suficiente energa para hacer las cosas que quiso?
e) Se sinti cansado?

5. Para cada una de las siguientes preguntas, Por favor marque con un
crculo el nmero de la respuesta que se acerca a la forma que se
sinti durante las ltimas dos semanas.

Todo el tiempo (1) . La mayor parte del tiempo (2). Una gran parte del tiempo (3). Algunas
veces (4). Pocas veces (5). Nunca (6):
a) Cunto tiempo tuvo dificultad en razonar, resolver problemas, como por ejemplo: hacer
programas, tomar decisiones, aprender cosas nuevas?
b) Cunto tiempo se olvid por ejemplo de cosas que pasaron recientemente, dnde puso
cosas, compromisos?
c) Cunto tiempo tuvo problemas en mantener su atencin en cualquier actividad por un
tiempo prolongado?
d) Cunto tiempo tuvo dificultad en hacer actividades que involucren concentracin y
pensamiento?

6. Estos temes describen la conducta de alerta y el pensamiento. Por


favor marque slo aquellos temes que lo describen a Ud. hoy y que
estn relacionados con su estado de salud.

a) Estoy confundido y comienzo a hacer ms de una cosa a la vez.


b) Tengo ms accidentes menores, por ejemplo, me tropiezo y me caigo, tiro cosas, me choco
con las cosas.
c) Respondo lentamente a cosas que estn hechas o dichas. d) No termino las cosas que
empiezo.
e) Tengo dificultades razonando y solucionando problemas, por ejemplo, haciendo planes,
tomando decisiones, aprendiendo cosas nuevas.
f) A veces me siento confundido, por ejemplo, no s dnde estoy, quin est a mi alrededor, o
qu da es.
g) Olvido mucho, por ejemplo, hechos que pasaron recientemente, dnde puse cosas, o asistir
a citas.
h) No pongo atencin en ninguna actividad. i) Cometo ms errores de lo usual.
j) Tengo dificultades haciendo cosas que involucren pensamiento y concentracin.

Conducta laboral

El prximo grupo de temes tiene que ver con cualquier trabajo que Ud. haya realizado en las
ltimas dos semanas (pregunta 7), incluyendo cualquier tarea del hogar (pregunta 8). Trabajo
significa cualquier cosa que Ud. considere que hace regularmente.
Estoy trabajando actualmente:
Si es "S", responda las preguntas 7 y 8
Si es "NO", slo responda la pregunta 8.

7. "SI"

Durante las ltimas dos semanas: Totalmente de acuerdo (1), Muy de acuerdo (2),
Generalmente de acuerdo (3), Generalmente en desacuerdo (4), Muy en desacuerdo (5),
Totalmente en desacuerdo (6).
a) Me sent entusiasmado acerca de mi trabajo.
b) No hice m trabajo cuidadosamente ni con la precisin habitual.
c) Me sent cansado o somnoliento en el trabajo.
d) No me sent talentoso o hbil en el trabajo como siempre. e) No he tenido problemas en
concentrarme en el trabajo.
f) He estado capacitado para mantenerme a la altura de mi trabajo.

8. "NO"

Durante las ltimas dos semanas


a) He trabajado en derredor de la casa slo por perodos cortos de tiempo y he tenido que
descansar a menudo.
b) He tenido dificultad en hacer tareas que involucren pensamiento y concentracin.
c) No logro realizar las tareas hogareas.
d) Yo estaba capacitado para mantenerme a la altura (lidiar) con las tareas hogareas.

e) No me molesta hacer las tareas hogareas.

9. Interaccin social

Los siguientes temes describen cmo Ud. ha actuado las ltimas dos semanas. Por favor lea
cada tem, y luego marque con un crculo uno de los nmeros en cada lnea para indicar el
grado de acuerdo con la descripcin del tem. Algunos tems pueden parecer iguales a otros,
pero cada uno es diferente y puede ser calificado por s solo:
a) He mostrado menos inters en los problemas de otras personas, por ejemplo, no he
escuchado cuando me contaban sus problemas, no ofrec ayuda.
b) Actu de manera irritable hacia los que me rodean, por ejemplo, respond de manera
violenta, me burl de la gente, critiqu frecuentemente a los dems.
c) He demostrado menos afecto.
d) He reclamado constantemente, por ejemplo, insistiendo a otros en hacer cosas por m,
dicindoles cmo hacer las cosas.
e) He actuado de manera desagradable con miembros de mi familia, por ejemplo, actu con
maldad, he sido obstinado.
f) He puesto menos atencin en mi familia y/o amigos.
g) No he actuado como sola hacer cuidando a mi familia y/o amigos.
h) No me he divertido con mi familia y/o amigos como sola divertirme.

10. Qu tan satisfecho est Ud. con su vida en su totalidad


(marque un n)

Completamente satisfecho (1), Muy satisfecho (2), Satisfecho (3), Neutro


(4), Insatisfecho (5), Muy insatisfecho (6), Completamente insatisfecho (7).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-25. Psiconeurobiologa clnica de los
trastornos de ansiedad

1-25. Psiconeurobiologa clnica de los trastornos


de ansiedad
La Regin de Trauma Cerebral formada por la amgdala, el locus
coeruleus y el eje HPA, activada de forma crnica por el estrs,
procesa las seales de manera tan veloz, que sus acciones se
independizan del control que ejerca la corteza frontal.

Recientemente se han descubierto centros y circuitos especializados en la psiconeurobiologa


de la ansiedad que han cambiado el concepto de procesamiento. Este trmino integra
mecanismos de la percepcin, en diferentes centros neuroanatmicos, que forman circuitos,
que relacionados, a travs de una red interneuronal, pueden organizar respuestas en relacin
con el medio. La evolucin de la especie, adems de producir la especializacin en diferentes
centros (por ejemplo, la corteza rinal y el bulbo olfatorio evolucionaron, en un sentido
anatmico, dando lugar a la aparicin de la corteza frontal inteligente), logr que el
funcionamiento del cerebro est determinado por diferentes sub-sistemas integrados con un
alto grado de diferenciacin y autonoma. Estos conceptos de autonoma e independencia
funcional de las diferentes unidades o circuitos cerebrales revolucionaron el modo de
comprender el comportamiento humano.
Los trastornos de la ansiedad, las reacciones de alarma, la formacin de la emocin
producida por un estmulo medio ambiental y el trastorno por estrs postraumtico
(Postraumatic Stress Disorder, PTSD), pueden ser en la actualidad estudiados de acuerdo a
las nuevas formulaciones de estos sistemas.
La amgdala (del griego almendra), es un centro de alta especializacin en lo que respecta al
procesamiento de las emociones y las reacciones de alarma. Por ejemplo la formacin de las
lgrimas depende de la interconexin de la amgdala con el cngulo. Las mismas se producen
por un estmulo emocional ocasionado por el medio ambiente, en un recuerdo almacenado en
una
protena,
que
depende
de
un
microcircuito
de
alta
especializacin
(emocin-reaccin-respuesta), en este microsistema de la amgdala con el cngulo. Si se
extirpa o se destruye este microsistema no habra posibilidad de la produccin de lgrimas.
El sistema gabargico est relacionado directamente con la ansiedad. Se encuentran
neuronas gabargicas en el bulbo olfatorio, el cerebelo, la corteza piriforme, el tubrculo
cuadrigmino superior, el globus pallidus, el hipocampo, el hipotlamo, la protuberancia, el
locus niger y los cuerpos estriados.
Las acciones gabargicas sobre este sistema, a nivel farmacolgico son desarrolladas en los
captulos 4 y 8, aqu se har referencia al concepto del sistema o unidades conocido como
"Regin del Trauma Cerebral" (Brain Trauma Center, BTC).
En los trastornos de ansiedad interactan diferentes estructuras como son el cerebro lmbico,
el hipotlamo anterior y posterior, el locus coeruleus, la formacin reticular, la corteza piriforme
y las glndulas suprarrenales. La hormona liberadora de corticotrofina (CRH), va a producir sus
acciones farmacolgicas en todas estas zonas, conocidas como BTC. (ver cap, 2, 2-2)

El CRH, est compuesto por 41 aminocidos, se forma en las neurona peptidrgicas del
ncleo paraventricularis del hipotlamo y es el factor especfico de activacin de la ansiedad
(ver cap. 2).
La hiptesis clsica, aun hoy vigente, relaciona a la ansiedad con la arginina, la vasopresina,
la ocitocina, la adenosina, el cortisol y el CRH. Sin embargo, en la actualidad, hay que integrar
a la misma los efectos metablicos que produce el CRH sobre todas estas formaciones
cerebrales.
Se pudo comprobar, que el estrs o los factores de desestabilizacin iniciales, en los
trastornos por ansiedad y por estrs postraumtico, es el complejo formado por el
CRH-interleuquina y por el CRH-cortisol, respectivamente. Estos trastornos se desencadenan,
cuando el CRH -sintetizado en el ncleo paraventricularis-, activa farmacolgicamente la ACTH
y la "regin del trauma cerebral" (BTC). En el primer caso, el CRF acta sobre la adenilciclasa,
que genera reacciones sobre la arginina, la vasopresina, la ocitocina y los glucocorticoides; y
en el segundo, por la estimulacin patolgica persistente sobre el BTC.
El centro de trauma cerebral est integrado por tres zonas:
1) el eje hipotlamo-hipofiso-suprarrenal,
2) la amgdala, y
3) el locus coeruleus.
Esta zona acta, desde el punto de vista prctico, como un sistema cerrado que, recibe,
reconoce, resuelve, procesa y almacena, en forma casi autnoma, los estmulos de carcter
emocional. Tiene mltiples vas de conexin, pero las ms importantes son a travs del cngulo
y del septo, con el rea cortico-subcortical y, por medio de la amgdala, con el locus coeruleus,
la estria terminalis, etc.
Luego de reconocer el estmulo estresgeno, por medio de una verdadera "network" o red
intersistmica se activarn sistemas defensivos de adaptacin. La CRH y los glucorticoides
originados tratan de "adaptarse" a la nueva situacin, produciendo fenmenos inhibitorios
(reduccin del los linfocitos, de la reaccin antgeno-anticuerpo) . Pero cuando el sistema de
afrontamiento o "coping", no es el adecuado se generar una retroalimentacin o "feedback
positivo o desinhibitorio", que dar origen a un sistema de seales ajeno a la conciencia
(corteza-subcorteza cerebral) con aumento de la descarga noradrenrgica, que producirn
diversos trastornos (pnico, ansiedad generalizada, etc), como respuesta al estrs.
La importancia del descubrimiento de esta regin BTC, se debe a su capacidad en resolver y
procesar los estmulos emocionales a una elevadsima velocidad intraxnica, casi con la
absoluta prescindencia de las reas corticales. La velocidad de interconexin de la red
neuronal dentro de este tringulo BTC, es muy superior a la que posee esta regin con las
reas frontales. ste sera el modelo de las respuestas conductuales impulsivas y explosivas,
que se pueden organizar y pasar a la accin, sin que medie un proceso de restriccin o
represin formal, a cargo de las reas ms conscientes o frontales.

De esta forma la accin de este centro de trauma cerebral, podra interpretarse como
parcialmente autnoma. Es decir, que cuando llega al BTC la informacin desde los centros
superiores (reas frontales), para efectuar una orden represiva, la respuesta formalizada por el
BTC, ya se expidi.
Los tratamientos psicofarmacolgicos y psicoteraputicos actuales (por ejemplo, la
psicoterapia cognitiva), estaran dirigidos a permitir respuestas, con censura racional previa,
tratando de lograr el "desaceleramiento" de la velocidad intraxnica de este rea.
Muchos pacientes con caracteres violentos, impulsivos o explosivos relatan que frente a un
estmulo llegan a reaccionar en forma automtica, no pudiendo impedir, aunque lo piensen, su
accin motriz.
Las funciones de la "Regin del Trauma Cerebral" se caracterizan por tener autonoma,
automatismo y capacidad de almacenar la memoria emocional.
El CRH est directamente asociado con la conservacin de la vida y sus acciones
estimulantes son necesarias para la subsistencia. Por lo tanto, no se podra afirmar que su
accin es negativa sino que la estimulacin del CRH sobre la BTC es la patolgica.
En el individuo normal, frente a un estmulo, el CRH recorre un camino que empieza en el
ncleo supraventricularis y contina en el hipotlamo anterior, posterior, amgdala y locus
coeruleus, siendo este proceso reversible, ya que presenta un "feedback" inhibitorio propio. En
cambio en los pacientes con trastornos de ansiedad (generalizada y crnica) el CRH se
trasloca y provoca una estimulacin permanente o semipermanente sobre la amgdala y locus
coeruleus, generando una neurovulnerabilidad celular con su consecuencia a nivel
psiconeurobiolgico.
Esta traslocacin, que significa que el CRH no se puede autoinhibir y se queda "estimulando
equivocadamente" la amgdala y el locus coeruleus, genera diferentes estados patolgicos:
1 ) Estado de alarma automtica (Self alarm).
2) Activacin espontnea de tipo "kindling", con caractersticas de propagacin y
vulnerabilidad [acciones sobre hormonas de crecimiento (GH), tirotrfica (TSH),
corticotrofina (ACTH), etc.]
3) Fenmeno de aturdimiento (High noice state). Estado fcilmente reconocible por los
sujetos ansiosos, en el que se percibe un sensacin de pre-desborde, definido como un
"ruido interno", que no permite la ejecucin de respuestas adecuadas con el medio
ambiente.

Si bien los procesos neurobiolgicos en la ansiedad crnica y en el trastorno por estrs

postraumtico (PTSD) son similares, hay diferencias en los factores de desestabilizacin, tanto
anatmica como qumicamente:
a) en la ansiedad crnica, la zona desde la cual se produce la descarga que inicia la
cascada es el ncleo paraventricularis del hipotlamo y el neurotransmisor es la CRH;
b) en el PTSD la descarga inicial se produce en el hipocampo y los neurotransmisin
involucrada es el sistema glutamatrgico, en accin combinada con el calcio.

En el estrs agudo, pero transitorio, los estudios realizados sobre la aplysia marina y luego
comprobado en humanos, demuestran que se produce una neuromodulacin de los
neurotransmisores (regulacin ascendente o descendente, "up o down regulation") sobre la
afinidad (Kd) y sobre la densidad de sitios de recepcin (Bmax). La recomendacin teraputica
aqu, sera el uso de frmacos a corto plazo (por ejemplo benzodiacepinas que no sobrepasen
las ocho semanas de tratamiento).
En el estrs crnico y en el PTSD los cambios son estructurales y estn directamente
asociados a la alteracin de la expresin gentica del ncleo. Es por ello que el tiempo de
medicacin del PTSD debe ser prolongado, ya que la accin del frmaco actuar, siempre e
indefectiblemente en largos plazos, ya que lo que se intenta es la correccin de la
disfuncionalidad de la alteracin gentica producida.
La tomografa por emisin de fotn nico (SPECT) revela un aumento del flujo cerebral frontal,
en la estimulacin estresante aguda transitoria. En cambio, en el estrs crnico o en el
paciente con PTSD, se observa un hipoflujo frontal, en general, bilateral.
La depresin que frecuentemente se asocia al PTSD, se debe entre otros factores a la
disregulacin metablica del sistema noradrenrgico y dopaminrgico. Estos sujetos, desde un
punto de vista psicobiolgico, se comportan en forma similar a los adictos a la cocana:
aprenden a funcionar con una alta descarga de noradrenalina y dopamina. En los veteranos de
guerra que presentaron PTSD, asociado a depresin, pudo observarse que el puntaje de la
escala de Hamilton se encuentra disminuido, cuando stos regresan a la cercana de un campo
de combate. Se infiere al respecto, que la descarga de glutamato-calcio vuelve a ser
hiperfuncin ante, devolvindole al sujeto su nivel de hiperactivacin, producto del estrs de
combate.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-26. Psiconeurobiologa Clnica de las
conductas violento-impulsivas y su relacin con el colesterol
1-26. Psiconeurobiologa Clnica de las conductas
violento-impulsivas y su relacin con el colesterol
El colesterol interviene en los procesos de fluidez de membrana y tiene
receptores intracitoplasmticos rpidos. Su descenso en individuos
hipercolesterolmicos puede desencadenar episodios de impulsividad.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-26. Psiconeurobiologa Clnica de las
conductas violento-impulsivas y su relacin con el colesterol / Aspectos clnicos
del colesterol
Aspectos clnicos del colesterol
En la actualidad, existe un consenso cientfico respecto de los beneficios de la reduccin del
colesterol, para disminuir el riesgo de enfermedad cardiovascular. Se insiste fundamentalmente
en la disminucin de las lipoprotenas de baja densidad (LDL). La recomendacin de la
Asociacin Mdica Americana es la de lograr un colesterol total por debajo de 180 mg/ dl, una
fraccin LDL por debajo de 100 mg/dl y una fraccin lipoproteica de alta densidad (HDL) por
encima de 40 mg/dl, mientras que la ecuacin de riesgo debe estar por debajo de 4.5.
Los beneficios reportados por la reduccin del colesterol se traducen, epidemiolgica y
estadsticamente, en una disminucin de la mortalidad por factores cardiovasculares. Sin
embargo, se ha encontrado, que si bien la reduccin del colesterol disminuye la muerte por
factores vasculares, no ocurre lo mismo con el porcentaje de muertes totales: disminuye el
riesgo de mortalidad vascular pero aumentarn otros factores de mortalidad. Cuando se
investig cules seran los factores de mortalidad que aumentaran en los pacientes con
reduccin del colesterol, se encontr que en este grupo se produca un aumento de las
muertes por cncer, accidentes violentos, suicidios y en la tasa de agresividad.
El estudio de Golier que toma una poblacin de 700.000 sujetos con un seguimiento de 12
aos, revel en la poblacin con bajos niveles de colesterol, un aumento de la impulsividad
suicida.
Otros investigadores llegan a las siguientes conclusiones:

1) La media del grupo sin riesgo de suicidio es de 4.78-6.21 n/mol/mI, mientras que la
del grupo con alto riesgo es menor a 4.5 n/mol/l.
2) A mayor velocidad de descenso del colesterol, mayor riesgo suicida.
3) Se propone que, como factor de bioseguridad, la velocidad de descenso no debera
ser superior a 0.13 n/mol/1 por ao, a diferencia de otros estudios, que proponen
rapidez en los descensos para disminuir la mortalidad vascular.
4) En poblaciones psiquitricas el grupo con colesterol alto o normal (7.55 n/mol/1) tena
una menor tasa de reinternaciones que el grupo con colesterol bajo (4.55 n/mol/1).
(Engelberg, 1992)

As, el descenso del colesterol se lo relaciona con el empeoramiento del nimo, con el
aumento de la violencia, con el suicidio consumado, con las muertes violentas (accidentes o
crmenes) y con el aumento de los accidentes cerebrovasculares de tipo hemorrgico.
Recientemente se describi la presencia de un tono celular dependiente de los niveles de
colesterol. Este tono estara relacionado con la capacidad de respuesta celular. Sera lcito
compararlo con el tono muscular, (que se define como un estado de semicontraccin
permanente del msculo). El tono celular marcara la respuesta instantnea de la accin
neuronal. Este "tono" estara controlado por la corteza frontal media estriatal ("medial estriatal
frontal cortex, MEF), por las neuronas Ca piramidales, la serotonina y el colesterol.
El grupo de sujetos introvertidos no violentos presenta tono celular bajo, colesterol y pool
serotoninrgico normal o aumentado con inhibicin del sistema MEF. En cambio, el grupo
extrovertido con hipertono neural, de caractersticas violentas, presenta disminucin del
colesterol y del pool de serotonina. Este ltimo grupo es conocido en EE.UU. como "easy
going. Estos sujetos responden a un psicotipo de sujetos irritables, se enojan, pasan al acto
rpidamente y son consumidores de sustancias adictivas, fundamentalmente de bebidas
alcohlicas.
El consumo de alcohol produce hipoglucemia y descenso del colesterol. Al estimular la
insulina disminuye la transformacin del LDL en el hgado, por accin de la inhibicin de una
lipasa proteica. Se estimulan de esta forma, y por va indirecta las conductas agresivas.
Tambin se hall bajos niveles de colesterol en sujetos encarcelados, en familiares de los
mismos y en personalidades de tipo asocial (70).
Se asocia la disminucin del colesterol con otras causas de mortalidad, como son diferentes
tipos de neoplasias. En especial se hace referencia al cncer de hgado, de pncreas, de la
zona orofarngea y del pulmn.
Se ha dejado de lado el concepto de que el paciente oncolgico deba comer para
mantenerse en lo posible con sobrepeso. Como la expectativa de vida es mucho mayor, y
algunas de las drogas usadas pueden aumentar el peso corporal se lo tiende a mantener en
dicta. Sin embargo este tipo de pacientes deben recibir supervisin psicobiolgica ya que
tambin se ha demostrado que pueden presentar un aumento de la ideacin suicida y de la

depresin. Tanto la depresin como el suicidio fueron sealados como factores ligados al
descenso de colesterol; por tal motivo resulta conveniente decidir la alimentacin de estos
pacientes en forma conjunta con el onclogo y el nutricionista, ya que la restriccin dietaria de
la formacin de colesterol podra aumentar su riesgo psiquitrico.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-26. Psiconeurobiologa Clnica de las
conductas violento-impulsivas y su relacin con el colesterol / Aspectos
neurofarmacolgicos del colesterol
Aspectos neurofarmacolgicos del colesterol

Es interesante considerar las hiptesis de cmo el colesterol podra afectar el


comportamiento, aumentando el riesgo suicida y la depresin.
Para que la neurotransmisin psicofarmacolgica tenga eficacia, el psicofrmaco se debe
acoplar sobre la superficie de la membrana celular, para pasar al interior de la clula. Ello
depende, entre otras cosas de los lpidos y protenas de membrana y fundamentalmente de la
fluidez de membrana (FM):
1 ) La fluidez de membrana tolera una variacin microlipdica de hasta un 10%.
2) Entre otros elementos la fluidez depende del cido linoleico, colesterol total, LDL,
VLDL, IDL y la accin de la coenzima HMG.
3) La disminucin del colesterol puede variar hasta en un 30 o 40 % la fluidez de
membrana.
4) Si la fluidez de membrana, vara ms de un 10 %, puede transformarse
funcionalmente en pavimentosa (no es permeable).

Por lo tanto del colesterol depende, en gran parte, la fluidez de membrana y esta ultima est
condicionada por la viscosidad, el transporte, la transmisin, la velocidad intraxnica y la accin
farmacolgica.
Si bien el mayor sustrato para la formacin de serotonina es el triptfano, el colesterol tambin
participa como agente precursor. De esta forma la disminucin del colesterol disminuye el
sustrato para serotonina, y su produccin somatoaxnica.
La disminucin del colesterol estara implicado en el aumento de la recaptura presinptica. De
esta forma habra una relacin entre colesterol, receptor presinptico y aumento de la inhibicin

de liberacin de serotonina. Las bajas tasas del colesterol son homologables a un descenso de
la capacidad del organismo de generar receptores postmembrana. Por consiguiente un
descenso del colesterol tendra una disminucin de la respuesta global a los psicofrmacos,
por ejemplo un efecto anti IRSS.
Se pudo constatar que los efectos antiimpulsivos de la carbamazepina, en la segunda semana
de tratamiento, dependen tambin del aumento de colesterol total que produce la
carbamazepina. Esta elevacin de los niveles de colesterol total, se acompaan en su accin
antimpulsiva y anticonvulsiva de la activacin de los receptores GABA perifricos. Este
aumento del transporte del colesterol intramitocondrial (por accin del GABA y de la
carbamazepina) convierten el colesterol intramitocondrial en pregnenolona; que se transforma
en neuroesteroides especficos como son el 3-alfahidroxi-5-A-pregno-20-ona y el
3-alfa-21dihidroxi-5-A-pregno-20-ona. Estos neuroesteroides conjuntamente con el aumento del
colesterol, seran los responsables de los efectos antiagresivo y anticonvulsivo de la
carbamazepina (cap. 2).
Por consiguiente los frmacos hipocolesterinizantes, como los usados en la actualidad
-potentes y rpidos en lograr el descenso del colesterol- debern ser utilizados con precaucin
en los pacientes que presenten historia de riesgo suicida, impulsividad y/o violencia (35).
En un estudio que hemos realizado en 30 pacientes sobre las conductas violento-impulsivas y
su relacin con el colesterol, slo un 33 % present niveles normales o altos de colesterol
siendo en su mayora mujeres.

Por ello es aconsejable que el descenso de los niveles de colesterol se realice bajo vigilancia
mdica en:
1) Pacientes depresivos, con riesgo suicida y en esquizofrenia de tipo II dado su
hipocoloesterolemia.
2) Pacientes hipocolesterinmicos, medicados con clozapina por la posibilidad de la
disminucin de su actividad teraputica, ya que podra la clozapina no fijarse, al
disminuir la cantidad de receptores especficos a la serotonina.
3) Pacientes con psicosis y agitacin psicomotriz, ya que se observ que tanto ellos,
como sus familias, registran antecedentes con elevacin del colesterol, prolactina y
viscosidad de membrana.
4) Pacientes violentos bajo tratamiento con carbamazepina, por la capacidad
de la misma de reducir el colesterol total.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa
1-27. Glosario de trminos y abreviaturas en
psiconeurobiologa

La mayora de los trminos son originarios del ingls, se expresan en


forma original, nica forma de respetar su sentido. En general la
nomenclatura cientfica nvel, si bien admite traduccin, aparece en
castellano, luego de un perodo de uso y estudio.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Actividad N-metilante
Actividad N-metilante

La actividad metilante en sangre total (actividad N-metiltransferasa, ANMT) es un


procedimiento de utilidad para determinar su incremento. Un aumento puede indicar alta
vulnerabilidad clnica en comparacin con pacientes que no la poseen. Hemos observado en
pacientes esquizofrnicos y borderlines que dicho aumento se asocia, ante situaciones
estresantes, a recrudecimiento de la patologa psictica (inclusive la aparicin de actividad
alucinoltica y delirante de comienzo abrupto).

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Adenilciclasa
Adenilciclasa

Enzima capaz de catalizar la formacin del AMP cclico. El AMP cclico es uno de los
segundos mensajeros ms importantes y tiene la capacidad de hacer reaccionar el complejo de
proteinoquinasas. Este proceso de activacin se puede dar en mltiples lugares en lo que
respecta a la informacin biomolecular (factores de transcripcin, enzimas, receptores
proteicos, informacin nuclear, etc).

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Agonista
Agonista

Es la estimulacin de un receptor por un ligando. Luego de esta accin continan una serie de
reacciones, que comienza con la activacin de la protena G, la unidad cataltica y los
segundos mensajeros.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Agonista inverso
Agonista inverso

Provoca la accin opuesta al agonista. No bloquea al agonista desde la apertura del canal,
como lo hace un antagonista. Sin embargo la ms clara diferencia con un antagonista es que el
agonista inverso nunca abre los canales inicos sino, por el contrario, produce su cierre. Por
otra parte un antagonista puede actuar sobre un agonista inverso, tal cual lo hace sobre un
agonista.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Agonista parcial
Agonista parcial

Ejerce un efecto similar al agonista completo, pero su accin sobre el receptor es ms dbil.
El agonista parcial tambin es bloqueado por los antagonistas, de la misma forma que un
agonista inverso tambin puede ser parcial.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Antagonista
Antagonista

Es el bloqueo de la accin de todo tipo de agonistas. Por s mismo un antagonista no tiene


actividad. Es necesaria la presencia de un agonista para que el antagonista bloquee su accin.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y

abreviaturas en psiconeurobiologa / Apoptosis


Apoptosis

Es un programa de muerte celular, regulado genticamente, caracterizado por la


condensacin de la cromatina y la fragmentacin en varios puntos del ADN por una
endonucleasa. Se forman vesculas apoptsicas celulares que finalmente son fagocitadas. En
la actualidad existe un acuerdo que, cuando se habla de apoptosis, se hace referencia a la
muerte celular como producto del proceso degenerativo de las protenas TAU, por factores de
la modificacin de la protena G120-macrfago, que produce fagocitacin celular aberrante.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / BTLE
BTLE

El Brief Temporal Lobe Epilepsy es una sigla para describir un sndrome caracterstico de
pacientes que presentan pequeos signos epileptiformes, que se propagan con una mxima
intensidad, pero en una mnima expresin de tiempo. Esto explicara las reacciones de furia
espontnea -con una fuerte descarga de violencia-, con un rpido regreso a la calma, que este
tipo de pacientes presentan frente a un suceso leve o moderadamente frustrante. Ocurre con
mayor frecuencia en pacientes con trastorno lmite o borderline de la personalidad.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / BRR
BRR

Es la sigla conocida del Brain Reguard Region. Se podra decir que es el centro cerebral de la
recompensa. Es el rea donde adems de otros estmulos, provocan sus efectos drogas como
la cocana, anfetaminas, crack, etc.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / BTC
BTC

Es la sigla conocida del Brain Trauma Center (centro de trauma cerebral). Es un tringulo
estratgico de funcin neuroanatmica que regula los procesos de ansiedad crnica y del
estrs postraumtico. Est formado por tres subestructuras: el eje hipotlamo-hipfiso-adrenal,
la amgdala y el locus coeruleus.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Blue print
Blue print

Es el anteproyecto celular contenido en el ADN. Conlleva toda la carga gentica e incluye


desde las formas mnimas de vida hasta el ser humano. Es el polo nuclear de la informacin
celular y la modificacin del mismo podra tener efectos milagrosos o dramticos, dependiendo
si sobre l acta un estimulo beneficioso o uno nocivo.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / cis
cis

Son sitios de ligadura que pueden ser encontrados en los genes. Los cis si bien participan del
proceso de transcripcin, pueden tambin comportarse como elementos represores y
verificadores de la seal recibida.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / c-fos/c-jun
c-fos/c-jun

Si bien son protooncogenes, que participan en el proceso de transcripcin, tambin se


comportan como protenas represoras. Tienen la propiedad de lectura del mensaje. Pueden
aceptar o reprimir la informacin. El c-fos y el c-jun pueden modificarse en condiciones
experimentales en animales de laboratorio sometidos a estrs crnico, Tambin se puede
modificar en pacientes con trastornos por estrs postraumtico.
Se lo llam jun como abreviatura de junana (17 en japons) por ser el 17 en un grupo de 30
virus de sarcomas de aves.
El c-fos se expresa rpidamente como respuesta a los factores de crecimiento. Codifica una
fosfoprotena que funcionara como mensajero en el proceso de transduccin. Se lo llam as
por ocupar un lugar, luego de los osteorsarcomas llamados FBJ y FBR.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Comunicacin bidireccional
Comunicacin bidireccional

Con este trmino se denominan dos procesos de interaccin:


1) El estudio de la interrelacin mente-cerebro-estmulo. Su objeto de estudio es la

repercusin de la biologa en el proceso de pensamiento y emocin por un lado, y la accin


del proceso mental y del medio ambiental sobre el estado biolgico y estructural del
cerebro, por el otro. Las reas de investigacin son: apoptosis, citoarquitectura,
estratificacin y reconocimiento de diferentes circuitos relacionados con trastornos
psiquitricos.
2) El estudio de comunicacin bidireccional como el proceso de interaccin entre el
sistema inmunolgico y el sistema nervioso central. Este proceso es el objeto de estudio de
la psico-bio-inmuno-oncologa.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Introduccin a la


psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Cross talk
Cross talk

Se llama as a dos tipo de procesos:


1) Al proceso de retroalimentacin o feedback entre los segundos mensajeros, el receptor y
la seal primaria, tambin conocido como proceso de feedback vertical.
2) Al proceso de interaccin horizontal entre dos seales primarias que actan en forma de
feedback horizontal entre diferentes seales que llegan a diferentes receptores.
Se podra decir que el cross talk es un descubrimiento reciente, que informa acerca de la
comunicacin cruzada que existe entre dos seales primarias que llegan a dos receptores
diferentes. Antes se pensaba que los caminos de comunicacin eran slo verticales en
direccin de adentro-afuera o de arriba-abajo. Hoy se conoce que existe una comunicacin de
afuera hacia adentro, de abajo hacia arriba y entrecruce de informacin entre las diferentes
lneas del information flow. Esto hace pensar que los receptores no funcionan aisladamente
sino, por el contrario, lo que le ocurra a un receptor afectar a su receptor vecino.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Espectro
Espectro

El concepto de espectro se aplica al grupo de subtrastornos que podran tener un deterioro


neurobiolgico de similar explicacin. As, por ejemplo, si se encontrase una disfuncin en un
sistema neurobiolgico, se podra decir que tal disfuncionalidad no es especfica de un
trastorno, sino del espectro de dicho trastorno. Un ejemplo de esto son los estudios
neurobiolgicos sobre esquizofrenia, que no se encuentran en tal o cual tipo de esquizofrenia,
sino en el espectro esquizofrnico. Otro ejemplo es el espectro obsesivo: las investigaciones
neurobiolgicas sobre la disfuncionalidad del cngulo, podran servir para explicar parcialmente
al espectro obsesivo, y no especficamente a un tipo especial de trastorno obsesivo.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Factores de transcripcin
Factores de transcripcin

Son protenas complejas encargadas de activar la secuencia del promotor del gen, para que
acte la ARN-polimerasa 11, que inicia la transcripcin del ARNm. Los factores de trascripcin
basales ms conocidos son el TFIID, TFIIA, TFIIB, etc. El TFFID es una protena presente en
casi todas las clulas, ya que est unido a la TATA box (TBP: TATA binding protein; y a la
TAF.- TBP associated factor), que al alterar la forma rectilnea de la cromatina del promotor y
curvarla a 100' permite la duplicacin, a travs de la polimerasa 11 del ADN y el comienzo de la
transcripcin del ARNm.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Factores de crecimiento
Factores de crecimiento

Es un grupo de citoquinas que tienen la capacidad de estimular el crecimiento y proliferacin


celular (factor de creciminto epidrmico, factor neurotrfico cerebral (BDNF, brain derived
neurotophic factor), etc.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Full blown
Full blown

Golpe reiterado o repetido. El concepto neurobiolgico que lo define es un microestmulo con


capacidad de producir modificacin de la memoria celular, que puede ser tanto en fase aguda
como crnica.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / HPA
HPA

Con esta sigla se conoce al eje hipotlamo-pituitario-adrenal. Es el eje ms estudiado en los


desrdenes producidos por estrs. La activacin de este eje en los pacientes con
vulnerabilidad psictica, puede producir un aumento del volumen de actividad N-metilante
sobre la suprarrenal, desencadenando procesos psicticos.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Interleuquinas
Interleuquinas

Se llama as a un conjunto de factores proteicos producidos por macrfagos y linfocitos T.


Existen diferentes tipos de interleuquinas: interleuquina I (IL-1), dividida en dos subtipos, las
tipo alfa y las tipo beta. Es producida por macrfagos que inducen la proliferacin de otro tipo
de interleuquina, llamada interleuquina 2 (IL-2). La va de produccin que utiliza son los
linfocitos. Se pueden tambin denominar por la sigla que indica su accin. As la IL-1, como
otras interleuquinas, es conocida como LAF (Factor activador de linfocitos), y est relacionada
con los procesos inflamatorios.
La interleuquina 2 (IL-2) proviene de la IL-1; para su activacin es necesaria una activacin de
antgeno o nitrgeno. Est relacionada con el factor de crecimiento de los linfocitos T y con la
produccin de interfern. Tiene una accin antitumoral para tumores slidos.
La interleuquina 3 (IL-3) es el factor estimulador principal de las clulas madre de la mdula
sea. Activa el proceso de diferenciacin celular para clulas eritropoiticas, mastocitos,
granulocitos y macrfagos.
A nivel neurobiolgico, forman parte de lo que se conoce como el estudio de la comunicacin
bidireccional.
Las acciones de las interleuquinas estn asociadas a diversos factores como son:
interacciones psicofarmacolgicas con antidepresivos, interacciones neuroinmunobiolgicas
(va inmunoneuropptidos), reacciones de inhibicin en la depresin (duelo, estrs), liberacin
de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) por activacin de la interleuquina-6 (IL-6),
inhibicin y/o estimulacin en las diferentes fases del proceso de la esquizofrenia, relacin de
las interacciones psicofarmacolgicas, accin sobre factores de crecimiento tumoral o factores
de necrosis tumoral, etc.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Kindling
Kindling

Activacin de tipo espontnea (convulsiones), producida por una descarga total, provocada,
luego de reforzamientos continuos subliminales (que no causaban convulsiones). El kindling
puede ser inhibido por los barbitricos, las benzodiazepinas y desencadenado por estmulos
como el alcohol, la cocana, la anfetamina, etctera.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Long lasting sensitization, Long Term
Potentiation

Long lasting sensitization, Long Term Potentiation

El proceso de sensitization, si bien puede producir cambios estructurales en los receptores, en


general est ms referido a las modificaciones cuantitativas y no a las cualitativas.
El long lasting, en cambio, est referido a factores cualitativos, en los cuales pueden actuar
elementos de transcripcin [C-fos, C-jung o los activados por factores de stress o crecimiento:
(Grb 2, Ras, Raf Kinasa, " Kinasa, etc)].
En este caso ya existen modificaciones estructurales de la expresin gentica y
remodelamiento microestructural. Un ejemplo de esto sera cuando el estrs incontrolable
produce potenciacin a largo plazo (Long term potentation), sobre regiones de alarma cerebral
como son el locus coeruleus y la amgdala. En este caso se produce una consolidacin de
memoria neurobiolgica. Tambin son los cambios que se producen por un adecuado tipo de
respuesta farmacolgica (tipo IV Responde y Aprende, RA).

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / MEF
MEF

Es la sigla conocida para el rea medial-estriatal-frontaL Esta rea esta involucrada en los
procesos de formacin del tono celular. Est regulada por las clulas CAI,
piramidales-dopa-hipocampal. Tambin est relacionada con el dficit cognitivo en las
esquizofrenias tipo II.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Prdida celular
Prdida celular

Se refiere a la prdida de la funcin celular producida por el full blown. El caso tpico es la
prdida de las funciones especficas de las neuronas de diferentes reas del cerebro en
pacientes con el trastorno por estrs postraumtico.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / PIP2
PIP2

El PIP 2 es el fosfatidilinositol 4,5-bifosfato, presente en la membrana celular, que es


hidrolizado por una fosfolipasa C, que es el factor que inicia la propagacin y produccin de
segundos mensajeros: inositol 1,4,5-trifosfato (IP-3) y el diacilglicerol (DAG). Con la formacin
de un grupo de ATP, se forma el fosfatidilinositol 4-fosfato, que se origina del fosfatidil-inositol
por la catalizacin de una proteinoquinasa, va a generar, luego de algunos pasos intermedios,

la fosfolipasa CB.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Protena G
Protena G

Es una protena de membrana subdividida en unidades alfa, beta y gama; a su vez cada una
de ellas se vuelven a subdividir en otras subunidades. La activacin de la protena G, a travs
de ligaduras de fosfatos, produce la ruptura de esta unin de las subunidades. Su separacin
funcional permite que los ligandos atraviesen la membrana celular. Pertenece a la familia de los
nucletidos de guanina. Existen diferentes tipos de protenas G: activadoras e inhibidoras.
Todas ellas regulan procesos de seales intracelulares inhibiendo, estimulando u organizando
la seal. Actan en la unidad cataltica sobre los fenmenos de fosforilacin hacia los segundos
y terceros mensajeros.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Protenas represoras
Protenas represoras

Es un conjunto de protenas y sistemas que verifican cul es el tipo de seal recibida. Actan
como una aduana nuclear protectora del blueprint. Estas protenas pueden ser engaadas por
algunos estmulos nocivos.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Proteinoquinasas (PK)
Proteinoquinasas (PK)

Son enzimas intracelulares, codificadas en los cromosomas 16, 17 y 19. Intervienen en


numerosos procesos celulares: transduccin y secrecin hormonal. Pueden ser activadas por
seales extracelulares y activar segundos mensajeros como son el DAG y el IP-3, movilizando
los depsitos clcicos.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Protoncogenes
Protoncogenes

Son genes que codifican protenas, que controlan la proliferacin celular. Codifican

numerosas protenas importantes como son por ejemplo los factores de crecimiento, protenas
nucleares que actan como factores de transcripcin (Fos, Jun), el receptor para la hormona
tiroidea, situado en el citosol, etc.
Cuando los protoncogenes se transcriben de manera aberrante se convierten en oncogenes
(muchos virus son portadores de oncogenes).

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Sensitization
Sensitization

Se refiere al aumento de la susceptibilidad de membrana y de todos los organismos que la


componen: receptores, canales inicos, receptores mixtos, unidades catalticas, protena G,
proceso de fosforilacin, etc. Forma parte del proceso de neurovulnerabilidad general y es el
paso previo obligado para la vulnerabilidad de membrana. Los receptores pueden cambiar su
velocidad de transduccin, su nmero o densidad y su arquitectura. Es indispensable que se
desarrolle el proceso de sensitization antes del conocido long lasting sensitization. Este
proceso est relacionado con la estimulacin transitoria. Es el caso del sujeto no adicto que
consume durante un tiempo no prolongado cocana o anfetaminas, que si bien produce una
modificacin de los receptores, el escaso tiempo (el escaso full blown) no alcanza a producir
long lasting sensitization.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Pruning
Pruning

Poda de brotes dendrticos aberrantes, que aparece desde los primeros momentos de la vida
y que evita el proceso de sinapsis redundantes.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / TATA Box
TATA Box

La TATA box es una caja de nucletidos de tipo adenina y timina, de all su nombre: T-A-T-A,
que se encuentran 25-35 bases abajo del sitio de transcripcin y a travs de los factores de
transcripcin y las polimerasas 1 y 11 participan o son responsables de la transcripcin
gentica.

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psicofarmacologa y psiconeurobiologa / 1-27. Glosario de trminos y
abreviaturas en psiconeurobiologa / Tono celular
Tono celular

El tono celular es el estado de una neurona en su capacidad de respuesta al medio. Se


supone en la actualidad que existe un tono celular normal o dbil celular para el sujeto no
violento y un tono celular hipersensible para el sujeto con extraversin y violencia. En la
regulacin del tono celular participan la serotonina y el colesterol.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa

Desde hace algunas dcadas se conoce que las conductas humanas estn estrechamente
relacionadas con los sistemas neuroendocrinos e inmunolgicos. Esta interseccin en el campo
de las neurociencias entre la Endocrinologa, la Neurologa, la Inmunologa y la Psiquiatra se
la denomina Psicoinmunoendocrinologa.

Fue Harvey Cushing, en 1913, quien dijo:


[ ... ] que las condiciones psquicas influencian las descargas de las glndulas de
secrecin interna, y que la dificultad consiste en determinar cul es el factor primario: si
el psquico o el desequilibrio de la secrecin interna...

Unos 20 aos despus, describi la enfermedad que lleva su nombre, caracterizada por
presentar un depsito de grasas en el cuello, en forma de bfalo, pero adems los pacientes
muestran cambios psicolgicos como son la irritabilidad, la falta de concentracin y la
depresin.
Existen enfermedades inmunoneuroendocrinas, que tambin presentan sntomas depresivos
como es la Enfermedad de Addison, el hipo o hipertiroidismo, el hiperparotiroidismo, algunas
neoplasias, la esclerosis, algunas infecciones virales, el SIDA, las deficiencias de B12 y cido
flico y la uremia, entre otras.
El estudio de estas anomalas es conocido como la "ventana neuroendocrina del cerebro",
basado en que la secrecin de hormonas por las glndulas perifricas, son controladas por las
hormonas trficas de la hipfisis, y a su vez stas son estimuladas o inhibidas por la secrecin
de hormonas liberadoras o inhibidoras producidas en el hipotlamo. Estos factores de
liberacin o inhibicin son regulados por neurotransmisores como la acetilcolina (Ac), la
noradrenalina (NA), la dopamina (DA), la serotonina (5-HT), etc.

Cuadro 1. Hormonas hipotlamo-hipofisarias

Hipotlamo
Hormonas o
Factores de liberacin

Hipfisis anterior
Hormonas estimulantes
de glndulas endocrinas

Hipfisis posterior
Sintetizadas en hipotlamo
va supraopticahipofisaria

De hormona de
crecimiento (GHRH o
SRH)

Adrenocorticotrofina
(ACTH)

Antidiurtica (ADH)
Ocitocina (OCY)

Melanotrofina (a-MSH)
De inhibicin de hormona
de crecimiento y de la
insulina (GHIH o SST o
Somatostatina)

Lipotrofina (b-LPH)
Pptido simil-corticotrfico
(CLIP)

De Adrecocorticotrofina
(CRH o CRF)

Prolactina

De Tirotrofina (TRH)

Tirotrfica (TSH)

De Folculo Estimulante o
luteinizante (LHRH o
GNRH)

Gonadotrficas (GSH)

De Prolactina

En los ltimos aos se pudo demostrar que el eje lmbico-hipotlamohipofisario, que controla
la produccin de hormonas de las glndulas de secrecin interna (suprarrenal, tiroides), de las
intrahipofisarias (somototrfico-hormona de crecimiento y prolactina) y de las de la hipfisis
posterior (antidiurtica, ocitocina) revisten importancia para la Psiquiatra, y son algunos de
estos ejes que se considerarn en este captulo.
Ello se debe a que las diferencias absolutas o relativas de las hormonas entre s o luego de
inhibir o estimular los ejes con determinados frmacos, dan cuenta de las alteraciones
endocrinolgicas y de diferentes neurotransmisores, que son en definitiva los que presentan los
disbalances que se investigan en los trastornos psiquitricos y que el tratamiento
psicofarmacolgico trata de corregir.
Slo 2 pptidos son inhibitorios de la secrecin hipofisaria: la somatostatina (SOM), que inhibe
la secrecin de hormona de crecimiento (GH) y de la tirotrfica (TSH), y la dopamina que sera
el factor inhibitorio de la secrecin de prolactina (PRL) hipofisaria.
Las respuestas de estas hormonas "trpicas" hipofisarias dependen de influencias de factores
neurohormonales liberadores (releasing) y/o inhibidores (inhibiting), a cuyas acciones se
suman, de manera casi algebraica, variables psicolgicas (mediadas por neurotransmisores,
neuromediadores, etc.) y hormonales propiamente dichas (mediados por hormonas perifricas
especficas), que a su vez dependen de sus respectivos feedbacks positivos o negativos.

As por ejemplo, el estrs crnico produce elevacin plasmtica de los glucocorticoides y


disminucin de hormonas hipofisarias, como son las gonadotrofinas de tipo Luteinizante (LH) y
de tipo Folculo-estimulante (FSH), la TSH, la PRL y GH. Estos descensos de los niveles
plasmticos, adems de ocasionar las lgicas alteraciones en las glndulas perifricas,
producen a travs de la prolactina y de la hormona de crecimiento, una franca disminucin de
las defensas inmunolgicas.
Las acciones inmuno-neuroendocrinolgicas se manifiestan a travs de la disminucin de la
liberacin de las Interleukinas y del Factor de Necrosis Tumoral, que producen los macrfagos.
Se disminuye as el potencial de respuesta a las infecciones e inflamaciones.
Los neurotransmisores propiamente dichos, que actan en la sinapsis o los que actan a
distancia llamados neuropptidos, neurohormonas o inmunoneuropptidos, influyen sobre
distintos grupos neuronales del sistema nervioso central y sobre el propio eje
crtico-hipotlamo-hipofisario.

Cuadro 3. Clasificacin de los neuropptidos

Factores hipotalmicos

Taquicininas

CRH (hormona liberadora de ACTH)


LHRH (hormona liberadora de LH)
TRH (hormona liberadora de TSH)

Sustancia P
Sustancia K (neurocinina)

Hormonas hipofisarias

Hormonas pancreticas

Ocitocina
Vasopresina
ACTH
Lipotrofina
alfa-melatonina estimulante (MSH)
HC (hormona de crecimiento)

Glucagn
Insulina

Pptidos opiceos

Otros neuropptidos

Beta-endorfina
Metencefalina
Leuencefalina
Dinorfina
Heptapptido suprarrenal
Alfa-endorfina

Bombesina
Neurotensina
Bradicinina
Neuropptido
Proctolina
Calcitonina
Angiotensina
Hormonas locales (intestino)

Colecistoquinina (CCK)
Gastrina
Polipptido pacretico
Secretina
Polipptido intestinal vasoactivo (VIP)
Motilina

Los psicofrmacos, cuyos mecanismos de accin son a travs de los neurotransmisores,


actan por va indirecta o directa en la secrecin de ciertas hormonas, alterando as los efectos
que
las
mismas
producen
normalmente
sobre
los
diferentes
ejes
hipotlamo-hipofiso-perifricos. Los neurotransmisores endgenos, y las modificaciones que
producen los psicofrmacos sobre ellos, actan en el hipotlamo, originando la inhibicin o
liberacin de hormonas y, controlan -por esta va indirecta- las funciones hipofisarias, y por
ende a las glndulas de secrecin interna.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-1.
Inmunoneuropptidos
2-1. Inmunoneuropptidos

Deberan denominarse psiconeuroinmunopptidos


o psiconeuroinmunoprotenas, ya que se forman y actan a distancia,
por la interaccin entre los sistemas inmunitario, endocrino y psquico.

Los inmunoneuropptidos son polipptidos, que se originan en las neuronas del hipotlamo y
reas vecinas. Se caracterizan por ser condensaciones de varios aminocidos, cuyas uniones
se realizan entre los grupos amino y cido de sus extremos. Los dipptidos o tripptidos se
asemejan en sus propiedades a los aminocidos, en tanto que los polipptidos presentan
mayor semejanza con las protenas. Arbitrariamente se llama polipptidos a los que presentan
un peso molecular inferior a 6000, y protenas, a los de peso molecular mayor.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /


Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-1.
Inmunoneuropptidos / 1) Pptidos del hipotlamo lmbico
1) Pptidos del hipotlamo lmbico
De la Pro-opio-melano-cortina (PONIQ gigante se originan, de acuerdo con sus ptintos de
escisin los siguientes neuropptidos y neurohormonas:

1) Adrenocorticotrofina (ACTH), del aminocido 1 al 39;


2) B-Lipotrofina (P-LPH), del aminocido 42 al 134;
3) Melatonina-estimulante (P-MSH), del aminocido 84 a 101;
4) Endorfinas, del aminocido 104 al 134.

Estas ltimas son pptidos simil-opiceos, tienen el mismo origen que la ACTH y se
caracterizan por ligarse a los mismos receptores, a los cuales se une la morfina. Estos

receptores son bloqueados por la naloxona (usada como tratamiento de deshabituacin de los
adictos a la morfina).La llamada ACTH gigante, que se crea presente slo en la adenohipfisis,
se ha encontrado tambin en el hipotlamo y en las terminaciones axnicas de la hipfisis.

Cuadro 5. Familias hormonales gnicamente agrupadas.

(Distribuidas en el Sistema Nervioso Central y Perifrico, con caractersticas de


neurotransmisores)

Pro-opio-melano-cortina
(POMC)

Gastrina

Secretina

ACTH (1-39)
alfa-MSH (1-13) y
CLIP (18-39)

Gastrina

GHRH (liberadora de HC)

Colecistoquinina
(CCK)

Glucagn

Beta-LPH(42-134)
Gamma-LPH (42-101)
Beta-endorfina (104-134)
Beta-MSH (84-101) y
Alfa-endorfina (104-117)

VIP (Pptido intestinal)


Pptido gstrico inhibidor
(GIP)
Glicentina

Desde el punto de vista psicofarmacolgico, la ACTH y la MSH intervienen en los procesos de


memoria (de largo y mediano plazo) y facilitan el aprendizaje, juntamente con la ocitocina y la
vasopresina. Estas dos ltimas tendran una accin propia o bien, probablemente, actuaran
promoviendo la liberacin de ACTH.
Los pptidos opiceos (endogenous morphine-likefactors) se caracterizan por ligarse a los
mismos receptores a los que se une la morfina. Estos receptores son bloqueados por la
naloxona.
Regularan la tolerancia y abstinencia a travs del control sobre la noradrenalina, la protena
G y la liberacin de hormonas hipofisarias en el tegmento ventral y ncleo accumbens ("rea
de la recompensa").
Existen varios receptores: mu, delta, kappa y sigma.
Los receptores mu, ubicados en el locus coeruleus, estaran relacionados con la euforia, y los
localizados en el tlamo e hipotlamo, con el dolor.
Los de tipo delta, localizados en el sistema lmbico, se asocian a la emocin, la rigidez
muscular y la catalepsia.

A los de tipo kappa se los encuentra en la mdula espinal y el tronco cerebral, y se los
relaciona con la analgesia. Tienen bajo poder adictivo.
Los de tipo sigma no son sensibles a la naloxona y aparecen en el hipocampo.
Las beta-endorfinas tienen una accin analgsica 30 veces superior a la de la morfina y
producen sedacin y catatona.
Las encefalinas se pueden hallar tambin en las interneuronas de la mdula espinal, donde
inhiben la liberacin de la sustancia o neuropptido "P", que es un activo neurotransmisor del
dolor. Las encefalinas, a diferencia de las endorfinas, provocan una reaccin euforizante y
estimulante sexual. La hipnosis y la acupuntura activaran los receptores opiceos por
liberacin de encefalinas.
Las beta-endorfinas presentan una actividad similar a la de los neurolpticos. Producen
sedacin y catatona, aumentan la liberacin de prolactina y disminuyen la respuesta
corticoidea. Esta accin estara mediada por un mecanismo de feedback negativo con el factor
de liberacin de ACTH, ya que ambos tienen el mismo precursor neurohormonal.
Por otra parte, se pens que bloqueando estos receptores opiceos con naloxona se podra
mejorar a los pacientes esquizofrnicos.
Sin embargo, con infusin intravenosa de 4-15 mg de beta-endorfina y de 0,4-0,8 mg de
naloxona se obtuvieron resultados contradictorios, desde mejora hasta empeoramiento, segn
los diferentes investigadores.
La neurotensina se encuentra en los mismos lugares que las encefalinas. Produce sedacin y
una reaccin intensa hipotrmica. Aumenta la secrecin de gonadotrofinas, ACTH y glucagn.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /


Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-1.
Inmunoneuropptidos / 2) Pptidos del hipotlamo endocrino
2) Pptidos del hipotlamo endocrino

a) TRH.- hormona liberadora de tirotrofina. Este factor u hormona liberadora tiene la


capacidad de liberar a la circulacin sangunea tirotrofina (TSH) de la hipfisis anterior. Desde
el punto de vista psicofarmacolgico, antagoniza la sedacin y la hipotermia provocadas por
barbitricos, y posee un efecto analptico central en animales de laboratorio. Estimula la
liberacin a nivel presinptico de neurotransmisores catecolamnicos.
Administrada por va intravenosa posee una rpida y fugaz accin antidepresiva. Cuando se la

administra juntamente con L-dopa produce efectos antiparkinsonianos. Puede agravar a


pacientes con caractersticas paranoides.
b) LH-RH. hormona liberadora de hormona luteinizante y folculo-estimulante. Provoca la
liberacin de hormona luteinizante (LH) y folculo-estimulante (FSH) de la hipfisis anterior.
Administrada por va intramuscular o intravenosa en hombres con impotencia sexual, mostr
un efecto de incremento notable de la libido sexual, independientemente de sus acciones
endocrinas especficas sobre el aparato gonadal.
c) SRIF.- somatostatina u hormona inhibidora de la liberacin de hormona de crecimiento.
Inhibe la secrecin de hormona de crecimiento (HC), de insulina, glucagn, gastrina, pepsina,
renina, TSH y ACTH.
Su secrecin disminuye en las etapas no-REM del sueo, durante las cuales aumenta
notablemente la secrecin de hormona de crecimiento.
En animales de experimentacin provoca sedacin e hipotermia.
d) MIF.- hormona inhibidora de la liberacin de hormona estimulante de los melanocitos. En la
actualidad se conocen dos sustancias hipotalmicas diferentes (MIF1 y MIF 2).
Tiene accin potenciada de la L-dopa y provoca un aumento de sntesis de la dopamina, por
lo cual resulta de utilidad en la enfermedad de Parkinson.
e) PRF-PIF. factor liberador de la prolactina-factor inhibidor de la prolactina. La secrecin de
prolactina por la hipfisis est regulada por la relacin existente entre el PRF y el PIF, El PRF
sera liberado por la serotonina, en tanto que el PIF lo sera por la dopamina.
En la actualidad est en discusin si el PRF no sera en realidad la serotonina y el PIF la
dopamina.
Los frmacos antipsicticos, por ser bloqueantes de los receptores dopamnicos, producen un
aumento de prolactina que provoca ginecomastia en el hombre, asociada o no a impotencia o
esterilidad, y amenorrea con anovulacin en la mujer.
Esta accin se debera a una disminucin del PIF por falta de estimulacin dopamnica.
A la prolactina se la ha relacionado con los cambios de conducta premenstrual y del humor
durante el embarazo y el posparto. Algunos autores sealan que, de acuerdo con el nivel
sanguneo de esta hormona y la correlacin con los niveles de progesterona y/o estrgenos, se
observa irritabilidad, tensin y depresin.
Del grupo de la gastrina se origina la colcecistoquinina y del grupo secretina la hormona
liberadora de la hormona de crecimiento, el glucagn y otros pptidos.
Desde el punto de vista psicofarmacolgico, la ACTH y lab-MSH intervienen en los procesos
de memoria (de largo y mediano plazo) y facilitan el aprendizaje. Contribuyen a este proceso
las hormonas originadas en el lbulo posterior de la hipfisis: la Ocitocina (OC) y la

antidiurtica o vasopresina (ADH). Estas dos ltimas tendran una accin propia, o bien
actuaran promoviendo la liberacin de ACTH
Las neuronas 1 (peptidrgicas), secretan sus pptidos en el plexo portal hipofisario, las
neuronas 2 y 3 (moaminrgicas), secretan NA y DA, involucradas en la regulacin de las
hormonas hipofisarias (GH, PRL, ACTH, -Endorfina, TSH, FSH y LH), las neuronas 4 (magno
celulares peptidrgicas del tracto neurohipofisario posterior), que tienen sus cuerpos celulares
en el Ncleo Supraptico (SON) y en el Paraventricular (PVN), cuyos axones terminan en la
neurohipfisis posterior responsables de la secrecin de la hormona antidiurtica y la ocitocina
(aqu tambin se encontraron dinorfinas, colecistoquinina y angiotensina II).

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-2. Eje
lmbico-hipotlamo-hipfiso-suprarrenal
2-2. Eje lmbico-hipotlamo-hipfiso-suprarrenal

Su disregulacin en situaciones de estrs crnico le permite un


funcionamiento aberrante, con independencia del control cortical
consciente y acciones propias sobre el eje adrenal. Al tener los
esteroides receptores citoslicos, actan directamente sobre la
transcripcin nuclear gentica y pueden alterar la traduccin proteica,
con los consiguientes cambios conductuales.

Este eje ha sido foco de mucha especulacin, no slo por la alteracin demostrable en el test
de supresin a la dexametasona, sino porque en la depresin mayor, la hipercortisolemia,
como consecuencia del estrs, es lino de los hallazgos biolgicos ms constantes de la
psiquiatra.
La actividad de este eje est regulada por la secrecin de la hormona liberadora de
corticotrofina (CRH) del hipotlamo y por el feedback negativo de los glucocorticoides sobre las
neuronas del CRH hipotalmico y de la de ACTH de la hipfisis.

Este aumento de la CRH produce:


- una respuesta anormal, a los tests de estimulacin de la hormona de crecimiento;
- una disminucin de la serotonina;
- una respuesta anormal de la TSH, a la estimulacin producida por TRH, en los
depresivos mayores [en un 25 % de los pacientes las respuestas son aplanadas
(hiporrespuestas) y en un 15 % las respuestas est aumentadas] (ver definiciones ms
adelante);
- una respuesta positiva o "no supresora" a la prueba de inhibicin a la dexametasona
(en el 50 a 75 % de los pacientes depresivos mayores),
- un aumento del cortisol plasmtico.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-3. Hormona
liberadora de adrenocorticotrofina (CRH)
2-3. Hormona liberadora de
adrenocorticotrofina (CRH)
En el SNC se encuentra ampliamente difundido en la corteza cerebral,
en reas lmbicas (amgdala, hipocampo y ncleo accumbens),
interactuando con las respuestas emocionales frente a las situaciones
de adaptacin y estrs.

El CRH fue localizado a nivel del hipotlamo; modula y regula la secrecin de ACTH de las
clulas de la hipfisis anterior. Tiene una distribucin y una localizacin muy difundida en el
sistema nervioso central (SNC) y perifrico.
Todos estos circuitos se encuentran en una estrecha interrelacin con los ncleos
hipotalmicos, que fueron los primeros descritos conteniendo neuronas ricas en CRH. Forma
un verdadero sistema entre el tlamo, la amgdala, la corteza cerebral y sobre todo, la corteza
prefrontal, determinando muchos de los efectos conductuales y corporales.

Tiene 41 aminocidos, difiere solamente en siete aminocidos entre el del hombre y de otras
especies. Como irona baste decir que el CRH del hombre y de la rata son exactamente
idnticos en su secuencia aminoacdica.
Adems de las acciones endocrinas, se almacena en vesculas ms claras, cuyo contenido se
libera al espacio intersinptico en funcin de determinados estmulos e interacta con neuronas
postsinpticas que poseen receptores especficos.
Se conocen dos subtipos de receptores metabolotrpicos para CRH: uno central de menor
peso molecular y uno perifrico. Ambos actan a travs de la protena G e incremento de
niveles de AMP cclico, confirindole un verdadero carcter de neurotransmisor (ver cap. 1).
Existe una protena transportadora plasmtica que inhibe los efectos biolgicos del CRH. En
el embarazo existe una gran produccin de CRH por la placenta, sin embargo no cursa con
niveles incrementados de cortisol plasmtico y ello se debe a que durante el embarazo hay un
aumento de la sntesis y circulacin de esta protena transportadora que acta como un
verdadero antagonista del CRH. Tambin por poseer una conformacin este re oisomtrica
particular tiene efectos antagonistas sobre su receptor especfico.
El CRH es el principal, aunque no el nico, modulador de la transduccin, transcripcin y
activacin de pptidos derivados de la propiomelanocortina (POMC). A partir de diferentes
porciones de clivaje de esta molcula pueden obtenerse entonces la ACTH, molculas con
accin opioidea, derivados con accin hormonal y trfica y tambin molculas con accin
inmunolgica.
El CRH se encuentra en el hipotlamo, pero fundamentalmente en el ncleo paraventricular y
en la corteza cerebral, teniendo que ver con la modulacin de la cognicin, en hipocampo (sta
es una de las principales vas de regulacin de la actividad del CRF), la amgdala, rea
tegmental ventral y ncleo accumbens, locus coeruleus, ncleo parabraquial y complejo vagal
dorsal. A partir de esta distribucin hay una importante modulacin de la respuesta autonmica,
ya que existe gran densidad de CRH en la mdula espinal, formando verdaderos sistemas
ascendentes y descendentes en cuernos dorsal y ventral respectivamente. Es muy interesante
sealar que en tejidos perifricos como tracto gastrointestinal, testculos, bazo y pncreas, hay
gran localizacin y distribucin de CRH.
El CRH tiene junto con el sistema catecolaminrgico la funcin de ajustar los mecanismos
adaptativos frente a la aparicin de cualquier factor estresante:
- aumento de la activacin y vigilancia,
- disminucin del tiempo de sueo, y
- efectos bifsicos en experimentacin animal.
Si el animal est en un contexto habitual y conocido, la administracin de CRH produce un
aumento en la activacin locomotora. En cambio, si est en un contexto absolutamente
desconocido, es muy frecuente que la actividad locomotora se paralice dramticamente.

Cuando se activa el sistema mediado por CRH, existe tina disminucin de la conducta
alimentaria y de la conducta sexual y, un incremento de la conducta agresiva (a travs del
sistema parasimptico). Interviene en acciones a nivel gastrointestinal con disminucin de la
secrecin y vaciamiento gstrico e intestinal y aumento del trnsito colnico y la excrecin fecal
tanto por acciones centrales como perifricas.
A partir del clivaje especfico de la molcula POMC existe una produccin de derivados
leucocitarios con accin sobre el sistema inmunitario, con estmulo a cierto tipo de
interleuquinas (IL-1 y 2) y a nivel de la pulpa roja del bazo con aumento de la actividad de
macrfagos y de proliferacin de linfocitos.
Tambin se ha visto que en ciertas situaciones, como por ejemplo la artritis reumatoidea
existe un incremento de la actividad de CRH a nivel local con acciones pro-inflamatorias por
mecanismos autocrinos y paracrinos.
Estimulan la produccin, la sntesis y la liberacin de CRH los siguientes sistemas:
- el estrs,
- vas serotoninrgicas (receptores 5-HT IA, 5-HT IC y 5-HT 2),
- vas colinrgicas (receptores muscarnicos y nicotnicos),
- vas noradrenrgicas (receptores alfa), y
- sistemas opioides (receptores kappa).

Todos ellos deben encontrarse en equilibrio con aquellos sistemas que inhiben la liberacin
de CRH:
- GABA, - glucocorticoides (mecanismos de feedback inhibitorio), - noradrenalina (mecanismo
de feedback negativo), - ACTH y - opioides mediante (receptores Mu).
La acetilcolina estimula el locus coeruleus, y el GABA lo inhibe; la noradrenalina es su
principal transmisor y, a su vez, tiene propiedades estimulantes o inhibidoras, no muy bien
conocidas, de la liberacin de CRH. La serotonina estimula la liberacin de CRH y sera
responsable de su periodicidad circadiana (de all la utilidad de los IRSS en la depresin y en el
sndrome de fatiga crnico).
Existe un pico de secrecin de cortisol en las primeras horas del da y, que paulatinamente se
agota en las ltimas horas de la noche. Esta alteracin es observable (con la alteracin de la
melatonina), en el jet-lag, por cambios del ciclo luz-oscuridad. Produce insomnios severos en
algunos sujetos, que realizan vuelos intercontinentales.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-3. Hormona


liberadora de adrenocorticotrofina (CRH) / CRH y esteroides adrenales
CRH y esteroides adrenales

El CRH modula la actividad de los esteroides adrenales: la de los glucocorticoides (cortisol y


gluconeognesis) y la de los mineralocorticoides (aldosterona y retencin de sodio).
Adems de los efectos particulares que tiene el CRH sobre la conducta y sobre distintas
estructuras, existen acciones propias de los esteroides adrenales. Por ejemplo tienen estos
ltimos efectos neurolgicos y conductuales (estmulo alimentario al comienzo del da;
desarrollo de obesidad en individuos que estn genticamente predispuestos; acciones sobre
el aprendizaje, a nivel del hipocampo; regulacin de la presin arterial, a partir del balance en la
ingesta de sal).
Tambin y de una manera bifsica, tienen efectos neuroprotectores y efectos neurotxicos
con diferente localizacin anatmica. Por ejemplo los efectos neuroprotectores estn
localizados a nivel del giro dentado y los neurotxicos a nivel de neuronas piramidales en
hipocampo, ms relacionados con el envejecimiento normal.
Entonces, cuando no existen factores estresantes importantes, es un eje que funciona con un
mecanismo de feedback negativo y una regulacin rtmica y cclica de los niveles del cortisol
plasmtico.
Cuando el individuo esta sometido a un estrs importante y continuo los glucocorticoides no
alcanzan a inhibir las estructuras hipotalmicas, porque empiezan a producirse daos de
arborizaciones dendrticas, primero y, luego severo dao neuronal en la estructura del
hipocampo. El hipocampo es una de las principales estructuras, que a travs de vas
gabargicas inhiben la actividad del CRH a nivel hipotalmico (ver cap. 1).
La disminucin de la accin inhibitoria ejercida por el hipocampo, determina una situacin
paradojal: altos niveles de glucocorticoides, coexistiendo con niveles elevados de CRH.
Los esteroides adrenales tienen que ver con los mecanismos adaptativos, a travs de los
receptores esteroides denominados "no genmicos" (receptores de membrana, relacionados a
las acciones rpidas de las hormonas esteroideas) y, con los receptores intracelulares o
"genmicos" (receptores citoplasmticos), que una vez activados, producen su ingreso al
ncleo celular y generan una alteracin de la transcripcin y traduccin del material gentico.
Se conocen dos tipos de receptores esteroides, los Tipo I o mineratocorticoideos y los Tipo II
o glucocorticoideos.
Los receptores Tipo I intervienen en la regulacin tnica del ritmo circadiano del cortisol,
tienen un agonista principal (cortisol), con alta afinidad, que en condiciones normales estn
ocupados en un 90 %, responden al estmulo del cortisol y tienen bajo umbral y eficacia. Ello
significa que estos receptores captan el cortisol y producen, rpidamente, una respuesta leve y

suave.
Los receptores Tipo II, normalmente tienen una ocupacin no mayor del 50 %, pero en
situaciones de estrs intenso, alteran drsticamente esta proporcin. El agonista principal
(dexametasona), tiene poca afinidad, alto umbral, pero su eficacia es mucho mayor y acta a
nivel de la molcula de ADN, sobre sitios de transcripcin especficos, denominados
"Elementos Respondedores a Glucocorticoides " (GRE)
Puede haber un incremento del CRH en determinadas reas con una disminucin de
receptores por mecanismos de de sensibilizacin. Ello justifica y explica la existencia de
incremento de niveles de cortisol junto a un aumento de los niveles de CRH. ste es el motivo,
como se ver ms adelante, para evaluar con el test de inhibicin a la dexametasona, la
alteracin del CRH.
Existen severas enfermedades psiquitricas y neurolgicas con graves alteraciones
cognitivas, como son la demencia del tipo Alzheimer, la corea de Huntington y la parlisis
nuclear progresiva, donde aparecen una disminucin de los niveles de CRH localizado en
determinadas reas.
La activacin del CRH por el estrs provoca un aumento de su sntesis, con una
consecuencia directa como son los incrementos en la liberacin de ACTH, P-endorfina y otros
productos derivados de la cadena madre pro-opio-melanocortina (POMC).
Los efectos que se han observado del neuropptido CRH indican claramente su participacin
en la respuesta de estrs, as como prefiguran la alteracin depresiva. justamente, muchos de
los sntomas biolgicos de la depresin se asemejan a una respuesta crnica de estrs que no
encuentra contrarregulacin.
Asimismo, dado el papel obvio (aumento del alerta e inhibicin vegetativa) que tiene el locus
coeruleus en la generacin de la misma respuesta, se ha postulado que dicho ncleo se
retroalimentara positivamente con el eje CRHhipfisis, coordinando uno la preparacin
conductal y el otro, la fsica. En este modelo, el locus coeruleus debe estar en hiperfuncin
crnica, al igual que el eje adrenal, lo que es uno de sus puntos an no suficientemente
validados.
Los ciclos evolutivos normales y las vivencias emocionales traumticas de una vida emocional
("life events") como podran ser las prdidas o fracasos reiterados, por ejemplo incidiran en la
disfuncionalidad del eje, provocando una regulacin descendente o "down regulation " con
prdida de los receptores a glucocorticoideos. De esta manera el estrs crnico facilitara la
produccin en exceso de la CRH.
No se debe olvidar que la ansiedad es frecuentemente una manifestacin predominante de la
respuesta al estrs, y enfoques muy recientes asocian este exceso de CRH a un sustrato
comn de la depresin y la ansiedad. Por otra parte si se administra CRH a la rata aparecen
equivalentes de los sntomas depresivos: prdida de la libido, insomnio, disminucin del apetito
y alteraciones psicomotoras. La CRH es la coordinadora de las respuesta endocrinas,

autonmicas, conductales e inmunes al estrs.


Este aumento de la CRH implica un aumento de la ACTH hipofisaria y de los glucorticoides de
origen suprarrenal.
Si se administra desimipramina en sujetos normales disminuyen los niveles de CRH en LCR y
la administracin crnica de litio eleva los niveles de glucocorticoides matutinos, ya sea por
estimulacin de CRH, ACTH o por la alteracin del ritmo circadiano.
En la depresin existe:
1) Aumento de la Hormona Liberadora de Corticotrofina (CRH), en plasma y LCR.
2) Aumento de la secrecin del cortisol plasmtico, por la tarde y noche.
3) Aumento de la excrecin del cortisol urinario de 24 hs.
4) Prueba de inhibicin a la dexametasona positivo o "no supresor".. no se inhibe la
secrecin del cortisol plasmtico (es mayor a 5 ug/dl en plasma).
5) El test de estimulacin con CRH produce una:
- respuesta aplanada de la ACTH (en la E. de Cushing est elevada),
- respuesta normal del cortisol.
6) Disminucin de receptores CRH en la corteza frontal de suicidas: "regulacin
descendente" como consecuencia de la hipersecrecin.
7) Agrandamiento del tamao de la hipfisis.
8) Agrandamiento del tamao de la suprarrenal (especialmente en pacientes suicidas).
En el trastorno bipolar, a lo anteriormente mencionado habra que agregar, que el test de la
dexametasona Presenta una mayor positividad, que en la depresin mayor, y existe un
aumento del cortisol plasmtico y en LCR pero con mayores variaciones diurnas.
El sndrome de Cushing, puede ser o no ACTH dependiente, segn que la hipersecrecin de
ACTH estimule la glndula suprarrenal o que la glndula aumente la produccin de cortisol de
manera independiente (ejemplo: una neoplasia), respectivamente. La enfermedad de Cushing
es un sndrome con hipersecrecin espontnea de ACTH hipofisaria (microadenomas) o
hipotalmica de CRH. Son raros los tumores extrahipofisarios productores de CRH-ACTH
capaces de estimular la produccin del cortisol adrenal (dentro de los ms comunes se
encuentran el timoma y el carcinoma de "oat cells" pulmonar). La secrecin excesiva de ACTH
se acompaa de aumento de la Melatonina-estimulante y de otros productos de escisin

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-3. Hormona
liberadora de adrenocorticotrofina (CRH) / Test de estimulacin de la CRH
Test de estimulacin de la CRH

Un mtodo de utilidad para investigar este eje es la prueba de estimulacin por CRH. Se
administra 1 mg/kg. de peso por va IV y se mide la respuesta de la ACTH y del cortisol durante
un perodo de 2 a 3 hs.
La respuesta de la curva de ACTH muestra una hiporrespuesta o aplanamiento en pacientes
depresivos, en comparacin con los normales. Este aplanamiento de la curva de ACTH en
pacientes depresivos se debe a la hipersecrecin crnica de la CRH En realidad se trata de
una regulacin descendente o "down regulation "a nivel de la adenohipfisis: los receptores a la
CRH disminuyen de manera tal que al ser estimulados producen una menor respuesta de la
ACTH). Esta hiporrespuesta de la ACTH est ligada a la prueba de la dexametasona, ya que
aparece, de manera ms frecuente, en aquellos pacientes que presentan una respuesta
positiva es decir "no supresoral, a la dexametasona.
En la depresin mayor, puede entonces existir hipercortisolemia, pero sin elevacin de la
ACTH, en tanto, que en la enfermedad de Cushing existe aumento del cortisol y del ACTH.
En contraste, en la enfermedad de Cushing, existe una hiperproduccin de las clulas
corticotrpicas de la hipfisis, que escapan al control inhibitorio que ejerce la CRH de origen
hipotalmico. A su vez la produccin de CRH est doblemente inhibida: a la inhibicin normal
por cortisol se agrega el notable del cortisol circulante. Las clulas corticotrpicas hipofisarias
se vuelven alitnomas y producen mayor cantidad de ACTH escapando al control inhibitorio del
cortisol y del CRH. Por consiguiente, si se estimula con CRH, existen mayor nmero de
receptores en condiciones de responder, con una descarga aumentada de ACTH.
En la depresin mayor, pudo comprobarse en estudios "post mortem ", realizados sobre la
corteza frontal de pacientes suicidados, la disminucin de los receptores a CRH y
agrandamientos de la hipfisis y suprarrenal, que comparados con normales muestran una
disminucin de los receptores, con conservacin -en ambos grupos- de la afinidad a los
receptores a CRH.
Este extrao equilibrio del eje corticoideo en la depresin donde hay hipercortisolemia, pero
sin elevacin de la ACTH -como presenta la enfermedad de Cushing- se explica porque, en un
principio, existe una produccin excesiva de CRH -con la secundaria hipersecrecin de ACTHoriginada en el aumento del CRH. La glndula suprarrenal termina por hacer una hiperplasia o
hiperreactividad a la ACTH. El feedback inhibitorio -a nivel de la CRH-, no es operante y la
clula corticotrpica de la hipfisis termina siendo tomada entre los influjos adrenales
inhibitorios del cortisol y los excitatorios hipotalmicos del CRH, resultando en un valor normal
de ACTH, pese al nivel de hipercortisolemia circulante.
Algunos pacientes, que intentaron suicidarse, presentaban un aumento de los
17-hidroxicorticoides urinarios de 24 hs.
Se conoce desde hace mucho tiempo, que los glucocorticoides y mineralocorticoides protegen
y adaptan las respuestas neuronales y gliales. Ello se produce ya que los mismos actan sobre

los receptores neurocorticoideos I y II. Los de tipo I se localizan en el hipocampo (parte


constitutiva del sistema lmbico) y los de tipo II en la gla y otras regiones del cerebro.
La depresin sera en realidad una falla de adaptacin al aumento de la secrecin de los
glucocorticoides internos. Los antidepresivos seran los encargados de restaurar esta
homeostasis fallida.
El hipocampo es un nexo entre la cognicin y la emocin. La lesin del mismo, en el ser
humano, interfiere en los procesos de aprendizaje e interrumpe los procesos atencionales. Los
corticoides afectan la excitabilidad de las redes neuronales del hipocampo, donde existe la
mayor densidad de receptores glucocorticoideos. Este efecto producira una inhibicin del
consumo de glucosa con el resultado de niveles de hipoxia neuronal.
Si someten ratas a situaciones estresantes y se analizan, ya sea por estudios
electrofisiolgicos o por cortes de cerebro 'post mortem", se comprueba una disminucin del
crecimiento de las dendritas de las neuronas piramidales CA3 del hipocampo y que las mismas
disminuyen su porcentaje de descargas y sus ramificaciones Por la situacin del estrs.
Este modelo se aplica para comparar la eficacia de los antidepresivos. As por ejemplo, si se
compara la clorimipramina con la tianeptina -de reciente aparicin en el mercado farmacutico-,
se observa que en las ratas, la tianeptina aumenta el crecimiento de las neuronas piramidales
respecto de, las sometidas al estrs y que si se compara la tianeptina con la clorimipramina, la
primera aumenta el porcentaje de descargas de las clulas piramidales, por producir un
descenso de los glucocorticoideos aumentados, por el estrs a que fueron sometidas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /


Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-3. Hormona
liberadora de adrenocorticotrofina (CRH) / Prueba de inhibicin a la
dexametasona
Prueba de inhibicin a la dexametasona
Los sujetos normales tienen cortisol plasmtico elevado por la maana y bajo por la tarde, en
cambio los depresivos mayores lo tienen elevado -de manera permanente- durante todo el da.
La prueba consiste en una determinacin basal de cortisol plasmtico a las 8 hs.; la
administracin oral de 1 mg de dexametasona a las 23 hs y el hallazgo de ms de 5
microgramos por decilitro, en algunas de las 3 mediciones de las 8, 16 o 23 hs del da
siguiente. De las 3 determinaciones, la ms sensible es la que se realiza a las 16 hs, por
consiguiente se recomienda una nica extraccin a esa hora, del da siguiente a la toma oral,
para evitar molestias de repetidas punciones venosas, que no contribuyen a la sensibilizacin
del Test (20).

La Prueba se denomina "anormal, positiva o supresora", con determinaciones que superen los
5 ug/dl; en tanto que ser "normal, negativa o supresora", cuando las mismas estn por debajo
de dicha cifra.
La explicacin ms probable de la positividad de la Prueba es por aumento de la descarga
hipofisaria de ACTH, desde las estructuras hipotlamo-lmbica (que escapan a la accin
inhibitoria de la dexametasona).
En pacientes depresivos mayores, la positividad de la Prueba, predice:
- antes del tratamiento con antidepresivos: una lenta respuesta de la eficacia a los mismos,
y
- despues del tratamiento con antidepresivos: una alta probabilidad de recada en la
enfermedad depresiva

La Prueba es positiva en diferentes trastornos psiquitricos y no psiquitricos y en el 50 a 95


% de los pacientes con depresin mayor, especialmente en aquellos que presentan melancola
o psicosis.

Cuadro 10. Prueba de la dexametasona positiva en Trastornos Psiquitricos y No Psiquitricos

Trastornos Psiquitricos

Trastornos no Psiquitricos

- Depresin, E. Manaco - Depresiva

- Prdida de peso

- Tr: obsesivo - compulsivo

- Hospitalizaciones agudas

- Demencia degenerativa

- S. de abstinencia (alcohol, drogas

- Esquizofrenia
- Alcoholismo, disfunciones sexuales
Psicosis esquizoafectivas
E. de Parkinson, Accidentes
cerebrovasculares

Existe un pequeo grupo de falsos negativos como son las endocrinopatas (en especial la

enfermedad de Addisson), y algunos frmacos: las benzodiazepinas (en dosis altas mayores a
25 mg/da), la espironolactona y la ciproheptadina.
Los enfermos con enfermedad de Parkinson, que presentan depresin, tienen el ndice ms
alto de sensibilidad a la prueba (74 %), seguida por la de los que tienen depresin psictica (50
%), accidentes cerebrovasculares con depresin (50 %) y por la "depresin menor" en un 23 %,
Esta sensibilidad aumentada se debera en la senescencia, a las alteraciones estructurales del
SNC -en especial en el hipocampo- que produciran un feedback negativo a los
glucocorticoides.
Se ha podido comprobar que las alteraciones cerebrovasculares juegan un rol importante en
la etiopatogenia de la enfermedad depresiva involutiva, ya que en la tomografa computada y
en la resonancia magntica nuclear aparecen los siguientes hallazgos:
1) agrandamiento de los ventrculos; atrofia cerebral; disminucin del volumen del caudado, del
putamen y del hipocampo;
2) "objetos brillantes no identificados", denominados "UBOS" (unidentified bright objects),
hiperintensidades subcorticales, leucoencefalopatas o leucocariosis, presentes en lo profundo
de la sustancia blanca, en la zona periventricular y en los ganglios basales donde estn la
terminacin de las pequeas arteriolas Esta anomala, se detecta en el 83 % de los pacientes
depresivos, entre los 59 y 66 aos y en el 100 % de los mayores de 74 aos.

Los mecanismos que se atribuyen a la positividad de la Prueba son los siguientes:


1) aumento del metabolismo de la dexametasona,
2) disminucin de la sensibilidad de los receptores glucocorticoides a la dexametasona,
3) aumento de la sensibilidad a la estimulacin por ACTH,
4) aumento de la descarga hipofisaria desde la estructura hipotlamo-lmbica, que
sobrepasa a la accin inhibitoria de la dexametasona.

De todas esta hiptesis, el escape del CRH-ACTH a la accin inhibitoria de la dexametasona


parece ser el ms adecuado.
La Prueba, conjuntamente con el aumento del cortisol, la respuesta aplanada de la ACTH a la
estimulacin por la CRH y la hipertrofia hipofisariasuprarrenal, son marcadores de estado ya
que se normalizan luego de un episodio depresivo, y pueden predecir una recada o un mal
pronstico, en vez de mantenerse alterados, de manera permanente, como lo haran los
marcadores de rasgo de la enfermedad (cuadro 11) (6, 34).

Cuadro 11. Utilidad clnica de la prueba de Inhibicin a la Dexametasona (marcador de estado?)

1) En los pacientes con trastornos afectivos que no completan los criterios del DSM-IV
2) En los pacientes depresivos con sntomas psicticos (para diferenciarlos de la esquizofrenia
y de las psicosis no afectivas)
3) En la depresin de los adolescentes que presentan sntomas atpicos de depresin
(corporales o psquicos)
4) La positividad del test durante un tratamiento con AD indica
a) mala respuesta al tratamiento
b) alta probabilidad de recada, an con el paciente asintomtico (la necesidad de continuacin
del tratamiento con AD)

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-3. Hormona
liberadora de adrenocorticotrofina (CRH) / Psicosis corticoidea
Psicosis corticoidea

La incidencia de alteraciones psicticas y confusionales, producida con la teraputica con


corticoides es mayor, que la registrada en la enfermedad de Cushing. Si bien en el Cushing
existen alteraciones afectivas (depresin, irritabilidad, ansiedad), alteraciones vegetativas
(disminucin de la libido, fatiga, insomnio medio y cambios de los hbitos alimentarios) y
alteraciones cognitivas (disminucin de la concentracin y de la memoria), no llegan a ser
sntomas graves comparados con la euforia de comienzo, la gravedad de la depresin, los
delirios iniciales, la irritabilidad y los dficit congestivos, que pueden aparecer con las
dosificaciones elevadas de la teraputica realizada con corticoides.
En un estudio realizado en 35 pacientes que presentaron enfermedad de Cushing, ms del 70
% de los mismos tenan sntomas depresivos con disminucin de la libido y fatiga antes de
comenzar el tratamiento con corticoides. De este grupo, slo en el 11 % aparecieron sntomas
delirantes y/o estados confusionales.
La secrecin diaria de cortisol, en los 35 pacientes, fue de 73 mg/da, lo que equivale a una
ingesta aproximada de 20 mg/cla de prednisona. Pero, en los enfermos que presentaron ideas
delirantes y/o confusionales el promedio fue de 157 mg/da, equivalente a la toma de 40 mg/da
de prednisona.
Los pacientes que reciben dosis altas de corticoides durante aos estaran, entonces, ms
expuestos a desarrollar sntomas psicticos, que aquellos que usan dosis bajas durante
perodos cortos.
El estudio de seguimiento de pacientes tratados con prednisona, efectuado en 1972, tuvo el

mrito de haber precisado la incidencia de la aparicin de sntomas psicticos agudos (en


especial manacos y delirantes), en una poblacin tratada con prednisona, carente de
antecedentes psiquitricos previos, y que los mismos aparecieron durante el tratamiento con el
corticoide. La investigacin pudo determinar que existe una relacin directa entre los cambios
conductales y las dosis administradas. La aparicin de alteraciones psicticas era menor al 3
%, con dosis inferiores a 41 mg/da; este porcentaje que se incrementaba al 4,6 %, con dosis
de 41 a 80 mg/da; y trepaba al 18,4 % en aquellos enfermos que llegaron a recibir ms de 80
mg/ da de prednisona.
La mayor frecuencia de la psicosis corticoidea en mujeres se relacionara con el hecho de que
son ms frecuentes las enfermedades autoinmunes y el consumo de corticoides en la mujer
que en el hombre.
Los sntomas psicticos que aparecen durante la administracin de corticoides, pueden
controlarse si se reducen las dosis o si se suspende el frmaco. Sin embargo, se debe tener en
cuenta el denominado sndrome de abstinencia a los corticoides. Es preferible la utilizacin de
neurolpticos, aun en el caso que el paciente est depresivo -hasta lograr disminuir la
dosificacin del corticoide-, ya que los antidepresivos pueden exacerbar la sintomatologa
alucinatoria. En los casos de empeoramiento, no se pudo establecer si ello se debi a que los
pacientes eran portadores de un trastorno bipolar o de alteraciones tiroideas previas.
La hidrocortisona aumenta los niveles de la enzima triptfano-pirrolasa heptica, con el
consiguiente decremento del triptfano y serotonina cerebral. En cultivos de tejidos, la
dexametasona, la prednisona y la hidorcortisona estimulan a la tirosina-hidroxilasa (que es la
enzima que limita la produccin de catecolaminas); esta enzima podra alterar la regulacin de
la dopamina y de la noradrenalina, as como tambin los niveles de ACTH, somatostatina y de
las P-endorfinas y P-Iipotropinas. Estimula, adems, a la acetiltransferasa (que inhibe la
sntesis de acetilcolina), alteran la sensibilidad del receptor noradrenrgico-adenilciclasa e
interactan con el GABA.
En pacientes con esclerosis mltiple, que presentaron una historia familiar de desrdenes
afectivos o de alcoholismo en primer grado, pudo comprobarse una mayor incidencia de
respuestas manacas, cuando son tratados con corticoides. Ello podra explicarse por la
predisposicin poligentica en comn, que presentan la esclerosis mltiple y los desrdenes
afectivos.
En un estudio realizado con material gentico, mediante la reaccin en cadena de la
polimerasa, efectuado en 22 familias con historia de trastorno afectivo bipolar, sobre 365
familiares investigados 165 presentaban el desorden manaco-depresivo. Los clculos
estadsticos revelaron un fragmento similar en el cromosoma 18 en los parientes enfermos, que
no lo presentaban los portadores sanos.
En esta regin se encuentran ms de 100 genes. Uno de estos genes contiene la informacin
para la formacin del receptor ACTH. El otro fragmento de ADN codifica a un gen implicado en
la sntesis de las subunidades alfa de la protena G. Este hallazgo tendra relacin con el
mecanismo de accin molecular del litio, que bloquea las activaciones enzimticas, de las

cuales la ms conocida es la inhibicin selectiva de la adenilciclasa-noradrenalina sensible.


Para la movilizacin del calcio intracelular de los depsitos, es necesaria la activacin del
inositol trifosfato (ITP-3) y del diacil-glicerol (DAG). stos se forman a partir de la hidrolizacin
del fofatidil-inositol-bifosfato, generado por un mecanismo protena G dependiente, resultado de
la unin del receptor con su ligando y consecuente activacin de la fosfolipasa G.
Los receptores glucocorticoideos tendran la misma codificacin gentica que el inositol. En
los enfermos bipolares existe un aumento del inositol y del CRH, por disminucin de receptores
glucocorticoideos. El litio me ora a los enfermos bipolares, por cuanto se inhibe el sustrato del
inositol y consecuentemente el de CRH, razn por la que no tiene acciones sobre individuos
normales, quienes no tienen un incremento de los sistemas proteicos de los segundos
mensajeros. Este aumento de los glucocorticoides podra tratarse por bloqueadores especficos
(ver cap. 7).

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-3. Hormona
liberadora de adrenocorticotrofina (CRH) / Tratamiento de la hipercortisolemia
Tratamiento de la hipercortisolemia

La hipercortisolemia no aparece en todos los pacientes depresivos y no todos los


hipercortisolmicos desarrollan depresin. Aunque podra postularse, que el aumento del
cortisol es ms especfico para determinados sntomas de la depresin como son el insomnio,
la prdida de la libido y la diminucin de la energa y la concentracin. Se han logrado xitos,
sobre los sntomas depresivos, si se logran disminuir los valores de cortisol.
En un estudio realizado con 29 pacientes que fueron tratados con psicoterapia cognitiva, sin
medicacin, tuvieron un mayor ndice de mejora -evaluada por la escala de Hamilton-, aquellos
pacientes que presentaban una menor secrecin de cortisol diario.
La va directa para tratar la hipercortisolemia de los pacientes antidepresivos es el bloqueo del
cortisol. Sin embargo, cualquier tipo de bloqueo por el mecanismo de feedback compensatorio,
produce, en las etapas iniciales sobre el eje, un aumento de la produccin de ACTH y cortisol
hasta que, las dosis bloqueantes impidan este escape, que nuevamente tiende a fracasar a lo
largo de los meses de tratamiento, se vuelve a recuperar.
Existen varias vas para efectuar dicho bloqueo, en casos de patologa hipofiso-suprarrenal,
aunque para ser aplicadas a la depresin, estn an en vas de experimentacin.

Las tcnicas consisten en evitar la produccin de glucocorticoides a nivel adrenal:


- Adrenalectoma quirrgica o farmacolgica

(uso de mitotane, para el cncer adrenal).


- Bloqueo de la sntesis.

El ketoconazol ("Orifungal") se lo usa como agente antimictico, oral o local de amplio


espectro, y a igual que la aminoglutetimida bloquea la formacin del cortisol, y de hormonas
andrognicas (dehidroepiandrosterona Y androstenediona). Dado que baja los niveles de
testosterona se lo ha ensayado tambin para el tratamiento del hirsutismo femenino y el
cncer de prstata en el hombre. Las dosis necesarias como bloqueantes corticoideos son
superiores a las que se usan como agente anticandidisico. Ha sido utilizado slo en
estudios controlados, dado que debe, vigilarse su administracin porque puede disminuir la
aldosterona y el cortisol matutino de manera importante.
Los efectos colaterales ms comunes incluyen cefaleas, nuseas y fatiga y
excepcionalmente hepatotoxicidad.
La metyrapona bloquea la enzima 11-beta hidroxilasa, que convierte el 11 -desoxicortisol
en cortisol, lo que ocasiona en tratamientos prolongados, virilizacin e hirsutismo por el
notable aumento de los derivados andrognicos; adems de otros trastornos
gastrointestinales.
La aminoglutetimida inhibe la conversin de colesterol en pregnenolona. Dado que inhibe
la sntesis de estrgenos se lo ha usado asociado con cortisol en el cncer de mama. El
rash cutneo, la fotofobia y la somnolencia son los efectos ms molestos.
- Bloqueo de su accin a nivel del receptor

El mifepristone inhibe la secrecin de progesterona y cortisol. En estudios experimentales


aparecieron amenorrea y trastornos gastrointestinales.
- la inhibicin de la secrecin de ACTH

De todos ellos la ciproheptadina es la ms conocida dado que por sus acciones


antiserotoninrgicas inhibe la ACTH, pero tambin posee efectos antihistamnicos,
anticolinrgicos y antidopamingicos. Sus efectos colaterales ms comunes incluyen la
sedacin, y los aumentos del apetito y del de peso.
La bromocriptina y el valproato se los ha ensayado con diferentes xitos.
Es necesario conocer estos adelantos farmacolgicos ya que estarnos frente a un nuevo
captulo del tratamiento de la depresin de tipo hipercortisolmico, dado que estos frmacos no
slo disminuyen el cortisol, sino que mejoran la depresin de tipo resistente demostrable por la
clnica y las diferentes escalas utilizadas.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-3. Hormona
liberadora de adrenocorticotrofina (CRH) / Anorexia nerviosa
Anorexia nerviosa

La
anorexia
nerviosa
produce
una
estimulacin
del
eje
lmbico-hipotlamo-hipofiso-suprarrenal, atribuible a la prdida de peso, la reduccin de la
ingesta calrica, la seleccin de los hbitos alimentarios (malnutricin) y a los desrdenes de la
ingesta (atracones y vmitos). sta implica un incremento del CRH, que tiene un poder
anorexgeno, con la consiguiente tolerancia para mantener la abstinencia alimentaria y
producir:
a) aumento del cortisol plasmtico y urinario,
b) niveles normales de ACTH,
c) una respuesta de la ACTH aplanada en el test de estimulacin a la CRH, y
d) una prueba de inhibicin a la dexametasona "positiva o no supresora".

La reduccin del clearance y la alteracin del metabolismo del cortisol prolongan el tiempo de
vida media, con la consiguiente:
- Inhibicin de la TSH,
- Disminucin de la liberacin de la T4, y
- Disminucin de la produccin de la T3. Todo ello contribuye a alterar el metabolismo del
cortisol con un aumento en la proporcin del tetrahidrocortisol/tetrahidrocortisona.

Recin cuando se restablece el peso, se normaliza el test de estimulacin a la CRH,


apareciendo tina relacin ACTH/cortisol normal.
La prueba de inhibicin a la dexametasona no es especfica, ya que est influenciada por la
prdida de peso y la disminucin de la ingesta calrica. La prueba se normaliza o mejor dicho
se "negativiza", citando la ingesta calrica es positiva, es decir que la dexametasona exgena
alcanza para bloquear la ACTH N, la CRH y evitar de esta manera el aumento del cortisol.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-3. Hormona
liberadora de adrenocorticotrofina (CRH) / Sndrome de fatiga crnico
Sndrome de fatiga crnico

Existen sntomas comunes entre la enfermedad de Addisson y el sndrome de fatiga crnico.


El nimo depresivo, la debilidad muscular progresiva (adinamia) -con mayor fatiga fsica por la
tarde-, la dificultad en la concentracin mental, los dficit de la memoria, la falta de apetito, la
disminucin del peso y los trastornos gastrointestinales, son entre otros comunes a ambos. Sin
embargo la depresin atpica, el sndrome de Cushing, el hipotiroidismo y la fase depresiva de
la depresin estacional tambin los presentan. Naturalmente, la fatiga crnica no presenta la
hiperpigmentacin de piel y mucosas de la enfermedad de Addison, de origen hipotalmico
ACTH-dependiente. Por otra parte, el Addison no tiene las laringitis crnicas, con elevacin de
la temperatura corporal de hasta 38 'C, ni los dolores musculares agravados por el ejercicio o el
despertar de la fatiga crnica clsica.
Esta sintomatologa de la fatiga crnica, con sus exacerbadas respuestas alrgicas y aumento
de los ttulos de anticuerpos a algunos antgenos virales, podran reflejar una insuficiencia
suprarrenal.
Las infecciones virales incrementan la liberacin de citokinas, como por ejemplo la
Interleuquina 1 y el factor de necrosis tumoral (FNT, caquectina) y producen una disminucin
de la respuesta glucocorticoidea y de la CRH, debido a cambios de las estructuras neuronales
hipotalmicas, demostrables por estudios experimentales, donde se ha podido observar, que
en ratas, aparece destruccin neuronal de la hipfisis anterior por infecciones virales.
Los intentos de tratamientos de la fatiga crnica con antidepresivos, en especial de los de tipo
IRSS, han sido mucho ms exitosos, que con las interleukinas o con agonistas colinrgicos,
que estimulan la sntesis, la CRH.
La CRH est, no solamente presente en el hipotlamo, sino tambin en el sistema lmbico y la
amgdala, zonas que habitualmente controlan los afectos y las conductas. Resumiendo, se
pudo establecer en el sndrome de fatiga crnico las siguientes alteraciones:
1) disminucin de la CRH,
2) cortisol bajo,
3) ACTH vespertino alto,
4) test de ACTH con una respuesta exagerada al cortisol, y
5) test de estimulacin de la CRH con respuesta aplanada de la ACTH, similar a la de un
patrn depresivo. Por consiguiente, se podra postular al sndrome de fatiga crnica como
una insuficiencia suprarrenal leve de origen secundario.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-3. Hormona

liberadora de adrenocorticotrofina (CRH) / Pnico, fobia social, estrs


postraumtico
Pnico, fobia social, estrs postraumtico

Es probable que el estrs y el pnico no tengan las mismas alteraciones en este eje.
No hay una demostracin cabal de la elevacin del cortisol urinario de 24 hs., ni de la
positividad de la prueba de Inhibicin a la dexametasona en panicosos o en fbicos.
Sin embargo el aumento del cortisol urinario se observa ms en pacientes con ansiedad de
tipo anticipatoria y en los que han tenido intentos suicidas. As por ejemplo el nivel de los 17 hidroxicorticoides urinarios se eleva de manera significativa en los perodos previos a los
intentos suicidas.

Cuadro 14. Alteraciones neuroendocrinas en los desrdenes de pnico, fobia social y estrs
post-traumtico.

Eje Hipotlamo-Hipdiso-Suprarrenal
Desorden de Pnico

CRH
Test de CRH
Test dexametasona

Fobia Social

Estrs
post-traumtico

No supresor

No supresor

Normal
ACTH aplanada
No supresor

Cortisol plasmtico

Normal

Control urinario

Normal

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /

Normal

Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-4. Eje


hipotlamo-hipfiso-tiroideo
2-4. Eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo

Su estudio es imprescindible en los trastornos manaco-depresivos, en


el desorden de pnico y en la depresin recurrente, as como tambin
en el monitoreo del tratamiento de pacientes medicados con litio.

La glndula tiroides tiene, como funcin ms importante, el almacenaje de iodo para la


sntesis, almacenaje y secrecin de tiroxina (tetraiodotironina o T4). Esta hormona es
fundamental para el desarrollo celular, ya que estimula el consumo de oxgeno, y produce una
rpida respuesta calorignica, que puede impedirse cuando faltan las catecolaminas. Adems
interviene en los metabolismos proteico, graso, hidrocarbonado y tiene efectos sobre la piel,
corazn y otros rganos. Fue necesario en los mamferos desarrollar esta glndula interna (en
los intevertebrados formaba parte del sistema gastrointestinal) para almacenar ioduros, de no
tan fcil obtencin en la naturaleza como s lo es la tirosina de los alimentos, ambos
compuestos necesarios para la formacin de las hormonas tiroideas.
Durante el embarazo y el perodo neonatal la tiroxina puede atravesar la barrera
hematoenceflica del nio, no as la del adulto. Su falta en el feto, impide la formacin de la
vaina mielnica, produciendo lesiones cerebrales irreversibles, como es el cretinismo. En el
adulto, su falta ocasiona retardos, enlentecimiento de los pensamientos, psicosis y paranoias.
Su exceso se caracteriza por presentarse con irritabilidad e hipersensibilidad al calor. Puede
disminuir el umbral epilptico, empeorar la enfermedad de Parkinson y precipitar la tiroxicosis
con o sin exofaltmos. En la mayora de los casos se asocia con nerviosismo, hiperhidrosis,
taquicardia, temblores y bocio.
La relacin del eje hipotlamo - hipfiso - tiroideo con los trastornos afectivos se basa en los
siguientes hallazgos:

1 ) Los pacientes, que poseen alteraciones hipotiroideas, presentan frecuentemente


sntomas depresivos, y pueden semejar los criterios para depresin mayor.
2) Algunos pacientes con trastornos afectivos presentan anormalidades en este eje.
3) Las hormonas tiroideas se usan para tratar la depresin o potenciar los efectos de los
antidepresivos.
Los sntomas del hipotiroidismo y de la depresin se pueden superponer. Solamente la
prdida de peso, la hiperorexia y el insomnio, son sntomas ms caractersticos de la depresin
que del hipotiroidismo.

Cuadro 15. Eje hipotlamo-hipofiso-tiroideo

Signo y sntomas del hipotiroidismo y la depresin


Hipotiroidismo

Depresin

Comunes a ambos

Edema
Intolerancia al fro
Pelo quebradizo
Prdida de las cejas
Piel gruesa y seca
Bradicardia
Insuficiencia cardaca
Reflejos enlentecidos

Prdida de peso
Aumento del apetito
Insomnio

Animo depresivo
Prdida de placer e inters
Aumento de peso
Disminucin del apetito
Hipersomnia
Constipacin
Disminucin de la libido
Anergia y fatiga
Prdida de la
concentracin
Ideacin suicida
Delirios

Cuadro 16. Eje - Hipotlamo - hipfiso - tiroideo


(Tomado de Leibenluft)

Grado de hipotiroidismo en pacientes bipolares


Estudio

Cho
Cowdry
Joffe
Wehr
Bartalena
Bauer
Coryell
Kusalic

Ao

1979
1983
1988
1988
1990
1990
1992
1992

Pacientes

% hipotiroidismo

Ciclizador
rpido

(n)

mujeres

II

III

16
24
17
51
11
30
45
10

100
83
41
92
100
83
71
70

31
50
--47
36
23
16
---

--42
------27
--50

----------10
--10

si
si
no
no
no
si
no
si

Cuadro 17. Eje hipotlamo-hipfiso-tiroideo


TRH (Sntesis y excrecin)

Vas aferentes del SNC (Ac, NA, 5-HT, GABA, encefalinas. Inhibida por la somatostatina)
1Neuronas productoras de TRH (ncleo paraventricular del hipotlamo)
1Plexo sanguneo hipotlamo-hipofiscal
1Plexo sanguneo portal de la adenohipfisis
1Receptores a TRH en las clulas tirotropas de la adenohipfisis
1Sntesis y excrecin de TSH
1Sistema sanguneo perifrico
1Receptores a TSH en las clulas tiroideas
1Sntesis y excrecin de T3 y T4
1Potenciacin de AD (Estimulacin beta-adrenrgica)

Por otra parte sntomas del hipotiroidismo como son el edema, la intolerancia al fro, el pelo
quebradizo y las alteraciones cognitivas, puede llegar a confundirse con la demencia o la
pseudodemencia.
La clulas productoras de TRH, ubicadas en la regin supraventricular del hipotlamo son
estimuladas por las vas aferentes del SNC -mediadas por nmeros neurotransmisores, como
son la AC, la NA, la 5-HT, el GABA y las encefalinas, e inhibidas por la somatostatina (cuadro

17).
Luego de su excrecin, es transportada humoralmente desde el plexo sanguneo
hipotalmico-hipofiseal al portal de la adenohipfisis, donde se une a receptores especficos de
las clulas tirtropas para permitir la sntesis y excrecin de la TSH al sistema sanguneo
perifrico. La TSH se unir a los receptores especficos, en las clulas tiroideas, donde
permitir la sntesis y excrecin de la T3 y la T4. Esto ltimo mediado por la adenilciclasa-calcio
dependiente (el litio acta en este nivel y puede impedir esta accin y provocar un
hipotiroidismo con aumento consecutivo de la TSH) (cuadro 17).
Esta estimulacin, producida por las hormonas tiroideas, permite potenciar el tratamiento
antidepresivo debido a que acta sobre las acciones betaadrenrgicas de los receptores,
potenciando as dicha transmisin neuroqumica. Por consiguiente en la depresin resistente,
deber vigilarse durante el tratamiento de potenciacin el cambio de fase, ya sea como
prevencin de un posible trastorno bipolar encubierto, o un pasaje a la mana en un paciente
manaco-depresivo, que ha evolucionado con una depresin resistente.
La secrecin de hormona tirotrfica (TSH) depende de la hormona de liberacin hipotalmica
(TRH) y del feedback negativo de la triiodotironina (T3) y de la tiroxina (T4).

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-4. Eje
hipotlamo-hipfiso-tiroideo / Test de estimulacin de la hormona Liberadora de
Tirotrofina (TRH)
Test de estimulacin de la hormona Liberadora de
Tirotrofina (TRH)

La secrecin de TRH est regulada por la noradrenalina, la dopamina e inhibida por la


somatostatina (2, 6, 34).
El test de estimulacin de TRH, consiste en administrar 200-500 ug de TRH de manera
intravenosa por la maana, luego de obtenerse el valor basal de Tirotrofina (TSH) del paciente.
Posteriormente, se extraen muestras sanguneas, cada 30 minutos por espacio de 2-3 hs; o se
realiza una determinacin nocturna, a las 23 hs., y se calculan, las diferencias respecto al valor
basal de TSH. La prueba se considera normal, cuando las diferencias son menores a 5-7
uU/ml; disminuida (hiporrespuesta o curva aplanada), cuando son mayores a 5-7 uU/ml; y
aumentada con cifras mayores a 15 uU/ml.
De esta manera se pueden diferenciar 2 tipos de respuestas:
1) la del hipertiroidismo precoz y la de la depresin mayor (25-30 %) donde aparece una
curva aplanada, y
2) la del hipotiroidismo primario y la de algunos casos de depresin mayor (menos del 15

%), donde los valores de TSH aparecen aumentados. En este ltimo caso, es conveniente
investigar la posibilidad de un hipotiroidismo subclnico, debido a tiroidititis asintomticas
(cuadro 18).
El hipertiroidismo raramente se confunde con tina enfermedad psiquitrica, ya que los
diagnsticos diferenciales son la ansiedad y el pnico. Excepcionalmente, el hipertiroidismo
puede confundirse con la fase hipomanaca de un trastorno Bipolar I o II.
La hipersecrecin de la hormona liberadora de TSH (TRH) en la depresin mayor, produce
una regulacin descendente ("down regulation") de los receptores a TRH en la hipfisis
anterior, lo que ocasiona la hiporrespuesta de la hormona Tirotrfica (TSH). Este aumento de la
TRH se pudo compro bar en el LCR de pacientes depresivos. Otras hiptesis, que justifiquen la
inhibicin de la secrecin de la Tirotrfica (TSH), como son la hipercortisolemia o la secrecin
aumentada de somatostatina, no han podido demostrarse.
Los pacientes hipotiroideos pueden confundirse con depresivos y ser tratados errneamente
con antidepresivos. Entre un 8 y 14 % de pacientes deprimidos tienen hipotiroidismo de grado
III, llegando hasta el 20 % en depresiones resistentes, es por ello, que actualmente el eje
tiroideo debe ser evaluado de manera rutinaria en los pacientes depresivos y obviamente en
forma seriada en los que estn medicados con litio (cuadro 19).
Algunos investigadores sostienen que se pueden determinar los niveles sanguneos de la
hormona Tirotrfica (TSH), por el mtodo ultrasensible de radioinmunoanlisis (IRMA,
Improvement Radioinmunological Assay), siendo el mismo suficientemente sensible, como para
no ser necesaria la prueba de estimulacin de la TRH.
Por consiguiente las alteraciones ms comunes en este eje en la depresin mayor (cuadro 20)
son:
1) Una prueba de estimulacin con la Hormona Liberadora de Tirotrofina (TRH) anormal.
2) Una incidencia aumentada de tiroiditis (presencia 4 veces mayor, de anticuerpos
antitiroglobulnicos).
3) Un aumento de la TRH en lquido cefalorraqudeo.
4) Una disminucin de la Hormona Tirotrfica (TSH) por la noche.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-4. Eje
hipotlamo-hipfiso-tiroideo / Potenciacin del tratamiento antidepresivo con
hormonas tiroideas
Potenciacin del tratamiento antidepresivo

con hormonas tiroideas

Desde que en 1969, Goodwin y Prange utilizaron la T3 para acelerar la respuesta a la


imipramina, numerosos estudios, sobre todo en mujeres, se sucedieron con eficacias
teraputicas diversas, que oscilaron entre el 25 % y 91 %.

Potenciacin del tratamiento antidepresivo por Triiodotironina (T3)

Estudio

Antidepresivo

T3:dosis (mg)

Estudio (n)

Mejoras (%)

Earle,1970

Imipramina

25

Abierto

56

Banki, 1975

Varios

20-40

Abierto)

75

Banki, 1977

Amitriptilina

20

Controlado

70

Ogura, 1974

Varios

20-30

Abierto

66

Tsutsui, 1979

Varios

5-25

Abierto

91

Goodwin, 1982

Varios

25-50

Doble ciego

67

Schwarcz,1984

Desimipramina

25-50

Abierto

50

Thase, 1985

Imipramina

25

Controlado

25

Gitlin, 1986

Imipramina

25

Doble ciego
(c/placebo)

Sin diferencias

El tiempo de tratamiento necesario con hormonas tiroideas, para probar si existe potenciacin
de los antidepresivos, en pacientes con depresin resistente sin alteraciones tiroideas, oscila
entre las 2 y 4 semanas, debiendo realizarse la suspensin de las mismas, de manera

paulatina con dosis decrecientes.


La utilizacin de la sal sdica de la triidotironina (T3), denominada liotironina, en dosis de 25 a
50 microgramos por da, parece ser ms efectiva que la de la levotiroxina (T4), usada de 50 a
100 microgramos por da. La T3, sin embargo, puede producir una mayor desinhibicin e
irritabilidad que la T4.
En el clsico estudio de Joffe en donde se estudiaron 38 pacientes con depresin resistente
que no obtuvieron respuestas efectivas con antidepresivos convencionales, los decrementos de
los puntajes de la escala de Hamilton fueron significativamente mayores, con T3 (53 %) que
con T4 (19 %) (28).
Se cree que podra haber una relacin entre anormalidades tiroideas y ciclizadores rpidos,
ya que se ha comprobado, que las mismas son de utilidad en el tratamiento del trastorno
bipolar con ciclizacin rpida. No est dilucidado si esta mejora podra deberse al efecto de la
T3 o T4 o a la concomitancia del trastorno con hipotiroidismos subclnicos, no investigados en
este tipo de pacientes.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-4. Eje
hipotlamo-hipfiso-tiroideo / Anorexia nerviosa
Anorexia nerviosa

El eje tiroideo, y en particular la tiroides, no se alteran por el hambre o la desnutricin. Lo que


se produce es tina abrupta disminucin perifrica de la conversin de Tiroxina (T4) en
Triiodotironina (T3), ya que normalmente entre el 80-90 % de la T3, se forma por la
desionidizacin perifrica de la T4.
Cuando existe deprivacin importante de carbohidratos se forma una T3inactiva, logrndose
as una notable baja de] consumo de oxgeno o metabolismo, que remedan a los sntomas
hipotiroideos (piel y pelo seco, constipacin, bradicardia, intolerancia al fro, hipercolesterolemia
e hipercarotininemia).
A diferencia del hipotiroidismo, que aparece con una disminucin de la T3 con aumento de la
hormona Tirotrfica (TSH), en la anorexia nerviosa los valores de T3, T4 y TSH son normales.
El eutiroidismo permite conservar, como en enfermedades comunes de origen no tiroideo, la
masa muscular durante los perodos de hiponutricin de la anorexia nerviosa, por lo que estas
alteraciones se han denominado "sndrome de enfermedad eutiroidea ".

No es conveniente en estos casos la administracin de T3, pues lo nico que se conseguir


ser un aumento del catabolismo proteico. En los perodos de mejora, con ganancia de peso
corporal, pueden aparecer picos elevados de T3 y una prueba de estimulacin a la Hormona
Liberadora de Tirotrofina (TRH) con respuesta aumentada de la Tirotrfica (TSH).

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-4. Eje
hipotlamo-hipfiso-tiroideo / Efectos adversos del litio
Efectos adversos del litio

El tratamiento con sales de litio en los pacientes tratados por largos perodos de tiempo,
puede llegar a ocasionar un ligero bocio, eutiroideo, ya que al impedirse la liberacin de la
tiroxina por la glndula tiroides, debido a un bloqueo del AMPc-dependiente, se produce un
incremento de la liberacin de TSH hipofisaria. El litio puede tambin impedir la captacin de
iodo por la glndula tiroides y la iodinizacin perifrica de la T3.
Adems de la evaluacin previa a la instauracin del tratamiento con litio, que incluye las
determinaciones de T3, T4, T4 libre, TSH y anticuerpos antitiroideos, se recomienda monitorear
cada 6 a 12 meses los niveles de TSH de ser posible por el mtodo ultrasensible, a fin de
poder detectar hipotiroidismos subclnicos y realizar el tratamiento apropiado con hormonas
tiroideas.
Cuando se administra litio, la glndula tiroides, sigue respondiendo, pero con menor
intensidad. Slo en tratamientos de ms de 5 a 10 aos de duracin, se pueden observar
alteraciones tiroideas. La alteracin ms comn es la hipersecrecin de TSH en mujeres
mayores de 40 aos. Los valores ms altos de TSH los presentan los pacientes bipolares, del
tipo ciclizadores rpidos. La correccin del hipotiroidismo no implica un mejoramiento del
fenmeno de ciclizacin.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-5. Eje


hipotlamo-hipfiso-somatotrfico
2-5. Eje hipotlamo-hipfiso-somatotrfico

La hormona de crecimiento est disminuida


en mujeres con depresin mayor.

Se ha observado que pacientes adultos, deficientes en Hormona de Crecimiento (HC), (GH,


Growth Hormone), presentan una disminucin del bienestar psquico, que llega a afectar su
calidad de vida produciendo aislamiento social, inestabilidad emocional y disturbios en su vida
sexual, sntomas que son comunes a los observados en la depresin.
La secrecin de HC est estimulada por la noradrenalina, la dopamina, la serotonina y es
influenciada por otros factores, tales como el estrs, el ejercicio, la hipoglucemia, los
estrgenos, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas. Por el contrario es inhibida por la
acetilcolina, la somatomedina y la somatostatina.

Es difcil responder, si el impacto psicolgico que genera la baja estatura -en una sociedad
que prefiere a los altos-, altera la regulacin hipotalmica por una sobrecarga emocional de
sobreexigencia permanente con descargas noradrenrgicas, o por el contrario la deficiencia
gentica de HC altera la homeostasis psicolgica, como es la normalidad en las reacciones de
alerta, vigilancia y ansiedad.
En la evaluacin de nios normales que haban tenido baja estatura (pero sin historia de
desnutricin ni expuestos a traumas psicolgicos y/o fsicos, en que la HC esta disminuida), se
comprob que los padres haban sido tratados por ansiedad, pnico o fobia social.
En perros pointers alimentados normalmente, pero expuestos "a tareas que producen
nerviosismo" en comparacin con controles, desarrollaron niveles bajos de HC y la relacin
entre las mediciones del la masa craneana y el resto del cuerpo estaba disminuida.

En ratas el bloqueo de la HC incrementa la reaccin al miedo y disminuye el crecimiento en


comparacin con los controles.
En un estudio realizado con 10 pacientes, que en su infancia recibieron HC, por dficit de
estatura padecieron en su adultez de trastornos de pnico, ansiedad o fobia social. En cambio
en nios con ansiedad, a los que se le administr HC por dficit de talla los sntomas de
ansiedad y agitacin mejoraron, y luego de la suspensin de la de HC empeoraron.
Parece ser, entonces que determinados cambios en la ansiedad estn asociados con
variaciones de los niveles de HC y que los mismos dependen de la regulacin de

neurotransmisores a nivel hipotalmico.


Ya es conocido que nios expuestos a traumas psicolgicos y/o fsicos pueden desarrollar
estaturas por debajo del promedio. Similares hallazgos aparecen en nios con severos
trastornos de ansiedad. Estos pacientes mejoran la sintomatologa luego del tratamiento con
HC.
El eje hipotlamo-hipofiso-somatotrfico ha sido estudiado en forma basal y dinmica, y
fueron descriptas alteraciones en la respuesta de la HC a la hipoglucemia insulnica, I-dopa,
clonidina y otros neuropptidos hipotalmicos como son las hormonas liberadoras de tirotrofina
(TRH), de hormona de crecimiento (GHRH) y de hormona luteinizante (LHRH). Si bien los
niveles basales de HC son normales algunos estudios han descripto diferentes alteraciones en
el perfil secretorio en 24 hs.
MendIewicz describi la presencia de hipersecrecin diurna sin modificaciones en la cantidad
de HC secretada durante la noche, mientras que Rubin en 1990 no encontr diferencias
significativas en los perfiles secretorios en 24 hs. Otros autores evaluaron solamente el perodo
nocturno coincidiendo en que habra una menor secrecin de HC durante este perodo.
A raz de estos resultados contradictorios realizamos un estudio que consisti en la medicin
de la secrecin diurna y nocturna de GH en 10 mujeres perimenopusicas que presentaban
depresin mayor segn el DSM-IV, todas ellas de peso normal y libres de enfermedades
sistmicas y controles en 4 mujeres de igual edad.
Cinco de ellas nunca haban recibido medicacin antidepresiva y las cinco restantes fueron
estudiadas, luego de un perodo de 30 das libre de medicacin. 8 pacientes fueron
catalogadas como unipolares y 2 como bipolares. La edad promedio de las pacientes fue de 50
y la de las controles de 49.5 aos.
Para la evaluacin de la GH las pacientes ingresaron al laboratorio a las 8 hs. del da en que
se realiz la prueba. En una vena superficial del antebrazo se coloc un catter estril que se
conect a una bomba de extraccin continua para la determinacin de concentraciones
integradas. Las muestras fueron luego recolectadas cada 30 min. Las pacientes guardaron
reposo relativo durante las horas diurnas y su alimentacin fue a libre demanda.
Se estudiaron, adems de los pulsos de HC, los ejes tiroideo, suprarrenal y el ritmo circadiano
de cortisol. La prueba a la dexametasona fue normal en nueve de las 10 pacientes estudiadas.
No encontramos diferencias significativas en los niveles de cortisol luego de la prueba de
dexametasona entre depresivos y controles, excepto en una paciente que se encontr elevada
la TSH, en las dems fue normal.
Las pacientes depresivas secretaron menos HC en 24 hs. que las controles. Al analizar la
produccin diaria de HC se observa que las pacientes depresivas presentan una disminucin
estadsticamente significativa de la produccin hormonal durante las 24 hs. Este descenso de
la HC total, se produjo principalmente a expensas de la HC nocturna, es decir las mediciones
de todos los pulsos entre las 22 y 10 de la maana. La secrecin diurna de los pulsos, entre las
10 y 22 hs., tambin mostr tendencia a la disminucin, pero no alcanz niveles

estadsticamente significativos al compararlas con el grupo control. No encontramos, que las


pacientes bipolares incluidas en nuestro estudio, presentaran un perfil secretorio que las
diferencie del resto del grupo.
Como se observa en los valores individuales de las 10 pacientes los valores son muy
inferiores a las de del grupo control.
Se concluye que en las condiciones de esta investigacin:
- las pacientes con trastorno depresivo mayor, presentan una disminucin de la secrecin
total de HC, fundamentalmente a expensas del perodo nocturno.
- Y que la modificacin del patrn secretorio, podra deberse a cambios en los
neurotransmisores que se encontraran involucrados en la depresin, como son la
adrenalina y serotonina, que son estimulantes de la secrecin de HC.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-5. Eje
hipotlamo-hipfiso-somatotrfico / Prueba de la clonidina
Prueba de la clonidina

De las pruebas psiconeuroendocrinolgicas, que se han intentado realizar para conocer el


estado funcional de los receptores en el eje hipotlamohipofiso-somatotrfico, se destaca
netamente la de la estimulacin con clonidina, con la medicin de la hormona de crecimiento
antes y despus de la misma.
La respuesta de la HC a la estimulacin por clonidina es un ndice indirecto de la actividad del
receptor alfa 2-adrenrgico del sistema de neurotransmisin catelcolaminrgico del hipotlamo.
La ansiedad incrementa los disparos de noradrenalina (NA) del locus coeruleus, que
localizado en la protuberancia controla con sus fibras aferentes la corteza cerebral, el sistema
lmbico, el hipotlamo, el cerebelo y la mdula espinal. En condiciones normales, el descenso
de los niveles de NA est asociado al aumento de los receptores alfa 2. Por el contrario, un
aumento de los niveles de NA disminuir la cantidad de los receptores alfa 2.
La estimulacin permanente que realiza la NA, a nivel del hipotlamo, en las condiciones de
pnico o depresin, produce una regulacin descendente ("down regulation") con disminucin
de los receptores alfa 2 postsinpticos.

Cuando se estimulan los receptores con un agonista, como es la clonidina, en dosis de 2


(g/kg. por va IV (alrededor de 150 (g en alrededor de 10 minutos), a pacientes con depresin o
pnico, habr menor cantidad de receptores disponibles para ser estimulados, de esta manera
se excreta menor cantidad de hormona liberadora de HC hipotalmica, por consiguiente la
adenohipfisis liberar una menor cantidad de Hormona de Crecimiento. Se dice entonces que
existe una hiporrespuesta o un aplanaminento de la curva de HC. El valor mximo de HC
aparece entre los 30 y 60 minutos, y se considera una hiporrespuesta cuando el pico es inferior
a 5 mg/ml.
El modelo del pnico ser similar al de la depresin: un aumento de los niveles de NA con un
descenso de los receptores alfa 2. La prueba no es totalmente especfica, ya que aparece
tambin aplanada en el desorden de pnico, en algunos casos de fobia social y en el trastorno
obsesivo-compulsivo.
La caracterstica de persistir alterada la respuesta, a pesar de la mejora de la depresin, la
convierte en un "marcador de vulnerabilidad". En cambio, la prueba de inhibicin a la
dexametasona, aparece como un "marcador de estado", ya que se normaliza con la mejora de
los sntomas depresivos.
Existe una relacin directa entre la HC y la ACTH, a travs del estrs que presentan los
individuos a partir del nacimiento. Los valores disminuidos de la HC predisponen a los
trastornos por ansiedad
Habra que realizar la prueba de la clonidina en pacientes que presenten vergenza,
rubicundez, hipersudoracin, o mutismo selectivo, ya que estos sntomas podran interpretarse
como grados leves de fobia social o de pnico.
Una respuesta normal de HC, a la estimulacin por clonidina, de un paciente depresivo
constituye un buen ndice de eleccin de un antidepresivo de tipo inhibidor de la recaptacin
serotoninrgica (ej. IRSS), en tanto que una respuesta anormal de la prueba no indica la
eleccin de una antidepresivo inhibidor de la recaptacin noradrenrgica (ej.: desimipramina).
Se ha observado aumento de HC luego de la administracin de desimipramina en sujetos
normales. Ello se puede atribuir al mejoramiento de la transmisin noradrenrgica. Con el
tratamiento antidepresivo se permitira la normalizacin de la respuesta de la HC, debido la
sensibilizacin del receptor alfa 2-adrenrgico.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-5. Eje
hipotlamo-hipfiso-somatotrfico / Anorexia Nerviosa

Anorexia Nerviosa

La desnutricin y el hambre estimulan la liberacin de la FH, que se normaliza rpidamente


con la ingesta de carbohidratos. La presencia de niveles elevados de HC y cortisol, diferencian
la anorexia nerviosa del hipopituitarismo, ya que en este ltimo ambos estn disminuidos.
Con la administracin de glucosa, se puede observar ni aumento paradojal de HC y de TRH.
En realidad stos son mecanismos de contrarregulacin de neoglucognesis, frente al peligro
que entraa la hipoglucemia por desnutricin. Por otra parte la HC y la somatomedina
estimulan la movilizacin de los cidos grasos en forma sinrgica con los esteroides sexuales
en la pubertad.

Resumiendo, las alteraciones que presenta en la depresin mayor en el eje


hipotlamo-somatotrfico son las siguientes:
1) Disminucin de los pulsos nocturnos de HC
2) Aumento de los pulsos diurnos de HC
3) Hiporrespuesta de la HC, a la estimulacin por clonidina
4) Disminucin de la Somatostatina en LCR
5) Hiporrespuesta de la HC, a la estimulacin por hormona liberadora de HC

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /


Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-6- Eje
hipotlamo-hipfiso-gonadal
2-6- Eje hipotlamo-hipfiso-gonadal

Hay una estrecha relacin entre el eje con los trastornos


premenstruales y de la alimentacin, ya que ambos mejoran con la
administracin de antidepresivos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /


Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-6- Eje

hipotlamo-hipfiso-gonadal / Anorexia nerviosa


Anorexia nerviosa
(para tratamiento ver cap. 10)
Para lograr una eclosin menstrual adecuada en la pubertad es necesario un tejido adiposo y
nutricin adecuadas. La amenorrea secundaria en las mujeres y la impotencia en los hombres
es considerada dentro del diagnstico de la anorexia nerviosa. La amenorrea est asociada a
una marcada reduccin de los niveles de estradiol y a la ausencia de progesterona plasmtica.
La secrecin de LH cambia su patrn de liberacin, segn sea la prdida de peso. Cuando se
llega a perder el 45 % del peso corporal, los pulsos de la hormona luteinizante pasan a ser
continuos -del tipo puberal o prepuberal en lugar de los habituales pulsos diurnos y nocturnos
de la mujer adulta. La respuesta a la estimulacin por LHRH es de tipo aplanada para la LH y
FSH, demostrando as el origen hipotalmico o suprahipotalmico de la anorexia.
La disminucin del estradiol se asocia a una disminucin del calcio seo, con una desviacin
del estradiol a estrona en lugar de estriol. La 2 hidroxiestrona (que aparece tambin en el
hipotiroidismo) produce:
a) una ligazn a los receptores estrognicos, pero sin ejercer la funcin biolgica del estriol;
b) inhibe la tirosina-hidroxilasa y la catecol-co-metil-transferasa (COMT) que son de
fundamental importancia en el proceso de neurotransmisin noradrenrgica.

Recin cuando se logra recuperar el 70 % del peso corporal, se observan picos de LH por
arriba de lo normal, con la estimulacin de las hormonas liberadoras gonadotrficas (a
semejanza de lo que ocurre durante la pubertad).
Cuando se logra restituir en un 80-90 % el peso corporal, se obtiene un patrn de respuesta
adecuada y debern pasar aun aos, hasta conseguir una normalizacin de los perodos
menstruales.
Dado que la administracin de naloxano, que es un bloqueante de endorfinas, permite
restablecer los pulsos de LH, se presume que la hipoactividad LHRH se debe en realidad a una
hiperactividad de los sistemas endorfnicos, los cuales son potenciados por la melatonina, ya
que alimenta su secrecin diurna y nocturna.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-6- Eje
hipotlamo-hipfiso-gonadal / Sndrome de tensin premenstrual (trastorno

disfrico premenstrual)
Sndrome de tensin premenstrual
(trastorno disfrico premenstrual)

El sndrome de tensin premenstrual es un trastorno caracterizado por un conjunto de


sntomas emocionales, conductales y somticos, que aparecen sobre la terminacin de la fase
ltea del ciclo menstrual y desaparecen despus del comienzo de la menstruacin. Es
necesario que la fase folicular no presente sntomas para poder hacer el diagnstico.
El DSM-IV diferencia el "sndrome de tensin premenstrual" [exacerbado por un trastorno
mental, o por una enfermedad mdica asociada (hipotiroidismo, cncer, etc.) del "trastorno
disfrico premenstrual", en base a la gravedad sintomtica y a la incapacidad mayor de este
ltimo, ya que ambos comparten los mismos criterios diagnsticos, denominndose "disforia" a
un estado de nimo desagradable (con tristeza, ansiedad o irritabilidad).
Por ahora, las mujeres que completan los criterios diagnsticos del "trastorno disfrico
premenstrual" se catalogan como un "trastorno depresivo no especificado", lo cual significa un
listado sintomtico incompleto de los criterios para el "episodio depresivo mayor" del DSM-IV,
ya que el comit de expertos afirma que " [ ... ] todava no se dispone de suficiente informacin,
como para avalar la inclusin de la propuesta como categora oficial o eje del DSM-IV.
Si bien es cierto, que an no se puede afirmar, que el trastorno se deba especficamente a un
disbalance endocrinolgico puro, lo cierto es que el mismo Manual informa que el 75 % de las
mujeres describen cambios emocionales durante el perodo premenstrual, que el sndrome
abarca entre el 20 y el 50 % de la poblacin normal (promedio: mujeres de 30 aos) y que de
un 3 a un 5 % cumplen con los criterios para el "trastorno disfrico premenstrual".
El estado de nimo depresivo, la letargia con hipersomnia y los cambios del apetito (en
especial, los atracones, con afinidad por los glcidos) ponen a este trastorno muy cerca de la
"depresin atpica ", aunque se exige que los sntomas afectivos deben ser acompaados por
alteraciones somticas (tensin mamaria, cefalea, edema de extremidades, etc.) y presentarse,
de manera regular, durante varios perodos menstruales, con el comienzo en la fase ltea y
desaparicin despus del inicio de la menstruacin (ver cap. 17, 17-2).
La supresin de la ovulacin produce alivio de los sntomas premenstruales ya que si se
administra un anlogo de la hormona LHRH, como es el leuprolide, que suprime el cielo
ovulatorio, las pacientes que no presentaron menstruaciones por el bloqueo el ciclo ovulatorio,
mejoraron los sntomas de sofocones, turgencia mamaria, depresin, ansiedad y nerviosismo,
en cambio en las que presentaban depresin mayor, no hubo alivio sintomtico. Ello
demostrara que en las pacientes depresivas mayores la tensin premenstrual no depende del
componente estrognico, ya que el bloqueo de la LHRH no impide que persistan los sntomas
de la tensin premenstrual, a diferencia del grupo control con tensin premenstrual que s se
alivia con el bloqueo de la LHRH.
Se han ensayado numerosos tratamientos; de todos ellos, los ms documentados son los que

abarcan drogas para la supresin de la ovulacin (estrgenos, progestgenos, anlogos de


LHRH) y psicofrmacos para ser usados durante todo el ciclo (antidepresivos, alprazolam,
buspirona). De los antidepresivos usados con mayor xito se destacan los IRSS (ver cap. 17,
17-3).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /


Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-7. Efectos
neuroendcrinos por la administracin de psicofrmacos
2-7. Efectos neuroendcrinos por la administracin
de psicofrmacos

Es importante el control de los efectos secundarios producidos por los


psicofrmacos sobres los ejes endocrinos, dado que su
administracin, en la mayora de los casos, no implica la suspensin,
sino el control adecuado de los mismos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /


Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-7. Efectos
neuroendcrinos por la administracin de psicofrmacos / Antipsicticos
Antipsicticos

El efecto ms comnmente observado durante el tratamiento con neurolpticos es el aumento


de la excrecin de la prolactina hipofisaria, debido a que la dopamina, al ser bloqueada por el
antipsictico, no puede producir la inhibicin tnica que realiza sobre la hormona. Participan de
este bloqueo los sistemas:
a) el nigroestriado, que produce los sntomas extrapiramidales,
b) el mesocorIticolmbico, que con sus proyecciones al ncleo accumbes y a la corteza
regula el nimo, los impulsos y las funciones cognitivas, y
c) el tbero-infundibular, que acta sobre el hipotlamo y la hipfisis.
Adems disminuyen los niveles de las hormonas Luteinizante y de la Folculo-estimulante, con

la consiguiente produccin de amenorrea en las mujeres e inhibicin del orgasmo en ambos


sexos.
Los grupos fenotiaznico, butirofennico y benzamdico bloquean el receptor dopamnico con
mayor intensidad que el grupo dibenzodiazepnicos (cuyo exponente es la clozapina) y el de los
antidepresivos tricclicos. (ver captulo 5)

Cuadro 28. Efectos neuroendocrinos por psicofrmacos

Hiperprolactinemia

Sntomas

Por antipsicticos

Galactorrea

Por antidepresivos tricclicos

Amenorrea
de LHRH y Testerona
Ginecomastia
Tr. Sexuales
Osteoporosis
Aumento de peso

Tradicionalmente se concibe al receptor D2 como ubicado en el nivel postsinptico, dado que


los frmacos antiparkinsonianos de reconocida eficacia teraputica (agonistas dopaminrgicos)
tienen todos una accin agonista D2, pudiendo combinar tanto un efecto agonista como
antagonista sobre el receptor DI.
Se desprende de todo esto que existe una estrecha relacin entre el perfil farmacolgico in
vitro de los distintos agonistas y su efecto sobre la actividad motora extrapiramidal. Esta
diferente respuesta estara condicionada por la relacin entre la capacidad agonista o
antagonista DI y el efecto estimulador del receptor D2. Un adecuado equilibrio entre estos
diferentes efectos sera fundamental para lograr una respuesta teraputica cercana a la
fisiolgica.
Por ltimo, y como perspectiva futura, se vislumbra a corto plazo la posibilidad de utilizar
agonistas selectivos DI o D2 e intervenir, mediante el uso de anlogos peptdicos sintticos

(colecistoquinina), en la modulacin de la actividad dopaminrgica en el nivel sinptico.


Los neurolpticos inhiben otros NT, en especial la noradrenalina (NA), la serotonina (ST) y la
colecistoquinina (que es un mediador existente en todas las terminales dopaminrgicas).
No hay demostracin de que el tratamiento crnico con neurolpticos pueda provocar cncer
de mama o adenomas hipofisarios lactotropos. Cifras de prolactinemia de 3 dgitos tendrn que
ser observadas para descartar la presencia de hipertrofias o adenomas prolactnicos.
Las hiperprolactinemias prolongadas pueden producir osteoporosis, por lo que se deber
evaluar, en las mujeres menopusicas la administracin combinada de estrgenos, calcio y
vitamina D.
El efecto antipsictico crnico depende del bloqueo de la DA en el sistema lmbico. La
elevacin crnica de la prolactina (en especial en la mujeres), con antipsicticos comunes o los
de accin prolongada, provocan un aumento del turn-over de DA en las neuronas
tbero-infundibulares, luego de 12 a 24 horas de haberse producido las elevaciones de la
prolactina srica.
Existe un nivel de tolerancia muy amplio para los efectos extrapiramidales y el aumento de la
prolactina dependen de la dosis, sexo, duracin y forma de administracin de los antipsicticos
usados. La respuesta de prolactina a la TRH fue normal en pacientes que recibieron
neurolpticos durante 5 a 25 aos.

Resumiendo, la determinacin de prolactina es til:

1) para diferenciar los antipsicticos tpicos de los atpicos (stos no aumentan la


prolactina),
2) para predecir el tipo de respuesta con una dosis nica de antipsicticos,
3) para correlacionar los niveles plasmticos de antipsicticos durante su administracin
crnica.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /


Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-7. Efectos
neuroendcrinos por la administracin de psicofrmacos / Agonistas

dopaminrgicos
Agonistas dopaminrgicos

Para que el neurolptico ejerza su accin es necesario que atraviese la barrera


hematoenceflica. La domperidona, usada como antiemtico, es un bloqueador dopaminrgico
perifrico, por lo tanto no tiene accin sobre la prolactina. Es importante conocer estas
diferencias, ya que existen en el mercado farmacutico numerosas combinaciones con
neurolpticos y domperidona, que pueden actuar sobre la prolactina.
Los pacientes con hiperprolactinemia, y que igualmente necesitan ser medicados con
antipsicticos, deber evaluarse corregirla, siempre y cuando los sntomas de la misma sean
molestos e interfieran con la vida habitual del paciente.
La levodopa es un precursor de la dopamina. Seguramente tambin produce noradrenalina,
ya que luego de su administracin aumentan los niveles de HVA y de MOPEG. La levodopa es
capaz de desencadenar episodios manacos en enfermos con depresiones de tipo bipolar, as
como crisis psicticas con alucinaciones, descritas en los pacientes con enfermedad de
Parkinson. El paciente "convive" con las alucinaciones -ya que la administracin de levodopa
es de por vida-, en general con poca angustia y buena distancia afectiva de ellas. A veces es
necesario continuar su administracin; entonces ser imprescindible el empleo de
antipsicticos (clozapina). La levodopa no produce efectos antidepresivos tiles, y puede tener,
segn algunos autores, un efecto sobre el retraso psicomotor en pacientes con cido
homovanlico disminuido.
La bromocriptina fue el primer agonista que se utiliz como inhibidor de la secrecin de
prolactina. Partiendo de la hiptesis de que involucra a la dopamina en la enfermedad bipolar,
se la ha ensayado en dosis de 2,5 a 10 mg/da tambin en las depresiones bipolares. Los
resultados han sido contradictorios, y una revisin reciente de la literatura al respecto, sigue
consignando que la utilidad antidepresiva de la bromocriptina debe ser an demostrada. Se
debe comenzar con dosis bajas de 1,25 mg/d de bromocriptina y los incrementos semanales
deben ser de alrededor de 1,25 mg/da.
El pergolide tiene una mayor vida media plasmtica (de 15 a 40 hs.), en comparacin con la
de la bromocriptina que es de 6 hs. y del lisuride que es de 2 hs.
Para su administracin se debe tener en cuenta la vida media y los efectos adversos como
son las nuseas, vmitos y la hipotensin ortosttica. La somnolencia es mayor con el lisuride y
la probabilidad de extrasistolias ventriculares estn descritas con el pergolide (ver cap. 19,
19-7)

Resumiendo, la determinacin de prolactina es til*


1) para diferenciar los antipsicticos tpicos de los atpicos (stos no aumentan la
prolactina),

2) para predecir el tipo de respuesta con una dosis nica de antipsicticos,


3) para correlacionar los niveles plasmticos de antipsicticos durante su administracin
crnica.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-7. Efectos
neuroendcrinos por la administracin de psicofrmacos / Antidepresivos
Antidepresivos

Casi todos ellos alteran los niveles basales de prolactina, hormona de crecimiento y cortisol ya
que actan sobre mecanismos serotoninrgicos, noradrenrgicos, histaminrgicos y
dopaminrgicos de manera preferencial, por lo cual el tratamiento prolongado pueden alterar
algunas de las respuestas hipotlamo-hipofisarias.
Los antidepresivos heterocclicos pueden en forma aguda aumentar los niveles de prolactina
en sujetos normales y en pacientes depresivos.
La cloimipramina es 5 a 10 veces ms potente que la desimipramina. Este efecto ms potente
sobre la prolactina se debera al mecanismo inhibitorio sobre la recaptacin intersinptica de
serotonina. Por el contrario el aumento de serotonina produce hiperprolactinemia.
El triptfano produce hiperprolactinemia por este ltimo mecanismo. Por el contrario, el
trazodone, de accin predominante antiscrotoninrgica, disminuye los niveles de prolactina.
El bupropion (Wellbutrin, EE.UU.), libera DA de las clulas tbero-infundibulares, inhibiendo
as la secrecin de prolactina y de esta forma sostiene, su tan bien propogandeada carencia de
efectos adversos en la esfera sexual (aunque se recomienda su uso con precaucin ya que
dosis altas pueden disminuir el umbral epilptico).
Los antidepresivos administrados de forma crnica, pueden aumentar los niveles de
prolactina, pero nunca llegar a los niveles que lo hacen los neurolpticos.
Los IMAO elevan la prolactina en el humano y la inhiben en las ratas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /


Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-7. Efectos
neuroendcrinos por la administracin de psicofrmacos / Disfunciones sexuales
por antidepresivos
Disfunciones sexuales por antidepresivos

Los nuevos antidepresivos trajeron gran alivio sintomtico, al no presentar los molestos
efectos adversos anticolinrgicos de los antiguos tricclicos, pero lamentablemente, los IRSS en
especial presentan efectos secundarios sobre la sexualidad, especialmente trastornos del
orgasmo y de la eyaculacin, que recin se evidenciaron con su uso en el transcurso de
tiempo. As, por ejemplo, el prospecto original de la fluoxetina presentaba alrededor del 8 %, en
comparacin con placebo. Hoy esta cifra trepa al 36 % de disfunciones sexuales en dosis
teraputicas y seguramente el porcentaje se eleva an ms, en pacientes de edad y con
medicaciones o enfermedades asociadas.
Sin embargo ya era conocido este efecto de los inhibidores de la recaptacin serotoninrgica,
ya que en 1987 en un estudio con cloimipramina en pacientes obsesivo-compulsivos, se
describe que, el 96 % de los pacientes presentaron alguna alteracin en el rea sexual.
Se desconoce la incidencia exacta de los trastornos sexuales por antidepresivos, a pesar de
ser una realidad clnica de reconocimiento relativamente frecuente. Su reconocimiento es
importante si se quiere mejorar la adherencia al rgimen teraputico. Esto es crtico para
personalidades paranoides o bien en personas susceptibles a este tipo de efectos. Se han
comunicado variadas alteraciones sexuales: disminucin de la libido, dificultades en la
ereccin, anorgasmia y retardo de la eyaculacin, entre las ms frecuentes. Tambin pocos
casos de anestesia peniana, eyaculacin dolorosa y hasta orgasmos espontneos o aumento
de la sexualidad. Se sabe que las funciones adrenrgica y dopaminrgica resultan esenciales
para la ereccin, y que el sistema alfa I-adrenrgico es mediador de la eyaculacin as como el
serotoninrgico inhibitorio, pero las interrelaciones son mltiples, complejas y poco conocidas.
Se tiene nocin de que un frmaco dopaminrgico, el bupropin, no se asocia a quejas de
disfunciones sexuales, as como tambin el nefazodone (Serzoneo, EE.UU.) La anorgasmia
sera ms comn con serotoninrgicos y las dificultades en la ereccin con anticolinrgicos o
noradrenrgicos, apareciendo priapismo con trazodone.
Corno antdotos se han ensayado varios frmacos con xito relativo, todos ellos en
condiciones no ciegas. Los frmacos colinrgicos, como la neostigmina y el betanecol, slo
ocasionalmente han resultado tiles en disfunciones de la ereccin.
La ciproheptadina, antagonista serotoninrgico e histamnico-1, revirti anorgasmias en
pacientes que tomaban fluoxetina, imipramina, nortriptilina, fenelzina y otros. Se utiliza en dosis
de 4 a 12 mg una hora y media antes de la relacin sexual. Tambin se obtuvieron xitos con
yohimbina en la disminucin de la libido inducida por fluoxetina o clorimipramina, ilustrando la

complejidad del mecanismo.


La amantadina -agonista dopaminrgico- ha mostrado asimismo alguna utilidad.
Sin embargo estas alteraciones no dependen exclusivamente de las hormonas en juego, sino
ms bien de los neurotransmisores involucrados.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-7. Efectos
neuroendcrinos por la administracin de psicofrmacos / Hormona antidiurtica
(HAD) (Arginina-Vasopresina)
Hormona antidiurtica (HAD)
(Arginina-Vasopresina)

Las clulas que producen HAD se encuentran en el hipotlamo y su neurosecrecin es


transportada, a travs de la eminencia media del lbulo posterior de la hipfisis.
Su regulacin depende de los osmorreceptores del rgano vascular de la lmina terminal
subfrnica y subcomisural, que estn continuamente censando la osmolaridad del lquido
cefalorraqudeo, que refleja el estado de hidratacin del organismo.
En caso de hiperosmolaridad, la HAD aumenta, para poder reabsorber ms agua por el rin
y mejorar la concentracin sangunea de sales.
Los frmacos que afectan su secrecin son la carbamazepina, las fenotiazinas, los IMAO, los
barbitricos y los opiceos.
En cambio el litio (en forma similar al sodio), puede actuar en diferentes formas:
1) disminuyendo la sensibilidad del rin a la HAD por inhibicin de la
adenilciclasa
tubular renal,
2) produciendo tina diabetes inspida de causa nefrognica,
3) aumentando la aldosterona y la renina, no pudindose descartar una accin central
inhibitoria sobre la HAD.

Los sntomas que produce este exceso de excrecin son la retencin de agua, la
bioponatremia y las alteraciones cognitivas concomitantes siendo el tratamiento la deprivacin
de agua.

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Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-8.
Psiconeuroinmunooncologa
2-8. Psiconeuroinmunooncologa

La ayuda psicofarmacolgica deber integrarse a un plan teraputico


global del paciente oncolgico, ya que deber ayudar al mejoramiento
de la calidad de vida, a travs de la psicoterapia y del tratamiento
especfico, para no interactuar, a nivel neuroqumico, con factores de
la proliferacin o mutacin celular.

El concepto de comunicacin bidireccional establece que las modificaciones en el estado de


la mente induciran cambios neurobiolgicos en el cerebro y a su vez estos cambios generaran
mltiples alteraciones en el sistema inmunitario. E inversamente las modificaciones o
alteraciones del sistema inmune afectaran al SNC, cerrndose as el arco de la comunicacin
bidireccional (psiconeuroendocrinoinmunologa).
Frecuentemente se sostiene que el estrs estara relacionado con el ulterior aumento de la
posibilidad de desarrollos neoplsicos. Sin embargo esta hiptesis, fuertemente sostenida tanto
a nivel de divulgacin popular como cientfica, no pudo an ser demostrada fehacientemente.
Durante los ltimos veinte aos se han publicado numerosos trabajos que sostienen que el
estrs podra ser casi directamente asociado al desarrollo de enfermedades tumorales. Una
revisin adecuada y exhaustiva de los mismos ha demostrado fallas metodolgicas graves que
invalidan su resultado. Algunos de ellas son: falta de grupos controles, adecuados
seguimientos clnicos, escasos nmeros de sujetos investigados, escasos entrecruzamientos
de relaciones causales, pseudo ponderaciones estadsticas, tomadas como resultados
significativos, etc.
Sin embargo, si se quiere hablar de estrs y cncer habra que establecer un muy adecuado
criterio de descripcin para evaluar qu tipo de estmulo estresante podra relacionarse con una
modificacin de las clulas NK (natural killers), de los linfocitos T, de los linfocitos T-helpers con
la produccin tumoral.
Es conocido que las fibras simpticas originadas en el SNC inervan directamente rganos

linfoideos como el bazo, el timo y la mdula sea.


La respuesta linfocitaria defensiva no depende slo del antgeno sino de la respuesta
inmunitaria mediada por molculas como las citoquinas y de cambios conductuales que altera
el eje neuroendocrino con la activacin de los ejes hipofiso-crtico-suprarrenal, tirotrfico,
prolactnico, etc.
Las clulas del sistema inmunitario (SI) contienen en su superficie un conjunto de receptores
especializados para diferentes neurotransmisores, neurohormonas y neuropptidos, producen
mensajeros qumicos llamados citoquinas (monoquinas; interfern; interleuquinas 1,2, etc.).
Ello es necesario para poder reconocer lo que es propio, de lo que no lo es.
Este tipo de accin est mediada por los linfocitos B y T, que tienen receptores proteicos de
reconocimiento ligados a la superficie o membrana celular: los linfocitos B que producen un
respuesta inmunitaria de tipo humoral con la secrecin de las inmunoglobulinas (IgA, IgD, IgM,
etc.) y los linfocitos T (que nacen en la mdula sea y completan su desarrollo en el timo) son
los encargados de interactuar con los macrfagos y reconocer sustancias antignicas para
inducir la produccin de la interleuquina-1 y actuando sobre la subpoblacin de los linfocitos
Thelper o CD4+ inducen la produccin de otras citoquinas (interleuquina-2, 4; y-interfern) que
activan la proliferacin de linfocitos T ya que los T-helpers no tienen capacidad de destruccin
antignica.
Las lesiones en la regin hipotalmica anterior, inducen un decremento de las respuestas
inmunolgicas caracterizada por la disminucin de la proliferacin de linfocitos T y de los NK,
por lo que se puede afirmar que este tipo de acciones podran estar mediadas por los
neuropptidos originados en esta regin.
La interleuquina-1 (IL-I), produce fiebre por accin directa sobre el hipotlamo (efecto
secundario frecuente en pacientes oncolgicos que reciben quimioterapia con interleuquina);
liberacin de hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y acciones sobre la citoarquitectura
del sueo.
La interleuquina II (IL-2) produce como respuesta autcrina, a la seal de calcio y
proteinoquinasa, la mitognesis de los linfocitos T y NK determinando de esta forma una
respuesta proliferativa especfica. Tambin se especula que el AMP cclico desempeara un
papel de segundo mensajero en la IIL-2 en estrecha relacin con las acciones en el SNC.
Los estmulos psicolgicos actan directamente sobre el SNC, a travs de la va hipotalmica,
de las modificaciones hormonales, de los neurotransmisores y de los inmunoneuropptidos
(llamados as porque tambin los producen las clulas del SI) y modifican la capacidad/ calidad
de la respuesta del sistema inmunitario frente a un agente agresor. El concepto de
comunicacin bidireccional se explicara por este tipo de acciones combinadas y directas de las
citoquinas sobre el SNC.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /


Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-8.
Psiconeuroinmunooncologa / Acciones de los neurotransmisores sobre el
sistema inmunitario
Acciones de los neurotransmisores
sobre el sistema inmunitario

En relacin a los neurotransmisores, se han encontrado receptores beta-2 adrenrgicos en


linfocitos B, T-helpers y en T-supresores, en macrfagos y en neutrfilos. Debido a esta gran
cantidad de receptores adrenrgicos las catecolaminas actuaran como reguladores del SI, en
tanto que las citoquinas y otros neurotransmisores lo haran sobre el segundo mensajero como
es el AMPc
Si bien hacen falta ms estudios, se presume que frmacos que acten sobre la inhibicin de
recaptacin de noradrenalina, podran relacionarse con la produccin de anticuerpos.
Un estudio en humanos demostr que la inyeccin de noradrenalina, produjo un transitorio
incremento en la circulacin sangunea de linfocitos, monocitos y un decremento en la
proliferacin de clulas T, CD4+ y T-helpers. Las diferentes respuestas que se obtienen a la
estimulacin de noradrenalina, dependen del tipo de clula inmune y de la sensibilidad de su
receptor, pudiendo entonces caracterizarse por un aumento o inhibicin de la reaccin
inmunolgica.
El fosfatidil-inositol (IP), que induce a la hidrlisis para la formacin de inositol trifosfato (IP3),
que a su vez incrementan los valores de calcio y de diacilglicerol (DAG) cumplira un papel muy
importante en la activacin de linfocitos B y T, por va de receptores propios para antgenos.
La serotonina puede estimular o inhibir al SI. Existen estudios que demuestran que la
serotonina aumenta la mitognesis por estimulacin, mientras que otros trabajos afirman un
decremento de los anticuerpos. Tal vez lo ms interesante, es volver a destacar que la
serotonina tiene efectos positivos y negativos sobre la reaccin inmunolgica.
Existen investigaciones donde se comprob un feedback negativo, entre las concentraciones
de interfern y serotonina: la fagocitosis, que depende de la serotonina, aumenta a
concentraciones menores que a mayores de interfern. El aumento de serotonina endgena
puede disminuir la sntesis de interfern

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /


Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-8.
Psiconeuroinmunooncologa / Acciones del sistema endocrino sobre el sistema
inmunitario
Acciones del sistema endocrino
sobre el sistema inmunitario

La hormona liberadora de corticotrofina (CRH) se produce por neurosecrecin en el ncleo


paraventricular del hipotlamo, en la corteza cerebral y en tejidos perifricos. La interleuquina-1
produce liberacin de CRH, cuyo objetivo inmediato sera la inmunosupresin a un nivel
fisiolgico. Durante el estrs, con el aumento del cortisol plasmtico se corre el riesgo de
suprimir en forma indefinida los mecanismos de defensa.
La inyeccin intraventricular de CRH produce una elevacin perifrica de las catecolaminas
dando por resultado un decremento en la actividad de los NK (de gran importancia en su
antagonismo contra el factor de crecimiento tumoral).
Los corticoesteroides se asocian al aumento del estrs. Desde el punto de vista inmunolgico,
estn relacionados con el SI, tanto con la inmunosupresin (disminuyendo las respuestas),
como con la estimulacin del sistema, por tener un efecto directo sobre la secrecin de
inmunoglobulinas.
Mientras algunos estudios demuestran efectos inhibitorios de los corticoesteroides sobre la
IL-1, otros indican que la administracin de glucocorticoides seran nocivos para el sistema
inmunolgico, ya que reduciran el nmero de linfocitos en el timo, en el bazo y en la sangre
perifrica. Asimismo concentraciones elevadas de glucocorticoides, induciran a la muerte
celular de los linfocitos T.
Es conocido que los glucocorticoides en dosis teraputicas altas producen inmunosupresin,
mientras que en niveles fisiolgicos, inmunoestimulacin.
Otros estudios sealan que la ACTH puede disminuir la expresin de los linfocitos, la
produccin de anticuerpos, alterar la funcin de los linfocitos B y la produccin de interfern,
sugiriendo esto un factor complejo para la actividad antitumoral.
En relacin a los inmunoneuropptidos, existe sustancia P, calcitonina, neuropptidos Y,
colecistoquinina, neurotensina (sustancias normalmente contenidas en las neuronas), en el
tejido linfoide de muchas especies, incluido el hombre.
La sustancia P, cuyo desorden metablico a nivel neurobiolgico, est relacionado con
diferentes enfermedades psiquitricas, participa como mediador en la liberacin de las
"mast-cell" en los procesos de inflamacin.
En relacin a la hormona de crecimiento, se ha visto que las alteraciones de la misma,

podran determinar una disminucin de la reaccin inmunolgica. Se observ que la


hipofisectoma disminuye la respuesta inmune en animales y que la estimulacin posterior con
hormona de crecimiento y prolactina, aumenta la reaccin de la proliferacin de las clulas as
como tambin de la produccin de IL-2, medida por el test de estimulacin a la sustancia
mitognica concavalina-A.
Concomitantemente con el mejoramiento de la hormona de crecimiento, se produce un
aumento de la generacin y actividad de linfocitos T, y macrfagos productores de interfern-y.
La prolactina, ha sido identificada en macrfagos y en linfocitos B y T. La inhibicin de la
secrecin de prolactina por parte de la hipfisis, produce un efecto de disminucin de la
respuesta inmunolgica. El tratamiento con frmacos dopaminrgicos, que inhiban la secrecin
de prolactina como es la bromocriptina, aumenta el numero de muertes seguidas por infeccin,
estando ello determinado por la disminucin de los macrfagos y la produccin de] interfern.
La prolactina es necesaria para la produccin de IL-2 y clulas T. Los anticuerpos
antiprolactina, inhiben la proliferacin de linfocitos B y T. Los linfocitos son una fuente
extrahipofisaria de prolactina conocida como "prolactina-like" (de iguales caractersticas a la
hormona original) como de utilidad para que el SI aumente la reproduccin de clulas
inmunitarias.
La prolactina se contrapone a los efectos inmunosupresores de los corticoides, estando
disminuida en el estrs.
La ciclosporina (utilizada en procesos infecciosos), podra producir una regulacin
descendente de los receptores de prolactina en los linfocitos. En tanto que los efectos de la
inmunosupresin de la ciclosporina, son bloqueados por la accin de prolactina.
Los pptidos opioides estn presentes en la hipfisis, cerebro y mdula suprarrenal. El estrs
aumenta las beta-endorfinas y el ACTH produciendo disminucin de las clulas NK- En
pacientes oncolgicos el estrs es un factor que debiera evitarse, ya que puede aumentar el
factor de crecimiento tumoral por falta del control inmunolgico del mismo, por la disminucin
de las clulas NK. Esta disminucin, que provoca un aumento de ACTH y pptidos opioides,
puede ser bloqueada con el uso de naloxona.
La melatonina se relaciona con el SI a travs de la regulacin de los ritmos circadianos. La
inhibicin de la sntesis de melatonina, producida por el aumento de los ciclos de oscuridad o
farmacolgicamente por los (P-bloqueantes, dismninuye la respuesta inmunolgica y la
produccin de anticuerpos. La melatonina durante la noche, aumenta la produccin de
anticuerpos, estimula la actividad de los linfocitos T-helpers y la sntesis y liberacin de
pptidos opioides especficos.
La melatonina desempeara un papel importante en la defensa contra los factores de estrs
ambiental. El aumento de glucocorticoides exgenos o por la accin aguda del estrs, tiene
efectos negativos sobre el SI. Estos efectos de los glucocorticoides pudieron ser bloqueados
por la administracin de melatonina,

De esta forma se comprueba que la glndula pineal, a travs de la secrecin de melatonina,


antagoniza los efectos inmunosupresores del estrs agudo estimulando los pptidos opioideos,
siendo la melatonina la que aumentara la afinidad de los receptores opioides para sus
ligandos. La activacin de los receptores opioides podra aumentar la actividad linfocitaria.
Los bloqueantes opioideos, como por ejemplo la naltrexona, son antagonistas de la
melatonina, por lo cual existira un sistema de comunicacin bidireccional entre el sistema
opioide y la glndula pineal para mantener regulado el SI.
Son interesantes las investigaciones sobre la localizacin de un agente gentico supresor
asociado a la progresin del cncer como son las terapias de contratranscripcin gentica
sobre clulas tumorales, para aquellas clulas que son resistentes a la quimioterapia y a la
terapia radiante. Esta terapia gentica es una buena aproximacin, para lograr el "suicidio"
gentico, de la clulas tumorales que han cambiado su transcripcin. Ello es un intento de
modificacin de la fuente de expresin gentica, a travs de metabolitos proteicos o enzimas
de conversin, que intentaran modificar la alteracin y el atipismo de las clulas tumorales.
Existen un grupo de oncogenes implicados con la carcinognesis (con el factor de crecimiento
tumoral y la alteracin en la expresin gnica). Los oncogenes podran haber sido activados
por diferentes mecanismos y la persistencia del estmulo estresante o modificador de la
expresin normal de los genes inmediatos (Inmediatly early gens), se los relaciona al cncer de
colon y al gstrico. (ver cap. 1, 1-13).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /


Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-8.
Psiconeuroinmunooncologa / Relaciones entre el estrs y los procesos
neoplsicos
Relaciones entre el estrs y
los procesos neoplsicos

Slo el estrs crnico o con el de caracterstica "inescapable" sera el nico que estara
asociado a una modificacin neurobiolgica, que irrumpira en la promocin inadecuada del
aumento de estimulacin aberrante del citosol hacia el ncleo, cambiando as la expresin
gnica con ulterior alteracin SI.
Existen estmulos precisos y especficos para desencadenar estrs, segn la especie y/o la
tipologa. El estrs es en general, pero no de manera uniforme, inmunosupresor. Sera el estrs
inescapable el que puede provocar una supresin de la mitognesis de la linfoproliferacin.

Diferentes estudios pudieron comprobar que los sucesos cotidianos del ciclo vital (life events)
pueden desencadenar respuestas sobre el SI. As por ejemplo: la prdida del cnyuge, la
disrupcin marital y la mala relacin de los vnculos matrimoniales, decrecen la respuesta
inmunolgica antignica, producen hipercortisolemia, disminuyen de manera significativa la
proliferacin de los NK (como respuesta a la prueba de estimulacin por el mitgeno
concanavalina-A) y se asocian a significativos decrementos de linfocitos T-helpers.
Algunos investigadores relacionan el aumento de incidencia del cncer de mama en mujeres,
con vida matrimonial conflictiva, si bien ello es controversial, ya que en los ltimos diez aos la
progresin del mismo es muy alta y los motivos an permanecen inciertos (una de cada ocho a
nueve mujeres padecer la enfermedad).
La afliccin permanente es reconocida como una causa significativa estresante y se la ha
descrito como un factor de riesgo de inicio y de progresin del cncer. Existe en estos
pacientes una alteracin de la inmunidad con reduccin de la actividad de los NK, linfocitos T y
T-helper. Asimismo, se relacion el alto puntaje en la escala de depresin de Hamilton, con la
disminucin de los linfocitos T y de los T-helper en estos pacientes.
La afliccin permanente abarca diferentes poblaciones como la de las perturbaciones en los
vnculos de pareja, el de los cuidadores de pacientes terminales con enfermedad de Alzheimer,
la poblacin de personas desocupadas, etc.
En lo que respecta al grupo de sujetos con parejas en crisis se desprendera que, los sujetos
con buenos vnculos en su vida marital, tendran menor riesgo de contraer cncer que los de
vnculos conflictivos. Este ltimo grupo presenta un mayor riesgo en hombres y mujeres con
edades superiores a los 75 aos. En las investigaciones se efectuaron mediciones sobre las
clulas NK el cortisol plasmtico, el test de respuesta proliferativa al mitgeno concavalina-A o
a la fitohemaglutinina. Sin embargo slo se pudo comprobar las alteraciones del SI, en especial
la disminucin de las NK, en aquellos sujetos estresados, que presentaban importantes niveles
de afliccin y abatimiento, demostrando as una vulnerabilidad recproca psicoinmunolgica.
An con todo lo sealado, no se debera realizar tina lectura directa de inmunodeficiencia y
comienzo de actividad neoplsica, ya que un sistema inmunolgico disminuido por el estrs
permanente o inescapable no implica el comienzo de una enfermedad proliferativa.
En relacin a la depresin como factor de riesgo para contraer cncer, ocurre algo similar '
que con el estrs. El tema es controversial, ya que hay estudios que afirman esta relacin y
otros que, en cambio, sostienen lo contrario.

Se conoce que los pacientes con diagnstico de depresin mayor presentan:


1) Mayor sensibilidad de los receptores P-adrenrgicos en los linfocitos.
2) Un decremento del porcentaje de clulas T y Thelper.
3) Un decremento de la mitognesis linfocitaria, comprobada por los tests de estimulacin
proliferativa.

Sin embargo, datos recientes tomados en una poblacin de casi 10.000 mujeres, seguidas por
un perodo de 14 aos, no han podido encontrar ninguna asociacin entre el MMPI, en la
subescala de depresin, con el cncer de mama. Asimismo, otro investigadores que evaluaron
poblaciones con ms de 500 sujetos durante 5 aos, con escalas de autoadministracin de
sntomas depresivos, tampoco han podido de establecer coincidencias.
En cambio otros autores en poblaciones ms pequeas, que no llegan a los 50 individuos,
encontraron correlaciones entre sntomas depresivos y cncer pero en depresivos graves con
decrementos de la respuesta inmunolgica asociada a disregulaciones de la hormona de
crecimiento, la hormona luteinizante y los cambios en el eje hipotlamo-hipofiso-tiroideo.
Sin embargo, se seala que los pacientes con ms riesgo de decremento de linfocitos y
aumento patolgico del cortisol, seran los depresivos hospitalizados por largos perodos
aunque estas alteraciones tambin podran deberse a la hospitalizacin.

Por consiguiente, la poblacin que presentara deficiencia inmunolgica y que habra que
controlar con mayor cuidado seran los pacientes con:

a) depresin severa,
b) con depresin primaria de comienzo tardo, y
c) con perodos de largo tiempo de hospitalizacin.

Estos tres criterios son los nicos en los cuales puede documentarse fehacientemente una
relacin entre depresin y decremento de la respuesta inmunolgica, ya que en sujetos sanos
no se puede afirmar que la depresin aumente el riesgo de cncer.
Otro problema es la depresin, en el paciente con enfermedad neoplsica, ya que en estos
pacientes la depresin moderada o severa, a cualquier edad, puede afectar la respuesta al
tratamiento quimioterpico, psicooncolgico e inmunooncolgico.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV /


Psicoinmunoendocrinologa. Psiconeuroinmunooncologa / 2-9. El paciente

oncolgico
2-9. El paciente oncolgico

El abordaje psicofarmacolgico y psicoteraputico en los pacientes


oncolgicos tiene efectos directos sobre la calidad de vida y efectos
indirectos sobre el tiempo de sobrevida.

Se deben distinguir dos campos precisos y delimitados en los estudios de los pacientes con
cncer:
a) los que abarcan la gnesis, y
b) los que se refieren al paciente oncolgico.

En el primer grupo se estudia a los sujetos no enfermos, pero con riesgo de contraer la
enfermedad. En el segundo el sujeto ya es paciente, dado que ha contrado la enfermedad.
Existen numerosos estudios que indican que el estrs y la depresin de estos pacientes estn
directamente asociados al pronstico y evolucin de la enfermedad y a la respuesta del
tratamiento y cantidad de tiempo de sobrevida.
En forma similar a lo que sucede con los estudios, que investigan las relacin es y la gnesis
del cncer, existen aqu tambin pocos estudios con rigurosidad metodolgica para tomar sus
resultados en cuenta, ya que la bibliografa es superabundante, pero notablemente
controversia].
As por ejemplo pacientes con cncer de mama que presentan un espritu combativo de lucha,
demuestran mayor sobrevida que aquellas pacientes desesperadas o con sensacin de
indefensin. Sin embargo otro estudio presenta resultados contrapuestos ya que se comprob
que pacientes depresivos y ansiosos, que recibieron terapia radiante, no mostraron mayor
mortalidad que el grupo con menores sntomas de depresin y ansiedad, en un seguimiento
realizado durante tres aos.
Bajos niveles de adecuacin, de continencia social y de fatiga, asociados a de depresin,
fueron considerados por otro investigador, como predictores de mal pronstico en pacientes
con cncer de mama. Se demostr que existira una correlacin entre los factores de estrs y
depresin, con presencia de 3 de los tems, ya que se encontr un 30 % de disminucin de la
activacin de las clulas NK y linfocitos T. En este grupo aparecen con mayor frecuencia
metstasis, que en otro grupo, con el mismo estado de enfermedad, pero sin los tems
descritos anteriormente.
Otros investigadores encontraron que altos niveles de estrs y baja continencia socio-familiar
disminuyen la actividad de las clulas NK y el pronstico empeor en mujeres con cncer de
mama.

Los estudios practicados en animales de experimentacin demuestran que el estrs aumenta


la velocidad de mutacin y el potencial carcinognico.

Existen diferentes mecanismos inmuno-antitumorales relacionados con el factor de necrosis


tumoral (TFN) y con el factor de crecimiento tumoral (TGF):
1) macrfagos, relacionados en el control del desarrollo tumoral;
2) citoquinas, interconectadas y relacionadas con la regulacin celular, la inflamacin, la
reparacin de tejidos, la inmunorrespuesta y que pueden producir anti-proliferacin o
pro-proliferacin de diferentes clulas tumorales;
3) Interleuquinas: la activacin de macrfagos y monocitos con la interaccin de los
linfocitos T producen la interleuquina 1, que al actuar sobre los Thelper induce la
produccin de la IL 1 y 4 e interfern (IFN). Los linfocitos helpers, pueden producir IL-2 e
IFN (Th-l y 2), IL- 4 y 5. Las IL-1 y 2 estn relacionadas con la proliferacin antitumoral, la
IL-4 con la activacin de las clulas T y NK, la IL-6 con los factores de crecimiento de las
clulas B y T, las IL-7, 10 y 12 con el factor de crecimiento de clulas T e induccin de las
NK (Lymphokine activated killer, LAK). Por el momento slo la IL-1, 2 y 4 estn
relacionadas con el tratamiento.

La IL-2 lleva la seal mitognica para activar la proliferacin de los linfocitos T. La LAK es
activada por la proliferacin celular despus de un tratamiento con IL-2 y fue relacionada con
remisiones en pacientes con melanoma y cncer renal.
Existe un concepto fuertemente sostenido en mbitos preferentemente de investigacin
psicolgica, que la psicoterapia individual o grupal (en combinacin o no con psicofrmacos),
estara directamente asociada a la evolucin del paciente oncolgico y al tiempo de sobrevida.
Los estudios realizados en diferentes poblaciones con variedad de neoplasias (mama, colon,
melanoma, prstata, anexiales, colo-rectales, pulmonar, estomacal, pancretico y
metastsicas) con diferentes tipos de psicoterapias (dinmicas individuales o grupales,
individual estructurada, comportamental especializada en oncologa, entrenamiento en
resolucin de conflictos, estructurada educativa, no estructurada psicoanaltica, familiares,
entrenamiento asertivo, anti-pensamientos invasivos, desensibilizacin, soporte expresivo,
sofrologa, psicoanaltica grupal) que utilizaron una muestra de 1.810 pacientes, no han podido
documentar que la psicoterapia sola o en combinacin con psicofrmacos, haya tenido
incidencia directa en la sobrevida del paciente.
Por el contrario, no hubo diferencias en trminos generales en la cantidad de tiempo de
sobrevida del grupo que recibi psicoterapia comparativamente con aqul que no la recibi
(26b, 33a).

En cambio s se demostr que el efecto de la psicoterapia mejor notablemente la calidad de


vida, ron respecto del grupo control que no reciba psicoterapia.

En el grupo que recibi psicoterapia se report:


- disminucin de pensamientos intrusivos,
- disminucin de la ansiedad,
- actividad sexual aun durante la enfermedad,
- menores problemas con la induccin de nuseas por la quimioterapia,
- decrecimiento del vmito anticipatorio a la quimioterapia,
- decrecimiento de la fatiga y de la fobia,
- mejor respuesta para enfrentar problemas.

Un solo estudio demostr un aumento del tiempo de sobrevida en mujeres con cncer de
mama. El grupo que recibi psicoterapia tuvo un promedio de sobrevida de 1.104 das (36,8
meses), mientras que el grupo que no recibi psicoterapia -que parti del mismo estado-, tuvo
un promedio de sobrevida de 558 das (18,3 meses).
En la actualidad los nuevos psicofrmacos que aparecen en el mercado son estudiados
experimentalmente desde el punto de vista de la carcinognesis, de la mutagnesis y sobre la
fertilidad. Estas investigaciones, realizadas en diferentes especies constan en los prospectos e
informacin al mdico, realizados por las empresas farmaceticas.
Se deberan tomar en cuenta criterios de seleccin muy especializados para el abordaje
psicofarmacolgico del paciente con cncer, ya que se ha demostrado que el uso por tiempo
prolongado de antidepresivos, benzodiacepinas y/o neurolpticos, puede alterar la funcin
inmunolgica y desarrollar tanto efectos antiproliferacin de clulas tumorales, como efectos de
pro-proliferacin de stas, al aumentar el factor TGE
Algunos autores sostienen que el uso de antidepresivos y tranquilizantes durante tiempo
prolongado podra aumentar un tipo de cncer epitelial de ovario y el decremento de la funcin
inmune.
Si se toma en cuenta que en el tratamiento oncolgico una de las vas de inactivacin tumoral,
puede ser la inmunodefensa o el desarrollo de factores inmuno-antitumorales, se comprender
la contradiccin de medicar durante largo tiempo a estos pacientes con psicofrmacos, sin
embargo el efecto antiemtico de algunos neurolpticos as como tambin de la
metoclopramida es bien conocido.
Sin embargo, esta forma de uso esta contraindicada para prevenir los vmitos inducidos por
quimioterapia en pacientes peditricos, por la posibilidad de la produccin de reacciones
extrapiramidales. Es por ello que se aconsejan inhibidores selectivos 5-HT3.
El uso de antidepresivos en pacientes con cncer es frecuente. Sus indicaciones, no slo
estn referidas al tratamiento de la depresin, sino tambin al tratamiento del dolor. Los
tricclicos son frecuentemente utilizados. El aumento de la noradrenalina modifica la

transmisin de los ganglios espinales (va de] dolor) y adems el uso de tricclicos, asociados a
la morfina, aumenta la concentracin plasmtica de esta ltima.
Tambin es comn la asociacin de anticonvulsivantes, antidepresivos tricclicos y opiceos.
Esta combinacin produce una disminucin del dolor agudo. El tiempo de analgesia se logra
recin a las 48 horas, aunque, sus mejores efectos aparecen al finalizar la primera semana.
De la revisin bibliogrfica de los ltimos aos sobre la utilidad de los antidepresivos sobre la
promocin o inhibicin del cncer, slo aparece una correlacin positiva de la amitriptilina con
el aumento de la frecuencia del cncer de mama y de hgado. Especficamente la amitriptilina,
fue selectivamente asociada como promotora del factor de crecimiento tumoral (TGF).
La fluoxetina y la cloimipramina pueden actuar aumentando la proliferacin tumoral de ciertas
neoplasias, as como tambin como agentes antineoplsicos de otros tipos de cncer.
Los antidepresivos ms recomendados en el tratamiento del paciente oncolgico son la
imipramina y el citalopram, ya que ambos demuestran tener propiedades antineoplsicas.
Un abordaje especializado, realizado por un equipo con entrenamiento especfico en
psicobiooncologa, podra mejorar el estado psicoinmunolgico del paciente y producir a travs
de esta va indirecta una mejor respuesta al tratamiento general, una mejor performance
inmunoantitumoral y fundamentalmente una mayor adherencia al tratamiento oncolgico
especfico, factores que de ninguna forma hay que desdear, pero que distan mucho del falso
concepto de que la psicoterapia tiene efectos directos sobre la sobrevida del paciente
oncolgico.

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antipsicticos

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antipsicticos / 3-1. Esquizofrenia
3-1. Esquizofrenia

En la psicofarmacoterapia de la esquizofrenia, es recomendable


considerar diferentes criterios psico-neuro-biolgicos, con el fin de no
abrir expectativas mgicas, sino las ms adecuadas para cada
paciente en particular.

Desde 1900, poca en la que Kraepelin describi por primera vez la clnica de la demencia
precoz, hasta el da de hoy, en que Crow establece las diferencias sintomatolgicas y
neuroqumicas de las esquizofrenias I y II, sigue siendo difcil su diagnstico.
El enunciado propuesto por el DSM IV no alcanza para definir pronsticos ni conflictos
intrapsquicos, pese a que contribuy a sistematizar la enfermedad.
El diagnstico actual debera incluir los criterios:

1 ) fenomenolgico o sintomtico
2) conflictos intrapsquicos
3) estructural
4) bioelctrico
5) neuroqumico
6) psicofarmacoteraputico
importantes para poder tratar adecuadamente a los pacientes psicticos, ya que el criterio
farmacolgico variar segn los sntomas sean en ms (productivos), en menos (interfieran en
la sociabilidad y/o los dficit ocupacionales), agudos (crisis), crnicos (profilaxis), etc.

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antipsicticos / 3-1. Esquizofrenia / Aspectos sintomatolgicos
Aspectos sintomatolgicos
Eugen Bleuler (1857-1939) estableci, al igual que Kraepelin, el diagnstico de esquizofrenia
basado en los signos deficitarios y no en los sntomas productivos, o positivos de la actual
nomenclatura. As, los sntomas patognomnicos fueron alteraciones en:
1) las asociaciones
2) los afectos
3) el fenmeno del autismo, y
4) la ambivalencia afectiva

Todos ellos contribuyen a una escisin mental que separa al enfermo de la realidad.
El hijo de Bleuler, Manfred, agreg a los sntomas anteriores otros dos:
5) la carga gentica por s sola no es patolgica, siendo necesaria la aparicin de factores
estresantes para desencadenar la enfermedad, y
6) el paciente es quien "toma la decisin" de aislarse del mundo social.
Fue Kurt Schneider, en 1930, poca que haca referencia a los diferentes tipos de
personalidad, quien remarc la importancia de los sntomas positivos (alucinaciones y delirios)
para el diagnstico de esquizofrenia.
Estas categoras diagnsticas fueron luego incluidas en el DSM II y III. De esta forma, el
diagnstico de esquizofrenia y no de sndrome -como fue el de Bleuler- incluy, para la escuela
norteamericana, seis grupos de temes, de los cuales cinco corresponden a sntomas positivos
y uno solo a trastornos del pensamiento.
Fue Crow, a partir de 1980, quien correlacion las caractersticas de los sntomas positivos

con la estructura y neuroqumica cerebral.

Cuadro 1. Correlaciones clnicas y neuropatolgicas de las esquizofrenias tipos I y II.

(Modificado de Crow)

Tipo I Positiva

Tipo II Negativa

Historia familiar

Sociopata

Psicosis mayores
(excluidas psicosis
afectivas)

Historia demogrfica

Mayor nmero de
internaciones y uso de
psicofrmacos

Hombres mayores

Estado premrbido

Labilidad afectiva
Ira
Ansiedad

Empobrecimiento afectivo
Retardo motor
Dficit cognitivos

Forma de comienzo
Respuesta a los
neurolpticos
Dao cerebral

Agudo

Crnico tardo

Buena
Qumico:
Dopamina alta

Regular o mala
Estructural:
Dao neuronal
irreversible?

Prediccin crnica
TC, RMN, PET, FPC, MCC

Dficit social
Normal?

Dficit ocupacional
Alterada

Las recientes investigaciones neurofisiolgicas sobre esquizofrenia tienden a dar, a la


diferenciacin hecha por Bleuler, un renovado inters. La modificacin de que los sntomas
primarios podran ser entendidos como un disturbio bsico del proceso de informacin y de
integracin cognitiva-funcional. Por lo tanto los delirios y las ideas paranoides podran
considerarse disfunciones cognitivas.
El delirio es esencialmente una equivocada e lgica manera de pensar, y las ideas paranoides
podran entenderse como el resultado de focalizar la atencin en donde otros veran aspectos
intrascendentes.
An la alucinacin ha sido entendida desde la teora del procesamiento de la informacin.
Ultimamente se ha centralizado el estudio de la esquizofrenia en estos dos aspectos
deficitarios: atencin y procesamiento de la informacin. Tambin estas disfunciones se
interrelacionaran con otros centros que coordinan la atencin, segn la localizacin del
estmulo visual y el lenguaje.

Se acepta que para una normal cognicin se requiere una adecuada interaccin entre el
procesamiento del estmulo actual y la memoria almacenada de estmulos previos: informacin
contextual (espacial y temporal), activacin controlada y apropiada del material almacenado,
variabilidad de respuesta, etc.
La funcin del hipocampo parece particularmente relevante para el modelo de cognicin, ya
que contribuir al establecimiento de relaciones entre estmulos: espacio-tiempo,
adentro-afuera, actual-pasado, etc.
Una implicancia teraputica de estas conclusiones sera la siguiente:
Si el delirio esquizofrnico es secundario a un trastorno bsico del proceso de informacin
es posible encontrar drogas que corrijan el delirio sin influir sobre el trastorno bsico. Desde
que el efecto antidelirante de los antipsicticos es correlativo al bloqueo de D2, es
pertinente afirmar que la hiperactividad dopaminrgica est asociada al delirio, pero no al
trastorno bsico del proceso de informacin.

Sera interesante, entonces, buscar un tratamiento que actuara en ambos niveles y que
corrigiera ambas situaciones, primaria y secundaria.
Se ha dicho que la esquizofrenia no debe ser entendida como una entidad homognea, sino
como un sndrome que puede incluir complejos variables en cuanto a su etiologa y
fisiopatologa.
Ningn factor etiolgico aislado pudo ser considerado como necesario y/ o suficiente.
El factor hereditario es un ejemplo. Nadie duda que existen factores genticos que
contribuyan en la produccin esquizofrnica, pero este factor no est presente en todos los
casos; an ms, si el rasgo de concordancia para esquizofrnicos en gemelos homocigotas es
ms alto que en gemelos heterocigotas, no llega a ser del 100 %. Esto parece indicar que el
factor gentico puede a veces ser un factor etiolgico suficiente, mientras que en otros casos
slo es un factor contribuyente, y aunque las anormalidades cromosmicas existen,
probablemente no sean relevantes en una razonable cantidad de pacientes.
Hay muchas discrepancias y hallazgos controvertidos en esta rea.
Existen muchos hallazgos anatmicos y morfolgicos relacionados o que se han relacionado
con esta enfermedad:

1) Reduccin del volumen craneal total.


2) Reduccin de los lbulos temporales, frontales, cerebelo (especialmente el Vermis).

3) Atrofia de los ventrculos (3' y laterales), a veces en la fase temprana de la enfermedad


(en especial en el tipo II).
4) Atrofia de reas corticales, frontales y/o temporales.
5) Asmetra cerebral total o parcial (normalmente el lbulo frontal derecho y el frontal
izquierdo son ms grandes).
6) El lbulo izquierdo aparece ms afectado que el derecho.
7) Anormalidades neuronales:
a) densidad reducida en zonas corticales, compensada por un aumento de la glia, y
b) alteraciones a nivel de la de las clulas piramidales del hipocampo.

Estas alteraciones se atribuyen al trastorno del desarrollo, ms que a lesiones degenerativas.


Las mismas se produciran entre el segundo y tercer mes de gestacin, por trastornos
migratorios desde las capas profundas corticales.
Todas estas alteraciones no se encuentran en todos los pacientes y en algunos de ellos
ninguna de stas est presente. La evidencia ms clara parece ahora centrarse en el hecho de
que muchos pacientes esquizofrnicos sufren de un defecto en el desarrollo cerebral, lo cual
puede deberse a un solo factor, el gentico, por ejemplo, o quizs ms frecuentemente a una
combinacin o a tina interaccin entre factores genticos y ambientales.
Las anormalidades morfolgicas son ms frecuentemente observadas en las formas simple,
hebefrnica o desorganizada. stos son subtipos de enfermedad esquizofrnica caracterizados
por un pobre funcionamiento premrbido, comienzo precoz, sntomas negativos y respuesta
antipsictica insatisfactoria (tipo II). Las anomalas morfolgicas son menos frecuentes de
encontrar en la forma paranoide, con mejor funcionalidad premrbida (tipo I).
Qu implicancias tienen estas alteraciones morfolgicas en relacin con el tratamiento, y en
el posterior curso de la enfermedad esquizofrnica?
Probablemente la implicancia ms obvia sea el signo negativo. Por el momento no existen
medios de recomponer defectos innatos en el nmero de neuronas y/o sus conexiones.
Estas alteraciones ponen un lmite a las posibilidades de mejora funcional, que se puede
obtener con medidas farmacolgicas u otros tipos de tratamientos biolgicos o psicosociales.
Este techo, que representa groseramente el funcionamiento premrbido del paciente, puede
progresar en distintas direcciones, teniendo en cuenta otros factores concomitantes que
influyen sobre l.
La educacin, el entrenamiento asertivo, el abordaje psicoteraputico, etc., pueden
compensar, en cierta medida durante bastante tiempo, lo que por otro lado no podemos
ignorar: que en muchos casos, tal vez la mayora, el defecto es progresivo llevando a la atrofia

cortical.
Sabiendo que un adecuado abordaje de la enfermedad puede retardar o detener el efecto
progresivo es muy importante instituir el tratamiento tan pronto como sea posible. Hay
indicadores que demuestran que el tratamiento iniciado precozmente se asocia a una mejor
respuesta aguda y a un mejor pronstico a largo plazo.
Sin embargo, este hecho tampoco es inequvoco: hay pacientes con comienzo insidioso,
progresivo deterioro e inherente mal pronstico, que pueden responder favorablemente al
tratamiento en el largo plazo, mucho ms que pacientes con comienzo agudo, dramtico en lo
que esperaramos mejor pronstico.
Existe otro aspecto importante referido a la progresin de la esquizofrenia:
podramos prevenir la progresin del defecto primario actuando teraputicamente en el
perodo comprendido entre el nacimiento y la maduracin cerebral?.
La evidencia seala que una adecuada estimulacin temprana puede modificar estructura y
funcin. Hay una positiva correlacin entre la riqueza y la complejidad del ambiente en el primer
perodo de vida y la capacidad final del complejo desarrollo cerebral, no slo funcionalmente
sino tambin morfolgicamente.
Entonces, es razonable asumir que el defecto primario de la estructura y funcionamiento
cerebral en los nios pre-esquizofrnicos los lleve a tener una pobre interaccin con el
ambiente y a una menor estimulacin positiva de ste, llevndolos a un crculo vicioso con
efecto negativo sobre la maduracin cerebral. Esta consecuencia podra prevenirse con un
ambiente emocional, cognitivo e intelectualmente rico, antes de que el cerebro alcance su
complejo desarrollo; llegado a este punto ya es tarde. sta no es una idea novedosa, lo que tal
vez sea novedoso es el hecho de que el contexto influya a un nivel ms profundo, el
morfolgico.
Las versiones nuevas del DSM-IV y del ICD-10 incluyen la presencia de sntomas negativos
para el diagnstico de esquizofrenia y en el DSM-IV:
1 ) delirios
2) alucinaciones
3) desorganizacin al hablar
4) conducta catatnica
5) sntomas negativos (embotamiento afectivo, alogia y prdida volitiva).

El tiempo de duracin de los sntomas se acort a un mes (cuando antes se exigan seis) y
aun a menos si los sntomas han sido tratados satisfactoriamente.
Ahora, en el DSM-IV se exigen dos temes para hacer el diagnstico de esquizofrenia, y uno
solo si los delirios son bizarros o las alucinaciones auditivas.

Los sntomas positivos, negativos y mixtos pueden agruparse como sndromes, como se
observa en los siguientes cuadros (2, 3 y 4):

Cuadro 2. Sntomas positivos de la esquizofrenia tipo I

A)

Uno de los siguientes sntomas predomina:


(La severidad se considera segn la persistencia, frecuencia y efectos sobre el estilo
de vida.)
1) Alucinaciones severas dominan el cuadro clnico.
2) Delirios severos (persecutorios, hipocondracos, etc.)
3) Alteracin marcada de] pensamiento abstracto.
4) Conductas bizarras y desorganizadas.

Cuadro 3. Sntomas negativos de la esquizofrenia tipo II

A)

Uno de los siguientes sntomas est presente de forma marcada:


1 ) Alogia
(falta de espontaneidad y fluidez en el pensamiento y la conversacin).
2)Anhedonia
(prdida del placer, escaso contacto social).
3)Embotamiento afectivo
(falta de fluidez para expresar emociones).
4) Prdida volitiva
(prdida de la habilidad para empezar y terminar las tareas. Apata, anergia).
5) Dficit atencional.

Cuadro 4. Sntomas de la esquizofrenia tipo mixto (Andreasen)

Se incluye en esta categora a pacientes que:


1) no encuadran en los criterios del tipo I o positiva;
2) no encuadran en los criterios del tipo II o negativa;
3) tienen criterios de ambos tipos.

Las escalas que evalan los sntomas positivos y negativos han podido demostrar que los
pacientes esquizofrnicos poseen mayores puntajes de sntomas positivos y negativos que los
enfermos manacos y que los depresivos. Esto sustenta la hiptesis de que es muy difcil
atribuir sntomas especficos a un determinado desorden psictico. Sntomas delirantes y
alucinatorios se presentan en enfermos manacos y sntomas
negativos aparecen en pacientes depresivos (ver escalas en cap. 1, 1-27).
Cuatro aos despus de haber recibido neurolpticos convencionales, segn la diferenciacin
por las escalas de sntomas negativos y positivos, se concluye que los sntomas positivos
disminuyen en un 50 %, en tanto que los sntomas negativos slo lo hacen en un 21 %.
Existe una gran estabilidad de la dimensin de sntomas negativos comparada con la de
sntomas positivos y con el sndrome desorganizativo, El sndrome negativo se ha relacionado
con un dficit dopaminrgico, en la corteza prefrontal dorsolateral, con reducido flujo sanguneo
(ms del lado izquierdo que del derecho), y evidencias neurolgicas de apraxia y otros
importantes dficit de tipo motor.
Con RMN se ha evidenciado que el incremento de lquido cefalorraqudeo, se correlaciona
ms con los sntomas positivos y negativos, que con la desorganizacin. La reduccin de la
sustancia gris en hipocampo y amgdala se ha correlacionado con el sndrome desorganizativo,
mientras que cambios similares en el girus temporal superior se correlacionan con sntomas
positivos.
Tienen estas conclusiones importancia para el pronstico?
Se puede advertir, a la luz de estos conocimientos, a los miembros de la familia -de modo
temprano- que debern organizarse para cuidar del enfermo, que tendr dificultades para
obtener trabajo, ganar dinero, ser independiente y relacionarse con amigos?
Si no se aplican las alternativas farmacolgicas (ya que las sociales aqu no se tratan), la
respuesta es afirmativa, y aun el alivio sintomtico en beneficio del enfermo, la familia y la
sociedad no implica una garanta de adecuacin sociolaboral.
La combinacin de trastornos "esquizofrnicos menores" (esquizotpicos, esquizoafectivos y
fronterizos) con patologa de los grupos marginales (abusadores de sustancias adictivas,
sociopata de los "sin casa" (homeless) con y sin agresividad) ser la regla.

An queda sin explicacin por qu algunos enfermos no tienen recadas aunque se les
suprima la administracin de frmacos antipsicticos.
Cuando se analizaron, sobre un total de 3500 enfermos, 35 estudios de pacientes
esquizofrnicos que haban recibido placebo y tratamientos con neurolpticos durante un lapso
que oscil desde dos meses hasta dos aos, se observ que rebrot el 57,6 % bajo placebo y
solamente el 16,7 % a los cuales se les haban administrado antipsicticos. Las recidivas
tambin aparecen en el grupo tratado, pero de forma mucho ms paulatina a lo largo del
tiempo.
Por el contrario, los sntomas negativos de comienzo empeoran de manera gradual, en
especial la anhedonia y los correspondientes a la volicin.

Son conocidos los estudios que han demostrado alteraciones en el SNC (81) a travs de la
neumoencefalografa, la tomografa computada (TC) y la resonancia magntica nuclear (RMN)
cerebral simple, ecoplanar y espectroscpica (cuadro 1).
Estos hallazgos pudieron confirmarse con RMN en 15 pares de gemelos monocigticos, de
los cuales uno de cada par haba desarrollado esquizofrenia. La RMN del hermano sano se
tom como normal o comparativa, y al compararla con la del hermano enfermo se pudieron
apreciar alteraciones en el volumen cerebral y ventricular.
Algunos autores atribuyen estas lesiones a un defecto de migracin neuronal en las primeras
semanas de la gestacin por alguna noxa. Factores neuropatolgicos desconocidos, durante el
transcurso de la vida, incidiran en la aparicin de la enfermedad.
Recientemente con la tomografa de emisin positrnica (PET) -permite incorporar por va
intravenosa sustancias radiomarcadas breves, emisoras de positrones cuya colisin con
electrones circulantes produce fotones gamma que al ser captados por detectores de centelleo
producen una representacin tridimensional de la actividad radiactiva- se ha podido aclarar la
localizacin de diferentes neurotransmisores, receptores dopaminrgicos y frmacos que los
ligan.
La tomografa por emisin de fotones (SPECT), si bien tiene menor definicin para observar
las estructuras subcorticales, es ms asequible, ya que las sustancias marcadas
radiactivamente tienen una vida ms larga, y mediante una cmara centellogrfica se captan
las radiaciones emitidas por un solo fotn.
El defecto del desarrollo cerebral se refleja en los mecanismos cognitivos y en el
procesamiento de la informacin recibida.
Son varias las regiones anatmicas cerebrales involucradas en estos procesos pero la corteza
prefrontal es quizs la ms importante de la regin, pues abarca la tercera parte de toda el rea
cortical. La gran sofisticacin de esta rea, especialmente en el hemisferio izquierdo, reside en

su relacin con el lenguaje y constituye el rasgo de mayor diferenciacin del cerebro humano,
respecto de otros animales de la escala inferior.
La corteza prefrontal es un rea de masivas conexiones y se han descripto distintos hallazgos
en pacientes esquizofrnicos:
a) Metabolismo frontal o prefrontal reducido.
b) Reduccin general del metabolismo cerebral.
c) Relativo hipermetabolismo izquierdo.
d) Relativo hipemietabolismo de lbulos temporales.
e) Anomalas funcionales a nivel de globus pallidus izquierdo.
La corteza prefrontal tiene conexiones recprocas con todas las reas del neocrtex
(temporales, parietales y occipitales), tambin con regiones lmbicas como el girus cingular y el
hipocampo. Estas conexiones reciben todas las modalidades de impulsos: los sensoriales
(auditivos, espaciales y visuales) y los de los de centros de la emocin y la atencin.
La corteza prefrontal integra la informacin recibida y provee respuestas, a su vez moduladas
por funciones corticales superiores. Recibe informacin ascendente del tlamo, que a su vez le
llega, desde ciertas regiones de los lbulos temporales.

Se han identificado tres regiones prefrontales especializadas:


1. Dorsolateral: al servicio de funciones cognitivas (abstraccin);
2. Orbital: al servicio de funciones de enjuiciamiento y sociabilidad, y
3. Medial. relacionada con la actividad y con la voluntad.
La funcin de esta zona, mediatizada por neurotransmisores, est relacionada con la
posibilidad de monitorear, de comprender, de priorizar y de llevar a cabo otras funciones
ejecutivas.
Por el momento, desde una concepcin terica pura, parece difcil seleccionar un correcto
abordaje psicofarmacolgico. Seguramente haremos abordajes errneos que deberemos
corregir sobre la marcha.
El mapeo cerebral computarizado (MCC) tambin da informacin acerca de la bioelectricidad
ya que puede mostrar el aumento de las ondas delta, que se puede interpretar como un ndice
de hiperexcitabilidad cerebral. Esta alteracin de "filtro" del tronco cerebral podra ser una
alteracin de la relacin dopamina/acetilcolina en el cerebro de los esquizofrnicos.

En conclusin se puede afirmar que:


1) el agrandamiento de los surcos implica tina atrofia cortical, que no siempre est asociada
a

2) dilatacin ventricular, que significa una atrofia subcortical.

Con el tiempo, los pacientes con sndrome de tipo I pueden progresar al tipo II, y durante su
curso algunos pierden definitivamente los sntomas positivos. Los pacientes con sntomas
negativos, en general, se estabilizan en el sndrome una vez que remiten los sntomas
positivos, especialmente aquellos que presentaron esquizofrenia hebefrnica.

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antipsicticos / 3-1. Esquizofrenia / Aspectos neuroqumicos
Aspectos neuroqumicos

En los ltimos aos se ha visto la inconsistencia de la hiptesis hiperdopaminrgica de la


esquizofrenia.

Ello se debe a que:


1) las drogas que aumentan la dopamina no producen esquizofrenia, pero empeoran los
sntomas en pacientes esquizofrnicos;
2) existen pacientes con resistencia al tratamiento neurolptico, demostrado por:
a) la saturacin de receptores dopaminrgicos, corroborada por la PET Los receptores
dopaminrgicos se saturan con niveles de 5 a 15 ng/ml de haloperidol plasmtico. A
partir de los 20 ng/mI la curva de saturacin se convierte en asinttica, sin lograrse
mayor saturacin del receptor dopaminrgico (25);
b) los neurolpticos slo mejoran en forma parcial los sntomas negativos despus de la
fase aguda;
3) existen en los estudios necrpsicos corticales zonas de hipodopaminergia cortical que
pueden correlacionarse con sntomas negativos. Correlativamente se observan zonas de
hiperdopaminergia subcortical;
4) existe relacin entre sntomas negativos y disminucin del cido homovanlico en el LCR
y plasma. Este ltimo expresa la alteracin del metabolismo dopamnico;
5) deben estar involucrados otros sistemas neuroqumicos en el trastorno esquizofrnico;
a) en el sistema serotoninrgico (5-HT), dosis altas de triptfano,
triptamina o LSD provocan estados comparables a la desintegracin esquizofrnica.
Existen antagonistas selectivos (5-HT2), como ketanserina y ritanserina, que inhiben

estos sntomas experimentales y clnicos;


b) las endorfinas estn implicadas en la esquizofrenia.

Se puede producir mejora de algunos sntomas con la eliminacin de endorfinas por


hemodilisis o con un nuevo antagonista opiceo, namelfene, similar a la naloxona. Tambin
se ha logrado en algunos casos cierta mejora con el neuropptido (CCK-8), similar a la
colecistoquinina -aislada del tubo digestivo y en el cerebro-, que interacta con la dopamina.
Se sigue investigando el equilibrio entre endorfinas alfa y gamma, ya que al administrar esta
ltima se pueden mejorar ciertos sntomas esquizofrnicos.
El sistema dopamnico est compuesto por tres subsistemas: nigroestriado, mesolmbico
(llamado A9) y mesocorticolmbico (llamado A10). Este ltimo es el ms importante desde el
punto de vista sintomatolgico, ya que comunica el sistema extrapiramidal y el lmbico con la
corteza frontal.
La administracin crnica de neurolpticos produce un bloqueo por despolarizacin
postsinptica en ambos sistemas. Sin embargo, la clozapina bloquea con mayor intensidad el
rea tegmental ventral, donde se origina la va mesocorticolmbica. De all los menores efectos
extrapiramidales de este neurolptico, llamado atpico por esta razn.
El receptor dopamnico, al igual que otros receptores, existira de dos formas:
- una forma con alta afinidad por los agonistas (DA1) asociada a la adenilciclasa, cuya
estimulacin produce un aumento del AMP cclico. Se lo encuentra en la corteza y el sistema
lmbico (DA1A y DA1B/DA5);
- una forma de alta afinidad por los antagonistas (DA2), que no est asociada a la adenilciclasa
y se une al H3-haloperidol. Se lo localiza principalmente en el sistema nigroestriado, con dos
subtipos (D3 y D4) de localizacin corticolmbica.

De reciente descubrimiento son los receptores DI y D5. El DI presenta una gran afinidad con
la clozapina, y el D5 es similar al DI, pero tiene una alta afinidad con la dopamina.
Lo que interesa es el bloqueo dopamnico de la zona A10 como mecanismo de accin cortical
de los antipsicticos,
Los neurolpticos inhiben clsicamente las acciones de la apomorfina (estimulante directo de
los receptores dopamnicos), de la anfetamina (estimulante indirecto), de la cocana (inhibe la
recaptacin de la dopamina) y de la cafena (que es un inhibidor de la fosfodiesterasa que
impide la degradacin del AMP cclico estimulado por la dopamina).
La inhibicin sobre la apomorfina y la anfetamina es lo que caracteriza qumicamente a los

neurolpticos tpicos.
Cuando existen otras propiedades neurofarmacolgicas se los denomina atpicos, aunque
desde el punto de vista clnico se los llame as porque no ocasionan fenmenos
extrapiramidales,
La hipofuncin prefrontal en la esquizofrenia est asociada a una baja actividad dopamnica,
El aumento del flujo plasmtico prefrontal mejora cuando se administran agonistas
dopaminrgicos -como la anfetamina y la apomorfina- y se realizan pruebas o tests de
sobrecarga psicolgica de forma simultnea.
Esta demostracin de hipodopaminergia cortical con hiperdopaminergia subcortical da lugar a
numerosos interrogantes.
Las lesiones corticales podran tener como correlato el aumento de dopamina subcortical?
Este tipo de alteracin se puede observar en estudios experimentales y en pacientes con
lesiones prefrontales.
Los sntomas negativos se relacionan con una menor actividad dopamnica frontal. El cido
homovanlico aparece disminuido en el LCR y plasma, y el flujo plasmtico prefrontal es menor
durante las actividades intelectuales.
Los sntomas positivos estn relacionados con altos niveles de dopamina en el rea A10. Los
niveles de cido homovanlico son altos y existe una buena respuesta al tratamiento con
neurolpticos tpicos o convencionales.
Un neurotransmisor interesante es el glutamato que ejerce su accin sobre el receptor NMDA
(N-metil-D-Aspartato).
El mecanismo glutamatrgico-aspartgico ejerce una poderosa influencia excitatoria sobre la
va corticoestriada que a su vez inhibe a la formacin reticular y a las vas talmicas.
Consecuencia de esta inhibicin, la informacin sensorial a travs del tlamo sufre un
mecanismo de "filtro", antes de arribar a la corteza. As, el alerta inducido por estmulos, tanto
del medio externo, como del propio cuerpo, es minimizado. Si el flujo de informacin que
alcanza la corteza cerebral resulta excesivo, la capacidad interativa cortical puede fracasar y
aparecer sntomas psicticos como delirios, compulsiones impulsiones u otros.
Existe un balance entre las terminales excitatorias glutamatrgicas y las terminales inhibitorias
dopaminrgicas sobre la regulacin de la actividad de neuronas gabargicas en el cuerpo
estriado. Esto tiene una crucial importancia en la funcin filtro del tlamo que parece ser
hipoactivo en la esquizofrenia.
La hiperactividad de la dopamina o la hipoactividad del glutamato pueden reducir la accin del
GABA y producir un efecto negativo sobre la funcin de filtro de la informacin sensorial, que
realiza el tlamo.

La hipoactividad de las neuronas GABA puede mejorarse reduciendo la actividad


dopaminrgica o estimulando la actividad glutamatrgica.
Sin embargo. si el defecto primario es la hipoactividad de los receptores NMDA, parecera
ms racional estimular a los primeros y no inhibir la hiperactividad dopaminrgica.
Una de las razones para implicar a los receptores del sistema NMDA en la esquizofrenia es el
efecto smil-esquizofrnico, que produce el bloqueo de receptores NMDA por la sustancia
adictiva fenilciclidina (PCP o polvo de ngeles), que induce en pacientes esquizofrnicos un
dramtico rebrote de la enfermedad.
Estas observaciones hacen suponer que la va corticoestriada glutamatrgica-aspartrgica,
puede estar comprometida en la patognesis de la esquizofrenia y otras condiciones psicticas
como la mana y los estados confusionales.
Otro antagonista del receptor NMDA, es el MK-801, cuya accin produce una induccin de la
motilidad en ratas, que se puede potenciar con el agregado de clonidina (agonista del receptor
alfa-2 noradrenrgico). Dicha potenciacin ha mostrado ser resistente a los clsicos
neurolpticos, pero no a la clozapina.
La eficacia de la clozapina tambin puede explicarse por la accin antiadrenrgica, que puede
potenciar la accin bloqueante del receptor dopamnico.
Otra reciente y notable observacin es la habilidad de la clonidina, en combinacin con
atropina, para inducir la motilidad en ratones deplecionados de dopamina. Esta motilidad difiere
de la producida por MK-801: mientras esta ltima produce locomocin anormal slo en las
patas delanteras del animal, la inducida por clonidina ms atropina logra una actividad motora
exploratoria normal.
Estas observaciones sugieren que la influencia del sistema glutamatrgico-aspartrgico sobre
la actividad psicomotora es selectiva, ya que la dopamina no juega un rol decisivo en la
regulacin de dicha actividad.
Ha habido intentos de estimular los receptores NMDA en la esquizofrenia, por ejemplo con
glicina, pero no se han obtenido resultados convincentes. Un problema es que la estimulacin
intensa de los receptores NMDA puede provocar la muerte neuronal por la entrada masiva de
iones calcio a la clula.
Actualmente se trata de desarrollar "drogas limpias" selectivas que acten en sitios
especficos, en lo posible sobre un receptor. Hay dos razones para esto: es ms fcil evaluar el
efecto de una "droga limpia" que el multiefecto de una "droga sucia" y usualmente la "droga
limpia" provoca menos efectos secundarios indeseables.
Luego de la droga "sucia" clorpromazina, se desarrollaron bloqueadores dopaminrgicos ms
selectivos como el haloperidol, la pimozida y otros. Este desarrollo permite usar drogas con

menores efectos adversos pero no siempre con tan eficaz efecto terapetico.
La cuestin es que la combinacin produce una ptima mejora de sntomas positivos y
negativos en la esquizofrenia. Esta combinacin se puede lograr con drogas relativamente
nuevas (atpicas), como la clozapina, risperidona u olanzapina y otras veces se deber
combinar con drogas gabargicas como son la benzodiazepinas, anticonvulsivantes,
atiticclicos, etc.
Parece tener importancia para la mejora, el bloqueo de receptores D2, pero aun un bloqueo
acentuado de estos receptores puede tener un efecto negativo sobre los sntomas. sta es tina
de las razones para asumir que parece que hay ms una hipo, que una hiperfuncin de los
sistemas dopaminrgicos en la corteza frontal de los pacientes esquizofrnicos, mientras que
habra una hiperfuncin en las estructuras subcorticales. Entre ambas zonas existe tina
recproca interaccin y tal vez sea ms importante encontrar el correcto balance entre ambos
sistemas que obtener tina completa inhibicin de ellos.
Se ha postulado que el bloqueo de receptores 5-HT2 es el efecto adicional ms importante
requerido para tina completa mejora.
Los hallazgos neuroqumicos en el sndrome negativo son similares a la enfermedad de
Parkinson (ver cap. 19).
Desarrollarn inevitablemente psicosis los enfermos con hipodopaminergia cortical?
Las diferencias de niveles dopamnicos entre, ambas estructuras sern capaces de originar la
psicosis en enfermos esquizoides?
Se podran mejorar estos pacientes, si se estimulan los receptores DA1 y DA5, al provocar de
esta forma un feedback negativo sobre la hiperdopaminergia subcortical?
Sigue sin respuesta el interrogante de si el error metablico en la transmetilacin (ver cap. 1,
1-14) y la menor actividad de la MAO produciran la aparicin de sustancias psicotxicas en los
homocigotos y, en consecuencia, la enfermedad clnica, en tanto que los heterocigotos
desarrollaran caractersticas esquizotpicas segn sea el entorno familiar y social.

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antipsicticos / 3-1. Esquizofrenia / Otras hiptesis neuroqumicas
Otras hiptesis neuroqumicas

La incidencia de esquizofrenia en la poblacin general es de 1-2 %. En cambio, si uno de los


progenitores es esquizofrnico, la posibilidad de adquirir la enfermedad se eleva al 7-16 %, y

llega a ser del 40-68 % en el caso de que ambos padres la padezcan. La influencia que ejerce
el medio familiar y social estara demostrada por el hecho de que en los mellizos homocigotos
(es decir, genticamente idnticos), cuando la enfermedad se manifiesta en uno de ellos, la
posibilidad de que el otro tambin la padezca es del 40-85 % y no del 100%.
Gran variedad de proyectos de estudios estn concentrados en investigar qu porciones del
genoma estaran involucrados en la esquizofrenia, cul es la naturaleza de la asociacin y cul
el mecanismo de accin. Marcadores posibles para esquizofrenia han sido identificados en el
brazo largo del cromosoma 22 y en el brazo corto de los cromosomas 3, 6, 8 y 20 (ver cap. 18).
Se han demostrado alteraciones en el sistema de receptores de ciertos neurotransmisores,
como por ejemplo en receptores 5-HT y D3 o con cierta repeticin, anormalidades en el nmero
de trinucletidos. Sin embargo an no se conoce con exactitud la naturaleza de estos
hallazgos.

Dos neurotransmisores de la corteza, el GABA y el glutamato, han sido involucrados con la


enfermedad. El glutamato es el principal neurotransmisor de las proyecciones neuronales que
atraviesan las regiones de la corteza cerebral en donde los sntomas esquizofrnicos parecen
originarse.
Los estudios de experimentacin demuestran una fuerte interaccin entre el glutamato con el
GABA y la dopamina.
Es as que:
- la administracin de drogas como la fenilciclidina (inhibidora del glutamato), produce
sntomas similares a los de la esquizofrenia, en sujetos normales.
- estudios post-mortem de los receptores de glutamato, en pacientes esquizofrnicos,
muestran anormalidades en la corteza prefrontal (se ha encontrado una reducida densidad
de receptores de neurotensina y de colecistoquinina en neuronas glutamatrgicas
localizadas en la corteza entorrinal de pacientes esquizofrnicos). Estos cambios sugieren
tina desconexin neuroqumica del hipocampo con la zona entorrinal. Usando resonancia
magntica espectroscpica, se ha encontrado una marcada reduccin en la concentracin
de N-Acetyl-Aspartato, en el rea rostral del hipocampo y la corteza prefrontal dorsolateral
bilateral de pacientes esquizofrnicos, comparados con sujetos normales.

El GABA, principal neurotransmisor en la corteza cerebral, interacta con la dopamina y el


glutamato. Se ha visto incremento de la densidad de receptores GABA en tejidos post-mortem
de pacientes esquizofrnicos, lo que indicara un posible dficit del GABA. Por otra parte
drogas que tienen efecto directo sobre el GABA no son efectivas en el tratamiento de la
esquizofrenia.

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antipsicticos / 3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos
3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos

Las acciones de los antipsicticos dependen de su interaccin con los


neurotransmisores, en la anatomo-funcionalidad neuronal, para que
ellos, por los mecanismos de transduccin (unin a los receptores y
cambio de funcionalidad neurona), puedan regular los factores de
transcripcin y modular finalmente la expresin gentica, para
posibilitar un cambio conductual duradero.

Los productos vegetales foran parte de la medicina hind desde la antigedad. La psiquiatra
occidental mostr inters por ellos a principios de la dcada del 50, a partir de resultados
alentadores con preparados de rawolfia y luego con la reserpina sintetizada en forma aislada.
Los efectos antipsicticos, tiles pero relativamente dbiles, de la reserpina se deben a su
capacidad de deplecin de las monoaminas de sus sitios de almacenamiento en las neuronas.
Se la usa en ciertos casos de esquizofrenia resistente, ya que su accin presenta tres fases:
una primera de sedacin, una segunda de agitacin y una tercera de atenuacin
sintomatolgica.
A menudo presenta severos efectos secundarios como hipotensin profunda, efectos
parkinsonianos, sialorrea, diarrea y sedacin.
Los compuestos fenotiaznicos se sintetizaron en Europa a fines del siglo XIX, como parte del
desarrollo de las anilinas, como es el azul de metileno.
A fines de 1930, se comprobaron las propiedades antihistamnicas y sedativas del primer
derivado fenotiaznico, la prometazina.
Hasta comienzos del 50, los intentos de tratar la agitacin de los pacientes psiquitricos con
prometazina y otros antihistamnicos no tuvieron mayor xito.
Teniendo en cuenta que la prometazina era capaz de prolongar el sueo inducido con
barbitricos en roedores, se introdujo la droga como agente potenciador de la anestesia.
Buscando otros compuestos se sintetiz, en 1950, la clorpromazina para producir, adems de

la potenciacin anestsica, la hibernacin artificial.


Laborit observ que la clorpromazina no provocaba por s sola prdida de conciencia, pero s
produca sueo y marcada falta de inters en lo que suceda, acciones que poco despus se
denominaron atarxicas o neurolpticas para diferenciarlas de las de los hipntico-anestsicos,
que s producen paralizacin de las funciones corticales.
Posteriormente, se describieron las propiedades gangliolticas, adrenolticas, antifibrilatorias,
antiedematosas, antipirticas, antishock, anticonvulsivantes y antiemticas, adems de su
capacidad de aumentar la actividad de drogas analgsicas y depresoras centrales.

En 1952, Delav y Deniker iniciaron su uso en los procesos psicticos.


A fines de la dcada del 50, Janssen, en Blgica, sintetiz el haloperidol, sustancia con
actividad neurolptica prcticamente pura, de alta potencia.
Carlsson y Lindquist, en 1963, fueron los primeros en asociar la dopamina al mecanismo de
accin de los neurolpticos. Poco despus se demostr que los receptores dopaminrgicos
centrales eran los lugares de fijacin esteroespecficos de los neurolpticos.
El denominador comn a todos los neurolpticos es su capacidad inhibitoria de los
comportamientos inducidos por apomorfina o anfetamina. Cualquier interaccin con la
noradrenalina, histamina o serotonina parece ser una actividad secundaria no indispensable
para los neurolpticos clsicos o tpicos. Cuando los neurolpticos poseen efectos de
neurotransmisin no-dopaminrgicos se denominan atpicos.

Los antipsicticos tienen una amplia indicacin en psiquiatra:


- Esquizofrenia
- Trastornos delirantes
- Psicosis reactiva breve
- Trastorno esquizofreniforme
- Trastorno esquizoafectivo
- Trastorno psictico inducido
- Trastornos mentales orgnicos
- Trastornos afectivos
- Trastornos por ansiedad
- Trastornos de personalidad
paranoide
esquizoide
esquizotpico
fronterizo
antisocial

- Trastornos somatoformes
hipocondra

No hay que descartar en el mdico-administrador el concepto de costo/ beneficio del


antipsictico que prescribe al paciente. Si bien este concepto ha dejado de ser subjetivo, el
verdadero "ojo clnico" est dado por el conocimiento real de las diferencias farmacolgicas en
relacin con el conocimiento clnico de la enfermedad.
En los siguientes cuadros (10 y 11) se observan los criterios de prediccin de respuesta
clnico-biolgica.

Cuadro 10. Predictores clnicos de respuestas al tratamiento con antipsicticos

Buena

Mala

Edad de comienzo

Tarda

Temprana

Respuesta a tratamientos anteriores

No

Tiempo de internacin

Menor

Mayor

Funcionamiento

Bueno

Malo

Sntomas negativos

Leves

Moderados/graves

Antecedentes familiares afectivos

Presentes

Ausentes

Antecedentes familiares esquizofrnicos

Ausentes

Presentes

Cuadro 11. Predictores nueroqumicos, bioelctricos y estructurales de respuesta al tratamiento


con antipsicticos

PET

Buena

Mala

Metabolismo frontal
disminuido

Metabolismo frontal muy


disminuido

Recupera con estmulo


visual
RMN

Normal

Alteraciones en los
ventrculos

Mapeo cerebral

Excitabilidad cortical

Incremento difuso
Actividad lenta (ondas
delta)

HVA, MOPEG

Previo: altos en plasma y


LCR bajo entre 2-5
semanas de tratamiento

Previo: altos/bajos
Pocos cambios luego del
tratamiento (pacientes
resistentes)

El trmino neurolptico fue introducido para caracterizar los efectos de agentes como la
clorpromazina y la reserpina en los pacientes psiquitricos, y as diferenciarlos de otros
depresores del SNC.
En realidad, la combinacin de las acciones que a continuacin se detallan derivan del
agonismo o antagonismo que poseen los diferentes neurolpticos, segn su afinidad por
determinados receptores

Cuadro 12. Efectos clnicos de los neurolpticos, segn el bloqueo de los receptores

Receptor

Efectos teraputicos

Efectos adversos

Bloqueo
ideal

DA2

Mejora de los sntomas


positivos y negativos

Extrapiramidalismos,
disquinesia tarda
Aumento de prolactina

5-HT2a

Mejora de sntomas
negativos y de la
esquizofrenia resistente

Potenciacin del snd.


Serotoninrgico
Disfunciones sexuales

++

AcM1

Atena los extrapiramidales

Anticolinrgicos, trastornos
mnsicos

H1

Sedacin

Somnolencia
Hiperoorexia

+(?)

Alfa-1

Hipotensin postural
Vrtigo
Taquicardia refleja

Alfa-2

Bloqueo de drogas
antihipertensivas

Relacin
5-HT2a/D2

Accin sobre la corteza


prefrontal: mejoran dficit
neurocognitivo
Neurolptidos atpicos:
Constante de
disociacin:pK>1

El sndrome neurolptico consiste en la supresin de los movimientos espontneos y la


conducta compleja, sin alteraciones de los reflejos espinales y los comportamientos
nociceptivos de rechazo.
En el hombre, los neurolpticos causan una notable falta de iniciativa y de inters por el medio
ambiente, poca demostracin de las emociones e hipoafectividad.
Los individuos son capaces de dar respuestas correctas a preguntas directas y parecen tener
intactas sus funciones intelectuales. No se observan ataxia, incoordinacin ni disartria con las
dosis usuales.
En los pacientes psicticos, disminuye la agitacin e inquietud. Los pacientes retrados se
hacen a veces ms comunicativos y responden mejor a estmulos externos.
La conducta agresiva e impulsiva disminuye. Gradualmente, durante varios das, los sntomas
psicticos (alucinaciones, delirio, desorganizacin del pensamiento) tienden a desaparecer.

Los primeros informes clnicos acerca de la accin de la clorpromazina, describan sus efectos
neurolgicos; bradiquinesia, rigidez, temblores, ocasional inquietud subjetiva (acatisia) y
sntomas semejantes a los de la enfermedad de Parkinson. Se lleg a creer que las acciones
neurolgicas y antipsicticas estaban tan asociadas que se postulaba una relacin causal,
preconizndose su provocacin como prueba de efectividad del tratamiento antipsictico.
En la actualidad, los sntomas parkinsonianos y extrapiramidales del sndrome neurolptico
son considerados efectos indeseables en el empleo teraputico de las drogas antipsicticas.
Por ltimo, los efectos psicofisiolgicos predominantes son muy semejantes en el hombre y en
el animal de experimentacin. Estn conservados los reflejos espinales; hay una disminucin
del comportamiento operativo; las respuestas a diversos estmulos son menos numerosas, ms
lentas y de menor magnitud, aunque se conserva la capacidad de discriminar los estmulos.
Las conductas de rechazo condicionadas estn selectivamente inhibidas, no as las
respuestas de rechazo o escape no condicionadas. Por ejemplo, el sonnido no provoca la
evasin de un animal, pero s la descarga elctrica.
La mayora de los neurolpticos bloquean la emesis y la agresin inducidas por la apomorfina
y, en altas dosis, inducen catalepsia (antagonismo dopaminrgico). El tono muscular est
alterado y hay tina tpica ptosis.
Sin embargo, los nuevos neurolpticos se llaman atpicos, precisamente por su antagonismo
con respecto a otros receptores y en especial su relacin de bloqueo entre serotonina y
dopamina.
La dosis de los neurolpticos debe ser muy alta para provocar el coma y la muerte.
El objetivo del tratamiento con neurolpticos (a igual que con otros psicofrmacos) sera
entonces, un cambio conductual a largo plazo. El mismo estara mediado por los
neurotransmisores con el receptor. Tienen como fin la transmisin de la informacin al AMPc,
GMPc, Ca, DAG, IP3 (segundos mensajeros) -que luego deben fosforilar a proteinoquinasas
ms complejas (terceros mensajeros)-, para una vez almacenado en el ncleo (factores de
transcripcin genticos, ARNm, cuartos mensajeros) puedan producir cambios de seales, Y
como respuesta celular (ver cap. 1-19)

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antipsicticos / 3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos / 1) Sobre el

sistema nervioso central


1) Sobre el sistema nervioso central

a) Accin sedante (antagonismo DA2, HI, alfa-adrenrgico).

Esta propiedad se observa en el hombre como lentificacin del pensamiento y disminucin del
comportamiento operativo. La somnolencia es mayor al comienzo del tratamiento.
La apata, la inercia y la indiferencia de algunos pacientes pueden ser confundidas con
depresin, y debe realizarse un diagnstico diferencial a partir de un examen exhaustivo,
especialmente cuando al cuadro se agrega catatona, pasividad, rigidez y aquinesia.
Con altas dosis, el cuadro de catalepsia puede confundirse con sedacin.
Las drogas antipsicticas, a su vez, deterioran la vigilancia en los sujetos que realizan
diversas tareas, como lo demuestran las pruebas que miden los tiempos de reaccin. Producen
relativamente poco deterioro en las pruebas que miden la funcin intelectual.

b) Acciones sobre el sueo (antagonismo HI).

Si bien el efecto sobre las formas del dormir no es constante, tienden a normalizar las
perturbaciones del sueo, caractersticas de muchas psicosis.
La capacidad de prolongar y aumentar el efecto de las drogas opiceas e hipnticas parece
ser paralela a la potencia de la sustancia en cuestin.
Los neurolpticos ms potentes, como el haloperidol, que no causan somnolencia tampoco
aumentan la hipnosis producida por otras drogas.

c) Accin inhibidora de la agresividad


y la excitacin Psicomotriz (antagonismo DA2).

Esta accin es paralela a la catalepsia, que se comprueba en animales de experimentacin.

d) Accin alucinoltica y antidelirante.

Esta accin aparece de manera gradual, en pocos das. Los sntomas psicticos productivos
(alucinaciones, delirio, pensamiento desorganizado, esquizofrenia tipo I, de Crow) tienden a

desaparecer. ste es en realidad el denominado efecto antipsictico, ya que el trmino


neurolptico alude ms a las acciones neurolgicas.
Los neurolpticos impiden la accin de la anfetamina, as como de otras drogas alucingenas.
Se postula esta accin como de antagonismo a la transmisin dopaminrgica en los sistemas
lmbico, mesocortical e hipotlamo.

e) Accin sobre el EEG (antagonismo 5-HT).

Aparece un trazado similar al del sueo no-REM, con aumento de ondas lentas theta y delta
(fases III y IV del sueo profundo) y reduccin de los efectos despertadores de los estmulos
sensitivos (bloqueo de ritmo alfa).
Muchas drogas neurolpticas pueden disminuir el umbral convulsivo e inducir formas de
descarga en el EEG, asociadas a trastornos convulsivos epilpticos. Las fenotiazinas de baja
potencia (clorpromazina, por ejemplo) son las que disminuyen con mayor intensidad el umbral
convulsivo en pacientes que presentan antecedentes epilpticos.
Las neurolpticos de baja potencia deben usarse con grandes precauciones o evitarse en
pacientes epilpticos no tratados o en los sometidos a abstinencia de alcohol o barbitricos.
Los butirofenonas tienen efectos variables e imprevisibles sobre la actividad convulsiva.
La molindona, las fenotiazinas y los tioxantenos (flufenzina y tiotixeno) son los que tienen
menores efectos epileptognicos.
Cuando sea necesario el uso de antipsicticos, debern prescribirse los menos riesgosos, y
llegar de manera gradual a dosis moderadas y acompaadas por anticonvulsivantes
preventivos.

f) Accin extrapiramidal (antagonismo DA2).

El bloqueo dopaminrgico sobre los ganglios basales (caudado, putamen, globus pallidus,
sistema nigroestriado), que son los que controlan la postura y los movimientos involuntarios,
produce sndromes que se caracterizan por:
- hipoquinesias,
- disquinesias precoces,
- disquinesias tardas.

g) Accin antiemtica (antagonismo D2).

La mayora de los neurolpticos tienen una marcada accin contra los efectos inductores de
nuseas y vmitos.
Bloquean el efecto emtico, provocado por la apomorfina sobre la zona quimioceptora
cercana a la sustancia reticular bulbar, y el de los alcaloides del ergot sobre la mdula espinal.
Las fenotiazinas potencializan este efecto cuando se sustituye el radical el] posicin 2 de la
molcula promaznica (clorpromazina, trifluopromazina). Algunos neurolpticos, como las
butirofenonas y benzamidas, pueden antagonizar las nuseas y vmitos de origen no central,
como son los de origen gastrointestinal o vestibular.

h) Accin hipotermizante (antagonismo alfa-adrenrgico).

Si bien se considera que el mecanismo de la hipotermia de la hibernacin artificial es de


origen central, se postula que la vasodilatacin perifrica y la disminucin del tono muscular
(producido por una inhibicin de las oxidaciones celulares) contribuyen a esta accin.

i) Accin analgsica.

Tienen accin analgsica propia y potencian la accin de los analgsicos que actan
centralmente (en especial los de tipo morfnico). La trifluoperazina es la de mayor potencia
analgsica, administrada por va oral.

j) Accin anestsica.

La mayora de las drogas antipsicticas tienen efectos anestsicos locales o llamados


estabilizadores de membrana, en especial en concentraciones altas (ms de 10 nanomoles).
Adems, facilitan la penetracin en el SNC de anestsicos, curarizantes y barbitricos.

k) Accin sobre el sistema lmbico (antagonismo DA l).

Los neurolpticos pueden estimular las estructuras lmbicas, lo cual produce tina accin
inhibitoria sobre estructuras (ncleo amigdalino, tubrculos olfatorios) que estn involucradas
en las emociones.

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antipsicticos / 3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos / 2) Sobre el
sistema endocrino (antagonismo D2)
2) Sobre el sistema endocrino (antagonismo D2)

Los neurolpticos actan sobre el hipotlamo por bloqueo del sistema dopaminrgico
tbero-infundibular, que se proyecta desde el ncleo arcuato del hipotlamo hasta la eminencia
media hipofisaria. El resultado es la inhibicin de la produccin de PIF (factor de la inhibicin de
la liberacin de prolactina) y de la hormona liberadora de corticotrofina.
El aumento de prolactina produce galactorrea y amenorrea con disminucin de las
gonadotrofinas y los niveles de estrgeno y progesterona, y llega a bloquear la ovulacin y el
ciclo estrognico en la mujer y el tamao testicular con mastitis en el hombre. Por el aumento
de prolactina deben evitarse en las pacientes con carcinoma de mama comprobado.
Se mantiene la hiptesis de una accin directa de estas drogas sobre la hipfisis.
Aumentan el apetito y el peso al afectar el metabolismo hidrocarbonado, con alteraciones en
la curva de sobrecarga a la glucosa y el bloqueo de liberacin de insulina en pacientes
prediabticos. Adems, pueden ocasionar edemas perifricos en 1-3 % de los pacientes, que
seran de origen endocrino.
Inhiben la liberacin de somatotrofina y pueden reducir la secrecin de la hormona liberadora
de corticotrofina, en respuesta a cierto tipo de estrs.

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antipsicticos / 3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos / 3) Sobre el
aparato cardiovascular (antagonismo alfa-adrenrgico)
3) Sobre el aparato cardiovascular
(antagonismo alfa-adrenrgico)

Las fenotiazinas, en especial la clorpromazina, producen hipotensin arterial por bloqueo


central y perifrico de los receptores alfa-adrenrgicos y de los reflejos simpticos presores
compensadores (vagales y senocarotdeos). Pueden ocasionar taquicardia refleja. La
clorpromazina y la tioridazina son las que presentan mayores efectos hipotensivos ortostticos,
pero producen tolerancia luego de algunas semanas, aunque su accin est siempre latente.

La hipotensin es ms leve con la teraputica oral, Y la presin sistlica es la ms afectada.


La clorpromazina posee un efecto antiarrtmico similar al de la quinidina, con alargamiento
PR, ensanchamiento QRS y achatamiento de la onda T del electrocardiograma.

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antipsicticos / 3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos / 4) Sobre el
rin
4) Sobre el rin

La clorpromazina puede tener dbiles efectos diurticos en animales y en el hombre, debido a


una accin inhibitoria sobre la secrecin de la hormona anitidiurtica.

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antipsicticos / 3-2. Acciones teraputicas de los antipsicticos / 5) Sobre el
sistema nervioso vegetativo (antagonismo colinrgico, de tipo muscarnico)
(vase "efectos adversos")
5) Sobre el sistema nervioso vegetativo
(antagonismo colinrgico, de tipo muscarnico)
(vase "efectos adversos")

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antipsicticos / 3-3. Farmacocintica y niveles plasmticos
3-3. Farmacocintica y niveles plasmticos

La farmacocintica (absorcin, distribucin metabolismo y excrecin


en el tiempo del frmaco) deber evaluarse con la adherencia
psicolgica del paciente al tratamiento ("complianc"), para indicar la
forma (diaria, semanal o mensual del neurolptico), nica manera de
que el paciente
no abandone la medicacin en forma prematura.

La administracin parenteral (intramuscular) puede aumentar la disponibilidad de droga activa


entre cuatro y diez veces. Son drogas muy lipoflicas, se fijan en membranas, protenas y se
acumulan en encfalo, pulmn y otros tejidos muy irrigados. Pasan fcilmente a la circulacin
fetal. Es prcticamente imposible su extraccin por dilisis.
Los neurolpticos de depsito en sus formas esterificadas (decanoato, enantato y palmitato)
se combinan con el te ido graso en los sitios de la administracin intramuscular.
La liberacin desde estos sitios se hace de forma continua y prolongada, durante semanas,
por un proceso de hidrlisis, que permite el pasaje a la circulacin de la sustancia madre y la
metabolizacin a cidos grasos y glicerol del resto del compuesto.
La vida media de eliminacin, con respecto a las concentraciones plasmticas, es de 20 a 40
horas. Los efectos de las dosis persisten, en general, por lo menos durante 24 horas. Por eso,
algunos clnicos prefieren dar la dosis diaria de una sola vez (cuadro 18).

Cuadro 18. Caractersticas farmacocinticas de los antipsicticos tpicos

(Modificado de Ereshefsky, 1996)

Antipsictico

Psico
Plasmtico
(horas)

Vida
Media
(horas)

Unin o
protenas
(%)

Metabolitos
activos

Nivel
plasmtico
Postdosis
(12 horas)
(ng/ml)

2-4

8-35

90-95

100-300

Flupentixol

22-36

90-93

1-10

Haloperidol

12-36

92

-haloperido
l

2-18

1-3

20

90-95

3 (?)

9-30

99

200-800

Clorpromazina

Levomepromazin
a
Tioridazina

La remocin lenta de los tejidos grasos puede, despus de cesar el tratamiento, contribuir a la
lenta exacerbacin de la psicosis.
Los preparados de depsito se absorben y eliminan ms lentamente que los preparados
comunes.
Por la eliminacin ms lenta de los neurolpticos en relacin con los antiparkinsonianos, la
suspensin simultnea de ambos agentes aumenta el riesgo de reacciones extrapiramidales
agudas. Debe suspenderse el antipsictico primero y continuar por ms tiempo con el agente
antiparkinsoniano, si ste estaba prescripto desde antes.
La va metablica de los antipsicticos es principalmente la heptica. Los metabolitos se
excretan por orina y, en cierta medida, con la bilis.
Si bien la mayora de los metabolitos son inactivos, las drogas menos potentes (llamadas de
baja potencia por ser indicadas en centenas de mg , frente a las de alta potencia administradas
en decenas de mg), especialmente la clorpromazina, producen metabolitos activos e incluso
inducen a su propio metabolismo o conjugacin heptica.
La concentracin plasmtica de la droga no siempre guarda relacin con la respuesta
teraputica; sin embargo, es un elemento a tener en cuenta cual]do el valor de la concentracin
est muy por debajo del nivel inferior del rango considerado teraputico.
Si a ello se agrega una insuficiente mejora sintomtica o el paciente aparece con algn
criterio de resistencia medicamentosa, deber incrementarse la dosis del neurolptico. Aun as,
concentraciones muy altas no indican el aumento de eficacia clnica.
Otra posibilidad, cuando ha sido ineficaz el aumento de la dosis, es cambiar el grupo de
drogas de depsito, que mantiene estable la concentracin plasmtica.

Debe tenerse en cuenta que la baja concentracin plasmtica del frmaco administrado
puede deberse a una droga de uso concomitante, que posee una actividad inductora
enzimtica, como, por ejemplo, la clorpromazina.
Por otro lado, si se quisieran medir concentraciones plasmticas de esta ltima droga deben
utilizarse mtodos que permitan determinar los metabolitos y la sustancia madre, como el
radioinmunoensayo.
El haloperidol, al no poseer metabolitos activos demostrables, permite correlacionar ms
fcilmente su concentracin sangunea con los efectos clnico-teraputicos.
Teniendo en cuenta el pico de la absorcin mxima en su pasaje a la circulacin sangunea y
la eliminacin media, es posible calcular el intervalo horario entre las dosis de antipsicticos
orales que se debern administrar diariamente para mantener una concentracin plasmtica
con un ndice de saturacin adecuado en el tejido graso. De esta forma, se podran eliminar las
fluctuaciones en la concentracin plasmtica y mejorar la eficacia clnica con la consiguiente
disminucin de los efectos secundarios.

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antipsicticos / 3-4. Mecanismo de accin
3-4. Mecanismo de accin

El bloqueo dopaminrgico del sistema mesocorticolmbico (A10, con


proyecciones al accumbens, amgdala y neocrtex, asociado a los
trastornos neurocognitivos de la esquizofrenia) y del sistema
mesoestriado (A9, con proyecciones al caudado y putamen, asociado a
los extrapiramidalismos y disquinesia tarda), es un mecanismo bsico
de accin para todos los neurolpticos, existen en la actualidad otros
neurotransmisores involucrados en esta modulacin (serotonina,
GABA, NMDA, etc.).

En la dcada anterior fue posible, a travs de la tcnica de ligandos (bindings) radiactivos,


determinar in vitro la efectividad del bloqueo dopaminrgico de diferentes frmacos.

Cuadro 19. Caractersticas de los receptores centrales implicados para la accin antipsictica

Dopamnicos (DA)
Subtipo DA1 a:
Estimula la adenilciclasa. Antagonista selectivo: clozapina, SCH 23390. Localizacin:
cuerpo estriado, ncleo accumbens, amgdala, crtex frontal, paratiroides. Su
antagonismo provoca efectos extrapiramidales; se investiga su relacin con las
propiedades antipsicticas.
SubtipoDA1b/D5:
Nuevo sitio de accin. Localizacin: crtico-lmbica; an se desconoce su funcin
especfica y su antagonista selectivo.

Subtipo DA2 largo/corto:


Denominado clsicamente DA2. Inhibe la adenilciclasa.
Antagonistas: benzamidas, butirofenonas, difenilbutil-piperidinas. Agonista selectivo:
quirepirol. Localizacin: cuerpo estriado, caudado, putamen, tubrculo olfatorio,
sistema lmbico, adenohipfisis y retina. Su antagonismo reduce sntomas positivos y
provoca extrapiramidalismos.

Subtipo DA3:
Inhibe la adenilciclasa. Localizacin: crtico-lmbica. Probable responsable de algunas
propiedades de los neurolpticos atpicos.

SubtipoDA4:
Antagoniza al DA2. Localizacin: crtico-lmbica. Se desconoce su funcin. Alta
afinidad por la clozapina.
Serotoninrgicos (5-HT)
5-HT1:
Regulado por los nucleticos de guanina. Fija 5-HT en concentraciones
nanomoleculares. En combinacin con antagonistas DA2 y alfa-1 induce sedacin,
somnolencia y acciones antialrgicas.

5-HT2: Fijacin de serotonina en concentraciones micromolares. Afinidad por la


ritanserina, ketanserina y risperidona. Su antagonismo disminuye los sntomas
negativos.

5-HT3:
Su activacin produce liberacin de dopamina en el sistema lmbico. Los antagonistas
(clozapina, quipazina) bloquearan estas descargas sin afectar la actividad
dopamnica. Se localiza en la corteza entorrinal y el sistema lmbico
Adrenrgicos
Alfa-1:
Localizacin postsinptica en el sistema simptico.
Antagonista selectivo: prazosin. Contra el msculo liso. Su bloqueo por neurolpticos
provoca hipotensin e inhibicin de la eyaculacin. En combinacin con antagonistas
DA2 y Hl induce sedacin y somnolencia.

Alfa-2:
Localizacin: presinptica en el sistema simptico y postsinptica en el SNC.
Antagonistas selectivos: yohimbina y piperoxan. Agonista selectivo: clonidina. Regula
la NA. Su estimulacin produce taquicardia, reduce los efectos sedativos de
antagonistas alfa-1, HI y DA2 y los sntomas depresivos.
Opiceos
MU:
Selectivo para la morfina. Localizado en las regiones cerebrales moduladoras del
dolor.

Delta:
Selectivo para la encefalina. Localizado en las regiones lmbicas. Responsable de
rigidez muscular y catalepsia.

Kappa:
Alta afinidad para la dinorfina. Localizado en las capas profundas del crtex cerebral.
Implicado en la analgesia sedante, con bajo poder adictivo. Contrae los vasos
deferentes del conejo.

Sigma:
No es sensible a la naloxona. Localizado en el hipocampo. Responsable de efectos
psicoticomimticos. La remoxiprida tiene alta afinidad.

Supresor de la tos:
Selectivo para el destrometorfano. Localizado en el suelo del IV ventrculo (rea
reguladora del reflejo tusgeno). Estereospecificidad reversible.

La especificidad de la droga marcada por ese receptor, que luego puede ser desplazado por
otro no radiactivo, permiti medir la radiactividad, o por tcnicas autorradiogrficas, las
potencias relativas. Se dispuso as de mtodos para determinar qu tipos de receptores
convena estimular o bloquear para mejorar o empeorar determinada sintomatologa clnica.

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antipsicticos / 3-4. Mecanismo de accin / Dopamina (DA)
Dopamina (DA)

Se han descubierto hasta la fecha cinco subtipos. Solamente el DA2, el DA3 y el DA4 tienen
afinidad por los neurolpticos (ver cap. 19-4).
El DA2 es el clsicamente adenilciclasa dependiente y est encargado de las funciones
motoras. Su ubicacin es predominante en el ncleo caudado y putamen, y en menor densidad
en el sistema lmbico, de all que su bloqueo produce efectos extrapiramidales.
Casi todos los neurolpticos conocidos ocupan para su accin antipsictica el 70-80 % de
estos receptores; los nuevos antagonistas de DA-5-HT, el 40-60 %, de all que sus acciones de
tipo parkinsoniano sean menores.
Existe tambin otra explicacin que afirma que la clozapina, por ejemplo, tendra mayor
afinidad por los DA2 del sistema lmbico y menos por los del estriado, o que su afinidad por el
DA1 inhibira los efectos sobre el DA2 del estriado.
El dopamina-3 tiene su mayor densidad en el ncleo accumbens, hipocampo, tubrculo
olfatorio y sistema lmbico. No est relacionado con la adenilciclasa.
El dopamina-4 est en mayor proporcin en el hipocampo, amgdala y sistema lmbico, con
afinidad por la clozapina.
El dopamina-5 tiene localizacin crtico-lmbica y se desconoce su funcin.

Al comienzo de su accin, los neurolpticos, por bloqueo dopaminrgico, induciran una


descarga presinptica de dopamina, demostrada por el alimento de los cidos homovanlico
(AHV) y dihidro-fenolactico (DOPAC) en el LCR.
La declinacin de estos dos metabolitos es un predictor de una buena respuesta ulterior a los
neurolpticos.

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antipsicticos / 3-4. Mecanismo de accin / Serotonina (5-HT)
Serotonina (5-HT)

La hiptesis de que la excesiva actividad serotoninrgica (5-HT) es una de las causas de la


esquizofrenia se basa en:

1) la posibilidad de que precursores 5-HT, como el triptfano, pueden exacerbar un cuadro


esquizofrnico si la MAO es inhibida,
2) estudios posmortem en cerebros de pacientes esquizofrnicos revelaro aumento de
5-HT;
3) tambin se ha observado aumento de 5-HT en plaquetas de pacientes con esquizofrenia;
4) el efecto alucingeno del LSD, el cual tiene propiedades agonistas 5-HT;
5) en general, los agonistas 5-HT2 inducen alucinaciones visuales y los antagonistas 5-HT
son efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia.

Aparentemente, la combinacin del bloqueo de receptores DA2 y 5-HT3 potencia el efecto


antipsictico con gran eficacia y pocos efectos extrapiramidales.
Es conocido que las fenotiazinas bloquean receptores DA y 5-HT, colinrgicos,
alfa-adrenrgicos e histamnicos. Sin embargo, no actan sobre los sntomas negativos y
presentan efectos extrapiramidales, seguramente porque el bloqueo 5-HT/DA es de baja
potencia y no tiene una relacin cuantitativa adecuada.
Las butirofenonas y las benzamidas bloquean de forma predominante el DA2 con buena
eficacia sobre sntomas positivos, pero con produccin de efectos extrapiramidales.
En cambio, los antipsicticos atpicos bloquean receptores 5-HT/DA2 de forma equipotente;
esta ltima adems antagoniza los receptores alfa-adrenrgicos y muscarnicos.
Con estas drogas se obtienen menores efectos extrapiramidales y mejor nivel de efectividad

sobre sntomas negativos, pero la clozapina producir adems hipotensin arterial y


fenmenos anticolinrgicos.
La ritanserina, al bloquear predominantemente el receptor 5-HT2, acta sobre los sntomas
afectivos.
El melperone no presenta una diferencia importante con respecto a la ocupacin de ambos
receptores y, sin embargo, no produce extrapiramidalismo importante.
La clozapina bloquea 10 veces ms intensamente el 5-HT que el DA2. En dosis bajas, este
bloqueo serotoninrgico sera el responsable del bloqueo de los efectos extrapiramidales;
adems, inhibira las neuronas mesocorticales y frontales, disminuyendo la accin
dopaminrgica. De esta manera, logra disminuir los sntomas negativos.
Sin embargo, la liberacin deficiente en el sistema mesolmbico, asociada a la administracin
crnica de neurolpticos atpicos, puede ocasionar una alteracin en la funcin cognitiva: el
aumento de liberacin de DA en la corteza prefrontal puede ser beneficiosa en cuanto
contrarresta los sntomas negativos.
Es decir, que el xito de los neurolpticos atpicos en no producir sntomas extrapiramidales
se basara en su selectividad sobre el sistema lmbico, dejando intacto el nigroestriado.
La clozapina produce un bloqueo dosis-dependiente de la inhibicin de la liberacin de DA en
el ncleo accumbens, efecto presumiblemente mediatizado por el bloqueo del autorreceptor
DA.
Los resultados experimentales sugieren una disociacin entre los efectos de liberacin y del
metabolismo de la DA con clozapina, administrada en dosis altas al comienzo y/o de forma
crnica. La administracin crnica en ratas no interfiere de forma significativa en el
metabolismo DA en el ncleo accumbens o cuerpo estriado.
Es difcil extrapolar estos resultados a la clnica; seguramente algunos pacientes
esquizofrnicos tienen anormalidades del metabolismo de la DA, con aumento de su liberacin
o de la hipersensibilidad del receptor.
Es decir que la hiptesis sera que la ventaja de este consumo tendra relacin con su
capacidad de aumentar la liberacin de DA en la corteza frontal y estriada, sin disminuir la
liberacin en el ncleo accumbens.
Sin embargo, esto no alcanza para explicar la poca cantidad de efectos extrapiramidales y su
efectividad sobre los sntomas negativos, en relacin con las drogas tpicas.
Existen evidencias de que los neurolpticos atpicos con accin 5-HT2 son ms efectivos en
las esquizofrenias resistentes.
Tambin hay pruebas de que la estimulacin del receptor 5-HT3 puede incrementar la

liberacin de DA en el sistema lmbico. Por consiguiente, el antagonismo 5-HT3 puede producir


inhibicin en la liberacin de DA. Una hiptesis similar servira para sustentar el desarrollo de
agonistas del autorreceptor DA.
La clozapina tiene una accin moderada como antagonista 5-HT3.

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antipsicticos / 3-4. Mecanismo de accin / Catecolaminas
Catecolaminas

El aumento de la actividad noradrenrgica contribuye a la intensificacin de sntomas


positivos y negativos. La clozapina tiene una potencia moderada en el antagonismo de
receptores alfa 1 y 2 y beta adrenrgicos (10, 11).
Algunos estudios demostraron que la combinacin de haloperidol y prazosin (antagonista
alfa-1 adrenrgico) imit el efecto de la clozapina en la disminucin selectiva de la liberacin de
dopamina en el ncleo accumbens.

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antipsicticos / 3-4. Mecanismo de accin / GABA
GABA

La clozapina y el haloperidol provocan el aumento de la liberacin de GABA, en diferentes


regiones del cerebro.
Glutamatos (Receptor N-Metil-D-Aspartato, NMDA)
Los estmulos sensoriales son transmitidos a la corteza por va talmica (provenientes del
estriado, ganglios basales, etc.). Precisamente, estos ncleos dependen de la accin
dopaminrgica inhibitoria y glutaminrgica excitatoria.

En un comienzo, la esquizofrenia tendra una hiperglutaminergia txica producida por la


hipersensibilidad del receptor NMDA al pasaje de glutamatos, aspartatos y cistena de los
espacios intracelulares a los extracelulares (excitotoxinas, EAA).
Este tipo de alteraciones txicas se observa en demencias por traumas cerebrales y en la
esclerosis lateral amiotrfica asociada con Parkinson y Alzheimer (de Guam) (producida por la
ingestin de beta-metilaminoalanina contenida en una semilla).
Todas estas demencias poseen un metabolismo alterado de cistena. Algunas hiptesis
sostienen que este tipo de EAA podra estar presente en la madre embarazada, pasar al feto
en la gestacin y producir lesiones cerebrales en un receptor NMDA hipersensible.
La fenilciclidina es conocida por sus acciones psicotomimticas indistinguibles de los sntomas
esquizofrnicos; es antagonista del receptor NMDA.
Sin embargo, la hiperdopaminergia de la esquizofrenia producira una hipofuncin del
glutamato.
El receptor NMDA slo podra recuperar su estimulacin citando el glutamato se liberara, por la
accin bloqueante dopaminrgica, de los neurolpticos (la milacemida se est ensayando
clnicamente en tal sentido) (ver cap. 1, 1-14)

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antipsicticos / 3-4. Mecanismo de accin / Opiceos (receptor sigma)
Opiceos (receptor sigma)

Siempre se ha sostenido la hiptesis de un "agente txico-psictico endgeno", como por


ejemplo las sustancias transmetiladas. Hoy, en cambio, el inters est centrado en el receptor
opioide (sigma), que es capaz de producir alucinaciones cuando se une al analgsico
pentazocina.
La remoxiprida y el haloperidol tienen dbil antagonismo sigma. Algunos antagonistas sigma
se han ensayado con xito relativo e incongruente (rimcazole, tiospirone).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos
3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos

La clasificacin de mayor utilidad sigue siendo por la clnica de sus acciones teraputicas y de
sus efectos secundarios, midiendo la relacin costo/beneficio para cada paciente en particular.

A) Clasificacin clnica

1) Tpicos o convencionales
a) sedativos (baja potencia)
b) incisivos (alta potencia)
c) de transicin
d) de accin prolongada
2) Atpicos
3) Frmacos en desarrollo clnico
a) Antagonistas 5-HT2: Ritanserina (vase en antidepresivos)
b) Antagonistas 5-HT3: Ondansentrona
c) Antagonistas DA]: SCH 23390, SCH 39166,
d) Agonistas parciales DA 1 : Roxindole, Terguride
e) Neuropptidos opioides
f) Antagonistas de receptores opiceos (sig-ma): Rimcazole, Cinuperone,
g) Colecistoquinina (CCK)
4) Frmacos coadyuvantes
a) Benzodiazepinas
b) Clonidina
c) Beta-bloqueantes
d) Anticonvulsivantes (vase el captulo "tratamiento psicofarmacolgico con anticclicos
")

B) Clasificacin segn la estructura qumica

A) fenotiaznicos

B) butirofennicos
C) otros grupos

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica
A) Clasificacin Clnica

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales
3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales

La "convencin" de llamarlos neurolpticos se debi a que fueron los


primeros frmacos que aparecieron con acciones psiquitricas
(alucinolticas) y neurolgicas (sedacin sin anestesia,
extrapiramidalismos y acciones neurovegetativas).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / a)
Neurolpticos sedativos
a) Neurolpticos sedativos

Este grupo corresponde fundamentalmente a los derivados fenotiaznicos con cadena lateral
aliftica:
- Clorpromazina
- Clorprotixeno
- Clozapina (atpico)
- Levomepromazina
- Prometazina
- Properciazina
- Propiomazina

Poseen una accin hipnoinductora inicial y sus efectos colaterales son primariamente
trastornos neurovegetativos (sudoracin, taquicardia, hipotensin arterial) y, secundariamente,
fenmenos extrapiramidales del tipo hipotnico-hiperquintico.
La accin antipsictica (antidelirante-alucinoltica) comienza luego de un perodo de
tratamiento, en general algo ms prolongado que para los de tipo incisivo. Potencian a los
analgsicos e hipnticos y existen derivados qumicos que se emplean como analgsicos.
En dosis bajas es comn su uso en clnica mdica, ya que se aprovechan sus efectos
ansiolticos, antiemticos y antialrgicos. Tambin se los suele indicar en enfermedades
psicosomticas como la anorexia nerviosa, la colitis ulcerosa, la alergia inespecfica, etc. En
este tipo de afecciones, donde la psicoterapia desempea un rol prioritario, la "sensibilidad" del
paciente puede ser mayor, presentndose sntomas o efectos colaterales tempranos (mareos,
hipotensin ortosttica, aumento de peso, etc.).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / b)
Neurolpticos incisivos
b) Neurolpticos incisivos

Este grupo comprende tanto derivados fenotiaznicos con cadena lateral piperaznica corno
derivados de las butirofenonas y algunos grupos de sntesis reciente

- Benperidol
- Benzamidas:
Amilsuprida
Sulpirida
Sultoprida
- Butilpiperazina
- Bromperidol
- Dixirazina
- Fluanizona
- Flufenazina
- Flupentixol
- Fluspirileno
- Haloperidol
- Lemperona
- Oxalflumazina
- Penfluridol
- Pimozida
- Pipotiazina
- Proclorperazina
-Tioproperazina
-Trifluoperazina
-Trifluoperidol

La denominacin de este grupo de "antipsicticos" especficamente proviene de sus accin


rpida para yugular procesos delirantes y alucinatorios.
Se los puede asociar a los neurolpticos sedativos no solamente para balancear los efectos
extrapiramidales sino como complementeo de sedacin nocturna y an diurna.
Las trifluoperazina y el haloperidol son los psicofrmacos ms conocidos de este grupo.
Indiscutiblemente, desde su aparicin hace ms de 20 aos, el haloperidol constituye el punto
de referencia obligado para determinar la eficacia de los nuevos preparados.
El bromperidol es una nueva butirofenona que difiere del haloperidol en que posee una vida
media ms larga (15-35 horas), puede administrarse en una toma diaria, acta rpidamente por
va oral y tiene afinidad por los receptores DA2 y 5-HT.
En un estudio comparativo con haloperidol, en 164 pacientes, la incidencia de efectos
extrapiramidales (distona aguda y acatisia) fue menor con bromperidol, y similar la incidencia
de parkinsonismo. Las dosis usuales oscilan entre 3 y 20 mg/da.
El Trifluoperidol es ms potente que el haloperidol, pero sus efectos neurolgicos son ms
frecuentes e intensos que los de este ltimo.

La pimozida es menos potente que los anteriores, pero sus efectos secundarios son menores
y, por sus caractersticas farmacocinticas (vida media de alrededor de 18 horas), puede
administrarse en una nica dosis diaria.
Los derivados difenilbutilpiperidnicos, que se caracterizan por su accin ms prolongada: son
el penfluridol y el fluspirileno. Si bien sus efectos secundarios son similares a los de los dems
neurolpticos, la duracin de su accin teraputica los hace tiles para determinado tipo de
pacientes.
El penfluridol se administra por va oral y el fluspirileno por va intramuscular, ambos una vez
por semana. La duracin prolongada del fluspirileno se debe a la micronizacin de la
suspensin, que permite una lenta absorcin desde el sitio de inyeccin.
El efecto retard del enantato de flufenazina y del palmitato de pipotiazina se debe a que
forman una unin ster en el sitio de la inyeccin, lo cual permite una liberacin gradual del
principio activo de la droga, que se prolonga por espacio de dos semanas en el primer caso y
de cuatro semanas en el segundo.
Las benzamidas sustituidas tienen tina accin bipolar caracterizada por Una accin
desinhibidora en dosis bajas, y otra sedante en dosis altas, que se deberan a una afinidad
diferente frente a los receptores dopaminrgicos.
Todos estos compuestos se caracterizan por su alta afinidad para los receptores DA2 y su
baja ligadura con los de tipo alfa-adrenrgico, 5-HT2, HI y colinrgicos.
Los efectos adversos ms comunes son temblor, disquinesia, ansiedad, trastornos del sueo,
astenia, hipotensin y sndrome de galactorrea-amenorrea.
La sulpirida en dosis de 600 mg/d ha demostrado poseer un buen efecto desinhibidor.
Aumentando la dosis a 1200 mg/d se obtiene una disminucin de las ideas delirantes y
alucinaciones, pero su accin en este sentido es menos eficaz que la de las butirofenonas.
En dosis bajas (50-200 mg/d) se la emplea en clnica mdica por sus efectos antidepresivos
(estimulantes). Los buenos efectos teraputicos demostrados en pacientes con trastornos
gastroentricos (lcera, gastritis, etc.) han sido ampliamente divulgados por la escuela
francesa. An queda por dilucidar si estos efectos son primariamente producidos por el
frmaco (efecto alfa-bloqueante) o, secundariamente, por su accin psicoestimulante y
antiemtica.
La amisulprida en dosis de 50 a 250 mg se la emplea para contrarrestar sntomas negativos, y
entre los 400-800 mg/da, para el tratamiento de pacientes con sntomas positivos.
La remoxiprida es de rpida absorcin, casi completa. Bloquea el DA2 pero con menos
efectividad en la regin nigroestriada, poca afinidad por el DA1 y escasa accin sobre
receptores serotoninrgicos, histaminrgicos, muscarnicos y alfa-adrenrgicos y bajos efectos

extrapiramidales. Su uso se ha discontinuado debido a discrasias sanguneas.


La sultoprida (Barnetil, Francia) es inhibitoria en dosis de hasta 600 mg/ da y alucinoltica y
antidelirante en dosis superiores a 1200 mg/da.
En clnica mdica se la emplea, en dosis bajas, por sus efectos estimulantes. Su efecto
colateral de excitacin puede llegar a empeorar el cuadro psictico.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / c)
Neurolplicos de transicin
c) Neurolplicos de transicin

Este grupo se caracteriza por compartir los efectos sedativos y antipsicticos de los grupos
anteriores. Esta caracterstica los hace menos incisivos, pero son tiles en enfermos con
impulsividad, agresividad, trastornos del carcter y procesos esquizofrnicos crnicos, en
quienes se busca la "resocializacin".
Comprende derivados fenotiaznicos con cadena lateral piperidnica y algunos otros de
sntesis ms reciente.
- Clotiapina
- Loxapina
- Tioridazina
En general estos neurolpticos presentan
extrapiramidales, comparados con los dems grupos.

menores

efectos

anticolinrgicos

Sin embargo, pueden producir hipotensin ortosttica, taquicardia y mareos al comienzo del
tratamiento.
La tioridazina se usa habitualmente en geriatra, dada su menor incidencia de efectos
extrapiramidales. Se han descrito trastornos de la eyaculacin por su uso prolongado, motivo
por el cual algunos autores la recomiendan como tratamiento en la eyaculacin precoz. Este
efecto se debera a la accin simpaticoltica a nivel de los plexos plvicos, que bloqueara la
eyaculacin, en tanto que el efecto anticolinrgico provocara la relajacin del msculo detrusor
de la vejiga, originando as una eyaculacin retrgrada.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / d)
Neurolpticos de accin prolongada
d) Neurolpticos de accin prolongada

Desde esta perspectiva, los neurolpticos se pueden dividir en dos categoras: de accin
corta (o habitual) y de accin prolongada.
Los de accin corta son todos aquellos antipsicticos cuya vida media (tiempo necesario para
que la concentracin inicial del psicofrmaco se reduzca a la mitad) es de 4-8 horas, lo que
permite que administrndolos cada 6-8 horas se mantenga una concentracin plasmtica,
adecuada.
Los de accin prolongada permiten mantener concentraciones sanguneas tiles por perodos
que pueden llegar hasta las cuatro semanas.
Esta accin puede deberse a que el compuesto est micronizado (fluspirileno) o a que se
mantiene en forma de depsito en el tejido muscular (pipotiazina, haloperidol decanoato).
Los psicofrmacos de accin prolongada estn especialmente indicados en los tratamientos
que se caracterizan por:
1) La negativa que opone el enfermo a la administracin de psicofrmacos. Este tipo de
resistencia no debe analizarse de forma aislada. Se debe tener en cuenta no slo el
negativismo del paciente sino el de los familiares responsables, quienes suelen utilizar al
enfermo como "depsito" de la psicosis familiar y no desean el cambio en los roles que
puede ocasionar la medicacin.
2) El peligro de que el paciente intente suicidarse cuando se le indica medicacin a largo
plazo.
3) La negativa a tomar medicacin psicofarmacolgica por la crtica social (real o
fantaseada) cuando el paciente desarrolla sus tareas laborales habituales.
4) La no aceptacin de la enfermedad y, por consiguiente, de la medicacin.
5) La necesidad de que la "institucin", al no haber familiares responsables o continentes
del enfermo, se haga cargo de la administracin psicofarmacolgica.

6) La necesidad de evitar la variabilidad en la absorcin gastrointestinal y en la


concentracin plasmtica, frente a absorciones errticas naturales o provocadas por la
mala compliance del paciente (no tomar la medicacin de acuerdo con la directiva mdica
en lo que se refiere a dosis y horarios).

Si bien estas formas farmacuticas permiten obtener concentraciones plasmticas tiles,


poseen el inconveniente de que, si presentan efectos secundarios, stos debern ser
yugulados con otras drogas, ya que una vez administradas no ser posible impedir la lenta
liberacin del neurolptico activo, almacenado en el tejido muscular.

Antipsicticos de depsito o de accin prolongada

Nombre Genrico

Nombre Registrado

Duracin de la accin

Va de administracin

Flufenazina
decanoato

2-4 semanas

Intramuscular

Flupentixol
decanoato

2-4 semanas

Intramuscular

Fluspirileno

Imap

1-2 semanas

Intramuscular

Haloperidol
decanoato

Halopidol
decanoato

4 semanas

Intramuscular

Penfluridol

Semap

1 semana

Oral

Pimozida

Orap

1 da

Oral

Pipotiazina

Piportyl L-4

4 semanas

Intramuscular

Zuclopentixol

Clopixol

4 semanas

Intramuscular

Los efectos secundarios que producen son los habituales para todos los neurolpticos. Su
aparicin puede ser muy precoz, en especial sntomas depresivos o desinhibitorios.
En estos casos, es importante prestar especial atencin al relato del paciente. Se debern
extremar los cuidados ante las fantasas de suicidio u homicidio y los sueos directa o
indirectamente vinculados a la muerte.
De los efectos adversos extrapiramidales la disquinesia tarda y la acatisia y aquinesia con
trastornos disfricos son los ms importantes.
La disquinesia tarda clsicamente descrita ya no constituye una enfermedad irreversible o
mortal, pues se pudieron establecer con mayor precisin las poblaciones de riesgo y adecuar el
tratamiento.

Las poblaciones de riesgo a las que se debe prestar particular atencin son las mujeres en la
tercera edad, enfermos con antecedentes extrapiramidales y con enfermedad de Huntington o
Wilson, y los pacientes que presentan trastornos afectivos asociados.
Los sntomas de disquinesia tardos que pueden aparecer durante la administracin de
neurolpticos de depsito debern evaluarse de acuerdo con la ecuacin de beneficios/
molestias que ocasiona este tipo de medicacin. Los chasquidos de lengua, las muecas en la
expresin facial, los movimientos de dedos, miembros o del tronco, pueden llegar a provocar,
ms que molestias de orden esttico o ambiental, dificultades para hablar, comer o caminar.
Con respecto a los sntomas depresivos o aquintico-depresivos, debern ser tenidos en
cuenta en funcin de que el paciente crnico presenta habitualmente episodios depresivos
durante el transcurso del proceso esquizofrnico.
La pimozida y el penfluridol deben su efecto prolongado a sus caractersticas
farmacocinticas especficas. El fluspirileno posee un efecto retard porque se encuentra
micronizado en suspensin acuosa. La flufenazina, la pipotiazina y el decanoato de haloperidol
se presentan como una combinacin de tipo cido graso-ster que libera el compuesto activo
de forma gradual desde el sitio de inyeccin.
La ventaja que tendra el fluspirileno sobre la flufenazina y la pipotiazina es no producir
abscesos, por tratarse de una suspensin acuosa. Sin embargo, debern controlarse
peridicamente los diferentes sitios de inyeccin, pues algunos enfermos, luego de
prolongadas administraciones, presentan necrosis asptica del tejido conectivo, debido a la
absorcin rpida del vehculo acuoso y a la precipitacin de los cristales de fluspirileno, que
puede producir efectos txicos locales.
La oxaflumazina acta en dosis bajas (20-50 mg/d) como desinhibidor, y en dosis altas
(300-600 mg/d) como sedante.
El zuclopentixol en dosis altas es usado por sus efectos estimulantes; en dosis menores
presenta actividad ansioltica y antidepresiva.
La equivalencia entre el decanoato de haloperidol y haloperidol oral debe ajustarse, segn el
enfermo, entre 10-20 mg/d por va intramuscular por cada mg administrado por va oral.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)


Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales
Efectos adversos de los antipsicticos tpicos o
convencionales

Los neurolpticos producen efectos secundarios en un porcentaje de casos que vara desde 0
hasta 90 por ciento, de acuerdo con diferentes estadsticas.
Esta disparidad se debe a que se engloban dentro de los efectos adversos ciertos efectos
propios de la medicacin (como los anticolinrgicos o extrapiramidales) y los efectos alrgicos
y txicos.

Cuadro 20. Efectos adversos de los neurolpticos tpicos o convencionales

Neurolptico

Sedativos
(Centenas mg/d)

Incisivos
(Decenas mg/d)

Extrapiramidalismos

++

Epilepsia

S. N. Maligno

++

Sedacin
Somnoliencia

++

++

Depresin

++

Abstinencia

++

++

SNP

Neurovegetativo

++

Metablicos

Aumento de
Prolactina Peso

++
(Benzamidas)

++

Cardio-vasculares

Hipotensin

++

Dermatolgicas

++

Oculares

++

Hepticas

++

Hematolgicas

++

Neurolgicos

Psicopatolgicos

R. paradojales

Arritmias
Alrgicos

Estas diferencias pueden atribuirse a la hipersensibilidad de los receptores dopaminrgicos en

las estructuras mesolmbicas. Esta concepcin estara avalada clnicamente por la necesidad
de aumentar la dosis en los tratamientos crnicos (tolerancia?) y por la aparicin de un
sndrome de abstinencia cuando se suspende bruscamente el antipsictico (dependencia?).
Por estos motivos, no se deberan usar los neurolpticos durante lapsos muy prolongados,
salvo en aquellos enfermos sobre quienes su eficacia clnica pueda ser demostrada. Es
conocido el hecho, an sin comprobacin estadstica, de que las medidas de contencin
psicoteraputicas (psicoterapias, hospital de da, terapias mltiples, etc.) disminuyen
notablemente la necesidad de la administracin de dosificaciones altas y prolongadas.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / A) Acciones adversas
neurolgicas
A) Acciones adversas neurolgicas

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / A) Acciones adversas
neurolgicas / 1) Sndromes extrapiramidales
1) Sndromes extrapiramidales

Etiologa y factores que inciden en su aparicin. Pueden presentarse durante el tratamiento


con neurolpticos (sndrome extrapiramidal de tipo precoz), luego de un tratamiento prolongado
o despus de interrumpir la medicacin neurolptica (sndromes extrapiramidales de tipo
tardo).
Los distintos autores dan diferentes frecuencias de aparicin que oscilan entre el 0 y el 66 %
en las disquinesias precoces y entre el 0 y el 8 % en las disquinesias tardas.
Para una funcin motora equilibrada, es necesario que el sistema extrapiramidal (tracto
nigroestriado) posea un balance adecuado entre las acciones dopaminrgicas (inhibitorias) y
las colinrgicas (excitatorias). Un balance con predominio colinrgico originar sndromes
extrapiramidales de tipo precoz, en tanto que un balance con predominio dopamnico provocar
disquinesias tardas.

Los neurolpticos, al bloquear los receptores dopaminrgicos, ocasionan sntomas similares a


los de la enfermedad de Parkinson. Los anticolinrgicos disminuyen la predominancia
colinrgica del sistema nigroestriado, restableciendo as el balance dopamina-acetilcolina.
En la enfermedad de Parkinson existe un dficit real de dopamina por lesiones atrficas de las
clulas dopaminrgicas del sistema nigroestriado.
En general, las disquinesias aparecen al comienzo del tratamiento con neurolpticos, en tanto
que los restantes sndromes se manifiestan luego de las tres semanas de haberlo comenzado.
En realidad, el desarrollo de un sndrome extrapiramidal medicamentoso puede preverse si se
tienen en cuenta ciertos antecedentes del paciente:

Sexo. Las mujeres poseen niveles ms elevados de MAO que los hombres, lo que provoca
un aumento de la degradacin de dopamina. Los niveles de estrgeno influyen en el
metabolismo de las catecolaminas. Se deben tener en cuenta el embarazo y parto. En los
hombres de edad avanzada, los bajos niveles de testosterona circulante provocan una
inhibicin de la degradacin de las catecolaminas.
Edad. En general se puede afirmar que las disquinesias se presentan antes de los 40 aos,
la acatisia en la edad mediana y los sndromes parkinsonianos en la tercera edad.
Estas diferencias en la susceptibilidad a las afecciones citadas tienen un correlato
bioqumico: al avanzar la edad aumenta la MAO y disminuye la dopa-decarboxilasa, lo que
provoca un incremento en la destruccin de dopamina (por la MAO) y una inhibicin de su
produccin (por la dopadecarboxilasa).
Factores genticos. Familias con antecedentes de enfermedad de Parkinson idioptica
tendern a presentar una alta incidencia de extrapiramidalismo de origen medicamentoso.
De all la importancia de investigar cuidadosamente los antecedentes familiares del
paciente, antes de comenzar a administrar la medicacin neurolptica.
Diferencias individuales de biodisponibilidad. Las variaciones individuales de absorcin,
metabolismo y susceptibilidad incidirn en la aparicin de los distintos sntomas
extrapiramidales.
Caractersticas del neurolptico prescrito. El efecto extrapiramidal del neurolptico est
vinculado a su menor efecto anticolinrgico y al sitio de accin del bloqueo dopamnico.
As, por ejemplo, la clozapina y la tioridazina son las que poseen mayor efecto
anticolinrgico y menores efectos extrapiramidales en comparacin con el haloperidol o la
trifluoperazina.
Estas diferencias se deben a que los psicofrmacos mencionados bloquean sistemas
celulares dopaminrgicos de distintos ncleos del sistema nervioso central: el haloperidol,
por ejemplo, bloquea los ncleos de la sustancia nigra y la clopazina los del sistema

lmbico.
Dosis, tiempo de administracin e interacciones. hasta hace poco se crea que la
dosificacin alta incrementaba la incidencia de sntomas extrapiramidales. En realidad, la
accin anticolinrgica que producen los neurolpticos logra finalmente disinuir esos
sntomas.

El tiempo prolongado de adinistracin de antipsicticos incide en la aparicin de los


sndromes extrapiramidales de tipo tardo.
La interrupcin brusca luego de un tiempo prolongado de administracin, la continuacin
posterior luego de una interrupcin, aun con neurolpticos de otros grupos farmacolgicos, son
factores altamente potenciadores del desencadenamiento de esos sndromes.
Los agentes antitiroideos, los corticoides, los inhibidores del calcio v el hipertiroidismo pueden
desencadenar sndromes extrapiramidales.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / A) Acciones adversas
neurolgicas / 1) Sndromes extrapiramidales / a) Sndromes extrapiramidales
precoces
a) Sndromes extrapiramidales precoces

Disquinesias o distonas agudas (fenmenos excitomotores).

Se presentan como contracciones tnicas involuntarias de msculos estriados (crisis


oculgiras, tortcolis, lordosis, espasmos de lengua y boca, cte.). Es la manifestacin ms
precoz, se observa entre la primera hora y los dos das subsiguientes. Aparece en el 2,5 - 5 %
de los pacientes, no es necesariamente dosis dependiente y, afecta ms a nios y adultos
jvenes.
Conviene sealar que este tipo de fenmenos excitomotores pueden manifestarse en
cualquier parte del organismo, aun con sntomas muy vagos. Pueden ser confundidos con
reacciones histricas, meningitis, encefalitis, epilepsia, etctera. En general la sintomatologa
desaparece en pocos minutos.
Algunos medicamentos como la metoclorpropamida, usada como antiemtico, el
antihistamnico difenilhidramina y la anfetamina pueden producir disquinesias agudas.
Se puede: disminuir la dosis del neurolptico, utilizar antiparkinsonianos por va IM o IV o
agregar benzodiazepinas.

Acatisia.

Es tina agitacin motriz acompaada generalmente de ansiedad y/o angustia. El enfermo no


puede quedarse quieto, camina constantemente. Cuando se sienta no cesa de mover sus
piernas.
Aparece en el 20 %, al cabo de das, meses, o aos. Los antipsicticos incisivos y de accin
prolongada lo inducen ms frecuentemente, y menos el litio, los antidepresivos tricclicos y la
fluoxetina.
El insomnio y la angustia por lo comn inducen a pensar en una dosificacin insuficiente del
neurolptico y, por lo tanto, a aumentar la dosis. En ocasiones la angustia que acompaa a la
forma precoz (no a la tarda), puede inducir al suicidio. Es conveniente observar con mucha
atencin al paciente, sentado y parado.

Aquinesia.

Se caracteriza por debilidad, fatiga, abulia, apata, repeticin de movimientos, hipomimia


(mirada de zombie), cte. Puede haber tambin dolores musculares y articulares.
Deber realizarse el diagnstico diferencial entre el efecto sedante provocado por los
neurolpticos, con los sntomas de tina depresin y, con la enfermedad esquizofrnica de tipo
catatnico.

Sndrome parkinsonoide.

La rigidez, la aquinesia y el temblor constituyen los sntomas ms comunes. Este sndrome se


presenta, en un alto porcentaje de casos, precedido por acatisia, aquinesia y sequedad de
boca o hipersalivacin. La rigidez es hipertnica y no espstica (signo de la rueda dentada), y
comienza en forma proximal para hacerse luego distal.
Es la manifestacin ms frecuente, 40 % - 90 %, ms comn en pacientes ancianos.

La sialorrea,

la intolerancia al calor, la seborrea y cualquier otro signo o sntoma de la enfermedad de


Parkinson se pueden presentar de forma aislada o juntamente con otros.

El temblor

puede presentarse cuando el enfermo ejecuta movimientos o cuando descansa. Por lo comn
aparece en los dedos de la mano, pero puede generalizarse a la boca, lengua, etc. ("sndrome
del conejo"). Se diferencia del temblor producido por el litio o los antidepresivos tricclicos en
que su frecuencia es ms lenta y en que responde al tratamiento con frmacos
antiparkinsonianos.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)


Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / A) Acciones adversas
neurolgicas / 1) Sndromes extrapiramidales / b) Sndromes extrapiramidales
tardos (disquinesia tarda)
b) Sndromes extrapiramidales tardos (disquinesia tarda)

La disquinesia tarda es un sndrome caracterizado por movimientos involuntarios


faciobucales, coreicos y atetsicos, y por tics. Los ms comunes son los movimientos de la
lengua, el inflamiento de los carrillos, el chupeteo de los labios. Se puede agregar adems un
sndrome de tipo parkinsonoide. Los movimientos empeoran con las reacciones emocionales y
disminuyen con la sedacin.
Hasta hace pocos aos se consideraba que este sndrome apareca en la tercera edad, de
seis a doce meses despus de la suspensin de un tratamiento prolongado con neurolpticos y
acompaado de dao cerebral. Es ms comn cuando se han usado grandes dosis y durante
largo tiempo.
En la actualidad, las disquinesias tardas se han puesto ms de manifiesto debido a que a los
enfermos mentales no se los trata ya con psicofrmacos "de por vida".
El tratamiento intermitente, la reiniciacin de la medicacin en los perodos agudos, si bien es
beneficioso, ha hecho ms notoria la aparicin de la disquinesia tarda en un porcentaje de
enfermos.
Se observa en el 20 % de los pacientes, de los cuales en un 8 % puede ser severa y en un 1
% irreversible.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / A) Acciones adversas
neurolgicas / 1) Sndromes extrapiramidales / c) Tratamiento de los sndromes
extrapiramidales
c) Tratamiento de los sndromes extrapiramidales

Al igual que los tratamientos psicofarmacolgicos habituales, el de los efectos colaterales


despierta en el enfermo y en el mdico diferentes expectativas.

La sensacin de fracaso, desamparo y aun de muerte provocada por el efecto colateral en el


enfermo aumentar su sensacin de abandono si el profesional interviniente no demuestra
conocer lo que le sucede y no se hace reconocer como idneo, adoptando medidas
teraputicas que lo alivien.
Ser necesario, al igual que con cualquier medicacin psicofarmacolgica, elaborar un plan
de accin que debe ser comunicado al enfermo, al familiar responsable y al psicoterapeuta.
Dicho plan abarcar no solamente la medicacin contra el efecto colateral, sino las dems
medidas de contencin. Estas comprenden la tranquilizacin del medio y la ayuda al personal
auxiliar para que no se sientan molestos por las recriminaciones del enfermo.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / A) Acciones adversas
neurolgicas / 1) Sndromes extrapiramidales / Tratamiento de los sndromes
extrapiramidales precoces
Tratamiento de los sndromes extrapiramidales precoces

Las estadsticas sobre la eficacia de la administracin de antiparkinsonianos con finalidad


profilctica en el curso del tratamiento con neurolpticos son an contradictorias (ver tambin
cap. 19, 19-7).
El tratamiento a largo plazo puede no ser necesario para algunos pacientes.
Por otra parte, los antiparkinsonianos pueden disminuir los niveles sanguneos de
neurolpticos y aumentar el riesgo de que sobrevengan disquinesias tardas o sndromes
anticolinrgicos agudos. Es recomendable que antes de decidir sobre el empleo profilctico de
antiparkinsonianos se tengan en cuenta la historia familiar del enfermo y los puntos ms arriba
enumerados.

Cuadro 21. Ventajas y desventajas de los antiparkinsonianos

No hay demostracin cabal de profilaxis.


No todos los pacientes desarrollan extrapiramidalismos.
Aumentan el riesgo de que se produzcan disquinesias tardas.
Pueden disminuir los niveles plasmticos de neurolpticos.
Pueden causar, citando se administran juntamente con neurolpticos y/o antidepresivos,
sndromes anticolinrgicos.
Se deben indicar en pacientes con antecedentes personales o familiares de
extrapiramidalismos.

De presentarse un sndrome extrapiramidal se deber intentar:

1) Una reduccin de la dosificacin neurolptica.


2) Utilizar anticolinrgicos en dosis crecientes.
3) Agregar benzodiazepinas (diazepam) o agonistas dopaminrgicos (amantadina).
4) Si estos ltimos fracasan, se impone la sustitucin del neurolptico utilizado por otro que
pertenezca a un grupo diferente.

En la acatisia es pobre el efecto que se logra con anticolinrgicos o benzodiazepinas. Dado


que se la atribuye a un bloqueo dopaminrgico en estructuras no estriadas; se puede intentar el
empleo de beta-bloqueantes (propranolol) o de clonidina.
En caso de suspenderse la medicacin anticolinrgica, sta deber realizarse de forma lenta
y gradual y se continuar aun despus de no administrarse ms el antipsictico, a fin de evitar
fenmenos extrapiramidales rebote.
La supresin del agente anticolinrgico, puede provocar la emergencia de la bradiquinesia y a
veces su empeoramiento en alrededor del 68 % de los pacientes.
Los anticolinrgicos per se tambin pueden provocar trastornos de las funciones mnsicas y
cognitivas. Pueden ser adictivos cuando se los combina con neurolpticos de baja potencia
(clozapina, clorpromazina, tioridazina), muchos de los cuales tienen sus propios efectos
anticolinrgicos.

La amantadina, carece de efectos anticolinrgicos y puede ser tina alternativa eficaz en el


tratamiento del sntomas extrapiramidales precoces.
Anticolinrgicos naturales:

Atropina
Anticolinrgicos sintticos:

Biperideno
Cicrimina
Dexetimida
Orfenadrina
Prociclidina
Trihexifenidilo
Todos los antiparkinsonianos producen efectos teraputicos similares; en relacin con uno de
ellos, el trihexifenidilo, se han descrito casos de adiccin. El biperideno se presenta en tabletas,
cpsulas retard y ampollas. Administrado por va intravenosa, comienza a producir efecto a los
pocos minutos, con un pico mximo a las 4 horas. Con las tabletas en las dosis habituales (34
mg/da), el comienzo de accin se presenta alrededor de las 24 horas.
La forma retard se prescribir cuando convenga espaciar las dosis; es necesario en tal caso
evaluar la funcin heptica del paciente (por la absorcin diferida) y su sensibilidad alrgica
(por las caractersticas del retard).
Los anticolinrgicos de este tipo presentan sus propios efectos colaterales (sntomas
neurovegetativos, efecto paradjico). Pueden potenciarse con neurolpticos y/o antidepresivos
y dar origen a cuadros de tipo txico (inquietud, confusin anticolinrgica, reacciones
psicticas).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / A) Acciones adversas
neurolgicas / 1) Sndromes extrapiramidales / Tratamiento de los sndromes
extrapiramidales tardos (disquinesia tarda).
Tratamiento de los sndromes extrapiramidales tardos
(disquinesia tarda).

Es conveniente esperar unos das antes de restituir el tratamiento neurolptico, en especial si


la disquinesia es bien tolerada, ya que, segn se ha podido comprobar, en algunos casos
desaparece espontneamente de forma lenta y gradual. El empleo de antiparkinsonianos es
contraproducente. En caso de empeoramiento, el tratamiento es difcil y an no existe una
droga de eleccin.
En general conviene retirar el antipsictico y cambiar por un atpico.
La mejor profilaxis es usar dosis y tiempos mnimos efectivos y despus de tres meses de

iniciado el tratamiento, si es posible, retirar el antiparkinsoniano.


Adems del cambio del neurolptico se puede intentar el uso de agentes colinrgicos
(fisostigmina, colina), se producen mejoras en un 25 %, pero habitualmente son transitorias.
Tambin se han usado compuestos gabargicos (valproato, benzodiazepinas: clonazepam),
amantadina y L-dopa. Menos satisfactorios han sido los tratamientos con reserpina, propranolol
y clonidina.
Ms recientemente se han usado en el tratamiento de la disquinesia tarda, bloqueantes
clcicos como el verapamil, nifedipina y diltiazem con buenos resultados. El calcio estara
implicado en la sntesis y la liberacin de dopamina; sus antagonistas inhibiran estos
mecanismos.
El efecto se debera entonces a una reduccin de la actividad dopaminrgica en el
nigroestriado (alta densidad de receptores a los antagonistas clcicos se han encontrado en la
sustancia nigra).
Sin embargo la clozapina es en la actualidad, por su selectividad mesolmbica, una de las
drogas usadas con mayor xito.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / A) Acciones adversas
neurolgicas / 2) Epilepsia
2) Epilepsia

Los antipsicticos sedativos o de baja potencialidad (dosificables en cientos de mg) producen


una disminucin del umbral convulsivo.
Esta accin epileptgena puede aparecer en pacientes considerados hasta ese momento
como no epilpticos, y aun cuando se utilicen dosis medianas o altas durante lapsos breves.
En enfermos con antecedentes epilpticos es recomendable administrar dosis bajas de
neurolpticos sedantes. Otras alternativas son cambiar a una estructura qumica ms incisiva,
aumentar las dosis de los antiepilpticos que el paciente tomaba con anterioridad o incluir estos

ltimos como medicacin preventiva.


Se deber prestar atencin a los antecedentes que incluyan el uso de drogas adictivas o
alcohol, ya que en estos casos la vulnerabilidad epileptgena es mayor.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / A) Acciones adversas
neurolgicas / 3) Sndrome neurolptico maligno
3) Sndrome neurolptico maligno

Es una complicacin grave del tratamiento neurolptico, probablemente de naturaleza


idiosincrsica. Se presenta generalmente en los inicios (3-9 das) del tratamiento con
neurolpticos, aunque se han descrito casos de aparicin en cualquier momento de su
transcurso.
Es ms comn en hombres jvenes (1,5 ms que en mujeres) y en pacientes con trastornos
afectivos, dao cerebral orgnico y alcoholismo. Su incidencia es de 0,5-1,4 %.
Aunque todos los antipsicticos pueden ocasionarlo, aparece ms frecuentemente asociado a
los del grupo de alta potencia (dosificables en dcimos de mg), los de accin prolongada y los
que se administran por va intravenosa.
El mecanismo permanece desconocido. Se lo involucra en una patologa similar a la del
sndrome hipertrmico maligno de origen anestsico con lesiones en las estructuras
hipotalmicas y en los ganglios de la base, donde existira una falla en la regulacin de los
mecanismos dopaminrgicos que controlan el tono muscular y autnomo, por bloqueo del
receptor dopamnico. Las complicaciones ms graves son rabdomilisis con mioglobinuria,
insuficiencia renal, coagulacin intravascular, tromboembolismo pulmonar e insuficiencia
respiratoria.
Un 20 % de los casos presenta un desenlace mortal.
El cuadro clnico, que se instala entre 24-72 horas, es el siguiente:
1 ) Temperatura muy elevada.

2) Sndrome neurolgico: alteraciones de la conciencia, mutismo, aquinesia,


extrapiramidalismos, rigidez muscular.
3) Sndrome neurovegetativo: taquicardia, hipertensin, hiperpnea, sudoracin,
deshidratacin.
4) Sndrome bioqumico: leucocitosis, aumento de la creatinfosfoquinasa plasmtica.

Las medidas teraputicas deben incluir la suspensin del neurolptico de manera inmediata,
medidas sintomticas (enfriamiento, hidratacin) y utilizacin de agonistas dopaminrgicos
como la bromcriptina en dosis de 15-80 mg/da o la amantadina de 200-400 mg/da.
En casos de contracciones se aconseja el uso de dantrolene que facilita la reabsorcin de
calcio desde el mioplasma al sarcoplasma para restablecer la relajacin muscular, ya que acta
perifricamente. Las dosis oscilan entre 14 mg/kg/da por va intravenosa, para continuar luego
por va oral (25-330 mg/d). Tambin se ha intentado el tratamiento con bloqueantes de calcio
que desplazan la ligadura del neurolptico del receptor D2 o disminuyen el calcio intracelular, y
con benzodiazepinas por va intravenosa. Debern evaluarse los efectos adversos que produce
cada tratamiento; as por ejemplo, los agonistas dopaminrgicos pueden acentuar la psicosis, y
el dantrolene es hepatotxico.
Los anticolinrgicos pueden empeorar el cuadro al aumentar la hipertermia y disminuir la
sudoracin. La hipotensin, producto de la vasodilatacin y el bloqueo alfa-adrenrgico, puede
corregirse con noradrenalina y la sobreactividad simpaticomimtica con beta-bloqueantes.
Es conveniente prestar atencin a las medidas de contencin familiar, explicando la gravedad
del cuadro y la posibilidad de un desenlace fatal.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / B) Acciones adversas
psicopatolgicas
B) Acciones adversas psicopatolgicas

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / B) Acciones adversas
psicopatolgicas / 1) Sedacin con somnolencia
1) Sedacin con somnolencia

Como ya se mencion con anterioridad, para demostrar la efectividad de un tratamiento


antipsictico no es necesaria la aparicin de fenmenos extrapiramidales, ni tampoco de la
sedacin. Obviamente, estos efectos son ms comunes en el grupo de neurolpticos sedativos.
Generalmente se produce tolerancia al cabo de tinas semanas. Si la sedacin o somnolencia
diurna resultan molestas, se puede indicar el antipsictico en una toma diaria antes de
acostarse.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / B) Acciones adversas
psicopatolgicas / 2) Depresin
2) Depresin

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / B) Acciones adversas
psicopatolgicas / 3) Reacciones paradojales con excitacin
3) Reacciones paradojales con excitacin

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)


Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / C) Acciones adversas
neurovegetativas
C) Acciones adversas neurovegetativas

Se denomina "sistema autnomo" a las neuronas y fibras eferentes por intermedio de las
cuales llegan los impulsos nerviosos a los tejidos y rganos perifricos que no sean los
msculos estriados o esquelticos. En sentido estricto, representaran solamente la porcin
motriz perifrica de la inervacin visceral. Sin embargo, ltimamente se llama "autnomo" al
sistema neurovegetativo que incluye:

- El sistema aferente, que recoge la informacin visceroceptiva, cuyos cuerpos neuronales


se alojan en los ganglios cerebroespinales.
- Los centros cerebrales superiores que regulan todo el sistema autnomo desde la corteza.
- El sistema eferente propiamente dicho con su primera neurona preganglionar (cuyo
neurotransmisor es la acetilcolina) y su segunda neurona posganglionar (cuyo mediador
qumico es la adrenalina en el sistema simptico y la acetilcolina en el sistema
parasimptico).

En general, la neurona posganglionar del sistema simptico se localiza en los ganglios


espinales, en tanto que la del sistema parasimptico se encuentra en el rgano efector
terminal.
Si bien los impulsos corticales neurovegetativos son involuntarios y permanecen en un nivel
inconsciente, existe un determinado "tono de bienestar visceral neurovegetativo" de base en el
cual se mezclan sensaciones afectivas y propioceptivas (profundas, difusas o circunscriptas) de
acuerdo con los estmulos aferentes de los distintos rganos (dolor visceral, hambre,
taquicardia, etc.).
La mayora de los rganos torcicos (corazn, pulmn) y abdominales (intestino, hgado)
tienen inervacin parasimptica cuya neurona preganglionar se halla en el nervio craneal vago
(l0' par) y sus neuronas posganglionares en el efector terminal.
Ms que la comprensin de las relaciones estructurales del sistema neurovegetativo, importa
analizar aqu la regulacin neuroqumica, an hoy de difcil estudio.
Originalmente, las especies animales primitivas tienen un sistema binario para interactuar con
el medio: el trofotrpico (anablico o parasimptico cuyos mediadores son la serotonina y la

acetilcolina) y el ergotrpico (catablico o simptico mediado por la noradrenalina y la


dopamina).
Con el desarrollo evolutivo, este tipo de respuestas pasaron a ser autnomas en la especie
hasta llegar a los primates y seres humanos, donde un nuevo sistema dopaminrgico permite
retardar o acelerar la respuesta, y as captar la percepcin, el aprendizaje y la memoria del
mundo exterior.
La adrenalina ya no tiene acceso al sistema nervioso central, al no atravesar la barrera
hematoenceflica, en tanto que las clulas productoras de dopamina, a diferencia de las de la
noradrenalina, maduran tardamente despus del nacimiento. De esta manera, la clsica
respuesta binaria (huida-enfrentamiento; contraccin-dilatacin de los vasos sanguneos;
estimulacin-inhibicin de las glndulas de secrecin), representada por el sistema autnomo
perifrico adrenrgico (simptico) o colinrgico (parasimptico), se transforma en una
respuesta mucho ms compleja ya no binaria al poder ser valorada por un "sistema autnomo
central" donde, por intermedio de neuronas y mediadores neuroqumicos, el individuo puede
establecer un nuevo control sobre el mundo exterior y sobre su propio mundo interno, frente a
cada nuevo estmulo.
La noradrenalina y la serotonina son ahora reguladas por otro sistema que depende de la
dopamina y acetilcolina. Este tipo de regulaciones permite retrasar o acelerar, luego de una
valoracin, qu tipo de respuesta ser la ms adecuada.
Dentro de ciertos lmites, el sistema funciona en equilibrio con una resultante, producto de la
sumatoria neuroqumica. Excedido, predominar un tipo especfico de respuesta a travs de un
determinado neurotransmisor, tomando as el comando en el tipo de respuesta.
En los ltimos aos ha despertado mucho inters conocer qu tipo de respuestas perifricas
desencadena el desequilibrio del sistema autnomo central. As por ejemplo, la respuesta
galvnica epidrmica puede variar al alterarse las resistencias por el aumento de la sudoracin
de la piel, que diferentes estados emotivos pueden provocar.
Tambin el registro manomtrico de la presin intracolnica reacciona sensiblemente a estos
cambios de origen central ya que aqu tambin, como en la piel, el rgano efector colinrgico
se encuentra en la parte terminal (plexo mientrico de Auerbach).
Los sistemas mesoestriados (ncleos putamen y amgdala) y el mesolmbico (tubrculos
olfatorios) seran el lugar donde se entrecruzara toda la informacin de origen autnomo antes
de llegar a la corteza y otros ncleos.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)


Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / C) Acciones adversas
neurovegetativas / Efectos perifricos
Efectos perifricos

Antiadrenrgicos: congestin nasal, trastornos de la eyaculacin, hipotensin postural


(especialmente en gerontes).
Anticolinrgicos: El bloqueo del receptor muscarnico, que se encuentra en las neuronas
posganglionares, ocasiona fenmenos similares al bloqueo de tipo atropnico.
La clozapina y la tioridazina son las que presentan mayor potencia anticolinrgica, en tanto los
neurolpticos incisivos son los que determinan menores efectos.
Los gerontes son muy sensibles a estas acciones.
Los enfermos con glaucoma de ngulo abierto presentan pocos inconvenientes cuando se los
compara con los de ngulo cerrado.

Las molestias que estos efectos causan son las siguientes:


Piel y mucosas: sequedad, enrojecimiento, calor.
Ojos: trastornos en la acomodacin visual, aumento de la presin intraocular.
Aparato circulatorio: taquicardia, hipotensin.
Aparato gastrointestinal: disminucin de las secreciones gstricas e intestinales,
disminucin de la motilidad y constipacin.
Aparato urinario: menor contraccin del msculo liso con retencin urinaria. Puede tratarse
con agonistas colinrgicos.
Aparato genital: disfunciones sexuales como
a) eyaculacin retardada o retrgrada (se han usado distintos frmacos: neostigmina;
b) dificultades en la ereccin y
c) anorgasmia (a veces mejora, tratada con ciproheptadina (ver cap. 6, 6-18).

Luego de algunas semanas puede aparecer tolerancia a estos efectos perifricos, de lo


contrario es conveniente contrarrestarlos con medicacin apropiada o cambiar a neurolpticos
incisivos.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / C) Acciones adversas
neurovegetativas / Efectos centrales
Efectos centrales

El bloqueo de los receptores muscarnicos centrales produce trastornos en la memoria,


sntomas confusionales y delirantes.
Las alteraciones mnsicas y confusionales son susceptibles de incrementarse notablemente
en enfermos de la tercera edad que ya presentaban dficit cognoscitivos atribuibles a menores
disponibilidades de acetilcolina central (predemencias, pseudodemencias, demencias
metablicas, etc.).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / C) Acciones adversas
neurovegetativas / Sndrome anticolinrgico agudo
Sndrome anticolinrgico agudo

La asociacin de neurolpticos sedantes con antiparkinsonianos y antidepresivos tricclicos


incrementa los riesgos txicos (centrales y perifricos) de los antipsicticos.
La confusin, la agitacin, la desorientacin, las pupilas midrisicas, la piel seca y roja y la
taquicardia denotan la gravedad txica anticolinrgica.
La teraputica deber realizarse con anticolinesterasas. Las anticolinesterasas terciarias
(eserina) penetran en la clula nerviosa, se combinan rpidamente de forma inestable con la
colinesterasa, evitando as la destruccin de la acetilcolina.
Se produce una buena oferta de acetilcolina en el receptor muscarnico y en la mdula espinal

donde acta como estimulante. Por el contrario, las anticolinesterasas cuaternarias deprimen la
mdula espinal, son ms estables en su combinacin con las colinesterasas pero no penetran
en la neurona, actuando por contacto en la membrana.
El aumento abrupto de la acetilcolina puede provocar bradicardias graves, reversibles con
atropina.
Se deber evaluar el tratamiento por va intravenosa e intramuscular [eserina, neostigmina] u
oral [neostigmina o piridostigmina].

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / D) Acciones adversas
sobre el metabolismo y las glndulas endocrinas
D) Acciones adversas sobre el metabolismo
y las glndulas endocrinas

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / D) Acciones adversas
sobre el metabolismo y las glndulas endocrinas / En la mujer
En la mujer

El sndrome de galactorrea-amenorrea se debe a un bloqueo dopaminrgico a nivel


hipotalmico que produce un aumento de la liberacin de prolactina por la hipfisis anterior.
Dejan de aparecer los picos normales de hormona luteinizante, estradiol y progesterona.
Estas alteraciones hormonales coinciden con una disminucin de la libido sexual,
generalmente ya disminuida en este tipo de pacientes.
No hay demostracin de que el tratamiento crnico con neurolpticos pueda provocar cncer
de mama o adenomas hipofisarios lactotropos. Sin embargo, se deben controlar

peridicamente las mamas y los niveles de prolactina plasmtica. Valores superiores a los
normales (545 ng/ml) pueden demostrar un bloqueo dopaminrgico hipotalmico efectivo.
Cifras de 3 dgitos hacen sospechar la presencia de una hipertrofia o adenoma prolactnico que
el especialista deber evaluar.
La sulpirida es el neurolptico de accin ms intensa sobre este eje. Antes de usar
bromocriptina (agonista dopaminrgico) se recomienda disminuir la dosis del antipsictico o
cambiar a otro de un grupo qumico diferente.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / D) Acciones adversas
sobre el metabolismo y las glndulas endocrinas / En el hombre
En el hombre

La ginecomastia y los trastornos sexuales en el hombre coinciden con una elevacin de los
niveles plasmticos de prolactina y con un descenso de los niveles de testosterona circulante.
Los pacientes describen una disminucin de la libido sexual, una dificultad en mantener la
ereccin y en las molestias de eyaculaciones retardadas o retrgradas. En este ltimo caso hay
orgasmos sin eyaculacin, seguida luego de emisin de orina con caractersticas "espumosas".
Los antipsicticos con fuerte accin anticolinrgica, en especial la tioridazina, son los que
provocan estos fenmenos.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / D) Acciones adversas
sobre el metabolismo y las glndulas endocrinas / Aumento de peso
Aumento de peso

La administracin crnica de neurolpticos produce aumento de peso corporal que se atribuye


a la poca actividad corporal, al mayor sedentarismo y al incremento del apetito, probablemente
de origen hipotalmico debido al efecto antihistamnico central.
La molindona y la loxapina tienen, por el contrario, un efecto anorexgeno cuyo origen se
desconoce. Para controlar este efecto se recomienda lograr el equilibrio diettico, de la

actividad corporal y de los ejercicios fsicos lo ms adecuado posible.


La clorpromazina altera la prueba de tolerancia a la glucosa y la liberacin de insulina.
Las acciones sobre la glucemia y las hormonas tiroideas y de crecimiento no son relevantes.
En algunos casos, puede registrarse el aumento de secrecin antidiurtica con polidipsia.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / E) Acciones adversas
cardiocirculatorias
E) Acciones adversas cardiocirculatorias

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / E) Acciones adversas
cardiocirculatorias / Hipotensin arterial
Hipotensin arterial

La hipotensin arterial es ms comn durante la administracin de neurolpticos de baja


potencia (los dosificables en cientos de mg), en las formas parentales y con las fenotiazinas
alifticas (clorpromazina, levomepromazina).
Si bien es un efecto que puede producir tolerancia, se debe prestar atencin a los enfermos
con labilidad cardiovascular (hipotensos comunes o posturales) y a los gerontes.
La accin hipotensora es debida a una combinacin de los efectos centrales hipotalmicos y
perifricos de tipo bloqueante alfa-adrenrgico.
En casos de severa hipotensin se recomiendan las siguientes medidas:

1 ) Poner al paciente en posicin decbito horizontal.


2) Dar alimentos ricos en cloruro de sodio (jamn crudo, caldos concentrados, etc.).
3) Indicar expansores plasmticos.
4) Utilizar estimulantes alfa-adrenrgicos puros (metaraminol, norepinefrina).
5) No usar estimulantes alfa y beta-adrenrgicos (tipo adrenalina) o beta-adrenrgicos
puros (tipo isoproterenol), ya que la estimulacin beta puede aumentar la hipotensin.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / E) Acciones adversas
cardiocirculatorias / Arritmias
Arritmias

Los neurolpticos pueden ser antiarrtmicos o arritmgenos.


Este ltimo efecto puede llegar a producir la muerte sbita por fibrilacin ventricular, al
prolongarse los perodos PR, QT y ST por aumento del perodo de repolarizacin y por efecto
de tipo quinidnico txico directo sobre el miocardio.
El efecto antiarrtmico se debe a una accin simptica sobre el hipotlamo y a un efecto
directo sobre la membrana celular al competir, igual que el anestsico lidocana, con los
lugares de fijacin del calcio y al impedir la incorporacin de fsforo a los fosfolpidos y el
transporte activo de sodio y potasio.
En caso de intoxicacin no deben usarse antiarrtmicos de tipo quinidnico como la
procainamida, sino los similares a la lidocana, la fenitona, el propranolol o la fisostigmina.
En caso de arritmias txicas graves puede ser necesario recurrir a marcapasos. La tioridazina
es particularmente cardiotxica, potencindose especialmente con la amitriptilina.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos

adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / F) Acciones adversas


alrgicas
F) Acciones adversas alrgicas

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / F) Acciones adversas
alrgicas / Dermatolgicas
Dermatolgicas

Luego de uno a dos meses de tratamiento con antipsicticos pueden aparecer reacciones
maculopapulosas, dermatitis, vasculitis y sndromes oculocutneos (pigmentacin de la piel con
opacidades corneanas y del cristalino, y fotosensibilidad).
Este tipo de reacciones dermatolgicas aparece con mayor frecuencia en cara, cuello, tronco
y extremidades.
A pacientes que desarrollan fotosensibilidad se les debe recomendar protegerse de los rayos
solares para evitar quemaduras.
Para los trastornos alrgicos son de utilidad las preparaciones locales con corticoides y los
antihistamnicos de tipo HI (terfenadina).
Las dermatitis seborreicas se asocian a los trastornos extrapiramidales.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / F) Acciones adversas
alrgicas / Oculares
Oculares

La clorpromazina administrada en dosis alta y crnicamente puede ocasionar, hasta en un


20-30 % de los enfermos, depsitos pigmentarios en la crnea, el cristalino, la conjuntiva, la
retina y la piel. Este fenmeno raramente interfiere con la visin.
En cambio, la retinopata pigmentaria debido al uso de tioridazina, en dosis superiores a los
800 mg/da, produce deterioro de la visin.

Los efectos sobre la acomodacin y el empeoramiento del glaucoma de ngulo cerrado son
debidos a la accin anticolinrgica.
Los antecedentes de dolor ocular, visin borrosa con halos coloreados, deben decidir la
consulta oftalmolgica inmediata a fin de iniciar tratamiento especfico, si as fuese necesario.
En general la visin borrosa se debe a cierto grado de midriasis y ciclopleja, que pueden
tratarse con gotas oculares colinomimticas (pilocarpina al 1 %).
El glaucoma de ngulo abierto presenta menores riesgos que el de ngulo cerrado.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / F) Acciones adversas
alrgicas / Hematolgicas
Hematolgicas

Los neurolpticos de baja potencia (los dosificables en cientos de mg) pueden producir
reacciones txicas o alrgicas en la mdula sea con mayor frecuencia que los de alta potencia
(los dosificables en dcimos de mg). La serie granuloctica es la ms atacada, luego de 2-3
meses de tratamiento.
La clorpromazina y la clozapina son las drogas que inducen con ms frecuencia estas
acciones.
El control clnico sobre las infecciones y el recuento y frmula leucocitaria son los indicadores
ms tiles para seguir la evolucin de estas reacciones.
Se ha vinculado la clorpromazina a la aparicin de anticuerpos antinucleares, al aumento de
IgM y a la prolongacin del tiempo de tromboplastina asociado o no a esplenomegalia.
Todos estos efectos son reversibles con la discontinuacin de la medicacin.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / F) Acciones adversas
alrgicas / Hepticas

Hepticas

La ictericia colosttica es una mezcla de efectos txicos y alrgicos.


Se manifiesta al mes de tratamiento, especialmente con los neurolpticos de baja potencia,
con fiebre, nusea, dolor abdominal, prurito e ictericia. Las caractersticas en el hepatograma
son las de una ictericia por obstruccin (aumento de bilirrubina directa y de fosfatasa alcalina) y
aparicin de cidos biliares en el plasma.
Las transaminasas pueden estar elevadas pero no llegan nunca a los valores que se
encuentran en las hepatitis virales.
La suspensin del antipsictico hace ceder el cuadro en algunas semanas.
La presencia de trastornos hepticos o cirrosis no contraindica el uso de neurolpticos, pero
se debe tener en cuenta en estos casos el factor de acumulacin al encontrarse disminuida la
metabolizacin heptica.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / G) Sndrome de
abstinencia
G) Sndrome de abstinencia

Como ya se seal, la tolerancia ocurre para algunos efectos colaterales como son la
sedacin, la hipotensin y las acciones anticolinrgicas.
Sin embargo, con discontinuaciones abruptas de antipsicticos han aparecido en algunos
enfermos efectos rebote, recadas psicticas y fenmenos colinrgicos (salivacin, diarrea,
retortijones, insomnio, etc.).
Si estos fenmenos se deben a la hipersensibilizacin de los receptores, producida por la
administracin crnica de neurolpticos o a un fenmeno de abstinencia por el aumento o
hipersensibilizacin de los receptores por bloqueo dopamnico, es una hiptesis que tendr que
ser demostrada.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / H) Sndrome
Inadecuado de Hormona Antidiurtica (SIHAD), intoxicacin hdrica, hiponatremia
H) Sndrome Inadecuado de Hormona Antidiurtica
(SIHAD), intoxicacin hdrica, hiponatremia

En muchos pacientes psiquitricos crnicos, y por lo tanto tambin en los pacientes


esquizofrnicos se observan alteraciones de la regulacin hdrica. De un 6-17 % de los
pacientes psicticos crnicos y el 70 % de los hospitalizados presentan polidipsia.
Muchos son bebedores compulsivos de agua (20-30 litros o ms por da) y secundariamente
desarrollan poliuria (sndrome Psicosis-Hiponatremia intermitente-Polidpsia (PIP).
Si la hormona antidiurtica (HAD) se libera de manera inadecuada, cuando existe
hiponatremia pero con volumen intravascular, normal se genera el sndrome de secrecin
inadecuada de HAD (SIHAD).
Tambin pueden desarrollar cardiomegalia, fallo congestivo cardaco, edemas, disfuncin
urogenital (enuresis, incontinencia, hidronefrosis y fallo renal) y vmitos en chorro.
El 10 % est hiponatrmico y presenta valores alterados de la HAD, con desarrollo franco de
intoxicacin hdrica que puede llevar al edema cerebral con convulsiones, coma y muerte.
Existe hipoosmolaridad plasmtica e hiperosmolaridad renal
El tratamiento crnico con neurolpticos convencionales, bloquea el receptor D2, que est
asociado a una aumento de la angiotensina 11. De all que los neurolpticos atpicos tendran
menor propensin a desarrollar el SIHAD. Sin embargo la risperidona bloquea los receptores
alfa-2 adrenrgicos y aumenta la HAD en respuesta a la psicosis o al estrs.
El tratamiento de eleccin, que sera la restriccin lquida, no siempre es posible de respetar.
Los diurticos pueden llevar a un crculo vicioso con exacerbacin de la polidipsia.
Se puede intentar el tratamiento con beta-bloqueantes (propranolol), con enzimas
bloqueadoras de la angiotensina (captopril, 12.5 mg/da; enalapril). La mejora de la polidipsia y
poliuria se acompaa de la del cuadro psictico, por lo que cabra preguntarse si estos

pacientes, que parecen refractarios al tratamiento, no lo son, en parte, debido a los efectos de
la intoxicacin hdrica sobre el SNC.
El litio, que antagoniza los efectos de la HAD, puede mejorar la hiponatremia, pero puede
producir polidipsia y diabetes inspida.
Tambin se ha intentado el bloqueo de los receptores opiceos, que producen el aumento de
la ingesta acuosa, con el bloqueante naltrexona.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-6. 1) Neurolpticos tpicos o convencionales / Efectos
adversos de los antipsicticos tpicos o convencionales / Advertencias y
precauciones
Advertencias y precauciones

Las advertencias y precauciones no son contraindicaciones. Para los neurolpticos son las
siguientes:
a) Potencian el alcohol, los hipnticos y los analgsicos.
b) Disminuyen la coordinacin motora y el alerta necesario para trabajos de precisin
(choferes, actividades manuales de precisin, etc.).
c) Disminuyen el umbral convulsivo (en epilpticos deber agregarse medicacin
anticonvulsivante profilctica).
d) Por su efecto antiemtico pueden enmascarar cuadros abdominales agudos, cuadros
cerebrales y la intoxicacin por litio.
e) No se ha establecido con certeza la ausencia de efectos teratgenos durante el primer
trimestre del embarazo.
f) Se deber prever la posibilidad de que su administracin durante el segundo y tercer
trimestre del embarazo ocasione ictericia, hiperbilirrubinemia y reacciones extrapiramidales
en el recin nacido.

g) Pasan a la leche materna, por lo cual deber vigilarse la conducta del recin nacido.
h) Por sus efectos anticolinrgicos pueden aumentarla presin intraocular en enfermos con
glaucoma y provocar retencin urinaria en prostticos.
i) Pueden agravar la enfermedad de Parkinson.
j) Pueden exacerbar sntomas depresivos.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos
3-7. 2) Neurolpticos atpicos

Se llaman as porque tienen efectos "atpicos" (comparados con los


que tienen acciones "tpicas o convencionales"):
a) poseen bloqueo dopaminrgico selectivo;
b) producen menos efectos neurolgicos (extrapiramidalismos), y
c) actan sobre sntomas negativos y resistentes.

Clasificados por su afinidad con los receptores

1) Antagonistas 5-HT, DA2, DA1, Alfa-1:

Clozapina, Melperone, Olanzapina, Quetiapina, Savoxepina, Zotepina, Zyprasidona


2) Antagonistas 5-HT2, DA2:

Risperidona, ICI 204636, RG 5222


3) Antagonistas DA2 selectivos:

Benzamidas sustituidas: Amilsuprida, Sulpirida, Sultoprida, Racloprida

4) Antagonista 5-HT2, DA2, Alfa-1

Amperozide, Sertindole
5) Otros

Setoperone, Pimpamperone, Fluperlapina

Se denomina as a un conjunto de frmacos antipsicticos que tienen diferentes estructuras


qumicas, poseen efectos clnicos y mecanismos de accin similares, aunque se diferencian
por presentar potencias distintas de sus acciones a nivel clnico y por sus afinidades por los
receptores involucrados.

1) Poseen accin antipsictica clnica, fundamentalmente, a nivel de los sntomas


negativos.
2) Poseen muy pocos efectos extrapiramidales.
3) Desarrollan mnima o ninguna disquinesia tarda.
4) Causan mnimo o ningn aumento de los niveles de prolactina.
5) Experimentalmente, producen mnima o ninguna accin cataleptognica.
6) Tienen accin antagnica sobre los receptores de serotonina 2 (5-HT2) y
de dopamina 1/2 (DA1/2), en particular en el sistema mesolmbico.
7) La relacin de la constante de disociacin (pk) para los ligandos de 5-HT y DA2 debe ser
mayor que 1.
8) Pueden tener accin antagnica, preferentemente dbil, sobre otros receptores
(alfa-adrenrgicos, histamnicos y muscarnicos).
9) Son eficaces en un gran porcentaje de pacientes resistentes.

Es posible, que uno de los efectos teraputicos de los neurolpticos atpicos se deba al
bloqueo serotoninrgico, que modula la descarga de dopamina de la va nigroestriadada.
Adems son menos disrruptivos de la descarga en la zona nigroestriada, que con respecto a
las proyecciones dopaminrgicas mesolmbicas. Esta aparente especificidad, basada en la
diferente distribucin de subtipos de receptores permite reducir o abolir los sntomas
esquizofrnicos, causando poco o nada de extrapiramidalismos. Slo son capaces de producir
efectos neurolgicos cuando se han administrado en dosis muy superiores a las posologas
teraputicas.
Los sntomas negativos secundarios a neurolpticos, son habitualmente transitorios y
variables. Por el contrario, los sntomas negativos primarios de la enfermedad son ms
persistentes.
Existen varios agentes en el mercado farmacutico internacional, mientras otros an se
encuentran en la fase de investigacin clnica.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Clozapina
Clozapina

La clozapina era, hasta la aparicin de los nuevos antipsicticos atpicos, el de primera


eleccin para el tratamiento de pacientes con sntomas negativos, con esquizofrenia resistente
o con intolerancia a la medicacin neurolptica clsica.
La clozapina es la N-Metil-Piperazinil-Dibenzodiacepina, desarrollada a partir de 1960, que
luego de un gran entusiasmo inicial en 1970, se produjeron algunos casos de agranulocitosis
en la poblacin de origen nrdico
La clozapina tiene una afinidad relativamente baja por los receptores DA1 y DA2, a los que
bloquea de forma pareja. Comparada con los neurolpticos tpicos, muestra mayor bloqueo de
los receptores DA1 Bloquea ms especficamente los DA1, DA1A, DA1B, DA5, DA2 largo, DA2
corto, DA3 y DA4. Estas particularidades de bloqueo tienen que ver con su menor propensin a
producir efectos extrapiramidales y disquinesias tardas. Tiene una accin con selectividad
regional, preferentemente sobre regiones mesolmbicas.

Cuadro 26. Efectos de los neurolpticos sobre las reas mesolmbicas

Neurolptico
Haloperidol

Area 19

Area 10

Selectividad
mesolibica

No

No

Decrece dopamina

Aumenta dopamina

Olanzapina

No

Intensa

Risperidona

Intensa

Intensa

Leve

Quetiapina

No

Sertindole

No

Clorpromazina
Clozapina

Sistema mesocorticolmbico (ver cap. 19, 19-2)


A 10, rea tegmental ventral., neuronas dopaminrgicas con proyecciones al ncleo
accumbens, amgdala y neocrtex (sntomas asociados a los trastornos neurocognitivos de la
esquizofrenia)
Sistema mesoestriado
A 9, rea sustancia nigra: neuronas dopaminrgicas con proyecciones al ncleo caudado y
putamen (sntomas asociados a la postura y el movimiento: extrapiramidalismo y disquinesia
tarda).

Muestra una alta afinidad por receptores 5-HT2 (tambin 5-HT1), y aparentemente la
combinatoria del antagonismo 5-HT2/D2, en 1.5 sera la clave de la accin atpica de la
clozapina.
Acta a nivel de otros neurotransmisores, bloqueando receptores muscarnicos, acetilcolnicos
y alfa-adrenrgicos.
Aparentemente no interacciona con receptores sigmaopioides ni tiene una accin
preponderante sobre el GABA.
La administracin crnica de neurolpticos tpicos reduce el turn-over del GABA en la regin
nigroestriada; por el contrario, la clozapina aumenta el turn-over del GABA. El deterioro a largo
plazo del turn-over del GABA puede conducir a la degeneracin de la va nigroestriada y a la
consiguiente induccin o exacerbacin de la disquinesia tarda.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)


Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Clozapina / Dosis
Dosis

En general, se comienza con 25 mg a la noche y se incrementa hasta 25-50 mg por da cada


2-3 das, segn la tolerancia. Las dosis oscilan mayoritariamente entre 250-450 mg/d (rango
extremo: 25-900 mg/d)
Usualmente, es preferible suspender la medicacin anterior antes de incluir clozapina; en
caso contrario, disminuir todo lo posible la medicacin anterior e incluirla en forma gradual,
respectivamente.
En cuanto al tiempo de utilizar la droga antes de considerarla ineficaz, algunos autores
sugieren no persistir ms all de 6-8 meses si no se han obtenido resultados favorables. Otros
sugieren que se debe esperar ms tiempo, porque el efecto teraputico puede aparecer
despus de varios meses. El tiempo de respuesta al frmaco diferencia fundamentalmente dos
tipos de respondedores: los rpidos y los lentos (6 meses o ms).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Clozapina / Farmacocintica
Farmacocintica

Posee una vida media promedia de alrededor de 11 horas.


Es posible que exista un efecto acumulativo, ya que se han reportado mejoras a partir de las
4-6 semanas en el 14 %; despus de la octava semana, en el 32 % y despus de la 12-18
semanas, en el 41 %. De todas maneras, aun usada en dosis adecuadas (por encima de 900
mg) y por ms de 6 meses, estadsticamente no es efectiva en el 40 % de los pacientes
resistentes.

Cuadro 27.
Caractersticas farmacocinticas de los antipsicticos atpicos

Antipsictico

Pico
plasmtico
(horas)

Vida media
(horas)

Unin a
protenas
(%)

Meseta
(steady
state
horas)

Absorcin
oral
(%)

Metabolitos +
activos
inactivos
+/- dudosos

3 +/- 1.5

92-95

92-95

4-8

12-81 (no
asociado a
comidas)

+desmetilcloz.
- n-xido cloz.

Risperidona
9-0H
risperidal

1 - 15
3

3-24;
x = 3.6
22

90
70

4-6

68
(asociado
a comidas)

+ 9-OH
risperidona

Olanzapina

5.1 +/- 1.2

20-70
x: 30

93

5-7

< 57 (no
asociado a
comidas)

N-glucornido
20H metil
4N-xido

Sertindole

10.1 - 3

24-200
x = 55-90

>99

7-14

74 (no
asociado a
comidas)

+/- dehidroertin
-norsetindole

Quetiapina

1.0 - 1.8

6.88

83

1-2

9 +/- 4
(asociado
a comidas)

+ 7-OH quetiap

Ziprasidone

4.7 +/- 1.5

4 - 10 dosis
dependient
e

>99

1-3

59
(asociado
a comidas)

Inactivos en
receptores
D2/5-HT2a

Clozapina

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Clozapina / Uso clnico
Uso clnico

Su utilidad ha sido comprobada tanto para sntomas positivos (delirios, alucinaciones, etc.)
como para sntomas negativos (embotamiento afectivo, apata, abulia, etc.).
Estudios recientes, comparativos con risperidona, mostraron mejoras similares con ambas
drogas en pacientes crnicos que presentaron exacerbaciones agudas, aunque permanece en
discusin la eficacia de la risperidona en sintomatologas negativas, de manera exclusiva.
Es efectiva en la remisin de sntomas positivos y sntomas negativos. Raramente produce
fenmenos extrapiramidales, puede elevar ligera y transitoriamente los niveles de prolactina.
No produce disminucin tan marcada de dopamina en el nivel hipotlamo-hipofisario.
Algunos clnicos recomiendan el uso de anticonvulsivantes cuando se la prescribe en dosis de
ms de 500 mg/d y en personas con antecedentes epilpticos.

El valproato sdico es una eleccin apropiada en estos casos, porque no parece alterar el
metabolismo de la clozapina. Se ha comprobado su efectividad tambin en cuadros manacos.
La clozapina ha sido combinada de forma segura con litio y antidepresivos; puede haber
riesgo de excesiva depresin del SNC combinada con benzodiazepinas.
Tambin se la ha empleado con efectividad en trastornos esquizoafectivos,
manaco-depresivos, y como coadyuvante en el tratamiento con litio u otros antirrecurrenciales,
en aquellos pacientes que no responden solamente a estos ltimos. Tambin se la usa en el
tratamiento de otras psicosis severas (agitacin o cuando aparecen sntomas extrapiramidales
importantes en pacientes con enfermedad de Parkinson). Por sus efectos antipsicticos y
antidiscinticos tambin se la aconseja para pacientes con discinesia tarda inducida por otros
agentes.
Ha sido demostrada su eficacia en pacientes esquizofrnicos resistentes por lo menos a tres
neurolpticos: luego de probar la falta de efectividad del haloperidol en 318 pacientes durante 6
semanas en dosis altas se asignaron en forma doble ciega, a un grupo clorpomazina (hasta
1.800 mg/da) y al otro clozapina (hasta 900 mg/da). El 30 % de los tratados con clozapina
respondieron favorablemente Vs. el 4 % de los tratados con clorpromazina, y en otro estudio de
29 semanas fue superior en un 60 % frente al haloperidol (12 %)..
En los pacientes esquizofrnicos tratados con clozapina el ndice de suicidios disminuy
marcadamente: del 0,4-0,8 % (neurolpticos estndares) al 0,09-0, 18 %. Tambin se ha
disminuido el nmero de hospitalizaciones y paralelamente ha mejorado la calidad de vida de
dichos pacientes.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Clozapina / Efectos
adversos
Efectos adversos

Est contraindicada en trastornos mieloproliferativos, discrasias sanguneas y leucopenias,


como tambin su uso simultneo con otros agentes (como la carbamazepina) con potencia]
agresivo a nivel de la mdula sea.
Excepto las convulsiones (3 %), la temprana sedacin (39 %) y la hipotensin (9 %), los
dems efectos no parecen aumentar en severidad con el aumento de la dosis.
La hipersalivacin (presente en el tercio de los pacientes), especialmente durante el sueo, es

un efecto poco explicable dada su alta accin anticolinrgica. Otro efecto antiparasimptico es
una moderada taquicardia sinusal (25 %). Por este mismo motivo debe ser usada
cuidadosamente en pacientes con leo, glaucoma o retencin urinaria.
La toxicidad central anticolinrgica contribuye al riesgo de confusin y delirio. Pueden
observarse pequeas elevaciones de la temperatura corporal (5 %) que deben diferenciarse de
la febrcula de la infeccin asociada a agranulocitosis y al sndrome neurolptico maligno. Este
ltimo ha sido reportado en pacientes que reciban clozapina con litio y/o carbamazepina.
Al menos un tercio de los pacientes que son tratados con clozapina aumentan de peso por
razones desconocidas (4 %).
Otros efectos secundarios observados son: hipertensin (4 %), sntomas gastrointestinales
(14 %), y cambios electrocardiogrficas (1 %). Se ha descrito aparicin de arritmias, anomalas
plaquetarias, prpura trombocitopnica y aumento de la agregacin plaquetaria; todas ellas son
raras. Ms frecuentes son la leucocitosis y la cosinofilia que no tienen significacin clnica.
La agranulocitosis se detect por primera vez en Finlandia en 1975: 16 pacientes tratados con
clozapina desarrollaron granulocitopenia, y trece, agranulocitosis. De estos ltimos, ocho
fallecieron por infeccin sobrecargada.
Estadsticas posteriores con riguroso monitoreo sanguneo bajaron la incidencia de esta
complicacin al 1-2 % (10-20 veces ms que con otros neurolpticos). Algunas estadsticas
norteamericanas mencionan un 0,6 % de agranulocitosis (47 de 7500 pacientes) detectada por
monitoreo semanal con un solo caso fatal (2).
Una severa granulocitopenia puede comenzar transcurrido el primer ao de tratamiento; sin
embargo, en el 50 % de los casos aparece en los primeros doce meses, y cerca del 75 %, en
los primeros 6 meses (en general, entre 6-18 semanas). Se sospechan mecanismos
inmunolgicos y/o txicos similares a los de otras drogas.

Las caractersticas de la agranulocitosis inducida por la clozapina:


Incidencia: 1 % - 2 %.
Aparentemente no relacionada con dosis total ni con duracin de la terapia, pero el perodo
de riesgo sera entre la 6a y la 18 semana.
Tipo de paciente ms susceptible:
mediana edad, posiblemente determinados grupos tnicos (finlandeses y, judos).
Mecanismo poco claro, existen evidencias de mecanismos, de tipo txico y de tipo inmune.
Habitualmente, de instalacin gradual, pero puede hacerlo rpidamente.

La disminucin de los glbulos blancos puede ser abrupta o gradual. Una cada abrupta de
alrededor de 3.000 glbulos blancos, en una semana puede preanunciar el riesgo de una
agranulocitosis.
El recuento leucocitario debe realizarse una vez por semana durante los primeros cuatro
meses; una vez por mes hasta el segundo ao y a partir del tercer ao, trimestralmente. Se
debe vigilar o suspender la medicacin cuando la leucopenia est por debajo de 3500/ mm, o
la granulocitopenia por debajo de 1500/mm'. Es conveniente la vigilancia semanal de los
glbulos blancos, ya que pueden aparecer oscilaciones que se recuperan espontneamente.
En pacientes con recuentos leucocitarios de 3.000/mm' o en aquellos con neutropenias de
alrededor de 1.000/mm' el recuento debe ser bisemanal.
Incluso, en algunos casos se aconseja realizar el conteo luego de una ingesta alimenticia
abundante, dado que muchos de los pacientes presentan cuadros de alimentacin deficiente o
sntomas anorxicos, que disminuyen el recuento (73).
Hay poco ms de 100 casos registrados en el mundo de agranulocitosis y hasta el momento
algo ms de 10 pacientes en los EEUU. De hecho no se repiti ninguna casustica similar a la
finlandesa en el resto del mundo.

El riesgo mayor de agranulocitosis es entre la 6 y 18 semana de tratamiento. Es conveniente


en caso de una agranulocitosis no complicada (fiebre, dolor de garganta, letargo, sensacin de
debilidad, presentes o ausentes):

1. hospitalizar al paciente;
2. suspender el tratamiento con clozapina;
3. derivar al hematlogo;
4. aislamiento mximo para reducir el riesgo de infeccin;
5. controlar frecuentemente la temperatura corporal;
6. hacer chequeo clnico frecuente para detectar signos o sntomas de infeccin local, y
7. monitoreo hematolgico regular hasta que aparezcan valores normales;
8. administrar estimulantes leucocitarios;
9. no medicar nunca ms al paciente con clozapina (idiosincrasia).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Clozapina / Combinaciones

e interacciones
Combinaciones e interacciones

En combinacin con las BZD puede producir dificultad respiratoria, habitualmente poco
importante.
Combinada con litio ha sido implicada en algunos casos de sndrome neurolptico maligno.
Sin embargo esta asociacin slo debe ser considerada cuando los sntomas manacos o
hipomanacos no son adecuadamente controlados solamente con clozapina.
Las drogas que inducen el metabolismo heptico pueden disminuir los niveles plasmticos de
clozapina. Esto ocurre, por ejemplo, con drogas anticonvulsivantes como la fenitona,
barbitricos o antidepresivos. En estos casos, puede ser de utilidad dosificar los niveles
plasmticos o aumentar la dosis de clozapina.
Finalmente, asociada a otros neurolpticos, aun en pequeas dosis, puede incrementar el
riesgo de sndromes extrapiramidales y/o producir disminucin de la eficacia en el tratamiento
de los pacientes resistentes.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Risperidona
Risperidona

La risperidona es un potente antagonista 5-HT2 (25 mayor que el haloperidol) in vivo.


La afinidad por el receptor DA2 es 2,94,5 veces mayor en el tubrculo olfatorio y ncleo
accumbens (sistema mesolmbico), que para el haloperidol y 5,144,3 veces menor para los del
cuerpo estriado o sustancia nigra (sistema nigroestriado) (cuadro 26).
Es posible que el antagonismo 5-HT reduzca el antagonismo sobre el DA2 en la va
nigroestriada, posiblemente por un aumento de la liberacin de la dopamina.
Antagoniza de manera potente los receptores alfa 1 y alfa 2 adrenrgicos y el HI. A diferencia
de la clozapina, no se une a receptores colinrgicos muscarnicos.
Estudios realizados con tomografa por emisin de positrones (PET), han revelado que la
risperidona ocupa los receptores serotoninrgicos en un 8090 %. Posee antagonismo D2,

relativamente potente (haloperidol > risperidona > perfenazina > clorpromazina > clozapina).
Tiene una alta afinidad por el receptor alfa-1adrenrgico y por el histamnico-1, cuyo bloqueo
(en dosis altas), explicara la hipotensin ortosttica, por la falta de taquicardia compensadora.
El bloqueo serotoninrgico (5-HT2) aumentara los niveles de dopamina y serotonina en la
corteza prefrontal especficamente provocando la mejora de los sntomas negativos
Es posible que el antagonismo 5-HT, produzca un menor bloqueo del DA2 en la va
nigroestriado, por un aumento de la liberacin de la dopamina, con reduccin de su efectos
extrapiramidales.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Risperidona /
Farmacocintica
Farmacocintica

Se absorbe rpidamente en menos de 15 minutos, alcanza su pico plasmtico a las 2 horas.


La vida media es de 3 a 24 horas, tiempo que incluye al de su metabolito activo la 9-OH
risperidona. El tiempo en que logra la meseta plasmtica (steady state), es de 1 a 7 das para
risperidona y de 5 das para la 9-OH risperidona (12).
La eliminacin, que incluye a su metabolito activo (9-hidroxi-risperidona), es de alrededor de
24 horas (cuadro 27).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Risperidona / Dosis
Dosis

La dosis teraputica oscila entre 4-8 mg/da. Se recomienda comenzar con 1-2 mg 2
veces/da durante 3 das; segn la respuesta clnica el incremento debe ser gradual hasta
llegar a 3 mg 2 veces/da. De esta forma es posible evitar la aparicin de la hipotensin
ortosttica, que puede producirse al inicio.
Se absorbe rpidamente en menos de 15 minutos, alcanzando su pico plasmtico a las 2

horas. La vida media es de alrededor de 3 horas y la eliminacin, que incluye a su metabolito


activo (9-hidroxi-risperidona), es de alrededor de 24 horas.
Se recomienda comenzar con 0,5 mg/da e incrementar diariamente la dosificacin hasta a
2-4 mg/da, a fin de reducir al mnimo el bloqueo alfa-1 adrenrgico, que puede ocasionar una
hipotensin ortosttica por falta de taquicardia compensadora.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Risperidona / Uso clnico
Uso clnico

Su eficacia fue demostrado en pacientes crnicos y agudos. Comparada con el haloperidol


con las escalas PANSS mostr mejora de sntomas positivos y en especial de los negativos en
dosis de 6 mg/da vs. haloperidol 10 y 20 mg/ da.
Comparando la risperidona (4-8 mg/da), con clozapina (400 mg/da) en pacientes agudos y
con esquizofrenia resistente no hubo diferencias significativas en la reduccin de los valores de
la BPRS, PANSS y CGI, pero s en la menor sialorrea del grupo tratado con risperidona (ver
escalas, cap. 1-27).
Se trataron tambin con risperidona un grupo de pacientes esquizoafectivos, subtipo bipolar y
apareci un incremento de los sntomas manacos. Cuando se agreg un agente estabilizador
o se disminuy la dosis de risperidona, los individuos con sntomas depresivos mejoraron.
Tambin se obtuvieron mejoras en casos de depresiones psicticas, con disminucin de la
ideacin paranoide.
Existen estudios que demuestran su utilidad en el sndrome de Tourette.
En estudios a largo plazo (un ao), en pacientes resistentes se obtuvo un descenso de los
das de internacin como marcador de mejora (Addington)

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Risperidona / Efectos

adversos
Efectos adversos

Los ms comunes son: prurito, taquicardia, trastornos de la acomodacin ocular, salivacin,


trastornos de la miccin, diarrea, aumento de peso y alteraciones de la funcin sexual. El
aumento de la prolactina es dosis dependiente.
Hubo casos de priapismo (1 caso), convulsiones por hiponatremia (3 casos) y sndrome
neurolptico maligno (3 casos).
En dosis superiores a los 10 mg/da aparece insomnio y efectos extrapiramidales. No hay
evidencia de que pueda causar disquinesia tarda (en algunos casos la risperidona disminuy o
logr su remisin) (Chouinard 1995).
Cuando se la compar con el haloperidol, los efectos extrapiramidales fueron menores, pero
la taquicardia, el aumento de peso y la amenorrea fueron ms notorios en el grupo con
risperidona.
Los extrapiramidalismos y el sndrome amenorrea-galactorrea son de baja incidencia. An no
existe tina experiencia clnica importante en pacientes resistentes (53).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Risperidona / Cambio de
otro neurolptico a risperidona
Cambio de otro neurolptico a risperidona

Es conveniente el mantenimiento del neurolptico convencional de alta potencia y realizar


disminuciones graduales de la dosis durante un tiempo prudencial, que oscila entre una
semana y uno o dos meses, segn el tiempo de exposicin al neurolptico. Ello se debe a la
posibilidad de que pueden empeorar los sntomas extrapiramidales, lo cual no debe atribuirse
necesariamente a la nueva droga, sino que puede ocurrir por la suspensin simultnea del
neurolptico y/o los antiparkinsonianos.
Algunos autores han reportado casos de empeoramiento de los sntomas psicticos luego de
comenzar el cambio de clozapina a risperidona y otros pacientes evidenciaron un
empeoramiento de efectos adversos. La supersensibilidad de los receptores o un rebote
colinrgico luego de la suspensin abrupta ha sido propuesta especialmente si a sntomas de
agravamiento de la psicosis se agregan: diaforesis, nuseas, vmitos, agitacin, confusin y
sntomas extrapiramidales. La recomendacin es de disminuir gradualmente la clozapina,
durante 2 a 4 semanas, mientras se instituye lentamente le tratamiento con risperidona.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Olanzapina
Olanzapina

La olanzapina es qumicamente similar a la clozapina.


Se caracteriza por:
1 ) La afinidad por receptores dopaminrgicos DI a D5, es relativamente no selectiva y
menor que la del haloperidol, aunque ligeramente superior a la de clozapina.
2) Tiene gran afinidad por receptores 5-HT (ms que el haloperidol), en particular una gran
afinidad por los 5-HT2 y moderada afinidad por los 5-HT3 y 5-HT6. Se diferencia de la
clozapina porque carece de afinidad por receptores 5-HT7 (cuadro 13, 14, 15, 16, y 17).
3) Tiene gran afinidad por receptores muscarnicos, MI a M5, sitios en los que el haloperidol
casi no acta. In vitro no es agonista de receptores muscarnicos y los bloquea con
moderada potencia. No se ha observado compromiso de la memoria por efectos
anticolinrgicos.
4) Tiene gran afinidad por receptores alfa-1 adrenrgicos e histaminrgicos HI. Es menos
potente, in vivo, para bloquear receptores alfa-1 adrenrgicos. Tiene poca afinidad por
receptores beta-adrenrgicos. Al igual que el haloperidol (pero no la clozapina), tiene baja
afinidad por receptores alfa-2 adrenrgicos.
5) Tiene poca afinidad por receptores opiceos y glutamatrgicos.
6) Es un antagonista D2 en el rea mesolmbica (estriado y ncleo accumbens) (cuadro
27).
7) Bloquea receptores serotoninrgicos (in vitro, in vivo), especialmente 5-HT 2a, en
relacin con receptores D2, la relacin sera de 1.4 en dosis de 5-10 mg/da (similar al
clozapina), y en dosis altas actuara como la risperidona

8) Muestra selectiva actividad a nivel de receptores del rea mesolmbica (A 10).


9) No produce agranulocitosis.
10) El rango de dosis teraputica es de 10-20 mg/da.
11) Tiene bajo potencia] para producir extrapiramidalismos.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Olanzapina /
Farmacocintica
Farmacocintica

Se absorbe bien ya sea en presencia o en ausencia de alimentos. Muestra una


farmacocintica lineal y proporcional a la dosis (cuadro 27).
La concentracin plasmtica mxima aparece a las 5-8 hs. despus de su administracin y
tiene una vida media de 30 hs. Aproximadamente, el 93 % se une a protenas plasmticas. La
variabilidad entre la concentracin plasmtica ms alta y la ms baja, a la misma dosis, es de 4
veces.
Se metaboliza en hgado por las vas de conjugacin y oxidacin. Los estudios in vitro, con
microsomas hepticos humanos, han demostrado que la olanzapina tiene poca capacidad para
inhibir el metabolismo, por va de los citocromos P 450, lo que sugiere un bajo potencial para
interaccionar in vivo con otros frmacos, que acten como sustratos para esos citocromos.
No ha demostrado interaccin con litio o biperideno, s en cambio con la carbamazepina. Las
dosis mltiples de carbamazepina, indujeron el metabolismo de la olanzapina, lo que produjo a
un aumento del 44 % en la depuracin y a una reduccin del 20 % en la semivida de
eliminacin terminal de la olanzapina. Sin embargo estos efectos no fueron considerados lo
suficientemente significativos, como para exigir ajustes de las dosis de ninguno de los
frmacos.
Con la combinacin con diazepam se observ un efecto farmacodinmica, con ligero aumento
de la frecuencia cardaca, sedacin y sequedad de boca.
La administracin de una sola dosis de alcohol etlico, a pacientes tratados con olanzapina,
ocasion un aumento de la frecuencia cardaca y una acentuacin de la hipotensin postural.

Es conveniente advertir a los pacientes tratados, sobre el consumo concomitante de alcohol.


El 57 % se excreta por va renal y el 30 % por heces. Se observ una vida media ms
prolongada en ancianos (ms de 65), en mujeres y en no fumadores.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Olanzapina / Dosis
Dosis

La dosis inicial recomendada es de 10 mg/da, en una sola toma y en cualquier momento del
da.
Se puede ajustar la dosis, de acuerdo a la respuesta dentro del rango de 520 mg/da. Una
dosis menor a los 5 mg/da slo es aconsejable en pacientes mayores de 65 aos, con
disfuncin heptica o renal o cuando existan factores que pudieran conducir a una
metabolizacin ms lenta del frmaco (sexo femenino, edad avanzada, no fumadores).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Olanzapina / Uso clnico
Uso clnico

En un estudio multicntrico, que abarc a 1996 pacientes, comparativo con haloperidol


durante 6 semanas, la olanzapina obtuvo mejoras, comprobado por la escala BPRS, con tina
menor cuota de abandonos (ya sea por mejor eficacia o menores efectos adversos),
comparado con el grupo que recibi haloperidol. Mejoraron los sntomas depresivos en la
subescala de depresin y los efectos extrapiramidales fueron escasos.
En dosis de 16.4 + 4 mg/da demostr superioridad en la sintomatologa negativa, frente al
placebo y el haloperidol, sobre todo en la escala SANS (ver cap. 1, 1), en especial en el
"aplanamiento afectivo" y en los de "volicin y apata".

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Olanzapina / Efectos
adversos
Efectos adversos

Los efectos adversos ms comunes, en un relevamiento de 3100 pacientes (800 tratados por
seis meses y 300 por un ao) fueron: somnolencia, sensacin de dificultad respiratoria,
constipacin, faringitis (por sequedad de mucosas), incremento del apetito y ganancia de peso
(entre la 61 y 81 semana de tratamiento).
Hubo elevacin de las transaminasas hepticas (2-9,4 %, en la 111 - 211 semana de
tratamiento, sin sntomas clnicos de disfuncin heptica). No hubo evidencias de
agranulocitosis y de efectos anticoinrgicos severos.
Hubo moderados y transitorios aumentos de prolactina y la incidencia de efectos
extrapiramidales fue baja, aunque se seala, que en dosis superiores a los 10-15 mg/da,
aparece un aumento de los porcentajes de acatisia y sntomas disquinticos comparados con
los controles.
Slo el 20 % de pacientes, del grupo de olanzapina (10-15 mg/da), necesit de la
administracin de antiparkinsonianos vs. el grupo de haloperidol (15 mg/da), que lo requiri en
un 70 %, y del placebo que los necesit en el 12 %.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Olanzapina /
Sobredosificacin
Sobredosificacin

La mayor sobredosis registrada fue de 300 mg/ da (15 veces la dosis mxima recomendada),
que provoc somnolencia y lenguaje titubeante, sin otros efectos clnicos ni evidencias de
sntomas adversos cardacos, anomalas hematolgicas o disfunciones hepticas o renales. En
caso de sobredosificacin el carbn reduce, en forma significativa, la biodisponibilidad de la
dosis oral.
No se debe usar en estos casos, frmacos simpticomimticos con actividad agonista beta,
como los derivados adrenrgicos, porque puede empeorar la hipotensin.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Melperone
Melperone

Tiene una propiedad bloqueante caracterstica hit and run, es decir bloqueo no sostenido y de
menor potencia. Su accin a nivel de los receptores D2 es mayor en el sistema lmbico que en
el estriado.
Posee alta afinidad por receptores serotoninrgicos y baja afinidad por receptores
alfa-adrenrgicos y muscarnicos. Produce pocos efectos extrapiramidales, anticolinrgicos y
cardiovasculares.
Luego del tratamiento con melperone se ha comprobado descenso del MOPEG y del turn-over
de NA, por lo que se postula que su efecto antipsictico podra originar un fuerte bloqueo del
NA combinado con disminucin de la actividad dopaminrgica. Puede disminuir el umbral
convulsivo.
Presenta un buen efecto teraputico en estados confusionales, agitacin y ansiedad, sin
disminucin del estado de vigilancia. Es menos efectivo en las alucinaciones y los delirios, pero
de muy buena tolerancia en pacientes geritricos, por su baja incidencia de efectos adversos
neurolgicos e hipotensivos. Puede producir distonas y parkinsonismo en dosis mayores de
200 mg/d. La incidencia de leucopenia, trombocitopenia e ictericia es baja. Dosis: 300 mg/d
(rango: 25-450 mg/d).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Amperozide

Amperozide

Es un derivado de la difenilbutilpiperidina y, a semejanza de la pimozida, presenta una alta


afinidad por el DA2 en los sistemas mesolmbico y mesocortical.
Posee un potente efecto sobre los movimientos inducidos por anfetaminas, sobre la ansiedad
y sobre la agresin, como as tambin propiedades antidepresivas.
A diferencia de la clozapina, carece de afinidad por el receptor DA1, es un bloqueante del
receptor 5-HT2 e inhibe la recaptacin de noradrenalina.
Tendra influencia en la transmisin glutaminrgica, ya que contrarresta la hipermotilidad
producida por la ketamina, que es un antagonista del receptor N-Metil-D-Aspartato (NMDA).
Su accin sobre el sistema lmbico podra deberse, en parte, a esta accin que explicara el
turn-over de la noradrenalina en la corteza cerebral, cambiando el balance entre DA y
glutamato en favor de este ltimo.
Mejora los sntomas negativos, no es de gran utilidad para los positivos y carece de efectos
extrapiramidales.
Los efectos colaterales son nuseas, vmitos, somnolencia, alteracin del sueo, incremento
de la salivacin y sudoracin.
La dosis es de 5-20 mg/d.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Sertindole
Sertindole

Tiene una alta afinidad por los receptores DA2 del sistema lmbico, 5-HT2 y alfa-1 adrenrgico
(cuadro 26)
Es menos potente sobre el DI, alfa-2 adrenrgico, H1, sigma y muscarnico.

En un estudio doble ciego en 497 pacientes comparativo con placebo y haloperidol, durante 8
semanas en dosis de 12, 20 y 24 mg/da todos los pacientes mejoraron respecto del placebo.
La dosis ms eficaz fue la de 20 mg/ da. No se registraron efectos extrapiramidales con
sertindole.
Tiene una vida media de 55-90 horas (cuadro 27).Se debe vigilar a los metabolizadores lentos
ya que acta sobre el citocromo P450 2D6, lo cual puede provocar el aumento de su
concentracin plasmtica.
Por sus aciones bloqueantes alfa-1 participa de los efectos adversos de cefalea, insomnio,
hipotensin ortosttica y disminucin del volumen eyaculatorio

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Quetiapina (Seroquel, EE.
UU.)
Quetiapina (Seroquel, EE. UU.)

Tiene afinidad por los receptores DI, D2, 5-HT 2a, 5-HT la, alfa-1 y alfa-2. Mayor afinidad por
el 5-HT que por el D2 y poca por los receptores muscarnicos.
Acta preferentemente a nivel del rea A10 mesolmbica (por esta selectividad tiene baja
incidencia de extrapiramidalismos). En animales de experimentacin produce disminucin del
nmero de receptores 5-HT2, en la corteza frontal y en perros se desarrollaron cataratas
(cuadro 26).
La utilidad de la dosis alta (750 mg/da) frente a las dosis bajas (250 mg/ da), fue realizada en
280 pacientes internados, con mayor efectividad en los sntomas positivos que en los
negativos. La dosis ms til rondara los 300 mg/ da(cuadro 27).
Los efectos adversos ms comunes fueron: somnolencia (bloqueo HI), mareos, constipacin,
hipotensin postural (bloqueo alfa-1), sequedad de boca, aumento de peso, escasos
extrapiramidalismos e hiperprolactinemias, aumento de la aminotransferasa heptica y de la
tiroxina.
Dado su metabolizacin por el citocromo P450 3A4, se recomienda vigilar las interacciones
con nefazadone, fluvoxamina, antifngicos, eritromicina, por la posibilidad de incrementar las

concentraciones plasmticas de quetiapina.


Se recomienda iniciar el tratamiento con 25 mg/da y titularla lentamente afn de disminuir los
riesgos de hipotensin postural (tabletas de 25, 100 y 200 mg) y el control oftalmolgico del
cristalino para detectar cataratas por medio de lmpara de hendidura antes y durante el
tratamiento (1 a, 13 a, 30 a, 61 a, 75b).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Zotepina
Zotepina

La zotepina es un antipsictico derivado de la dibenzodiazepina, til en el tratamiento de la


esquizofrenia aguda y crnica desarrollado en Alemania por los laboratorios de Knoll-BASF Ha
sido usado en Japn desde 1983 y desde entonces mas de 50.000 pacientes han sido tratados
con este frmaco en Europa.
Presenta semejanzas qumicas con las fenotiazinas, tioxantenos y las dibenzodiazepinas.
Tanto la zotepina como su metabolito, la norzotepina muestran una equilibrada afinidad por
receptores D1 (D1, D5) y D2 (D2, D3, D4). Esta inhibicin balanceada de los dos subtipos de
receptores dopaminrgicos a nivel de la corteza lmbica, explicara la baja incidencia en la
produccin de sntomas extrapiramidales.
Muestra afinidad por los receptores 5-HT 1A, 1D, 2A, 2C, 3, 4, 6 y 7, a diferencia de la
afinidad del haloperidol demostrada slo para el 5-HT2C.
En animales de experimentacin tambin ha mostrado afinidad por receptores 5-HT. Por otra
parte inhibe la recaptacin de noradrenalina y tiene baja propensin para inducir catalepsia. Ha
sido ms potente que la clozapina y la tioridazina, pero menos que el haloperidol.
En estudios comparativos con haloperidol la zotepina resulta ms eficaz, en la remisin de
sntomas negativos.
Tambin ha sido efectiva en el tratamiento de la depresin y la ansiedad de pacientes
esquizofrnicos (probablemente por inhibicin de receptores NA).

Ha demostrado efectividad en la remisin de sntomas positivos y negativos. Por su neto perfil


atpico presenta baja incidencia en la induccin de sndromes extrapiramidales. Tampoco se
han reportado casos de disquinesia tarda y/o acatisia.
Algunos estudios muestran un buen efecto sobre las funciones cognitivas, incluso superior a
las observaciones realizadas con clozapina y con los neurolpticos convencionales.
No se han descrito anormalidades en el ECG y los efectos anticolinrgicos en general han
sido escasos. Dentro de los efectos secundarios ms comunes se describe la propiedad
uricosrica y el insomnio.
Se absorbe rpidamente despus de la administracin oral. Su biodisponibilidad sistmica es
del 7-13 %, luego del primer paso heptico. El pico plasmtico se alcanza dentro de las 3-5 hs.
Las dosis oscilan de 75-100 mg/d en pacientes ambulatorios, llegando hasta 450mg/d durante
la internacin. Se presenta en tabletas de 25, 50 y 100 mg.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Zyprasidona
Zyprasidona

Es un derivado benzothiazol piperaznico desarrollado por el laboratorio Pfizer, an no


comercializado.
Es un potente antagonista 5-HT2A y D2 con un elevado cociente de bloqueo de la relacin
serotonina/dopamina.
Es un agonista 5-HT1A y antagonista 5-HT 1D y 5-HT2. Inhibe de forma moderada la
recaptacin de serotonina y noradrenalina in vitro.
Adems de su accin antipsictica, la prediccin es de menores efectos extrapiramidales,
cardiovasculares y sobre la sedacin y cognicin en comparacin con otros antipsicticos
atpicos (cuadro 27).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los
neurolpticos atpicos
Efectos adversos de los neurolpticos atpicos

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los
neurolpticos atpicos / Extrapiramidalismos
Extrapiramidalismos

Estos efectos son observables en pacientes tratados con frmacos que bloquean ms del 80
% de receptores D2 en el estriado y en los ganglios de la base (neurolpticos tpicos). En
contraste, los neurolpticos atpicos, bloquean un porcentaje menor al 80 % y actan como
antagonistas de receptores muscarnicos, colinrgicos y serotoninrgicos (5-HT2A), por lo cual
la probabilidad de desarrollar estos efectos es mucho menor.
Tanto con clozapina, olanzapina y sertindole, no se han encontrado diferencias significativas
con placebo, lo mismo ha ocurrido con dosis bajas de risperidona (en dosis superiores a los 10
mg/da el consumo de antiparkinsonianos aumenta de manera significativa.
La olanzapina y la clozapina, tiene bajo potencial para producir disquinesias tardas, no as la
risperidona que presenta un riesgo mayor.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los
neurolpticos atpicos / Convulsiones

Convulsiones

Muy raras de observar en pacientes tratados con neurolpticos atpicos, excepto con
clozapina (dosis dependiente).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los
neurolpticos atpicos / Sedacin
Sedacin

Usualmente est asociada al antagonismo de los receptores muscarnicos, histamnicos y


colinrgicos. Generalmente este efecto es buscado para tratar ciertos pacientes. La clozapina
es el de mayor efecto, seguido por la olanzapina La risperidona y el sertindole no son
sedativos.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los
neurolpticos atpicos / Sndrome Neurolptico Maligno
Sndrome Neurolptico Maligno

El mayor riesgo es con neurolpticos tpicos aunque tambin se ha observado con clozapina y
risperidona. No se han reportado casos con olanzapina o sertindole.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los
neurolpticos atpicos / Hematotoxicidad
Hematotoxicidad

Solamente observada en pacientes tratados con clozapina.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los
neurolpticos atpicos / Efectos: cardiovasculares
Efectos: cardiovasculares

Se ha observado hipotensin ortosttica, por antagonismo con receptores alfa-adrenrgicos,


con clozapina y con olanzapina.
El alargamiento del intervalo Q-T ha sido observado con neurolpticos de alta y baja potencia.
Con sertindole el efecto es dosis dependiente, pero dicha alteracin no se correlaciona en
general con ningn efecto clnico adverso.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los
neurolpticos atpicos / Funcin heptica
Funcin heptica

Pueden elevarse y volver a valores normales en 2-6 semanas (olanzapina, quetiapina).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los
neurolpticos atpicos / Prolactina
Prolactina

Frecuentemente aumenta en tratamientos con neurolpticos tpicos. Tambin aumenta


cuando se administran altas dosis de risperidona. El aumento es mucho ms moderado con
clozapina, olanzapina y sertindole.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los
neurolpticos atpicos / Efectos anticolinrgicos
Efectos anticolinrgicos

Frecuentes de observar con clozapina, moderados con olanzapina (sobre todo sedacin y
constipacin).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los
neurolpticos atpicos / Disfuncin sexual
Disfuncin sexual

En el 20 % de los hombres tratados con sertindole se ha observado disminucin del volumen


eyaculatorio (mecanismo desconocido).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3-7. 2) Neurolpticos atpicos / Efectos adversos de los
neurolpticos atpicos / Peso
Peso

Se ha constatado aumento de peso con todos ellos. El mecanismo no ha sido an del todo
aclarado. Se ha especulado que el antagonismo serotoninrgico desempeara un papel muy

importante.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3) Frmacos en desarrollo clnico
3) Frmacos en desarrollo clnico

Los frmacos antagonistas 5-HT3, antagonistas DA1 agonistas parciales DA1 no estn an
en desarrollos clnicos comprobados.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3) Frmacos en desarrollo clnico / Neuropptidos opioides
Neuropptidos opioides

Los neuropptidos opioides son sustancias endgenas con actividad similar a la de la morfina,
con caractersticas fundamentalmente analgsicas, que pueden ser liberados a la corriente
sangunea principalmente desde la hipfisis, el hipotlamo, el sistema activador ascendente,
ante estmulos estresantes ligados a la ACTH y corticoides.
Se han caracterizado tres tipos de receptores (mu, kappa y sigma): la morfina es agonista del
receptor mu, el haloperidol antagonista del sigma y la naloxona antagonista de todos.
La gran molcula de ACTH puede originar por protelisis endorfinas o encefalinas de menor
cantidad de aminocidos (derivados de la pro-opio-melano-cortina, de la proencefalina y de la

pro-dinorfina).
An es prematuro afirmar la utilidad clnica de las beta-endorfinas o sus anlogos sintticos.
La catalepsia provocada en ratas (rigidez muscular e inmovilidad en posturas anormales que
se hace adoptar a estos animales) con la administracin de beta-endorfinas indicara una
alteracin del balance endorfnico ms que una alteracin de los valores absolutos de estos
neuropptidos. Esta accin puede ser antagonizada por la naloxona (antagonista de receptores
opiceos).
Si bien se han encontrado valores elevados de beta-endorfinas en el lquido cefalorraqudeo
de enfermos esquizofrnicos, estas determinaciones no pueden correlacionarse con los
sntomas de sedacin, catatona y abulia que estos pptidos producen en forma experimental.
La administracin intravenosa de 10 mg de beta-endorfina sinttica humana o de 1 mg
intramuscular del anlogo des-tir-gamma-endorfina en su forma retardada con fosfato de zinc
mostr resultados de difcil evaluacin, dados los pocos enfermos tratados (en algunos casos
euforia y en otros atenuacin de la agresividad) (6, 23). La forma de actuar de este
neuropptido sera a travs de la neuromodulacin de otros neurotransmisores, en especial de
la dopamina.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 3) Frmacos en desarrollo clnico / Antagonistas de
receptores opiceos
Antagonistas de receptores opiceos

La inhibicin del fenmeno de catalepsia endorfnica en ratas mediante la administracin de


naloxona (antagonista del receptor opiceo) sugiri su probable utilidad clnica en enfermos
esquizofrnicos con valores de endorfina elevados o con sntomas de tipo catatnico. Sin
embargo, la administracin de 10-20 mg de naloxona por va intravenosa no corrobor en
general esta hiptesis.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)


Clasificacin Clnica / 3) Frmacos en desarrollo clnico / Colecistoquinina (CCK)
Colecistoquinina (CCK)

La colecistoquinina es un pptido de 33 aminocidos descubierto en 1928 en duodeno,


yeyuno, leon y colon, que produce aumento de las enzimas pancreticas, contraccin de la
vescula biliar e inhibicin de la absorcin en el intestino delgado.
En 1971, se comprob que existen receptores en el sistema nervioso central donde acta
como modulador del metabolismo de la dopamina al reducir el turn-over de esta ltima en los
ncleos candado y accumbens.
El derivado octapeptdico (CKK-8) fue aislado de estructuras mesolmbicas con acciones sobre
el apetito, la glucemia, la hipotermia, la analgesia, la catalepsia y la hipfisis.
En 1981, se sintetiz un anlogo del CKK-8 (aislado de la piel de sapos, en Australia)
denominado ceruletide que, administrado en dosis de 0,3-0,6 mg/ kg por va intramuscular,
demostr tener efectos antipsicticos. Sin embargo, estudios doble ciego en 265 enfermos
esquizofrnicos demostraron una mejora similar a la observada con placebos.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 4) Frmacos coadyuvantes
4) Frmacos coadyuvantes

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 4) Frmacos coadyuvantes / a) Benzodiazepinas
a) Benzodiazepinas

Es conocida la psicovulnerabilidad de los pacientes esquizofrnicos frente a los sucesos


traumticos o a los cambios vitales (muerte de los progenitores o figuras sustitutas,
separaciones, casamientos, nacimientos, etc.). Generalmente, la reaccin es estresante, y
produce una gran descarga de ansiedad que puede terminar en un brote psictico agudo, como
mecanismo defensivo frente a una realidad no tolerada por el enfermo. Si no se controla
adecuadamente el episodio desencadenante, con medidas psicoteraputicas que intervengan
activamente en la problemtica y con un tratamiento psicofarmacolgico pertinente, la situacin
suele agravarse.
Este tipo de "ansiedad psictica" es masiva y muchas veces difcil de diferenciar de la acatisia
que presentan los pacientes que se encuentran en tratamiento con neurolpticos. En ambas, la
inquietud y la permanente disconformidad psquica, de no encontrarse satisfecho con nada, es
progresiva, agregndose generalmente en la acatisia la imposibilidad de quedarse quieto y
permanecer en un mismo lugar.
Durante mucho tiempo se han utilizado las benzodiazepinas para controlar este tipo de
sintomatologa, aunque, al mejorar la psicosis por producir sedacin, se pens que tambin
eran eficaces en la esquizofrenia. Se ha podido demostrar que el diazepam administrado en
dosis de hasta 40 mg/d puede mejorar la sintomatologa psictica en un 30 % de los enfermos
esquizofrnicos, lo que equivale a una respuesta de tipo placebo. Con dosis superiores a los
100 mg/d pueden conseguirse mejoras del 33 % pero con efectos adversos, como ataxia y
sedacin. En cambio, si se administran benzodiazepinas juntamente con neurolpticos es
posible disminuir la dosificacin del antipsictico. As pudo reducirse de 560 mg/d a 265 mg/d
de clorpromazina y al 47 % de la dosis de haloperidol en un grupo de pacientes que fue
estudiado durante varios aos en las admisiones de un hospital.
Por consiguiente, se puede afirmar que las benzodiazepinas son tiles en combinacin con
los neurolpticos para:
1) controlar las conductas ansiosas de enfermos esquizofrnicos, agresivos, hostiles y con
excitacin psicomotriz;
2) reducir las dosis de los neurolpticos administrados;
3) disminuir los efectos secundarios extrapiramidales de los antipsicticos, en special la
acatisia.

Sin embargo, se debe tener en cuenta que al incrementar las dosis de benzodiazepinas se
pueden obtener dos tipos de respuestas: una conocida, con sedacin y ataxia, y otra ms rara
con euforia, conductas agresivas e hiperquinticas, que ms que una "reaccin paradjica" se
debe interpretar como el equivalente al "switch manaco" que se observa durante la
administracin de antidepresivos. En estos casos, se deber prestar atencin a los
diagnsticos diferenciales entre esquizofrenia y trastornos afectivos.
La "neuroleptizacin o tranquilizacin rpida" con dosis altas de neurolpticos en pacientes

agresivos y violentos, en quienes es necesario conseguir una rpida sedacin, no dio los
resultados esperados. A los clsicos efectos adversos de los antipsicticos (hipotensin,
sedacin o sndromes extrapiramidales) se agregaron efectos secundarios muy peligrosos
(distona laringoesofgica y sndrome neurolptico maligno). Estos inconvenientes hicieron
preferible la administracin de benzodiazepinas asociadas a neurolpticos en este tipo de
pacientes.
Se puede intentar la administracin de 1-4 mg de lorazepam por va intramuscular en el da, o
aprovechar la rpida absorcin por va oral del diazepam que, al metabolizarse a
desmetildiazepam, permite una accin sostenida durante las primeras 48-96 horas, lapso
durante el cual los neurolpticos en las dosis usuales no pueden actuar. No es conveniente
administrar el diazepam por va intramuscular o intravenosa, ya que por su alto poder lipoflico
forma cristales en soluciones acuosas, y puede ocasionar irritaciones musculares o
tromboflebitis.
Se puede intentar administrar 10-20 mg de diazepam cada hora por va oral hasta controlar
los sntomas agresivos, vigilando al paciente y teniendo en cuenta la sedacin y ataxia que
esta droga puede ocasionar.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 4) Frmacos coadyuvantes / b) Clonidina
b) Clonidina

La eficacia teraputica demostrada clnicamente por frmacos antinoradrenrgicos


(beta-bloqueantes, clonidina) en el tratamiento de enfermos psicticos agresivos hizo pensar
que la esquizofrenia podra interpretarse no slo como un trastorno neuroqumico por
hiperactividad dopaminrgica sino tambin catecolaminrgica.
Tambin pudieron tratarse eficazmente con clonidina algunos enfermos que tenan
disquinesia tarda, alteracin extrapiramidal clsicamente atribuida a una supersensibilidad
postsinptica de los receptores dopamnicos, producida por el bloqueo dopaminrgico de los
neurolpticos.
El locus coeruleus, situado en la protuberancia, es una estructura con gran cantidad de
neuronas productoras de noradrenalina y posee numerosos receptores opiceos (mu, kappa,
sigma). Este ncleo es activado por la ansiedad, el miedo y la deprivacin de sustancias
adictivas opiceas (morfina, meperidina, herona, etctera) y es inhibido por la clonidina y los
neuropptidos opiceos (que actan sobre los receptores mu).
La clonidina puede, adems, inhibir la actividad noradrenrgica provocada por la estimulacin

elctrica de la va que se origina en el locus coeruleus y que termina en las clulas de Purkinje
del cerebelo de la rata.
El sndrome de abstinencia por opiceos provoca descargas noradrenrgicas con el aumento
del turn-over de noradrenalina, producido por la hipersensibilizacin postsinptica (up
regulation). En condiciones normales, esta descarga simptica se encuentra inhibida por los
neuropptidos opioides (o endorfinas endgenas) que, al faltar en los sndromes de
deprivacin, origina los fenmenos clnicos de hipersensibilidad del sistema simptico
(sudoracin, taquicardia, hiperpnea, etc.).

La clonidina produce los siguientes fenmenos neuroqumicos:


1 ) Reduce los disparos de las clulas noradrenrgicas, actuando sobre los autorreceptores
presinpticos.
2) Deprime la actividad de los receptores alfa-1 y beta-adrenrgicos postsinpticos.
3) Estimula el receptor alfa-postsinptico (agonista) .
4) Libera, por accin agonista sobre el receptor alfa-2, hormona de crecimiento, aun en
nios con dficit de crecimiento.

Estas acciones llevaron a tratar de demostrar la eficacia clnica de la clonidina en:


1) Sndrome de abstinencia opicea, alcohlica, tabquica y de otras sustancias no
claramente adictivas (benzodiazepinas).
2) Crisis manaca.
3) Crisis de ansiedad generalizada con crisis de pnico.
4) Esquizofrenia.

La clonidina y otros anlogos como la lofexidina y el guanabenz son utilizados en el sndrome


de abstinencia de los opiceos (morfina, meperidina, herona, etc.), luego de la deprivacin
teraputica y antes de iniciar la teraputica con antagonistas opiceos como el naltrexone
(Trexan, EE.UU.), que a diferencia de la metadona no produce fenmenos de adiccin o
abstinencia.
Esta caracterstica antinoradrenrgica -usada en clnica mdica como antihipertensivo- se
extendi al tratamiento de cualquier sndrome de abstinencia con hiperactividad simptica
(metadona, propoxifeno, meprobamato, alcohol, tabaco, benzodiazepinas, etc.).
El 20-25 % de los enfermos esquizofrnicos no responde a la medicacin con neurolpticos.
La clonidina result eficaz en el mejoramiento de un grupo de pacientes resistentes al
tratamiento con neurolpticos, actuando tanto sobre los sntomas psicticos positivos (delirios,
alucinaciones) como sobre los negativos (abulia, dificultad a la verbalizacin). Las dosis usadas
fueron de 0,25 a 0,9 mg/d.

Los efectos adversos ms importantes son hipotensin arterial, sedacin, sequedad de boca,
edemas de tobillo y sndromes de deprivacin con exacerbacin de la psicosis o de las crisis
hipertensivas, cuando se la suspende bruscamente.
Tambin se ha usado la clonidina con neurolpticos y litio para el tratamiento de los episodios
manacos y en los ataques de pnico. Inhibe las crisis de pnico provocadas por la infusin
intravenosa de lactato; se desaconseja asociarla a antidepresivos, debido a que antagoniza sus
efectos, cuya eficacia ya ha sido demostrada en estas alteraciones.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / A)
Clasificacin Clnica / 4) Frmacos coadyuvantes / C) Beta-bloqueantes
C) Beta-bloqueantes

El uso de beta-bloqueantes para atenuar los sntomas de ansiedad de tipo cardiovascular


llev a algunos investigadores a creer que el bloqueo de receptores de tipo beta-1 o beta-2
podra ocurrir tambin en el sistema nervioso central.
Sin embargo, no ha podido comprobarse que exista un receptor beta-1 (equivalente al que
provoca la estimulacin cardaca perifrica) o beta-2 (equivalente al que provoca la
estimulacin de la vasodilatacin perifrica) que estimule la produccin de dopamina. El uso
del propranolol (beta-bloqueante) en pacientes ansiosos no elimina el componente psquico de
la angustia, pese a que s se pueden controlar las molestias cardiovasculares (taquicardia,
eretismo cardaco, etc.).
La administracin, en estudios piloto, de 80 a 2400 mg de propranolol a pacientes
esquizofrnicos, como medicacin nica o en combinacin con neurolpticos, no consigui
demostrar su eficacia.
Sin embargo, se los debe considerar para pacientes esquizofrnicos que responden
pobremente a los neurolpticos.
Su utilidad y eficacia pudieron ser demostradas en enfermos agresivos, con ataques de ira y
violencia, que pueden ser dementes o con retardo mental, pero no necesariamente psicticos.
No se puede atribuir su accin exclusivamente a sus efectos perifricos, ya que el nadolol
atraviesa rpidamente la barrera hematoenceflica por su liposolubilidad.
Durante su administracin, dada la necesidad de dosificarlo de forma elevada, se deben
vigilar los efectos hipotensivos y bradicardizantes, y los antecedentes de enfermedad vascular

perifrica o pulmonar (bronquitis, asma, etc.).

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / B)
Clasificacin segn la estructura qumica
B) Clasificacin segn la estructura qumica

Los derivados fenotiaznicos se constituyen a partir de dos ciclos bencnicos condensados


con azufre, siendo las sustituciones ms importantes en las posiciones 2 y 10.
Las sustituciones electronegativas, particularmente las sustancias halogenadas en la posicin
del radical 2 (derivados alifticos, clopromazina), incrementan la eficacia, es decir que
aumentan un determinado tipo de accin.
Para que las fenotiazinas acten sobre determinados receptores especficos (especificidad)
es necesario que se intercalen tres tomos de carbono entre el nitrgeno del anillo central en la
posicin 10 y la cadena lateral.
Los derivados fenotiaznicos con cadena lateral piperidnica (tioridazina) poseen poderosos
efectos anticolinrgicos y menores efectos extrapiramidales y antidelirantes.
Por el contrario, los derivados fenotiaznicos con cadena lateral piperaznica (trifluoperazina),
en los cuales los nitrgenos se ciclizan en posicin 10, tienen mayores efectos extrapiramidales
y menores efectos anticolinrgicos.

La esterificacin con un cido graso en el hidroxilo libre permite obtener compuestos solubles
en el tejido adiposo que se liberan lentamente durante 3-4 semanas, como por ejemplo el
enantato de flufenazina.
Reemplazando el nitrgeno en posicin 10 por un carbono se obtienen estructuras similares a
las fenotiazinas, denominadas tioxantenos. Su actividad se puede incrementar sustituyendo los
radicales laterales por cadenas piperaznicas (tiotixeno).
En 1958 fueron descubiertas las butirofenonas derivadas del cido gammaaminobutrico.
La cadena lateral piperidnica incrementa la potencia de las butirofenonas; su actividad

farmacolgica es similar a la de las fenotiazinas piperaznicas. La difenilbutilpiperidina es un


ismero de la butirofenona. Al cambiar espacialmente la molcula aumenta su accin
antidopaminrgica y prolonga la duracin de su accin (pimozida, fluspirileno).
A partir de 1966 se desarroll un grupo de sustancias que poseen un ncleo central
heptagonal semejante al de los antidepresivos tricclicos, pero que al tener una cadena lateral
piperaznica se comportan farmacolgicamente de forma similar a las fenotiazinas.
Se conformaron as las dibenzodiazepinas (clozapina, olanzapina), que incluyen un nitrgeno
en su anillo heptagonal; las dibenzozapinas (perlapina) con un hidrgeno; las
dibenzotiazepinas (loxapina) con un radical de oxgeno.
La demetilacin de esta ltima en la cadena piperaznica origina el antidepresivo amoxapina
que posee efectos antipsicticos y extrapiramidales.
La clozapina posee intensos efectos sedantes, antidelirantes y anticolinrgicos con acciones
extrapiramidales prcticamente nulas.
Un nuevo derivado de los indoles se comercializa con el nombre de molindona en Estados
Unidos. Su ventaja ms importante sera su menor efecto sobre el aumento de peso en los
tratamientos crnicos.
Las sustancias qumicas con mayor potencia (dosificables en decenas de miligramos) poseen
mayores efectos extrapiramidales, en tanto que las de menor potencia (dosificables en
centenas de miligramos) tienen mayores efectos sedantes y anticolinrgicos. No debe
confundirse la potencia con la eficacia de un psicofrmaco. La potencia es un valor relativo
comparativo en miligramos entre frmacos que registran efectos farmacolgicos similares con
dosis diferentes. Es poco importante si la dosis para conseguir determinados efectos se mide
en dcimos, cientos o miles de miligramos siempre y cuando estas diferencias no sean
molestas en el manejo clnico.
En cambio, teniendo en cuenta la eficacia, puede descalificarse un psicofrmaco por no
producir las acciones esperadas en el experimento o en la clnica, independientemente de las
dosis administradas.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / B)
Clasificacin segn la estructura qumica / A. Derivados fenotiaznicos
A. Derivados fenotiaznicos
1 ) Con cadena aliftica: Acepromazina, Ciamepromazina, Clorpromazina,
Levomepromazina, Mesoridazina, Metoxipromazina, Promazina, Prometazina,
Propiomazina, Trifluopromazina.

2) Con cadena piperidnica: Pipotiazina, Properciazina, Tioridazina.


3) Con cadena piperaznica: Butilpiperazina, Dixirazina, Flufenazina, Oxalflumazina,
Perfenazina, Proclorperazina, Tioproperazina, Trifluoperazina.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / B)
Clasificacin segn la estructura qumica / B. Derivados de las butirofenonas
B. Derivados de las butirofenonas
Benperidol, Bromperidol, Droperidol, Fluanizona, Haloperidol, Lemperona, Pipaperona,
Risperidona, Trifluoperidol.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos / B)
Clasificacin segn la estructura qumica / C. Otros grupos:
C. Otros grupos:
1) Derivados difenilbutilpiperidnicos: Carpipramina, Fluspirileno, Penfluridol, Pimozida.
2) Derivados del tioxanteno: Clopentixol, Cloroprotixeno, Flupentixol, Tiotixeno,
Zuclopentixol.
3) Derivados dibenzodiazepnicos: Clozapina, Olanzapina, Zotepina.
4) Derivados dibenzotiazepnicos: Clotiapina, Metiapina, Octoclotepina, Quetiapina.
5) Derivados dibenzooxazepnicos: Loxapina.
6) Derivados dibenzozazepnicos: Perlapina, Fluperlapina.
7) Derivados de la benzamida: Amisulprida, Metoclopramida, Prosulprida, Remoxipride,
Sulpirida, Sultoprida, Tiaprida.
8) Derivados indlicos: Molindona, Oxypertina.
9) Otros: Baclofn (no usado como antipsictico), Butaclamol, Zyprasidona.

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antipsicticos / 3-5. Clasificacin de antipsicticos o neurolpticos /
Interacciones
Interacciones

Los neurolpticos potencian los efectos depresores de otros psicofrmacos, de los


analgsicos y del alcohol. Los derivados fenotiaznicos, en especial la clorpromazina,
disminuyen los efectos antidiabticos de la tolbutamida e imponen un ajuste de las
dosificaciones habituales de agentes antihipertensivos (debrisoquina, guanetidina, etc.).
Aumentan la tolerancia a los anticoagulantes (en caso de discontinuarlos, se debe disminuir la
dosificacin de los anticoagulantes, a fin de evitar hemorragias).
Los anticidos que contienen aluminio y magnesio impiden la absorcin gastrointestinal de la
clorpromazina.
Los antiparkinsonianos disminuyen la concentracin plasmtica de los neurolpticos, en
pacientes jvenes y casos agudos (41 %), y en menor proporcin en ancianos y crnicos.
Tambin se ha descrito el empeoramiento del cuadro psictico cuando se agrega un agente
anticolinrgico (la benzotropina puede provocar ideacin paranoide en dosis de 4mg./d, en
combinacin con haloperidol o clorpromazina)
Las dems interacciones se pueden observar en los siguientes cuadros:

Cuadro 30. Interacciones de los antipsicticos con otros frmacos, por interferencia a nivel de los
citocromos

Antipsicticos

Enzima

Interacciones con:

Clozapina
Levomepromazina
Tioridazina
Trifluperazina

1A - 2

Antidepresivos tricclicos, xantinas, propranolol,


zopiclona, tacrina, metoclopropamida,
paracetamol, warfarina, verapamilo, odasentrona

Sertindole
Clozapina
Haloperidol
Pwerfenazina
Risperidona
Tioridazina
Zuclopentixol

2D - 2

Antiarrtmicos, bloqueantes, opiceos, IRSS


(fluoxetina, norfluoxetina), venlafaxina, tricclicos,
debrisoquina, amiflamina, guanoxam,
metoclopropamida

3A - 3/4

Antiarrtmicos, anticonvulsivos, antidepresivos


(nefazodone, trazodone, sertralina, fluoxetina,
algunos tricclicos, velafaxina, bupropion),
benzodiazepinas (midazolam, diazepam,
clonazepam, bromazepam), analgsicos
(paracetamol, dextrometorfano, alfentanil,
codena), esteroides, bloqueantes clcicos,
antihistamnicos (astemizol, terfenadina,
lortadina), macrlidos, antiestrgenos, zolpidem,
cafena, midazolam.

Clozapina
Olanzapina

Cuadro 31. Interacciones medicamentosas de los antipsicticos

Frmacos

Interacciones con antipsicticos

Alcohol

El alcohol potencia el efecto desativo de los


neurolpticos.bloquea la accin parkinsoniana de las fenotiazinas
Las fenotiazinas aumentan la sensibilidad del SNC al alcohol, por
no inhibir la oxidacin alcohlica

Analgsicos
Anestsicos

Los neurolpticos potencian los efectos depresores de


anestsicos y analgsicos

Anfetaminas

Los neurolpticos antagonizan la accin estimulante central de las


anfetaminas por inhibicin de la recaptacin noradrenrgica

Anticidos

Los anticidos de AI y Mg inhiben la reabsorcin gatrointestinal de


los antipsicticos, especialmente de fenotiazinas.
La cimetidina inhibe el metabolismo de la clozapina, con el
incremento de sus niveles plasmticos y efectos adversos

Anticoagulantes orales

Los neurolpticos inhiben la accin de los anticoagulantes orales.


Por eso se necesitan dosis elevadas para ejercer su accin por el
aumento de la actividad microsomal heptica producida por loa
antipsicticos

Anticolinrgicos
(antiparkinsonianos)

Las fenotiazinas potencian ms que las butirofenonas la accin


anticolinrgica de los antiparkinsonianos (biperideno,
benzotropina, trixihexifenidil, etc) Los anticolinrgicos reducen el
extrapiramidalismo de los antipsicticos, pero disminuyen su
concentracin plamtica

Anticonvulsionantes

Los antipsicticos disminuyen el umbral convulsivo. En pacientes


susceptibles se debe incrementar la dosis del
Anticonvulsionante.
La carbamazepina puede disminuir los niveles de haloperidol en
plasma hasta en un 60%, por induccin del sisstema microsomal
heptico con empeoramiento del cuadro psictico.
La difenilhidantona puede disminuir los niveles plasmticos de
haloperidol y clorpromazina

Anticonceptivos orales

Los acticonceptivos orales potencian las fenotiazinas

Antidepresivos

Se potencian recprocamente los efectos sedantes y


anticolinrgicos (en especial hipotensin, glaucoma, retencin
urinaria, etc) Pueden contribuir al desarrollo de disquinesias
tardas
La nortriptilina puede aumentar los niveles de clorpromazina
Puede empeorar el cuadro psictico al agregarse antidepresivos,
sobre todo cuando se administra en el perodo agudo
La fluoxetina aumenta los niveles de haloperidol. Puede causar
extrapiramidalismos hasta en un 20%

Antidiabticos orales

Las fenotiazinas pueden disminuir el efecto antidiabtico o


potenciar el efecto hipoglucemiante en algunos casos

Antihipertensivos

Los neurolpticos potencian la accin de los antihipertensivos (la


fenotiazinas bloquean los receptores alfa-adrenrgicos)
La clorpromazina antagoniza el efecto hipotensor de la
guanetidina por bloqueo de la recaptacin noradrenrgica.
El haloperidol agregado a un tratamiento con metildopa puede
ocasionar sntomas demenciales transitorios

Aspirina

La aspirina potencia los efectos depresores de los antipsicticos


sobre el SNC

Alucingenos

Los neurolpticos inhiben la midriasis y los efectos estimulantes


de los alucingenos

Beta-bloqueantes

La clorpromazina aumenta el nivel plasmtico del propranolol y


viceversa.

Heparina

Las fenotiazinas en dosis altas inhiben la accin anticoagulante


de la heparina

IMAO

Los IMAO pueden incrementar los efectos hipotensivos de las


fenotiazinas
Los IMAO en combinacin con ciertas fenotiazinas pueden
producir hipertensin y extrapiramidalismos.
Los IMAO disminuyen el metabolismo de las butirofenonas y
potencian su accin sedante

Insulina

Las fenotiazinas potencian la accin hipoglucemiante de la


insulina

Levodopa

Los antipsicticos inhiben la accin de la levodopa por inhibicin


de la sntesis y bloqueo dopamnico

Litio

Las fenotiazinas y el litio potencian sus efectos hiperglucemiantes


Las butirofenonas que actan sobre receptores
dopamnicos-adenilciclasa sensibles y el litio que inhibe la
adenilciclasa potencian mutuamente (en dosis altas) los efectos
sobre el SNC (encefalopata, dao neurolgico central y
disquinesia tarda)

Meperidina
Morfina

La clorpromazina potencia el efecto depresor, en especial


respiratorio de la meperidina; debe reducirse la dosis intravenosa

Metildopa

Las fenotiazinas bloquean la accin antihipertensiva de la


metildopa, por inhibir la recaptacin del falso neurotransmisor
catecolaminrgico que produce la metildopa.
El haloperidol en combinacin con la metildopa puede producir un
sndrome demencial reversible

Noradrenalina

La noradrenalina, por su accin sobre los receptores


alfa-adrenrgicos, bloquea el efecto hipotensivo de las
fenotiazinas.

Simpaticomimticos

Las fenotiazinas disminuyen o aumentan el efecto presor de los


adrenrgicos segn tengan efecto alfa-beta. La adrenalina no
impide la hipotensin de las fenotiazinas, porque predomina su
efecto beta (de vasodilatacin), al ser inhibida la accin alfa por la
clorpromazina

Tabaco

Aumenta el clearance de haloperidol y flufenazina. El cigarrillo


tambin puede afectar la accin de los neurolpticos, por su
accin sobre el sistema central colinrgicos y dopaminrgicos.
La administracin de nicotina aguda libera dopamina en el
cerebro de ratas (por accin de los receptores locales nicotnicos,
en neuronas dopaminrgicas)
En la poblacin general los fumadores se asocian
epidemiolgicamente con la poblacin con bajo riesgo de
Parkinson idioptico y los esquizofrnicos fumadores muestran
menor parkinsonismo medicamentoso, pero mayor riesgo de
disquinesia tarda.
Tambin hay evidencias adicionales de efectos beneficiosos de la
nicotina sobre la memoria, la atencin, el humor y la ansiedad. En
los pacientes esquizofrnicos que dejen de fumar se debe
disminuir la dosis de neurolptidos.

Tranquilizantes

Se potencian mutuamente los efectos depresores y


anticolinrgicos.
El alprazolam y la buspirona aumentan los niveles plasmticos de
haloperidol y flufenazina.

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antipsicticos / 3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos
3-8. Caractersticas del tratamiento con
antipsicticos

A diferencia de otras medicaciones que se administran en pacientes

con integridad de su aparato psquico y comprenden la importancia de


su curacin, los antipsicticos deben darse a quienes padecen
patologa psquica y pueden no comprender dicho acto. De all la
importancia de responsabilizar tambin a la familia, de la
administracin de los antipsicticos, ya que el objetivo es la evitacin
de la recidiva de la enfermedad, causa de los incrementos del deterioro
neurocognitivo.

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antipsicticos / 3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos / A)
Relacin con la familia del enfermo esquizofrnico
A) Relacin con la familia
del enfermo esquizofrnico

Existe consenso en que el tratamiento combinado de psicoterapia y farmacoterapia tiene


mayores posibilidades de xito que cualquiera de las dos modalidades por separado.
Es frecuente que el paciente psictico que concurre a la consulta no se sienta egodistnico en
relacin con el delirio. En cambio s lo est para otros aspectos que lo obligan a solicitar ayuda
psicolgica.
Es comn que el paciente psictico sea trado por otros, en los intervalos intercrisis. Muchas
veces, en entrevistas preliminares o ya iniciada la psicoterapia los contenidos delirantes
aparecen asociados a otros que, hasta ese momento, no eran reconocidos como tales.
Entonces, empiezan a ser rechazados por el paciente los pensamientos que subyacen a ciertas
conductas, vistas como bizarras, por el observador.
En realidad no son delirios clsicos, pero despiertan rechazo por el paciente, especialmente
cuando traen consecuencias en su desempeo laboral o bien se convierten en motivo de
continuos y prolongados anlisis en la psicoterapia, debido a la constante asociacin con otros
contenidos.
Es en realidad por este reconocimiento y, a partir de otras ideas, que se puede reconocer algo
diferente de la certeza, certeza que siempre acompaa al delirio en las psicosis.
Ser consciente podra considerarse como un proceso psquico que permite reconocer las
sensaciones subjetivas del medio exterior o interior a travs de los procesos mnmicos.
En el psictico es donde precisamente este proceso falla. "Rechazar o filtrar" estas
sensaciones subjetivas es difcil (parte psictica ?) o imposible (psicosis?).

La cantidad de estmulos subjetivos (el medio externo o interno) no permite discriminar


cualitativamente dichas sensaciones, a travs de palabras, que puedan ser asociadas por la
memoria.
Dado que este proceso puede llevar mucho tiempo, resulta ms efectivo medicarlo que
realizar el intento de interpretar un delirio, ya que ste carece de carcter simblico que, como
dira Lacan, implicara la pertenencia a una cadena significante.
Es precisamente el sujeto psictico quien dice que su delirio tiene significacin; por eso es
conveniente no intentar, en los momentos agudos, su comprensin, ya que es lo que en forma
permanente realiza el paciente.
Es conveniente comunicar a la familia cul ser el proceso teraputico que se seguir de
acuerdo con la fase en que se encuentre el paciente:
1 ) Fase aguda o de brote
2) Fase subaguda o de recuperacin
3) Fase crnica o de remisin
4) Fase de recadas o rebrotes
5) Fase residual

Con palabras sencillas se explicar que la fase aguda se superar despus de das o
semanas, con el paciente internado y protegido con frmacos antipsicticos en dosis ms altas
que en las fases siguientes. Se informar sobre los riesgos de que el enfermo pueda daarse o
atacar a terceros, y de los delirios y alucinaciones que lo pueden incitar a acciones que no
dependan de su juicio consciente.
Se aclarar que la fase subaguda puede durar de 6 a 12 meses; comienza con cierta
conciencia de enfermedad y cooperacin, y produce confusin o miedo por lo sucedido. En
este perodo, al igual que en los siguientes, el paciente ser muy vulnerable al estrs, incluso
frente a situaciones vitales o prdidas objetales que no son traumticas para un observador
adecuado.
En la fase crnica o de remisin, deber seguir tomando medicacin. Este perodo se
caracteriza fundamentalmente porque el enfermo se reconecta con su vida habitual. Se aprecia
una prdida de inters o de motivaciones de vida. La negacin de lo sucedido ("todo es igual a
como estaba antes") har necesario vigilar estrechamente al enfermo, por el peligro de
abandono del tratamiento. Se debe aclarar que el tratamiento abarca diferentes aspectos, de
los cuales los ms importantes son el psicofarmacolgico, la psicoterapia individual, grupal y/o
familiar y la estructuracin y organizacin de las actividades diarias, en especial mediante
tcnicas de aprendizaje social que faciliten una adecuada reinsercin sociofamiliar. Para ello, el
paciente deber concurrir a una clnica de da organizada como una comunidad teraputica de
caractersticas estructuradas hasta su completa adaptacin.
Se sealar a la familia que la desorganizacin diaria produce una desestructuracin en el

endeble andamiaje yoico del enfermo, con la posibilidad de desencadenar un nuevo rebrote. La
familia deber organizar la actividad del enfermo juntamente con los terapeutas que, sin llegar
a una sobreproteccin, deben vigilarlo para que al sentirse mejor no abandone el tratamiento ni
comience con el uso de sustancias adictivas como sustitutos (drogas, alcohol, caf, etc.) (fase
residual).

Con respecto a la medicacin, los familiares responsables deben ser informados (en menor
grado el enfermo) de que los neurolpticos producen:
a) Sedacin
b) Sntomas anticolinrgicos (boca seca, constipacin, etc.)
c) Sntomas endocrinolgicos (galactorrea, amenorrea)
d) Sntomas musculares (calambres, rigidez, inquietud)
e) Disquinesia tarda (ante la posibilidad de que los neurolpticos se administren durante
lapsos prolongados).
f) Tiene un costo econmico, por lo prolongado del tratamiento

Se indicar que cada uno de estos inconvenientes podr tratarse con una medicacin que los
corrija, el mdico administrador debe infundir confianza en el sentido de que conoce los riesgos
y beneficios de cada medicamento.
Ante las preguntas evolutivas normales (estudio, casamiento, hijos, trabajo, etc.) se aclarar
que todo ello conlleva naturalmente cargas estresantes y que debern evaluarse atentamente,
ya que la vulnerabilidad es extrema, aun despus de transcurridos varios aos del ltimo brote:
siempre existe la probabilidad de recadas que pueden dar lugar a que se reinicie el
tratamiento.
La posibilidad de tener hijos implica en la mujer la suspensin de la medicacin, como mnimo
durante el primer trimestre. La enfermedad puede ser adquirida por los hijos en un 7-16 % en el
caso de que exista un progenitor esquizofrnico; se eleva hasta el 68 % en caso de que la
padezcan los dos.
Se alertar sobre las "curas milagrosas" (medicamentos no probados cientficamente,
psicoterapias "parapsicolgicas") que pueden llevar a agravar y empeorar la evolucin del
cuadro.
Se insistir en que la esquizofrenia es una enfermedad como cualquier otro padecimiento
somtico, cuyo origen se desconoce pero que existe una predisposicin transmitida,
posiblemente de origen neuroqumico, a la que se agregan factores estresantes que el paciente
no pudo resolver adecuadamente a nivel personal, familiar y social, durante la bsqueda de su
independencia e identidad adolescente.
No se debe olvidar de mencionar los costos de los medicamentos, ya que comenzar con
neurolpticos convencionales ser econmico y que frente a resistencias, intolerancias o

necesidades de orden clnico el pasaje a los atpicos ser costoso (precios estimativos en el
mercado argentino en dlares estadounidenses):

Tpicos:
Trifluoperazina: 20 mg/da, U$A 9/mes; Levomepromazina 75 mg/ da, U$A 48/mes;
Haloperidol 20 mg/da, U$A 70/mes.
Atpicos:
Clozapina: 300 mg/da, U$A 170/mes; Risperidona: 6 mg/da, U$A 200/mes; Olanzapina
10mg/da, U$A 270/mes.

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antipsicticos / 3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos / B)
Eleccin del frmaco, dosificacin y duracin del tratamiento
B) Eleccin del frmaco, dosificacin
y duracin del tratamiento

Es conocida la dificultad que tienen los esquizofrnicos para establecer un marco referencial
en el tiempo y en el espacio.
Uno de los primeros objetivos ser, pues, el de definir estos aspectos del encuadre
teraputico (por ejemplo, el lugar y la hora de las visitas o sesiones).
Los arreglos hechos en este sentido deben respetarse, ya que es habitual que un cambio de
hora o de da desencadene descompensaciones o ansiedades psicticas no previstas (efectos
colaterales). Estos principios son vlidos tanto para la psicoterapia como para los controles
psicofarmacolgicos.
El neurolptico que se utilizar debe ser elegido cuidadosamente, de acuerdo con la
sintomatologa que queremos tratar o que ms moleste al enfermo.

Cuadro 32. Ventajas y desventajas de los neurolpticos tpicos o convencionales

Ventajas

Desventajas

Muy buena efectividad en sntomas


positivos (alucinaciones, delirios, excitacin,
etc)

20-40 % respuesta teraputica dbil o


refractaria

Diversas formas de administracin (oral,


im, depot)

Baja efectividad en sntomas negativos


(disfunsin social y rehabilitacin)
Inefectivos en esquizofrenia resistente

Poca probabilidad de la aparicin de nuevos


efectos adversos, dado su largo tiempo de
uso

Mala adherencia (compliance) en


tratamientos prolongados por efectos:
- neurolgicos (extrapiramidalismo,
disquinesia tarda)
- endocrinos (aumento de peso y prolactina)
- anticolinrgicos (sequedad de mucosas)

Cuadro 33. Ventajas y desventajas de los neurolpticos atpicos

Antipsictico atpico

Ventajas

Desventajas

Clozapina

Muy efectiva en sntomas


negativos
Muy efectiva en esquizofrenia
resistente
Pocos efectos extrapiramidales
Mejora la disquinesia tarda

Efectiva luego de dosis altas y en


tiempos prolongados
Agranulocitosis (0.8 %)
Sialorrea, hiperorexia, hipot.
Ortosttica

Risperidona

Ms efectivo que neurolpticos


tpicos
Pocos efectos extrapiramidales
(dosis menores a 6 mg/d)

Menor efectividad en s. Negativos


Menor efectividad en
esquizofrenia resistente
Extrapiramidalismos (dosis+ de 6
mg/d)
Igual potencia sobre D2 y 5-HT
2a.

Olanzapina

Ms efectiva en sntomas
negativos que neurolpticos
tpicos
Una toma diaria
No presenta agranulocitosis

No hay an estudios comparativos


con otros neurolpticos atpicos
Interacciones (carbamazepina,
CYP 3a; fluvoxamina CYP 1A2)
Mayor potencia sobre receptor Ac
M1.
Elevacin de transaminasas
iniciales

Quetiapina

Potente bloqueo 5-HT


2a/D2
Buen efecto en sntomas positivos
Escasos efectos extrapiramidales,
anticolinrgicos y sexuales

Larga titulacin de la dosis


Somnolencia y sedacin
Aumento de peso

Sertindole

Potente bloqueo 5-HT


2a/D2
Buen efecto en sntomas positivos
Escasos efectos extrapiramidales

ECG: prolongacin del Q-T


Larga titulacin de la dosis
Aumento de peso, trastornos
eyaculatorios

Antipsictico atpico

Ventajas

Desventajas

Zyprasidona

Potente bloqueo 5-HT


2a/D2
Buen efecto en sntomas positivos
y negativos
Escasos efectos extrapiramidales,
aumento de peso y sexuales
Forma intramuscular disponible

Somnolencia
Sedacin
Faltan estudios a largo plazo

El tipo de preparacin farmacutica (forma, color, tamao) se seleccionar teniendo en cuenta


la actitud favorable o desfavorable hacia la medicacin. La resistencia a la medicacin debe
analizarse para establecer si proviene de una negacin de la enfermedad por parte del enfermo
y/o de los familiares responsables. En algunos casos ser necesario recurrir a los neurolpticos
de accin prolongada.
La resistencia a la medicacin no siempre se manifiesta abiertamente: a veces el enfermo,
sumiso en apariencia, recurre al ardid de colocar el comprimido entre el carrillo y la mejilla para
no ingerirlo. Si el hecho se descubre, o si el mdico prev la posibilidad de que suceda, se
debern prescribir gotas y aconsejar que sean mezcladas con agua tomada en presencia de
quien sea responsable de la administracin de la medicacin.
Al igual que en el tratamiento psicoteraputico, en el psicofarmacolgico resulta difcil
establecer desde un comienzo cules sern sus modalidades. Las modificaciones no
claramente explicitadas en lo que se refiere a aumento o disminucin de dosis, cambios de
preparados comerciales, etc., pueden desencadenar descompensaciones. Sin embargo, el
encuadre debe ser suficientemente plstico, evitando la rigidez. De esta forma se pueden
efectuar correcciones y cambios de dosificacin, que en general se harn en plazos largos y de
manera gradual.
La reduccin de la dosificacin apunta a utilizar dosis bajas una vez superada la crisis aguda
y a conseguir una "dosis efectiva mnima" durante un tiempo prolongado.
As, por ejemplo, el haloperidol, cuya vida media es de 12 a 38 horas, alcanza su equilibrio
plasmtico entre el sexto y el sptimo das de tratamiento. Dado que no tiene metabolitos, la
respuesta clnica puede correlacionarse bastante bien con las concentraciones plasmticas
(8-15 mg/ml con una dosificacin de 10~20 mg/da).
La duracin del tratamiento con neurolpticos se fijar de forma aproximada al instituirlo.
Cualquier modificacin que se realice deber ser gradual. Si despus de una reduccin de la
dosis se observa un recrudecimiento de la sintomatologa, se volver a la dosis inmediatamente
anterior.

Cuadro 34. Recomendaciones teraputicas durante la fase de mantenimiento con antipsicticos

Eleccin del
antipsictico

Elegir el antipsictico en la dosis y va de administracin que permita la


aceptacin del paciente y reducir los efectos adversos

Duracin del
tratamiento
antipsictico

De 12 a 24 meses en el primer episodio y en pacientes en remisin


despus de la resolucin del episodio agudo
Prolongar el tratamiento (si es necesario de por vida) cuando hubo
mltiples episodios y/o persistencia de la sintomatologa

Dosis de
mantenimiento del
antipsictico

Continuar con las dosis mximas hasta que desaparezca la


sintomatologa
Reducir gradualmente la dosis, una vez controlada la sintomatologa,
a intervalos de 2 a 4 semanas, durante varios meses, controlando la
reaparicin de los sntomas, hasta llegar a una dosis mnima de
mantenimiento

Con abuso de
sustancias

Mantener las dosis teraputicas, aun cuando el paciente consuma


sustancias adictivas

La reduccin de la dosificacin puede realizarse de diferentes formas, que se indican a


continuacin; todas ellas tienden a que los sntomas secundarios sean mnimos y a evitar la
disquinesia tarda.
a) Reduccin semanal: Consiste en disminuir un porcentaje de la dosificacin de forma
semanal, hasta encontrar la dosis efectiva mnima.
b) Reduccin por dosificacin intermitente: Consiste en suspender la medicacin un mes de
cada dos, o bien durante los fines de semana.
c) Reduccin utilizando un "perodo de vacaciones medicamentoso". Consiste en utilizar las
vacaciones como mes libre de psicofrmacos. En una relacin transferencial positiva, la
toma del medicamento puede significar para el paciente un sustituto oral del terapeuta y
obrar as, en el perodo de vacaciones, como elemento de contencin. Por lo tanto, antes
de recurrir a esta forma de reduccin debern evaluarse las caractersticas del enfermo.

De hecho, en la prctica el tratamiento prolongado con neurolpticos no tiene otro objetivo


que impedir la aparicin de crisis agudas (descompensaciones, rebrotes, etc.) o bien atenuar
los sntomas cronificados y "considerados", como inherentes a la enfermedad.
Lamentablemente, pese a los numerosos estudios realizados, no se ha podido demostrar de
forma categrica la eficacia profilctica de la medicacin neurolptica. Estos resultados
discordantes se deben a que los diferentes autores toman diferentes variables que muchas
veces resulta difcil evaluar simultneamente: psicoterapia, dosis mnima o mxima efectiva,
otros tipos de contencin referidos a la reinsercin sociofamiliar del enfermo (laborterapia,
musicoterapia, etc.) y que constituyen medidas que "mejoran al enfermo". El concepto de que
las descompensaciones o "brotes" esquizofrnicos de ms de un ao de duracin o las formas
crnicas deben medicarse de por vida est en revisin.
Quiz la mejor forma de decidir acerca de la duracin de un tratamiento psicofarmacolgico
siga siendo aquella que se basa en la observacin del enfermo y en la evaluacin de sus
antecedentes clnicos.
La agresividad, las tendencias suicidas u homicidas, la regresin provocadas por las crisis
sern los ndices para planificar la dosificacin, duracin y suspensin de la medicacin
administrada. Adems, debern tomarse en cuenta las ventajas y desventajas (efectos
secundarios) de un tratamiento prolongado. Las ventajas de cubrir con neurolpticos cualquier
eventualidad de descompensacin quedan desdibujadas por las desventajas de la medicacin
a largo plazo.
Las desventajas son los efectos secundarios a largo plazo de la medicacin neurolptica:
a) Aumento de peso.
b) Sndromes extrapiramidales.
c) Disquinesia tarda.

Cuando se acepte el mal pronstico de un paciente, el tratamiento psicofarmacolgico


prolongado deber preverse desde los comienzos del tratamiento global del enfermo. De
presentarse efectos indeseables, se corregirn con medicacin sintomtica apropiada.
De cualquier forma, el psicoterapeuta y/o el mdico que tengan a su cargo la medicacin
deben tener en cuenta los momentos ms lgidos del enfermo, a fin de estar en condiciones de
reiniciar la medicacin si ha sido suspendida. En general, se continuar con la medicacin doce
meses despus de la remisin de la crisis.
Si aparece una "descompensacin" al suspenderse el neurolptico, se debe hacer el
diagnstico diferencial con:
a) Sntomas precoces de disquinesia tarda.
b) Sntomas de rebote anticolinrgicos: sudoracin, diarrea, insomnio, temblor, agitacin.
c) Recidiva de la enfermedad.

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antipsicticos / 3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos / B)
Eleccin del frmaco, dosificacin y duracin del tratamiento / 1) Fase aguda o
brote
1) Fase aguda o brote

Es conveniente diferenciar en esta fase cules son los sntomas que se han de controlar en
primera instancia. Si se desea dominar la excitacin psicomotriz, la agresividad, la hostilidad, la
hiperactividad, etc., se dar prioridad a la tranquilizacin o sedacin.
Si, por el contrario, lo importante es el control de sntomas delirantes, alucinatorios y
trastornos del pensamiento, se indicar la neuroleptizacin.
A continuacin se har referencia a las medidas psicofarmacolgicas, dejndose de lado las
dems medidas psicoteraputicas (internacin, contencin con medios verbales o
paraverbales, enchalecamiento preventivo, etc.).
El control de la sintomatologa debe realizarse lo ms precozmente posible, ya que la
celeridad en el control sintomatolgico har que la recuperacin hasta lograr la cooperacin del
enfermo en los programas de rehabilitacin y reinsercin sea ms rpida y las dosis de
antipsicticos sern menores durante el perodo de mantenimiento o remisin.

En el caso de recurrir a la tranquilizacin se pueden intentar diversos procedimientos.


a) Utilizar el clsico "cctel ltico" con clorpromazina, levomepromazina y promazina por va
intramuscular o goteo intravenoso. Los efectos adversos ms importantes de este tipo de
neurolpticos sedativos de baja potencia (dosificables en cientos de mg) son la hipotensin
arterial y los fenmenos de irritacin en los sitios de inyeccin. Si existe hipotensin
ortosttica o postural ser necesario colocar al enfermo en posicin de Trendelenburg,
corregir la volemia y administrar sustancias presoras alfa-adrenrgicas (noradrenalina,
metaraminol). Los beta-adrenrgicos (isoproterenol) o alfa y beta-adrenrgicos (adrenalina
y similares) pueden incrementar la hipotensin.
b) Administrar haloperidol o Zuclopentixol acuphase o equivalente por va intramuscular, ya
que la va intravenosa no ha demostrado ser ms rpida. Generalmente son suficientes
5-20 haloperidol mg/24 hs.; se pueden administrar hasta 15-20 mg durante las primeras 6
horas sin que se afecten la presin arterial o el electrocardiograma. Los neurolpticos de
alta potencia incisivos (dosificables en dcimos de mg) tienen menores efectos sedantes y

pueden desencadenar fenmenos extrapiramidales luego de 24 horas.


El empleo de antiparkinsonianos profilcticos se debe reservar para pacientes con
antecedentes de extrapiramidalismo, miedo o rechazo a la medicacin, y sntomas
paranoides que puedan agravar el cuadro agudo.
Es preferible administrar difenilhidramina (50 mg), biperideno (5 mg por va intramuscular) o
benzotropina (1-2 mg por va intravenosa) en caso de ser necesario, ya que debe
reservarse el uso de anticolinrgicos para los casos de distona aguda con laringoespasmo.
c) Emplear benzodiazepinas juntamente con neurolpticos. Las ms utilizadas son el
diazepam por va oral (aprovechando su rpida absorcin), 5-10 mg cada hora (hasta 40-60
mg/d) o el lorazepam (0,05 mg/kg), por va intramuscular (14 mg/da).
En general, su uso asociado con neurolpticos disminuye las dosis de estos ltimos.
Su principal inconveniente es la ataxia, pues la sedacin es el efecto buscado.
Se debe tener en cuenta que en un porcentaje de pacientes puede producir un efecto
desinhibitorio de tipo paradjico.
d) Anestesiar en casos de imposibilidad de controlar la agresividad y la peligrosidad del
enfermo.
Se puede utilizar el droperidol, que es farmacolgicamente similar al haloperidol, pero de
accin ultrarrpida por va intramuscular.
Una ampolla de 2,5 mg repetida 2 veces con un intervalo de 15 o 20 minutos es suficiente
para controlar la agresividad. No se debern sobrepasar los 45 mg/d. Los efectos
colaterales son los fenmenos extrapiramidales e hipotensivos, que son raros en
dosificaciones bajas.
Prcticamente se han dejado de lado los barbitricos por producir tolerancia y sndrome de
abstinencia, y carecer de un margen adecuado entre las dosis txicas y teraputicas.
En casos graves se puede recurrir al tiopental sdico diluido, por va intravenosa, hasta
dormir al enfermo.
En el caso de neuroleptizacin en la fase aguda puede indicarse:
a) El pasaje a la va oral una vez que el paciente haya terminado con la 'tranquilizacin
o sedacin", es decir que coopere, se encuentre sedado y duerma adecuadamente.
La dosis oral ser igual a la necesaria empleada por va parenteral 24 horas antes,
comenzndose 12-24 horas despus de la ltima inyeccin intramuscular.
b) La administracin de neurolpticos sedativos o incisivos en forma directa, si el estado
clnico lo permite, en dosis crecientes hasta el 4o a 7 da, ya que el incremento de
dosificacin constante no repercutir favorablemente sino por el contrario puede ser
deteriorante, porque la efectividad clnica es de tipo sigmoidal.

En general, es preferible mantener un esquema fijo luego del 7' da, tratando de buscar una
dosis ptima para todo el perodo agudo.
En psicticos con dao cerebral orgnico, especialmente en gerontes con demencia, la
administracin de neurolpticos puede empeorar el delirio y aumentar la confusin debido a
sus efectos anticolinrgicos. En estos casos, por tratarse de pacientes con trastornos

cerebro-cardiovasculares, los neurolpticos sedativos estn contraindicados y son preferibles


los atpicos.
Si la agresividad es muy fuerte, se recomienda sedar con benzodiazepinas (en especial
clonazepam) o beta-bloqueantes (propranolol, 60 mg/d con vigilancia cardiocirculatoria).
La clozapina en dosis crecientes y rpidas es de suma utilidad, siempre que la situacin de
monitoreo hematolgico y el consentimiento hagan factible su indicacin. An no se cuenta con
suficiente experiencia de la olanzapina para esta indicacin.

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antipsicticos / 3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos / B)
Eleccin del frmaco, dosificacin y duracin del tratamiento / 2) Fase subaguda
o de recuperacin
2) Fase subaguda o de recuperacin

Esta etapa se caracteriza por desaparicin de la agudeza de los sntomas de la etapa


anterior, que dur varias semanas.
Los pensamientos comienzan a organizarse, las alucinaciones desaparecen, y el sueo y el
apetito se normalizan.
En este perodo de alrededor de 6-12 meses es conveniente tratar de lograr una dosificacin
permanente, en lo posible fija, de los antipsicticos. Se deber hallar una dosis mnima efectiva
que alcance para controlar la agitacin y la agresividad, y facilite la reinsercin sociofamiliar
adecuada del enfermo.
Pueden indicarse neurolpticos de depsito en dosis equivalentes a las orales.
En este momento, pueden aparecer sntomas depresivos (consecuencia o insight de la
conciencia de enfermedad?); no se recomiendan los antidepresivos, hasta alcanzar la etapa
crnica.
De ser necesario se administrarn antiparkinsonianos para contrarrestar los fenmenos
extrapiramidales, y bromocriptina para los sntomas de galactorrea-amenorrea, ya que en dosis
bajas (2,5-10 mg/d) la bromocriptina puede inhibir la secrecin de prolactina sin afectar el
efecto del antipsictico sobre los receptores dopamnicos DI y D2.

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antipsicticos / 3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos / B)
Eleccin del frmaco, dosificacin y duracin del tratamiento / 3) Fase crnica o
de remisin
3) Fase crnica o de remisin

Durante esta fase el paciente experimenta habitualmente prdida de inters y apata en


relacin con el tratamiento. A veces persisten los sntomas negativos y puede verse motivado
por ellos a continuarlo, pero tambin son estos sntomas los que favorecen la retraccin y
tambin el abandono del tratamiento.
Se debe informar al paciente y a la familia de que durante los dos primeros aos de
tratamiento los ndices de recada son mayores si la medicacin es interrumpida.
En general, los pacientes que han presentado un solo episodio agudo, y con pronstico
favorable, deben permanecer medicados durante un lapso mnimo de dos aos.
En cambio, para aquellos que han tenido dos o ms episodios se recomienda un tiempo
mnimo de tratamiento de cinco aos. Aun as, algunos pacientes (subgrupo no establecido)
deben estar medicados permanentemente, si bien puede practicarse una reduccin de la dosis
cada 4 o 5 aos.
La experiencia indica que en pacientes crnicos con sntomas residuales (4050 aos) la
medicacin con antipsicticos clsicos o tpicos no es efectiva.
Si los sntomas negativos son predominantes y los neurolpticos tpicos y/ o de depsito
resultan ineficaces, se aconseja comenzar con los neurolpticos atpicos, siendo en general la
clozapina de primera eleccin, continuando con la risperidona y otros.

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antipsicticos / 3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos / B)
Eleccin del frmaco, dosificacin y duracin del tratamiento / 3) Fase crnica o
de remisin / a) Recadas o rebrotes
a) Recadas o rebrotes

El antiguo concepto de "rebrote" debe revisarse en la actualidad, porque debido a las


diferentes teraputicas psico-socio-familiares es posible atenuar y controlar sntomas que antes
afloraban en forma aguda.
La medicacin tranquilizante y antipsictica, combinada con frmacos utilizados por los
mdicos clnicos, permite desarrollar en el paciente una suerte de "inmunizaciones activas",
que de no presentarse una causa estresante o traumtica grave logran que el paciente siga
desenvolvindose en su medio sin que se desarrolle un "episodio agudo", aunque se observen
sntomas como apata, humor depresivo, dificultades de adaptacin que aparecen en forma
larvada cada tanto, sin que lleguen a conformar las clsicas definiciones del DSM-III.
Existe hasta un 20 % de pacientes que pueden discontinuar la medicacin luego de 2-4 aos
sin que despus de 2 aos aparezca sintomatologa aguda. En el 80 % restante, en un estudio
que abarc a 60 pacientes, fue necesario reiniciar la administracin de neurolpticos en dosis
mayores que en pocas anteriores.

Quiz los estudios deban encarar, primero, la caracterizacin de esos grupos de enfermos
esquizofrnicos que pueden suspender la medicacin sin volver a tener episodios agudos o
subagudos y, segundo, lograr una "minidosis" til con neurolpticos de depsito mensual sin
efectos colaterales, que permitan proteger al enfermo durante perodos prolongados antes de
arriesgar la discontinuacin precoz de la medicacin.

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antipsicticos / 3-8. Caractersticas del tratamiento con antipsicticos / B)
Eleccin del frmaco, dosificacin y duracin del tratamiento / 3) Fase crnica o
de remisin / b) Fase residual
b) Fase residual

Se denomina residual cuando el enfermo presenta sntomas "negativos" que persisten


despus de haber pasado la fase aguda. La astenia, la abulia, el embotamiento afectivo con
trastornos formales del pensamiento, remedan un cuadro depresivo profundo. Algunos autores
postulan el uso de psicoestimulantes al considerar este tipo de fase estrechamente relacionada
con la esquizofrenia de tipo II (orgnica o verdadera) y con un dficit importante en la
neurotransmisin dopaminrgica. El uso de 0,5 mg/kg de d-anfetamina y otros
psicoestimulantes noradrenrgicos plantea un nuevo camino de investigacin en esta etapa
crnica de la enfermedad.

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antipsicticos / 3-9. Depresin en la esquizofrenia
3-9. Depresin en la esquizofrenia

La depresin secundaria a un episodio esquizofrnico productivo


(distante hace ya un ao), se asocia a un pronstico menos favorable
con mayor ndice de recadas. La asociacin de neurolpticos con
antidepresivos puede ser de utilidad, si ella es usada de manera
alejada al episodio agudo. Por el contrario, pretender tratar con la
combinacin los sntomas negativos o deficitarios de la esquizofrenia,
puede agravar la enfermedad.

En los ltimos 20 aos numerosos estudios describen algn tipo de sintomatologa depresiva
con diferentes criterios diagnsticos y, utilizan diferentes intervalos llamados post-psicticos
El porcentaje de depresin secundaria en pacientes esquizofrnicos vara entre 7 y 70 %, con
un valor medio del 25 %. Valor importante dado el alto ndice de muerte por suicidios en
esquizofrnicos (10 %).

El ICD-10, describe la depresin post-esquizofrnica, en cambio otros autores propusieron el


trmino de depresin secundaria para ser incluido en el DSM IV, por sus implicancias en el
tratamiento.
Esta categora es preferible a la de depresin post-esquizofrnica del ICD10, que sugiere un
desarrollo menos prolongado de la esquizofrenia.
Un problema con la adopcin de este ltimo criterio es el requerimiento de que un episodio
psictico productivo ha ocurrido en los ltimos 12 meses. Diversos estudios dan datos de
intervalos sustancialmente mayores.
El DSM-IV incluye la depresin post-psictica, como trastorno depresivo no especificado:
Se cumplen los criterios diagnsticos para un episodio depresivo mayor.
El episodio depresivo mayor se superpone y aparece exclusivamente durante la fase
residual de la esquizofrenia.
El episodio depresivo mayor no se debe a los efectos fisiolgicos directos de la sustancia o
enfermedad mdica.

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antipsicticos / 3-9. Depresin en la esquizofrenia / Diagnstico diferencial
Diagnstico diferencial

El primer diagnstico diferencial es con la patologa mdica como alcoholismo, abuso de


sustancias, y otras causas orgnicas de depresin.
Probablemente la mayor confusin diagnstica, sea con la acatisia y la aquinesia inducidas
por neurolpticos. Estos cuadros son fcilmente reconocibles cuando se acompaan de otros
sntomas extrapiramidales. La aquinesia puede semejar la depresin por su estado de nimo
abatido, compromiso motor, ausencia de gestos espontneos, anergia y anhedonia.
La acatisia se manifiesta bsicamente por la inquietud motora de miembros inferiores, se
acompaa frecuentemente de intensa disforia y puede ser causa de suicidio.
La aquinesia remite con medicacin antiparkinsoniana, por el contrario la acatisia no responde
a ella y s lo hace relativamente a las benzodiazepinas y a los beta bloqueantes.
Ambos sndromes pueden mejorar con la disminucin de la dosis o con el cambio por
neurolpticos de menor potencia, como las fenotiazinas o los atpicos,
La respuesta especfica al tratamiento no debiera ser el criterio diagnstico, de todas maneras

lo ms efectivo es la observacin luego de suspender el neurolptico. Sin embargo esto es a


veces impracticable.
Persiste tambin la controversia sobre la posibilidad de que los neurolpticos puedan producir
depresin. En relacin a este aspecto del tratamiento, pacientes agudos con y sin sntomas
depresivos, mejoraron con neurolpticos aunque los primeros, un poco menos. Por otro lado en
pacientes no tratados con estas drogas, fueron encontrados mayor cantidad de sntomas
depresivos.
Un estudio retrospectivo de pacientes crnicos de la era pre-neurolptica, mostraron una alta
incidencia de sintomatologa depresiva.
Otro diagnstico diferencial, es con la depresin pre-psictica, que se evidencia durante el
curso de una descompensacin. En este caso un breve perodo de control y de espera puede
ser suficiente para dejar que se declare su verdadera identidad. Tambin existen reacciones de
frustracin, con nimo disfrico, en pacientes esquizofrnicos.
Los sntomas negativos de la esquizofrenia (anergia, anhedonia y afecto embotado) tambin
deben ser diferenciados, as como el sndrome deficitario esquizofrnico, con sntomas
negativos durables, resistentes y que no responden a los neurolpticos tpicos, ni al tratamiento
con antidepresivos en general.
A veces es necesario diferenciarla de un trastorno bipolar, en el perodo depresivo

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antipsicticos / 3-9. Depresin en la esquizofrenia / Comparacin entre Pacientes
esquizofrnicos con y sin depresin secundaria
Comparacin entre Pacientes esquizofrnicos
con y sin depresin secundaria

Trabajos iniciales postulaban que la sintomatologa depresiva en la esquizofrenia era un


predictor de pronstico favorable. Estudios ms recientes pusieron en evidencia que la
sintomatologa depresiva que sigue a una descompensacin psictica, se asocia a un
pronstico menos favorable y a un mayor nmero de recadas. Estas observaciones no pueden
aplicarse a aquellos pacientes cuya sintomatologa depresiva aparece en los estadios
tempranos del proceso de descompensacin esquizofrnica.
Estos trabajos son coincidentes en el hallazgo de depresin post-psictica y pobre

sintomatologa premrbida, rasgos esquizoides y neurticos, comienzo insidioso de los


primeros brotes y una historia familiar de depresin en parientes cercanos.
El porcentaje de suicidios en pacientes esquizofrnicos es aproximadamente de un 10 %,
muchos de ellos han tenido una historia de depresin o sintomatologa de tipo depresivo.
Se han practicado estudios biolgicos tendientes a diferenciar pacientes con y sin depresin
secundaria:
1. Prueba de inhibicin a la dexametasona.
2. Prueba de estimulacin a la TRH.
3. MAO plaquetaria.

Una prueba de inhibicin a la dexametasona positiva (no supresora) no es concluyente. Sin


embargo, una causa de error en estos ensayos podra ser que los antiparkinsonianos y otras
medicaciones anticolinrgicos pueden interferir con el resultado del test.
En cuanto a la posibilidad de que exista predisposicin gentica, se ha observado que
pacientes esquizofrnicos con parientes de primer grado con depresin unipolar, parecen ms
susceptibles de padecer depresin secundaria, luego de la resolucin de su episodio psictico.
Los neurolpticos se han asociado con la emergencia de sntomas depresivos, en pacientes
que tenan familiares con depresin.
Por otro lado dos estudios especficos no han encontrado diferencias significativas en lo que
se refiere a la aparicin de desrdenes afectivos en familiares de pacientes esquizofrnicos
con y sin episodios recurrentes de depresin.

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antipsicticos / 3-9. Depresin en la esquizofrenia / Tratamiento combinado
(neurolpticos con antidepresivos)
Tratamiento combinado
(neurolpticos con antidepresivos)

Los resultados ms convincentes son los de Siris (75a). Los pacientes fueron rigurosamente
seleccionados en fase post-psictica. Actualmente, estos pacientes entraran en la clasificacin
de depresin post-psictica del DSM-IV. Se agreg imipramina, en dosis de 150 a 200 mg/da,
a la administracin del decanoato de flufenazina. Los resultados fueron favorables, evaluados
por diferentes escalas. No hubo diferencias entre los grupos placebo y tratado con imipramina,
en cuanto a aumento de efectos adversos o al empeoramiento de sntomas psicticos.

Tambin se utiliz trazodone en dosis de 300 mg/da, combinado con neurolpticos. Este
estudio tambin fue favorable, y fue muy preciso en cuanto a los criterios de inclusin.
De 14 estudios controlados, doble ciegos en comparacin con placebo, 6 muestran resultados
favorables.
Otro estudio que trat 40 pacientes con amitriptilina (100 a 200 mg/da), en combinacin con
neurolpticos, mostr mejora de la depresin a los 120 das que desapareci a los 180 das.
A pesar de que us dosis de desipramina de 250 mg/da y de amitriptilina de 230 mg/da, no
se hallaron diferencias significativas entre los tratados y los del grupo control, en cuanto a la
mejora de la depresin. El grupo tratado present un incremento de los trastornos del
pensamiento. Por otro lado no hubo diferencias entre los pacientes tratados con desipramina y
los tratados con amitriptilina en cuanto a cambios en los sntomas depresivos.
Un estudio con tranilcipromina (20 mg/da) durante 6 meses, que incluy 30 pacientes
estables de su sintomatologa esquizofrnica, con sntomas depresivos, encontr mejora
uniforme en los temes del BPRS. En otro con fluvoxamina, 30 pacientes clasificados como
esquizofrenia crnica, se pudo demostrar que acta especficamente en el sistema
serotoninrgico. Fue efectiva en el tratamiento de los sntomas negativos. La dosis utilizada fue
de 50 mg/da al inicio y de 100 mg./da en la segunda semana de tratamiento. No se
observaron exacerbacin de sntomas psicticos.
La administracin de, fluoxetina a pacientes resistentes y esquizoafectivos mejor los
sntomas positivos y negativos. Dos de ellos presentaron agitacin y otros dos interrumpieron el
tratamiento por somnolencia. La interaccin de fluoxetina con neurolpticos puede incrementar
los efectos extrapiramidales.
El litio no ha sido bien estudiado en relacin con el tratamiento de los sntomas de la
depresin secundaria. En un estudio limitado a 11 pacientes, con sntomas depresivos luego de
una crisis aguda, 6 de ellos mejoraron de su depresin con tratamiento de litio solamente, con
concentraciones plasmticas de 0,7 a 1,3 mEq/1 Van Kammen y colab. 1980).

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antipsicticos / 3-9. Depresin en la esquizofrenia / Interacciones del tratamiento
combinado
Interacciones del tratamiento combinado

Los neurolpticos pueden incrementar las concentraciones sricas de los antidepresivos

tricclicos hasta un 70 %, porque inducen mecanismos de inhibicin enzimtica. Las dosis


iniciales del antidepresivo se deben incrementar de manera paulatina y realizar el monitoreo de
los dosajes de concentracin plasmtica. Asimismo la concentracin de neurolptico puede
incrementarse en un 50 %, citando se agrega un tricclico al tratamiento, con la posibilidad de la
aparicin de sntomas extrapiramidales y anticolinrgicos, especialmente si se incluye un
agente antiparkinsoniano.
No est estandarizada la concentracin plasmtica til para pacientes esquizofrnicos con
depresin tratados con neurolpticos, no conviene en ese sentido hacer ninguna
generalizacin. No obstante la dosis aconsejada de imipramina es de alrededor de 200 mg,
pudindose incrementar segn la aparicin de efectos anticolinrgicos. Aproximadamente 7 mg
de amitriptilina, 50 mg de imipramina, o 125 mg de desipramina pueden producir efectos
anticolinrgicos similares a los de 1 mg. de benzotropina. Es importante sealar que el
reemplazo de un antiparkinsoniano, por un tricclico, no controla los efectos extrapiramidales
pero puede reducirlos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos


antipsicticos / 3-9. Depresin en la esquizofrenia / Conclusiones
Conclusiones

A pesar de que no existe un criterio comn para el diagnstico de los desrdenes afectivos de
la esquizofrenia, hay suficientes evidencias de que la combinacin de neurolpticos con
antidepresivos puede ser eficaz cuando no hay sntomas activos de la enfermedad. El cuadro
de depresin post-psictica (DSM-IV es el que responde a esta alternativa de tratamiento.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Psicofrmacos


antipsicticos / 3-10. Esquizofrenia resistente
3-10. Esquizofrenia resistente

Aun con "criterios blandos" de resistencia a neurolpticos


convencionales, debe efectuarse siempre el pasaje a los atpicos,
antes de intentarse otras combinaciones. Hasta el presente la
clozapina ha tenido mayor eficacia en pacientes resistentes, frente a
clorpromazina y haloperidol. Quedan an por demostrar las diferencias
de efectividad (en estos pacientes) entre clozapina y risperidona u
otros nuevos frmacos.

Los pacientes que se mantienen psicticos de manera prolongada, pese al tratamiento


neurolptico, han sido un grupo en general poco investigado.
Esta falta de inters se ha debido a considerar la esquizofrenia como una nica enfermedad y
a que los pacientes que no mejoran no seran diferentes de otros, sino que estaran enfermos
ms severamente.
La teora de la esquizofrenia como nica enfermedad y la hiptesis dopamnica, como causa
primaria, contribuyeron poco al desarrollo psicofarmacoteraputico.
En la ltima dcada la habilidad de los investigadores para realizar estudios no cruentos
cerebrales llevaron a la discusin de la idea de diferentes subtipos de esquizofrenia.
Dada la similitud entre los pacientes esquizofrnicos severamente deteriorados y el progresivo
deterioro de la demencia precoz, descripta por Kraepelin, se design a estos pacientes
kraepelinianos".
Varios temes se han asociado al mal pronstico: ausencia de respuesta al tratamiento
neurolptico clsico, mayores tiempos de hospitalizacin, comienzo temprano, anormalidades
cerebrales, sntomas negativos, ausencia de sndrome afectivo, desrdenes familiares del
espectro esquizofrnico, etc.
Por otra parte no est del todo determinado si estos pacientes constituyen un grupo que
merece una categora diferente como subgrupo o forma parte de un continuum hacia la
cronicidad y la severidad.
Esto ha llevado a investigar sobre factores fenomenolgicos, demogrficos y/o biolgicos que
pudieran estar asociados a la pobre respuesta teraputica y, por otra parte, a la exploracin de
estrategias teraputicas alternativas que ofrezcan algn beneficio a este subgrupo de
pacientes.
En realidad la respuesta a los neurolpticos tpicos ha sido en general eficaz a nivel de
sntomas positivos pero resta en muchos pacientes un severo dficit cognitivo que parece ser
primario, que es altamente incapacitante y parece responder mejor a los neurolpticos atpicos.
La clozapina por ejemplo es un poderoso agonista M4, accin que aumenta la actividad

colinrgica, por lo que podra mejorar los dficit cognitivos.


Desde el punto de vista clnico, se considera que un paciente esquizofrnico es resistente
cuando manifiesta sntomas positivos de manera continua o reiteradas reinternaciones en
lapsos cortos, siempre y cuando se conozca que el tratamiento psicofarmacolgico haya sido
medianamente adecuado. Son considerados resistentes aquellos pacientes que presentan:

1. Falta de respuesta o persistencia de:


a) un sntoma positivo de forma marcada;
b) varios sntomas negativos y positivos de forma leve o moderada, luego del empleo de
por lo menos dos neurolpticos de diferentes grupos qumicos en dosis equivalentes a
1000 mg o ms de clorpromazina por da, durante un perodo de por lo menos seis
semanas cada uno.
2. Reacciones adversas severas o intratables, de tipo neurolgico.
Los criterios propuestos por Kane y otros en 1988 son ms rigurosos:
a) Histrico: no hubo perodo de buen funcionamiento durante cinco aos, empleando
por lo menos dos neurolpticos de diferentes grupos qumicos en dosis equivalentes a
1000 mg por da de clorpromazina durante un perodo de seis semanas cada uno.
b) Sincrnico: puntaje en la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) de por lo menos 45 y
puntaje de 4 en la Clinical Global Impression Scale (escala de impresin clnica global:
moderadamente enfermo), o por lo menos 4 puntos en dos de los siguientes cuatro
temes de BPRS: desorganizacin conceptual, ideacin paranoide, contenido inusual
del pensamiento, conducta alucinatoria.
3. Prospectivo: descenso menor del 20 % en el puntaje total de BPRS, respecto del nivel
basal, o un puntaje mayor de 35, o mayor de 3 en CGIS, despus de seis semanas de
tratamiento con 60 mg/da de haloperidol.

En realidad, esta exagerada puntillosidad para determinar la resistencia sirvi para que este
tipo de pacientes se tratase con clozapina y se demostrase su eficacia. Corroborado hoy por
nuevos estudios comparativos con haloperidol luego de 29 semanas de tratamiento la mejora
fue del 60 % vs del 12 % comparado en el grupo que recibi haloperidol. Por el contrario los
estudios comparativos con risperidona mostraron eficacias similares.
El criterio para evaluar la respuesta deficiente al tratamiento en aquellos pacientes que no
pueden ser considerados resistentes no es absoluto: es una decisin tomada entre el paciente,
su familia, el equipo tratante y el testeo de la funcin neuropsicolgica: memoria, atencin, etc.
Si se justifica una diferencia entre ambas determinaciones, la conducta teraputica apuntara,
en el caso del paciente con respuesta deficiente, a tener ms en cuenta los factores
anteriormente enumerados. En general, se apunta a evaluar y modificar el factor

psicofarmacolgico.
En cuanto a los mecanismos implicados, los hallazgos no son decisivos. Existen diferencias
entre pacientes en cuanto a la correlacin entre la concentracin plasmtica y la respuesta
teraputica a la droga.
Ello dio lugar a la hiptesis de que a pesar de una buena biodisponibilidad de la droga, habra
diferencias individuales en la ocupacin de receptores dopaminrgicos (DA). Sin embargo,
existe una correlacin lineal entre el aumento de concentracin plasmtica de la droga y el
porcentaje del bloqueo de receptores.
Se observa una escasa diferencia, que no es significativa, entre pacientes con buena y mala
respuesta en el porcentaje de disminucin de disponibilidad de receptores (bloqueo) en una
zona de importancia como es el cuerpo estriado.
Por lo tanto, no se han podido justificar las diferencias por el nivel de ocupacin de
receptores. Es posible que existan diferencias biolgicas entre subgrupos de pacientes
esquizofrnicos, en los que la actividad dopaminrgica no es crtica para la fisiopatologa.
Otra hiptesis es que existan alteraciones funcionales del sistema dopaminrgico en el
turn-over de dopamina u otras, que no se visualizan con mtodos de medicin de alteraciones
estadsticas (ocupacin de receptores).
Antes de determinar que un paciente es resistente al tratamiento, deberan profundizarse por
medio de la historia clnica y los exmenes complementarios los diagnsticos diferenciales con
los trastornos afectivos, de ansiedad, obsesivo-compulsivos y las patologas orgnicas, como
tumores frontales y la epilepsia temporal, y finalmente revisar las predicciones
clnico-biolgicas de respuesta neurolptica.
Entre los exmenes ms especficos, las variaciones del nivel de eliminacin urinaria de cido
homovanlico (HVA) son tiles como predictoras y para la orientacin diagnstica.
Por otro lado, si bien los niveles plasmticos de la droga en sangre no siempre son
correlativos a la respuesta teraputica, las concentraciones muy por debajo del nivel inferior del
rango considerado teraputico, especialmente en pacientes considerados resistentes, deben
conducir al incremento de la dosis; esta conducta debe adoptarse en pacientes resistentes, aun
cuando presenten concentraciones que se encuentren dentro del rango teraputico.
En los casos de concentracin muy baja o no detectable, otra conducta posible es recurrir a las
drogas de depsito, que mantienen estable la concentracin plasmtica.
Una causa posible de baja concentracin es el uso concomitante de drogas con actividad
inductora enzimtica, como la clorpromazina.
Por ltimo, una vez confirmado el carcter de resistencia al tratamiento, la indicacin es
administrar drogas neurolpticas atpicas, siendo la clozapina de primera eleccin. De no ser

posible su prescripcin por los riesgos de efectos adversos, el esquema posible es intentar otra
droga atpica y ensayar alguna de las combinaciones con anticonvulsivantes, antidepresivos o
benzodiazepinas.

Cuadro 35. Tratamiento combinado con otros psicofrmacos en la esquizofrenia resistente

Sntomas

Tratamiento con:

Positivos severo

Valproato, BZD, TEC

Negativos severos

Ledop, BZD, anfetamina

Depresivos

Antidepresivos, litio

Ansiedad

BZD

Impulsividad, agresividad,
anomalas EEG

Carbamazepina, valproato

El uso de anfetaminas se encuentra en investigacin. Los antidepresivos deben utilizarse


luego de la fase subaguda de la enfermedad, es decir, al ao de la crisis aguda. Deben
administrarse concomitantemente con antipsicticos y aun as controlar posibles reactivaciones
agudas.
Existen trabajos que han estudiado los beneficios del lorazepam en la catatona.
En relacin con la electroconvulsivoterapia, existen evidencias de su valor en el tratamiento
de la esquizofrenia aguda, especialmente en pacientes con catatona y sntomas suicidas. Son
mnimas las pruebas de su utilidad en pacientes resistentes, ya sea como nica indicacin o
combinada con neurolpticos, aun cuando produzca mejora sintomtica, la respuesta es
transitoria y seguida de recadas. Dado que se necesitan mltiples aplicaciones de
mantenimiento para llegar a una sustancial mejora, se aumenta el riesgo de prdida de
memoria importante.
Las combinaciones con benzodiazepinas, si bien no tienen accin, al provocar la inhibicin de
la activacin del estrs, por actuar en el sistema dopaminrgico cortical prefrontal, serviran
como ayuda sintomtica.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-1.


Angustia y ansiedad
4-1. Angustia y ansiedad

La angustia es un estado de atencin sensorial y motor. Es sentida


como una amenaza o temor, de la cual no es posible precisar el objeto
que la provoca. Esta estrechez de garganta u opresin visceral, Angst
(alemn), angoisse (francs)], referida al espectro somtico, se la
denomin ansiedad cuando pas al plano psquico. En la actualidad,
ambas sirven de manera indistinta, para expresar las tensiones
psquicas y somticas. En el miedo, es posible precisar el objeto o la
causa que lo provoca.

La ansiedad y la angustia son experiencias humanas universales. Son inherentes a la cultura,


motivadas por ella y, a su vez, sus motores.
En Inhibicin, sntoma y angustia, Freud dice:
Parece como si para cada sujeto existiese un lmite ms all del cual fallase su aparato
anmico en el dominio de la descarga de magnitudes de excitacin que se necesitan
utilizar [ ... ] de dnde procede el factor que hace durar estas reacciones, el peligro y de
dnde la prerrogativa que la angustia parece gozar sobre los otros afectos, de ser el
nico que provoca reacciones que se diferencian anormalmente de los dems y se
oponen como inadecuados a la corriente vital?

El 15 % de la poblacin presenta el ms comn de los trastornos psiquitricos "Trastornos por


ansiedad".

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-2.


Modelos neuroanatmicos del miedo y la ansiedad
4-2. Modelos neuroanatmicos del miedo y la

ansiedad

La informacin relevante para la experiencia del miedo o ansiedad


incluye:
-vas aferentes, a los sistemas sensoriales exteroceptivos del cerebro,
que transmiten desde clulas receptoras perifricas al tlamo dorsal
-vas eferentes del circuito ansiedad miedo, que median respuestas
motoras esquelticas, neuroendocrinas y autonmicas (amgdala,
locus coeruleus, hipotlamo, sustancia gris periacueductal y estriado).

Existe un circuito neuronal funcional relacionado con el miedo y la ansiedad. El mismo estara
determinado por:
1. Un estmulo sensorial aferente (externo o interno), con la intensidad suficiente para
producir miedo o ansiedad.
2. Estructuras neuronales, que permiten incorporar una experiencia previa del individuo
(memoria), con una apreciacin cognitiva del estmulo. Esta interaccin es importante para
poder ligar un significado afectivo al estmulo especfico y generar respuestas adaptativas.
3. Proyecciones eferentes de dichas estructuras neuronales, capaces de mediar respuestas
motoras, autonmicas y neuroendocrinas, que facilitan la supervivencia. Tambin pueden
generar la aparicin patolgica de sntomas y signos relacionados con la ansiedad.

La informacin relevante para la experiencia del miedo o ansiedad incluye a vas aferentes, a
los sistemas sensoriales exteroceptivos del cerebro (auditivo, visual, somatosensorial),
organizados como canales en serie, que transmiten en forma directa o a travs de vas
multisinpticas. La informacin sensorial contenida en un estmulo inductor de miedo o
ansiedad, es transmitida desde clulas receptoras perifricas al tlamo dorsal. Una excepcin
es el sistema olfatorio, cuyos principales blancos en el cerebro son la amgdala y la corteza
entorrinal.
Vas aferentes viscerales alteran la funcin del locus coeruleus y de la amgdala, ya sea a
travs de conexiones directas, o por va de los ncleos paragigantocelularis (PG1) y del tracto
solitario.
El tlamo transmite informacin sensorial a las reas receptivas sensoriales primarias de la
corteza. Estas regiones sensoriales primarias proyectan hacia reas de asociacin corticales
polimodales y unimodales adyacentes. Las reas de asociacin corticales de los sistemas
visual, auditivo y somatosensorial envan proyecciones a otras estructuras cerebrales,
incluyendo la amgdala, corteza entorrinal, corteza orbitofrontal y girus cingulado. El hipocampo
recibe impulsos integrados, convergentes, desde todos los sistemas sensoriales por va de

proyecciones desde la corteza entorrinal.


Mucha de la informacin sensorial del estmulo inductor de miedo y ansiedad es procesada
primero en la corteza sensorial. Luego es transferida a estructuras subcorticales, las cuales
estn ms involucradas en respuestas afectivas, comportamentales y somticas.
La amgdala tambin recibe informacin sensorial directamente desde el tlamo. El ncleo
geniculado medio del tlamo enva proyecciones a la amgdala y al hipotlamo. Las reas
talmicas asociadas con el sistema visual tambin inervan la amgdala. Estos datos avalan que
la amgdala es un pilar en la transmisin e interpretacin de informacin sensorial inductora de
miedo y ansiedad. La amgdala recibe aferencias desde los sistemas exteroceptivos cortical y
talmico y de las vas aferentes viscerales subcorticales. Las interacciones neuronales entre la
amgdala y las regiones corticales, tales como la corteza orbitofrontal, habilitan al individuo para
iniciar conductas adaptativas basadas en la naturaleza de la amenaza y de la experiencia
previa.
Las vas eferentes del circuito ansiedad- miedo, que median respuestas motoras esquelticas,
neuroendocrinas y autonmicas incluyen: amgdala, locus cocruleus (LC), hipotlamo (HPT),
sustancia gris periacueductal (PAG) y estriado.
Muchos de los cambios autonmicos debidos a estmulos inductores de ansiedad-miedo son
producidos por los sistemas simptico y parasimptico.
Si se estimula el hipotlamo lateral se produce activacin del sistema simptico (se
incrementa la presin sangunea, la frecuencia cardaca, la sudoracin, la piloereccin, la
dilatacin de las pupilas). La activacin del ncleo paraventricular del hipotlamo promueve la
liberacin de una variedad de hormonas y pptidos. El hipotlamo integra la informacin que
recibe de varias estructuras cerebrales coordinando las respuestas simpticas. La activacin
simptica y liberacin de hormonas asociadas con el miedo y la ansiedad, se produce por
estimulacin del hipotlamo va proyecciones desde la amgdala y el locus cocruleus.
EL PGI regula, tambin, la funcin simptica.
Los nervios vago y esplnico constituyen importantes proyecciones del sistema nervioso
parasimptico. Aferencias al vago incluyen: hipotlamo lateral, ncleo paraventricular, LC y
amgdala. Hay conexiones aferentes al nervio esplnico desde el LC. As se explican los
sntomas viscerales relacionados con la ansiedad, tales como los trastornos gastrointestinal y
genitourinario.
El control del musculoesqueltico, por el cerebro, en respuesta a emociones es complejo.
Probablemente involucre vas entre las reas de asociacin corticales, de la corteza motora,
del estriado y de la amgdala.
La amgdala es una estructura del lbulo temporal, idealmente situada de manera anatmica,
para coordinar respuestas y conductas de miedo en los mamferos. Enva proyecciones
eferentes a un amplio rango de estructuras blanco (corticales y subcorticales).

Las principales proyecciones eferentes son a la corteza: sensoriales primaria y de asociacin;


prefrontales; olfatoria e hipocampo; estriado ventral (ncleo accumbens, implicado en la
recompensa condicionante); ncleo de la estra terminalis (va principal del factor liberador de
corticotrofina ligado al condicionante contextual); hipotlamo y tlamo.
Las proyecciones extensivas (casi enteramente desde el ncleo central de la amgdala)
conducen a estructuras del tronco cerebral: ncleo motor dorsal del vago (para el control
regulatorio cardiovascular); ncleo parabraquial (involucrado en la regulacin respiratoria);
locus coeruleus y ncleo dopaminrgico A8, A9, y A10 localizado en el rea tegmental ventral
(relevante para la recompensa condicionante).
Desde una perspectiva anatmica, la amgdala parece ser una estructura central para
coordinar los componentes cognitivos, afectivos, neuroendocrinos, cardiovasculares,
respiratorios y musculoesquelticos, de las respuestas de ansiedad y miedo (ver cap. 1).
La amgdala recibe proyecciones aferentes desde varios sistemas cerebrales relevantes del
miedo, hacindola un rea clave para la interpretacin y procesamiento de los estmulos de
miedo. Muchas de estas aferencias estn conectadas recprocamente, desde las estructuras
mencionadas anteriormente.
Las proyecciones aferentes a la amgdala incluyen entonces:
1) las cortezas de asociacin y sensorial (n euro transmisin aminocida excitatoria);
2) tlamo;
3) hipotlamo;
4) ncleo monoaminrgico (locus coeruleus, ncleos dopaminrgico y del rafe dorsal);
5) ncleo parabraquial, el cual proyecta al ncleo central.
6) las aferencias interoceptivas, que proyectan desde estructuras viscerales.

La amgdala tiene informacin sensorial encauzada hacia ella, desde mecanismos


interoceptivos y exteroceptivos. Los datos sensoriales de orden superior son transmitidos hacia
ella desde las cortezas sensoriales. Estos inputs le permiten evaluar e interpretar el significado
de una amenaza dada.
Varios estudios han proporcionado datos que vinculan a la amgdala directamente a las
conductas de ansiedad y miedo. La estimulacin elctrica de la amgdala despierta conductas
de miedo en animales, cambios fisiolgicos asociados (incremento en la respiracin, presin
arterial, frecuencia cardaca, movimientos faciales relacionados con el miedo, ciertas conductas
reflejas (tal como el reflejo de sobresalto) y tambin los niveles de corticosteroides plasmticos.
Los pacientes con epilepsia del lbulo temporal han mostrado que la estimulacin elctrica de
la amgdala despierta estados de miedo complejos, que parecen tener un flashback cualitativo.
La amgdala juega un rol importante en recuperar de la memoria la carga afectiva,
almacenada en estructuras corticales. Las lesiones de la amgdala en distintas especies
animales se hallaron asociadas a que las lesiones reducen de forma sustancial las conductas

de miedo. Ayuda a determinar las respuestas emocionales a los estmulos sensoriales.


La amgdala tiene fuertes proyecciones a muchas reas del estriado, incluyendo el ncleo
accumbens, tubrculo olfatorio, y regiones del caudado y putamen. La porcin del estriado que
es inervado por la amgdala, tambin recibe eferencias desde la corteza orbitofrontal y del rea
tegmental ventral. Las proyecciones amigdalocorticales y amigdaloestriadas estn organizadas
topogrficamente. reas individuales de la amgdala pueden integrar informacin de los
sistemas plido-estriado-cortical. La importante inervacin del estriado y la corteza prefrontal
por la amgdala indica que la amgdala es un regulador poderoso de estos sistemas. Estas
interacciones entre la amgdala y el sistema motor extrapiramidal son importantes para
desarrollar respuestas a estmulos amenazantes, especialmente los relacionados a
experiencias adversas previas.
La ablacin de la amgdala (particularmente el ncleo central) tambin interfiere con la
adquisicin del miedo condicionado.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-3.


Modelo neuronal de ansiedad y miedo
4-3. Modelo neuronal de ansiedad y miedo

Una vez que un estmulo sensorial inductor de miedo o ansiedad es


transmitido a travs del tlamo a los circuitos neurales de la corteza,
hipocampo y amgdala, se estimulan trazos de memoria relevante, de
experiencias post-traumticas.

Este modelo incluye estructuras y vas involucradas en la transmisin de datos sensoriales a


las reas procesadoras de seales en las cortezas [entorrinal, lmbicas (amgdala, hipocampo)
] y en las estructuras del tronco cerebral (PGI, locus coeruleus).
Una vez que una amenaza o un estmulo de miedo es evaluado, a travs de un proceso
integrador de experiencias pasadas y presentes, las reas procesadoras (corteza orbitofrontal,
amgdala) formulan y seleccionan una respuesta de miedo o ansiedad.
Las estructuras clave que implementan la respuesta incluyen:
- Locus coeruleus (LC): activacin noradrenrgica con respuestas neuroendocrinas y

autonmicas por va hipotalmica y la activacin autonmica perifrica paralela, por va


del ncleo paragigantocelularis (PGI);
- Hipotlamo: activacin de componentes neuroendocrinos y autonmicos como respuesta
al miedo a travs del ncleo motor dorsal del vago (activacin del sistema nervioso
parasimptico), del parabraquial (hiperventilacin inductora de miedo), del trigmino y del
motor facial (expresin facial de miedo) y del estriado (activacin motora);
- Sustancia gris peracueductal (PAG): activacin motora o esqueltica inductora de miedo,
ej.: respuesta lucha o huida".

En este modelo, la amgdala se sita en el centro de las respuestas al miedo y la ansiedad.


Ello se debe a las extensas conexiones -aferentes y eferentes-, a estructuras neuronales
relevantes para el miedo que la ligan a procesos neurales pertinentes para conductas de
ansiedad y miedo, tales como el miedo condicionante, la sensibilizacin y la extincin.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-4. El


rol de la experiencia previa
4-4. El rol de la experiencia previa

Dentro del sistema de la memoria del lbulo temporal medio,la


sensibilidad emocional de la amgdala y de la memoria del hipocampo
estn organizadas de forma separada. Existe una importante
interaccin entre el almacenamiento de la memoria y el afecto. La
transferencia de la memoria almacenada en la corteza representa una
transferencia desde la memoria consciente representacional, a
procesos de memoria inconsciente, que de manera indirecta afectan el
comportamiento.

La memoria y las conductas aprendidas previamente influyen en las respuestas a la ansiedad


o al miedo, por va de mecanismos neurales como son el miedo condicionante, la extincin y la
sensibilizacin.
Pese a que, dentro del sistema de la memoria del lbulo temporal medio, la sensibilidad
emocional de la amgdala y de la memoria del hipocampo, estn organizadas de forma

separada, existe una importante interaccin entre el almacenamiento de la memoria y el afecto.


El hipocampo y la amgdala son sitios de proyecciones recprocas, convergentes desde reas
de asociacin corticales polimodales y unimodales. Es probablemente, a travs de estas
interacciones, que las memorias almacenadas en la corteza son intensificadas y se desarrollan
con mayor coherencia.
El sistema de memoria del hipocampo es esencial para la memoria a corto plazo. Sin
embargo, el almacenamiento de la memoria a largo plazo puede ser organizado de tal forma
que, mientras el tiempo pasa, con oportunidades de recuperacin adicionales subsecuentes y
la adquisicin de material relacionado, el rol del hipocampo va disminuyendo hasta que puede
no ser necesario para la memoria.
La. reposicin de la memoria a largo plazo puede ser que se efecte en las mismas reas de
la corteza donde tuvieron lugar las impresiones sensoriales iniciales.
La transferencia de memoria almacenada en la corteza puede representar una transferencia
desde la memoria consciente representacional, a procesos de memoria inconsciente que
indirectamente afectan el comportamiento.
Por lo tanto, una vez que un estmulo sensorial inductor de miedo o ansiedad es transmitido a
travs del tlamo dentro de los circuitos neurales involucrando a la corteza, al hipocampo y a la
amgdala, trazos de memoria relevante de experiencias post-traumticas son estimuladas.
La potencia de las respuestas somticas y cognitivas a los estmulos ser fuertemente
correlacionada con experiencias previas, debido al fortalecimiento de conexiones neuronales
dentro del circuito. Estas relaciones neuroanatmicas funcionales pueden explicar cmo un
simple estmulo sensorial, tal como una visin o un sonido, puede despertar una memoria
especfica.
Ms an, si la visin o el sonido fue asociada con un evento traumtico particular, una
cascada de sntomas relacionados con ansiedad y miedo sobrevendr, mediada por el brazo
eferente del circuito.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-5.


Miedo condicionante
4-5. Miedo condicionante

Hay evidencias que indican que es necesario un sistema


noradrenrgico intacto, para la adquisicin de respuestas de miedo
condicionante (memorias vvidas de un evento traumtico).

Memorias vvidas de un evento traumtico, hiperactividad autonmica y aun flashbacks, se


desencadenan por diversos estmulos sensoriales y cognitivos, que se asocian con el trauma
original. Pacientes con trastornos de ansiedad como son el trastorno de pnico con agorafobia,
las fobias simples y el trastorno por estrs post-traumtico (TSPT) pueden presentarlos en
forma habitual.
Consecuentemente, los pacientes comienzan a evitar esos estmulos en su vida diaria, o
aparecen respuestas de aturdimiento, torpeza y enlentecimiento.
Varios paradigmas de la conducta indican un importante rol para los sistemas neuronales
noradrenrgicos en los procesos involucrados en el miedo condicionante.
En experimentacin, estmulos neutrales producidos con shock, incrementan el metabolismo
cerebral noradrenalnico y dficit conductuales similares a aqullos despertados por el trauma.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-6.


Extincin
4-6. Extincin
Es la prdida de una respuesta emocional condicionada, previamente
aprendida, siguiente a presentaciones repetidas de un estmulo de
miedo condicionante, en la ausencia de un evento traumtico
contiguo. Sin embargo, las asociaciones originales estn intactas an,
luego de la extincin.

Es posible que la habilidad del estmulo condicionante para despertar un espectro de


conductas de ansiedad y miedo, resulte de un dficit en los mecanismos neurales involucrados
en la respuesta de reduccin o extincin.

La extincin ha sido explicada en trminos de la desaparicin de las asociaciones originales,


que llevan a la produccin de la respuesta condicionada. Tambin la adquisicin de nuevas
asociaciones compite o "enmascara" la expresin de asociaciones que todava permanecen
intactas, y son productoras de respuestas.
Prevalece el concepto de que las asociaciones originales estn intactas luego de la extincin.
La representacin del estmulo incondicionado, aun por encima de 1 ao despus de la
extincin, es suficiente para reintegrar la respuesta extinguida, a un nivel de preextincin.
Este fenmeno puede ayudar a explicar que memorias traumticas pueden permanecer
inactivas por muchos aos, solamente para ser despertadas por un evento estresante
subsecuente o inexplicablemente por un estmulo de largo tiempo, asociado con el trauma
original.
A pesar de que la extincin puede ser superada, en animales normales la extincin resulta en
una reduccin de la respuesta al miedo condicionada.
En humanos sanos, muchos miedos de la niez se extinguen y no interfieren diariamente en
la edad adulta. Los pacientes con una variedad de fobias o con TSPT describen memorias
traumticas persistentes, que no desaparecen. Algunos pacientes con trastorno de ansiedad
tienen dficit en sistemas cerebrales involucrados en la extincin.
La amgdala puede ser necesaria para la extincin. Los antagonistas de los aminocidos
excitatorios (N-Metil-D-Aspartato), inyectados en la amgdala, previenen la extincin del
sobresalto potenciado por el miedo. La actividad en la amgdala, durante las presentaciones del
estmulo, puede ser esencial para la extincin del estmulo del miedo condicionado.
Esto puede resultar de procesos en la amgdala o por va de estructuras que se proyectan a la
misma (hipocampo, corteza prefrontal, rea septal).
La extincin de respuestas al miedo condicionadas puede representar una supresin activa
por la corteza de circuitos neurales subcorticales (tlamo, amgdala), que mantienen
asociaciones aprendidas por largos perodos de tiempo.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-7.


Sensibilizacin
4-7. Sensibilizacin

Es el incremento en la sensibilidad fisiolgica o comportamental que


ocurre luego de la exposicin repetida a un estmulo. Exposiciones
intermitentes repetidas producen mayor sensibilidad. Por ello los
pacientes, con trastornos leves o graves de la ansiedad, deben
atravesar los eventos estresantes (aun las situaciones vitales),
tratando de que los mismos sean nicos/agudos y no
continuos/crnicos.

La sensibilizacin puede ser, generalmente, dependiente del contexto o condicionada.


Sin embargo, si la intensidad del estmulo o dosis de la droga es lo suficientemente
alta, la sensibilidad de comportamiento ocurrir aun si el entorno cambia.

En adicin a la intensidad del estmulo y a la dosis de droga, el nmero y secuencia temporal


de exposiciones son determinantes importantes del grado de sensibilidad producida.
Exposiciones intermitentes repetidas producen mayor sensibilidad. Otra variante crtica
involucra el tiempo del intervalo entre el estmulo inicial y la exposicin subsecuente. Un simple
estmulo puede despertar sensibilidad del comportamiento, proporcionando que suficiente
tiempo ha transcurrido entre la presentacin inicial y la re-exposicin subsecuente. Existe la
sensibilizacin cruzada.
La exposicin simple o repetida a un estresante potencia la capacidad de un evento
estresante subsecuente para incrementar la funcin de la dopamina en el cerebro anterior, sin
alterar aparentemente el turn-over basal del neurotransmisor.
Se ha podido demostrar que los componentes condicionados de sensibilidad estn
relacionados con la liberacin incrementada de dopamina en el ncleo accumbens y con la
funcin noradrenrgica. Animales previamente expuestos a un estresante, exhiben liberacin
incrementada de noradrenalina en el hipocampo, hipotlamo y corteza prefrontal, en
re-exposicin al estresante.
Antagonistas del receptor dopaminrgico (D2), bloquean el desarrollo, pero no el
mantenimiento de la sensibilidad.
Antagonistas del receptor alfa-2 adrenrgico y agonistas benzodiazepnicos, bloquean el
mantenimiento, pero no el desarrollo de la sensibilidad.
Las lesiones de la amgdala o del ncleo accumbens, bloquean el desarrollo de la sensibilidad
del comportamiento inducida por cocana. En contraste, las lesiones del hipocampo y de la
corteza frontal no tienen efectos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8.


Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo
4-8. Neurotransmisores implicados en la ansiedad
y el miedo

El estrs crnico incrementa los disparos del locus coeruleus. Este


incremento est acompaado por la activacin del sistema simptico.
Puede existir una intensidad del umbral al estmulo para la
co-activacin del sistema noradrenrgico central y perifrico. Tambin
estn implicados otros sistemas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8.


Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema
noradrenrgico
Sistema noradrenrgico

Estmulos estresantes producen un marcado incremento en la funcin noradrenrgica


cerebral. El estrs produce:
- incremento regional selectivo en el turn-over de noradrenalina (NA), en regiones del
cerebro identificadas como parte del circuito neural de ansiedad (locus coeruleus,
hipotlamo, hipocampo, amgdala, y corteza cerebral);
- incrementa los niveles de tirosina hidroxilasa en el locus coeruleus;
- disminuye la densidad de receptores alfa-2 adrenrgicos, en el hipocampo
y la amgdala;
- los ansiolticos cambian los efectos del estrs en el metabolismo noradrenrgico.

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Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema
noradrenrgico / Actividad del locus coeruleus y estados de conducta asociados
al estrs y al miedo
Actividad del locus coeruleus
y estados de conducta asociados al estrs y al miedo

El locus cocruleus (LC) es el principal ncleo contenedor de noradrenalina cerebral de los


mamferos, del neuropptido Y y de la galanina. Estos ltimos, co-localizados con la NA en las
neuronas del LC actan como neuromoduladores de la funcin noradrenalnica.
El LC recibe informacin aferente desde los sistemas sensoriales que monitorean los
ambientes interno y externo. La informacin interoceptiva est encauzada a travs de varios
ncleos del tronco cerebral, incluyendo el ncleo paragigantocelularis (M).
Una activacin paralela de neuronas del LC y de los nervios simpticos esplnicos es
producida por un estmulo nocivo. El LC, como la actividad esplnica simptica, son altamente
sensibles a los eventos cardiovasculares perifricos (alteraciones en el volumen sanguneo o
en la presin sangunea).
Los eventos internos, que deben ser adaptados para la supervivencia, como los trastornos
termorregulatorios, la hipoglucemia, el aumento de la pCO2, la disminucin en la presin
sangunea, causan grandes incrementos y de larga duracin en la actividad del LC.
Hay tambin influencias viscerales perifricas sobre la actividad del LC (distensin de la vejiga
urinaria, colon distal, recto).
El sistema LC-noradrenalina, puede ayudar a determinar si, bajo amenaza, un individuo presta
atencin a estmulos sensoriales externos o a eventos vegetativos internos. El sistema puede
ser importante en la facilitacin del planeamiento y ejecucin de comportamientos para la
supervivencia.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8.


Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema
noradrenrgico / Efectos del comportamiento Por estimulacin del locus
coeruleus
Efectos del comportamiento Por estimulacin del locus coeruleus

La estimulacin elctrica del LC produce una serie de eventos conductuales, similares a una

respuesta por miedo, que se observa en forma natural o experimental.


Estas conductas tambin pueden provocarse por la administracin de frmacos como la
yohimbina y la piperoxona. Estas drogas activan el LC por bloqueo de los autorreceptores
alfa-2 adrenrgicos.
En cambio molculas que disminuyen la funcin del LC inhiben las conductas del miedo. Ellas
interactan con la inhibicin opicea (morfina), con el GABA (benzodiazepinas) y con los
receptores alfa-2 adrenrgicos (clonidina).
El aumento de la actividad del LC puede inducir formas de ansiedad o miedo patolgico,
dependiendo de las condiciones ambientales.

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Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema
dopaminrgico
Sistema dopaminrgico

El estrs agudo incrementa la liberacin y metabolismo de la dopamina en un nmero


especfico de reas cerebrales. La influencia dopamnica en la corteza prefrontal media (CpFM)
parece que es muy vulnerable al estrs.
Los ansiolticos de tipo benzodiazepnico previenen los incrementos selectivos en la utilizacin
de dopamina por la CpFM, siguiente al estrs moderado.
Por el contrario los agonistas inversos a las benzodiazepinas ejercen un efecto opuesto.
La activacin selectiva de las neuronas dopamnicas en la CpFM puede ser inducida por la
inyeccin intraventricular de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH), que tiene
propiedades ansiognicas.
El estrs favorece el metabolismo y la liberacin de dopamina en otras reas que reciben
inervacin dopamnica.
La inervacin dopamnica en la CpFM es activada por el estrs (el rea mesolmbica parece
ser ms sensible al estrs que el estriado).

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Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema
serotoninrgico
Sistema serotoninrgico

La serotonina tiene efectos inhibitorios sobre la funcin noradrenrgica en el LC y en la


corteza.
El estrs activa el turn-over de la serotonina por medio de un sistema, que tiene vas
ansiolticas y ansiognicas en el cerebro anterior. Una diferencia primaria, de los efectos
cualitativos de la serotonina, es entre el ncleo del rafe medio y dorsal.
El ncleo del rafe dorsal inerva la amgdala y el hipocampo por va serotoninrgica, a travs
de los receptores 5-HT2.
En contraste, la inervacin del rafe medio del hipocampo, los receptores 5-HT1A facilitaran la
desconexin de asociaciones previamente aprendidas con eventos aversivos. Tambin
suprimiran la formacin de nuevas asociaciones, proporcionando elasticidad para eventos
aversivos.
El estrs crnico aumenta la densidad de receptores 5-HT2 corticales y reduce los receptores
5-HT1A hipocmpicos.
El estrs inducido incrementa el metabolismo de la serotonina y el triptfano cerebral, segn
la actividad del sistema nervioso simptico. El aumento de la densidad de los receptores 5-HT2
corticales por el estrs depende de la integridad de las neuronas noradrenrgicas cerebrales.
Los receptores benzodiazepnicos estn presentes en todo el cerebro, en especial en la
sustancia gris. Las benzodiazepinas potencian y prolongan las acciones sinpticas del
neurotransmisor inhibitorio GABA.
Los receptores benzodiazepnicos centrales y los receptores GABA son parte de un mismo
complejo macromolecular. Estos receptores tienen distintos sitios, a pesar de que estn
acoplados funcionalmente y se regulan unos a otros de una manera alostrica.
La fisiopatologa de los trastornos de ansiedad est en relacin con las alteraciones de la
funcin de receptores benzodiazepnicos:

La administracin de agonistas inversos de receptores benzodiazepnicos, como el


B-carbonil-3-carboxi-etil-ster (B-CCE) produce efectos comportamentales, similares a los
de la ansiedad (aumento de la frecuencia cardaca, presin arterial, cortisol plasmtico y
catecolaminas).
La administracin de beta-carbolinas (FG 7142) produce un aumento de la utilizacin de la
glucosa cerebral local (en estructuras cerebrales involucradas en la memoria: ncleo septal
lateral, cuerpos mamilares y ncleo talmico anterior).
Los efectos de las beta-carbolinas son bloqueados por accin de las benzodiazepinas.
Usando el modelo animal de estrs incontrolable, un modelo animal putativo para los
trastornos de ansiedad, se observan alteraciones en la funcin de receptores
benzodiazepnicos asociadas a este tipo de estrs.
Animales expuestos a estrs inescapable agudo, desarrollan una disminucin en la unin
de receptores benzodiazepnicos (en la corteza cerebral frontal e hipocampo y sin cambios
en el estriado, cerebro medio, tlamo, cerebelo y protuberancia).
El estrs crnico ha sido asociado con la disminucin de ligandos a receptores
benzodiazepnicos (en corteza frontal, hipocampo e hipotlamo; con resultados mixtos en
cerebelo, cerebro medio y estriado; y sin cambios en la protuberancia).
El decremento de los ligandos a los receptores benzodiazepnicos est asociado con
alteraciones en la memoria (dficit en conductas de escape de laberinto, en animales de
experimentacin).

Los cambios en la funcin de receptores benzodiazepnicos parecen ser


especficos para el estrs incontrolable y pueden ser bloqueados por la preadministracin de
benzodiazepinas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8.


Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema
neuroendocrino
Sistema neuroendocrino

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8.


Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema
neuroendocrino / Hormona liberadora de corticotrofina (CRH)
Hormona liberadora de corticotrofina (CRH)

La CRH (Corticotrophin Releasing Hormone), que activa el eje hipotlamohipofiso-adrenal,


acta tambin como neurotransmisor en sitios cerebrales extra-hipotalmicos. Tiene
propiedades ansiognicas, cuando se lo inyecta centralmente. Parece jugar un rol importante
en las respuestas comportamentales, autonmicas y neuroendocrinas al estrs (ver cap. 2-2).
Los factores estresantes severos producen incremento en las concentraciones de CRH en la
amgdala, hipocampo y LC. Ha sido demostrado que traumas de la vida temprana pueden
producir cambios persistentes en los receptores a CRH.
De una manera dosis-dependiente, el CRH aumenta la frecuencia de kindling de las neuronas
noradrenrgicas-LC. Un factor estresante, que active neuronas adrenrgicas, incrementa las
concentraciones de CRH, en el LC.
La infusin de CRH en el LC tiene actividad ansiognica y produce significativo incremento en
el metabolito noradrenrgico 3,4-metoxidihidroxifenilglicol (MOPEG) en reas del cerebro
anterior (amgdala e hipotlamo). Las lesiones bilaterales de la amgdala disminuyen
selectivamente las concentraciones de CRH en el LC.
El alprazolam disminuye selectivamente las concentraciones de CRH en el LC. En
condiciones estresantes, regiones ricas en CRH y NA, como el LC, pueden participar
mutuamente reforzando el feedback.
El CRH tiene importantes efectos sobre la funcin neuronal de la dopamina. La administracin
intraventricular del pptido aumenta el metabolismo de la dopamina en la corteza prefrontal, en
forma similar al estrs. Sin embargo, no est claro si el mecanismo por el cual el sistema
dopamnico de la corteza prefrontal es activado es el mismo al que est subordinado por efecto
del estrs.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8.


Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema de pptidos
opiceos
Sistema de pptidos opiceos

Un efecto de la conducta primaria del estrs incontrolable es la analgesia, la cual resulta de la


liberacin de opiceos endgenos (endogenous morphine-like factors). Existen evidencias de
que la sensibilizacin ocurrida por reexposicin a shocks menos intensos, en ratas previamente
expuestas a shock incontrolable, produce tambin analgesia.
Estos efectos estn mediados por una liberacin inducida, por el estrs, de los opiceos
endgenos. La analgesia puede ser bloqueada por la naltrexone y muestra tolerancia cruzada
a la analgesia con morfina.
Los pptidos opiceos aumentan, luego del shock incontrolable agudo, pero no en el shock
controlable.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8.


Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema de
neuromodulacin peptidrgica
Sistema de neuromodulacin peptidrgica

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8.


Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema de
neuromodulacin peptidrgica / Colecistoquinina
Colecistoquinina

La colecistoquinina (CCK), un octapptido originariamente descubierto en el tracto


gastrointestinal, ha sido hallado en altas concentraciones en la corteza cerebral, amgdala,
hipocampo de los mamferos. Tiene efectos ansiognicos y acta como un neurotransmisor o
neuromodulador en el SNC. Las BZD antagonizan la excitacin neuronal y los efectos
ansiognicos de la CCK- Los antagonistas CCKB tienen acciones ansiolticas en modelos
animales.
Estudios en sujetos humanos sanos han demostrado que la CCK4 induce ansiedad severa o
ataques de pnico. Este efecto es reducido por el lorazepam.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8.


Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema de
neuromodulacin peptidrgica / Neuropptido Y
Neuropptido Y

Bajas dosis de neuropptido Y, administradas intraventricularmente, tienen efectos


ansiolticos en varios modelos animales de ansiedad. Estas acciones pueden estar mediadas
por el neuropptido Y en la amgdala.
El neuropptido Y endgeno podra ser ansioltico por activacin de receptores Y1. Esta
transmisin alterada del neuropptido Y parece tener un rol importante en los sntomas de
ansiedad.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-8.


Neurotransmisores implicados en la ansiedad y el miedo / Sistema de
neuromodulacin peptidrgica / Agonistas a los receptores de adenosina
Agonistas a los receptores de adenosina

La adenosina es una purina que disminuye la liberacin de otros neurotransmisores, como por
ejemplo la acetilcolina, la noradrenalina, el glutamato, la dopamina- ' la serotonina y el GABA
(ver cap. 1-14).
La adenosina favorece la apertura de los canales de potasio e inhibe la apertura de los
canales de calcio, acciones mediadas por la protena G.
Por sus efectos centrales, la adenosina es sedativa, anticonvulsivante, analgsica y
ansioltica.
Las metilxantinas (cafena, teofilina) actan como antagonistas de los receptores Al (se
localizan pre y postsinpticamente, es mediado por la protena G de manera inhibitoria ya que
bloquea a la adenilciclasa, que es la enzima generadora de AMP cclico).
La cafena es ansiognica en sujetos normales, pero puede producir un franco ataque de
pnico en pacientes con ese trastorno.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-9.


Predisposicin gentica en el trastorno por ansiedad
4-9. Predisposicin gentica en el trastorno por
ansiedad

No slo los factores estresantes y panicognicos pueden producir


efectos agudos en el organismo. Por alteraciones en el proto-oncogn,
estas eventualidades pueden dejar memoria, transcripta
genticamente, que afecte la reaccin del organismo de manera
permanente.

Se ha encontrado un aumento en la frecuencia de crisis de angustia, en familiares de


individuos con trastornos por angustia, en relacin con normales.
Estudios en mellizos muestran una mayor frecuencia de concordancia para el trastorno por
angustia entre gemelos monocigticos, que en mellizos dicigticos.
Mientras una cantidad de factores panicognicos inducen proto-oncogenes en reas comunes
del cerebro, como el gyrus dentado y el hipocampo, otros agentes parecen activar
proto-oncogenes en diversas reas cerebrales. Estos hallazgos son considerados como
etiolgicos de los trastornos de pnico.
Es posible que sustancias panicognicas activen diferentes estratos neuronales en el cerebro,
aunque haya un camino final comn, como el gyrus dentatus y el hipocampo, que son siempre
activados,
Los proto-oncogenes son componentes normales de la clula, como el c-fos y el c-jun,
factores de transcripcin en el ARNm, que afectan la transcripcin gentica (ver cap. 1-22).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-10.


Clasificacin de los ansiolticos
4-10. Clasificacin de los ansiolticos

Sin duda, son las benzodiazepinas los ansiolticos de eleccin. Han


desplazado a todos los otros tranquilizantes. Nuevos grupos
(azapironas, beta-carbolinas), que actan sobre el mismo receptor, se
estn ensayando clnicamente.

Los ansiolticos pueden clasificarse desde el punto de vista clnico en:


1) Benzodiazepinas
a) de accin prolongada
b) de accin intermedia
c) de accin corta
d) de accin ultracorta
2) No-benzodiazepinas
a) azapironas
b) imidazopiridinas
c) B-carbolinas

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-11. 1)


Benzodiazepinas
4-11. 1) Benzodiazepinas

Las BZD tienen diversas acciones farmacolgicas [desde la ansiolisis


(agonismo parcial) hasta la hipnosis, miorrelajacin, inhibicin de las
convulsiones, trastornos mnsicos (agonismo completo)], segn sea
su grado de ocupacin del receptor gabrgico. Cada BZD se liga de
diferentes maneras a las subnidades proteicas del receptor.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-11. 1)


Benzodiazepinas / Acciones farmacolgicas de las benzodiazepinas
Acciones farmacolgicas de las benzodiazepinas

Las principales propiedades de las benzodiazepinas son:


1) Accin sedante.
Este efecto se refiere a la capacidad de tranquilizacin psquica y de provocar la atenuacin o
disminucin de la actividad fsica o motora.
El poder de sedacin est vinculado a una disminucin de la coordinacin motora, de la
capacidad intelectual y del estado de vigilia. Esta propiedad se traduce clnicamente por
somnolencia, alargamiento de los tiempos de reaccin (fsicos y mentales) y una "borrachera"
residual al da siguiente. Todo ello requiere que se tomen precauciones cuando se realizan
actividades laborales, manuales o psquicas, que impliquen riesgos (choferes, torneros,
ejecutivos, etc.).
2) Accin ansioltica.
La accin ansioltica supone el control de la angustia o ansiedad psquica, con la consiguiente
disminucin de la tensin y sus repercusiones somticas. El incremento de cantidad (externo o
interno) puede desbordar el manejo yoico del paciente, siendo necesario el efecto ansioltico a
fin de que este desequilibrio no se traduzca en incapacidad.
3) Accin facilitadora del sueo (hipnfora).
Las benzodiazepinas no son hipnticas. Su accin sobre el sueo se debe a su efecto
ansioltico y miorrelajante, que se ejerce en la fase IV del sueo (ver cap. 5). El inconveniente
de los derivados benzodiazepnicos que poseen una vida media larga es que al ser
administrados por la noche provocan el denominado efecto residual (hang-over) al da
siguiente, caracterizado por una sensacin de somnolencia o borrachera con entorpecimiento
de la coordinacin psicomotora.
4) Accin anticonvulsivante.
El diazepam, el flunitrazepam y el clonazepam se caracterizan por presentar un mayor efecto
anticonvulsivante que las dems benzodiazepinas.
5) Accin miorrelajante central.
6) Accin inhibidora de los reflejos condicionados y de los reflejos medulares polisinpticos.
7) Accin desinhibidora de conductas estresantes ("angustia experimental") en animales de
laboratorio.
Si se condicionan animales de laboratorio (ratas, monos, etc.) a una situacin con doble
mensaje, los animales se deprimen y dejan de responder.
Por ejemplo, se puede condicionar a un animal de modo que al or una seal acstica
presione una palanca y obtenga as alimento. Cada respuesta es seguida por un refuerzo
positivo (alimento) y simultneamente por un refuerzo negativo (shock elctrico). Al poco
tiempo el animal deja de responder. Si se le administran benzodiazepinas previamente en la
alimentacin, el animal incrementa las respuestas hasta llegar al nivel anterior a la experiencia
como si no hubiesen existido los refuerzos negativos.

En cambio, los neurolpticos y las anfetaminas no influyen sobre la depresin del animal ni,
por lo tanto, sobre la falta de respuestas provocada por la experimentacin.
El correlato a nivel humano es difcil de explicar. Cabra preguntarse si el efecto sobre la
tolerancia a la frustracin no implica diferentes niveles de angustia. Estos niveles en el ser
humano no pueden solucionarse nicamente a nivel neuroqumico sin su correspondiente
correlato a nivel del sistema consciente.
8) Accin antiagresiva.
Si bien las benzodiazepinas producen este efecto en algunas especies animales, provocan en
otras un aumento de la agresividad. Esta accin se debera a un bloqueo de la inhibicin
cortical que permite que el control sea ejercido por niveles subcorticales. Este efecto se puede
comprobar en el hombre (especialmente en gerontes), donde se observa un aumento de la
hostilidad y agresividad en aquellos pacientes que no toleran la frustracin.
9) No presentan accin antipsictica.
A diferencia de los neurolpticos, las benzodiazepinas no tienen accin antidelirante ni
alucinoltica.
10) Potenciacin de sus efectos por el alcohol.
11) Efectos sobre la conducta durante la administracin crnica.
Los efectos de las benzodiazepinas durante su administracin crnica pueden dividirse en
efectos persistentes (tranquilizacin), transitorios (alteraciones en el proceso de consolidacin
de la memoria) y permanentes o que producen tolerancia (sedacin, alteraciones
psicomotoras).

Cuadro 2. Acciones clnicas de las benzodiazepinas

Propiedad

Acciones clnicas

Ubicacin del receptor GABA

Sedante

Disminucin de la actividad fsica,


motora, de la concentracin, de la
atencin y de las funciones
cognitivas

Corteza
Hipotlamo

Ansioltica

Antiagresiva, ansioltica,
anticonflicto (prueba de Geller),
reaccin paradojal

Amgdala
Hipocampo

Anticonvulsiva

Provocadas por TEG o por efecto


kindling

Corteza

Miorrelanjante

Relajacin muscular de origen


central

S. reticular ascendente
Por polsinapsis medular (?)

Hipnfora

Inductor del sueo

S. reticular ascendente

Amnsica

Acciones sobre la memoria


reciente

S. reticular ascendente
Hipocampo

Acciones sobre la consolidacin


antergrada

Las alteraciones en la memoria pueden tambin presentarse en pacientes que han usado
circunstancialmente las benzodiazepinas. Estas alteraciones de la memoria antergrada se
manifiestan durante el proceso de aprendizaje.
La informacin es registrada pero no puede ser almacenada. Si en cambio se realizan
pruebas de memoria despus que se ha aprendido la informacin, no se observan alteraciones.
Sigue siendo tema de controversia si las benzodiazepinas de accin intermedia (lorazepam) y
corta (triazolam) pueden producir amnesia por actuar ms rpidamente y no permitir que se
consolide la informacin ms reciente. Sin embargo, las benzodiazepinas de accin prolongada
(diazepam, flurazepam) tambin pueden producir los mismos efectos.
Esta alteracin de la memoria reciente representa la memoria de sucesos especficos (antes,
durante y despus de los hechos), que difiere de la memoria de consolidacin o del

"conocimiento", donde interviene la memoria de hechos anteriores, del lenguaje y del


aprendizaje. Seguramente estas diferencias tienen expresin neuroqumica: los anticolinrgicos
como la escopolamina alteran ambos tipos de memoria y se puede observar en las demencias
seniles de tipo Alzheimer. Las amnesias de los sndromes cerebrales orgnicos (sndrome de
Korsakoff, encefalitis), al igual que las amnesias producidas por las benzodiazepinas, los
barbitricos y el alcohol, tienen un marcado dficit de la memoria antergrada. Es probable que
la memoria reciente se relacione con el sistema reticular ascendente y el hipocampo, donde
existen vas noradrenrgicas con receptores benzodiazepnicos que son inhibidos.
Por otra parte, la memoria de esfuerzo, es decir, aquella que necesita de la participacin del
sujeto, como en la depresin o en la demencia de la enfermedad de Parkinson, no es afectada
por las benzodiazepinas.
Se deber prestar atencin, entonces, a pacientes que necesitan adquirir nueva informacin
durante el tratamiento con benzodiazepinas.
El efecto sedante y los tiempos de reaccin aumentados en la administracin aguda de
benzodiazepinas no se presentan en la administracin crnica (fenmeno de tolerancia).
Pacientes adictos a otros frmacos que llegaron a tomar hasta 450 mg/d de diazepam durante
diez aos, mostraron un estado paranoide confusional durante el perodo de abstinencia casi
sin signos de dependencia fsica.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-11. 1)


Benzodiazepinas / Mecanismos de accin
Mecanismos de accin

Todas las benzodiazepinas se originan de la unin de un ncleo bencnico con otro ncleo
heptagonal que posee dos tomos de nitrgeno en posicin 1 y 4 o 1 y 5, conocidas desde
1891 en la literatura alemana y desde 1933 en la polaca como heptoxdiazinas.
Antes del descubrimiento del clordiazepxido (1959), los barbitricos eran administrados en
bajas dosis, como inductores del sueo. Su escaso rango teraputico, y la aparicin de hbito y
adiccin, hicieron que la industria farmacolgica centrara su bsqueda en el primer eslabn de
la cadena, ligado a los tranquilizantes de nuestros das, el mephenesine, cuyas acciones son la
relajacin muscular, la sedacin y el sueo. Su escasa vida media, determinante de su corta
duracin de accin, llev a seguir la bsqueda hasta el meprobamato.

ste fue el primero que se defini con un perfil de accin caracterizado por la relajacin
muscular y el efecto ansioltico. Descubierto en 1954, comenz a comercializarse en 1957. De
all en adelante, la industria farmacutica contina lanzando al mercado las diferentes
molculas de benzodiazepinas, apuntando a una mayor especificidad con menores efectos
adversos.
Las BZD ejercen su accin a travs de su interaccin con el sistema GABA. Al incrementar la
inhibicin, mediada por el cido gammaminobutrico (GABA), sobre el receptor, producen
ansiolisis, sedacin, miorrelajacin y un efecto anticonvulsivante.
El GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio, el ms extendido en el sistema nervioso
central, ya que aproximadamente un tercio de las sinapsis son gabargicas.
Interacta con otros neurotransmisores: dopamina, serotonina, noradrenalina y acetilcolina; se
sintetiza a partir del cido glutmico que deriva de la glucosa, con la participacin de la enzima
glutmico-decarboxilasa (GAD) presente en el sistema nervioso central y rganos perifricos
(hgado, rin y pncreas) (ver el cap. l).
Su metabolizacin se realiza a travs de la gabaaminotransferasa (GABA-T), enzima de
localizacin mitocondrial, especfica del SNC. Este sistema cuenta con tres tipos de receptores:
GABA-A, GABA-B y GABA-C.
El receptor GABA-A es el que ms interesa, ya que existen suficientes evidencias de que es el
implicado en la ansiedad:
1) El lugar de unin a las BZD est localizado en este receptor; y los ligandos que se unen
a ese lugar pueden aumentar o disminuir la ansiedad.
2) Las BZD agonistas son ansiolticos, los agonistas inversos beta-carbolinas son
ansiognicos (pueden precipitar pnico). La beta-carbolinas monometilamida ha cansado
severa ansiedad en voluntarios humanos.
3) El antagonista flumazenil desplaza a ambos, agonistas y agonistas inversos, del sitio de
unin benzodiazepnicos, antagonizando sus acciones. Todo esto demuestra que el
receptor GABA-A modula la ansiedad en los humanos.

Este subtipo de receptor es una subunidad compuesta por protenas.


Hasta el momento, en los mamferos ha sido identificada una variedad de subunidades: 6 del
tipo alfa, 4 del tipo beta, 4 del tipo gamma, una del tipo delta y dos ro, que se han clonado y
secuenciado.

Dentro de las clases de subunidades, llegan a tener entre un 30 y un 40 % de aminocidos


homlogos. Dentro de cada clase de subunidad, la homologa entre las secuencias de los
aminocidos llega al 60-80%. Cada subunidad est codificada por un gen diferente y los
distintos genes que codifican una subunidad individual estn, en parte, localizados en
diferentes cromosomas.
La heterogeneidad del receptor GABA-A y su amplia distribucin en el cerebro, la necesidad
de estar formada por 5 subunidades para un receptor intacto, y las recientes evidencias que
sugieren que puede haber otros receptores con 2, 3 o 4 subunidades explicaran las acciones
farmacolgicas y electrofisiolgicas. Existen diferentes localizaciones de ARNm de
subunidades en clulas individuales, y diferente composicin y distribucin de receptores,
indicando que la composicin del receptor GABA es diferente, no slo en distintas regiones del
cerebro, sino tambin en diferentes clulas de esa regin, y tambin en el cuerpo y las
dendritas de una misma clula.
La sola sustitucin de un aminocido en la subunidad alfa 3, incrementa 10 veces la afinidad
de unin de algunos compuestos.
Una variacin en la unin de la gamma 2, le confiere la posibilidad de unin al etanol.
Los efectos del etanol en el receptor, dependen de un sitio de desfoforilacin adicional, y
puede existir una sensibilidad genticamente aumentada para el deterioro de la funcin motora
frente a dosis moderadas de alcohol, que dependen de la mutacin de un nucletido de una
subunidad del receptor GABA-A en cerebelo.
Otra mutacin natural en la subunidad alfa-6 confiere una sensibilidad anormal a ciertas BZD.
La parlisis familiar peridica que asemeja un trastorno de pnico, se debe a variaciones en el
voltaje que disparan los canales inicos.
La regulacin de la funcin del receptor vara ampliamente con los ligandos BZD,
neuroesteroides GABA, segn la subunidad alfa que forme el receptor. Una variante adicional
la aportan los diferentes subtipos de gamma. No queda claro el rol de la subunidad beta,
aunque podra tener que ver con la sensibilidad del receptor.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-11. 1)


Benzodiazepinas / Receptor BZD perifricos Esteroides Neuroactivos "Epalons"
Receptor BZD perifricos
Esteroides Neuroactivos "Epalons"

El receptor BZD perifrico, que se localiza en la membrana mitocondrial de tejidos perifricos,


est compuesto por tres subunidades: un sitio de unin de isoquinolina, un canal aninico
voltaje dependiente y un carrier nucletido de adenina. El rol ms importante de este receptor
es la regulacin de la biosntesis de esteroides.
Existen evidencias de una nueva clase de esteroides con actividad neuronal. Estos esteroides
tienen alta especificidad por el complejo GABA-A central, y no actan en receptores
hormonales clsicos. Los que interactan con los receptores GABA-A son los mejor
estudiados.
Lo hacen en un sitio especfico diferente al de las BZD y los barbitricos. Los ejemplos ms
conocidos son metabolitos de la progesterona y deoxicorticosterona. La accin de estos
esteroides consiste en potenciar alostricamente la accin del GABA sobre el ionforo de cloro,
en un sitio de unin nico.
Estos neuroesteroides fueron denominados epalons (abreviatura de epialopregnanolona),
metabolito endgeno de la progesterona con potente accin sobre el complejo GABA-A. Sus
acciones farmacolgicas son similares a las de las BZD. Podra pensarse en un futuro como
una nueva clase de agentes ansiolticos anticonvulsivantes e hipnticos.
Su eficacia es menor que las de las BZD. Hasta el momento, se desconoce si su limitada
eficacia se debe a la selectividad del subtipo de receptor, a su actividad como agonistas
parciales o a ambas.
El estrs ha demostrado afectar los receptores benzodiazepnicos perifricos en dos sentidos:
el estrs agudo est asociado con el aumento en la densidad de estos receptores y el crnico
con la down regulation.
El colesterol y sus derivados, que abundan en el SNC, sirven como precursores de diferentes
neuroesteroides, que modulan la excitabilidad neuronal a travs de los receptores GABA-A.
Esta regulacin de los receptores por esteroides centrales o perifricos puede constituir una
evidencia de comunicacin entre el cerebro y el cuerpo para dar una respuesta integrada a
distintos estmulos externos y seales internas. La alteracin de la modulacin del GABA-A por
estos neuroesteroides, se los relaciona con la memoria, el estrs, la ansiedad, la depresin, las
convulsiones, etc.
Las alteraciones en su biosntesis, por la dicta o por psicofrmacos, pueden afectar la
excitabilidad de las neuronas. Las diferencias hereditarias en el nivel de sntesis y catabolismo
de los diferentes neuroesteroides pueden ser una razn subyacente a variantes individuales de
excitabilidad del SNC, contribuyendo a las diferencias en las tendencias personales, incluyendo
la susceptibilidad a las adicciones.
La estructura del subtipo de receptor GABA-A est formada por varias subunidades que

delimitan el canal de cloro.


El in, al ingresar en la clula, produce una hiperpolarizacin de la membrana, que determina
la disminucin de su excitabilidad y, por lo tanto, su inhibicin.
Este receptor, denominado tambin complejo receptor-benzodiazepnico, tiene una estructura
que le permite, segn el sitio donde interacte con las diferentes sustancias, lograr modificar su
estructura.
Bsicamente pueden describirse el canal del cloro, el sitio de unin del GABA y el sitio de
unin de la BZD. En este ltimo, no slo actan las BZD sino tambin otras drogas.
Han sido descritos varios subtipos de receptores designados con la letra griega omega (o,
con diferentes localizaciones y funciones. Los distintos receptores omega estn determinados
por las subunidades que conforman el canal de cloro (alfa, beta, gamma, delta, psilon, cada
uno con subndices numricos).
Segn la combinacin entre estas subunidades, se determina el tipo de receptor omega. Por
ejemplo, el receptor omega 1 est compuesto por las subunidades alfa 1, beta 2 y gamma 2.
Han sido descubiertos 6 tipos diferentes de receptor omega.
A su vez, los distintos receptores omega tienen diferente localizacin en el sistema nervioso:
en el cerebelo predominan los omega 1; en el cerebro los omega 1 y 2, y tienen localizacin
perifrica los omega 3.
Otro modo de alterar la fisiologa del receptor gabargico depender del tipo de sustancia que
acte sobre l.
Hay sustancias, como las benzodiazepinas, que son agonistas completos de este sistema, es
decir que, en presencia de la droga y segn su potencia, el sistema responde con el mximo de
su capacidad.
Hay otras drogas que, frente al mismo receptor, desencadenan una respuesta menos intensa;
es el caso de los agonistas parciales, por ejemplo, las imidazopiridinas (alpidem, zolpidem).
Otras son agonistas inversos, como algunas betacarbolinas, que actan sobre el receptor
desencadenando una respuesta contraria al disminuir la afinidad del GABA por su sitio de
unin (proconvulsivante, ansiognica).
Tambin existen antagonistas competitivos y no competitivos. El flumazenyl es un antagonista
competitivo de las BZD y otras sustancias, es decir que las desaloja de su sitio de unin al
receptor, lo que resulta de utilidad en los casos de intoxicacin aguda por BZD, ya que de este
modo se revierte el cuadro clnico de la depresin del SNC.
La bicuculina y la picrotoxina son tambin antagonistas competitivos, pero por diferentes
mecanismos: la primera, por inhibicin competitiva del GABA; la segunda, por su accin directa

sobre el ionforo de cloro.


A partir de preparados acuosos de cerebros de ratas, bovinos y seres humanos pudieron
aislarse ligandos endgenos, que son sustancias agonistas del receptor BZD. Pudieron
detectarse en cortes cerebrales humanos conservados en parafina desde 1940, lo que
descarta la contaminacin industrial o por ingestin de preparados comerciales, ya que las BZD
fueron sintetizadas aos ms tarde.
Estas sustancias agonistas fueron identificadas cromatogrficamente como diazepam,
desmetildiazepam y oxazepam. Fueron encontradas en la leche vacuna, en numerosas
especies vegetales -que se utilizan como alimentos- y en microorganismos que contaminan
esos vegetales. Existe la posibilidad de que podran haber sido sintetizadas en el cerebro, ya
que se encontraron almacenadas en vesculas presinpticas y en el citoplasma neuronal.
Se hallaron tambin sustancias con efecto agonista inverso, como el inhibidor de la unin del
diazepam (DBI), el octadecaneuropptido (ODN), la endozepina (EP) y la
N-butil--carbolina-3-carboxilato (-BCC).
El balance resultante entre estas "BZD-naturales" y los receptores determinara el nivel de
ansiedad o estrs y las respuestas correspondientes en cada individuo.
En sntesis, existen bsicamente dos modos de interaccin con el sistema GABA:
1) segn el tipo de receptor omega estimulado;
2) segn las caractersticas especficas de la droga que acte.

Las BZD aumentan la afinidad del neurotransmisor GABA por su sitio de accin, sin
diferenciar el subtipo de receptor omega, y se comportan como un agonista completo, es decir
que en bajas concentraciones de GABA potencian la accin inhibitoria de este ltimo.
Si bien todas se comportan como agonistas completos, hay algunas ms potentes que otras
(clonazepam > lorazepam > diazepam. > oxazepam).

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Farmacocintica de las benzodiazepinas
4-12. Farmacocintica de las benzodiazepinas

Una mayor liposolubilidad determina un comienzo ms rpido y una


menor duracin de la accin. En general, es ms rpido el ingreso a la
sustancia gris -desarrollando una fase ms lenta- que a la sustancia
blanca y al tejido adiposo. Esto ltimo tiene importancia respecto de la
acumulacin de las BZD, principalmente en las de accin prolongada.

Desde hace varios aos se clasifica a las BZD por sus diferencias farmacocinticas, dado
que, desde el punto de vista de su efectividad, son todas casi equivalentes.
A partir del desarrollo de los conocimientos sobre el sistema gabargico, los subtipos de
receptores, las distintas potencias de las BZD, las diferencias en su afinidad por los receptores,
la aparicin de tranquilizantes no-BZD y de los agonistas parciales (completos e inversos), se
agregan nuevos elementos para considerar cul BZD elegir en el momento de la prescripcin.
Sin embargo, las caractersticas farmacocinticas continan siendo los factores
fundamentales en la eleccin adecuada de una BZD para cada situacin clnica.

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Farmacocintica de las benzodiazepinas / Vas de administracin
Vas de administracin

Las BZD tienen una muy buena absorcin administradas por va oral, con excelente tolerancia
digestiva. Las diferencias en el tiempo de absorcin, es decir, el comienzo de su accin,
dependen del tipo de formulacin: los preparados tipo retard y la presencia de alimentos en el
estmago retardan su absorcin.
Con respecto al diazepam, una dosis ingerida por va oral se absorbe aproximadamente en 30
minutos, mientras que otras, como el clonazepam, pueden demorar hasta dos horas y media.
El clorazepato es bsicamente una prodroga, ya que debe pasar por el tracto gastrointestinal
para convertirse en N-desmetildiazepam, a fin de producir su efecto clnico.
La va intramuscular no es ms rpida ni ms segura, particularmente en el caso del
diazepam, que muchas veces se utiliza en la urgencia. Aun ms, al no ser hidrosoluble puede
precipitar en forma de cristales.
En cambio, el lorazepam ha demostrado una buena absorcin por esta va, ya que es
hidrosoluble. La va parenteral puede ser considerada una alternativa vlida en caso de
trastornos gastrointestinales.

La va intravenosa puede presentar complicaciones del tipo de las tromboflebitis en el caso


del diazepam. Se han descrito casos de apnea por inyeccin rpida del lorazepam por esta va.
En Inglaterra, se producen supositorios de diazepam para aquellas circunstancias en que se
requiera una accin rpida o que la va intravenosa sea desaconsejable o impracticable, y en el
tratamiento de las convulsiones en la infancia, pues permiten ser aplicados por los familiares
como medida de urgencia.
Otra va de administracin, que resulta til por su rpida absorcin, es la sublingual. Existen
formulaciones especficas de lorazepam de 1 mg en tabletas sublinguales. Tambin pueden
indicarse gotas de clonazepam por esta va, lo que permite un rpido suministro de la dosis
adecuada para calmar crisis graves de ansiedad o pnico.

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Farmacocintica de las benzodiazepinas / Distribucin y metabolismo
Distribucin y metabolismo
Luego de una dosis nica de BZD, la duracin de su accin depende, en gran parte, de sus
caractersticas de distribucin, pero despus de tomas repetidas, como ocurre habitualmente,
entra en juego otro factor que adquiere suma importancia: su metabolizacin.
La mayora de las BZD muestran un alto grado de unin a protenas, pero hay diferencias
entre ellas. Por ejemplo, la fraccin libre del diazepam es de aproximadamente el 2 %, mientras
que la del clonazepam alcanza el 15 %.
El alto grado de unin a protenas impide la eficacia de la dilisis en caso de sobredosis del
tranquilizante.
La concentracin plasmtica de estos ansiolticos no permite establecer una correlacin con
sus efectos clnicos, dado que depende de la cantidad y calidad de la droga presente a nivel de
los receptores.
Las BZD atraviesan la barrera hematoenceflica para poder ejercer su accin farmacolgica.
Las propiedades fisicoqumicas que determinan su grado de acceso al SNC y LCR son:
- el grado de unin a las protenas;
- la liposolubilidad, y
- la constante de ionizacin.

Una mayor liposolubilidad determina un comienzo ms rpido y una menor duracin de la


accin. En general, es ms rpido el ingreso a la sustancia gris -desarrollando una fase ms
lenta- que a la sustancia blanca y al tejido adiposo. Esto ltimo tiene importancia respecto de la
acumulacin de las BZD, principalmente las de accin prolongada.

Las BZD atraviesan la placenta y llegan a la leche materna. La biotransformacin se realiza


por oxidacin y glucuronizacin a nivel heptico. El diazepam, el clordiazepxido, el
clorazepato, el cloxazolam, el estazolam, el alprazolam, el oxazolam y el prazepam, al pasar
por el proceso oxidativo, generan uno de los metabolitos activos ms importantes: el
N-desmetildiazepam, cuya vida media oscila alrededor de las 100 horas. Este metabolito tiene
una potencia menor que las "drogas madres", pero mantiene su actividad sobre los receptores
y, por lo tanto, su accin farmacolgica. Esta caracterstica influye tambin en el fenmeno de
acumulacin.
Estas drogas son susceptibles de interacciones medicamentosas con aquellos compuestos
que modifican las enzimas oxidativas hepticas (cimetidina, disulfiram, isoniazida y
anticonceptivos orales), y pueden disminuir el metabolismo oxidativo -potenciando los efectos
de las BZD-, si bien clnicamente no resultan tan importantes.
Un aspecto a tener en cuenta respecto de los metabolitos activos, en algunos casos, es la
posibilidad de desarrollar tolerancia, como las drogas de origen y a veces hasta el fenmeno de
tolerancia cruzada entre BZD y sus metabolitos.
Se ha demostrado que la tolerancia cruzada -producida por un tratamiento previo con BZD
capaz de desarrollarla fcilmente- puede reducir el efecto farmacodinmico de la administrada
posteriormente, que en s misma tenga un menor potencial de desarrollar ese fenmeno.
La capacidad de inducir tolerancia estara ms relacionada con la eficacia intrnseca de la
droga que con sus parmetros farmacocinticos, como es la vida media.
La metabolizacin del nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, oxazepam y temazepam no
depende de la suficiencia heptica, ya que se eliminan por nitrorreduccin, hidroxilacin y
glucuronizacin. Por estos motivos, se las considera de utilidad en gerontes, en pacientes con
dao heptico y en aquellos que consumen medicamentos que alteren la metabolizacin a
travs del hgado, ya que en estos casos se registra una modificacin de las enzimas
oxidativas.
La mayora de las BZD se eliminan por la orina en forma de metabolitos hidroxilados y
conjugados glucurnidos.
La excrecin de las BZD de accin ultracorta, como el triazolam y el midazolam, que implican
la formacin de metabolitos hidroxilados, se encuentra disminuida en pacientes aosos. Esto
parece ser menos pronunciado para el midazolam y en el caso de gerontes de sexo femenino
(se cree que esto ltimo se debera a la modulacin estrognica sobre los receptores).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-12.

Farmacocintica de las benzodiazepinas / Interacciones farmacocinticas


Interacciones farmacocinticas

Adems de las mencionadas interacciones a travs de las enzimas oxidativas, la


administracin conjunta de medicamentos que modifiquen el pH gstrico puede retrasar la
absorcin de las BZD.
Si bien est establecido que la utilizacin de otras drogas puede alterar las caractersticas
farmacocinticas de estos tranquilizantes, no est claro que modifiquen sustancialmente sus
efectos farmacodinmicos. Por ltimo, las interacciones con otros agentes psicofarmacolgicos
pueden ocurrir no slo a nivel farmacocintico sino tambin por su antagonismo, competitividad
o potenciacin a nivel de los receptores.
En el caso del alcohol, ste tambin acta sobre los receptores gabargicos, as como puede
ser modificado el metabolismo de las BZD por las alteraciones hepticas alcohlicas.
El flumazenil, antagonista del receptor omega de las BZD, tiene una accin ultracorta. En
algunos casos, cuando es suministrado para contrarrestar los efectos de una intoxicacin por
BZD de accin prolongada, existe el riesgo de que los efectos depresores vuelvan a aparecer,
una vez metabolizado el flumazenil.

Cuadro 6. Interacciones medicamentosas de las benzodiazepinas

Frmacos

Mecanismo

Interaccin con las


benzodiazepinas

Alcohol

Accin central. Mayor ingreso de


clora a la neurona?

Se potencian recprocamente los


efectos sedantes y la disminucin
de la coordinacin motora sobre el
sistema nervioso central. La
interaccin aparece a los 90
minutos de la administracin
conjunta, persiste luego de 3
horas y puede aparecer hasta 10
horas despues de la ltima dosis
de las benzodiazepinas.
- Las benzodiazepinas de accin
corta y ultracorta presentan
menos intensidad en las
interacciones.
- Los pacientes detectan este
empeoramiento del rendimiento
psicofsico, que se puede tornar
peligroso para la conduccin de
automviles o trabajos de
precisin

Analgsicos

Propoxifeno

Inhibicin P450-3A 4

Prolonga la vida media del


alprazolam

Potencia los efectos de las


benzodiazepinas.

Antibiticos

Isoniazida

Mayor vida media. Disminuye el


clearance del diazepam.

Se deben disminuir las dosis de


diazepam.

Rifampicina

Aumento del metabolismo


microsomal heptico.
Incrementa la fase I de
degradacin de las BZD.

Se deben aumentar las dosis de


diazepam.

Ketoconazol

Inhibe el citocromo P450-3A4.

Se deben reducir las dosis de


triazolam.

Frmacos

Mecanismo

Interaccin con las


benzodiazepinas

Macrlidos

Inhibe el citocromo P450-3A4.


Disminuce el clearance
midazolam y triazolam

Se deben disminuir las dosis del


midazolam y triazolam.

Anticoagulantes
orales

Las BZD incrementan el


metabolismo microsomal heptico
de los anticoagulantes

Las benzodiazepinas potencian el


efecto de los anticoagulantes
orales.

Acido Valproico

Desplaza a las BZD de su unin a


protenas e inhibe su
metabolismo.

Potencia el efecto de las BZD. Se


deben disminuir las dosis de BZD.

Carbamazepina

Induccin enzimtica

Puede requerir aumento de las


dosis de BZD.

Anticonvulsionantes

Fenitona o

Las benzodiazepinas (diazepam)


pueden inhibir o aumentar la
concentracin plasmtica de la
fenitona.

difenilhidatona

Se potencian recprocamente los


efectos sedantes y
anticolinrgicos.

Antidepresivos

Amitriptilina y otros
tricclicos

Compiten con el alprazolam por


los mismos citocromos

Potencian la sedacin. Menor


rendimiento psicomotor.

Fluoxetina

Inhiben el citocromo P450 2D6 y


3A4

Disminuye el clearance de
alprazolam y diazepam, no de
clonazepam ni de triazolam.

Fluvoxamina

Induccin enzimtica

Disminuye el clearance y aumenta


la vida media del diazepam

Frmacos

Mecanismo

Interaccin con las


benzodiazepinas

Nefazodone

Disminuye metabolismo del


triazolam

Menor rendimiento psicomotor

IMAO

Pueden producir edemas solos o


en combinacin con las
benzodiazepinas.

Antihistamnicos H2

Inhiben los citocromos P450.


Los antihistamnicos H2 inhiben el
metabolismo microsomal heptico,
lo que retarda en un 100% la
eliminacin de las
benzodiazepinas, con el
consiguiente aumento de su
concentracin plasmtica.

La interaccin es mayor entre las


benzodiazepinas que se
metabolizan en fase I (oxidacin y
N-deal-kilacin) como el
diazepam, clordiazepxido,
clobazam, etc., sque aquellas
sque se metabolizan por fase II
(conjugacin glucornica), como
por ejemplo el lorazepam u
oxazepam.
La ranitidina posee menos
potencia de interaccin que la
cimetidina.

Cimetidina

Inhibicin isoenzimas P450

Potencia las acciones de las


benzodiazepinas.

Omeprazol

Inhibicin P450-2C

Alteracin del diazepam en


metabolizadores rpidos

Betabloqueantes

Disminuye la oxidacin del


diazepam

Potenciacin. No interfiere con el


alprazolam ni con el lorazepam

Propanolol

Las benzodiazepinas potencian el


efecto de la digoxina

Digoxina

Estimulantes

Xantinas (cafena,
teofilina)

Antagonismo en el receptor

Antagonizan la disminucin del


rendimiento psicomotor

Frmacos

Mecanismo

Interaccin con las


benzodiazepinas

Fenobarbital

Induccin enzimtica

Efectos opuestos. Ajustar la dosis

Levodopa

Las benzodiazepinas, en algunos


casos, disminuyen el efecto
antiparkinsoniano de la levodopa,
probablemente por aumento de la
acetilcolina central, que
antagonizara la respuesta
dopaminrgica de la L-dopa.

Lidocaina

La administracin de diazepam IV
potencia el efecto antiarrtmico de
la lidocana.

Litio

La interaccin produjo hipotermia


en un caso.

Relajantes
musculares

El diazepam IV potencia la accin


de los relajantes neuromusculares
antidespolarizantes e inhibe el
bloqueo del sistema acetilcolina acetil - colinesterasa que
producen las drogas
despolarizantes sobre la placa
neuromuscular esqueltica. En
muy altas concentraciones el
diazepam ejerce una accin
depresora sobre la placa
neuromuscular que puede
provocar relajacin y parlisis.

Antidespolarizantes
:
tubocurarina,
galamina
Despolarizantes:
succinilcolina,
deametonio

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-12.


Farmacocintica de las benzodiazepinas / Clasificacin y caractersticas de las
benzodiazepinas
Clasificacin y caractersticas
de las benzodiazepinas

Las distintas BZD tienen en comn ciertas caractersticas farmacocinticas. ste es el


fundamento por el cual una de las clasificaciones ms prcticas para su uso clnico se basa en
su vida media (cuadro 7).
Se las divide en cuatro grupos:
De accin prolongada
De accin intermedia
De accin corta
De accin ultracorta
Las de accin prolongada tienen una vida media mayor que 24 horas y suelen tener
metabolitos activos. La mayora de este grupo (diazepani, elorazepato, clo rdiazep xido,
cloxazolam, etc.) se transforma en desmetildiazepam, cuya vida media oscila entre 50 y 120
horas.
El flurazepam, que tambin pertenece a este grupo, tiene un metabolito activo, el
desalkilflurazepam, cuya vida media es superior a 100 horas. Este grupo de drogas tiene la
ventaja de que pueden ser administradas en una sola toma diaria, e incluso ingeridas por la
noche pueden tener un resto de accin ansioltica al da siguiente. Esto ltimo debe tenerse en
cuenta, ya que su efecto farmacolgico puede transformarse en efecto adverso al disminuir el
rendimiento de las actividades psicomotoras.
Estas BZD se acumulan a travs del tiempo y con dosis repetidas. En pacientes aosos o con
funcin heptica alterada es conveniente la disminucin de la dosis, a fin de evitar la
acumulacin y la toxicidad consiguiente.
Las de accin intermedia son aquellas cuya vida media oscila entre 12 y 24 horas
(alprazolam, bromazepam, flunitrazepam, lorazepam, nitrazeparn, etc.). Este grupo se
caracteriza por una menor acumulacin y por poseer menores metabolitos activos, es decir que
la accin farmacolgica es ejercida, bsicamente, por la droga madre.
El hecho de que varios de los compuestos de este grupo son eliminados por los mecanismos
de conjugacin con glucurnidos hace que sean ms tiles en pacientes con su funcin
heptica disminuida (lorazepam, flunitrazepam, nitrazepam). Por su vida media ms corta, se
aconseja repartir la dosis diaria en varias tomas.
Las de accin corta poseen una vida media entre 6 y 12 horas. La mayora no presenta
metabolitos activos; prcticamente no existe la acumulacin. A este grupo pertenecen el

loprazolam, el oxazepam y el temazepam.


Las de accin ultracorta tienen una vida media de eliminacin menor que 6 horas. Dada esta
caracterstica, su principal indicacin sera como hipntico. El midazolam y el triazolam
pertenecen a este grupo. No presentan metabolitos activos ni fenmenos de acumulacin.

Cuadro 7. Clasificacin de las benzodiazepinas por su vida media y comienzo de accin.

Benzodiazepinas
Tipo de accin
(hs)

Dosis
equivalentes
mg/da

Comienzo de
accin

Vida
media
(hs)

Metabolitos activos ms
importantes
(vida media en hs)

10
0.5
7.5
5
15
30

Intermedio
Intermedio
Rpido
Rpido
Rpido
Intermedio

12-60
18-50
30-100
30-100
50-100
40-50

Desmetilclobazam

0.5
3
2
2
1
1

Intermedio
Intermedio
Intermedio
Rpido
Intermedio
Rpido

6-20
10-20
12-30
12-24
12-14
10-12

Rpido
Lento
Lento

Rpido
Lento
Lento

6-12
5-21
8-15

Oxazepam (6-18)

Rpido
Rpido

Rpido
Rpido

2
1.7-3

Alfa-hidroximidazolam (1-2)
7-alfa-triazolam (3-5)

Prolongada
(ms de 24 hs)

Clobazam
Clonazepam
Clorazepato
Diazepam
Flurazepam
Ketazolam

Desmetildiazepam (48-120)
Desmetildiazepam (48-120)
Desalkilflurazepam (50-100)
Desmetildiazepam (48-120)

Intermedia
(12-24 hs)

Alprazolam
Bromazepam
Estazolam
Flunitrazepam
Lorazepam
Lormetazepam

Alfa-hidroxialprazolam
3-hidroxibromazepam
7-amino-flunitrazepam (13-16)
Lorazepam (12-14)

Corta ( 6-12 hs)

Loprazolam
Oxazepam
Temazepam

Ultracorta
(menos de 6 hs)

Midazolam
Triazolam

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13.


Efectos adversos
4-13. Efectos adversos

De todos los efectos adversos, las alteraciones mnsicas constituyen


los de mayor importancia. Dado que se administran durante lapsos
prolongados, es un efecto secundario que puede evitarse, si se las
indica por plazos adecuados, con un monitoreo continuo por parte del
mdico administrador y no por parte del paciente. Las BZD que renan
mayor potencia, mayor liposolubilidad y menor vida media, son
potencialmente favorecedoras del efecto mnsico.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13.


Efectos adversos / a) Alteraciones de la memoria
a) Alteraciones de la memoria

En agosto de 1991, una crnica policial conmocion el mundo cientfico: en Estados Unidos,
una mujer de 57 aos asesin a su madre, de 83, en un estado paranoide y fue declarada
inimputable.
Este estado clnico, con el aparente olvido de lo sucedido, fue atribuido a la ingesta crnica de
triazolam, y dio por resultado la demandajudicial al laboratorio UpJohn por 21 millones de
dlares.
En una apresurada reaccin, las autoridades sanitarias de nuestro pas -imitando lo realizado
por Inglaterra- decidieron retirar del mercado todos los productos que contenan triazolam, por
considerarla "una droga peligrosa".
Desde hace tiempo se observ la accin deletrea que ejercen las BZD sobre la memoria.
Ya en 1968 aparecen los primeros informes acerca de importantes alteraciones de la memoria
antergrada, consecutivas a la administracin de diazepam por va intravenosa.
Son varios los mecanismos atribuidos a este fenmeno, y que pueden sintetizarse en:
- los que dependen de la dosis, la farmacocintica y las vas de administracin, y
- los que dependen de las modificaciones a nivel de los ligandos endgenos del complejo
receptor omega.

Existe una relacin directa entre la ocupacin de receptor omega y los efectos de las BZD.
Cualquier condicin farmacocintica que modifique la biodisponibilidad de la droga a ese nivel
determinar no slo los efectos clnicos deseados sino tambin la aparicin de los efectos
colaterales.
El efecto ansioltico de las BZD se logra con una baja ocupacin del receptor o su equivalente,
que depende de un agonismo parcial a ese nivel. A medida que se produce una mayor
ocupacin del receptor omega o se administran frmacos de mayor potencia (agonistas
completos) que tengan mayor liposolubilidad o menor vida media, aparecen los efectos
antiepilptico, hipntico, amnsico, miorrelajante y sedante, en ese orden, y que dependen de
la mayor ocupacin del receptor.
A la inversa, puede afirmarse que cuanto mayor sea el nmero de receptores libres, se
observar un mayor efecto ansioltico, frente a los dems efectos clnicos de las BZD.

Cuadro 9. Acciones farmacolgicas de los agonistas y antagonistas del receptor omega(1)

Ligandros del receptor omega

(2)Agonistas < < < < < Antagonistas > > > > > Agonistas inversos
Efectos clnicos
por facilitacin gabargica

- Ansioltico
- Anticonvulsivante
- Hipntico

- Amnsico
- Miorrelajante
- Sedante

Efectos clnicos
por deplecin gabargica

- Ansiognico
- Proconvulsivante
- Alerta

- Promnsico
- Miotnica
- Hiperreflxico

Agonista:

Es la estimulacin de un receptor por un ligando. Luego de esta accin continan una serie de
reacciones, que comienzan con la activacin de la protena G, la unidad cataltica y los
segundos mensajeros: Alta potencia: (mayor ocupacin del receptor) (efectos
anticonvulsivante, hipntico, anmsico, miorrelajante y sedante (efectos ordenados de menor
a mayor ocupacin). Baja potencia: (menor ocupacin del receptor) efecto ansioltico.

Agonista parcial

Ejerce un efecto similar al agonista completo, pero su accin sobre el receptor es ms dbil. El
agonista parcial tambin es bloqueado por los antagonistas, de la misma forma que un
agonista mayor (mayor efecto ansioltico: beta-carbolinas, abecarnil).

Antagonista:

Es el bloqueo de la accin de todo tipo de agonistas. Por s mismo un antagonista no tiene


actividad. Es necesaria la presencia de un agonista para que el antagonista bloquee su accin
(flumazenil).

Agonista inverso:

Provoca la accin opuesta al agonista. No bloquea al agonista desde la apertura del canal,
como lo hace un antagonista. Sin embargo, la ms clara diferencia con un antagonista es que
el agonista inverso nunca abre los canales inicos sino, por el contrario, produce su cierre.
Por otra parte un antagonista puede actuar sobre un agonista inverso, tal cual lo hace sobre
un agonista (FG-741).

Cuadro 10. Relacin entre la vida media y la potencia benzodiazepnica


(a mayor ocupacin del receptor omega, mayor potencia)

Potencia

Vida media prolongada (ms de 24hs)

Vida media corta-ultracorta (6-12hs)

Benzodiazepinas

Dosis
equivalentes
(mg/da)

Benzodiazepinas

Dosis
equivalentes
(mg/da)

Alta potencia

Clonazepam

0.5-4

Alprazolam
Lorazepam
Triazolam

1-6
1.6
0.125-0.5

Baja potencia

Clordiazepxido
Clorazepato
Diazepam
Flurazepam

15-40
15-60
5-40
15-30

Oxazepam
Temazepam

10-120
15-30

Es por ello que estas diferencias, tanto individuales como interpersonales en los efectos
clnicos de una misma BZD, se observan cuando se vara la dosis, situacin emprica, buscada
por los adictos consumidores de altas dosis de BZD ("buscadores de sntomas", ver cap. 14-5).
Un adecuado equilibrio entre agonistas y agonistas inversos en el SNC sera determinante
para la percepcin de la ansiedad y del estrs con sus reacciones consecutivas, as como para
una buena modulacin de los mecanismos que intervienen en la consolidacin de la memoria.
Las alteraciones de la memoria, consecutivas a la administracin exgena de las BZD, se
explican sobre la base de los siguientes hechos
1) Demostracin de la existencia de BZD endgenas.
2) Hallazgos de que diferentes procedimientos de entrenamiento con animales liberan BZD
en varias regiones del cerebro (septum, amgdala e hipocampo).
3) La demostracin de que la microinyeccin del antagonista de la BZD flumazenil en esas
regiones cerebrales produce una facilitacin selectiva de la memoria, segn el tipo de
prueba y de la regin .
4) La comprobacin de que la microinyeccin del agonista gabargico muscimol, en las
mismas regiones, causa amnesia retrgrada, mientras que el antagonista bicuculina
produce facilitacin de la memoria.

Para comprender estos fenmenos es necesario acordar una cierta terminologa:


-Adquisicin: es el proceso por el cual la informacin, que ser eventualmente incorporada,
entra al SNC. Las situaciones en las que esto ocurre se denominan experiencia de
aprendizaje o sesiones de entrenamiento.

-Consolidacin: es el proceso inmediatamente posterior, por el cual algunas de las


experiencias sern almacenadas. Este paso est modulado por distintos sistemas de
neurotransmisin de hormonas. Se encuentran involucrados la amgdala, el septum y el
hipocampo.
-Tratamiento preentrenamiento: se denomina as al administrado antes de la sesin de
entrenamiento, con lo que se influye as primordialmente sobre la adquisicin.
-Tratamiento posentrenamiento: es el que se realiza unos pocos segundos despus de la
experiencia de aprendizaje, por lo que se acta principalmente sobre la consolidacin.

Las sesiones de entrenamiento que se realizan con animales de laboratorio son de dos tipos:
las de habituacin o de acostumbramiento, acompaadas por un bajo nivel de estrs, y las de
evitacin, en las que el animal intenta huir o evitar un dolor u otro estmulo displacentero. La
evitacin puede lograrse mediante la accin (evitacin activa) o la inhibicin de la accin
(evitacin pasiva o inhibitoria); en todas estas situaciones experimentales el animal es
sometido a un elevado nivel de estrs.
Cuando se administran dosis bajas del antagonista flumazenil (5 mg/kg) a ratas en un
tratamiento preentrenamiento, se incrementan la retencin de habituacin a una chicharra y el
comportamiento de evitacin activo e inhibitorio.
La administracin preentrenamiento del agonista inverso -BCC tambin incrementa la
retencin de comportamiento de habituacin y de evitacin, con dosis 5 a 20 veces menores
que las ansiognicas o proconvulsivantes. Este efecto de la -BCC, es antagonizado por bajas
dosis de flumazenil (2 mg/kg), inefectivas por s mismas. Esta misma dosis de flumazenil
antagoniza el efecto deletreo sobre la memoria que producen el diazepam y el triazolam en el
preentrenamiento.
La facilitacin de la memoria observada con la administracin de flumazenil sugiere que el
aprendizaje en estas pruebas es pasible de un fenmeno de regulacin descendente (down
regulation) por un mecanismo que involucra al GABA y a los agonistas benzodiazepnicos. En
aquellas pruebas de evitacin donde existe un estrs agudo con liberacin de BZD endgenas,
es significativamente mayor el efecto favorecedor de la memoria que ocasiona el flumazenil en
contraste con las pruebas de habituacin (cuadro 10).
Las BZD que renan mayor potencia, mayor liposolubilidad y menor vida media sern
potencialmente ms favorecedoras del efecto amnsico.
La presencia de la amnesia antergrada durante un tratamiento con BZD no necesariamente
implica su suspensin. Deber evaluarse si los beneficios del tratamiento superan los
inconvenientes provocados por la amnesia. En estos casos, se aconseja disminuir la dosis e
idear estrategias para paliar el dficit mnsico, tratando de realizar un registro escrito y evitar
que el pico plasmtico de la BZD se alcance durante los momentos en que se requiera un

mayor rendimiento.

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Efectos adversos / b) Tolerancla, dependencia y supresin
b) Tolerancla, dependencia y supresin

La dificultad de los pacientes en interrumpir los tratamientos con BZD y los cuadros
desencadenados por su discontinuacin rpida o lenta ha llevado a una controversia en la que
los trminos de adiccin, abuso y dependencia no son claramente distinguibles (cuadro 14)

Cuadro 14. Supresin de benzodiazepinas: sintomatologa clnica

Anmica
Ansiedad
nerviosismo

Gastrointestina
l
Anorexia
Nuseas
Vmitos

Perceptiva

Cognitiva

Delirante

Visuales (oscilacin)
Auditiva (hiperacusia)
Tctil (fasciculaciones)
Cerebelosa

Dificultad en la
concentracin
Alteraciones de la
memoria

Prdida de la
percepcin
Prdida del entorno
Ideas delirantes

Motora-somtica

Neurolgica

Agitacin,inquietud, sudoracin
Temblor, fatiga
Letargo, prdida de energa
Alteraciones en la coordinacin

Convulsionantes

Se denomina dependencia a la incapacidad para discontinuar una droga debido a la aparicin


de un cuadro de supresin. Se debe distinguir quin lo recibi por una indicacin mdica de
quien se la autoadministra por su cuenta. Los pacientes que reciben la BZD por indicacin
mdica rara vez entran en una escalada de aumento de dosificacin. La tolerancia se
manifiesta ms bien a ciertos efectos clnicos, y aparecen primero los efectos sedante y

miorrelajante, presentndose en sentido inverso a la ocupacin del receptor.


Es frecuente ver a pacientes medicados durante aos con trastornos cognitivos ms o menos
visibles en los que se evidencia el fenmeno de dependencia consecutivo a la discontinuacin
abrupta del tratamiento.
Se deben distinguir tres fenmenos ligados a la discontinuacin:
1. El efecto recada, que es un recrudecimiento de los sntomas originales, de comienzo
gradual, si no se instaura nuevamente el tratamiento.
2. El efecto rebote se caracteriza por la rpida aparicin de sntomas similares a los
originales, pero ms severos, que tienen tina duracin transitoria y se manifiestan con
insomnio, sueo con caractersticas ansigenas, aumento del REM, cefaleas, temblor y
ansiedad.
3. El fenmeno de supresin consiste en la aparicin de sntomas nuevos de intensidad
variable, segn el grado de dependencia, y que de forma habitual aparecen entre el primero
y sptimo das luego de la discontinuacin, y pueden durar hasta cuatro semanas sin
tratamiento.

Cuadro 15. Discontinuacin de benzodiazepinas: Rebote, recada y supresin

Rebote
Recada
Supresin

Sntomas

Severidad

+/-

>

Curso

Comienzo rpido y transitorio

+/-

+/-

Comienzo gradual y persistente

Nuevos

Variable

Comienzo variable.
Duracin 2-4 semanas o mayor

Dado que la dependencia no aparece con el uso de BZD a corto plazo y los estudios
metdicos a largo plazo son escasos, es necesario identificar los siguientes factores de riesgo,
en la administracin crnica de BZD durante largos perodos de tiempo:

a) Diagnsticos errneos y teraputicas inapropiadas: Se hall un alto porcentaje de otras


patologas (20 % de pacientes con depresin mayor, 30 % de pacientes con trastorno de
pnico tratados solamente con BZD).
b) Tendencia al uso de dosis altas.

c) Incorrecta eleccin farmacolgica por desconocimiento de la farmacocintica.


d) Excesivo tiempo de tratamiento.
e) Caractersticas del paciente, ya que aquellos que presentan antecedentes de
dependencia, con trastornos fronterizos de la personalidad o con enfermedades crnicas,
presentan mayores riesgos.

Los mecanismos subyacentes al fenmeno de dependencia se pueden clasificar en:

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Efectos adversos / b) Tolerancla, dependencia y supresin / 1. Modificaciones en
los ligandos endgenos
1. Modificaciones en los ligandos endgenos

Se postula que luego de la administracin prolongada de frmacos con efecto agonista sobre
los receptores omega ocurren cambios compensatorios a nivel de las sustancias endgenas
con efecto agonista inverso. Es decir que cuanto mayor sea la potencia del agonista utilizado y
mayor el tiempo de administracin, la discontinuacin abrupta llevar a una situacin de
desequilibrio a favor del agonista inverso, con manifestaciones clnicas variadas que pueden ir
desde la aparicin de ansiedad hasta la de cuadros convulsivos.

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Efectos adversos / b) Tolerancla, dependencia y supresin / 2. Mecanismos
compensatorios de sistemas no gabargicos
2. Mecanismos compensatorios de sistemas no gabargicos

Las acciones farmacolgicas de las BZD son atribuibles primariamente a cambios en la


funcin gabargica, pero existen alteraciones secundarias en diferentes sistemas de
neurotransmisin.
A nivel de la serotonina existen evidencias de cambios en la funcin serotoninrgica durante
la administracin de BZD, por lo que se infiere que las neuronas gabargicas controlan
directamente el sistema serotoninrgico a nivel del rafe dorsal, y producen una reduccin inicial
de la actividad serotoninrgica por inhibicin presinptica.
Mecanismos de regulacin ascendente (up-regulation) compensatorios determinan un

aumento relativo del tono serotoninrgico despus de la suspensin abrupta, con aparicin de
sntomas clnicos en el cuadro de supresin que obedecen a esta causa.
Con las catecolaminas ocurre algo similar. Altas dosis de BZD disminuyen el turn-over de
noradrenalina y la actividad del locus coeruleus, aumentada en el estrs. Existe tambin
evidencia de rebote de la actividad noradrenrgica durante la supresin. Los hallazgos de
MOPEG incrementado en la orina de pacientes con supresin de BZD confirman estas
hiptesis.
Es muy probable que las alucinaciones y las ideas paranoides, que pueden presentarse en el
sndrome por supresin, se deban a la hiperactividad de proyecciones dopaminrgicas
centrales .
Algunas de las acciones de las BZD sobre el apetito estn mediadas por procesos que
involucran a los pptidos opioides. Es probable que la prdida del apetito en la supresin se
correlacione con la disminucin de su funcin, que podra tambin contribuir a los cambios en
el humor y a la disforia.
Es menos conocida la interrelacin con el sistema purinrgico. Las BZD incrementan la
liberacin de adenosina en la corteza cerebral e inhiben su recaptacin en los sinaptosonias.
Existen evidencias de que las BZD modulan la actividad del sistema purinrgico, con el que
comparten efectos anticonvulsivantes, sedativos y atxicos, pero no los ansiolticos.

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Efectos adversos / b) Tolerancla, dependencia y supresin / 3. Modificaciones a
nivel de los receptores
3. Modificaciones a nivel de los receptores

A nivel de los receptores GABA se pudo verificar un aumento de la eficacia de los agonistas
inversos y una disminucin de la eficacia de los agonistas .
Esto se producira por un deslizamiento global de la funcin del receptor en el sentido de los
agonistas inversos.
Esta hiptesis se ve reforzada por el hallazgo de que el antagonista flumazenil puede
provocar convulsiones en ratones tratados previamente con flurazepam.
Adems, la administracin a ratones de un agonista inverso parcial, con efectos meramente
ansiognicos, produjo convulsiones Iuego de un tratamiento prolongado con BZD, por lo que se
evidencia un aumento de eficacia en esas condiciones .
Estos efectos se manifiestan entre la semana 10 y 14 debidos a un cambio en la

configuracin proteica en el receptor ms que a la sntesis de nuevos receptores. Pareciera as


que este deslizamiento del receptor en la direccin del agonista inverso puede contribuir a
generar muchos de los elementos de la tolerancia y supresin benzodiazepnica.

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Efectos adversos / e) Reacciones paradjicas
e) Reacciones paradjicas

Se denominan as a las respuestas que se obtienen con dosis habituales, y que se


caracterizan por alteraciones del carcter y de los procesos intrapsquicos, que limitan la
capacidad del enfermo y son opuestas al objetivo teraputico buscado. Su mecanismo es
desconocido y son muy difciles de predecir.
Son ms frecuentes en nios, en gerontes y en pacientes con profundas alteraciones de su
sistema de neurotransmisin (adictos a sustancias psicoactivas, trastornos cerebrales
orgnicos).
Presentan sintomatologa variable: depresin, reacciones paranoides e hipomanacas,
hostilidad, irritabilidad, agresividad y ataques de furia. En nios se han descrito cuadros con
alucinaciones y gran labilidad emocional.
Sin embargo, en ciertos pacientes se han podido predecir estos efectos. Se trata de aquellos
que presentan una historia con un bajo nivel de tolerancia a la frustracin y un escaso control
de sus impulsos autodestructivos y agresivos.
Los agonistas completos (diazepam) pueden desencadenar ataques de agresividad en estos
casos; no se han podido comprobar estos efectos con los agonistas parciales (oxazepam).
Tambin se han observado reacciones paradjicas en enfermos con severos trastornos
renales y cardiovasculares, cuya intolerancia a la frustracin fsica probablemente haya sido
desinhibida por las BZD. Por ello, puede considerarse, en estos casos, como un efecto
teraputico que deber evaluarse dentro del tratamiento psicoteraputico general del paciente.

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Efectos adversos / d) Efectos neurolgicos
d) Efectos neurolgicos

En altas dosis o en pacientes con marcada sensibilidad se observan a veces disartria, ataxia,
vrtigos y nistagmo.

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Efectos adversos / e) Efectos anticolinrgicos
e) Efectos anticolinrgicos

Son mucho ms benignos y de menor cuanta que los provocados por los neurolpticos y por
los antidepresivos.
La retencin urinaria y la precipitacin de accesos de glaucoma son los ms importantes. El
acceso glaucomatoso depende de la influencia de la BZD sobre la dilatacin pupilar. El bloqueo
colinrgico del iris, de los msculos ciliares del cristalino, provoca midriasis y parlisis de la
acomodacin, determinando as el aumento de la presin intraocular.
Sin embargo, se han descrito en pacientes con glaucoma de ngulo estrecho episodios
glaucomatosos agudos cansados por desequilibrios neurticos y psicticos. En estos casos, las
BZD podran estar indicadas si no es posible controlar el desequilibrio psquico del enfermo con
otras medidas psicoteraputicas. Deber acompaar a la medicacin con BZD un seguimiento
oftalmolgico adecuado, que incluya controles peridicos de la presin intraocular y la
medicacin antiglaucomatosa apropiada.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13.


Efectos adversos / f) Aumento del apetito y del peso corporal
f) Aumento del apetito y del peso corporal

An no se ha podido determinar si estos efectos se deben a la accin ansioltica o a una


accin directa a nivel hipotalmico, pues a veces se presentan juntamente con galactorrea y
amenorrea.

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Efectos adversos / g) Acciones sobre el embarazo
g) Acciones sobre el embarazo

Es preferible evitar su administracin durante el primero y segundo trimestre del embarazo,


dado el riesgo de malformaciones congnitas. Durante el tercer trimestre puede pasar a la
sangre fetal una cantidad importante, por lo que pueden observarse cuadros de supresin
posligadura de cordn. El recin nacido puede presentar irritabilidad, temblor, aumento del tono
muscular e hiperreflexia o convulsiones. Por lo tanto, es precisa una cuidadosa historia de la
medicacin recibida por la madre en el preparto y posparto.
La administracin de BZD como miorrelajantes uterinos durante el trabajo de parto puede
producir el nacimiento de nios hipotnicos y con crisis apneicas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-13.


Efectos adversos / h) Manejo de la discontinuacin
h) Manejo de la discontinuacin

Es conveniente considerar todas las variables en juego antes de discontinuar la medicacin


de un paciente que ha tomado por largo tiempo BZD.
Deber evaluarse el riesgo/beneficio de la discontinuacin. Ciertamente que es preferible la
administracin durante perodos breves, pero en ocasiones ello es imposible, como en los
trastornos de ansiedad generalizada, trastornos de pnico, etc.; situaciones en las que hay que
sopesar la probabilidad de una dependencia, frente a la certeza de una sustancial mejora
clnica, que el paciente confirma (cuadros 14 y 15).
La discontinuacin debera intentarse slo en ptimas circunstancias, cuando el paciente est
con un mnimo de estrs posible, y saludable tanto emocional como fsicamente.

Una forma recomendable de discontinuar la medicacin benzodiazepnica consiste en


disminuir las dosis diarias en un 25 % en la primera semana y otro 25 % en la segunda. En
general, muchos pacientes toleran hasta ese momento el retiro de la medicacin sin necesidad
de administrar otro frmaco.
El otro 50 % resulta siempre ms difcil, por lo que se sugiere extremar las precauciones:
retiro de 12,5 % semanal si es tolerado, para llegar idealmente a la suspensin total en 6
semanas (ver cap. 14).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-14.


Benzodiazepinas de alta potencia
4-14. Benzodiazepinas de alta potencia

La alta potencia est dada por el mayor agonismo (u ocupacin) de la


BZD con el receptor. Este tipo de BZD presenta el efecto tranquilizante
y las dems acciones farmacolgicas.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-14.


Benzodiazepinas de alta potencia / Triazolobenzodiazepinas: Alprazolam
Triazolobenzodiazepinas: Alprazolam

El agregado de un anillo nitrogenado a las 1-4 benzodiazepinas dio origen a las


triazolobenzodiazepinas. La adicin de 1 o 2 radicales cloro origina el alprazolam o el triazolam,
respectivamente.
Es difcil pensar que esta pequea modificacin origine cambios tan importantes en el perfil
farmacocintico y clnico. Sin embargo, los datos experimentales indican una vida media de
12-15 horas y efectos antipnico del alprazolam, y una vida media de 1,5-5 horas con efecto

hipnoinductor rpido del triazolam.


El alprazolam es una BZD con propiedades ansioltica, hipntica, relajante y anticonvulsiva.
En dosis equivalentes es de 5 a 15 veces ms potente que el diazepam.
Posee un comienzo de accin ms rpido y una accin ms reducida que el diazepam.
La absorcin de la droga, administrada por va oral, es rpida y compleja; las concentraciones
mximas en plasma se alcanzan entre la primera y segunda horas.
A las 96 horas se obtuvo en orina el 80 % de la dosis marcada. La biodisponibilidad es de 92
%. El tiempo de absorcin es ms lento si se la ingiere junto con alimentos, pero el grado de
absorcin es el mismo que tomada en ayunas.
Es agonista de los receptores GABA-benzodiazepnicos.
En la polisomnografa nocturna, de forma similar a lo que hacen los antidepresivos, alarga el
perodo de latencia REM. Este tiempo de latencia, que se mide desde el comienzo del sueo
hasta la aparicin del primer REM, dura alrededor de 90 minutos en sujetos normales. En los
pacientes depresivos este tiempo disminuye hasta valores inferiores a los 60 minutos,
constituyendo, para algunos investigadores, un marcador biolgico de la depresin mayor.
El triazolam y el alprazolam son las nicas BZD que, adems de alargar el perodo de latencia
(caracterstica de las drogas antidepresivas), disminuyen la frecuencia y la aparicin de
perodos REM.
Entre los pacientes con fobias y/o pnico que responden al tratamiento con alprazolam, la
sensibilidad de respuesta a la dosis es sumamente variable.
La metabolizacin depende del clearance y de las enzimas citocromos P450-lID6 y P450-HIA
hepticas, para la conjugacin con glucurnidos de la droga madre y sus 4 metabolitos ms
importantes
(alfa-hidroxi-alprazolam,
4-hidroxialprazolam,
alfa-4-hidroxialprazolam
y
benzofenona), todos ellos con afinidad por el receptor GABA-A.
Con el citocromo P450-IID6, que est genticamente determinado, el alprazolam compite con
algunos antidepresivos tricclicos (desimipramina, nortriptilina) y con bloqueantes
beta-adrenrgicos (propranolol, timolol).
Este citocromo es el que determina la existencia de
poblaciones de "metabolizadores lentos o rpidos" .
El citocromo P450-IIIA es ms inespecfico y no tiene determinacin gentica; se lo puede
encontrar tambin en la mucosa intestinal. Metaboliza numerosas drogas (midazolam,
triazolam, verapamil, lidocana, etc.).
El hecho de poseer mayor liposolubilidad y una eliminacin relativamente rpida, lo situara
como agonista BZD total, con los mecanismos de mayores riesgos de tolerancia, aunque en
estudios a corto plazo no ha podido ser comprobado.

Diversos investigadores concuerdan en que 1 mg/oral de alprazolam es equivalente a una


concentracin plasmtica de 10 ng/mi.
Para que la sintomatologa de los ataques de pnico (con o sin fobia) pueda ser yugulada por
el alprazolam, son necesarios niveles plasmticos superiores a los 40 ng/mI (ideal, por encima
60 ng/ml).
Sin embargo, se ha podido observar que cuanto mayor es la concentracin plasmtica (dosis
orales superiores a los 6 mg/d), si bien existen mayores xitos teraputicos tambin aumentan
en frecuencia los efectos adversos. Sin embargo, se calcula que estos ltimos se presentan en
el 50 % de la poblacin con niveles plasmticos muy elevados.
Lgicamente, los efectos colaterales dependern de la capacidad individual de eliminacin de
la droga y sus metabolitos, de cada paciente.
Los efectos secundarios que requieren mayor farmacovigilancia son la impulsividad (hacia s o
terceros), los fenmenos de dependencia y los de abstinencia. Sin embargo, en un
metaanlisis realizado que abarc a 3574 pacientes, no se encontraron diferencias para estas
acciones con otras BZD, pese a ser la cuarta droga recetada en 1992 en Estados Unidos.
Su uso tambin es comn en la ansiedad de la mana, la esquizofrenia y la depresin, ya que
tiene un dbil efecto antidepresivo.
No se ha podido demostrar que el alprazolam induzca ms que otra BZD crisis de agresin o
suicidio.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-14.


Benzodiazepinas de alta potencia / Clonazepam
Clonazepam

El clonazepam es una benzodiazepina que, desde su aparicin, hace ms de 20 aos, fue


habitualmente prescrita como anticonvulsivante e indicada en otras afecciones neurolgicas.
En los ltimos aos, se ha extendido su uso a la prctica clnica en diferentes trastornos
psiquitricos. Es considerada de alta potencia, debido a que su eficacia es mayor que la de
otras BZD, a igual dosis.
Comparte las acciones farmacolgicas especficas del grupo (sedativo, anticonvulsivante,

miorrelajante, etc.) al incrementar la inhibicin mediada por el GABA. Posee adems otros
mecanismos de accin que la diferencian:
- incrementa la concentracin de serotonina en el espacio intersinptico;
- perifricamente acta de forma similar a la glicina y
- produce, adems, un bloqueo de tipo alfa-2 agonista del receptor noradrenrgico.

Se caracteriza por una prolongada vida media de eliminacin (19-60 horas), lo que permite
tina administracin en 1 o 2 tomas, en una dosis diaria usual de 0,5 a 4 mg.
Su tiempo mximo de absorcin es de 2,5 horas, que puede variar en funcin de la presencia
o ausencia de alimentos en el estmago.
Su potente accin sedativa resulta til en combinacin con los neurolpticos en casos de
agitacin psicomotriz. De este modo, se obtienen resultados satisfactorios, con menor
incidencia de efectos adversos extrapiramidales al disminuir las dosis de los antipsicticos.
Resulta especialmente efectiva para la tranquilizacin en pacientes aosos, en quienes el uso
de neurolpticos provoca mayores efectos secundarios, pese a que tiene que ser vigilada su
accin sobre los trastornos mnsicos y la ataxia, que en esta edad son ms frecuentes.
Una de las principales indicaciones actuales del clonazepam es el tratamiento de los
trastornos por pnico solo o en combinacin con antidepresivos, dado que en comparacin con
el alprazolam generara menor tolerancia al tener el clonazepam menor liposolubilidad y mayor
vida media.
Asimismo, ha demostrado ser eficaz en el control o disminucin de los sntomas de las crisis
manacas.
Su utilizacin profilctica en los perodos intercrticos de estos trastornos afectivos es muy
controvertida.
Debido a sus caractersticas farmacocinticas, a su afinidad por los receptores gabargicos y
a su accin antiadrenrgica se la utiliza en el tratamiento de las adicciones a distintas
sustancias o cuando se ha desarrollado tolerancia a otras benzodiazepinas, a fin de facilitar la
deshabituacin.
Se la ha utilizado, entre otros agonistas gabargicos, en pacientes que padecen disquinesia
tarda con resultados positivos.
Los efectos adversos corresponden a los de este grupo de tranquilizantes, presentndose con
mayor frecuencia sedacin, mareo, ataxia y somnolencia.
El "efecto paradjico", al igual que con las dems BZD, es ms habitual en los nios y los
gerontes.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-15.2)


No benzodiazepnicos
4-15.2) No benzodiazepnicos

Las imidazopiridinas actan selectivamente sobre diferentes subtipos


del receptor omega. Se las postula como de mayor especificidad para
la ansiedad o el insomnio. La azapironas actuaran a travs de la
serotonina y las beta-carbolinas (agonistas parciales), en estudio,
aparecen con un buen efecto ansioltico.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-15.2)


No benzodiazepnicos / a) Imidazopiridinas
a) Imidazopiridinas

Constituyen una nueva clase qumica y teraputica de frmacos, con efectos sobre el sueo y
la ansiedad. Poseen selectividad para los subtipos de receptores omega del complejo receptor
GABA-A. Las dos imidazopiridinas que existen actualmente para el uso clnico son el alpidem
(Ananxy1, NR, Francia) y el zolpidem (ver cap. 5).
El zolpidem es altamente selectivo para el subtipo receptor omega 1, por lo cual estara
indicado como hipntico. Poseen este tipo de receptor la sustancia gris y el cerebelo. En
cambio, el omega 2 tendra una distribucin mayor en la mdula espinal.
El alpidem, en cambio, tiene una afinidad para los subtipos omega 1 y 3, y no para el omega
2. Su selectividad por el receptor omega 1, con una muy baja actividad intrnseca, parece
asociarse con su accin ansioltica selectiva. Tiene una gran afinidad por el receptor omega 3,

pero el rol de ste permanece an desconocido.


Desde el punto de vista farmacocintico, tiene una amplia distribucin en los tejidos ricos en
lpidos, incluyendo el SNC. Despus de una dosis de 3 mg/ kg por va oral o intravenosa, ms
del 80 % es excretado por las heces, en un perodo que supera los 6 das. El 74 % se excreta
por va biliar a las 7 horas de su administracin.
Se encontraron tres metabolitos activos, con accin farmacolgica similar a la de la droga
madre, que se eliminan con vida media similar.
Los niveles cerebrales, una vez que atraviesa la barrera hematoenceflica, son 2,5 a 4 veces
mayores que los hallados en el plasma.
La dosis diaria habitual oscila entre 25 y 150 mg.
Algunos autores encontraron que su efecto ansioltico es superior al de la buspirona y
comparable al del diazepam, el lorazepam, el alprazolam y el clordiazepxido. Sin embargo,
otros autores demostraron que posee un perfil ansioltico similar al del diazepam y el
lorazepam.
Comparndolo con el lorazepam, no se observ taquifilaxia luego de 12 meses de tratamiento,
ni tampoco ansiedad rebote luego de suspenderlo, despus de 6 meses de tratamiento.
Tendra una especial indicacin en gerontologa por sus escasos efectos nocivos sobre el
desempeo psicomotor, cognitivo y de la memoria. Los estudios efectuados sobre la memoria
inmediata y diferida se han visto poco alterados en dosis de 75 a 150 mg/d.
La afinidad del alpidem por los receptores de tipo omega 3 es mayor en los hombres que en
las mujeres. Por esta razn, se cree que tendran una modulacin de tipo estrognico.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-15.2)


No benzodiazepnicos / b) Azapironas
b) Azapironas

Comprende un grupo de molculas entre las que se encuentra la buspirona, gepirona,


isapirona y tandospirona.
Ejercen su efecto sobre las vas serotoninrgicas actuando fundamentalmente en tres niveles:
a) sobre los autorreceptores presinpticos somatodendrticos 5-HT1A, con acciones de

agonistas completos (en el rafe dorsal);


b) por regulacin descendente, luego de dos semanas de latencia y
c) sobre los receptores postsinpticos 5-HT1A, localizados (fundamentalmente en
hipocampo) por un mecanismo adenilciclasa dependiente.

Con dosis de 20 mg/da se observa una vida media de 5-7 horas.


Los efectos ansiolticos son similares a los de las BZD, pero no comparten ninguno de los
dems efectos de stas. Requieren un perodo de latencia variable para ejercer su accin, que
puede extenderse ms all de las 2 semanas.
En animales de experimentacin, poseen una potente accin antiagresiva y desinhibidora de
las conductas estresantes.
Los efectos adversos ms comunes son vrtigos, nuseas y cefaleas; pueden presentarse
ms raramente efectos neuroendocrinos: aumento del cortisol plasmtico y de la ACTH,
hiperprolactinemia, aumento de somatotrofina y descenso de la temperatura corporal.
No se han descrito casos de dependencia a la buspirona, experimentales ni en humanos. En
especial, se la compar, en pacientes adictos, con otros frmacos a travs de una escala que
valora 102 temes de adiccin (ARCI, Addiction Research Center Inventory), demostrando tener
el menor ndice adictivo, incluso en dosis altas (40 mg/d).
Podra ser particularmente til en ansiedades en las que se requiera un uso prolongado.
Algunos autores indican su empleo en la depresin mayor (por su efecto antidepresivo) en
combinacin con IRSS.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-15.2)


No benzodiazepnicos / c) Beta-carbolinas. Abecarnil
c) Beta-carbolinas. Abecarnil

Es un derivado de una clase de compuestos conocidos como -carbolinas, las cuales se ligan
selectivamente y con alta afinidad al receptor benzodiazepnico. Es un agonista parcial.
Los modelos animales sugirieron que el abecarnil es un potente ansioltico. Comparado con
las benzodiazepinas, tiene menores interacciones con el etanol. En el primer ensayo doble
ciego controlado con placebo de abecarnil, se encontr que con dosis de 3-9 mg/da, los
pacientes mostraron mejora en ratings globales, comparados con dosis ms altas (7,545

mg/da y 15-30 mg/da) y placebo. Con dosis ms altas, los pacientes experimentaron efectos
sedativos del SNC y leves a moderados sntomas de abstinencia con una prdida de eficacia.
Ha demostrado una potente actividad ansioltica y anticonvulsivante. Resulta seguro, en dosis
superiores a 90 mg/da, con efectos adversos similares a las BZD (fatiga, mareos, alteraciones
en la marcha, inseguridad al conducir), que aparecen tambin con la dosis usual.
En un estudio multicntrico se ha comprobado su utilidad en el trastorno de ansiedad
generalizada (TAG), en dosis de 3-9 mg/da.
Comparado con alprazolam y placebo en un estudio doble ciego se lo encontr especialmente
eficaz en el tratamiento del TAG. A largo plazo y en forma intermitente present menos
sntomas de supresin que el alprazolam.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Ansiolticos / 4-16.


Caractersticas del tratamiento con benzodiazepinas
4-16. Caractersticas del tratamiento con
benzodiazepinas

Pese a su inocuidad, es uno de los pocos tratamientos


psicofarmacolgicos, en que el mdico administrador, debe esclarecer
exhaustivamente con el paciente la bondad y riesgos del mismo. Se
debe diferenciar a los pacientes que no cumplen con las directivas
impartidas para el tratamiento, de aquellos otros que no lo hacen por
caractersticas de personalidad (riesgo adictivo). En estos ltimos se
deben aumentar los controles y disminuir la cantidad de medicacin
que se prescribe por receta. De cualquier forma, siempre se medir la
ecuacin riesgo/beneficio, ya que por ejemplo la "dependencia" a las
benzodiazepinas ser de menores riesgos, frente a otras sustancias
adictivas (alcohol, cocana, opiceos, etc.).

Mdicos y pacientes tienden a utilizar las benzodiazepinas como sustitutos, cuando "no es
posible" realizar un tratamiento psicoteraputico, en situaciones vitales o estresantes que
producen ansiedad, o ante la incapacidad para adecuarse a circunstancias que hasta ese

momento aparecan como normales o "sanas" y que ahora se consideran anormales o


"enfermas".
Esta indicacin o uso debe discutirse con el paciente, a quien hay que advertir sobre los
probables efectos adversos del frmaco, como somnolencia, efecto residual al da siguiente
(hangover), la potencializacin con el consumo de bebidas alcohlicas y el peligro de la sobre o
subdosificacin por interacciones medicamentosas (especialmente antihistamnicos como la
cimetidina y anticoagulantes orales). Se ha de comunicar a los pacientes sobre los efectos
paradjicos, y la posibilidad de que, en algunos casos, se produzcan amnesias antergradas,
debindose evaluar las expectativas puestas por cada enfermo en el tratamiento.
Se deber realizar una prueba de tratamiento durante 1-2 meses como metodologa para
valorar la eficacia del medicamento indicado en el perodo agudo de la enfermedad y otra
prueba de administracin intermitente del frmaco (con perodos libres de medicacin) durante
el perodo crnico.
Las benzodiazepinas de accin prolongada (en general con metabolitos activos producidos
por la biotransformacin en dos fases de excrecin: oxidacin y glucuronizacin) alcanzan la
estabilizacin de sus niveles plasmticos luego de 1 a 2 semanas. Durante este lapso pueden
producirse perodos de mayor o menor concentracin plasmtica. En el primer caso aparecern
sntomas de sobredosificacin (somnolencia, ataxia) y, en el segundo caso, de inefectividad
teraputica. Si no se controla con cuidado esta situacin, el paciente desechar la medicacin
por intil. Esta alternativa se puede evitar modificando adecuadamente las dosis e investigando
las interacciones farmacolgicas durante las primeras semanas. Las benzodiazepinas de
accin intermedia o corta (en general con pocos metabolitos activos producidos por la
biotransformacin en una fase nica de excrecin por glucuronizacin) tienen efectos menos
duraderos y alcanzan niveles plasmticos rpidamente, por lo cual se administran varias veces
al da.
La discontinuacin en la administracin de ambos tipos de benzodiazepinas debe hacerse
muy lentamente, en especial con las de accin corta por la posibilidad de generar fenmenos
de rebote, ya sea de ansiedad o de insomnio, como se ha observado con el triazolam, con el
agravante de producir alteraciones de la amnesia de retencin y/o antergrada.
Las principales diferencias diagnsticas que deben establecerse para utilizar benzodiazepinas
y/o antidepresivos es si existen crisis de ansiedad generalizada (ataques de pnico)
acompaadas o no de alteraciones fbicas y sndromes obsesivo-compulsivos (vanse
captulos especiales sobre pnico y trastorno obsesivo-compulsivo).
Estas diferencias permitirn indicar medicaciones adecuadas que en un 5080 por ciento
resultan efectivas en estos trastornos neurticos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-1.


Sueo - vigilia
5-1. Sueo - vigilia

El dormir es un proceso reparador y activo, tanto desde el punto de


vista neuroqumico como psicolgico. El mantenimiento del ritmo
circadiano sueo-vigilia saludable es un factor de adaptacin
fundamental a lo largo del ciclo vital. Cambios en el sueo, en la
calidad del mismo, en el estado de alerta diurno, tienen una enorme
importancia para un buen funcionamiento cotidiano y una adecuada

performance cognitiva.

Los elementos implicados en la alteracin del sueo normal se relacionan con las afecciones
mdicas, con los eventos de la vida cotidiana (en especial los factores estresantes crnicos),
los relacionados con el trabajo y las preocupaciones financieras. Todos ellos contribuyen al
aumento de la patologa psiquitrica, en especial la depresin, la ansiedad y el consumo de
alcohol.
Los duelos y las prdidas significativas disminuyen la eficacia del sueo, acortan la latencia
del REM (Rapid Eye Movements) y disminuyen la cantidad de ondas lentas en una gama que
va, del duelo normal a la depresin. Siendo el REM el buffer que modula esta situacin. Los
estudios del sueno, en pacientes en duelo, sugieren que las modificaciones del REM (aumento
de la densidad) podran ser tiles como marcadores biolgicos del proceso de adaptacin.
En contraposicin, el adecuado soporte social modula el impacto de los factores estresantes
crnicos. En la medida que disminuye este soporte social, el impacto del estrs se hace ms
notorio y comienzan los trastornos del sueo.
Existe una estrecha relacin entre el sueo y el sistema inmunolgico, demostrado por la
capacidad de los mediadores del sistema inmunolgico de alterar la actividad del sueo en
animales de laboratorio. La interleuquina 1 (IL-1), el interfern a-2 y el FNT (Factor de Necrosis
Tumoral), tienen la capacidad de aumentar el sueo de ondas profundas.
En los seres humanos, la IL-1 est muy relacionada con el sueo y los anticuerpos anti IL-1
inhiben el sueo en ratones normales. El receptor especfico, antagonista IL-1, bloquea el
efecto somnognico de la IL-I. El receptor antagonista para la IL-1 reduce la cantidad de sueo
no-REM transitoriamente (ver cap. 2-1).
Existe una amplia distribucin de ARN mensajero (ARNm) y de receptores IL-1 en el cerebro.
Se ha detectado la presencia de IL-1 en las neuronas del hipotlamo, as como tambin
secrecin de IL-1 en LCR y plasma durante el ciclo sueo-vigilia.
Otros factores que hablan de esta relacin son que la IL-1 regula otras sustancias que inhiben
y favorecen el proceso del sueo. Puede aumentar la liberacin de la hormona liberadora de
corticotrofina (CRH) y ste, en cambio, inhibe el proceso del sueo normal. El FNT y el
interfern son somnognicos si se los administra intraventricularmente.
Es muy probable que el sueo modifique la respuesta inmunolgica, probablemente por
favorecer la secrecin de interleuquinas durante el mismo. Existe una asociacin temporal,
entre el comienzo del sueo de ondas lentas y la secrecin de IL-1 e IL-2, ligadas a la
activacin de los linfocitos natural killer (NK). Por otra parte, la deprivacin del sueo altera la
inmunidad: 48 lis. de deprivacin del sueo reduce la respuesta proliferativa de linfocitos a la
fitohemaglutinina, si se la compara con niveles basales.

Despus de 40 lis. de vigilia hay una disminucin de la actividad de las clulas NK. Incluso,
pequeas reducciones del sueo, producen modificaciones en la inmunidad temprana.
El efecto de deprivacin del sueo, que se produce en la depresin y el estrs sugiere que
probablemente exista una relacin entre insomnio, trastornos del sueo, alteraciones
inmunolgicas y depresin.
La actividad ltica de las NK se observa durante el sueo de sujetos normales. Existe entre el
insomnio y las clulas NK un correlato negativo en el duelo (en particular mujeres), en
situaciones de severo estrs, en la depresin mayor y en la comorbilidad entre depresin y
alcoholismo.
Cuando se produce la disminucin del sueo en la depresin (ondas lentas), se asocia con
una disminucin de la secrecin de IL-1 e 11,2 alternativamente.
Dado que el sueo se asocia a una disminucin del flujo simptico, la disminucin del tiempo
total del dormir -o la prdida de su eficacia-, provoca un aumento de la actividad simptica, que
contribuye a una reduccin de la inmunidad celular.
Desde la antigedad, el hombre ha intentado encontrar sustancias que le permitiesen dormir.
As, el cannabis, se utiliz por sus propiedades sedativas e hipnticas: en Europa, en el siglo
XIX; en Francia, Moreau de Tours la recomendaba como hipntico y calmante en patologas
psiquitricas; en Gran Bretaa fue prescrita por largo tiempo como somnfero, y vino de los
mdicos de la reina Victoria refiri haberla recetado durante ms de 30 aos a pacientes
insomnes.
Numerosas sustancias vegetales sedativas fueron utilizadas como hipnticos (belladona,
adormidera, valeriana, pasionaria).
La adormidera (siglo IV ac), fue la preferida de Hipcrates y de Celso (siglo I ac), mdico del
emperador Augusto). Aristteles utilizaba las propiedades hipnticas del alcohol; Galeno (siglo
II) fue el primero en hablar de la higiene del sueo y en considerar que los hipnticos no eran
suficientes para el tratamiento de los trastornos del dormir.
A partir de 1804, con el desarrollo de la industria, se aislaron alcaloides de las sustancias
vegetales sedativas. El alcaloide extrado de la adormidera por Seturner, en 1817, fue
bautizado por Gay Lussac "morfine", en alusin al dios del sueo. Desde esa poca se
describen, tambin, los riesgos de la dependencia de los alcaloides.
En 1826, se comienzan a utilizar las propiedades sedativas de los bromuros y, al mismo
tiempo, se descubren los trastornos diurnos por su acumulacin.
A mediados del siglo XIX, Von Bascyer, obtiene la sntesis del cido barbitrico y a partir de
1903, cuando Fischer sintetiza el barbital, comienza su reinado. Largo tiempo considerado
como un excelente somnfero, fue poco a poco suplantada por los nuevos derivados de accin
ms corta, a fin de evitar sus efectos negativos sobre la vigilia hasta mediados de los '60 en

que se empieza a conocer el efecto nocivo de los barbitricos. Se sintetizan otros agentes, que
son utilizados como hipnticos: prometazina, clorpromazina, antihistamnicos, meprobamato,
talidomida, metaqualone.
En 1957, Sternbach sintetiza el clordiazepxido, inaugurando el reinado de las
benzodiazepinas, que perdura hasta el da de hoy, a las que se agregaron las imidazopiridinas
(zolpidem) y las ciclopirrolonas (zopiclona), en los ltimos aos.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-2.


Neurofisiologa del sueo
5-2. Neurofisiologa del sueo

El dormir tiene dos estadios: la etapa de sueo sincronizado o no-REM


con 4 etapas de profundizacin y la etapa desincronizada o REM, que
se asemeja a la vigilia fisiolgica y se caracteriza por poder soar.

Basndose en la informacin aportada por el electroencefalograma (ECG) de las distintas


zonas de la corteza cerebral, por el electrooculograma (EOG) y el electromiograma (EMG) de
los msculos antigravitacionales (habitualmente los mentonianos), es posible diferenciar de la
vigilia los siguientes tipos de sueos:

1) El sueo ortodoxo, sincronizado (S) o no-REM (non-Rapid Eye Movements: sin


movimientos oculares).
Se caracteriza por ondas lentas y amplias. En el EOG no hay movilidad ocular, la
circulacin cerebral es similar a la de la vigilia y el ritmo cardaco es regular. Tiene cuatro
etapas de profundizacin:
- La etapa 1 es de transicin entre la vigilia y el sueo. El ritmo alfa de la vigilia en el
EEG es sustituido por un ritmo theta.
- La etapa 2 est definida por la presencia de usos de sueo y complejo K. El complejo
K est constituido por una onda negativa de gran amplitud seguida de forma inmediata

por una onda positiva. Es tpica la desaparicin de estos complejos en la enfermedad


de Alzheimer.
- Las etapas 3 y 4, dominadas por ondas lentas (slow waves sleep; SWS) aparecen
rpidamente al comenzar el proceso de dormir, en las personas que se han cansado
intensamente durante el da.
Estos estadios estn vinculados a la sntesis de protenas y del ARN. Durante este
perodo se pueden registrar valores elevados de hormona del crecimiento, prolactina y
hormona luteinizante.
La hormona del crecimiento acelera los procesos de regeneracin y crecimiento en todos
los tejidos.
Estas etapas se prolongan si durante el da se realizaron ejercicios fsicos intensos, se
sinti hambre o se ingirieron anfetaminas u otros anorexgenos. El incremento de la
secrecin de la hormona tiroidea produce iguales efectos.

2) El sueo paradjico, desincronizado (D) o REM (Rapid Eye Movements: movimientos


oculares rpidos, con actividad onrica).
Se caracteriza por presentar en el EEG ondas de bajo voltaje similares a las de la vigilia.
La movilidad ocular es la caracterstica del oculograma; hay aumento de presin arterial y
de la frecuencia respiratoria, relajacin muscular y ereccin del pene.
El 80 % de las personas que son despertadas durante este perodo pueden evocar un
ensueo creado a partir de las fantasas y pensamientos del sujeto que est soando. Su
contenido se vincula a deseos, temores y actividades de su pasado inmediato.
La movilidad ocular es caracterstica en el oculograma. Se observa aumento de la presin
arterial y de la frecuencia respiratoria, relajacin muscular, ereccin del pene y sueos.
Cada fase dura alrededor de 20 minutos, presentndose alrededor de cinco veces durante
la noche. En el recin nacido, el sueo paradjico ocupa el 50 % del tiempo que pasa
durmiendo, en tanto que en el geronte esta proporcin disminuye a valores inferiores al 15
%.
La circulacin cerebral se encuentra aumentada en comparacin con la de la vigilia, lo
cual indica su intenso metabolismo cerebral.
La duracin del sueo se prolonga de forma compensatoria durante varios das, cuando
previamente se ha impedido esta fase. En pacientes que han tomado barbitricos o
anfetaminas este perodo compensatorio, con mayor cantidad de fases REM, puede
extenderse a ocho semanas. Esta compensacin posterior podra indicar la necesidad del
cerebro de sintetizar durante esta etapa determinadas protenas vinculadas al aprendizaje y

a la memoria, sin las cuales no puede seguir funcionando adecuadamente.


La sustancia reticular, que se extiende desde el bulbo hasta los ncleos talmicos
pasando por el hipotlamo, recibe impulsos de vas somatosensoriales, los que son
transmitidos al cerebro, que pasa as al "estado de vigilia". Si se destruye la formacin
reticular, los animales de experimentacin duermen de forma permanente.
Normalmente una persona se duerme a los quince minutos de haber apagado la luz, y
entre siete y ocho horas diarias; el 20-25 % de este tiempo corresponde a la fase REM.

Un adulto joven pasa en una noche por las siguientes etapas:


1 ) 4 y 5 % (20'-25') en etapa 1;
2) 46-50 % (220--24V) en etapa 2;
3) 6-8 % (30'-38') en etapa 3;
4) 10 al 16 % (48'-77') en etapa 4, y
5) 20 al 28 % (95'-135') en la etapa REM.

Cuando un adulto joven concilia el sueo, ste transcurre sucesivamente por las etapas 1, 2 y
3 hasta la etapa 4. El primer perodo de sueo REM tiene una duracin de 5 minutos; el ciclo
se repite 3 o 4 veces y en cada repeticin la duracin del REM se va prolongando.
Cada ciclo de alternancia sueo REM/no-REM dura 90 minutos.
La profundidad del sueo aumenta progresivamente a medida que transcurren las etapas. El
sueo es ms profundo cuanto mayor es el estmulo necesario para despertar a un individuo.
Durante las etapas de sueo profundo 3 y 4 se producirn la restauracin tisular y la sntesis
de protenas, asociadas a la sensacin de un sueo ms reparador.
El tiempo total del sueo alcanza sus valores elevados (14-16 horas diarias) en el recin
nacido y en el lactante, luego disminuye hasta 10 horas a los 8 aos y 7-8 horas diarias a los
10 aos.
El sueo comienza con el perodo de no-REM, progresa desde los estadios ms superficiales
hasta los ms profundos, interrumpido cada 90 minutos, aproximadamente, por perodos REM.
El perodo no-REM es ms comn al comienzo de la noche, en tanto que el REM es ms
prolongado al final de la noche.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-3.


Neurotransmisin y sueo
5-3. Neurotransmisin y sueo

Las interacciones entre diferentes neurotransmisores permiten el


dormir adecuado. Su modificacin puede lograrse por sustancias
endgenas o exgenas (hipnticos).

La membrana celular es un mosaico de diferentes receptores sobre los que actan distintos
neurotransmisores. El receptor se modifica por la accin de los ligandos endgenos (sustancias
naturales productoras de sueo [SPS]), sustancia delta o exgenos (frmacos hipnticos), que
cambia la interpelacin de stos con otros neurotransmisores. Son numerosos los
neurotransmisores que estn relacionados con el proceso del sueo.
Durante el sueo REM hay una descarga tnica de las neuronas colinrgicas del SARA
(subsistema del sueo paradjico, ON), mientras se suspende la descarga de las neuronas
noradrenrgicas y serotoninrgicas (subsistema del sueo paradjico, OFF).
La serotonina (5-HT), localizada al nivel de los ncleos del Rafe, es prohipntica e interviene
en la formacin de un pptido endgeno inductor del sueo -por lo tanto, es hipntica por s
misma y por su contribucin a la sntesis de este ligando endgeno- e inhibe la accin
postsinptica de la dopamina.
La noradrenalina, por su accin sobre los receptores alfa-1, alfa-2 y beta-2, es prohipntica.
La dopamina tiene una actividad provigilia, lo que explica en parte el efecto hipnoinductor de
algunos antipsicticos (bloqueantes dopaminrgicos).
La histamina es provigilia (los antihistamnicos, al bloquear los receptores H1, producen
somnolencia).
El gabaaminobutrico (GABA), inhibidor del SNC, acta sobre el receptor gabargico A o B y
facilita la accin presinptica de la serotonina.
En la actualidad, se conocen subtipos de receptores GABA-A (ligados al ionforo de cloro),
que son fracciones alostricas ligadas al receptor; una de ellas denominada omega 1 es la que
se define como hipnoselectiva (ver cap. 4-10).
El subtipo de receptor omega 1 est anatmicamente, en un mayor porcentaje, en la corteza

cerebral y el cerebelo.
Los hipnticos que actan a travs del receptor gabargico lo afectan, y producen un mayor
nmero de aperturas del canal de cloro en la unidad de tiempo. Los barbitricos, en cambio,
producen una apertura persistente del canal del cloro, lo que explica sus efectos de alta
tolerancia y toxicidad.
Los pptidos opioides son prohipnticos, mientras que se cree que la colescistoquinina, al ser
ansiognica-panicognica, es provigilia.
La melatonina tiene mayor liberacin nocturna, es prohipntica y capaz de revertir el efecto
jet-lag (insomnio producido por una alteracin cronobiolgica en aquellas personas que
efectan viajes intercontinentales).
Los neurotransmisores purinrgicos (adenosina), que interactan sobre los receptores Al y
A2, generan interaccin con el sistema dopaminrgico. El estmulo de los receptores Al
produce tina inhibicin presinptica de la DA (efecto smil neurolptico) . La deprivacin del
sueo incrementa la densidad de los receptores a la adenosina Al en la corteza y el estriado.
La administracin de adenosina en el cerebro provoca en el EEG un perfil similar al del sueo
profundo. La cafena bloquea los receptores Al, y tiende a suprimir el REM y el tiempo total de
sueo.
La sustancia productora de sueo (SPS), es endohipntica, se cree que se sintetiza en la glia
(considerada hasta hoy, una partenaire silenciosa de la neurona).
El sistema inmunolgico tambin participa de algunas relaciones con el sueo. Los
liposacridos y el muramilpptido, presentes en las paredes bacterianas, inducen un aumento
del sueo no-REM y un descenso del sueo REM. Las citoquinas, como el factor de necrosis
tumoral (FNT), la interleuquina (IL1) y los interferones aumentan el sueo no-REM y
disminuyen o no afectan el sueo REM.
Las prostaglandinas modifican el sueo, y su bloqueo, producido por la cafena, sera otro de
los factores por los cuales tiene su efecto provigilia.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-4.


Alteraciones psiconeurobiolgicas. Sueo y trastornos psiquitricos. La
polisomnografa
5-4. Alteraciones psiconeurobiolgicas. Sueo y
trastornos psiquitricos. La polisomnografa

La arquitectura del sueo (porcentajes de sus diferentes etapas) puede


ser modificada por la edad y por diferentes trastornos. Para alguno de
ellos la polisomnografa puede constituirse en un marcador biolgico.

El sueo ocupa casi el 70 % del da de un nio, y de ese sueo del 40 al 50 % est dedicado
al sueo REM.
Es casi imposible diferenciar el estado vigilia del estado de sueo, cuando el beb se
encuentra en vigilia tranquila, sta slo podra identificarse por medio de un registro
polisomnogrfico. El sueo REM ya se identifica como tal desde el nacimiento, an en el nio
prematuro, pero no antes de las 28-30 semanas de vida intrauterina. En cambio, el sueo
no-REM se va estructurando con el correr de los meses, siguiendo las pautas de la maduracin
cerebral. En la medida en que stas se definen van cambiando las proporciones del sueo
no-REM, REM y vigilia. Esta condicin es de tal importancia que, en la actualidad, quienes
trabajan con estudios polisomnogrficos de neonatos y lactantes, pueden sugerir con gran
aproximacin si la maduracin neurolgica de un nio se relaciona con su edad cronolgica.
En consecuencia, las modificaciones que se van produciendo en el sueo estn acotadas a la
estructuracin del sueo no-REM, la que se completa antes del primer ao de vida, as como a
la disminucin en la cantidad de sueo REM, el que se estabiliza en 20-25 % del total del
sueo nocturno hacia el final de la adolescencia.
La modificacin de los patrones polisomnogrficos por el estrs y las alteraciones del estado
de nimo, no impide que, adems, otras enfermedades ejerzan su efecto directo sobre el
sueo. Esto resulta claro con relacin a neurocircuitos y neurotransmisores implicados en el
proceso de sueo.
La disminucin en la accin serotoninrgica acompaa varias de las manifestaciones clnicas
de la depresin:
- disminucin del estado de nimo
- insomnio
- disminucin latencia REM
- alteraciones del ritmo circadiano

Los agonistas colinrgicos causan un acortamiento de la latencia REM y un aumento del


mismo, particularmente en pacientes con trastornos afectivos e historia familiar de trastorno
afectivo. Estos cambios en el sueo de pacientes depresivos reflejan anomalas en la
neurotransmisin, particularmente con incremento de la accin colinrgica y noradrenrgica.
Contrariamente, la disminucin del REM que se observa en el Alzheimer se debera a un
dficit en el sistema colinrgico. En los pacientes esquizofrnicos se sugiere que la prdida del
sueo de ondas lentas y la evidencia de atrofia en la TAC y la PET se correlacionan con la
severidad de los sntomas negativos. A su vez, la reduccin en la latencia REM aumenta el
riesgo de recurrencia.
La disminucin de la actividad del sueo de ondas lentas en un paciente deprimido, en
remisin clnica, es un factor premonitorio de recurrencia, a tal punto, que si fuera posible
testear a estos pacientes con polisomnografas, la presencia de disminucin de ondas lentas
indicara la necesidad de continuar con tratamiento psicofarmacolgico y psicoteraputico, a
pesar de la remisin sintomtica (cuadro 3).

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-5.


Tratamiento de los trastornos del sueo
5-5. Tratamiento de los trastornos del sueo

Existen medidas inespecficas y frmacos para poder lograr dormir.


Los psicofrmacos tienen indicaciones y maneras diferentes de uso,
que debern tenerse en cuenta, para poder indicarlos por cortos o
largos perodos de tiempo.

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-5.

Tratamiento de los trastornos del sueo / Tratamientos inespecficos facilitadores


del sueo
Tratamientos inespecficos facilitadores del sueo

Luego de la evaluacin y diagnstico del trastorno mdico y/o psiquitrico subyacente al


trastorno del sueo, adems del tratamiento especfico deben incluirse ciertas
recomendaciones al paciente. Estas medidas no resolvern por s mismas probablemente el
insomnio, pero es importante que el paciente conozca cul conducta puede brindarle un
beneficio adicional y cul puede perjudicarlo.

1. El dormitorio no debe ser utilizado para trabajar, comer, leer o mirar televisin. Si no
puede conciliarse el sueo despus de 15-20 minutos deber trasladarse a otro ambiente,
leer con luz suave, evitar mayor estimulacin y retornar a la cama slo cuando tenga sueo
nuevamente. La intencin es restablecer la conexin psicolgica entre dormitorio y dormir,
ms que dormitorio-insomnio-ansiedad.
2. Factores ambientales: la temperatura ambiental, la ventilacin, la luz, el colchn y la
cama son factores que deben contribuir al confort para facilitar el dormir.
3. Mantener ritmos diurnos similares: Despertarse a la misma hora, actividad, alimentacin,
etc. Evitar o disminuir siestas.
4. Se recomienda cenar con frugalidad a la hora habitual. Si bien el alcohol ingerido en un
ambiente tranquilo es inductor del sueo, en un medio de excitacin induce una
estimulacin por desinhibicin. Se ha podido comprobar que su ingestin provoca un
insomnio medio (despertar durante la noche).
5. Posicin de relajacin en la cama. Un da cargado de situaciones psicolgicamente "no
resueltas" puede dar origen a contracciones musculares, localizadas o generalizadas. La
posicin habitual ser suficiente si no impide la relajacin: de lo contrario se recomendar la
posicin de espalda. La msica suave, la luz tenue y la lectura de un libro no ansigeno
contribuirn a aumentar la relajacin.
6. No se debern tomar sustancias o medicamentos estimulantes por la noche. El caf o el
t despus de la cena, si bien constituyen una necesidad para muchos pacientes, debern
eliminarse y cambiarse por infusiones digestivas o sedantes (por ejemplo, t de tilo). Los
medicamentos psicoestimulantes, como los antidepresivos desinhibidores, las gotas
nasales con efedrina o sustancias similares, los antiasmticos o antigripales que contengan
vasoconstrictores, se administrarn con la merienda como ltima toma. En el se enumeran
algunas drogas que pueden alterar el sueo.
7. El ejercicio fsico es conocido vulgarmente como un buen inductor del sueo. Se lo

puede cuantificar de acuerdo con respuestas ergomtricas. La actividad fsica se realizar


preferentemente por la maana o en horas tempranas de la tarde, especialmente si son
realizadas en el mbito competitivo o resultan estresantes. A diferencia de las actividades
deportivas que son estimulantes, la actividad sexual no slo sera un esfuerzo fsico
moderado sino que actuara por otros mecanismos de descarga energtica que provocaran
relajacin y necesidad de restaurar la energa a travs de un sueo reparador. Se
denomina equivalente metablico (EMT) al consumo basal de un individuo en estado
inactivo y sentado, que es de 3,5 m1 de oxgeno/ kg/minuto:
Posicin sentada inactiva: 1 EMT
Actividad sexual: 5 EMT
Tenis no profesional: 7 EMT
Nadar 120 metros en 3 minutos: 9 EMT
Competencia de ftbol: 12 EMT

Dsm-IV y Manuales / Psicofarmacologa - Psicodinmica IV / Hipnticos / 5-6.


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