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9) QUIMIOTERAPIA DO CNCER
O cncer uma doena caracterizada pela multiplicao e
propagao descontroladas no corpo de formas anormais das
prprias clulas corporais.
Existem trs abordagens principais para o tratamento do
cncer: exciso cirrgica, irradiao e quimioterapia.
Atualmente tm sido pesquisadas outras abordagens
para o tratamento do cncer, tais como: imunoterapia, uso de
inibidores da angiognese, terapia com genes e modificadores
da resposta biolgica.
Ao ser comparada quimioterapia das doenas
bacterianas, a quimioterapia do cncer apresenta um complicado
problema. Em termos bioqumicos, os microrganismos diferem
das clulas humanas tanto do ponto de vista quantitativo quanto
qualitativo, ao passo que as clulas cancerosas e as clulas
normais, por serem to semelhantes em inmeros aspectos,
dificultam a pesquisa de diferenas bioqumicas gerais
explorveis entre elas.
Para compreendermos como atuam os agentes
antineoplsicos atuais, importante considerarmos mais
detidamente as caractersticas especiais da clula cancerosa.
As clulas cancerosas apresentam em graus variveis
quatro caractersticas que as distinguem das clulas normais:
- proliferao descontrolada;
- desdiferenciao e perda da funo;
- poder de invaso; e
- metstases.
Inicialmente as clulas normais so estimuladas a
sofrer diviso pelos fatores de crescimento. Com isso, a
progresso atravs do ciclo celular determinada por um
sistema de controle do ciclo celular constitudo por duas
famlias de protenas as ciclinas e suas respectivas quinases
ciclina-dependentes (cdks) codificadas pelos proto-oncogenes
nucleares. A ao das ciclinas e das cdks modulada por vrias
foras negativas, como por exemplo o gene p53 e o gene do
retinoblastoma (Rb). H dois pontos de controle, um entre G1 e
S (ponto 1) e o outro entre G2 e M ( ponto 2). Se houver leso
do DNA, esses inibidores interrompem o ciclo no ponto de
controle 1, permitindo o reparo. Se o reparo falhar, inicia-se o
processo de apoptose. A apoptose refere-se ao mecanismo
intrnseco de autodestruio da clula, que consiste numa
seqncia geneticamente programada de eventos bioqumicos
que levam morte celular. Ela atua como defesa de primeira
linha contra mutaes removendo as clulas com DNA
anormal que poderiam se tornar malignas.

Outra caracterstica das clulas cancerosas a perda da

capacidade de diferenciao, ocasionando a perda da sua
funo. Alm disso, elas apresentam poder de invadir outros
tecidos sem sofrer a ao dos fatores apoptticos. As clulas
normais, ao invadirem outros tecidos seno aquele que lhe
prprio, sofrem apoptose. As clulas cancerosas no apenas
perdem os fatores de restrio (apoptose) que atuam sobre as
clulas normais, como tambm secretam as enzimas
(metaloproteinas) que decompem a matriz extracelular,
permitindo sua introduo nesse espao e a criao de novos
vasos sanguneos (angiognese) necessrios nutrio do
tumor.
As metstases so tumores secundrios formados por
clulas que foram liberadas pelo tumor inicial ou primrio e
atingiram outros locais atravs dos vasos sanguneos e linfticos
ou em decorrncia de sua descamao em cavidades corporais.
Uma clula normal transforma-se em clula cancerosa
em conseqncia de uma mutao no seu DNA, que pode ser
herdada ou adquirida com o tempo. Existem duas categorias
principais de alteraes genticas que levam ao
desenvolvimento de cncer:
- inativao dos genes supressores tumorais (que identificam
alteraes na formao do DNA, quando interrompem o ciclo
celular para que haja o devido reparo, ou caso contrrio,
defragam a apoptose exemplo protena p53); e
- ativao de proto-oncogenes (que controlam o crescimento e a
diferenciao normal) em oncogenes. Os oncogenes so os que
conferem malignidade a uma clula.

Nas clulas cancerosas, ocorre perda do controle do

ciclo celular em conseqncia de:
- anormalidade na funo dos fatores de crescimento;
- funo anormal da ciclina e cdks;
- sntese anormal de DNA em decorrncia da atividade de
oncogenes; e
-diminuio anormal das foras reguladoras negativas, devida a
ocorrncia de mutaes dos genes supressores tumorais
(p53/retinoblastoma).

As neoplasias que contm clulas bem diferenciadas,

agrupadas em uma nica massa so consideradas benignas. J as
neoplasias malignas so menos diferenciadas e tm a habilidade
de se destacar, entrar nos sistemas circulatrio ou linftico, bem
como formar tumores malignos em outros locais
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Os tumores benignos so designados por terminao
oma (por exemplos, adenoma, osteoma etc). Os tumores
malignos so designados por carcinoma (por exemplo,
adenocarcinoma). Os malignos de origem mesenquimal so
designados por sarcoma (por exemplo, osteossarcoma).
As neoplasias benignas so caracterizadas por taxa
lenta e progressiva de crescimento que pode se manter ou
regredir, modo expansivo de crescimento, presena de cpsula
fibrosa bem definida e por no formar metstases. So
compostas por clulas bem diferenciadas que se assemelham s
clulas do tecido de origem. Os tumores bengmos parecem ter
perdido a habilidade de suprimir o programa gentico para
replicao celular, mas conservam o programa para
diferenciao celular normal.
As neoplasias malignas tendem a crescer
independentemente de sua localizao original. Devido sua
rpida taxa de crescimento, os tumores malignos tendem a
comprimir vasos sanguneos e impedir o fluxo sanguneo,
causando isquemia e necrose tissular; privar os tecidos normais
dos seus nutrientes essenciais; e liberar enzimas e toxinas que
destroem os tecidos tumoral e normal. A natureza destrutiva dos
tumores malignos relacionada a sua falta de diferenciao
celular, caractersticas celulares, taxa de crescimento e
habilidade de se espalhar e formar metstases. Seu crescimento
invasivo por infiltrao.
O termo anaplasia usado para descrever a falta de
diferenciao celular no tecido canceroso.
Em muitos tipos de cncer, a primeira evidncia de
doena disseminada a presena de clulas tumorais nos
linfonodos que drenam a rea tumoral. Como os canais
linfticos tm acesso ao sistema venoso, as clulas cancerosas
que sobrevivem podem, eventualmente, soltar-se e passar ao
sistema venoso. Um dos primeiros sinais de alerta do cncer
colorretal o sangramento nas fezes.

inibitrio especfico sobre o poder invasivo, a perda da

diferenciao ou sobre a tendncia a sofrer metstase. Isso se
torna um grande problema para a quimioterapia pois as clulas
de um tumor slido podem ser divididas em trs
compartimentos:
O compartimento A, que consiste em clulas em
diviso que, possivelmente, esto continuamente no ciclo
celular;
O compartimento B, que consiste em clulas em
repouso (na fase Go clulas quiescentes) clulas que, apesar
de no estarem se dividindo, so potencialmente capazes de
faz-lo; e
O compartimento C, constitudo por clulas que no
so mais capazes de sofrer diviso, mas que contribuem no
volume do tumor. Praticamente apenas as clulas que se
encontram no compartimento A, que podem constituir apenas
5% de alguns tumores slidos, so suscetveis aos principais
frmacos atualmente disponveis. As clulas do compartimento
C no representam um problema a existncia de clulas no
compartimento B que torna difcil a quimioterapia do cncer,
visto que essas clulas no so muito sensveis aos agentes
citotxicos, mas tm tendncia a retornar ao compartimento A
depois de um curso de quimioterapia.
Alm disso, como o efeito principal dos agentes
antineoplsicos citotxicos exercido sobre a diviso celular,
eles iro afetar todos os tecidos normais que se dividem
rapidamente, podendo produzir, em maior ou menor grau, os
seguintes efeitos txicos gerais:
- toxicidade da medula ssea, com reduo da produo de
leuccitos e, portanto, menor resistncia infeces;
- cicatrizao deficiente de feridas;
- queda dos cabelos (alopecia);
- leso do epitlio gastrintestinal;
- depresso do crescimento em crianas;
- esterilidade;
- teratogenicidade.
- podem causar cncer;
- deposio de uratos nos tbulos renais causando leso renal;
- nuseas e vmitos.

O sistema de classificao TNM classifica o cncer em

estgios usando trs componentes tumorais:
T indica a extenso do tumor primrio:
Tx = o tumor no pode ser avaliado corretamente;
T0 = sem evidncia do tumor primrio;
Tis = carcinoma in situ (existente no local);
T1-4 = aumento progressivo em tamanho ou envolvimento do
tumor.

Exemplos de estratgias para contornar os principais efeitos

indesejveis dos quimioterpicos:
ANTINEOPLSICOS

N indica o envolvimento dos linfonodos:

Nx linfonodos no podem ser avaliados corretamente;
N0 = sem evidncias de metstases;
N1 3 = linfonodos regionais.

PLAQUETAS

M indica metstases:
Mx = no avaliado corretamente;
M0 = sem metstases distantes;
M1 presena de metstases distantes.

TRANSFUSO

LEUCCITOS

HEMCEAS

FATOR DE
CRESCIMENTO

ERITROPOETINA

ANTINEOPLSICOS

Princpios gerais de ao dos agentes antineoplsicos

citotxicos:

MUCOSITE

Os agentes antineoplsicos so, em sua maioria,

antiproliferativos, danificam o DNA e, portanto, desencadeiam
o processo da apoptose. Eles agem somente no processo de
diviso celular. Esses frmacos no exercem nenhum efeito

BICARBONATO
SDIO
SUCRALFATO

CANDIDASE

NUSEAS

DIARRIA

ANTIFNGICOS ANTIEMTICOS ATROPINA

LOPERAMIDA

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As principais classes de frmacos utilizados na
quimioterapia oncolgica so:

- Mostardas nitrogenadas: por exemplo, a ciclofosfamida, a

qual ativada produzindo aldofosfamida, que ento convertida
em mostarda de fosforamida. A mielosupresso causada pela
ciclofosfamida afeta particularmente os linfcitos. Devem ser
usados doadores de sulfidrila, como N-acetilcistena ou mesna
(sulfonato de sdio-2-mercapto-etano) para reduzir as nuseas e
os vmitos.

- Agentes alquilantes ciclofosfamida, lomustina e cisplatina

esses frmacos se ligam ao DNA causando a ruptura da
cadeia, ou a sua replicao defeituosa, o que deflagra a
apoptose, Atuam durante todas as fases do ciclo celular.
- Agentes antimetablicos metrotexato, fluorouracil,
citarabina, mercaptopurina, fludarabina e pentostatina esses
frmacos bloqueiam a sntese de DNA ao bloquear as enzimas
necessrias a esse processo, ou ao fraudarem seus substratos.
Agem na fase S do ciclo celular.

- Nitrosurias: por exemplo, a lomustina pode atuar sobre as

clulas que no esto se dividindo; pode atravessar a barreira
hematoenceflica; e causar mielotoxidade cumulativa tardia. J
a cisplastina provoca ligao intra-filamento no DNA resultando
na ruptura das pontes de hidrognio entre as bases guanina e
citosina o que impede a duplicao do DNA que essencial
diviso celular; possui baixa mielotoxidade, mas provoca
nuseas e vmitos intensos (o que pode ser contornado com
ondasetrona antagonista dos receptores 5-HT3) e pode ser
nefrotxica. Revolucionou o tratamento de tumores nas clulas
germinativas (ovrios e testculos).

- Antibiticos citotxicos doxorrubicina, bleomicina,

dactnomicina e mitomicina inibem a sntese de DNA ao
intervirem nas enzimas envolvidas no processo (DNA-girase,
RNA polimerase) ou atravs da formao de um agente
alquilante;
- Derivados de vegetais - vincristina, etoposida, paclitaxel e
irinotecano esses frmacos agem sobre a enzima
topoisomerase, ou se ligam a tubulina ou aos microtbulos,
inibindo a mitose ou a formao do DNA. Interferem na
formao do fuso mittico durante a fase M do ciclo celular.

2) Agentes Antimetablicos: Esses frmacos bloqueiam ou

subvertem a sntese de DNA.
- antagonistas do folato os folatos so essenciais para a
sntese de nucleotdeos de purina e do timidilato, os quais por
sua vez so indispensveis para a sntese de DNA e a diviso
celular. O metotrexato inibe o diidrofolato redutase, impedindo
a produo de tetraidrofolato; a principal conseqncia consiste
na interferncia na sntese de timidilato. O metotrexato
captado nas clulas pelo transportador de folato e, a exemplo
deste ltimo, convertido na forma de poliglumato. As clulas
normais afetadas por altas doses podem ser resgatadas com
cido folnico. Efeitos adversos: mielosupresso, possvel
nefrotoxidade.

Com freqncia, embora o tumor primrio possa

responder de modo satisfatrio quimioterapia, as clulas
metastticas mais diferenciadas respondem de modo precrio. A
disseminao metasttica frequentemente representa um sinal de
prognstico sombrio.
De uma forma geral, os tumores so mais sensveis
quimioterapia quando apresentam crescimento rpido. Alm
disso, oc cnceres que expressam uma p53 selvagem so muito
responsivos quimioterapia (cncer de testculos, leucemias e
os linfomas). Por outro lado, os cneceres que apresentam uma
mutao em p53 (cncer de pncreas, de pulmo ou de clon)
exibem uma resposta mnima ou mesmo so resistentes aos
frmacos que produzem leso ao DNA.

- anlogos da pirimidina o fluorouracil convertido num

nucleotdio fraudulento e inibe a sntese de timidilato e, por
conseguinte, na sntese de DNA. A citarabina na sua forma
trifosfato inibe a DNA polimerase; trata-se de um potente
mielossupressor.

Frmacos usados na quimioterapia do cncer:

1) Agentes alquilantes: esses frmacos possuem grupo alquil
que pode formar ligaes covalentes com substituintes
celulares; o intermedirio reativo um on carbnico, que
altamente reativo e reagem instantaneamente com um doador de
eltrons, como os grupos amina, -OH e SH que so
encontrados no DNA. A maioria apresenta dois grupos
alquilantes e pode formar ligaes cruzadas entre dois stios
nucleoflicos, como o N7 da guanina no DNA. A ligao
cruzada pode causar replicao defeituosa, devido ao
pareamento de alquilguanina com timina, resultando em
substituio de GC por AT, ou exciso da guanina e ruptura da
cadeia.
Seu principal efeito observado durante a sntese de
DNA; a leso resultante do DNA desencadeia o processo da
apoptose. Os efeitos adversos incluem mielosupresso,
esterilidade e risco de leucemia no linfoctica. Portanto, esses
agentes alteram o DNA em formao provocando o processo
apopttico da clula.
Os principais agentes alquilantes so:

- anlogos da purina a mercaptopurina convertida num

nucleotdio fraudulento. A fludarabina na sua forma trifosfato
inibe a DNA polimerase (que a responsvel pela
polimerizao das novas fitas de DNA); possui efeito
mielossupressor. A pentostatina inibe a adenosina desaminase
uma via essencial no metabolismo das purinas.
3) Antibiticos citotxicos:
A doxorrubicina inibe a sntese de DNA e de RNA; o
efeito sobre o DNA decorre principalmente da interferncia na
ao da topoisomerase II (ou DNA girase, que responsvel
pelo espirilamento do DNA). Efeitos adversos: nusea e vmito,
mielossupresso, queda de cabelo; cardiotxica em altas
doses. A bleomicina causa fragmentao de cadeias de DNA.
Pode atuar sobre as clulas que no esto se dividindo. Efeitos
adversos: febre, alergias, reaes mucocutneas, fibrose
pulmonar. Praticamente no produz mielossupresso. A
dactnomicina intercala-se no DNA, interferindo na RNA
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polimerase e inibindo a transcrio. Interfere tambm na
topoisomera II.
A mitomicina ativada, produzindo um metablito alquilante.

- tamoxifeno para tumores de mama;

- anlogos do GnRH para tumores de prstata e de mama;
- antiandrognios para cncer de prstata;
- inibidores da sntese de hormnios sexuais para o cncer de
mama ps-menopusico;

4) Agentes antineoplsicos derivados de vegetais: a

vincristina inibe a mitose na metfase ligando-se tubulina.
Relativamente
atxica,
mas
pode
causar
efeitos
neuromusculares indesejveis.
A ectoposida inibe a sntese de DNA por agir sobre a
topoisomerase II; alm disso, inibe a funo mitocondrial. Os
efeitos adversos comuns incluem vmitos, mielossupresso e
alopcia.
O paclitaxel estabiliza os microtbulos, inibindo a
mitose; relativamente txico; ocorrem reaes de
hipsersensibilidade.
O irinotecano liga-se a topoisomerase I e a inibe;
ocorrem relativamente poucos efeitos txicos.

6) agentes antineoplsicos diversos:

A procarbazina inibe a sntese de DNA e RNA e interfere na
mitose;
A crisantaspase mostra-se ativa contra clulas da leucemia
linfoblstica aguda que no podem sintetizar asparagina.
A hidroxiuria inibe a ribonucleotidio redutase.
A ansacrina atua sobre a topoisomerase II.
A mitoxantrona provoca ruptura na cadeia do DN
O mitotano interrompe a sntese de esterides cortio-suprarenais.

5) hormnios e istopos radioativos: os hormnios ou seus

antagonistas so utilizados em tumores sensveis a hormnios:
- glicocorticides para leucemias e linfomas;
Resumo dos mecanismos e locias de ao dos principais antineoplsicos:

Marcelo A. Cabral

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Referncias Bibliogrficas
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Marcelo A. Cabral