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Hemofilia: profilaxia primria e

secundria recomendaes do
protocolo brasileiro
Suely Meireles Rezende
Mdica hematologista
Professora adjunta do Departamento de Clnica Mdica
Universidade Federal de Minas Gerais
Colaboradora do Ministrio da Sade

Roteiro
Parte 1
Conceitos e objetivo
Histria
Justificativa
Modalidades de profilaxia primria

Parte 2
Protocolo brasileiro de profilaxia primria

Hemofilia
As hemofilias congnitas so distrbios
hemorrgicos resultantes da deficincia
dos fatores VIII (hemofilia A) ou IX
(hemofilia B) da coagulao, devido a
defeitos (mutaes) nos genes que
codificam estes fatores.

1 : 5.000-10.000 (Hemofilia A)
Prevalncia

1 : 30.000-40.000 (Hemofilia B)

1: 25.000.0000 -100.000.000
Ampla distribuio geogrfica

Manifestao Clnica: Hemorragias


Formas clnicas

Classificao
Grave

Articular (hemartroses)
Muscular
Intracraniana
Hematria
Outras

Nvel de fator
< 0.01 IU/mL - < 1% do normal

Moderada

0.01- 0.05 IU/mL- 1-5% do normal

Leve

> 0.05- <0.040 IU/mL- >5%<40% do normal


Fonte: Scientific and Standardization Comittee communication, 2000)

Profilaxia

Profilaxia o tratamento realizado com injeo


endovenosa do concentrado de fator deficiente em
antecipao a hemorragia ou para prevenir
sangramento.

Berntop, 2003

Reposio
Sob
demanda
Profilaxia
primria

Definio
Tratamento administrado mediante sangramento clinicamente
evidente
Tratamento regular, contnuo*, iniciado na ausncia de doena
osteocondral articular e iniciado antes dos 3 anos e antes da
segunda hemartrose clinicamente evidente de grande articulao**

Profilaxia
secundria

Tratamento regular, contnuo*, iniciado aps 2 ou mais


hemartroses em grande articulaes** e antes do incio de doena
articular
Tratamento regular, contnuo*, iniciado aps o incio de doena
articular

Profilaxia
terciria

Profilaxia
Tratamento administrado para prevenir sangramento por perodo
intermitente inferior a 45 semanas por ano.
*Com inteno de tratar por 52 semanas por ano; a frequncia de infuso deve ser de pelo menos 45 semanas (85%) do ano;
** grandes articulaes: tornozelo, joelho, cotovelo, ombro

Baseado em Srivastava et al, 2013

Objetivo
O objetivo principal da profilaxia a preveno da
artropatia hemoflica, sendo este o maior benefcio
relatado por estudos a longo prazo

Justificativa
A artropatia hemoflica devido a hemartroses de
repetio a maior causa de morbidade em
pessoas com hemofilia;
Em pacientes com a forma grave da doena, as
hematroses podem ocorrer at 3035 vezes ao
ano;
Poucas hemartroses, em uma nica articulao,
podem ser suficientes para levar a alteraes
patolgicas irreversveis

Histria

Hemofilia A grave (<2%)


CFVIIIr 25UI/kg/dia x
tratamento sob demanda
Avaliao aos 6 anos

Manco-Johnson et al, NEJM 2007

Profilaxia primria - benefcios


A profilaxia contnua superior ao tratamento sob
demanda para atrasar ou prevenir o desenvolvimento da
artropatia hemoflica;
Reduo da frequncia de sangramentos;
Melhor rendimento escolar;
Preveno de hemorragia intracraniana ?;
Melhora a insero social;
Reduo das internaes/cirurgias.

Profilaxia primria - problemas


Custo

Consumo de CF ~3x maior que o tratamento sob demanda

Falta de aderncia pela alta frequncia de infuses


Problemas com acesso venoso
Infeco: 6%-29% (Santagostino, 1998)
Trombose: 53%-81% (Journeycake, 2001; Price, 2004)
Problemas mecnicos

Infeces por patgenos emergentes (negligencivel com o uso


de fatores recombinantes);
Aumento da incidncia de inibidores?

Perguntas sem resposta clara


1- Quando comear?
2- Quando interromper?
3- Qual dose?
4- Qual periodicidade da dose?
5- Como medir os efeitos do tratamento a longo
prazo
O protocolo deve ser individualizado com relao a idade de
incio/trmino, acesso venoso, fentipo hemorrgico, atividade do
paciente e disponibilidade de concentrados
(Srivastava et al, 2013)

Quando comear?
Qual periodicidade?
- Incio

varivel
Em geral, antes de 2 anos ou aps a
primeira hemartrose.
- De

1 a 3 vezes por semana


Berntop, 2003; Ljung 2013

Qual dose? Modelo sueco


Sucia - Esquema de altas doses
Profilaxia a partir de um ano na maioria dos
pacientes
Alguns pacientes com frequncia de 1x/sem
Dose: 10-15 U/kg/dia ou 25-40U/kg em dias
alternados ou pelo menos 3x/sem para HA e 3050U/kg a cada 3 dias ou pelo menos 2x/sem para
HB
Doses ajustadas de acordo com dosagem de
atividade do fator (>1% na pr-infuso desejvel)

Qual dose? Modelo holands


Holanda - Esquema de dose intermediria
Profilaxia comeou no incio dos anos 70
Indicao: pacientes com hemofilia A e B graves aps 1a
ou 2a hemartrose espontnea
Idade mdia de incio 2.4 anos
Dose: 15-25U/kg FVIII 2-3x/sem ou 30-50U/kg FIX 12x/sem
Doses ajustadas individualmente, conforme critrio clnico
nveis no so levados em conta
93% dos pacientes <20 anos em profilaxia
Bunschoten, 1998; van den Berg, 1994, 2003

Quando interromper?
Brackmann, 1992: at 18 anos
Berntop, 1995: usar indefinidamente
Fischer, 2001: 22% de 49 pacientes em estudo prospectivo
interromperam profilaxia na vida adulta sem evidncias de
complicaes
van Dijk, 2005: 45% dos pacientes com HA grave suspenderam

a PP aos 18 anos.

Fischer, 2011: troca mltipla = profilaxia contnua aps os 18


anos

Haematologica 2011

53% PP por toda a vida;


25% mudaram para
tratamento sob demanda,
mantendo-a por toda a
vida; 22% restantes
migraram de tratamento
vrias vezes.

Suspender a PP aos 18 a se o paciente tiver <1 sangramento por ano por 2 a consecutivos e
retornar ao esquema profiltico se o paciente apresentar 9 episdios de sangramento em 1 a ou
7 por ano por 2 a consecutivos ou 6 por ano por 3 a consecutivos.

Referncias bibliogrficas
Manco-Johnson M et al. Prophylaxis versus Episodic Treatment to
Prevent Joint Disease in Boys with Severe Hemophilia. NEJM, 2007;
357: 535-544.
Berntorp E et al. Consensus perspectives on prophylactic therapy for
haemophilic: summary statement. Haemophilia, 2003; 9: 1-4.
Blanchette VS. Prophylaxis in the haemophilia population.
Haemophilia, 2010: 16: 181188.
Fischer K et al. A modeling approach to evaluate long-term outcome of
prophylactic and on demand treatment strategies for severe
hemophilia A. Haematologica 2011;96:738-743.
Srivastava A et al. Guidelines for the management of hemophilia.
Haemophilia, 2013; 19: e1e47.

Ser feliz ...

Protocolo brasileiro de profilaxia


primria

Hemofilia no Brasil
O Brasil possui a 3 maior populao mundial de pacientes
com hemofilia (WFH Survey, 2011)
O ltimo corte cadastral demonstra a populao de pacientes
com hemofilia no Brasil:
9.120 pacientes com hemofilia A
1.801 pacientes com hemofilia B
Aproximadamente 70 casos novos de hemofilia grave por ano
no Brasil
Fonte: Hemovida WebCoagulopatias, Ministrio da Sude, 31/12/2012

Protocolo brasileiro de
profilaxia primria para hemofilia grave
Construdo pelo Comit de Assessoramento Tcnico (CAT) em
Coagulopatias do Ministrio da Sade e finalizado em setembro de
2011
Aprovado pela Comisso de Incorporao Tecnolgica (CONITEC) do
Ministrio da Sade
Disponvel para consulta em
http://portal.saude.gov.br/portal/saude/Gestor/visualizar_texto.cfm?idtxt=37769

Ao iniciada em dezembro de 2011


No presente: 96 pacientes includos
81 pacientes com hemofilia A
15 pacientes com hemofilia B

Critrios de incluso
1- Ter diagnstico confirmado de hemofilia A ou B grave, isto , com
dosagem de fator VIII ou IX menor que 2%;
2- Ter idade at 36 meses e j ter apresentado pelo menos um
episdio de hemartrose em qualquer articulao ou hemorragia
intracraniana;
3- Ser registrado e acompanhado regularmente em um Centro de
Tratamento de Hemofilia;
4- Assinar termo de consentimento e responsabilidade;
5- Ser avaliado e obter aprovao da equipe multiprofissional;
6- Ter pesquisa de inibidor negativa ou quantificao de inibidor
inferior a 0,6 UB/mL. Este teste deve ser realizado imediatamente
antes da incluso.

Critrios de excluso
Pico histrico de inibidor superior a 5 UB/mL,
confirmado em pelo menos 2 ocasies com
intervalo de 1-2 meses entre as dosagens;
Idade igual ou superior a 3 anos;
Famlia no aderente de acordo com avaliao
da equipe multiprofissional;
Recusa do responsvel, mediante assinatura do
termo de esclarecimento e responsabilidade.

Outros critrios
Avaliao hematolgica, psico-social e de enfermagem, devendo obter
aprovao desta equipe. Recomenda-se avaliao msculo-esqueltica
antes da incluso e periodicamente durante todo o tratamento.
Ser utilizado o concentrado de FVIII ou FIX para hemofilia A ou B,
respectivamente, devendo, sempre que possvel, ser administrado pela
manh.
O paciente dever ser mantido no programa at a idade de 18 anos,
desde que no apresente algum dos critrios de excluso.
Caso haja dificuldade de acesso venoso, em qualquer momento do
tratamento, dever ser avaliada a necessidade de implantao de
catter venoso central. A aquisio e implantao do cateter sero de
responsabilidade dos centros de hemofilia e dever ser realizada por
equipe experiente e capacitada.

Dose - Protocolo canadense


Preveno de artropatia pode ocorrer com individualizao da dose escalonada?
Critrios de admisso idnticos ao do estudo americano
Dose: profilaxia com doses escalonadas

50 U/kg 1x/sem
(i) Aps 2 hemartroses na mesma articulao
dentro de 3 meses consecutivos ou;
(ii) Aps 3 hemartroses em qualquer
articulao em qualquer perodo de tempo ou
(iii) Aps 3 sangramentos dentro de 3 meses
consecutivos.

30 U/kg 2x/sem

25 U/kg 3x/sem
Blanchete, 2010

Qual dose?
Estgio

Dose e freqncia das infuses de


concentrado do fator deficiente
Estgio A 50 UI por Kg, uma vez por semana
Estgio B 30 UI por Kg, duas vezes por semana
Estgio C 25 UI por Kg, trs vezes por semana, em dias
alternados (aumentar 5 UI por Kg se houver
persistncia do sangramento)

Consumo
de
fator (IU/kg/ano)
3.360*
3.990*
6.918**

*Consumo similar ao protocolo holands de doses intermedirias


**Consumo similar ao protocolo sueco de altas doses

Baseado em Blanchete, & Ljung, 2013

Acompanhamento da profilaxia primria


Durante o tratamento, o paciente dever ser acompanhado pela equipe
multiprofissional e dever realizar consulta eletivas e exames conforme definido
no protocolo. A avaliao msculo-esqueltica deve ser realizada utilizando o
Hemophilia joint health score (Anexo 5).
A pesquisa de inibidor contra os fatores VIII e IX dever ser realizada de acordo
com orientaes do Manual de diagnstico de inibidor e tratamento de
hemorragias em pacientes com hemofilia congnita e inibidor, Ministrio da
Sade, 2008
Todas as infuses devem ser registradas na planilha de infuso domiciliar
(Anexo 7) pelo paciente/familiar e retornada ao centro para registro no
sistema HEMOVIDAWEB Coagulopatias. Novas doses para PP somente
podero ser liberadas mediante esta prestao de contas.
Os resultados de exames de sorologia e inibidor devem ser registrados no
Sistema HEMOVIDAWEB Coagulopatias.

Planilha de infuso domiciliar Anexo 7


PROFILAXIA PRIMRIA PARA HEMOFILIA GRAVE
PLANILHA DE INFUSO DOMICILIAR
Nome:_____________________________________________
Centro de Tratamento: ________________________________
Data nascimento: ___/___/____

Dados gerais

Produto

Registro no centro: ________________


Registro Hemovida:________________
Telefone: _____________________________________

Motivo da infuso

Hemorragia

Hemorragia* Continuidade

Data Hora Peso

Nome
comercial

Lote N UI Profilaxia artic musc out

Local# Lado&

Assina
tura

Anexo 1 - Termo de consentimento e responsabilidade


Anexo 2 - Avaliao inicial da Enfermagem
Anexo 2a - Evoluo da Enfermagem
Anexo 3 - Avaliao inicial do Servio Social
Anexo 3a - Evoluo do Servio Social
Anexo 4 - Avaliao inicial da Psicologia
Anexo 4a - Evoluo da Psicologia
Anexo 5 - Hemophilia Joint Health Score
Anexo 6 - Cartilha de profilaxia primria para familiares e pacientes
Anexo 7 - Planilha de infuso domiciliar
Anexo 8 - Cronograma
Anexo 9 - Agenda de seguimento
Anexo 10 - Resultado de exames
http://portal.saude.gov.br/portal/saude/Gestor/visualizar_texto.cfm?idtxt=37769

Profilaxia secundria

Profilaxia secundria de longa durao para


hemofilia grave sem inibidor - Justificativa
Esta modalidade de profilaxia secundria a mais complexa, tendo-se
em vista que pacientes que no iniciaram profilaxia em idade tenra
(profilaxia primria) apresentam leses osteo-esquelticas graves e
muitas vezes irreversveis. A instituio da profilaxia nesta situao
no recupera a funcionalidade osteo-esqueltica, mas reduz o
nmero de sangramentos e melhora a qualidade de vida, incluindo
reduo de faltas no trabalho e na escola.
No Brasil, o nmero estimado de pacientes com hemofilia grave de
3.421 (HEMOVIDA WEBCOAGULOPATIAS, 14/05/2012).
A instituio de profilaxia para estes pacientes dever levar em conta o
fentipo da doena (quadro hemorrgico) e a farmacocintica do fator
em cada paciente de forma individualizada.
Assim, caso aproximadamente 50% dos pacientes necessite profilaxia
para o controle das hemorragias, cerca de 1.700 pacientes sero
candidatos imediatos a esta modalidade no Brasil.

Profilaxia secundria de longa durao


para hemofilia grave sem inibidor
Autorizada pelo Ministrio da Sade em abril de
2012 para pacientes com hemofilia grave que
no preenchem critrios para profilaxia primria
Pacientes com mais de 3 anos;
Pacientes que j apresentaram 2 ou mais hemartroses
No iniciar com 1 dose por semana j iniciar com
duas doses por semana
Demais critrios semelhantes ao da profilaxia primria

Profilaxia secundria de curta durao


para hemofilia grave sem inibidor
Iniciar aps tratamento da hemorragia aguda
Produto: concentrado de fator VIII ou IX
Indicaes
Articulao-alvo: de 4-12 semanas
Considerar sinovectomia se no houver resposta

Hematoma de ileo-psoas: de 4-12 semanas


Hemorragia intracraniana: de 3-12 meses. Se
recorrente, manter PS de longa durao

Evoluo da distribuio de concentrado de fator


VIII de 2005 a 2012
4,00

3,20

3,50
3,00
2,50
2,00
1,50

1,00

0,76

1,02

1,08

1,08

1,20

1,33

2006

2007

2008

2009

2010

1,55

0,50
0,00
2005

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2011

2012

2012

Fonte: Coordenao Geral de Sangue e Hemoderivados,


Ministrio da Sade, 2013

Profilaxia secundria de curta durao


para hemofilia grave com inibidor
Iniciar aps tratamento da hemorragia aguda
Produtos: CCPA (75 UI por kg de peso 3 vezes por
semana) ou CFVIIar (90 mcg por kg de peso por dia em
dias alternados/diariamente)
Indicaes
Mesmas para pacientes com hemofilia sem inibidor
No est liberado uso destes produtos para profilaxia
secundria de longa durao. Casos especificos devem
ser discutidos individualmente.

Futuro
Profilaxia individualizada
Uso de testes globais da coagulao para
mensurar dose adequada para cada indivduo;
Testes de farmacocintica
Melhor avaliao do fentipo da hemofilia

Uso de concentrados de longa durao

Concluses
A profilaxia primria eficaz na preveno da artropatia hemoflica, sendo este
o maior benefcio relatado por estudos a longo prazo.
A profilaxia primria o tratamento de escolha para pacientes com hemofilia
grave. Deve ser iniciada precocemente, idealmente antes dos 3 anos de idade e
antes da segunda hemartrose

No est indicada para pacientes com hemofilia moderada ou leve, isto , com
nveis de atividade de fator superiores a 2%.
O paciente deve ser acompanhado por equipe multidisciplinar durante todo o
tratamento atravs de consultas eletivas e o centro de hemofilia deve registrar
todas as infuses e motivos para monitorar eficincia do tratamento.
O tratamento futuro ser cada vez mais individualizado, de acordo com fentipo
hemorrgico e farmacocintica do fator e o uso de produtos de longa durao

Referncias bibliogrficas
Ministrio da Sade. Protocolo Brasileiro de Profilaxia Primria para
Hemofilia Grave. Braslia. Ministrio da Sade, 2011.
http://portal.saude.gov.br/portal/saude/Gestor/visualizar_texto.
cfm?idtxt=37769
Ministrio da Sade. Manual de tratamento das coagulopatias
hereditrias. Braslia: Editora do Ministrio da Sade, 2005.
Ministrio da Sade. Manual de diagnstico de inibidor e
tratamento de hemorragias em pacientes com hemofilia congnita
e inibidor, 2008.
Rezende SM et al. Registry of inherited coagulopathies in Brazil: first
report. Haemophilia. 2009;15:142-9.
World Federation of Hemophilia. Report on the Annual Global
Survey 2011. www.wfh.org (acesso em 14-05-2013).

Obrigada pela ateno


Suely Meireles Rezende
srezende@medicina.ufmg.br

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