TERAPUTICA

Sulfonilureas y biguanidas en el tratamiento de la diabetes

J.L. Herrera-Pombo
Profesor Titular. Jefe del Servicio de Endocrinologa. Fundacin Jimnez Daz. Universidad Autnoma. Madrid.

l tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) debe comenzar por aconsejar un cambio en el estilo de vida que incluye: recomendacin diettica para conseguir un peso razonable,
ejercicio fsico dirigido de forma individualizada y, por ltimo,
educacin diabetolgica del propio interesado que contribuya a su
autocuidado y tratamiento.
El estudio britnico UKPDS ha venido a confirmar que un tratamiento intensivo que mejore la glucemia y la presin arterial reduce las complicaciones micro y macrovasculares de forma significativa1.
Los objetivos de control glucmico propuestos ms recientemente por el Grupo Europeo se resumen en la tabla I2. Los objetivos son, a veces, difciles de conseguir e incluso innecesarios en determinados pacientes, por ejemplo de edad avanzada, motivo que
justifica la necesidad de establecer objetivos individuales.
Cuando dieta y ejercicio no logran un control glucmico adecuado, podemos acudir a los antidiabticos orales (ADO) de los
que existen diversos grupos segn su mecanismo de accin, concretndonos nosotros en las sulfonilureas (SU) y biguanidas.
SULFONILUREAS
Todas las SU son frmacos insulinosecretores, es decir que son capaces de provocar un aumento de la secrecin y liberacin de insulina desde el pncreas, exigiendo un mnimo grado de funcionamiento de ste para que puedan ser tiles. Las SU son derivados
de las sulfonamidas, caracterizadas por tener un ncleo qumico
R1-SO4-NH-C-NH-R con diversas sustituciones terminales que
establecen las diferencias entre unos y otros preparados3.
Las SU fueron descubiertas hace 60 aos y la primera generacin estaba constituida por la carbutamida, la tolbutamida, la clorpropamida, la acetohexamida y la tolazamida. La segunda generacin, desde 1966, por frmacos que seguimos utilizando como la
glibenclamida, la glipicida, la gliquidona y la gliclacida, y ms recientemente la glimepirida4. Las SU tienen efecto hipoglucemiante porque estimulan la secrecin de insulina. Este estmulo es slo
de la segunda fase de secrecin de insulina, es decir, de la insulina
preformada pero no de la primera fase de liberacin de insulina
que se compone fundamentalmente de insulina de nueva sntesis,
y en esto se diferencian de los nutrientes que estimulan ambas fases de la secrecin de insulina. Es necesaria, pues, la presencia de
un pncreas funcional para que las SU puedan ejercer su accin
que no se produce en animales pancreatectomizados o en diabticos tipo 1. Se ha identificado el receptor de las SU a travs del cual
se ponen en marcha los mecanismos de accin de estos frmacos.
Otras posibles acciones extrapancreticas no son importantes en la
prctica clnica y su beneficio debemos esperarlo a partir de su accin pancretica5. Los aspectos farmacolgicos de las SU se especifican en la tabla II.
Las SU deben utilizarse en la DM2 en los pacientes que todava
se les supone una buena funcin de la clula beta, cuando dieta y

TABLA I Valoracin del control glucmico

HbA1c (%)
Glucemia plasma venoso
Ayunas/Preprandial (mg/dl)
Autocontrol glucmico (capilar)
Ayunas/Preprandial
Posprandial

Bajo
riesgo

Riesgo
arterial

6,5

> 6,5

Riesgo
microvascular
> 7,5

< 110

110

> 125

< 100
< 135

100
135

110
> 160

Glucemia capilar en ayunas es 18 mg/dl ms baja que en plasma venoso y la posprandial capilar es igual que en plasma venoso.

TABLA II Sulfonilureas: farmacologa

Sulfonilurea
Tolbutamida
Clorpropramida
Glibenclamida
Glipicida
Cliclacida
Gliquidona
Glimepirida

Vida media

Duracin de accin

Eliminacin renal

6-12 h
> 24 h
3-5 h
1-5 h
6-12 h
12-24 h
10 h

6-12 h
24-60 h
24 h
12 h
12 h
12-24 h
10-15 h

100%
80%
50%
70%
70%
5%
50%

ejercicio no son suficientes. Los pacientes candidatos a este tratamiento seran aquellos de unos 40 aos de edad, con menos de
5 aos de evolucin de su diabetes, con peso normal o incluso con
moderada obesidad y que van a seguir unas normas dietticas. Es
improbable que las SU sean tiles en pacientes con glucemia plasmtica superior a 250 mg/dl estando ya con una dieta adecuada.
Las SU estn contraindicadas en diabticos alrgicos a las sulfonamidas y en diabticos tipo 1 o en diabetes pancretica, no deben
emplearse durante el embarazo ni la lactancia porque atraviesan la
placenta y son segregadas en la leche. Tampoco se recomiendan
en pacientes que van a ser sometidos a ciruga mayor o con estrs
importante, infecciones, infarto de miocardio, traumatismos o en
aquellos con enfermedad renal o heptica significativa.
Muy recientemente, se han publicado datos comparativos entre
una SU e insulina en mujeres con diabetes gestacional, llegndose
a la conclusin de que es una alternativa clnica efectiva en este tipo de diabetes, aunque los datos obtenidos no nos permitiran
aconsejar su aplicacin en la prctica clnica diaria6.
Es necesario tener precaucin en pacientes con nefropata, ya
que la vida media de las SU se prolonga en estos casos; la gliquidona, de preponderante eliminacin biliar, se podra utilizar en casos
de insuficiencia renal moderada (creatinina < 2 mg/dl) que no precisen insulina. Es importante sealar la posible interferencia de diversos frmacos con las SU, influenciando su farmacodinamia o su
farmacocintica o ambas. Muchos pacientes, por su edad, tienen
otros trastornos asociados y, con frecuencia, reciben ms medicaciones adems de los ADO, por lo que el riesgo de posibles interacciones es muy elevado. En la tabla III, modificada de Lebovitz7,
se detallan toda una serie de frmacos que pueden tener interacciones con las SU y sus mecanismos de produccin.
Para la seleccin y dosificacin de las SU debe tenerse en cuenta la duracin de su accin, su potencia, rango de la dosis que se ha

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TABLA III Mecanismos de interaccin de diversos frmacos

con las sulfonilureas
Agentes que aumentan la accin de las sulfonilureas y pueden causar
hipoglucemia grave
Desplazan a las sulfonilureas de sus puntos de unin a la albmina
Aspirina y cido saliclico
Otros frmacos antiinflamatorios no esteroides
Sulfonamidas
Trimetropima
Fibratos
Inhibicin competitiva del metabolismo de las sulfonilureas
Alcohol
Bloqueadores H2
Sulfonamidas
Anticoagulantes
Derivados de la pirazolona (finilbutazona, oxifenbutazona,
sulfinpirazona)
Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)
Inhibidores de la excrecin urinaria de sulnolurea y metabolitos activos
Probenecid
Aspirina y cido saliclico
Otros antiinflamatorios no esteroides
Alopurinol
Sulfonamidas
Potencian el efecto de las sulnolilureas
Alcohol
Aspirina y cido saliclico
Guanetidina y betadina
Inhibidores de la MAO
Antagonistas de hormonas hiperglucemiantes endgenas
Bloqueadores beta
Simpaticolticos
Agentes que atenan su accin y pueden contrarrestar el efecto
antihiperglucemiante
Inductores enzimticos que aumentan la eliminacin urinaria
de las sulfonilureas
Alcohol (crnico, consumo moderado)
Barbitricos (crnico, dosis moderada)
Rifampizina
Antagonizan la accin de las sulfonilureas
Bloqueadores beta
Inhibidores de la secrecin o accin de la insulina
Tiazidas
Diazxido
Bloqueadores beta
Fentona
Corticoides
Estrgenos
Indometacina
Isoniacida
cido nicotnico
Mecanismo poco claro
Fenotiacinas
Acetazolamida

TABLA IV Sulfonilureas: dosis

Sulfonilurea
Tolbutamida
Clorpropamida
Glibenclamida
Glipicida
Gliclacida
Gliquidona
Glimepirida

Dosis inicial
(mg/da)

Dosis (rango)
(mg/da)

Nmero de dosis
al da

250
125
2,5
2,5
40
15
1

250-1.500
125-500
2,5-15
2,5-15
40-240
15-120
1-8

2-3
1
1-2
1-2
1-2
2-3
1

de utilizar, su metabolismo, efectos colaterales y la posibilidad de

interacciones farmacocinticas pero, adems, por parte del paciente considerar su edad, estado nutricional y hbitos dietticos, la
existencia de otras enfermedades asociadas y, en particular, el tratamiento con otros frmacos. Muchas veces se cometen errores
por mala seleccin del paciente y del frmaco; en este sentido no
parece lgico indicar una SU de larga duracin a un diabtico de
edad, sobre todo si no se est nutriendo bien. En la tabla IV se resumen la dosificacin de las SU.
Debemos desaconsejar la utilizacin de la clorpropamida que
tiene grandes desventajas (muy larga duracin) respecto al resto
de los frmacos. Glipicida, gliclacida y glimepirida pueden ser

seleccionados inicialmente. La dosis de comienzo de una SU debe ser mnima y debe aumentarse de forma paulatina cada 1-2
semanas hasta que se consiga el adecuado control glucmico o
se llegue a la dosis mxima del frmaco. Si no se consigue un
buen control, hay que cambiar a una SU ms potente o pasar a
insulina. Los pacientes que responden bien a las SU deben ser
controlados peridicamente por si es posible reducir la dosis del
frmaco o incluso, en algunos casos que estn con pequeas dosis, comprobar si persiste un buen control metablico despus
de suprimirlas8,9.
Algunos autores aconsejan la administracin de las SU media
hora antes de la ingesta alimentaria. La glibenclamida y la gliclacida pueden darse una o dos veces al da, vlido tambin para la glipicida que aunque es un frmaco de corta accin, su potencia la
hace ser efectiva en una nica dosis e incluso se ha comprobado
que esta puede ser igual de til que tres dosis diarias. La glimepirida es una nueva SU que tiene un efecto farmacodinmico de comienzo rpido y/o disponibilidad completa, larga duracin y una
vida media de unas 10 horas. La edad no tiene influencia importante sobre la farmacocintica de esta sustancia que se puede administrar en una sola dosis antes de la comida (1 a 8 mg/da), aunque en algunos pacientes la dosis total se puede fraccionar en dos
tomas (desayuno y cena).
Hay que insistir en la necesidad de comenzar por la dosis mnima de cada frmaco, aumentar de forma lenta y progresiva su dosificacin y recordar que dosis de gliblenclamida y glipicida superiores a 15 mg/da de gliclacida, ms de 240 mg/da de gliquidona, superiores a 90 mg/da y de ms de 8 mg/da de glimepirida no son
ms efectivas y pueden tener efectos colaterales al prolongar su
accin.
De los efectos colaterales de las SU el ms importante es la hipoglucemia, que ocurre con ms frecuencia en pacientes de mayor
edad, con alteracin renal, mal estado nutritivo y en muchos casos
en tratamiento con otros frmacos que pueden potenciar la accin
de las SU. Se han sealado otros efectos txicos de las SU que son
raros en la prctica clnica (gastrointestinales, hepticos, drmicos,
agranulocitosis, trombopenia, anemia hemoltica).
Se han discutido mucho los posibles efectos cardiovasculares
de las SU, pero diversas observaciones, sobre todo las del estudio UKPDS, parecen descartar de forma definitiva esta posibilidad1.
Muchos diabticos, tras una respuesta inicial buena a las SU
mantenida al menos durante un ao, muestran una disminucin
gradual de su efectividad que est en relacin con la duracin
de la enfermedad y puede tener una presentacin manual tan
variable como el 3-30% de los casos; se ha hablado entonces de
fracaso secundario de las SU que se refiere a la incapacidad para
mantener el control glucmico que previamente se haba logrado, aunque en la realidad la mayora de las veces es un fracaso
del pncreas y no del frmaco y en otras ocasiones puede deberse a una seleccin inadecuada del paciente, o bien a falta de
cumplimiento de la dieta, del ejercicio fsico, a dosis inadecuada
del frmaco elegido o a enfermedad intercurrente que induce
un fracaso transitorio. Tambin puede estar en relacin con el
empleo simultneo de frmacos diabetognicos, pero de todas
las maneras no hay que olvidar la existencia de un deterioro progresivo de la funcin celular beta dentro de la historia natural de
la DM210.
Ante el fracaso de las SU, si el paciente tiene hiperglucemia
franca, debe iniciarse insulinoterapia. En algunos casos cabe considerarse alguna alternativa como es la combinacin de SU + insulina, SU + biguanidas, SU + inhibidores de las alfaglucosidasas, SU
+ glitazonas.

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BIGUANIDAS
Las biguanidas son derivados de la guanidina que fueron muy
cuestionados en la dcada de los setenta en relacin con la produccin de acidosis lctica, sobre todo la fenformina que fue retirada
del mercado. Han persistido butformina y la ms utilizada la metformina (N-1, 1-dimetilguanidina). Es un frmaco cuya utilizacin
ha aumentado mucho en los ltimos aos, cuando se ha conocido
mejor su mecanismo de accin y se sabe que con una indicacin
correcta la acidosis lctica es una complicacin muy rara. Es un
agente antihiperglucmico que no produce hipoglucemia, mejora
la accin de la insulina y contrarresta la insulinorresistencia, lo cual
confirma su eficacia en el control glucmico de determinados pacientes con DM211.
La metformina tiene diversos mecanismos de accin que implican una disminucin de la produccin de glucosa heptica, aumento de la utilizacin perifrica de la glucosa mediada por insulina, disminucin de la oxidacin de los cidos grasos y la reduccin
del transporte de glucosa en la mucosa intestinal no pareciendo ser
un factor colaborador importante en su accin global. Al inducir
prdida del tejido adiposo, el peso corporal puede permanecer estable o incluso disminuir. Sobre el metabolismo lipdico, disminuye las concentraciones de lipoprotenas de muy baja densidad
(VLDL), trigliceridos y colesterol unido a lipoprotena de baja
densidad (cLDL) y se discute si puede aumentar el colesterol unido a lipoprotena de alta densidad (cHDL), todo ello en pacientes
con hiperlipemia. Algunos estudios clnicos han sugerido tambin
su efecto aumentando la fibrinlisis y reduciendo PAI-112.
Es importante contemplar las indicaciones de la metformina y
las precauciones en su prescripcin; a veces se han encontrado
efectos colaterales indeseables en pacientes en los que su utilizacin estaba contraindicada. La indicacin principal de la metformina es la DM2 que se asocia con obesidad y/o hiperlipemia, una vez
que han fracasado dieta y ejercicio, aunque se seala su uso preferente en diabticos obesos con insulinorresistencia, tambin se ha
mostrado eficaz en diabticos tipo 2 no obesos.
Se debe comenzar el tratamiento con metformina a dosis bajas
(850 mg) y recomendar su ingestin con las comidas; por ejemplo,
la dosis inicial puede darse despus del desayuno. Se deben hacer
controles peridicos de la glucemia y aumentar de forma gradual
la dosis, por ejemplo, de semana en semana hasta un mximo de
2.550 mg/da que se podran repartir en tres dosis, una en cada comida. El control glucmico puede no manifestarse hasta pasadas
2-3 semanas del inicio del tratamiento e incluso despus de algn
tiempo esta dosis puede ser reducida. En nuestra experiencia dosis
de 850 mg en desayuno y cena son las ms habituales.
Los efectos colaterales ms importantes que induce la metformina son gastrointestinales: diarrea, anorexia, nuseas, sabor metlico que pueden desaparecer al reducir la dosis. Algunos pacientes
pueden tener intolerancia incluso con dosis mnimas y en estos casos debe suprimirse el frmaco. El chequeo de la glucemia, creatinina y peridicamente de la HbA1c es muy importante para decidir
si se ha conseguido el control metablico o es preciso establecer
otro tipo de estrategia teraputica.
No hay que olvidar la posibilidad del riesgo de acidosis lctica, y
en este sentido no debe recomendarse metformina a pacientes con
insuficiencia renal, enfermedad heptica o insuficiencia cardiopulmonar que pueden inducir hipoxia importante o reduccin de la
perfusin perifrica. Est contraindicada tambin en casos de infecciones graves, alcoholismo y debe evitarse cuando se utilicen
medios de contraste radiogrficos intravenosos, ya que podra desarrollar acidosis lctica, sobre todo en casos con deterioro previo
de la funcin renal o con deficiente ingesta de lquidos. Se ha dis-

cutido si la edad avanzada sera una contraindicacin formal para

el empleo de metformina y diversos estudios clnicos sugieren que
en estos casos es ms bien la ausencia de anomalas renales que la
edad, la que debe determinar su indicacin, ya que no parece haber correlacin entre edad avanzada y lactato sanguneo, alcanzando la metformina en sangre valores similares en pacientes de edad
que en los jvenes.
La cimetidina puede aumentar la disponibilidad de la metformina y reducir su aclaramiento renal, aumentado adems el cociente
lactato/piruvato; debe pues reducirse la dosis de metformina cuando se utilice cimetidina. Se aconseja suprimir el alcohol porque potencia el efecto hiperlactacidmico de las biguanidas y adems
puede provocar hipoglucemias. El tratamiento prolongado con
metformina puede producir malabsorcin de folato y vitamina B12,
sin que est aclarada la causa. Aunque no debemos olvidar la posibilidad del riesgo de acidosis lctica, que es una complicacin muy
grave, sta es muy rara con el empleo de metformina, estimndose
en una frecuencia inferior a 0,01-0,10 casos por 1.000
pacientes/ao y generalmente se ha descrito en casos en los que no
se tuvo en cuenta las contraindicaciones para su uso.
Se ha discutido la utilizacin profilctica de la metformina con
objeto de evitar la progresin de intolerancia hidrocarbonada a su
DM2; la posibilidad de reducir la obesidad e intervenir sobre la insulinorresistencia avalaran esta hiptesis que no ha sido probada
de forma concluyente. Debe recordarse que la metformina tiene
poco efecto sobre la concentracin de glucosa en sujetos normoglucmicos. 

Bibliografa
1. UKPDS intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type
2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837-853.
2. European Diabetes Policy Group 1998-1999. IDF. A desktop guide to type 2
diabetes mellitus. Diabetic Medicine 1999; 16.
3. Herrera Pombo JL. Tratamiento de la diabetes tipo 2. Frmacos insulinosecretores. Medicine 2000; 8: 1041-1046.
4. Herrera Pombo JL. Tratamiento de la diabetes mellitus. Sulfonilureas. Medicine (Madrid) 1997; 7: 2984-2990.
5. Porksen NK, Munn ST, Steers JL. Merchanisms of sulfonylureas stimulation
of insulin secretion in vivo. Diabetes 1996; 45: 1792-1797.
6. Langer O, Conway DL, Berkus MD, Kenakis EM, Gonzales O. A comparison
of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J
Med 2000; 343: 1134-1138.
7. Lebovits HE, Melander A. Sulphonylureas: basic aspects and clinical uses. En:
Alberti KGMM, De Fronzo RA, Keen H, Zimmet P, editores. International
textbook of diabetes mellitus. Nueva York: John Wiley and Sons, 1992; 745772.
8. Groop LC. Drug treatment of non-insulin-dependen diabetes mellitus. Pickup
J, Williams G editores. En: Textbook of diabetes. Londres: Blackwell, 1998;
38.1-38.18.
9. Draeger E. Clinical profile of glimepride. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28
(Supl): 139-146.
10. Groop LC, Pelkonen R, Koskimies et al. Secondary failure to treatment with
oral antidiabetic agents in non-insulin-dependent diabetes. Diabetes Care
1986; 9: 129-133.
11. Bailey CJ, Turner RC. Drug therapy: Metformin N Engl J Med 1996; 334:
574-559.
12. Bell PM, Hadden DR. Metformin. Endocr Met Clin N Am 1997; 26: 523-537.