Terapia gnica

En la nueva frontera de la medicina, la de las enfermedades genticas,

la terapia gnica constituye un captulo importante, ya que mediante la introduccin de genes
seleccionados en las clulas de un paciente puede sanar o aliviar muchos trastornos
hereditarios. Consiste en una tcnica por la cual un gen exgeno normal (un fragmento de ADN)
se inserta en el ADN de clulas somticas de un paciente para corregir un error gentico
congnito (Abrisqueta, 2001b). En la actualidad, los investigadores buscan nuevas soluciones
que sustituyan a los virus como medios para introducir los genes en el paciente. Las afecciones
genticas monognicas, causadas por mutacin de un nico gen, son las enfermedades
candidatas para ser tratadas por terapia gnica. En el caso de los denominados rasgos
complejos, polignicos, el problema es ms complicado, dado que mltiples factores genticos y
ambientales colaboran en su etiologa. Laterapia gnica en el caso de las anomalas
cromosmicas, se mantiene inalcanzable en el estado actual de los conocimientos. No obstante,
el ARN de interferencia, una herramienta gentica verdaderamente revolucionaria, ofrece la
posibilidad de activar o desactivar (silenciar) secuencias genticas previamente seleccionadas y
marca el inicio de una nueva estrategia para el desarrollo de armas teraputicas capaces de
combatir enfermedades de alta complejidad (Novina y Sharp, 2004). El 14 de septiembre de
1990 una nia de apenas cuatro aos, Ashanti De Silva, se converta en la primera paciente
sometida a terapia gnica, sufra una inmunodeficiencia combinada grave. Como es sabido,
este mtodo teraputico suscita intensos debates filosficos, ticos y jurdicos, pues la ingeniera
gentica de la que se sirve puede abrir el camino a la llamada eugenesia positiva. No se puede
silenciar, por otra parte, los fracasos habidos, incluso con muertes de pacientes, por la aplicacin
de esta terapia gnica. Despus de 15 aos de terapia gnica, ha muerto en Francia un nio
al aplicarle esta nueva tcnica (3-03-05).
Autor: Jos Antonio Abrisqueta Zarrabe ( Departamento de Fisiopatologa y Gentica Molecular
Humana. Centro de Investigaciones Biolgicas. C.S.I.C. Madrid. ) Ao 2007

EUGENESIA
La eugenesia como ciencia es la rama de la manipulacin gentica que estudia el
mejoramiento de la especie humana. Busca mejorar las cualidades indeseables de la raza
humana. ste propsito ha sido buscado desde hace mucho tiempo y todava no ha se podido
realizar debido a que an no se conoce la totalidad de los genes humanos. Por ejemplo Platn
escribi un libro llamado Repblica donde habla sobre esto.
Existen dos tipos de eugenesia, la positiva y la negativa. La eugenesia negativa es aquella
que pretende mejorar la raza humana esterilizando y recluyendo a los seres defectuosos. La
eugenesia positiva se basa en la identificacin de buenos genes y por ende el mejoramiento
de la especie animando a aquellas personas que se crea eran poseedores de dichas
caractersticas para que se reprodujesen.

Terapia gnica de las enfermedades hereditarias

La terapia gnica tiene ya una historia de unos 20 aos, y ha sufrido altibajos muy
importantes. Sin embargo, los avances han sido constantes, y aunque con efectos secundarios,
ya existen dos ejemplos considerados como xitos claros y duraderos de la terapiagnica en
humanos, ambos en inmunodeficiencias graves de causa gentica 1 2.
La terapia gnica se basa en la utilizacin de los cidos nucleicos como medicamentos y/o
dianas teraputicas. Originalmente concebida para tratar enfermedades hereditarias
monognicas, hoy sus usos potenciales abarcan tambin a muchas patologas adquiridas o
polignicas, tales como cncer, SIDA, enfermedades cardiovasculares, inmunitarias y diabetes.
En la mayora de las enfermedades de herencia monognica de naturaleza recesiva, la patologa
se debe a una prdida de funcin, y, por tanto, el objetivo bsico de la terapia gnica es
restaurar la funcin perdida del gen mutado, generalmente, introduciendo otro gen nuevo. Al
contrario, en las enfermedades de herencia dominante lo usual es que la mutacin cause un
exceso de funcin, y la terapiagnica busca entonces deprimir la expresin del gen mutado.
La terapia gnica tiene tambin aplicacin en patologas adquiridas, normalmente buscando
inducir la expresin de genes en forma ectpica o en cantidad anormalmente elevada, o incluso
induciendo la expresin de genes de otros organismos.
Cuando se habla de introducir genes en un organismo, usualmente nos referimos a sus
secuencias codificantes o exnicas, excluyendo las largas secuencias intermedias no codificantes
o intrnicas, correspondiendo lo introducido al ARN mensajero (ARNm) o a su ADN
complementario (ADNc). No obstante, la utilizacin del ADN genmico conteniendo la secuencia
completa del gen, que incluye exones e intrones, ha demostrado en algunos casos ser ms
eficaz3. Para que el gen introducido se exprese, debe ir precedido de las secuencias de unin al
ribosoma y de secuencias promotoras que controlan su expresin. El promotor elegido es
importante en determinar cunto, cundo, dnde, e incluso durante cunto tiempo se expresa el
gen. Porciones codificantes y reguladoras se incluyen en un ADN vehculo o vector, constituido
por un plsmido (un ADN circular derivado de un episoma generalmente bacteriano) o por el
genoma modificado de un virus. Estas construcciones se preparan combinando elementos
diversos mediante ingeniera gentica.
Los primeros vectores usados en terapia gnica, all por los aos 80, fueron los retrovirus,
tras haberse demostrado que en retrovirus oncognicos es posible sustituir el oncogn por un
gen teraputico4. Los retrovirus parecan el vehculo lgico para la incorporacin permanente de
genes en el genoma humano. Sin embargo, los requisitos de replicacin celular para que los
retrovirus sean infectantes, los riesgos de mutagnesis insercional, y los resultados negativos de
los ensayos en que el retrovirus se haba introducido en clulas que replicaban en cultivo, pero
no una vez introducidas en el animal vivo 5, hicieron buscar nuevos modos de introducir genes
teraputicos.
De este modo se volvi la vista hacia los adenovirus. Estos virus pueden producirse en altos
ttulos, son capaces de transportar ADN exgenos de gran tamao, exhiben tropismos bien
definidos, pueden infectar prcticamente cualquier epitelio e inducen con gran eficacia la
expresin abundante de los genes de que son portadores. Desgraciadamente el carcter
transitorio de la expresin que inducen, al no causar integracin de sus genes en el genoma del

husped, su neutralizacin inmunolgica cuando se administran repetidamente, y el

fallecimiento de un paciente, J. Gelsinger, en un ensayo clnico 6, por la reaccin inflamatoria
causada por la administracin de dosis elevadas de un adenovirus supuestamente no
patognico, han frenado fuertemente la actividad basada en el uso de estos virus.
Al entusiasmo por los adenovirus ha seguido el inters por los virus adenoasociados y por los
lentivirus7, como vectores de genes. Los primeros causan escasa reaccin inflamatoria, aunque
s son susceptibles de respuestas inmunitarias especficas, y son parcialmente integrativos, si
bien en grado muy inferior al de los retrovirus. Sin embargo, exhiben importantes restricciones
en el tamao de la cargagnica que pueden transportar, lo que limita fuertemente qu se puede
introducir. Los vectores lentivirales, derivados del virus del SIDA, infectan, tanto clulas
replicativas como las que no replican, pueden modificarse para hacerles infectar virtualmente
cualquier tipo celular, y permiten portar cargas gnicas adecuadas, integrndose establemente
en el genoma de la clula que infectan. Todas estas propiedades hacen de ellos vehculos en
teora muy adecuados para la terapia gnica, si bien queda por resolver la cuestin del modo
de direccionar su integracin en el genoma, para tratar de evitar efectos secundarios derivados
de la posibilidad de mutagnesis insercional.
Recientemente ha despertado gran inters por sus posibilidades el proceso de silenciamiento
gnico por interferencia de ARN (ARNi) 8. Este fenmeno, descubierto en estudios con el
gusano Caenorhabditis elegans, consiste en la existencia de una va que silencia la expresin de
genes, mediante la promocin por ARN de doble cadena (dsARN), de la degradacin de ARN
codificado por genes que son homlogos al dsARN interferidor. Esta accin del dsARN es muy
eficaz, y por primera vez abre una va con verdaderas potencialidades teraputicas en los
errores genticos de carcter dominante, es decir, aqullos causados por exceso de
funcin gnica. Un problema con esta aproximacin es el modo de administracin del dsARN,
para que llegue a sus clulas de destino, pero tal dificultad puede superarse utilizando vehculos
virales, como se ha demostrado recientemente en un modelo animal de esclerosis lateral
amiotrfica (ELA) usando vectores lentivirales9 10.
Globalmente la situacin actual es de moderado optimismo. Los vectores adenovirales tendran
su espacio de accin cuando la terapiagnica persigue objetivos limitados en el tiempo, como
en la terapia gnica del cncer, cuando, por ejemplo, interesa inducir transitoriamente la
expresin de una enzima que haga a las clulas tumorales susceptibles a un determinado
frmaco, tal como el antiviral ganciclovir. Los retrovirus ofrecen sus mayores expectativas para
la reparacin de clulas progenitoras, como en los dos casos en que ya se han usado con
xito1 2. De hecho, el gran auge actual de la medicina regenerativa, con gran inters y muchos
esfuerzos concentrados en la produccin, caracterizacin y manejo de clulas pluripotentes (las
mal llamadas clulas "madre", en realidad clulas troncales), hace previsibles muchos ms
avances basados en la modificacin gentica de clulas troncales. Los lentivirus ofrecen su
mayor potencial para la modificacin de clulas no replicativas y con un largo tiempo de vida,
tales como las neuronas o las clulas musculares. Curiosamente, las clulas no replicativas y de
tiempo de vida limitado, como los hepatocitos, objetivo de algunos de los intentos ms antiguos
de terapia gnica, sobre todo para enfermedades metablicas, como las que son objeto de
este libro11 12, quiz representen el reto ms importante: los adenovirus y virus adenoasociados
solo pueden garantizar expresiones muy limitadas en el tiempo, y los lentivirus no podran
producir una reparacin definitiva, como consecuencia del recambio de las clulas curadas.
En todo caso, tanto el fallecimiento de J. Gelsinger por introduccin de un vector adenoviral 6,
como el desarrollo de leucemia de clulas T por mutagnesis insercional cerca del promotor del
protooncogn LMO213, en dos pacientes de inmunodeficiencia combinada grave ligada al
cromosoma X, "curados" de la inmunodeficiencia con sus clulas progenitoras de mdula sea,
reparadas mediante introduccin ex vivo del gen normal portado por un vector retroviral 1, han
subrayado la necesidad de ms estudios bsicos. Sin embargo, en el ltimo caso el

riesgo/beneficio parece mejor para la terapia gnica que para el trasplante de mdula, la nica
otra terapia curativa de esa inmunodeficiencia. En los ensayos clnicos no puede ignorarse la
presin prctica que supone la existencia de pacientes con enfermedades muy graves y para las
que las alternativas teraputicas o bien son escasas o presentan riesgos o inconvenientes muy
importantes. Quiz esta presin, y la existencia de gran nmero de pacientes terminales a los
que ya no es posible ayudar con terapiascurativas, es la causa principal de que alrededor de
2/3 de todos los ensayos clnicos autorizados de terapia gnica se centren en cncer, y no en
enfermedades clsicamente consideradas como genticas (ver el Gen Therapy Clinical Trial
Database del Journal of Gene Medicine, www.wiley.co.uk/wileychi/genmed/clinical/). An as, es
la terapia gnica de enfermedades de herencia mendeliana la que parece presentar mejores
expectativas curativas, aunque tambin parecen existir buenas expectativas potenciales para
aquellas enfermedades en las que la neuroproteccin puede influirlas favorablemente, como
parece ser el caso de la enfermedad de Parkinson.
Fuente bibliogrfica: Diagnstico y tratamiento de las enfermedades metablicas hereditarias
2006 P. Sanjurjo Crespo y A. Baldellou Vzquez

ESTRATEGIAS DE TERAPIA GENICA

En terapia gnica se utilizan dos grandes estrategias actualmente: las
estrategias ex vivo (consiste en extraer clulas de un paciente, modificarlas
invitro mediante un vector retrovrico y reimplantarlas en el organismo) y las
estrategias in vivo (se trata de administrar el gen corrector al paciente en lugar
de hacerlo a clulas en cultivo).
Estrategias ex vivo
El tratamiento est basado en la obtencin previa de clulas del paciente
procedentes de un tejido u rgano de inters. A continuacin se procede a la
disgregacin de las mismas y su mantenimiento en condiciones de cultivo de
tejidos in vitro, en donde las clulas son posteriormente transfectadas por el
gen teraputico" utilizando para ello un vector adecuado. Las clulas
transfectadas son seleccionadas en funcin de su capacidad para expresar el
gen exgeno de forma estable y persistente. Las clulas as seleccionadas son
amplificadas y recolectadas con el fin de ser reimplantadas al paciente.
Tambin se puede utilizar lneas celulares alognicas en aquellos casos en los
que el rgano o tejido de inters no puede ser extrado con facilidad o que
ofrece dificultada in vitro. El riesgo de rechazo es mnimo y, por ello, es la
tcnica ms utilizada. Se usa fundamentalmente en el tratamiento de
cnceres.
Estrategias in vivo
El tratamiento est basado en la administracin sistemtica de la construccin
gnica de inters. Aunque el ADN puede ser administrado de forma directa lo
habitual es recurrir a la ayuda de algn vector que facilite el proceso de
transferencia del gen y permita la entrada y localizacin intracelular del mismo,
de tal forma que ste resulte en un gen funcionante. As mismo, es importante
recurrir a vectores con destinos especficos dentro del organismo lo cual
permite la entrega celular selectiva del gen en un determinado rgano o tejido,
sin requerir para ello procedimientos traumticos o quirrgicos. Se emplea en
clulas difcil de extraer e implantar nuevamente, como sucede en la
mucoviscidosis.

Consideraciones ticas ante la Terapia Gentica

Desde el punto de vista tico se pueden hacer las siguientes consideraciones
en relacin con la Terapia Gnica:
1.

2.
3.
4.
5.

6.

La TG slo debera ser aplicada para tratar pacientes con determinadas

enfermedades genticas raras y no como instrumento de un programa social
eugensico que tratara de mejorar el acervo gnico humano. La TG, por
tanto, no incluye la estimulacin gentica de caractersticas tales como el
comportamiento, la inteligencia o el aspecto fsico.
La TG slo se debera intentar cuando no hay otras alternativas
teraputicas o cuando, habindolas, suponen un mayor riesgo o una menor
accin beneficiosa.
La aplicacin de la TG a una enfermedad humana debera requerir la
evidencia de que es segura, beneficiosa, tcnicamente posible y ticamente
aceptable.
La TG de clulas somticas para el tratamiento de enfermedades graves
puede considerarse tica porque puede ser apoyada por los principios
fundamentales de autonoma, beneficencia y justicia.
El tratamiento de clulas somticas por medio de la TG no presenta
problemas ticos diferentes a los de cualquier otro tipo de terapia
experimental tales como la utilizacin de nuevos frmacos o de tcnicas
quirrgicas novedosas.Friedmann (1989) sealaba que, como sucede con
cualquier nuevo procedimiento que se intenta aplicar en medicina, los
estudios teraputicos de la TG se llevarn a cabo sin un conocimiento
completo siempre que el peso de las necesidades clnicas supere al de las
imperfecciones e incertidumbres tcnicas. De hecho el equilibro entre el
dao incierto y los beneficios deseados ha sido examinado y ponderado
desde instancias religiosas, ticas y del inters pblico, llegndose a la
conclusin unnime de que los estudios y aplicacin de la manipulacin
gentica somtica realizada con fines teraputicos deben proseguir.
Como se indicaba en el punto 1, la intencin de la TG es corregir
defectos genticos desde un punto de vista teraputico. Por tanto, cul
sera la valoracin tica del uso de una TG cuyo fin no fuera teraputico sino
el de estimular o perfeccionar fenotipos normales? Algunos autores
consideran que esta ingeniera perfectiva (enhancement engineering) podra
tener connotaciones eugensicas. Por el momento, el ejemplo ms obvio
que se podra utilizar es el de transferir el gen de la hormona de crecimiento
de algn determinado animal a un nio normal con la intencin de que
aumentara su crecimiento. Con cierta irona podramos pensar que, quiz, a
algunos padres les gustara tener un jugador de baloncesto en la familia.

El Dr. W. French Anderson (1989) consideraba que es necesario establecer

una lnea de separacin entre la terapia gnica y la ingeniera perfectiva. Su
razonamiento se basa en que la TG somtica se considera tica porque est
apoyada por el principio fundamental de beneficencia, siendo por tanto un
bien moral, mientras que la ingeniera perfectiva puede no ser un bien moral
cuando su aplicacin perjudica, en vez de contribuir, a la dignidad del
hombre. Traspasar esa lnea de separacin significara que valores humanos
que nuestra sociedad considera importantes para la dignidad del hombre
podran verse amenazados principalmente en dos aspectos: 1) el riesgo
mdico, y 2) la precariedad moral:
1) Introducir un gen en las clulas de un individuo para que sintenticen
ms cantidad de un producto ya existente puede afectar negativamente a
muchos otros procesos bioqumicos. Una cosa es corregir un defecto en el
genoma de un individuo (TG) y otra insertar un gen con la intencin de
mejorar o alterar selectivamente una caracterstica pero con el riesgo de
poner en peligro el equilibrio metablico global del individuo. Es decir, en la
ingeniera perfectiva los riesgos aumentaran mientras que los beneficios
seran considerablemente menos claros.
2) Desde el punto de vista de la precariedad moral, hay que tener en
cuenta que la aplicacin de la ingeniera perfectiva implicara una triple
problemtica: cmo determinar qu genes se deberan transferir? cmo
determinar a quin hacer la transferencia gnica? cmo impedir la
discriminacin contra los individuos que reciban o no el gen?.
A las consideraciones anteriores habra que aadir el hecho cierto de que
una vez que se hubiera autorizado y empezado la ingeniera perfectiva sera
muy difcil detener el proceso, colocndonos posiblemente en un plano
inclinado resbaladizo muy peligroso.
7.

Una variante de la ingeniera perfectiva sera intentar alterar o mejorar

caracteres humanos complejos tales como la personalidad, la inteligencia,
etc. que resultan de la interaccin de muchos genes y de circunstancias
ambientales (ingeniera gentica eugensica). Aunque por tratarse de
caracteres polignicos no hay posibilidad real de aplicar una terapia gnica,
no est de ms dejar constancia de la valoracin tica negativa de tal
ingeniera gentica eugensica.
8.
As como la TG somtica ha sido ampliamente aceptada por la
comunidad cientfica y positivamente valorada desde el punto de vista tico,
la terapia gnica germinal se enfrenta, por un lado, con obstculos tcnicos
y, por otro, con disparidad de criterios respecto a su valoracin tica. El
papel potencial de la manipulacin de la lnea germinal para la prevencin
de enfermedades genticas es mucho menos claro que el de la modificacin
somtica. La TG germinal plantea cuestiones problemticas como son la
propagacin de efectos impredecibles en las generaciones futuras o los
efectos a largo plazo que pudieran cambiar las caractersticas genticas de
las poblaciones humanas (esto ltimo en el supuesto no muy probable de
que la utilizacin de la TG germinal llegara a socializarse a gran escala. En
el momento presente, dado que la TG germinal est llena de incertidumbres
tcnicas y ticas, no debera llevarse a cabo. Sin embargo, algunos autores

defienden que la TG germinal sera ticamente vlida si se cumplen algunas

condiciones, tales como :
1.

que hubiera experiencia previa en la TG somtica que estableciera

claramente la efectividad y seguridad del tratamiento de clulas
somticas,
2.
que hubiera estudios adecuados en modelos animales que
aseguraran la reproducibilidad, factibilidad y seguridad de la TG germinal
utilizando los mismos vectores de transferencia gnica y procedimientos
que se utilizaran en seres humanos, y
3.
debera haber un conocimiento y aceptacin de la tcnica por
parte de la sociedad.
Aqu podramos citar como relevantes las posturas de moralistas como Klaus
Demmer y Manuel Cuys para quienes el que la intervencin tenga lugar
en clulas somticas o en las germinales no implicar diferencia alguna
esencial cuando el beneficio sea cierto.
Hay autores como Friedmann, decidido defensor de la TG germinal, que
consideran que podra ser necio y prematuro tomar una postura severa en
contra de ella, sugiriendo que la necesidad de un control eficaz de la
enfermedad o de impedir el dao de la misma en las primeras etapas del
desarrollo o la inaccesibilidad de las celulas a corregir por la TG somtica
podran eventualmente justificar la TG germinal. Este ltimo caso sera, por
ejemplo, el de las clulas del cerebro implicadas en enfermedades
hereditarias del sistema nervioso central. Una intervencin temprana
(terapia gnica de embrin) que afectara a todas las clulas del futuro
organismo, incluyendo las clulas germinales, podra ser el nico medio
disponible para tratar clulas o tejidos que, de otra manera, no sera posible
reparar genticamente despus del nacimiento.
1.
Por su parte, Walters (1986) sala en defensa de la TG germinal frente a
la TG somtica con la siguiente argumentacin: Si la TG somtica llega a
curar con xito enfermedades monognicas recesivas de alta incidencia (por
ejemplo, anemia falciforme, talasemia, fibrosis qustica, etc.), las personas
genticamente enfermas pero fenotpicamente sanas (porque su defecto
gentico ha sido corregido por la introduccin del gen en las clulas
somticas adecuadas) transmitirn a sus descendientes el gen deletreo
puesto que sus clulas germinales no habrn sido corregidas por la terapia
gnica. Desde el punto de vista de la gentica de poblaciones humanas, las
personas curadas por la TG somtica constituyen un nuevo grupo de
individuos homocigotos portadores de una enfermedad gentica que, al
transmitir sus genes defectuosos a sus descendientes, contribuyen a
aumentar la proporcin de genes deletreos en las poblaciones humanas,
deteriorando su acervo gnico desde el punto de vista evolutivo. Conviene
indicar aqu que esta situacin no es nueva en las poblaciones humanas

actuales donde la curacin mediante frmacos de las enfermedades

genticas permite que las personas genticamente enfermas pero curadas
(genotpicamente enfermas, fenotpicamente sanas) puedan transmitir sus
genes deletreos a sus descendientes. La conclusin es obvia: con el avance
de la medicina y la farmacologa ha descendido drsticamente la tasa de
mortandad por enfermedades genticas a la vez que ha aumentado tambin
drsticamente en la poblacin humana la frecuencia de genes causantes de
tales enfermedades. No obstante, como deca Thiessen, la retencin de
estos errores genticos es un precio pequeo que hay que pagar si el
defecto es fcilmente corregido a nivel de poblacin.
En el apartado anterior se ha hecho referencia a la terapia gnica de
embrin en contraposicin a la TG somtica normal tambin
denominada terapia gnica de paciente que se entiende aplicada en
individuos ya nacidos independientemente de que sean en edad infantil,
juvenil o adulta. La introduccin de genes en la lnea germinal se ha llevado
a cabo con xito en diversas especies animales de laboratorio y domsticas
inyectando directamente el ADN en los proncleos de los cigotos. Sin
embargo, este mtodo, que constituira una terapia gnica de embrin
puesto que el gen insertado se reproducira en todas las clulas del embrin
y del futuro individuo adulto (incluyendo, obviamente, la lnea germinal), no
parece de utilidad en la TG humana puesto que en la mayora de los casos
no podra saberse a priori si dicho cigoto era portador de determinada
enfermedad gentica. A este respecto, Williamson (1982) criticaba
irnicamene la utilidad de la TG de embrin en los siguientes trminos: Es
necesaria? Para llevar a cabo la TG en un embrin temprano se debe estar
seguro de que est afectado por la enfermedad y podra pensarse que los
padres, una vez realizada la diagnosis prenatal, preferiran empezar una
nueva concepcin que considerar la posibilidad de una manipulacin
gentica del embrin. La perspectiva de la TG de embrin me parece a m
-contina Williamson- una forma ridcula de terapia clnica para una pareja
(ambos heterocigotos portadores de la enfermedad) que tiene una
probabilidad del 75% de tener un hijo normal (o incluso del 100% si aceptan
la diagnosis prenatal y son partidarios del aborto) utilizando los mtodos
ms populares, aceptables y divertidos de procrear que han estado en boga
durante muchos aos sin la ayuda o el consejo de los bilogos moleculares.
Desde el punto de vista tico es evidente que la TG de embrin lleva
aadida toda la problemtica que supone la manipulacin de embriones.
2.
La Declaracin Universal de la UNESCO sobre el Genoma Humano y los
Derechos Humanos (1997) en su Artculo 24 invita al Comit Internacional
de Biotica de la UNESCO a la identificacin de prcticas que pueden ir en
contra de la dignidad humana, como las intervenciones en la lnea germinal,
en clara alusin, sin duda, a la TG germinal.

Por su parte, el Convenio relativo a los Derechos Humanos y la Biomedicina

(Convenio Europeo de Biotica) de 1997 establece en su Artculo 13 que
nicamente podr efectuarse una intervencin que tenga por objeto
modificar el genoma humano por razones preventivas, diagnsticas o
teraputicas y slo cuando no tenga por finalidad la introduccin de una
modificacin en el genoma de la descendencia. Por tanto, queda prohibida
la TG germinal. En el presente contexto es interesante volver a mencionar
que los NIH obtuvieron en Estados Unidos en 1995 la patente de la tcnica
de TG somtica ex vivo puesta a punto en 1990 por los Dres. Anderson,
Blaese y Rosenberg. En cambio, la tcnica de TG germinal no correr,
posiblemente, la misma suerte. De hecho, en la Directiva del Parlamento
Europeo y del Consejo, relativa a la proteccin jurdica de las invenciones
biotecnolgicas aprobada en Julio de 1998, se consideran no patentables los
procedimientos de modificacin de la identidad gentica germinal del ser
humano (Art. 6.2.b) por considerar su explotacin contraria al orden
pblico o a la moralidad (Art. 6.1).
http://www.terapiagenica.es/wordpress/2008/01/27/consideraciones-eticasante-la-terapia-genetica/
Fuente: Juan Ramn Lacadena (CNICE-MEC)

Glosario:

Enfermedades monognicas o mendelianas: Son aquellas que afectan a

un solo gen. La base de datos de OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man)
lista varios miles de fenotipos diferentes. Se reconocen los patrones de
herencia autosmicos, tanto recesivos como dominantes, y ligados a los
cromosomas sexuales, X e Y. Las enfermedades recesivas se producen por
mutaciones en ambas copias o alelos de un gen; en cambio, las dominantes
requieren mutaciones en una sola copia. Las condiciones ligadas al cromosoma
X suelen manifestarse clnicamente en los hombres, pues ellos poseen slo un
X, y por lo tanto, una sola copia de los genes contenidos en este cromosoma.
Las mujeres, teniendo dos X, son portadoras, habitualmente asintomticas. Sin
embargo, algunas enfermedades ligadas al X pueden manifestarse en mujeres
por alteraciones en el patrn al azar de inactivacin del cromosoma X.
http://escuela.med.puc.cl/paginas/publicaciones/manualped/geneticaenfmetab.
html
Vector: Los vectores son sistemas que ayudan en el proceso de transferencia
de un gen exgeno a la clula, facilitando la entrada y biodisponibilidad
intracelular del mismo, de tal modo que este pueda funcionar correctamente.
Se han utilizado una gran variedad de vectores con fines experimentales, pero
todos ellos pueden ser clasificados en: vectores virales y vectores no virales.
Vectores virales: Tipo de virus que se usa en la terapia del cncer. El virus se altera en el
laboratorio y no puede causar enfermedad.

Retrovirus: Tipo de virus que contiene ARN en lugar de ADN como material
gentico. Usa una enzima llamada transcriptasa inversa para convertirse en
parte del ADN de las clulas anfitrionas. Esto permite que se hagan muchas
copias del virus en las clulas anfitrionas. El virus que causa el SIDA, virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), es un tipo de retrovirus.
Adenovirus: Miembro de una familia de virus que puede causar infecciones en
las vas respiratorias, los ojos y el tubo gastrointestinal. Hay formas de
adenovirus que no producen enfermedad y se usan para la terapia gnica.
Transportan genes que pueden reparar defectos en las clulas o destruir
clulas cancerosas.
Virus adenoasociados: tiene la interesante propiedad de integrar su ADN al
genoma humano en una regin especfica del cromosoma 19. Por desgracia,
pierde su capacidad de integrarse en este sitio cuando est portando un gen
humano en su ADN.
Herpesvirus:
Vectores no virales:
Bombardeo de partculas

Inyeccin directa de ADN

Liposomas catinicos
Transferencia de genes mediante receptores
http://www.biotecnologica.com/tag/virus-adenoasociado/
Ex vivo
Afuera del cuerpo viviente. Se refiere a un procedimiento mdico mediante el
cual se extirpa un rgano, clulas o tejidos de un cuerpo viviente para un
tratamiento o procedimiento, y luego se devuelven al cuerpo viviente.
In vivo:
Conjunto de experimentos y de fenmenos observados que se efectan directamente
sobre el organismo vivo.
http://salud.doctissimo.es/diccionario-medico/in-vivo.html
http://www.cancer.gov

FIBROBLASTOS DE LA PIEL USADOS EN TERAPIA GNICA

Un tipo de clulas que sirve como vehculo para transferir genes son los
fibroblastos de la piel. Estas clulas han sido usadas en pacientes afectados de
mucopolisacaridosis, que es una enfermedad hereditaria que se caracteriza por
la deficiencia de enzimas lisosomiales. Los fibroblastos se obtienen fcilmente
crecen bien en cultivo, y pueden ser infectadas eficientemente con vectores
retrovirales. Por ejemplo, las clulas de un paciente afectado por la
enfermedad de Gaucher (deficiencia de glucocerebrosidasa) eran infectadas
con un vector retroviral que contena un ADNc de la glucocerebrosidasa. Los
niveles de enzima en las clulas infectadas alcanz el nivel de las clulas
normales.
En el caso de la deficiencia de adenosn desaminasa, los fibroblastos de la piel
infectados con un retrovirus que llevaba un ADNc de ADA produca ms ADA
que las clulas normales. Los investigadores calculan que se necesitan ms de
4x10e8 fibroblastos tratados genticamente para producir efecto teraputico
en pacientes.
Una cuestin importante sera conocer si los fibroblastos de la piel podran
sintetizar y secretar gran cantidad de una protena que no es un producto
normal de esa clula. Por ejemplo, podra un fibroblasto de la piel tratado
genticamente ser usado para producir el factor IX en pacientes con hemofilia
B? Los fibroblastos humanos son infectados in vitro por un vector retroviral
basado en un MoMLV, que contiene un ADNc del factor IX dirigida por un
promotor intensificador de un citomegalovirus. Por radio inmuno ensayo se
determin que estas clulas infectadas producan gran cantidad de factor IX.
Este factor IX es completamente funcional e indistinguible del factor IX original
del plasma.
Como conclusin, los ltimos avances a la hora de perfeccionar las tcnicas
tanto en el cultivo de clulas de la piel como de producir vectores estables y
fiables para expresar e introducir informacin gentica en estas clulas, unidos
a la relativa facilidad con que estos cultivos son trasplantados , hacen suponer
que, en aos venideros, la piel ser uno de los primeros y ms atractivos
sistemas para corregir enfermedades mediante terapia gnica, contribuyendo
as a la revolucin de los mtodos teraputicos que esta nueva disciplina, sin
duda, introducir en la Medicina.
http://www.ugr.es/~eianez/Biotecnologia/tergen-2.htm#102