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Halley Pacheco de Oliveira

HEMATOLOGIA CLINICA
Princpios de fisiopatologia,
estudo clnico, diagnsticos e orientao teraputica
das enfermidades do sangue

Halley Pacheco de Oliveira


Livre- Docente da Disciplina de Hematologia Universidade Federal do Rio de Janeiro
Chefe do Setor de Hematologia- SMC- Hospital
dos Servidores do Estado - Rio de Janeiro

Hematologia Clnica
Com um Captulo sobre coagulao
intravascular em colaborao com
Franz Rodriguez-ErdmannProfessor de Medicina - Universidade de
lllinois - Estados Unidos e
um Captulo sobre eritrocintica por
Maximo Medeiros Professor de Biofsica da Universidade
Gama Filho - Rio de Janeiro

LIVRARIA ATHENEU- Rio de Janeiro- So Paulo -1978

Colaboradores
Franz Rodriguez-ErdmannProfessor de Medicina.
Chefe do Laboratrio de Coagulao
Diretor do Centro de Hemofilia
do Hospital Universitrio.
Universidade de lllinois. Chicago.
Estados Unidos da Amrica.
Mximo Medeiros Professor Titular de Biofsica da
Universidade Gama Filho Chefe da Seo de Radiobiologia
do instituto Estadual de Hematologia Pesquisador do Conselho Nacional de
Desenvolvimento Cientfico.

(Preparada pelo Centro de Clltaloga().nn lon tc do


S INOICA'I'O NACIONAL DOS E011'0RES DE L[VROS. RJ)

047h

Ollvern, Hrulcy Pacheco de.


Hcmnt<>logla cllnica, com un l capitulo
sobre coagulao intrava.sculnr em colaborao
com Frnn Rodn guez..Erdmann e um capitulo
sobre critroclnHicn por Maximo Medelri)S.
Rio de Janeiro, Uv. Al.hcneu, 1977.
p llust..
BbUografia

Hematologia I. Rodngucr.-Erdmnon,
Fran1. 11. Medeiros, Mnxlmo rtl. Titulo
I.

77~176

CDD CDU -

616 . 15

GIG . IS

Livraria ATH ENE U


R. Bambina 74- Tcl.: 266-1295 c 226-4793
Rua Senador Dantas 56 - Te!.: 221-0491
RIO DE JANEIRO
Rua Jesuno 30 - Tel.: 220-9186
SO PAULO

Reservados todos os direitos, inclusive


os de traduo para outras lnguas.
proibida, sem a prvia autorizao
da editora, a reproduo, por qualquer
processo, deste livro, no todo ou em parte.

'

memria de
Walter Oswaldo Cruz

Prefcio

A hematologia clnica constitui um dos ramos da medicina


interna cujo carter interdisciplinar dos mais marcantes.
Por isto, o seu conhecimento preciso essencial para o
internista e para os especialistas dos demais setores da clnica
mdica. Tal esprito, imbudo desta profunda interdependncia
orgnica das vrias especialidades clnicas, presidiu a
organizao do Hospital dos Servidores do Estado e est
impregnada no presente livro. O mesmo o resultado direto da
atividade profissional do autor, h 20 anos responsvel pelo
Setor de Hematologia do Servio de Clnica Mdica daquele
Hospital. Durante todos estes anos tm passado pelo Setor,
colaborando ativamente no cuidado dos pacientes, algumas
centenas de Residentes, cuja meta profissional a medicina
clnica, seja no seu exerccio profissional como no seu ensino
universitrio, tanto em carter geral como especializado.
Destes numerosos e dedicados residentes um pequeno nmero
- pouco mais de uma dezena - permaneceram um terceiro ano
no Setor, a fim de iniciar sua especializao na Clnica
Hematolgica aps os dois primeiros anos indispensveis de
medicina interna, e hoje so especialistas competentes e
experimentados em vrios centros hospitalares do pas.
Na formao de todos estes Residentes, o autor e seus
dedicados comp~eiros do Setor- Dr.a Maria Nazareth
Petrucelli (atualmente em Braslia), Dr.a Maria Tereza Attem,
Dr.a Iieselotte Laun, Dr. A. Mamede Neves, Dr. Ricardo
Figueiredo, Dr. Mixel Tenenbaum- ministraram anualmente
um curso de hematologia clnica, patrocinado pelo Centro de
Estudos. Atualmente, alm deste curso, de durao de quatro
semanas, tambm ministrado outro curso, de durao de
um ano letivo, dedicado aos Residentes em estgio de
especializao. Esta longa experincia no ensino da
especialidade levou o autor prepap1o deste texto, que
pretende dar uma viso global do atual estado da hematologia,
resentindo-se, como natural, das deficincias inerentes s
obras pessoais. Mas pareceu ao autor que a vantagem de uma
viso global do assunto, impossvel nos textos preparados por
numerosos especialistas, merecia correr o risco de inevitveis
incorrees e impropriedades, em se tratando de assunto to
vasto.
,
Experincia igualmente importante nestes ltimos anos foi a
participao ativa do autor no curso de graduao da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio de
Janeiro, a convite dos Professores Clementino Fraga Filho e
Emiliano Gomes. Este contato ntimo com nossa realidade

.. universitria atual alertou sobre a necessidade de abordar


a]gumas noes preliminares, em geral consideradas como j
conhecidas nos livros de texto estrangeiros, mas ainda
indispensveis para o nosso estudante, cuja formao bsica
no to completa.
Tratando-se essencialmente de um texto de um clnico para
outros clnicos, o autor no abordou a1guns aspectos
hematolgicos, tanto por falta de competncia prpria como
por fugir prtica clnica habitual. Destes aspectos
hematolgicos no abordados, o principal se refere
imuno-hematologia e hemoternpia. Cr o autor que esta
especialidade ganhou foros de independncia e seu estudo
deve ser efetuado nos tratados especializados e no como um
simples e deficiente apndice de uma hematologia geral.
Pelo mesmo motivo - tratar-se de condio eminentemente
ligada patologia imuno-hematolgica, com tratamento
essencialmente hemoterpico - no foi abordado o problema da
doena hemoltica do recm-nascido.
Obedecendo a esta orientao clnica, aps os indispensveis
captulos sobre os problemas fundamentais da hematologia, os
diversos captulos sobre as afeces hematolgicas so
discutidos principalmente sob o aspecto de sua fisiopatologia,
manifestaes. clnicas, critrio dignstico e orientao
teraputica. No fim de cada captulo clnico foram dispostos
planchas com os aspectos iconogrficos mais importantes de
cada condio.
Aps estas notas de esclarecimento inicial, o autor deseja
agradecer a todos que, direta ou indiretamente, colaboraram
para a realizao deste livro. Em primeiro lugar o aittor deseja
agradecer de modo muito especial ao Dr. Mrio Mesquita,
fundador do Servio de Hemoterapia do HSE, cujos mritos,
quer como pessoa humana, quer como profissional, so um
privilgio dos que com ele convivem. Ao Dr. MesqUita o autor
agradece a pacincia com que leu e discutiu os originais deste
livro, tendo sido suas ponderaes da maior competncia e
valia. Da mesma forma o autor deseja agradecer ao Professor
Alberto B. Hargreaves a anlise e discusso do captulo sobre
os imunoglobulinas. Aos seus companheiros de trabalho na
equipe de hematologia clnica do HSE, Dr.as Maria Tereza
Attem e lieselotte Laun e Drs. Mixel Tenenbaum, Ricardo
Figueiredo e Saulo Rolim, tambm os agradecimentos do
autor. Igualmente valiosa foi a cooperao de antigos
Residentes especialistas, especialmente os Drs. Crescncio
Netto e Nelson Fraiji. Ao br. Ernani Saltz, brilhante
ex-residente especialista e atual companheiro de lides clnicas,
meus agradecimentos muito particulares.
Ao Dr. Theobaldo VIanna e aos companheiros do Servio de
Clnica Mdica do HSE o autor presta o seu maior
reconhecimento, pois sem a existncia deste atuante grupo de
medicina interna este livro no se teria tornado uma realidade.
Como foi salientando nas linhas iniciais deste prefcio, a

orientao deste texto reflete fielmente a organizao


interdisciplinar modelar do Servio de Clnica Mdica chefiado
pelo Dr. Vianna. Da mesma forma o autor agradece a todos
os colegas do Hospital dos Servidores do Estado, entre os
quis cumpre destacar os companheiros do Servio de
Patologia: o Professor Domingos De Paola, nos tempos de sua
brilhante atuao naquele Servio, no qual foi sucedido pela
atuao no menos brilhante de Francisco Duarte. Igualmente
o autor deseja exprimir seu reconhecimento aos colegas dos
Servios de Radiologia, muito especialmente aos Drs. Waldyr
Maymone e Hermilio Guerreiro. O mesmo reconhecimento
extensivo ao caro amigo Luiz Renato Caldas, quando de sua
passagem pela Chefia do Servio de Radioterapia do HSE,
com quem tanto o autor aprendeu, no s da sua
especialidade, a qual domina amplamente, como muito
especialmente de sua refinada cultura humanista. Igualmente
uma palavra de agradecimentos aos companheiros do
magnfico Servio de Hemoterapia do HSE, Dr. 3 Vera Leite
Ribeiro, Dr. Rinaldo Belo da Silva, e Dr. Roberto Morteo,
Dr.3 Maria Cecilia Azevedo e Dr. 3 Clelia Berthier.
Fmalmente, no poderia ser esquecido o Dr. Carlos M.
Monteiro, que tem realizado com a sua reconhecida
proficincia a cirurgia de quase todos os pacientes portadores
de hemopatias operados no HSE e na clnica particular do
autor. Nesta, tem sido da maior valia a cooperao que tem
recebido dos Drs. Flvio de Oliveira Gomes e Jos Carlos da
Silva Lima.
Ao Dr. Paulo da Costa, Rzezinski, mais do que Editor,
verdadeiro amigo, os agradecimentos do autor por ter tomado
possvel este livro. A Carlos Prosperi, que exclusivamente por
amizade tomou a si a tarefa da diagramao artstica deste
livro, o profundo reconhecimento pela sua sensibilidade e
competncia profissional, assim como de sua equipe, muito
especialmente o Sr. Jos Carlos Moreira.
Dedico este livro a Walter Oswaldo Cruz, com quem iniciei
minha carreira de hematologista, talvez da melhor maneira efetuando sob sua orientao trabalhos de pesquisa cientfica
no saudoso Instituto Oswaldo Cruz, tendo por companheiros a
figura mpar de Haiti Moussatch - fazendo votos para que um
dia nossa hematologia experimental possa retomar aos altos
. nveis internacionais alcanando sob a gide de Walter Cruz.
Fmalmente minha esposa Nancy a imensa dvida pela
participao ativa, secretariando com eficincia profissional e
dedicao carinhosa todas as etapas da feitura deste livro.
A mesma dvida extendo minha filha Claudia, pelo seu
trabalho competente e dedicado de "copy-desk" e revisora.
A elas e a meu filho Halley dedico igualmente este livro com
todo carinho.

Halley Pacheco de Oliveira

11

ndice Geral

Captulo
I Aspectos morfolgicos e quantitativos do sangue
e da medula ssea - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 29
11 A eritropoiese e seu controle fisiolgico
51
Ill Fisiologia do eritrcito - A hemoglobina
porfirias eritropoiticas -------~--------------- 61
IV Anemias: Eritrocintica
79
V O paciente com anemia
91
VI Metabolismo do ferro - As anemias hipocrmicas
105
VII As anemias megaloblsticas
123
VIII Anemias hemolticas I - Introduo - Defeitos da
membrana e do metabolismo do eritrcito---------------145
IX Anemias hemolticas li -As hemoglobinopatias As t a l a s s e m i a s - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1 6 4
X Anemias hemolticas III - Anemias imunohemolticas
197
XI Anemias aplsticas e diseritropoiticas
215
XII As poliglobulias - Policitemia vera
239
XIII Introduo fisiopatologia da granulocitopoiese
As neutropenias e a agranulocitose------------------253
XIV Leucemias - Etiologia, patogenia e classificao
269
XV As leucemias agudas na infncia e no adulto
277
Formas raras de leucemias - As retculo endotelioses
XVI As leucemias crnicas - Leucemia mielide crnica
e leucemia linfoctica c r n i c a - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 315
XVII Metaplasia mielide agnognica - Trombocitemia
hemorrgica--------------------------339
XVIII Introduo s doenas linfoproliferativas
Adenomegalias reativas- Mononucleose infecciosa-----------361
XIX Os linfomas - Doena de Hodgkin - Linfomas
linfocticos e h i s t i o c t i c o s - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 377
XX As imunoglobulinopatias - Mieloma mltiplo Doena de Waldenstrm- Doenas das cadeias
pesadas - A m i l o i d o s e - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 419
XXI A hemostasia primria - Prpuras
467
XXII Fisiologia e patologia da coagulao sangumea
As hemofilias- Tratamento dos defeitos da coagulao---------493
XXIII Coagulao intravascular disseminada
523
XXIV Protocolo de quimioterapia das hemopatias malignas
533

12

ndice AnaJtico

Captulo I

- Aspectos morfolgicos e quantitativos


do sangue e da medula ssea.
Introduo - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 2 9
A hematopoiese fetal
30
A hematopoiese ps-natal
31
'

Morfologia das clulas hematopoiticas ~-- - - - - - - - - - - - 32

Clulas reticulares
Srie granuloctica
Srie eritropoitica
Srie linfocitria
Clulas plasmticas
Moncitos
Plaquetas

32
32
34
35
36
36
37

A medula ssea - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 7

Bipsia da medula ssea


O estudo citomorfolgico da medula ssea

38
39

Bases gerais dos mtodos de exame hematolgicos


do sangue perifrico

Hemoglobinometria
Hematimetria
Hematcrito
ndices eritrocitrios
Sedimentao eritrocitria
Viscosidade plasmtica
Volume sangneo

40
40
40
40
41
41
42
43
43

~~illoo

Plaquetas
Anlise crtica dos mtodos hematolgicos de rotina

4fi
45

Exame do esfregao s a n g n e o - - - - - - - - - - - - - - - - 4 5

Eritrcitos
Leuccitos
Plaquetas
Referncias

46
47
47
-----48

13

Captulo 11

- A eritropoiese e seu controle fisiolgico


A mielopoiese e a eritropoiese - - - - - - - - - - - - - - - - - 5 1
O compartimento das ch1las primitivas
52

O compartimento das clulas comissionadas


O compartimento diferenciado

54
54

Citocintica------------------,---------55
Citocintica da medula ssea
55

Ciclo celular
Mtodos de estudos citocinticos
Exame da medula ssea

55
56
56

Fisiologia da e r i t r o p o i e s e - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 5 6
O eritron
56
Processo de maturao eritrocitrio
56
Controle da eritropoiese
57
Eritrocinese
59
Referneias---------------------------59

Captulo 111

- A fisiologia do eritrcito - A hemoglobina Porfirias eritropoieticas .


O metabolismo do e r i t r c i t o - - - - - - - - - - - - - - - - - 6 1

A hemoglobina---------------------63
O heme
63
As globinas
65
Funes da hemoglobina
69
Variantes normais da hemoglobina
71
Formas de desnaturao da hemoglobina normal
71
A hemlise------------------------72
Introduo
72

Destruio extra-vascular
Destruio intra-vascular

74
74

Referncias-------------------------75
As porfirias eritr<Jpoiticas------------------75
Porfiria eritropoitica
75
Protoporfiria eritropoitica
76
Referncias-------------------------77

Captulo IV

- Anemias - Eritrocintica
Introduo----------~--------------79

O radioferro

Meia depurao do ferro plasmtico (T/2 plasmtico)


Curva de utilizao do radioferro
Velocidade de renovao do ferro plasmtico
Curvas de captao "in vivo"
Absoro do ferro

82
82

83
&3
84
85

14

O radiocromo---------------------------------------------- 86
Sobrevida das hemcias---------------------------------- 86
Curvas de captao "in vivo''------------------------89
Referncias------------------------------------------------ 90

Captulo V

- O paciente com anemia

Introduo---------------------------------------------- 91
Deteco da anemia

92

Histria clnica ----------- -------------------------------- 93


Perda sangnea
Idade e sexo
---------------------------------------Raa
Ocupao
Histria medicamentosa
Histria familiar
Rapidez da instalao dos sintomas
Sintomas prvios -------------------------------------Sintomas associados

93
94
94
94
95
95
95
95
96

Exame fsico-------------------------------------------- 97
Palidez sem outros achados fsicos anormais--------------- 97
Palidez com ictercia
97
Palidez e esplenomegalia sem ictercia
98
Palidez e prpura
98
Febre, pulso e presso arterial
98
Fneros e pele
99
Manifestaes oculares
99
Cavidade oral
100
Manifestaes cardiovasculares
100
Trax
101
Abdmen
101
Reto
102
Genitlia
102
Membros
102
Referncias para estudo complementar

Captulo VI

-------------------10~

- Metabolismo do ferro - As anemias hipocrmicas


Introduo------------------------------------------------105
Metabolismo do ferro
Absoro intestinal do ferro
Transporte do ferro
Depsitos de ferro

106
107
109
111

Deficincia em ferro
Introduo
Clnica:
Histria
Dados do exame fsico
Caracterizao laboratorial

111
1ll
112
112
113
113

15

Deficincia de ferro na infncia------------115


Diagnstico laboratorial diferencial
115
Complicaes
116
Etiologia:
116
Na infncia e na gestao
116
A anemia ancilostomtica
117
Anemia ps-gastrectomia
118
Tratamento da anemia ferropriva
118
Referncias

Captulo VII

119

- As anemias megaloblsticas
Introduo--------------------------123
Deficincias da vitamina B 12
Introduo. Classificao
Absoro e transporte
Clnica das deficincias de vitamina B 12 :
A anemia perniciosa:
Introduo
Fisiopatologia e etiopatogenia
Quadro clnico
Aspectos hematolgicos
Diagnstico
Tratament"
Gastrectomias
Causas intestinais
Folatos

123
124
125
126
127
127
127
129
131
132
133
133
134
134

Qumica-----------------------134
Reservas orgnicas e necessidades
135
Absoro
136
Causas de deficincias de folatos:
136
Nutricional
137
Disabsoro
137
Excesso de utilizaco
137
Prematuridade
137
Doenas hematolgicas
137
Mieloesclerose
137
Doenas inflamatrias crnicas
138
Hemodilise
138
Drogas antifolato
138
Diagnostico da deficincia de folatos
Tratamento da deficincia de folatos

138
139

Referncias - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1 4 0

Captulo VIII

- Anemias hemolticas I Introduo- Defeitos da membrana e do


metabolismo do eritrcito
Introduo-~-----~----------------145

Sinais de hiper-hemlise
Sinais de hiperatividade eritropoiUca compensadora

146
147

16

Classificao _ _ _ _ _-,--:._ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 148

"'
Anemias
hemolticas por defeitos da membrana do eritrcito: ---150
Classificao------------ - - - - - - - - - - 1 5 0
A membrana do glbulo vermelho:
150
Composio
151
Protenas
151
Lipdeos
151
OrganizaP<io molecular
151
Permeabilidade
153
Formas clnicas:
153
Esferocitose hereditria
153
Introduo
153
Manifestaes clnicas
154
Investigao laboratorial
155
Tratamento
156
Eliptocitose hereditria
157
Outras formas de defeitos da membrana eritrocitria:
157
Acantocitose
157
Hemlise por fragmentao da membrana eritrocitria -158
Anemias hemolticas devidas a defeitos metablicos dos eritrcitos:
Deficincia de glicose-6-fosfato-desidrogenase - - - - - - - - 1 5 8
Deficincia de piruvato-quinase
161
Anemias por outras deficincias enzimticas
161
Referncias - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1 6 2

Captulo IX

- Anemias hemolticas 11 - As hemoglobinopatias As talassemias


Introduo

164

Hemoglobinopatias qualitativas: patologia das


variantes anormais da hemoglobina:

166

Hemoglobinas anormais resultantes da substituio de


um amino-cido externo:
A hemoglobina S:
Introduo
Fisiopatologia
Apresentao clnica da hemoglobina S:
O trao falcmico
A anemia falciforme:
Manifestaes crnicas
Crises falcmicas
Aspectos hematolgicqs e diagnstico
Cuidados gerais e tratamento
Combinao da hemoglobina S com outras
variedades de hemoglobinas
Hemoglobinas C, D e E
Hemoglobinas anormais resultantes da substituio de

166
167
167
170
170
170
171
172
174
177
178
179
180

17

um amino-cido interno:
Hemoglobinas M
Hemoglobinas instveis
Hemoglobinas com afinidade alterada pelo oxignio
Hemoglobinopatias quantitativas -

180
180
181
181

As talassemias: - - - - - - - 1 8 2

Introduo
Controle gentico da sntese da hemoglobina
Controle citoplasmtico da sntese da hemoglobina
As beta-talassemias:
Introduo
Talassemias beta heterozigticas
Talassemia beta homozigtica
Talassemia "intermdia"
As alfa-talassemias:
Introduo
Talassemia alfa heterozigtica
Talassemia alfa homozigtica

182
182
182
183
183
185
186
186
186
186
188
188

Hemoglobinopatias mistas - Associao de defeitos


quantitativos e qualitativos:----~-------------188
Hemoglobina S-Talassemia

188

Referncias

Captulo X

189

- Anemias hemolticas 111 - Anemias imuno-hemolticas.


Introduo-------------------------------------------197
Mecanismo fisiopatolgico da destruio
imunolgica dos e r i t r c i t o s - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1 9 8
Anticorpos IgG
Anticorpos IgM
O sistema complemento

198
200
200

MtodoS> laboratGriais utilizados para o estudo


das anemias imuno-hemolticas----------------201
Clnica das anemias imuno-hemolticas -

Classificao------202

Anemias imuno-hemoltica primria


Introduo-----Exame fsico
Exame do sangue
Tratamento

203

-~------------------------------203

204
204
205

Anemias imuno-hemolticas secundrias: - - - - - - - - - 2 0 6


Anemias hemolticas induzidas por drogas:-------206
1) Tipo Stibophen
206
2) Tipo penicilina
206
3) Tipo cefalotina
207
4) Tipo metil-dopa
207
Anemias hemolticas induzidas por infeces
208
Anemias hemolticas nas colagenoses
208
Anemias hemolticas em condies malignas
208
Anemias hemolticas em condies com
deficincias imunolgicas----------------209

18

Anemias hemolticas por anticorpos f r i o s - - - - - - - - - - - - 209


A hemoglnbinuria paroxstica noturna

210

Referncias-----~-------------------------212

Captulo XI

- Anemias aplsticas e diseritropoieiticas.


Introduo- Classificao

215

Anemias aplsticas:

216

Anemias aplsticas ocasionadas


po1 agentes mielodepressores

217

Agentes regularmente mielodepressores:


Radiaes ionizantes
Agentes citostticos
Benzol
Agentes esporadicamente mielodepressores:
Noes gerais - Incidncia
Agentes etiolgicos
Cloroanfenicol
Fenil-butazona
Anticonvulsivantes
Sais de ouro
Indometacina
Sulfamidas
Diversos medicamentos
Anemias aplsticas no dependentes
de fatores mielotxicos
Anemias aplsticas consecutivas a infeces
Anemias aplsticas relacionadas
com fatores constitucionais
Anemias aplsticas idiopticas
Aspectos clnicos
Aspectos hematolgicos
Tratamento
Complicaes
Anemias aplsticas puras
Modalidade aguda
Modalidades crnicas
Forma congnita
Formas adquiridas

Captulo XII

217
217
217
218
218
218
221
222
223
223
223
224
224
224
224
224
224
225
225
226
226
230
230
230
230
230
230

Anemias por disfuno medular: as anemias sideroblsticas


e diseritropoiticas

231

Referncias

233

- As poliglobulias - A policitemia vera.


Introduo -

Classificao - - - - - - - - - - - ' - - - - - - - 2 3 9

Poliglobulias relativas

240

Poliglobulias secundrias

241

19

Poliglobulias devidas h i p o x i a : - - - - - - - - - - - - - 2 4 1
Residncia em altitudes elevadas
241
Doena pulmonar crnica
242
Doenas cardiovasculares
242
242
Obesidade extrema (sndrome de Pickwick)
Alteraes da afinidade da hemoglobna pelo oxignio-- 242
Poliglobulias secundrias por causa no ligadas hipxia
sistmica:
Doenas renais
Doenas do sistema nervoso central
Outros tumores
Sndrome de Cushing
Poliglobulias iatrogrticas
Policitemia vera
Introduo
Incidncia
Manifestaes clnicas
Exame fsico
Exames hematolgicos
Diagnstico
Tratamento e curso clnic
Complicaes
Referncias

Captulo XIII

242
242
243
243

243
243
243
243
245
245
246

247
249
249
251
252

- Introduo fisiopatologia da granulocitopoiese As neutropenias e a agranulocitose.


Cintica dos granulcitos------------------253

Cintica dos neutrfilos em indivduos normais


Cintica da medula ssea
Cintica dos neutrfilos nos exudatos
Mecanismos de neutrofilia e de neutropenia
Regulao da granulocitopoiese
Cintica das clulas leucmicas

254
254
256
256
258
258

Propriedades dos neutrfilos

259

Defeitus funcionais dos neutrfilos

260

Alteraes morfolgicas dos neutrfilos

261

"Moncitos, eosinfilS e basfilos

261

Neutropenia e agranulocitose

262

Etiologia
262
I - Remoo acelerada dos neutrfilos da circulao---262
II - Sobrevida diminuda dos neutrfilos:
263
Neutropenias induzidas por medicamentos------263
Neutropenias nas colagenoses
266
Neutropenia neo-natal
266
Neutropenia induzida por transfus5es
266
Neutropena imunolgica primria
266
Neutropenia nas grandes esplenomegalias
266
III- Neutropenias por desvio para o compartimento
margnal---------------------266

20

IV V-

Neutropenias por granulocitopoiese deficiente-----266


Neutropenias por mecanismo
etiopatognico desconhecido - - - - - - - - - - - - 2 6 7
Referncias
268

Captulo XIV

- Leucemias- Etiologia, patogenia e classifico.


Introduo----------------------------------~-----269

Captulo XV

Etiologia

269

Patogenia

271

Classicao e nomenclatura

273

Referncias

275

- As leucemias agudas na infncia e no adulto Formas raras de leucemias - As reticuloendotclioses

Introduo----------------------------------------------277
Leucemias agudas na infncia

277

Incidncia
Fisiopatologia
A clula leucmica
Diagnstico
Exame clnico
Exame do sangue perifrico e da medula ssea
Radiologia
Outros exames
Diagnstico diferencial
Fatores prognsticos

277
278
278
279
279
279
280
280
280
281
T~atamento:
281
Cuidados gerais:
282
A hiperuricemia
282
As hemorragias
283
Controle das infeces
283
Bacterianas
284
Por protvzorios
284
Micticas
285.
Por vrus
285
Quimioterapia das leucemias agudas:
286
Tcnicf!. do tratamento das leucoses linfoblsticas--286
O comprometimento do sistema nervoso central
287
A leucemia mieloblstica (na infncia)
287
Imunoterapia ---------------------------------288
Concluses
288
Referncias

Leucemias agudas nos adultos


Caracterizao citomorfolgica
Leucemias mieloblsticas
Ieucemias promielocticas
Leucemias mielomonocticas
Leucemias monocticas
Eritremia aguda

288
289
290
290
290
290
291
291

21

E r i t r o l e u c e m i a - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 291
Leucemias linfoblsticas
291
Incidncia
Fisiopa tologia
Manifestaes clnicas
Diagnstico
Diagnstico diferencial
Curso e tratamento:
Tratamento quimioterpico
Leucemia mieloblstica
Leucemia promieloctica
Leucemia linfoblstica (do adulto)

291
292
293
293
295
296
298
298
299
300

Formas raras de leucemias

301

Leucemias eosinfilas
Leucemia basoflicas
Mielose eritrmica
Cloroma

301
302
302
302

Referncias

302

Retculo-endotelioses

303

Granuloma eosinfilo, doena de Letterer-Siwe e de


Hand-Schller-Christian------------------ 304
Referncias

Captulo XVI

306

- As leucemias crnicas
Introduo-----------------------------315
Leucemia mielide crnica
Incidncia
Patogenia
Histria natural da doena
Achados hematolgicos
Diagnstico e diagnstico diferencial
Curso clnico: prognstico
Tratamento

315
316
316
317
318
320
322
323

Formas atpicas das leucemias mielides crnicas:


325
Leucemia mielide j u v e n i l - - - - - - - - - - - - - Leucemias mielo-monocticas crnicas---------325
Referncias
Leucemia linfoctica crnica

326
326

Incidncia
Etiologia
Patogenia
A~pectos clnicos
Exame fsico
Estado hematolgico
Diagnstico e diagnstico diferencial
Curso, complicaes e prognstico
Tratamento
Leucemia prolinfoctica

326
327
327
329
330
330
330
331
333
335

Referncias

336

22

Captulo XVII - Metaplasia mielide agnognica Trombocitemia hemorrgica


Inroduo------------------------------------------339
Metaplasia mielide agnognica

339

Introduo - Histrico
Etiologia
Fisiopatologia
Manifestaes clinicas
Aspectos hematolgicos
Outros exames
Citogentica
Radiologia
Diagnstico
Tratamento e evoluo

339
340
340

343
344
345
345
---345
345
348

Trombocitemia hemorrgica

349

Introduo
Aspectos clnicos
Fisiopatologia
Tratamento

349
350
351
352

~ernc~----------------------------------------------352

Captulo XVID - Introduo ao estudo das doenas linfoproliferativas.


Adenomegalias reativas - Mononucleose infecciosa.
Introduo ao estudo das doenas tinfoproliferativas-------361

Consideraes gerais
361
Biologia dos linfcitos - clulas B, T e nulas
362
Modelo para o estudo das doenas linfoproliferativas
baseado nas respo.c;tas imunolgicas dos linfcitos aos
estmulos a n t i g n i o o s - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 6 4
Classificao imunolgica das doenas linfo
proliferativas humanas ---------------------------366
Breve discusso dos diferentes tipos de doenas
linfoproliferativas: - _ - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 6 7
Leucemia linfoblstica.
367
Leucemia linfoctica crnica
367
Leucemias de clulas em cabeleira
367
Linfomas linfocticos
368
Doena. de Waldenstrm
368
Mieloma mltiplo
368
Sndrome de Szary
368
Doena de Hodgkin
368
Modelo de Lennert para a classificao das
subpopulaes linfocitrias - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 3 6 8
~erncias

Adenomegalias reativas -

369

Mononucleose infeeciosa

370

Consideraes gerais
A sndrome mononuclrore infecciosa

370
371

~erncias

375

23

Captulo XIX

- Os linfomas - Doena de Hodgkin Linfomas linfoctico e histioctico


Introduo----------------------------------------------377
Histrico
377
Etiologia
378
Incidncia - Epidemiologia
379
Classificao
380
A classificao dos linfomas de GaU e Rappaport
380
A clula de Reed-Sternberg
381
Classificao da doena de Hodgkin (Rye):
382
Prevalncia linfoctica
382
Esclerose nodular
382
Celularidade mista
383
Depleo linfocitria
383
A classificao dos linfomas de Lennert (Kiel, 1974)
386
Linfomas e leucemia
386
Estudo clnico dos linfomas

387

Consideraes gerais
Doena de Hodgkin:

387
389

Aspectos clnicos e radiolgicos


Estagiamento
Plano de tratamento:
Radioterpico
Quimioterpico
Linfomas linfocticos
Clnica
A invaso sangnea

Conduta teraputica
O linfoma de Burkitt

390
392
393
393
394
396
396
397
398
399

Linfomas histiocticos------------------399
Complicaes dos linfomas:
400
Efuses serosas
400
Complicaes neurolgicas
400
Complicaes iatrognicas
401
Complicaes imunolgicas - infeces e
superinfeces--------------------401
Referncias

Captulo XX

401

- As imunoglobulinopatias monoclonais Mieloma mltiplo - Doena de Waldenstrm Doenas de cadeias pesadas- Amiloidose.
In~duo-------------------------------------------419

Imunoglobulinas
Classes de imunoglobulinas
Imunoglobulinas G
Imunoglobulinas A
Imunoglobulinas M
Imunoglobulinas D
Imunoglobulinas E

420
421
422
424
425
427
427

24

Correlao entre as imunoglobulinas normais e as


imunoglobulinas monoclonais---------------427
Mtodos laboratoriais para o estudo das
imunoglobulinas monoclonais:--------------- 429
Mielcma Mltiplo

431

Introduo
Incidncia
Patognese
Manifestaes clnicas
Aspectos patofisiolgicos especiais:
Insuficincia renal
Deficincia imunolgica
Manifestaes neurolgicas
Infiltraes de diferentes rgos

431
432
432433
434
435
436
436
437

Achados radiolgicos
Classificao imunoqumica dos mielomas
Achados laboratoriais diversos
Diagnstico
Associao com outras doenas
Variantes antomo-clnicas:

437
438
439
440
441
442

Plasmocitoma solitrio
Formas extra-medulares

442
442

Leucemia de clulas plasmticas


Curso, tratamento e prognstico

442
442

Doena de Waldenstrm

446

Introduo-----------------------446
Incidncia e etiologia
447
Patognese
447
Manifestaes clnicas - Sndrome de hiperviscosidade
448
Diagnstico
449
Evoluo, prognstico e tratamento
451
Crioglol!ulinemia

451

Doenas de cadeias pesadas - - - - - - - - - - - - - - - - - - 4 5 1


Doena de cadeia pesada Y Doena de cadeia pesada a Doena de cadeia pesada JJ

Doena de Franklin - - - - - 4 5 2
(Seligmann)
452
453

AJniloidose----------------------------453
Amiloidose primria - Amiloidose concomitante
com mieloma
Outras formas de amiloidose
Gamopatia monoclonal benigna
Referncias
ImunoglobUlinas - mieloma mltiplo
Doena de Waldenstrm - Doenas de cadeias pesadas Amiloidose

454
455
55
455
455
457

25

Captulo XXI

- Hemostasia primria - As prpuras


Introduo----------------------------------------------467
As plaquetas----------------------------------------------

468

Fisiopatologia das plaquetas -----------------------------468


Estrutura e metabolismo das plaquetas
468
Funes das plaquetas
470
Perturbaes da hemostasia primria devidas s
plaquetas- Estados purpricos:--------------------------473
Classificao-------------------------473
Trombocitopenias:
473
I -

Trombocitopenias por transtornos na produo


de plaquetas:
474
II - Trombocitopenias por seqestrao plaquetria
475
UI - Trombocitopenias por excessiva destruio ou
utilizao das plaquetas:
475
Etiopatogenia e classificao:
475
Trombocitopenias devidas a sangramentos
475
Trombocitopenias devidas destruio imunolgica
das plaquetas
476
Formas secundrias
476
yorma "idioptica"
477
Trombocitopenias devidas a um consumo excessivo
de plaquetas
477
Estudo clnico das prpuras imunolgicas
477
478
Aspectos gerais
Maaifestaes clnicas
479
Estudo laboratorial
480
Diagnstico----------------------- 481
Tratamento e evoluo
481
A prpura trombocitopnica idioptica
nos adultos-----------------------------481
A prpura trornbocitopnica idioptica
na infncia------------------------------------- 483
Transfuso de plaquetas
Trombocitopatias:
Condies por defeitos hereditrios das plaquetas
Condies por defeitos adquiridos das plaquetas

484
484
484
485

Prpuras vasculares---------------------------------------- 486


Telangiectasia hemorrgica hereditria-------------------- 486
Prpura simples
487
Prpura senil
487
Sndrome de ( Ehlers- Danlos)
487
Prpura esteride
487
Prpura factcia
487
Prpura anafilatide
487
Referncias ----------,----------------------------------------488

26

Captulo XXII - Fisiologia e patologia da coagulao sangnea.


Introduo--------------------------------------------493
A Coagulao do sangue

496

Propriedades dos fatores da coagulao:

500

Fibrinogneo
Trombina
Fator V
Fator VII
Fator VIII
Fator IX
Fator-X
Fator XI
Fator XII
Fator XIII

500
502
502
502
502
503
503
503
503
503

O sistema fibrinoltico

504

Defeitos da coagulao:

506

Anormalidades do fibrinogneo
Defeitos congnitos
Deficincias adquiridas

506
506
506

Protrombina
Fator V
Fator VII
Fator VIII
Hemofilia A
Doena de von Willebrand
Deficincias adquiridas do F. VIII -

506
507
507
507
508
508
509

Inibidores

Fator IX-------------------------------------------509
Hemofilia B ou Doena de Christmas
509
Fator X - Fator Stuart-Prower
51fJ
Fator XI
510
Fator XII - Fator Hageman
510
Fator XIII
511
Referncias------------------------------------------------511
Tratamento dos defeitos da coagulao

511

Consideraes gerais
511
Teraputica substitutiva nas hemofilias A e B
512
Tratamento de problemas especficos nas
hemofilias A e B: ------------------------------------515
Hemartroses
Hemorragias exteriorizadas
Hematomas
Avulses dentrias
Hemorragias do S.N.C.

515
515
516
516
516

Tratamento de outras deficincias da


coagulao sangnea:-----------------------------------517
Doena de von Willebrand
Deficincia do Fator V
Deficincia do Fator VII

517
517
517

Deficincia do Fator X - - - - - - - - - - - - - - - - 5 1 7
Deficincia do Fator XI
517
Flbrinogneo
517
Complicaes da teraputica substitutiva:
Hipervolemia
Reaes alrgicas
Hepatite
Inbidores do Fator VIII
Tratamento dos defeitos adquiridos da coagulao

Referncias

517
517
518
518
518
518
519

Captulo XXIII - Coagulao intravascular disseminada.------------523


In~uo

523

Sndrome de coagulao intravascular disseminada------- 525


Diagnstico

528

TratEnento

530

Referncias-----------------------531

Apndice

- Protocolos de poliquimioterapia para o tratamento


das lencemias e dos linfomas.----------------533
Protocolos para o tratamento da leucemia aguda--------533
Leucemias linfoblsticas
Protocolo G.A.T.L.A. (10-LA-72)
Protocolo VII do St. Jude Cbildren's Hospital

534
534
535

'
Leucemia mieloblstica
536
Protocolo daunoblastina/arabinosdeo-C
~37
Protocolo arabinosdeO-C/thioguanne----------537
Protocolo COAP
537

Protocolos para o tratamento dos linfomas----------538


Protocolo M O P P ' - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 5 3 8
Protocolo COP
539
Protocolo de linfomas G.A.T.L.A.
540

Referncias-----------------------541

28

ndice. das planchas em cores


(Planchas A a N)

Plancha A

Esquema da eritropoiese normal

544

Plancha B

Esquema da granulocitopoiese normal

545

Principais alteraes morfolgicas eritrocitrias

546

Plancha D

Aspectos citomorfolgicos da hipossiderose

547

Plancha E

Medula ssea na anemia megaloblstica

548

Plancha F

Medula ssea na leucose linfoblstica

549

Plancha G

Citoqumica da leucose mieloblstica e linfoblstica


(PAS e "Sudan-black")

550

Plancha H

Medula ssea na leucose mieloblstica

551

Plancha I

Medula ssea nas leucoses pr-mieloctica, mielomonoctica


e monoctica

552

Plancha J

Sngue perifrico na leucemia mielide crnica

553

Plancha K

Sangue perifrico na leucemia linfoctica crnica

554

Plancha L

Sangue perifrico na metaplasia mielide agnognica

555

Plancha

Plancha M- Sangue perifrico na mononucleose infecciosa

556

Plancha N- Medula ssea no mieloma mltiplo

557

Captulo I

Aspectos
morfolgicos e
quantitativos do sangue
e da medula ssea

O eritrcito o produto final das clulas do sistema eritropoitico. Todo este


sistema destina-se unicamente a prover
veculos apropriados para sntese, transporte e proteo da hemoglobina. Ou seja, produzir um pigmento respiratrio
capaz de receber, transportar e liberar
oxignio e prover um ambiente onde o
pigmento possa ser mantido em seu estado funcional.
O eritrcito circula no sangue, onde todo um sistema complexo foi desenvolvido para que estas clulas, devidamente oxigenadas nos pulmes, atinjam
toda a economia do orgmismo, liberando
a nvel tecidual a carga adequada de oxignio. Este sangue circulante perfaz cerca de 8% do peso corporal total. Em condies normais 45% constitudo por clulas e 55% por fluidos. A parte celular
tem sua origem nos rgos hemopoiticos, principalmente na medula ssea, bao, fgado e gnglios linfticos. O processo pelo qual as clulas proliferam,
amadurecem e finalmente atingem o sangue denominado hematopoiese. Especificamente, esta hematopoiese denominada eritropoiese quando se destina
produo de eritrcitos, e leucopoiese

quando relacionada com a produ.o


de leuccitos. Esta, por sua vez, compreende a granulocitopoiese e a . linfopoiese. Uma terceira linhagem destina-se produo das plaquetas e denomina-se trombocitopoiese. A inter-relao entre estas linhagens celulares tem
sido objeto de debates que tiveram sua
origem com os primrdios da hematologia, dando origem a diferentes escolas
que defendiam vigorosamente seus pontos de vista. A primeira destas escolas,
que pode ser denominada monofiltica,
defende a hiptese de que todas as clulas sanguneas, inclusive os linfcitos,
tm origem numa clula sangnea primitiva multipotencial (teoria monofiltica de Maximow e Bloom). J Ferrata
admitia apenas que as clulas da medula
proviessem de um nico elemento, a clula mesenquimatosa fixa primitiva, denominada por ele como hemohistioblasto. Outros pesquisadores (Naegeli, Sabin
e Doan) defendiam origens diferentes para as sPies medulares. Schilling ainda
acrescentou uma modificao teoria de
Naegeli, admitindo que os moncitos se
originassem diretamente, sem etapas intermedirias, das clulas reticuloendote-

30

liais. Trabalhos mais recentes evidenciaram, como ser discutido no prximo Captulo, a exstncia indiscutvel de uma
clula primitiva pluripotencial, gerando,
como fora antevisto por Ferrata, a linhagem mielopoitica. Sua identidade morfolgica porm ainda permanece obscura.
Tambm o desenvolvimento dos linfcitos
e sua heterogeneidade foi demonstrada

por tcnicas modernas. O relacionamento dos moncitos com as outras linhagens celulares ainda no est inteiramente esclarecido, mas h evidncias que
sugerem uma origem retculo-histiocitria. Um esquema aceitvel da origem e
inter-relacionamento das clulas sanguneas encontra-se na Tabela 1.1., tomada
de Lewis, 1974.

Clula reticular primitiva

'

Hemocitoblasto

Proeritroblasto

Eritroblasto
basfilo

Eritroblasto
policromtico

Eritroblasto
ortocromtico

Reticulcito

Mieloblastos

Monoblasto

Moncito

Promielcito

Prolinfcito

Mielcito

Linfcito

Linfoblasto

Megacarioblasto

Megacaricito

Plaquetas

{neutrfilo/eosinfilo/basfilo)

"
"

Metamielcito
Forma em basto

Segmentado polimorfonuclear

Eritrcito
Tabela 1.1 -

Origem das clulas sangneas (seg. Lewis, 1974, mod.)

A hematopoiese fetal - a formao de sangue no embrio muito importante para o hematologista. Numerosas afeces determinam sintomas cujo
mecanismo s pode ser compreendido
com o conhecimento deste perodo hematopoitico. A hematopoiese fetal pode ser
diferenciada num perodo pr-heptico,
heptico e linfomedular. Na terceira semana de vida da espcie humana surgem as clulas sanguneas. Na superfcie
das reservas vitelinas dispem-se algumas clulas mesenquimatosas em pequenos grupos. Os elementos perifricos vo
se diferenciar para formar o endotlio
vascular. Os lementos centrais perdem
suas ligaes com as clulas vizinhas,
tornam-se esfricos e do origem s primeiras clulas sanguneas. Como estas
clulas ficaram no interior do endotlio
vascular que se foi constituindo, logo que
o corao inicia seus batimentos. estas clulas primitivas sanguneas comeam a

circular. No incio so inteiramente desprovidas de hemoglobina: tratam-se de


clulas tronco ("stem cell" dos autores
ingleses; "cellules souches" dos autores
franceses). Ulteriormente estas clulas
se transformam e comea a aparecer no
seu interior uma hemoglob~na especial
denominada. hemoglobina. Gowers. Como
estas clulas se assemelham s da eritropoiese dos estados carenciais de fatores
de maturao na patologia humana, foram denominadas "megaloblastos primitivos". A durao deste perodo mesoblstico da hematopoiese no conhecida
com preciso. Desaparece no embrio de
50 mm. No terceiro ms o fgado comea
a funcionar como rgo hematopoitico,
atividade esta que mantm at o nascimento. D origem ento eritropoiese
de linhagem definitiva, a qual se processa tambm no bao. Nesta ocasio
surgem tambm os granulcitos que se
tornam numerosos no 49 ms. Por esta

31

(I) Aspectos morfolgicos

e quantitativos do sangue
e da medula ssea.

poca tambm comeam a aparecer os


megacaricitos, mas os linfcitos ainda
no so encontrados. S na segunda metade do perodo heptico da hemopoiese
comea a surgir a linfopoiese tmica.
Os primeiros esboos de gnglios linfticos aparecem nos embries de 3 meses.
Gradualmente aumentam de volume e
por volta do 5Q ms produzem linfcitos,
cujo nmero circulante atinge o dobro
dos granulcitos.
Perodo linfa-medular - A funo
hemopoitica do fgado diminui a partir
do 5Q ms, para cessar um pouco antes
do nascimento. Simultaneamente surgem a hematopoiese medular, esplnica
e ganglionar. No incio desta transio o
fgado sobretudo eritropoitico e a medula leucopoitica, mas, pouco a pouco,
os rgos tomam o grau de especializao
definitiva, como encontrada no adulto.
Hematopoiese pos-natal - ao nascer, a medula hematopoitica, de cor
vermelha, ocupa todo o interior dos
ossos do esqueleto e assim persiste por
2 a 3 anos. Durante este perodo os stios
ge hematopoiese extra-medular ficam
em repouso, a menos que haja um estmulo anormal, como por exemplo perdas sanguneas. Neste caso, j que a medula encontra-se toda em plena atividade, a hematopoiese suplementar para
fazer face demanda excessiva s pode
ser executada pelos rgos previamente
hematopoiticos, isto , o fgado e o bao.

No decorrer da infncia h uma gradual


substituio da medula vermelha por
medula amarela, gordurosa, de escassa
atividade hematopoitica. Esta substituio se processa em sentido centrpeto e
no adulto no vai mais ser encontrada
atividade hematopoitica nos ossos dos
membros. Isto se prende provavelmente
a dois fatos principais: primeiro, temperatura relativamente mais baixa dos
membros, no tima para atividade hematopoitica; segundo, existncia de
uma reserva de cavidade medular excessivamente extensa, desnecessria atividade hematopoitica normal, para a qual
a cavidade medular dos ossos do tronco
e da cabea so suficientes. Entretanto,
estmulos anormais da hematopoiese, de
qualquer natureza, podem reativar a hematopoiese no esqueleto dos membros
dos adultos. No indivduo velho, a medula torna-se, mesmo no esqueleto do
tronco, parcialmente substituda por gordura, o que explica a fragilidade do sistema hematopoitico geritrico.
A extenso da atividade ertropoitica do organismo pode ser demonstrada
pela incorporao de 59Fe. (Figura 1.1).
interessante observar que o volume de medula ativa da criana e do
adulto so semelhantes, o que se explica
devido necessidade de uma maior atividade medular na infncia, j_ que o volume sanguneo encontra-se em expanso paralela do peso corporal.

Espao medular total


(Adulto de 70 kg) = 2600 a 4000 ml
Medula vermelha ativa= 1200 a 1500 g

Espao medular tota!


(Criana de 15 kg = 1600 ml
Medula vermelha ativa= 1000 a 1400 g

figufa 1.1 Comparao da medula vermelha ativa na criana e no adulto. H uma quantidade quase idntica de medula vermelha em ambos, a despeito
de uma diferena de peso corporal de 5 vezes.
(Seg. Bierman, HR: Homeostasis of the blood
cell etements. In: Functions of Blood p. 357. Ed:
FG Mac-Farlane e AHT Robb. Smith. Blackwell,
Oxford, 1961).

32

Morfologia das clulas


hematopoiticas
Neste tpico sero abordados os
principais aspectos dos diferentes estgios do desenvolvimento celular. preciso no esquecer que este desenvolvimento efetua-se de modo contnuo e no
por etapas, como poderiam fazer crer as
classificaes propostas, que so basicamente didticas e, portanto, artificiais.
Na prtica, na presena de uma clula,
por vezes difcil determinar seu estgio
exato de diferenciao.
A transformao de uma clula, de
imatura para matura, envolve modificaes tanto citoplasmticas como nucleares, que, em condies normais, ocorrem
de modo mais ou menos sincrnico. As
transformaes citoplasmticas so relacionadas com o contedo de cido nuclico. As clulas, quando coradas pelo
mtodo pantico, variam de um citoplasma profundamente azul (basfilo) quando imaturas, devido riqueza de cido
ribonuclico, at a total desapario
desta basofilia, quando maturas. No caso
especial da eritropoiese, a gradual substituio do cido ribonuclico dos eritroblastos imaturos pela hemoglobina encontrada nos estgios finais de maturao, visualizada pela transio da colorao basfila, intensamente azul, para
colorao alaranjada, de natureza acidfila, conferida pela hemoglobina. As
fases intermedirias de maturao apresentam a coexistncia de ambos elementos no citoplasma, isto , cido ribonuclico e hemoglobina, conferindo uma colorao ambgua ao citoplasma, meio basfila e meio eosirifila, denominada policromatofilia. J nos granulcitos a modificao de cor do citoplasma correlacionada com o aparecimento de grnulos
com enzimas, que conferem uma colorao especial, seja neutrfila, basfila ou
eosinfila.
A medida que se processa a maturao, h uma redu~o na dimenso do
/ ncleo, com condensao da cromatina
e desapario do nuclolo, com seu contedo de cido ribonuclico. Esta condensao pode ser acompanhada de modificaes de formas do ncleo, como por

exemplo a forma plurisegmentada do


neutrfilo maturo. De um modo geral a
relao ncleo-citoplasma mais elevada
nas clulas menos maturas.
Clula reticular
Tambm denominada hemo-histioblasto por Fern La. a menos matura
das clulas identificveis correlacionadas
com a hemopoiese. Apresenta um dimetro varivel de 15 e 25 micra, contornos
irregulares, amebides. Ncleo oval, com
cromatina finamente reticulada de colorao vermelho purpreo. Presena de
3 a 6 nuclolos de contornos irregulares,
de dimenses reduzidas. Citoplasma azul
plido, moderadamente entremeado de
zonas mais claras, exibindo uma fina
granulao azurfila. A relao ncleo
citoplasmtica de 1: 1. A microscopia
eletrnica demonstra perfeitamente bem
o aparelho de Golgi, vacolos do retculo
endoplsmico e citosomas e a presena
de microtbulos e estruturas fibrilares
pro-eminentes. As mitocndrias so escassas e os ribosomas so encontrados
muito raramente.
Outra clula reticular seria o hemocitoblasto, de identificao menos fcil nos esfregaos da medula ssea. Tem
20 a 30 micra de dimetro e apresenta o
mesmo tipo de ncleo reticulado do hemo-histioblasto. O citoplasma mais claro, principalmente em torno do ncleo e
no apresenta grnulos. Os contornos celulares so mais regulares e a relao
ncleo-citoplasmtica de 1 a 1,5:1. Na
microscopia eletrnica exibe um maior
nmero de mitocndrias, embora o nmero de ribosomas e poliribosomas permanea escasso.
Srie eritropoitica
(Ver Plancha A)
(sinnimo:
pronormoblasto) - a clula eritropoitica menos matura identificvel morfologicamente. Tem dimetro de 15-20 micra. O ncleo, corado pelos mtodos panticos, tem cor vermelha purpreo claro, com cromatina delicada de distribuio uniforme, assumindo por vezes
aspecto de massa fragmentada. Apresenta de 1 a 3 nuclolos bem evidentes.
PRO-ERITROBLASTO

33

(I) Aspectos morfolgicos


e quantitativos do sangue
e da medula ssea.

de centrolos e corpos de Golgi e existem


poucos microtbulos e fibrilas. Podem
ser visualizadas molculas de ferritina
disseminadas no citoplasma, estando algumas presentes nas mitocndrias. (Fig.

O citoplasma tem aspecto granular e


intensamente basfilo. A ultramicroscopia revela numerosas e grandes mitocndrias e abundantes ribosomas, principalmente na forma de poliribosomas. H
um centrosoma proeminente composto

1. 2)

Ribosomas
Mitocndrias
Nuclolos

I
I
#
I

Eritroblasto basfilo

'

Eritroblasto
basfilo
Hemoglobina
Eritroblasto
policromtico

Eritroblasto
ortocromtico

~---- Reticulcito----

Figura 1 . 2 -

Eritrcito

Eritrcito

Linhagem eritropoitica vista em microscopia convencional ( esquerda} e electrnica ( direita), esquematicamente. Segundo Bernard e Levy, modificado, 1976.

ERITROBLASTO BASFILO - (normoblasto basfilo) - semelhante clula


anterior, porm sem nuclolo. Ncleo
com a cromatina mais densa, apresentando mais tendncia configurao de
massa rachada.
ERITROBLASTO POLICROMTICO (normoblasto policromtico) - nesta
clula a hemoglobinizao visualizada
pela primeira vez: o citoplasma toma
uma cor azul-avermelhada. O ncleo diminui de tamanho e a cromatina tornase mais compacta. Dimetro celular de
12 a 15 micra, com relao ncleo citoplasmtica favorecendo o citoplasma.
A ultra-estrutura revela abundantes mi-

tocndrias e ribosomas (poliribosomas);


a ferritina residual agrupa-se em pequenos conglomerados siderticos. Desapario dos microtbulos.
ERITROBLASTO ORTOCROMTICO(normoblasto ortocromtico; normoblasto picntico; normoblasto acidfilo; normoblasto oxiflico). H grande diminuio do dimetro celular, que desce para
8 a 12 micra. Ncleo escuro, constitudo
por massa homognea de cromatina, sem
estrutura visvel, de localizao excntrica, movendo-se para a periferia da clula, em estgio que precede a sua expulso. Nesta fase a clula atingiu o
fim de sua capacidade de sntese de

,,
34

ADN e incapaz de atividade mittica.


RETICULCITO- representa a primeira etapa no nucleada da srie. Dimetro de 7 a 10, micra, contendo ainda
certa quantidade de cido ribonuclico
e de ribosomas, os quais so responsveis
pela sua colorao policromtica com os
mtodos panticos. So igualmente os
elementos responsveis pela colorao
"em retcula" quando corados pelo azul
brilhante de cresil ou outros corantes
para reticulcitos. O reticulcito tem
contornos irregulares, o que reflete a
existncia do movnento celular ativo.
ERITRCITO - Em 2 a 3 dias o reticulcito atinge a fase definitiva de eritrcito adulto. Este normalmente apresenta-se como um disco bicncavo com 7
a 8 micra de dimetro. microscopia
tica apresenta-se como uma massa sem
estrutura contendo hemoglobina em seu
interior mais ou menos bem dissolvida.
O exame pela microscopia eletrnica, en-,
tretanto, revela um certo nmero de estruturas; a membrana constituda de
3 camadas, sendo uma eletron-translucente, recoberta por duas camadas, interna e externa, eletronicamente densas.
A seco do citoplasma apresenta-se
densa e homognea. Porm, uma poro
do seu interior revela vacolos autofgicos.
Srie granuloctica
(Ver Plancha B)
MIELOBLASTO- uma clula redonda de 12 a 20 micra de dimetro. O ncleo ocupa quase toda a superfcie e a relao ncleo-citoplasmtica de 6:1. O
ncleo apresenta uma rede cromatnica
fina, uniformemente distribuda, exibindo dois ou mais nuclolos bem visveis
de colorao azul plida. O citoplasma
azul claro com o contorno mais basfilo.
No contm grnulos. Na microscopia
eletrnica so visualizadas numerosas
mitocndrias e ribosomas, principalmente em forma de rosetas. O aparelho de
Golgi muito ntido.
PROMIELCITO - (sinnimo: progranulcito) - uma clula ligeiramente
maior que o mieloblasto, com um ncleo

grande, ovide, por vezes ligeiramente


denteado, exibindo uma cromatina de
cor purprea clara. O citoplasma, mais
abundante que no mieloblasto, apresenta colora,o azul clara e exibe numerosos e finos grnulos de colorao azurfila (vermelho-vinhoso). O ncleo apresenta dois ou mais nuclolos de colorao azul clara, menos ntidos que os do
mieloblasto. A ultra-estrutura revela numerosas mitocndrias volumosas e um
grande nmero de ribosomas livres. Presena de ergatoplastnas. Aparelho de
Golgi proeminente, localizado na zona de
concavidade do ncleo, responsvel pela
granulocitognese incipiente (Bessis).
MIELOCITO - mede 12 a 18 micra de
dimetro. uma clula de ncleo arredondado ou ovalado, cujo citoplasma
contm quase que exclusivamente granulaes especficas neutrfilas, vendose de permeio raras granulaes azurfilas. Ncleo menor do que o do prmielcito, francamente denteado, com
massas croma tnicas mais densas; no
mais exibe nuclolos. O exame microscopia eletrnica demonstra uma clula
idntica ao granulcito maturo, com exceo apenas da forma do ncleo.
METAMIELCITO - o metamielcito
apresenta todos os caracteres citolgicos
do mielcito, diferenciando-se apenas
pelo ncleo reniforme, cuja convexidade
quase tangente superfcie da clula.
Sua concavidade corresponde ao centrosoma. O ncleo constitudo por cromatina densa, distribuda por numerosos
fragmentos delimitados de forma mais
ntida que no ncleo do mielcito. o
mais jovem dos granulcitos que pode ser
encontrado em condies normais no
sangue circulante na proporo de 1 a
5% dos granulcitos circulantes. O estudo de sua ultra-estrutura idntico
ao do granulcito maturo.
GRANULCITOS - granulcitos neutrfilos: so clulas arredondadas de 12
a 14 micra de dimetro, caracterizadas
pela forma de seu ncleo, motivo pelo
qual recebeu a designao inexata de
"polinucleares", quando na verdade trata-se de um nico ncleo com vrias zo-

35

nas estreitadas, formando finas pontes


de substncia nuclear. No estado normal
no se encontram neutrfilos com mais
de cinco segmentos. Estes segmentos se
dispem ao acaso no citoplasma, formando configuraes em S, Z, E, G, etc.,
que dependem basicamente da maneira
como foi efetuado o esfregao na lmina.
A cromatina muito densa, formada de
massas separadas por faixas de oxicromatina, mais clara. So vistos igualmente os apndices sexuais. O citoplasma, ligeiramente acidfilo repleto das granulaes especficas. Pelo mtodo pantico
so de cor bege, variando bastante de
tom conforme o pH da preparao e a
persistncia ou no de granulaes azurfilas. A microscopia eletrnica exibe
um ncleo formado de blocos de basicromatina, presena de poros nucleares, citoplasma com raros ribosomas, aparelho
de Golgi no centro da clula com a forma de uma pequena esfera, contendo
dois centrolos de onde partem microtbulos. Presena de numerosas partculas
de glicogneo. Granulaes: o citoplasma repleto de granulaes de formas
variveis.
O granulcito eosinfilo - procede
de etapas de maturao semelhantes s
do granulcito neutrfilo. O mieloblasto
no identificvel: hipoteticamente deve existir um "eosinofiloblasto" (Bessis).
J no estgio de promielcito possvel
identificar raras granulaes eosinfilas:
coradas pelo mtodo pantico surgem
como grandes granulaes cuja cor varia
conforme o estado de maturao; no incio so violceas, aps azul-violetas e finalmente tomam a cor laranja. So granulaes muito maiores que as do neutrfilo, atingindo O. 4 a O. 8 micra de dimetro de forma esfrica ou ovide. O
granulcito eosinfilo apresenta em sua
maioria (70%) dois lobos ligados por
uma fina ponte nuclear. As granulaes
so as descritas nos seus precursores. A
microscopia eletrnica revela uma estrutura semelhante do granulcito neutrfilo, com um aparelho de Golgi juxtanuclear, do qual partem os microtbulos, alguns ribosomas, ergatoplasmas e
grnulos eosinfilos.

(I) Aspectos mofflgicos


e quantitativos do sangue
e da medula ssea.

Os granulcitos basfilos apresentam etapas de maturao idnticas s


das outras sries. As primeiras granulaes identificveis surgem nos promielcitos e formam-se no aparelho de Golgi.
As granulaes ditas basfilas so na
realidade metacromticas (Bessis). Elas
crescem e tornam-se redondas, atingindo
por vezes 2 micra de dimetro. O granulcito basfilo tem um dimetro de 10 a
14 micra sendo, pois, o menor dos granulcitos. O ncleo dificilmente visualizado, mascarado pelos grnulos, que so
em geral abundantes, ovais ou redondos,
com O. 2 a 1 micron de dimetro. O citoplasma rosa claro, cor lavanda, s
vezes mesmo quase incolor. O aspecto
geral da clula semelhante ao dos outros granulcitos microscopia eletrnica. Os grnulos (que variam conforme
a espcie animal), apresentam no homem uma membrana que encerra partculas uniformemente distribudas.

Srie linfocitria
Neste pargrafo somente sero abordados os aspectos morfolgicos convencionais dos linfcitos, como so vistos
nos esfregaos sangneos ou sua ultraestrutura. O problema da heterogeneidade da origem linfocitria em populaes B e T ser discutido no captulo
sobre as condies linfoproliferativas.
LINFOBLASTO- uma clula com 10
a 18 micra de dimetro. O ncleo prevalente e apresenta uma relao ncleo~
citoplasmtica de 6: 1. A cromatina nuclear prpura profundo e apresenta-se
agregada em torno da membrana nuclear; sua distribuio menos delicada
que a do mieloblasto, de um modo geral.
Os nuclolos so em nmero de um a
dois, no muito bem delimitados, e seu
carter essencial a palidez da colorao azul. Citoplasma azul intenso, com
halo claro perinuclear, exibindo raramente grnulos azurfilos. Sua distino
do mieloblasto somente possvel com
colorao citoqumica, com demonstrao de glicogneo intracitoplasmtico
pelo PAS, como ser discutido no captulo referente s leucoses.

36

LINFCITOS - duas formas de linfcitos so vistas no sangue perifrico: o


grande linfcito, com um dimetro de
8 a 16 micra e o pequeno linfcito, cujo
dimetro oscila entre 7 e 9 micra. So
clulas redondas, com ncleo tambm
redondo o qual em geral ligeiramente
excntrico. A cromatina intensamente
purprea, de consistncia compacta, com
membrana nuclear bem demarcada. Ausncia de nuclolos. Citoplasma azul claro, por vezes abundante, com zona clara
juxta~nuclear. No pequeno linfcito o citoplasma pode apresentar-se apenas como um fino anel perinuclear. No grande
linfcito podem ser vistos ocasionais grnulos azurfilos. A ultra:estrutura dos
grandes linfcitos revela um ergatoplasma proeminente, algumas pequenas mitocndrias e raros ribosomas. Os pequenos linfcitos tm grande mitocndrias
e grnulos densos. Os ribosomas so especialmente abundantes nos pequenos
linfcitos com citoplasma hip.erbasfilo.
Ao contrrio, so escassos nos linfcitos com citoplasma claro.
Clulas plasmticas
Os plasmdblastos no so vistos habitualmente na medula ssea normal e
sero discutidos no tpico relacionado
com as discrasias plasmocelulares. Os
plasmcitos tm em geral um dimetro
de 12 a 15 micra. O ncleo oval caracteristicamente excntrico, ocupando um
dos polos da clula, que tambm ovalar.
O maior eixo do oval nuclear perpendicular ao maior eixo celular. O aspecto
da cromatina, profundamente purprea,
caracterstico, distribuindo-se em blocos grosseiros, separados por estreitos espaos de htero-cromatina rosa-claro,
muito caracterstica do ncleo do plasmcito. O citoplasma apresenta uma colorao azul ultramar prpria, com zona
clara justanuclear e uma basofilia centrfuga que toma um aspecto marchetado na periferia da clula, onde podem
ser vistos com freqncia vacolos. A
microscopia eletrnica revela um ergatoplasma muito desenvolvido, que somente
no ocupa a rea clara justanuclear que
o local do centrosoma. O ergatoplasma
composto de sacos contendo lminas

paralel~s e um produto no homogneo


representando a secreo protica. So
contornados por poliribosomas em nmero de 5 a 15 elementos. O ncleo compreende 6 a 8 blocos de cromatina aderente membrana nuclear, que apresenta numerosos poros. O aparelho de Golgi
bem desenvolvido e localiza-se no lado
citoplasmtico do ncleo. As mitocndrias so volumosas, com matrizes
densas.

Moncitos
O monoblasto tem 12 a 20 micra de
dimetro, com um ncleo redondo ou
oval volumoso, com colorao purprea
clara e cromatina disposta em delicada
rede. A membrana nuclear bem marcada e a relao ncleo-citoplasmtica
de 1,5: 1 a 2: 1. Citoplasma basfilo sem
grnulos. O moncito a maior das clulas normais circulando no sangue.
Tem 12 a 20 micra de dimetro, exibe
um ncleo de um oval irregular, por vezes reniforme, com cromatina purprea
clara, composta por delicada rede que
tem tendncia a se condensar prximo
membrana do ncleo. Ausncia de nuclolos. Relao ncleo-citoplasmtica
2,5: 1. Citoplasma azul plido acinzentado, contendo finos grnulos azurfilos.
O aspecto mais caracterstico dos moncitos em microscopia eletrnica a existncia de numerosas projees prximas
membrana livre com uma aparncia
digital. Estas projees tornam o moncito capaz de atividade fagocitria, e formam na periferia das clulas vacolos
fagocticos.
Plaquetas
Para o estudo da trombocitopoiese o
leitor deve dirigir-se ao captulo XXI.
Nesta seo sero apenas abordados os
aspectos morfolgicos das plaquetas e de
seus precursores.
MEGACARiCITO - a maior das clulas do sistema hematopoitico com 40
a 100 micra de dimetro. Apresenta em
geral dois a oito ncleos, com cromatina
disposta em grumos grosseiros. Citoplasma abundante, de colorao plida, com
fina granulao azurfila. Apresenta nu-

37

(I) Aspectos morfolgicos


e quantitativos do sangue
e da medula ssea.

tral, de cor purprea, inais densa, o centrmero. A ultra-estrutura da plaqueta


ser analisada conjuntamente com o estudo da hemostasia primria.
A caracterizao citoqumica das diferentes clulas sangneas ser descrita
nos captulos referentes aos processos
patolgicos da hemopoiese. Entretanto,
os caracteres citoqumicos gerais so correlacionados na Tabela 1. 2.

merosas projees digitais em sua periferia, nas quais em geral j possvel


identificar estruturas plaquetrias.
PLAQUETA- (sinnimo: trombcito)
- apresenta-se com a forma de um disco com 2 a 3 micra de dimetro. A microscopia convencional pouco contribui
para a sua anlise, demonstrando apenas a existncia de uma zona perifrica,
mais clara, o hialmero e uma zona cen-

Tabela 1.2
Caracterizao citoqumica das clulas sangneas normais
Clula
Blastos
Mielcitos
Metamielcitos
Neutrlilos
Eosinlilos
Basfilos
Linfcitos
Moncitos
Proeritroblastos
Eritroblastos
Megacaricitos

Foslatase
alcalina

+++
+++
+++
+++

o
a+
a+++

o
o
o
o
o

o
o

= traos; + = ligeira; ++
(Seg. S.M. Lewis, op. cit. 1974)

Lipdeos

PAS
(glicogneo)

O a+
+a+++
+a+++
+a+++
+a+++
+a+++

+
+++

Peroxidases

o
o

a++

+a++

o
o
o

o
o

o
o

moderado; +++

+
intensa.

Medula ssea
A medula ssea humana constituda por uma delicada rede de sinusides,
ditos primrios e coletores, que se localizam entre duas trabculas sseas (ver
figura 1. 3), pela qual penetra uma artria nutritiva e uma veia. A artria divide-se em capilares que vo desaguar
nos sinusides poligonais primrios e
que fluem para os sinusides coletores,
que por sua vez desembocam na veia coletora. O espao entre os sinusides
ocupado por clulas adiposas, que perfazem de um a dois teros do espao medular em condies normais. Os sinusides so cobertos por clulas endoteliais,
algumas das quais contm ferro identificado pela reao do azul da Prssia.

Clulas reticulares dispem-se na superfcie das clulas adiposas, margeando os


sinusides. A partir destas clulas reticulares so encontradas as clulas hematopoiticas, numa disposio de cachos. Junto s clulas dos sinusides so
encontradas as clulas plasmticas. J
os mastcitos so encontrados junto s
estruturas vasculares. Este sistema apresenta modificaes em sua microvasculatura na dependncia de uma maior ou
menor atividade hematopoitica.
O mecanismo pelo qual as clulas
maturas passam para o sangue perifrico ainda objeto de investigao. Porm, ao que tudo indica, esta passagem
depende do grau de flexibilidade da

38

membrana da clula: as clulas imaturas apresentam um grau menor de flexibilidade da membrana celular. Isto determina uma menor plasticidade celular,
impe~o a clula de atravessar um orifcio vascular cuja luz muito inferior
ao seu dimetro. Esta passagem somente
seria efetuada pelas clulas maturas, ca-

pazes de uma deformao comparvel a


de uma ameba. A existncia de clulas
imaturas no sangue em estados patolgicos seria explicada pela formao extramedular hemopoitica: ho bao e no
fgado no existiria um sistema microtubular de controle de liberao celular.

capilares peristeos

MEDULA SSEA
Figura 1 .3 -

Diagrama da circulao na medula ssea. O suprimento arterial depende basicamente dos


vasos sseos e a drenagem. venosa efetuada no grande sinuside central, que recebe o
sangue dos sinusides primrios e coletores. (Seg. de Bruyn PPH, Breen, PC e Thomas, TB:
The microcirculation of the bone marrow. The Anatomical Records 168: 55, 1970).

Bipsia da medula ssea

A bipsia da medula ssea, para o


estudo de sua composio estrutural
um mtodo indispensvel ao hematologista, ao lado da simples puno para o
estudo da citologi~ medular. A inexistncia de uma boa agulha para a realizao
desta tcnica contribuiu muito para a demora de divulgao do mtodo. O autor
cr que a introduo da agulha de Jamshidi representou um real progresso, permitindo com a maior facilidade a obteno de uma amostra adequada de medula
ssea para estudo histopatolgico, sem
qualquer grau de desconforto para opaciente. Simultaneamente, efetuado o
estudo citolgico que o autor realiza fazendo rolar o cilindro obtido por bipsia em lminas de microscopia, obtendo

impresses que do excelente material


para o estudo citomorfolgico. O local
para a realizao da bipsia da medula
ssea sistematicamente a apfise ilaca posterior, acerca de 6 em da asa do
ilaco e a 4 em da linha mediana. Outros locais somente devem ser utilizados
em casos de irradiao prvia teraputica, que inutiliza o local como amostragem significativa da medula ssea.
A bipsia da medula ssea essencial para estabelecer o diagnstico de
anemia aplstica e para investigar a
existncia de invaso medular, sobretudo no estagiamento dos linfomas (Ellman). Igualmente, . fundamental para a correta avaliao da correlao
entre a medula ativa e a medula adi-

39

posa. Tambm fundamental para o


diagnstico dos processos de mielofibrose
e mieloesclerose. A avaliao dos depsitos de ferro da medula tambm feita
com mais exatido pela bipsia. Igualmente no estudo da trombocitopoiese, somente possvel avaliar de modo satisfatrio a massa megacarioctica medular pela anlise dos cortes histolgicos
da medula ssea.
Na Plancha I o leitor poder analisar alguns exemplos de bipsias efetuadas pelo autor e estudadas em colaborao com o Dr. Cludio Lemos. V-se a
importncia para o estudo da infiltrao
linfomatosa (fig. 1), aplasia (fig. 2),
mielofibrose (figura 3) e avaliao de
hiperplasia hematopoitica (figuras 5
e 6: medula hiperplstica em policitemia
vera).
O estudo citomorfolgico
da medula ssea

O autor cr que no tenha maior


importncia a realizao de contagens
diferenciais da medula ssea, denominadas "mielogramas". A razo fundamental da pouca validade deste mtodo parece residir na falta de homogeneidade
dos esfregaos obtidos a partir da medula ssea, pois, ao contrrio dos esfregaos do sangue, cujo meio diluidor homogneo, a medula diluda numa soluo heterognea, em cuja composio
entram a gordura medular e o prprio
sangue. E justamente este constitui o
fator de maior variabilidade das aspiraes medulares, pois sua presena, em
grau maior ou menor, depende da quantidade de material aspirado. Assim, no
estudo citolgico da medula ssea no
se deve pretender realizar contagens,
com nmeros de preciso ilusria e sim
realizar uma avaliao cuidadosa de vrias preparaes, tendo o cuidado de examinar os grumos existentes no comeo
e no fim dos esfregaos.
Obteno do material- no caso da
puno da medula para obteno de material por aspirao, esta pode ser executada em vrios stios do esqueleto.
Tradicionalmente, desde sua introduo
em 1929, por Peabody, utiliza-se o esterno, embora seja este um stio em que h

(I) Aspectos morfolgicos


e quantitativos do sangue
e da medula ssea.

risco, embora mnimo, de acidente srio


por perfurao da auriculeta. Todos os
acidentes fatais relatados na literatura
tiveram esta origem, com exceo dos
casos imputveis intolerncia aos anestsicos locais. O estemo fornece excelente
material e a zona de eleio logo abaixo do manbrio, sempre executando a
puno ao nvel dos espaos intercostais
e no ao nvel das costelas. A puno
pode ser efetuada com qualquer agulha
calibrosa com mandril: por exemplo:
25 mm x 1,2 mm (calibre 18 na escala
americana). No esterno prefervel utilizar agulhas com anteparos prprios
para no penetrar alm de uma certa
profundidade, como a "University of Illinois Sternal Needle" (Mueller & Co.).
O autor, pessoalmente, prefere realizar
de rotina a puno na crista ilaca posterior, com obteno de um material
igualmente bom e sem qualquer risco
para o paciente. O nico cuidado penetrar um pouco mais profundamente,
para atingir a medula vermelha. Igualmente satisfatrios so a crista ilaca
anterior e a apfise espinhosa, desde
que haja o necessrio treino. O material
aspirado (sempre em pequena quantidade para evitar a hemodiluio: 0.2 a 0.5
ml) deve ser colocado imediatamente em
cima de lminas de microscopia e ao efetuar o esfregao ter o cuidado de interromp-lo, sem deixar formar "franjas",
pois o bordo final retilneo muito til
para avaliar a riqueza celular e o contedo de megacaricitos. Parte da gotcula colocada na lmina que sobrou do
esfregao ento esmagada entre duas
lminas, tambm para proceder avaliao da riqueza celular do material.
(Figura 1. 5). O material seco de preferncia com um pequeno secador de cabelos (acessrio utilssimo) e corado pelas tcnicas habituais, panticas ou ci
toqumicas. Os diferentes aspectos encontrados nas vrias condies patolgicas sero descritos nos captulos pr-

prios. entretanto fundamental o conhecimento dos elementos no s hema.topoiticos, mas tambm dos osteoblastos, osteoclastos, clulas do endotlio
vascular, clulas adiposas, etc., para
no confundi-los com elementos patol-

40

gicos invasivos da medula ssea. Para


isto, recomendado o estudo cuidadoso
dos excelentes atlas existentes, como o
de McDonald e cols.

Esmagar
grumo
entre
21minas

Fazer esfrego
como para sangue
Parar bruscamente, para ficar
um bordo final grosso
Figura 1. 5

Bases gerais dos mtodos


de exame hematolgico do
sangue perifrico
Nos itens subseqentes sero discutidas as principais tcnicas que se utilizam habitualmente para o estudo do
sangue. No sero, no entanto, abordados os detalhes prticos de sua execuo,
o que foge s finalidades deste compndio, essencialmente clnico. O leitor poder encontrar todos os dados necessrios. no excelente manual de Dacie e Lewuis, ou, em edio brasileira, no Manual de Tcncas publicado pela Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia.
Hemoglobinometria - a capacidade de
combinao com o oxignio do sangue
1. 34 ml 02 por g de hemoglobina.
Igualmente, o contedo de ferro, que pode ser determinado de modo acurado por
espectofotometria, permite correlacionlo com o contedo de hemoglobina, sabendo-se que 100 g de hemoglobina
= O. 347 g de ferro. Por estes dois mtodos possvel determinar de modo
muito preciso a hemoglobina. Embora sejam excessivamente laboriosos para a
prtica corrente, eles fornecem a chave

para determinar-se a relao do coeficiente milimolar de extino para o contedo de hemoglobina. O Comit Internacional de Padronizao em Hematologia estabeleceu para a cianometahemoglobina, na base de um peso molecular
de 64458, um coeficiente milimolar de
extino de 44. O. Dado possibilidade
de obter-se padres comerciais de cianometahemoglobina, o mtodo generalizouse, embora tenha a desvantagem de utilizar um reativo especial e levar alguns
minutos para se completar a reao. O
mtodo da dosagem da oxihemoglobina,
que efetuado em qualquer fotocolormetro, utilizando como diluente gua
distilada alcalinizada com amnea, sem
dvida mais simples. Mas tem a desvantagem da inexistncia de um padro satisfatrio. Os mtodos antigos, utilizando
hematina cida, encontram-se em inteiro
desuso, por defi'cincias tcnicas importantes. A concentrao da hemoglobina
expressa em g/100 ml. A concentrao
de hemoglobina expressa em percentagem de um valor arbitrrio obsoleta.
A concentrao de hemoglobina
imediatamente aps o nascimento de
20 g/100 ml. H uma queda de hemoglobina e nos primeiros 3 meses de vida seu
valor situa-se entre 10 a 11 g/100 ml. Na
idade de 1 ano encontra-se entre 10 a 13
g/100 ml, aumentando para 11.5 a 14.8
g/100 ml em tomo de 10 a 12 anos e atinge a cifra usual dos adultos aos 15 anos;
13. 5 a 18 g/100 ml para os homens e
11. 5 a 16. 5 para as mulheres. Estas cifras so de origem europia (Lewis). Em
nosso meio, Cruz as determinou em um
grupo de homens e mulheres hgidos, de
nvel scio-econmico superior, e encontrou cifras semelhantes. Determinaes
efetuadas por aquele autor em populaes nordestinas revelaram nveis muito
mais baixos, mas tratam-se evidentemente de indivduos desnutridos e parasitados.
Hematimetria - at o advento dos
mtodos automticos, constitua um procedimento extremamente falho, com deficincias relacionadas com problemas
inerentes ao prprio mtodo e, sobretudo,
a deficincias pessoais muito comuns na

41

(I) Aspectos morfolgicos


e quantitativos do sangue
e da medula ssea.

sua execuo, como por exemplo a fadiga


visual ou emprego de material de qualidade no satisfatria. Alguns mtodos
automticos, sobretudo os aparelhos do
tipo de fluxo de clulas e modificao da
impedneia do meio, tornaram estas determinaes bem mais precisas, descendo de um coeficiente de variao de
11% para o visual, para 3% para
o eletrnico. Entretanto, o mtodo no
isento de erros e mesmo de erros grosseiros se no for corretamente operado,
o que exige pessoal adequadamente treinado. Tambm essencial uma manuteno e calibrao peridicas e um cuidadoso programa de controle de qualidade. Portanto, pelo fato de uma contagem ter sido efetuada em contadores eletrnicos no deve o clnico inferir de que
se trate de uma boa determinao e sim
saber do11 cuidados com que foi executada. Uma contagem visual cuidadosa
um mtodo cientfico, embora com um
coeficiente de variao elevado. Uma
contagem eletrnica sem os cuidados
pertinentes ao mtodo no simplesmente nada.
Ao nascimento o nmero de hematias situa-se entre 4,0 a 6,0 x 106/mm3.
A contagem cai na infncia de modo paralelo ao da hemoglobina: no primeiro
ano de vida de 3,6 a. 5,0, dos 10 aos 12
anos de 4,2 a 5,2. Nos adultos o nvel
usualmente aceito 4,5 a 5,6 x ~0 6/mm3
nos homens e de 3,9 a 5,6 x 106/mm3 nas
mulheres. Esta margem to ampla talvez
deva-se impreciso dos mtodos hematimtricos utilizados para sua determinao. Padres efetuados com metodologia moderna ainda no so disponveis
para a h ema timetria.

do volume total e so facilmente distinguveis. Nos casos em que se apresentam


aumentados, esta cifra de elementos
"brancos" deve ser referida no resultado.
O mtodo mais empregado at h alguns
anos foi o do tubo de Wintrobe, centrifugado a 3000 rpm em um centrfugador clnico habitual, o que provia a fora gravitacional necessria. Ultimamente
utiliza-se praticamente s o microhematcrito, centrifugado a 10 a 12000 rpm
por 3 min. Nestes mtodos a colheita
(garroteamento muito prolongado!), o
uso de anticoagulantes inadequados
(tanto na qualidade como na concentrao relativa ao sangue que crtica) e a
deficincia na centrifugao constituem
falhas que tornam o mtodo impreciso.
Se bem determinado, o hematcrito
constitui mtodo precioso, com um coeficiente de variao de cerca de 1%. Valores normais so de 40 a 52% para o
homem e de 35 a 47% para a mulher.
Ao nascimento pode atingir 60%, caindo
para 32 a 40% na idade de 1 ano.
O hematcrito pode tambm ser determinado por mtodos de condutncia
eltrica ou atravs da impedncia, indiretamente nos contadores de fluxo e impedncia, como o Modelo 1 S da Coulter.
Nestes casos apresentam um valor de
3% abaixo dos valores encontrados pelos
mtodos mecnicos, que sempre deixam
um resduo de plasma entre os eritrcitos. A utilizao destes mtodos inteiramente automticos exige, obviamente,
um alto grau de sofisticao na manuteno e na execuo, apenas possvel em
grandes centros,

Hematcrito - quando o sangue coletado num anticoagulante adequado


centrifugado, h separao em duas camadas, uma plasmtica e outra celular.
O volume celular expresso em porcentagem do sangue total denominado volume globular, ou, mais freqentemente,
pelo nome do aparelho utilizado para
esta determinao, o hematcrito, introduzido por Wintrobe. Na parte superior
ficam concentradas as plaquetas e leuccitos que perfazem normalmente 1%

Volume globular mdio: obtido dividindo-se o volume dos eritrcitos pelo


seu nmero num dado volume de sangue. A frmula usual para calcul-lo
a seguinte:

ndices eritrocitrios

V.G. X 10
VGM = - - - - - - - - Hm em milhes/micro 1

Sendo V.G. volume globular (hematcrito) e Hm: hemcia.


O volume globular mdio do adulto
oscila entre 76 a 96 micra c~icas. Aos 3

42

meses seu valor encontra-se entre 83 e


110, caindo no fim do primeiro ano para
77 a 101.
A hemoglobina globular mdia-
o contedo de hemoglobina existente em
cada glbulo. : obtida dividindo a quantidade de hemoglobina pelo nmero de
clulas em uma quantidade pr-determinada de .sangue.
O valor normal da hemoglobina globular mdia oscila de 27 a 32 micromicrograma. (Ou picograma = pg).
A concentrao de hemoglobina globular mdia exprime a percentagem do
eritrcito hemoglobinzado. O limite superior de 36%, nvel de saturao do
glbulo vermelho em hemoglobina. A
forma para calcul-lo dividir a hemoglobina pelo volume globular numa
quantidade conhecida de sangue:
Hemoglobina em gr
por 100 ml de sangue
CHGM = - - - - - - - - - - - X 100
Volume globular %

Os valores normais oscilam de 30


a 36%. : preciso lembrar que estas cifras no so vlidas para as contagens
efetuadas com contadores automticos
integrados, que determinam o hematcrito por mtodos no mecnicos.
Dimetro eritrocitrio mdio - pode
ser determinado medindo o dimetro
de 100 eritrcitos com um micrmetro ocular ou por um mtodo de difrao. Pode-se construir por estes
meios uma curva de distribuio, denominada curva de Price-Jones. Estes mtodos tiveram um grande perodo de
popularidade na dcada de 30 e caram
em desuso devido a serem muito laboriosos. O advento de modernos mtodos
eletrnicos permite estabelecer estes
ndices com um grau de preciso ao que
parece muito aceitvel e possvel que
tais determinaes retornem prtica
hematolgica. De qualquer maneira, a
determinao subjetiva, efetuada pelo
hematologista experimentado, examinando os esfregaos, constitui ainda o
m,todo mais seguro para a avaliao do
dimetro eritrocitrio. O dimetro mdio
determinado pelos mtodos clssicos oscilava de 6,5 a 8 micra (mdia 7,2) para
o adulto, com um dimetro maior para

o recm-nato, em torno de 8 a -g micra.


Contagem dos reticulcitos - efetuada indiretamente com corantes ditos vitais, habitualmente em nosso
meio, o azul brilhante cresil. A cifra
normal de 0,2 a 2,0% para os adultos
e de 2 a 6% para os recm-nascidos a
termo. Em nmeros absolutos pode oscilar de 24 X 10 3 a 84 X 103/mm3. A
contagem reticulocitria reflete a atividade eritropoitica efetiva (ver captulo
sobre eritrocinese). Entretanto, no
um ndice absolutamente fiel, pois, se em
condies normais os reticulcitos permanecem 24 h em circulao, de seus 2
a 3 dias de maturao, em condies de
demanda anormal passam circulao
mais precocemente, onde ficam como
reticulcitos por um perodo mais prolongado. Isto falseia o nmero, que se
torna mais elevado, no s pelo maior
nmero de reticulcitos enviados circulao, mas pela presena destes por
um tempo mais prolongado. Vrios ndices foram propostos para corrigir esta falha do mtodo.
comuSedimentao eritrocitria mente denominada de hemossedimentao, a medida da estabilidade da
suspenso dos eritrcitos no sangue in
vitro. Vrios mtodos .foram propostos
para sua realizao, sendo praticamente
empregado o de Westergreen, que utiliza uma pipeta de 30 mm de comprimento, com o dimetro de 2,5 mm e o mtodo utilizando o tubo para determinao
de hematcrito de Wintrobe. O primeiro
mtodo mais sensvel. Os valores normais oscilam entre 5 a 7 mm para o homem e 7 a 12 mm para a mulher (Dacie e Lewis) .
Os fatores envolvidos no mtodo so
extremamente complexos. O fenmeno
fundamental a formao de "rouleaux", isto , o empilhamento eritrocitrio, que segue uma progresso geomtrica: forma-se um par de eritrcitos,
este par empilha-se sobre outro par e
assim progressivamente. O fenmeno depende do contedo de fibrinogneo e das
variaes quantitativas e qualitativas das
globulinas. Alm do que, apresenta uma

43

variao diretamente proporcional ao


grau de anemia do paciente. Vrias tabelas para corrigir este ltimo fator foram apresentadas, mas tm sido pouco
aceitas na prtica clnica. Aumentos fisiolgicos da hemossedimentao ocorrem na gestao e aps exerccios fsicos.
Viscosidade plasmtica - as globulinas e o fibrinogneo so molculas
longas, no esfricas, que em soluo
apresentam-se mais viscosas que as molculas esfricas da albumina. Assim, concentraes aumentadas de fibrinogneo
ou de globulinas, especialmente da frao M, determinam modificaes importantes na viscosidade do sangue, que vo
se refletir no fenmeno da hemossedimentao. O mtodo pode ser executado
com os vrios tipos de viscosmetros
existentes no mercado ou pode ser facilmente improvisado em qualquer laboratrio, utilizando uma pipeta adequada e
procedendo a medidas do tempo de descarga de seu contedo sob a ao da
gravidade, determinando o tempo normal com soros de indivduos sadios.
Trata-se de um mtodo extremamente
simples e til para o estudo e acompanhamento das gamopatias.
Volume sangneo - todos os exames
propostos at este item, referem-se a
determinaes relativas dos valores eritrocitrios, com exceo, bvio, dos
ndices eritrocitrios. Existe, entretanto,
um certo nmero de doenas em que,
alm da variao numrica dos eritrcitos por micro/I, existe tambm uma
variao absoluta do volume de sangue
total, como por exemplo na policitemia
vera, que se caracteriza por uma hematinietria elevada, com um volume total
de eritrcitos circulante tambm elevado. Os mtodos empregados para esta determinao so mtodos de diluio, seja
eritrocitria ou plasmtica. Entre estes
ltimos, foi muito popular a colorao
do plasma com o azul de Evans (Mtodo
de Gregersen); avaliando com um fotocolormetro a diluio plasmtica de uma
quantidade previamente conhecida injetada do corante, determina-se o volume
do plasma do paciente. O mesmo pode ser
efetuado com rdio-iodo ligado albumi-

(I) Aspectos morfolgicos


e quantitativos do sangue
e da medula ssea.

na. Outros mtodos referem-se massa


eritrocitria e baseiam-se em agentes
marcadores dos eritrcitos. Modernamente so empregados istopos, como o
s1cr, o 32p e o ssFe. O s1cr em forma de
cromato o mais habitualmente utilizado.
O mtodo tem suas indicaes mais
importantes no diagnstico e tratamento da policitemia, no preparo de pacientes de alto risco cirrgico, e na elucidao de anemias obscuras em que haja
suspeita de um componente pseudo-anmico por hemodiluio.
Leuccitos
o nmero total de leuccitos no
sangue circulante varia amplamente em
condies normais. Isto em parte deve-se
aos mtodos de contagem utilizados, pois
uma variao de 16% considerada
aceitvel para os mtodos visuais. Com
os mtodos eletrnicos esta variao pode cair para 4%, o que constitui um
aprecivel progresso, desde que seja respeitada a metodologia prpria do processamento eletrnico, como bvio.
Alm da variao numrica individual
normal, os glbulos brancos apresentam
uma ampla flutuao fisiolgica diurna.
Os valores normais segundo Lewis, so:
ao nascimento 10 a 25 X 103/mm3; ao
fim do primeiro ano: 6.0 a 18.0; crianas de 4 a 7 anos: 6.0 a 15.0; crianas
de 8 a 12 anos: 4.5 a 13.0; adultos: 4.0
a 11. O. Estas cifras compreendem cerca
de 90% das pessoas sadias; entretanto,
as cifras acima e abaixo destes valores
podem ser encontradas em indivduos
perfeitamente normais. Na realidade, h
uma sobreposio dos valores normais e
patolgicos: cifras que so perfeitamente normais para uma pessoa podem ser
patolgicas para outra. Esta noo no
deve ser esquecida para no se realizar
exploraes radiolgicas e laboratoriais
desnecessrias em indivduos portadores
de leucocitoses supostamente anormais,
mas na realidade normais para os mesmos. Alm do que, existem variaes fisiolgicas, como a leucocitose do exerccio, flutuaes prprias do ciclo menstrual e sobretudo a leucocitose da gestao, que com freqncia atinge cifra de

44

15.000 clulas nos ltimos dois meses.


Contagem diferencial - habitualmente executada sobre um esfregao sangneo, contando pelo menos 200 clulas nos 4 cantos do esfregao, tendo
o cuidado de fazer um movimento como
em "franja grega", dada a desigual distribuio dos leuccitos no esfregao.
Os neutrfilos e os moncitos
ocupam os bordos do esfregao; os linfcitos situam-se no centro da lmina.
_Por isso, mesmo em mos experimentadas e procedendo com todos os cuidados
tcnicos, h um largo coeficiente de variao para a proporo das diferentes

clulas, e uma variao de 10% o


melhor que se pode pretender do mtodo. A porcentagem dos diferentes tipos
celulares a seguinte, em condies normais no adulto:
Neutrfilos
Linfcitos

40- 75%
20- 45%

Moncitos

2- 10%

Eosinfilos
Basfilos

1 -

o-

6%
1%

2500 a 7500
1500 a 3500
200 a

800

40 a
Oa

440
100

por mm3

Variaes fisiolgicas tambm podem ocorrer na frmula diferencial, assim como ocorre na sua contagem total.
Na infncia, h notvel predomnio de
linfcitos. (Fig. 1. 6)

22.000
21.000
20.000
19.000
18.000
17.000

......_. Leuccitos
.__... Granulcitos

o-o Linfcitos
i.--- Moncitos

16.000
. 15.000
14.000
13.000
12.000
11.000
10.000
9.000
8.000
7.000
6.000
5.000
4.000
3.000
2.000
1

.ooo LLw..uuwm~~~ru~tl~~_j
6 8 10 12 14

idade
meses
semanas

Figura 1.6 -

anos

Variaes da contagem total e diferencial de leuccitos na infncia e adolescncia (Seg.


Wintrobe Clinicai Hematology, 6~ ed. p. 261, Henry Kimpton, London, 1967).

45

Plaquetas
Os mtodos de contagem de plaquetas so muito numerosos, talvez devido
ao fato de nenhum ser inteiramente satisfatrio. Dos mtodos usuais, parece ao
autor o mais adequado a contagem em
plasma obtido por sedimentao, diludo
e colocado diretamente em cmara, observada em contraste de fases. Os mtodos de contagem eletrnicos exigem um
meio absolutamente livre de partculas,
o que uma condio fcil de ser especificada mas muito difcil de obter-se na
prtica. O problema da calibrao do
aparelho tambm muito crtico, oferecendo dificuldades muito mais srias que
as referentes s contagens de glbulos
vermelhos. Por este motivo, uma contagem de plaquetas que aparentemente
no corresponda ao quadro clnico deve
ser repetida. E toda contagem de plaqueta deve ser conferida visualmente
pelo exame do esfregao sangneo.
O nmero de plaquetas varia amplamente com o mtodo utilizado. Segundo
Dacie e Lewis, oscila entre 150 a 400.000
p.mm3. No h diferenas entre os sexos
e no foi verificada a existncia de variao diurna. Somente foi verificada a
existncia de uma pequena variao conforme o ciclo menstrual.
Geralmente considera-se uma cifra
de plaquetas inferior a 100.000 p.mm3
como definidamente patolgica.
Anlise crtica dos mtodos
hematolgicos de rotina
Na dependncia da disponibilidade
de mtodos automatizados ou no, devem ser analisados os valores relativos
dos diferentes mtodos hematolgicos.
Os mtodos fundamentais para a constatao de uma anemia so facilmente
executados em um pequeno laboratrio
que disponha de um fotocolormetro corretamente calibrado e de uma centrfu-

(I) Aspectos morfolgicos


e quantitativos do sangue
e da medula ssea.

contagens de plaquetas devem ser reservadas para os casos em que h efetiva


necessidade de investigao da hemostasia, bastando para a rotina clnica geral
sua avaliao no esfregao.
O advento de contagens eletrnicas
trouxe a vantagem de uma melhor determinao dos ndices citados e permitiu o uso corrente da contagem eritrocitria como um dos parmetros para a
avaliao da evoluo de uma anemia.
importante, todavia, distinguir duas
etapas no processo de automatizao. Na
primeira, utiliza-se apenas um contador
de partculas e as dosagens da hemoglobina e a determinao do hematcrito
so efetuadas por mtodos usuais. Numa
segunda etapa, com a utilizao de aparelhos integrados, a determinao da hematimetria, hemoglobinometria e do hematcrito efetuada pelo mesmo aparelho. Isto traz srios problemas de controle de qualidade e nestes casos praticamente essencial a integrao com
um centro de computao, para estabelecer mdias dirias, que permanecem
constantes dentro de um certo padro
para cada laboratrio. Caso no sejam
tomadas estas e outras precaues muito
cuidadosamen.te os resultados podem fugir inteiramente do controle.
O segundo problema relacionado
com estes mtodos automatizados concerne leitura do esfregao. Por vezes
este encarado apenas como um processo tedioso. Este ponto de vista no
racional, pois a anlise cuidadosa do esfregao permite, por vezes, realizar ou
pelo menos levantar a suspeita do diagnstico hematolgico, e sempre, na rotina
geral, controlar o trabalho efetuado pelos mecanismos automatizados. Justamente, a verdadeira poltica a ser aplicada num laboratrio de hematologia lidando com rotinas volumosas a de poupar os tcnicos das contagens visuais

ga adequada . .J as contagens visuais de

cansativas e utiliz-los, aps o treina-

eritrcitos encerram um fator de erro


bastante elevado para tornar os ndices
hematolgicos bastante falhos. Por isto,
pequenos desvios do volume globular mdio ou da hemoglobina mdia no devem
ser valorizados nestas circunstncias. As

mento adequado, na leitura de esfregaos sangneos.

Exame do esfregao sangneo


O esfregao sangneo como um
mtodo grfico natural posto disposi-

46

o do hematologista. Representa para


este o que o eletrocardiograma representa para o cardiologista. Toda a nfase
deve, pois, ser dada sua correta interpretao. Tambm fundamental que a
leitura do esfregao seja expressa numa
terminologia precisa e clara, evitando
qualquer tipo de expresso ambgua.
Uma pequena advertncia deve ser
dada quanto feitura do esfregao. A
qualidade deste depende de alguns princpios tcnicos muito simples e de uma
certa habilidade. Ambos s com frequncia negligenciados. Isto representa
uma falha bsica, pois sem um bom esfregao literalmente impossvel efetuar
um exame citomorfolgico satisfatrio.
Sero descritas em seguida as principais modificaes celulares encontradas no exame do esfregao sangneo
(ver Plancha C). Descries mais detalhadas sero efetuadas no decorrer da
discusso de cada tipo de patologia particular.

Eritrcitos
Anisocitose - variao em tamanho. Habitualmente notado um grau mnimo de anisocitose, pois as clulas mais
jovens so maiores que as senescentes. Geralmente, em todo transtorno sangneo, h um certo grau de
anisocitose, que indica apenas a existncia de um transtorno da eritropoiese em
termos muito gerais.
Macrocitose- presena de clulas maiores que as normais. Encontradas principalmente nas anemias megaloblsticas.
Em grau moderado pode ser vista num
grupo heterogneo de condies. A macrocitose moderada das anemias hemolticas deve-se presena do nmero elevado de reticulcitos, maiores que os eritrcitos que, por sua vez, confere ao esfregao policromatofilia caracterstica
(ver abaixo).
Poiquilocitose - variao no contorno
eritrocitrio. Achado inespecfico que
ocorre em qualquer transtorno mais importante da eritropoiese. Tambm pode
ser provocado por leses causadas aos
eritrcitos circulantes, como em anemias
induzidas por drogas ou na anemia he-

moltica micro-angioptica.
eritrcitos corados debilmente. o resultado da pobreza hemoglobnica do eritrcito. Quase sempre
expressa uma deficincia em ferro ou distrbios em sua utilizao (anemias sideroblsticas) ou na sntese da hemoglobina (talassemias).

Hipocromia -

Policromatofilia -literalmente, presen-

a de clulas de cores variadas; na realidade, presena de eritrcitos de colorao mais basfila, isto , mais azulada, ao
lado dos eritrcitos normalmente corados
em laranja. Indica a presena de eritrcitos imaturos na circulao, que pode
ser confirmada pela colorao dita supravital, que vai demonstrar que estas
clulas so reticulcitos. preciso distinguir o reticulcito normal, de cor policromtica, do reticulcito intensamente basfilo. O achado destas clulas denominado por Ferrata como "policromatofilia azurfila" e indica a existncia de uma perturbao grave na eritropoiese.
Leptcitos - clulas extremamente finas, de tal maneira que nos esfregaos
aparecem com um anel de centro descorado. So vistos principalmente em
anemias hipocrmicas graves.
Clulas em alvo- clulas extremamente
finas, mas cujo centro apresenta um circulo central corado, conferindo o aspecto
de alvo ou de chapu mexicano. Ocorrem
em defeitos da hemoglobina, seja em
sua sntese (talassemias) ou em sua
constituio (hemoglobina C). Tambm
so encontradas nas hepatopatias graves
e nos estados asplnicos, por defeitos na
membrana do eritrcito.
Esfercitos- clulas em esfera. Um nmero elevado caracterstico da esferocitose hereditria. Nmero tambm elevado pode ser encontrado em vrias condies hemolticas, especialmente imunolgicas. Em pequeno nmero podem ser
vistos at mesmo no sangue normal.
Eliptcitos- normalmente 10 a 15% das
clulas normais so ligeiramente elpticas. Um nmero elevado ocorre na eliptocitose hereditria. Porm, clulas ovais
que na realidade so poiquilcitos, so
vistas em uma srie de condies, como

47

(I) Aspectos morfolgicos

e quantitativos do iiangue
e da medula ssea.

na hematopoiese extramedular, nas anemias megaloblsticas e nas anemias por


deficincia de ferro.
Estomatcitos - presena de uma fenda, ao invs de um crculo, no interior
da hemcia: surge numa forma rara de
anemia hemoltica congnita e como
achado inespecfico infreqente em vrias condies anmicas.
Eritrcitos de contornos irregulares -

eritrcitos em formas triangulares (esquizcitos), eritrcitos em forma de capacete, eritrcitos espiculados (equincito de Bessis, "burr cell" dos autores americanos) ocorrem principalmente nas denominadas anemias microangiopticas e
na sndrome hemoltico-urmico. As hemcias em capacete seriam tambm caractersticas da hemlise que acompanha a coagulao intravascular disseminada. importante salientar, com Bessis, que facilmente eritrcitos normais
assumem a forma de equincitos. Portanto, a interpretao deste achado,
quando apenas em algumas clulas isoladamente, deve ser muito prudente.
Acantcitos - so hemcias espiculadas, porm com um nmero muito menor
de espculas, que se apresentam mais
como projees digitais. caracterstica
de uma deficincia congnita de betalipoprotenas, mas tambm pode ser encontrada nas anemias dos cirrticos.
Incluses eritrocitrias- podem ser observadas dentro dos eritrcitos ponteados
basfilos, corpsculos de Howell Jolly,
anis de Cabot, corpos de Pappenheimer.
Os primeiros parecem se dever persistncia de ribosomas aglutinados; os corpsculos de Howell Jolly so de origem
nuclear; os anis de Cabot tm sua origem contraditria e os corpos de Pappenheimer so siderosomas (ribosomas
contendo ferro). Estes aspectos so vistos em uma srie de condies, sendo a
principal a ausncia anatmica ou funcional do bao.
a formao de
extensos "rouleaux" em esfregaos tecnicamente bem executados deve levantar
a suspeita da existncia de uma gamopatia. Esta suspeita toma-se ainda mais
forte se o fundo da preparao apresenFormao de rouleaux -

tar uma colorao ligeiramente rosada, o


que indica a existncia de uma cifra importante de protena plasmtica, que se
corou simultaneamente.
Auto-aglutinao excepcionalmente,
em casos graves de anemias hemolticas
imunolgicas, podem ser encontradas nos
esfregaos hemcias auto-aglutinadas,
sobretudo vistas quando h um titulo
elevado de aglutininas de "frio" (lgM).
Leuccitos - a patologia leucocitria, tanto qualitativa quanto quantitativa, ser descrita simultaneamente com
as afeces do sistema leucopoitico.
Plaquetas - a microscopia tica oferece poucos dados com referncia s plaquetas. Num esfregao bem executado
possvel avaliar de modo aproximado o
nmero de plaquetas existentes, servindo para conferir a contagem efetuada.
Deve-se tambm observar a capacidade
das plaquetas de se auto-aglutinarem: a
presena de plaquetas inteiramente livres indicativa de uma perturbao da
agregao plaquetria, como na doena
de Glanzmann, por exemplo. Tambm
deve ser observada a colorao das plaquetas, que devem exibir uma poro
central mais corada, o crommero. Plaquetas plidas, quase invisveis so observadas em condies trombocitopticas
familiares. Igualmente importante o
volume plaquetrio: plaquetas volumosas surgem em estados de solicitao
excessiva, como nas hemorragias e principalmente em condies mieloproliferativas, especialmente na metaplasia mielide agnognica e na trombocitemia
hemorrgica. Nestas condies freqente a observao de fragmentos ou mesmo de megacaricitos em circulaao. Nos
indivduos esplenectomizados os aspectos
patolgicos plaquetrios tornam-se ainda
mais ntidos.

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Plancha I
Bipsia da medula ssea
Exemplos de bipsias da medula ssea, obtidas
com agulha de Jamshidi. Puno efetuada em
crista ilaca posterior. Material fixado em formei
neutro-EDTA. Preparaes efetuadas pelo Dr.
Claudio Lemos.
Figura 1 - Doena de Waldenstrm - paciente
de 79 anos, portador de macroglobulinemia com
6200 mg de lgM, anemia hemoltica imunolgica,
adenos e esplenomegalia. O fragmento de medula
ssea obtido demonstra uma populao celular
normal, com as trs sries representadas; aspecto caracterstico de medula senil, com proporo
de cerca de 50% de medula hematopoitica e
50% de gordura. No centro, no ponto indicado
pela seta, formao homognea, que o exame em
maior aumento demonstra se tratar de infiltrao
linfomatosa. {Obj. 5 - oc. 10 - HE).
Figura 2 - Anemia aplstica de evoluo fatal:
ausncia quase completa do parnquima mielide; presena de elementos do mesnquima medular {fibrcitos; fibrobla"stos, clulas reticulares)
e de largas malhas vazias, em cujo permeio en-

centrava-se material gorduroso, que foi removido


ao ser fixado o preparado. {Obj. 20, ocular 1O col. HE).
Figura 3 - Metaplasia mielide agnognica o fragmento de medula demonstra um grau aprecivel de mielofibrose, com esvaziamento dos
componentes hematopoiticos. {Obj. 5 - oc. 10
- col. HE).
Figura 4 - O mesmo preparado da figura 3 em
maior aumento. Observa-se nitidamente a fibrose
e a neoformao ssea. (Obj. 10 - oc. 10 co! HE)
Figura 5 - Policitemia ve-ra - medula com extrema hiperplasia hematopoitica, com escassas
reas claras, ocupada por gordura (comparar com
a figura 1). (Obj. 5 oc. 10- col. HE).
Figura 6 - O mesmo preparado da figura 5 em
maior aumento: v-se que a hiperplasla constituda sobretudo por eritroblastos e que o material
contm numerosos megacaricitos. (Obj. 20 - oc.
10- col. HE).

49

(I) Aspectos morfolgicos

e quantitativos do sangue
e da medula ssea.

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...

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..
1

51

Captulo 11

Neste captulo sero abordados, inicialmente, os problemas gerais concernentes mielopoiese em geral e eritropoiese em especial, e numa segunda
parte ser estudado o mecanismo de regulagem da eritropoiese. Na primeira
parte ser abordado fundamentalmente
o problema das clulas primitivas, cuja
presena em um compartimento prprio
tem implicaes da maior importncia,
tanto no que concerne . fisiologia da
medula ssea, quanto sua patologia.
A existncia deste compartimento to
essencial para explicar os problemas concernentes reparao da medula em casos de aplasia, como para a compreenso das proliferaes celulares anormais,
especialmente as leucmicas.

A eritropoiese
e seu controle fisiolgico

Clulas
primitivas
pluripotenciais

Clulas
primitivas
comissionadas

Compartimento
diferenciado

BB
-B-B
lndutor

A mielopoiese e a eritropoiese
Neste item ser abordado o problema
da formao do sangue pela medula
ssea de um modo geral, mas atendo-se
em particular ao caso da eritropoiese, por
tratar-se do modelo mais bem conhecido.
Nos captulos prprios sero desenvolvidos aspectos pertinentes granulocitopoiese e trombocitopoiese. (Fig. 2 .1)

"/
Eritropoietina

Modelo esquemtico da hematoFigura 2. 1 poiese segundo Stohlman. Mega = megacaricito; Mielo = mieloctico; Eri = eritropoiese. Reproduzido de Stohlman, 1970.

52

A estrutura bsica do sistema eritropoitico constituda por quatro compartimentos fundamentais: o de clulas pluripotentes, o de clulas indiferenciadas
comissionadas, o de precursores eritrides diferenciados e o dos eritrcitos em
circulao. O primeiro compartimento
comum toda hematopoiese e, como o
segundo, no tem uma caracterizao
morfolgica prpria. Os primeiros hematologistas, como Ferrata, supunham em
bases puramente especulativas que o primeiro compartimento fosse constitudo
por clulas de natureza reticular, os hemo-histioblastos. Desde os trabalhos de
Maximow, porm, os pesquisadores mais
mo~rnos como Yoffey, por exemplo, so
propensos a acreditar que estas clulas
tenham uma morfologia linfide. Para
Elves seriam mesmo os pequenos linfcitos da medula ssea. Tudo isto, entretanto, ainda controverso.
Da mesma forma, no possvel
identificar morfologicamente o segundo
compartimento da mielopoiese, constitudo por clulas comissionadas, isto , clulas que receberam uma funo especfica no sentido de se diferenciar numa
linhagem sangnea pr-determinada.
Entretanto, se as bases morfolgicas so
muito controvertidas, h uma srie de
experimentos e de achados em patologia
humana que provam de maneira irrefutvel a existncia destes dois compartimentos, como ser discutido em seguida.
O compartimento das clulas primitivas
- a primeira evidncia funcional de
sua existncia foi a demonstrao que
o compartimento constitudo por clulas
eritropoiticas, morfologicamente identificveis como tais, no capaz de autosustentar-se e necessita ser mantido permanentemente por um compartimento
precursor. A comprovao bsic em patologia humana da existncia deste compartimento foi obtida quando Nowell descobriu o cromosoma Ph1 na leucerrtia
mielide crnica. Esta doena, que por
vezes considerada como uma afeco que
envolve primariamente os neutrfilos,
apresenta alteraes plaquetrias, eosinoflicas e basoflicas associadas. No ,

pois, uma doena de uma s linhagem


celular. Isso foi possvel comprovar graas demonstrao da existncia do
defeito no cromosoma 22 (denominado Philadelphia Ph1 ) tanto nos precursores neutrfilos, como nos eritrocticos e megacariocticos. Ora, desde que o defeito no encontrado nos
linfcitos, na pele ou nas clulas da mucosa bucal, a nica explicao razovel
para a pr.esena desta alterao cromosomial nos neutrfilos, eosinfilos, eritrcitos e megacaricitos sua origem
clonal, ou seja, houve mutao de
uma clula isolada, a qual repopulou toda a medula ssea com celulas marcadas
pela alterao cromosomial.
Tambm em outra doena humana,
a hemoglobinria paroxstica noturna,
h evidncias que sugerem que os neutrfilos, plaquetas e eritrcitos provm
de um precursor nico. Na hemoglobinria paroxstica noturna h um defeito
na membrana do eritrcito. Foi possvel
demonstrar que este defeito tambm
encontrado nos neutrfilos e nas plaquetas, mas no em outras clulas do organismo. Ento, nesta doena, como na
leucemia mielide crnica, a nica explicao lgica para estes achados
que o defeito comeou numa nica .clula, com caractersticas pluripotenciais
para os trs sistemas hematolgicos. E
tambm que esta clula competiu vitoriosamente com as clulas normais da
medula e repopulou a medula ssea com
clulas anormais.
Outras evidncias da existncia destas clulas pluripotentes foram obtidas
experimentalmente, tanto utilizando o
transplante de clulas como o mtodo da
cultura de tecidos. O estudo do transplante foi efetuado principalmente em
camundongos, porque estes roedores oferecem a facilidade de possurem um
rgo hematopoitico anatomicamente
bem definido e com possibilidade de expanso. Este rgo o bao, que nestas
espcies normalmente hematopoitico,
ao contrrio do que sucede na espcie
humana. Vrios modelos de experimentao foram efetuados nestes animais,
como a simples irradiao com doses sub-

53

letais e anlise da recuperao. Mas o experimento crucial foi efetuado por McCulloch e Till. Estes pesquisadores canadenses injetaram na veia de camundongos que foram irradiados com doses letais
de Raios-X uma infuso de clulas islologas de medula ssea. Os animais testemunhos demonstraram que a dose deradiao utilizada destrua toda a hematopoiese, reduzindo as estruturas hematopoiticas ao estroma e tornando-as vazias hematologicamente. Nos camundongos que receberam a infuso surgem, dez
dias aps, colnias celulares macroscopicamente visveis no bao. O estudo destas
colnias demonstrou a presena de uma
s linhagem para cada uma delas, sendo
que 60% eram eritrides, 20% neutrfilas e 15% megacariocticas. McCULLOCH e TILL denominaram os elementos que deram origem a estas colnias
como "unidades formadoras de colnias"
("CFU = colony - forming unit"). Esta expresso foi utilizada por ser apenas
descritiva e no envolver qualquer compromisso morfolgico. Ao que tudo indicava, colnias de linhagens diferentes tinham-se originado de uma s clula, primitiva e pluripotente, referida em seus
trabalhos simplesmente como "unidades". Para comprovar que realmente as
colnias provinham de uma s clula, as
experincias foram repetidas com marcadores cromosomiais. Para isto, camundongos irradiados com doses letais receberam infuses de clulas de doador cujas
caractersticas cromosmicas foram alteradas por doses menores de radiaes.
Foi ento possvel comprovar que todas
as clulas eritrides, granulocticas e megacariocticas apresentavam o defeito
cromosomial, que s poderia provir de
uma clula me, nica. Estes fatos comprovam, de uma maneira experimental
inequvoca, a existncia de uma clula
precursora pluripotente na hematopoiese.
Os trabalhos em cultura de tecido
permitiram demonstrar que estas clulas
pluripotentes imaturas so encontradas
em dois nveis, um indiferenciado e um
comissionado. Clulas cultivadas com o
auxlio de certos fatores denominados
agentes estimulantes da formao de co-

(11) A eritropoiese e seu


controle fisiolgico

lnias, obtidos de clulas nutridoras, do


origem a duas estirpes celulares, uma formando grandes colnias, outra formando colnias pequenas. As colnias menores so constitudas por clulas que do
origem a uma linhagem clulas especializadas; so por isto denominadas "c",
isto , comissionadas. As colnias maiores so constitudas por clulas indiferenciadas, denominadas "s" (de "stem")
em sua maioria em repouso (G0). Mas
estas clulas tm uma caracterstica fundamental: so capazes, quando em mitose, de gerar duas clulas diferentes:
uma idntica clula me; a outra
uma clula comissionada. Com isto, fica
assegurada a sua permanncia (autoperpetuao) e fornecida uma clula
ao compartimento subseqente, com capacidade proliferativa. As clulas pluripotentes tambm so denominadas pelos
pesquisadores da cintica medular como
clulas alfa, que so, pois, as clulas capazes de se auto-substituir e gerar clulas
mais diferenciadas. Estas clulas deste
primeiro escalo de diferenciao so denominadas n. So as clulas incumbidas
de proliferar num sentido pr-determinado, como j foi dito.
Diferena fundamental entre estes
dois sistemas celulares reside no modo
pelo qual so comandados. No caso das
clulas comissionadas este comando
efetuado por um mecanismo hormonal,
perfeitamente demonstrado no caso da
eritropoiese, a eritropoietina, e antevisto
no caso da granulocitopoiese (o CSA "colony stimulating agent") e da trombocitopoiese. J o compartimento das clulas indiferenciadas pluripotentes no
reconhece nenhum mecanismo regulador
externo. Stohlman admite que este sistema seja regulado por mecanismo de
inibio, mais do que de estimulao,
possivelmente derivado de relaes clula-a-clula: talvez necessidades do compartimento comissionado desreprimissem o compartimento pluripotente, que
assim forneceria um maior nmero de
clulas para o segundo compartimento.
Isto explicaria o motivo porque o maior
nmero de clulas do compartimento
pluripotente encontra-se em repouso
(G0): sua principal funo seria, por na-

54

tureza, de reserva.
Estas consideraes levaram McCuloch e Till ao seu modelo em trs estgios de hematopoiese (figura 2. 2).

Figura 2.2 Modelo da mielopoiese segundo


McCulloch e Till.
No grfico esto representados os 3 compartimentos: o superior (menor) representa compartimento das clulas tronco, pluripotentes; o segundo (tamanho intermedirio) representa o compartimento das clulas comissionadas; o terceiro,
aberto em sua parte inferior, para significar que
est em contato com o sangue perifrico, representa o compartimento de maturao, no qual as
clulas recebem sua especializao funcional. Os
compartimentos esto separados por linhas interrompidas, para demonstrar que no so estanques. No compartimento superior, as clulas so
representadas em dois estados fisiolgicos: "S"
= grupo mais numeroso de clulas que se encontram em repouso; "s" = grupo menos numeroso de clulas que esto em ativid~de mittica.
Estes dois grupos so reversiveis. As margens
deste compartimento so slidas, indicando que
o mesmo isolado e no sofre influncia dos
mecanismos reguladores do organismo. No segundo compartimento encontram-se as clulas comissionad'as "C". Estas tambm tm uma populao em repouso "C" e ativa "c". A linhagem
eritropoitica tem uma clula. precursora prpria

Este modelo simplificado hoje universalmente aceito e explica a maioria das


ocorrncias clnicas. Um aspecto muito
importante, neste modelo a condio
especialssima em que se encontra o compartimento de clulas pluripotenciais,
constitudo por clulas em repouso e independente de estmulos orgnicos. Isto
faz deste compartimento um reduto de
reserva medular muito bem defendido,
que permite repovoar a medula em casos de agresses muito severas. Mas tambm explica a impossibilidade da recuperao medular quando a agresso atinge
o nvel do compartimento de reserva das
clulas pluripotentes, como pode ser observado nos animais irradiados acima
de uma certa dose, que por isto denominada L 100, isto , 100% letal.
Compartimento das clulas comissionadas - entre o compartimento das clulas pluripotentes indiferenciadas e o
da srie eritropoitica (proeritroblastos, eritroblastos, etc.) situa-se o compartimento, morfologicamente no reconhecvel, das clulas proliferantes co. missionadas. No caso especfico da eritropoiese, este compartimento sensvel

Compartimento pluripotente

-------~---~------

,8
~

Entropo1etina

Compartimento comissionado

~-G"Fator est1mulador''

----j--------------\---CompartJmento de maturao

ill
~
Q.
o

"'g

-----

'5

------------- gc

designada como "E". Este compartimento aberto lateralmente no grfico, para indicar que sofre a influncia da eritropoietina e de um fator
estimulador" ainda hipottico no que concerne
s outras sries mielopoiticas, mas que necessariamente existe.

eritropoietina. Nos outros setores provvel que exista um mecanismo semelhante, como ser discutido. As clulas
deste compartimento encontram-se habitualmente em ciclo mittico, mas com
um tempo de gerao varivel. Ao que
tudo indica este compartimento autosustentvel em condies normais. Mas,
em casos de demandas excessivas ou
aps agresses (como as causadas pela irradiao ou por agentes citotxicos), h
necessidade do envio de novas clulas
pelo compartimento das clulas pluripotentes, para fazer face contingncia.
Deve existir um mecanismo para informar clula pluripotente qual a deficincia especfica do organismo: eritropoitica, granulocitopoitica ou trombocitopoitica (Stohlman). Mas sua existncia e funcionamento ainda so objetos
apenas de especulao.

Compartimento derenciado - este pode ser dividido em duas sub-unidades:


um compartimento proliferante e um de
reserva. A maturao celular ocorre enquanto a clula encontra-se em ambos
compartimentos.

55

(li) A eritropoiese e seu

controle fisiolgico

Citocintica
Aps esta anlise dos diferentes
compartimentos da medula ssea necessrio discutir os princpios bsicos da
cintica destas clulas, ou seja, o comportamento destas clulas em relao
sua proliferao e maturao, assim como a dimenso dos diferentes compartimentos ~elulares e o tempo em que a
clula transita por eles. As clulas da
medula ssea caracterizam-se, do ponto
de vista cintico, por pertencerem ao tipo
celular de proliferao constante. Isto
assegura a substituio permanente dos
elementos do sangue perifrico que vo
sendo destrudos de maneira fisiolgica,
ao trmino de sua vida til. As atividades metablicas destas clula,s proliferantes so devotadas basicamente a esta
replicao, ao contrrio das clulas no
proliferantes, como as do sistema nervoso, em que a atividade metablica destina-se precipuamente s suas funes
especializadas.
Citocintica da medula ssea - o estudo
da cintica da medula ssea dividido
em trs grandes reas: a eritrocinese, a
granulocitocinese e a trombocitocinese.
Todas estas clulas tm como caracterstica comum o fato de pertencerem
ao tipo de clulas de proliferao constante. Em condies normais, esta proliferao apresenta um ritmo estvel, que
permite uma substituio adequada dos
elementos que vo sendo destrudos no
sangue perifrico por clulas neoformadas. A regulagem deste sistema efetuada por um mecanismo do tipo realimentao negativa (feedback), ou seja, a produo aumenta ou diminui de acordo
com o aumento ou a diminuio de clulas presentes no sangue perifrico.
Como ser discutido no prximo tpico,
este mecanismo efetuado atravs de
um agente hormonal. Em certas condies fisiolgicas e nas condies patolgicas este equilbrio quebrado, e a proliferao pode passar a um equilbrio dito
instvel.
Neste ponto, da maior convenincia definir claramente o significado dos
termos empregados para a anlise da fisiologia medular. O termo proliferao

refere-se exclusivamente ao processo de


diviso celular. O termo diferenciao refere-se ao processo especial em que uma
clula, ao dividir-se, d origem a uma
progenie que dela difere. Maturao refere-se ao processo da especializao celular, com acumulao de produtos especiais, como, por exemplo, a hemoglobina
na clula eritrocitria e as imunoglobulinas no plasmcito. Freqentemente, a
maturao acompanha-se de um refinamento da estrutura, como por exemplo
a perda do ncleo no eritrcito ou a segmentao nuclear no neutrfilo. O processo pode no se acompanhar de diviso
nuclear, e pelo contrrio, tornar a clula
incapaz de diviso ulterior.
clula

----madura---,

//

DE;---......._
/

'

'
/
t,..----- ~/

'

'

mort: celular

__

,...,..,.

_:~

Figura 2. 3 - o ciclo mittico representado


esquerda por um crculo. As alternativas para as
clulas filhas so localizadas direita, representadas pelas possibilidades da clula amadurecer
normalmente, entrar em repouso (G 0 ) ou ocorrer
morte celular. A clula em repouso pode retornar
ao ciclo mittico celular, como est representado
por uma flecha.

Ciclo celular (Figura 2 . 3). O estudo


das clulas em cultura demonstrou que
o ciclo vivo de uma clula apresenta 4
fases distintas: a fase M, perodo da mitose com durao de trinta a sessenta
minutos; a fase G1, ps-mittica ou perido pr-sinttico, com durao de cerca
de 10 horas; a fase S, de sntese do ADN,
que necessita cerca de 9 horas e finalmente a fase G2, ps-sinttica ou prmittica, com durao de cerca de 4 horas. O tempo de gerao ou tempo do
ciclo (Te) de uma clula tpica da medula ssea em fase de proliferao de
aproximadamente 24 horas. Uma clula
em repouso ou no proliferante denominada como em G0. Estes conhecimentos so indispensveis para a compreen-

56

so dos mtodos citocinticos e para o


uso racional da quimioterapia nas con-
dies citoproliferativas.
Mtodos de estudos citocinticos as tcnicas citocinticas podem ser divididas, como de resto todas as outras tcnicas hematolgicas, em 2 grupos principais: as tcnicas acessveis investigao clnica habitual e as tcnicas de
pesquisas somente realizveis com equipamentos especiais e pessoal adequadamente treinado. Para investigao clnica de um paciente na rotina hematolgica cotidiana, os primeiros mtodos
so suficientes. Entretanto, para a compreenso da fisiopatologia hematopoitica, os segundos mtodos so indispensveis. E mesmo ell?- alguns casos clnicos
selecionados, sero tambm necessrios
para o esclarecimento de uma condio
hematolgica mais obscura. Sero revistas, inicialmente, as tcnicas de emprego
usual.
Exame da medula ssea - j foi abordado no captulo precedente. No que conceme ao problema da cintica celular, o
exame da medula ssea pode fornecer dados muito importantes. O primeiro refere-se ao grau de riqueza celular, que
pode melhor ser avaliado pela bipsia do
que pela simples aspirao. A existncia
de grande celularidade indica uma atividade medular normal ou aumentada.
Mas no traduz que esta atividade seja
ou no eficiente. A existncia de um
desvio para a esquerda, com predomnio
de elementos imaturos, outro dado importante: indica que existe um predomnio de clulas em fase divisional sobre
clulas que tomaram-se incapazes de diviso.
Outra tcnica para avaliar a atividade da medula ssea a realizao dos
chamados ndices mitticos: um ndice
mittico elevado indicaria uma proliferao aumentada. Todavia, como a durao da mitose pode ser anormalmente
prolongada (como em certos estados patolgicos como as anemias megaloblsticas), sua significao apresenta um valor
muito relativo. Normalmente, o ndice
mittico medular de 1 a 2%.

Existem outras tcnicas adequadas


para avaliao da atividade medular de
execuo muito especializada e de aplicao in vivo trabalhosa, como a incor-'
porao da timidima tritiada (3H-TdR).
Flsiologia da eritropoiese

O eritron- o termo eritron empregado para designar a populao combinada dos eritrcitos e de seus precursores, no sangue, na medula ssea e em
stios intravasculares. O termo enftiza
a unidade funcional dos eritrcitos e de
seus precursores, embora os mesmos encontrem-se dispersos no organismo, sob
o ponto de vista anatmico.
Processo de maturao eritrocitrio
- continuamente o compartimento de
clulas tronco da medula ssea d origem a precursores da eritropoiese. Estes
sofrem 4 divises em cerca de 4 dias, durante os quais a maturao nuclear e citoplasmtica processada. Cada diviso
d lugar a uma clula de menor dimenso, o que se deve principalmente perda de volume do ncleo. Estas divises
so denominadas "maturacionais".
O citoplasma do pr-eritroblasto
muito rico em poliribosomas e apresenta uma sntese protica muito ativa.
Contm aparelho de Golgi e mitocndrias, corando-se pelos mtodos panticos de modo intensamente basfilo,
como j foi dito. Com a maturao, o
contedo hemoglobnico do citoplasma
aumenta, processando-se uma queda do
contedo de ribosomas e do respectivo
cido ribonuclico. A colorao pantica
evolve do azul intenso para a colorao
lavanda do eritroblasto policromtico e
finalmente atinge a cor laranja do eritroblasto ortocromtico, plenamente hemoglobinizado. A colorao com ferrocianeto, de Perls, demonstra grnulos de
ferro nos eritroblastos menos maturas,
que vo desaparecendo medida que se
processa a sntese da hemoglobina, com
o seu gradual aproveitamento. Estes
agregados de ferro, so denominados, em
microscopia eletrnica, de siderosomas.
No que concerne ao ncleo, pode-se apreciar rios eritroblastos imaturos a presen-

57

a de uma rede cromatnica muito delicada, com nuclolo, caracterizando o


proeritroblasto. A medida que a maturao prossegue a cromatina nuclear
torna-se compacta, num processo que se
denomina de picnose. Esta mais acentuada aps a quarta diviso, ficando a
cromatina nuclear como que comprimida. Nesta ocasio h ejeo do ncleo
da clula, pelo processo conhecido como
cariorexis. A clula ento denominada
reticulcito. Como contm ainda resduos
de poliribosomas e de monoribosomas,
ainda capaz de sintetizar a globina,
assim como, pela presena residual de
mitocondrias, sintetiza o heme. Na colorao pelos mtodos panticos o reticulcito apresenta-se mais volumoso que
os demais eritrcitos e de colorao mais
basfila. O seu aumento numrico nos
esfregaos confere a estes o aspecto denominado policromatofilia. Quando corados por mtodos supravitais, como o
que utiliza o azul brilhante cresil, o reticulcito revela em seu interior uma rede, resultante de artefatos provenientes
da desnaturao das organelas citoplasmticas. Do aspecto reticular desta rede
deriva o nome desta clula (ver captulo
I). Os reticulcitos tm uma vida mdia
de 24 a 48 horas, aps o que tornam-se
eritrcitos adultos. Neste prazo h desapario das mitocndrias e dos ribosomas, motivo pelo qual o eritrcito maturo perde a capacidade de sintetizar
protenas e de consumir oxignio, tornando-se uma clula anucleada, anaerbia, altamente especializada. A maioria
dos eritrcitos chegam circulao no
estgio de reticulcitos. Sua liberao da
medula no perfeitamente conhecida,
parecendo prender-se a um processo de
maior plasticidade que surge com a maturao e que permite a passagem destas clulas flexveis atravs de efraes
nas paredes dos sinusides medulares. O
nmero de reticulcitos no sangue um
excelente ndice clnico de atividade eritropoitica: cerca de 1% da massa eritrocitria enviada diariamente circulao pela medula ssea em condies
normais.
Nem todas as clulas provenientes
das divises eritropoiticas so viveis:

(Il) A eritropoiese e seu


controle fisiolgico

cerca de 10% no sobrevivem, num processo que os autores franceses denominam de "aborto" intramedular. Esta porcentagem de clulas perdidas no processo
da eritropoiese denominada "eritropoiese ineficaz". A atividade total da medula ssea eritropoitica denomina-se
"eritropoiese global", e a subtrao desta
da eritropoiese ineficaz constitui a chamada "eritropoiese eficaz", ou seja, a eritropoiese cujo produto final atinge de
fato a circulao, constituda por hemcias bem formadas. Em vrias condies
patolgicas, como a talassemia e a anemia perniciosa, a maior parte da atividade medular perdida, sendo pois "ineficaz".
Controle da eritropoiese - o ritmo da
eritropoiese regulado pelo transporte
de oxignio aos tecidos, o qual depende
tanto da concentrao de oxihemoglobina como do dbito cardaco. Quando o
transporte do oxignio diminui, automaticamente a eritropoiese ativada. A existncia deste mecanismo de controle foi
postulada por Paul Bert, em 1878, quando verificou que a sobrevivncia dos indivduos naturais dos Andes dependia de
sua capacidade de produzir uma maior
quantidade de eritrcitos. Trabalhos posteriores de Barcroft demonstraram que
a diminuio do p02 tecidual estimula a
eritropoiese. Como a anemia diminui o
p02 tecidual, esta descoberta permitiu interpretar de maneira correta o mecanismo do aumento compensatrio da eritropoiese nas anemias e como se processa o balano homeosttico entre a
produo e a destruio eritrocitria.

A hiptese da existncia de um agente humoral, cujo teor dependesse do nvel do p02 tecidual, foi antevista por
Carnot e DeFlandre no incio deste sculo. Em 1953, Erslev conseguiu demonstrar experimentalmente sua existncia.
Este fator tem sido denominado desde
ento como "fator estimulador da eritropoiese" ou "eritropoietina". Os estudos iniciais apontavam o rim como a fonte exclusiva de sua produo. Entretanto, a demonstrao de sua existncia em
indivduos anfricos, fato este confirma-

58

do em experimentao animal, revelou. a


presena de uma produo tambm extra-renal do fator ou fatores em causa.
Outro fato muito curioso foi a demonstrao da inexistncia de eritropoietina
nos extratos renais. Estas contradies
teriam sido explicadas por Gordon e colaboradores, em 1971: o rim na realidade
no seria o produtor da eritropoietina,

mas sim de um enzima que vai ativar


uma eritropoietina inativa existente no
plasma. Este fator foi denominado "fator
eritropoitico renal" ou "eritrogenina".
Atuaria ativando uma pr-eritropoietina
de origem heptica (?), o "eritropoietinogneo", existente no plasma. O mecanismo proposto por Gordon encontrase no esquema da Figura 2. 4.

Hipxia - - - - Rim

tlI
I
I
I
I
I
I
I

Fgado

+--?

E,;tmgooloo -------.;opo;eu"ogooo

t1na
Er1t ropo1e

-!

-------

- - - - - - Aumento do nmero de eritrcitos em circulao

Figura 2.4 - Esquema da biognese da eritropoietina (Gordqn e Zanjani, op. Cit.) 1970. As setas contnuas
representam estmulo; as setas em linhas cortadas representam represso.

A eritropoietina age sobre a clula


mais imatura, porm j comissionada, da
linhagem eritropoitica. As suposies
iniciais de que a eritropoietina agisse diretamente sobre as clulas tronco no
foram confirmadas. Sob a ao da eritropoietina, a clula comissionada diferencia-se no pr-eritroblasto. O mecanismo
exato de sua ao desconhecido. O sistema eritropoietina-eritrogenina no
um sistema de alarme, destina~o a intervir somente quando surgisse a anemia: trata-se de fato de um sistema normal de regulagem constante da eritropoiese, em condies de normalidade fisiolgica.
O primeiro fenmeno desencadeado
pela hipxia, com a ativao do sistema

eritropoietina-eritrogenina (e possivelmente de outros mecanismos ainda desconhecidos), o envio ao sangue dos reticulcitos medulares, que so reconhecidos no exame do esfregao sangneo
como clulas volumosas e policromticas (Finch). Ao exame por colorao supravital estas clulas exibem um retculo
muito mais abundante que os reticulcitos habitualmente vistos no sangue
perifrico de um indivduo normal. Tratam-se de reticulcitos mais jovens, havendo um desvio reticulocitrio para a
esquerda. O conhecimento deste fato
muito importante, pois estes reticulcitos liberados precocemente persistem por mais tempo na circulao antes
de se tornarem eritrcitos maturos, o que

59

contribui para o aumento do nmero


de reticulcitos em circulao, independente de sua maior produo exclusivamente (ver captulo precedente). Por
isto, a contagem de reticulcitos constitui um ndice excelente da atividade eritropoitica eficaz, mas no representa
uma quantificao fiel da mesma. A ;menos que utilizem-se ndices para corrigir
o problema ocasionado pela maior permanncia destes reticulcitos em circulao. Mesmo assim, estes ndices podem
ser questionados quanto sua validade
absoluta.
A persistncia do aumento dos nveis
de eritropoietina determina hiperplasia
eritropoitica da medula ssea, que pode
vir a compensar um estado anmico,
mesmo que suas causas persistam, como,
por exemplo, a perda crnica de sangue
ou um estado de hiper-hemlise permanente. A medula ssea tem capacidade
para hiperplasiar-se at cerca de 10 vezes em relao sua atividade normal,
em condies fisiolgicas. Nestas condi,es h um aumento constante e absoluto do nmero de reticulcitos circulantes e podem surgir em circulao alguns
eritroblastos. Entretanto, na maioria dos
casos, uma demanda permanente e exagerada de eritrcitos no convenientemente compensada pela medula ssea e
surge ento anemia. A persistncia do
estmulo eritropoietnico resultante da
hipxia aumenta tambm em sentido
centrfugo a medula eritropoitica, isto
, faz com que a medula gorda e inerte
dos membros retorne atividade hematopoitica. Nos indivduos muito jovens,
nos quais esta medula dos membros ainda hematopoitica, o estmulo leva ao
aparecimento de hematopoiese extramedular hepato-esplnica.
Eritrocinese - o estudo de uma anemia
envolve a apreciao da cintica eritrocitria, como ficou sumariamente descrito nos pargrafos anteriores. Vrios
mtodos podem ser empregados para esta
investigao, denominada eritrocinese. O
primeiro dado a ser avaliado concerne
eritropoie'se eficaz. Esta pode ser apreciada, como j foi dito, pela contagem
de reticulcitos, que constitui, talvez, co-

(11) A eritropoiese e seu


controle fisiolgico

mo mtodo isolado, o item mais importante na anlise de uma anemia. Em segundo lugar, importante estabelecer a
relao leuco-eritroblstica, efetuando a
contagem dos elementos leucopoiticos e
eritropoiticos nos esfregaos dos preparados de med1lla ssea. Normalmente,
cerca de 30% dos elementos figurados
nucleados dos esfregaos medulares so
constitudos por clulas eritropoiticas, o
que perfaz uma relao normal leucoeritropoitica de cerca de 3: 1. Finalmente, o paciente pode ter o seu metabolismo frrico avaliado, tanto por mtodos citoqumicos, como utilizando oradioferro. Estes aspectos sero abordados
conjuntamente no captulo sobre rdioistopos.

Referncias bibliogrficas
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Foudation Symposium, op. clt. pg. 5.

61

Captulo

Como foi dito no incio deste compndio, todo o sistema eritropoitico destina-se a criar um veculo altamente especializado para o transporte e a proteo da hemoglobina. Ou seja, prover um
pigmento respiratrio capaz de receber,
transportar e liberar oxignio ao nvel
dos tecidos, encerrado dentro de uma
estrutura, a hemcia, que tem a capacidade de proteg-lo, mantendo-o sempre
em condies funcionais timas. Portanto, o glbulo vermelho tem uma nica e
exclusiva funo: manter o estado funcional da hemoglobina, pigmento respiratrio criado especialmente para o
transporte de oxignio e de uma pequena
fra:o de gs carbnico.
A deficincia numrica de glbulos
vermelhos vai determinar uma deficincia de oxignio ao nvel dos tecidos, embora vrios mecanismos compensadores
(crdio-circulatrio, 2-3DGP) procurem
amenizar as conseqncias desta deficincia, como ser discutido no estudo da
hemoglobina. A superfcie dos glbulos
vermelhos dos mamferos superiores, em
sua imensa maioria constituda por discos bicncavos anucleados, perfaz milha-

Fisiologia do eritrcito
A hemoglobina
As porfirias eritropoiticas

res de ll).etros quadrados, permitindo


uma difuso rpida do oxignio, um dos
fatores primordiais para o metabolismo
extremamente ativo destes seres. Alm
da forma extremamente adequada, a
plasticidade do glbulo sangneo normal favorece de modo extraordinrio sua
passagem rpida pela microcirculao:
toda modificao de forma ou de plasticidade do eritrcito determina uma difi-.
culdade circulatria e contribui para a
destruio precoce das hemcias.
Metabolismo do eritrcito
Para realizar suas funes e manter
sua existncia normal, o eritrcito deve
constantemente combater dois perigos
principais: 1) a oxidao de seus constituintes, especialmente o ferro e a globina, o que consegue por meio de uma srie de dispositivos redutores; 2) o risco
da hiperhidratao. Este combatido
com um mecanismo prprio, a "bomba
de sdio", que permite ao glbulo lanar
ao exterior o on Na+. A energia necessria a estas funes provm inteiramente da degradao da glicose.

62

NADPH~

ATP'\

ADP~

Glicose

NADP-H+
Glicose 6-P04

Frutose 6- P04

ATP)
ADP

~
2NAD;)
Via principal
da gliclise

2ADP)
2ATP

w.,~,o~ )~

::_

Frutose 1,6- P04

2NAD

~ 6- Fosfogl1conato

Gliceraldeido 3- P04

___,.. R1bose6-P04

!)

1.3-Di fosfoglicerato
3- Fosfoglicerato

2,3- Difosfoglicerato

2- Fosfopiruvato

2ADP)
2ATP

Piruvato

2NADH)
2NAD

Lactato

l10

Figura 3.1 - Vias de metabolizao da glicose no eritrcito e alguns dos enzimas envolvidos nestas
reaes. Os enzimas esto assinalados pelos seg1,1intes nmeros: 1 - hexoQuinase: 2 - fosfo-glicose-isoquinase
merase; 3 - fosfo-frutoquinase; 4 - aldolase: 5 - fosfoglicero-aldeido des-hidrogenase: 6 cida fosfoglicrica; 7 - fosfo-glicero-mutase: 8 - enolase; 9 - piruvato-quinase; 10- des-hidrogenase
ftica; 11 - glicose 6-fosfato-des-hidrogenase.

a glicose,
transformada pela hexoquinase em
glicose-6-fosfato, catabolizada por
duas vias: a via principal, de EmbdenMeyerhof, anaerbia, via pela qual metabolizada cerca de 90% da glicose pelos eri.trcitos e uma acessoria, responsvel pela metabolizao nos restantes
10%, o "shunt" das pentoses (figura
3-1). A via principal permite a degradao da glicose (C 6), em duas trioses fosfatos (C 3). Segue-se uma segunda srie
de reaes produtoras de energia, que
termina com a formao de cido pirvico, eliminado sob a forma de cido ltico. O eritrcito no dispe do ciclo
de Krebs para prosseguir a catabolizao
da glicose. A segunda parte do ciclo permite o ganho de duas molculas de ATP
a partir do ADP e de duas molculas de
NADH. Ao longo desta cadeia intervm uma bateria de enzimas que
podem estar ausentes em uma srie de
condies patolgicas, determinando
anemias hemolticas por deficincias enzimticas eritrocitrias, que sero descritas nos captulos correspondentes. O
"shunt" monofosfato-hexose, tambm
denominado da fosfatopentose., um
Gliclise intra-eritrocitria -

"Bypass" aerbio na via de EmbdenMeyerhof. Este desvio importante porque a glicose, por esta via, gera fosfato
nicotinamida-adenina-dinucleotideo reduzido (NADPH), que indispensvel
para a sobrevivncia do glbulo sangneo.
ATP - mantem em funcionamento a
"bomba de sdio": ao nvel da membrana celular existe um enzima, a ATPase
que realiza a importante funo de liberar a energia contida no ATP, a qual
utilizada para a eliminao do sdio. A
energia do ATP tambm aproveitada
para a manuteno dos lipdeos da membrana eritrocitria. O dficit em ATP
traduz-se por defeito da membrana globular e hiperhidratao com formao
de esfercitos e destruio precoce do
eritrcito.
NADH- O NADH (reduzido) o coenzima da principal metahemoglobina,-redutase que assegura a reduo da metahemoglobina (que o pigmento que teve
seu ferro transformado em frrico e assim inutilizado para as funes respiratrias) novamente para hemoglobina.
NADPH- o fosfato nicotimanida-adenosina-dinucleotideo reduzido, obtido como

63

j foi dito pelo "shunt" das fosfato-pentoses, tem funes complexas na manuteno da normalidade do eritrcito:
1) o coenzima de uma redutase acessria da meta-hemoglobina;
2) o coenzima da glutation-redutase
que assegura a regenerao do glutation
reduzido, doador de grupamentos SH,
que protege a globina e outras protenas
estruturais da oxidao.
Verifica-se, pois, que a vida do glbulo vermelho depende essencialmente
da regenerao destes compostos redutores ou energticos e, portanto, de um
funcionamento adequado do seu mecanismo glicoltico. Este, por sua vez, necessita da presena de enzimas adequados. Como o glbulo vermelho no mais
dispe do ncleo incapaz de sintetizar
novas protenas. Assim, ao esgotar-se o
estoque de enzimas que recebeu ao sair
da medula, instala-se o seu envelhecimento e finalmente a sua morte.
A hemoglobina

(III) Fisiologia do eritrcito


A hemoglobina
As porfrias eritropoticas

no Henderson como a segunda entre as


mais interessantes substncias existentes, somente precedida pela clorofila. Na
realidade, a hemoglobina no uma
substncia, mas um grupo de globinas
relacionadas entre si, as quais esto ligadas a um mesmo grupo prosttico, o
heme, responsvel pela funo respiratria destas substncias. (Figura 3 .lA).
CH2
lf

CH 3

CH

CH2

CH3

CH2
I

Figura 3.1A -

COOH
Constituio qumica do heme.

O HEME- o heme o resultado da com-

binao de um tomo de ferro com uma


de porfirina. Esta ltima o
resultado, por sua vez, da conjuga<ll de
quatro unidades pirrlicas (Figura 3. 2).

mol~cula

Segundo Lehman, a hemoglobina


foi considerada pelo fisiologista america-

Figura 3.2 Etapas no desenvolvimento da hemoglobina: a) Unidade pirrlica. b) Anel porfirnico. c)


Heme. d) hemeglobina (complexo isolado. como por exemplo a mioglobina). e) Quatro unidades de hemeglobina, formando a molcula complexa da hemoglobina. (Seg. Lehman, op. cit., 1975).

Hemoglobina

cadeias "' e f3

D----0--G-0

Heme

CJ-0--0-0

Heme~

(/l'm=---------,,n("mT'"''""'
r<,
. t y,;; +
V
''''''''"'""'
1/
(
/1

Mitocndria

.l

~ _,,,.,:"~
~~ACA

Succinii-COA
G"oloo"tl]

~1-::joJ n
uULLJ~~v~

Prato
Ox1dase . _. 2H
"""'""'''"''

Fosfato de
'''"""

Coproporfir~ll

~:scarboxilase
- ACO,

--

~"'!:,;o,'~"""'"

ALA -

=--------

0\

+;.

Desidrase

ODG

"roporllloo g mo
. 111

.. Jsomerase

Dooomloooo

~------~-

/
/Ncleo

Figura 3.3 -

Representao esquemtica da sntese do heme e da globina no interior dos precursores eritropoiticos. (Seg. Moore e Brown, op. cit.).

65

A sntese das porfirinas iniciada


nas mitocndrias do eritroblasto, com a
formao do cido deltamino-levulnico
(ALA) e prossegue no citoplasma com a
conjugao de duas molculas de ALA,
formando o porfobilinogneo (PBG).
Quatro molculas de PBG so convertidas em uroporfirinogneo e coproporfirinogneo. Estes produtos retomam s mitocndrias e processa-se ento a formao da protoporfirina e a incorporao do
ferro para a formao do heme (Figura
3.3). Na etapa inicial da formao do
cido delta-amino-levulnico essencial
a catlise pela ALA-sintetase, cujo fator
o fosfato de piridoxal. Em resumo:

T
>

GLICINA

ALA-s~tetase
Fosfato de
piridoxal

CIDO SUCCINICO

CIDO DELTA-AMINO-LEVULNICO (ALA)

+
+

PORFOBILINOGENEO

UROPORFIRINOGENEO -+UROPORFIRINA
(forma de eliminao)

COPROPORFIRINOGENEO-+CORPROPORFIRINA
(forma de eliminao)

PROPORFIRINOGENEO
PROTORFIRINA 111

Fe++

HEME

GLOBINAS - as cadeias polipeptdicas


so produzidas em poliribosomas citoplasmticos especficos nos eritroblastos,
conforme o esquema geral de sntese das
protenas. No homem, como nos demais
mamferos, as globinas so denominadas,
conforme o nmero e a seqncia de seus
peptdeos, em globinas alfa, beta, gama
e delta. O peso das molculas de globinas situa-se em torno de 67000 e suas cadeias formam um elipside com a dimenso de 64 x 55 x 50 A. Na fase inicial da
sntese hemoglobnica pelo embrio encontrada uma globina especial, denominada psilon. A cadeia alfa compreende
141 amino-cidos e a cadeia beta 146. O

(111) Fisiologia do eritrcito


A hemoglobina
As porfrias eritropoticas

heme ligado a uma histidina dita proximal e fica em contraposio a uma outra molcula de histidina, denominada
distl. Esta configurao . espacial do
heme crtica: qualquer modificao em
sua estrutura determina um desequilbrio funcional que responsvel pelo
aparecimento das denominadas hemoglobinas instveis. (Figura 3 .4) Esta disposio estrutural constitui a denominada
"bolsa da hemoglobina", que fixada
por duas cadeias de cido propinico.
A hemoglobina constituda por um
arranjo de quatro cadeias (Figura 3.5),
ao contrrio do pigmento muscular, por
exemplo, que s encerra duas cadeias
globnicas. Das quatro cadeias da hemoglobina normal, a cadeia alfa representa
obrigatoriamente a metade. As outras
duas podem ser beta, delta ou gama. No
adulto h predomnio absoluto da hemoglobina com duas cadeias alfa e duas
cadeias beta, dita alfa2beta2 e denominada hemoglobina A. Tambm existe
uma pequena porcentagem de hemoglobina alfa2 delta2, denominada hemoglobina A 2 No feto encontra-se uma hemoglobina com dissociao gasosa adequada s trocas prprias vida intra-uterina, a hem()globina alfa2gama2 denominada hemoglobina F, ou hemoglobina fetal. Persiste em cifras decrescentes aps
o nascimento e apenas encontrada como traos no adolescente e na vida adulta. Caracteriza-se, como foi descrita por
Korber h mais de um sculo, por ser resistente desnaturao com a adio de
lcalis, teste que utilizado correntemente at hoje. Assim, as hemoglobinas
so constitudas pelos seguintes tetrmeros:
Hemoglobina A = alfa 2 beta 2
Hemoglobina A 2 = alfa 2 delta 2
Hemoglobina F = alfa 2 gama 2

A proporo entre estas diferentes


hemoglobinas varia conforme os perodos
etrios. Estas variaes esto representadas no grfico da Figura 3.6, tomada de
Lehman. Estas estruturas quaternrias
assumem uma configurao espacial de
um tetra-hedro, no qual as cadeias ocupam os cantos, sendo mantidas em unio
por pontes fracas. Esta disposio espacial est representada na Figura 3. 6A.

66

cadeia a

cadeia {3
A

H
125

Figura 3.4 - Seqncia de aminocidos das cadeias. A cadeia a contm 141 aminocidos, com Pores
helicoidais crticas, representadas na figura. O heme encontra-se ligado histidina distai e polarizado pela
histidina proximal. A cadeia S contm 146 aminocidos e apresenta uma disposio espacial semelhante. Segundo Lehmann e Huntsman: Man's Hemoglobin. North Holland ed. Amsterdam, 1974.

67

(III) Fisiologia do eritrcito


A hemoglobina
As porfrias eritropoticas

Ia:::. . /:=J I
-a~s~-

"'([,, r:aw"f
-a

Figura 3.5 - O tetrmero da hemoglobina, composto de dois dmeros, sendo o superior denpminado at {31
e o inferior a2 {3 2 As cadeias alfa e beta de cada di mero so idnticas. (Gravura de Lehmarin, Man's
Hemoglobin, North. Holland, Amsterdam, 1974, pg. 70).

"'

(])

100

~"E
'O)ll
E~

/11111

1111111111111
cadeia Y

.,o.

O> o
c c

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8.~

"'

(.)

11

cadeia

50

f3!===

a;
"'

oJ.JI

cadeia
3

desenvolvimento
intra-uterino

desenvolvimento
pst-natal

"E
(])
'

9 ms

"'"'c

Figura 3.6 A mudana observada na produo das vanas cadeias de globinas "no-alfa" durante a
fase embrionria e fetal, e aps o nascimento (seg. Lehmann, op. cit.).

Figura 3.6A - Posio espacial das quatro cadeias da hemoglobina A. (Reproduzido de Raw, 1: Anemia:
From molecule to Medicine. Little Brown & Co. Boston, 1975).

68

A persistncia de hemoglobina fetal


da vida pos-embrionria em nveis apreciveis indica incapacidade gentica de
sntese de hemoglobina A. Estas condies so denominadas genericamente
como talassemias e se caracterizam por
uma deficincia gentica, determinada
pela incapacidade total ou parcial dos
genes responsveis pela sntese protica
das cadeias alfa ou beta. Como a cadeia
alfa indispensvel para a sntese das
trs hemoglobinas normais, A, A2 e F, a
incapacidade total de sintetiz-la gera
uma condio incompatvel com a vida
(ver o Captulo IX). J a incapacidade
de sntese em grau maior ou menor das
cadeias beta gera as. denominadas talassemias betas, de expresso clnica va;
rivel conforme a gravidade da deficincia de produo das cadeias beta.
A sntese das globinas finamente
sincronizada com a das porfirinas. Assim, quando h dificuldade na sntese
das globinas, como no exemplo citado das
talassemias, a sntese das protoporfirinas
reduzida de modo correspondente. Do
mesmo modo, quando h deficincia de
sntese de porfirinas, no h excesso de
produo de globinas. Entretanto, o mes-

mo no verificado no que concerne ao


ferro. Este fornecido ao eritroblasto
possivelmente pela siderofilina plasmtica e pelos macrfagos da medula -ssea
repletos de ferro. No interior do eritroblasto o ferro processado, para a sntese
do heme, como j foi exposto. Mas, se a
sntese das globinas deficiente, o ferro
se deposita no citoplasma do eritroblasto
formando agregados de ferritina. Estas
clulas, contendo at 10 partculas corveis pelo mtodo de Perls, com ferricianeto, so denominadas sideroblastos com
jerritina. De outro lado, se a sntese da
porfirina prejudicada, as mitocndrias
tornam-se saturadas com ferro, e cerca
de 10 a 20 pequenos grnulos so demonstrados com a colorao para ferro,
envolvendo o ncleo. Tais clulas so denominadas sideroblastos mitocondriais
ou mais comumente, sideroblastos em
anel. As diferenas estruturais entre estes dois tipos de deposio de ferro foram
estabelecidas pela microscopia eletrnica,
mas seguindo-se o critrio de nmero e
localizao dos grnulos conforme ficou
descrito, pode-se fazer a distino com a
microscopia tica (Figura 3. 7).
Funes da hemoglobina - a hemoglo-

Sideroblastos

Depsitos de Ferritina

Deposio Mitocondrial
Figura 3.7

69

(I Il) Fisiologia do eritrcito


A hemoglobina
As porfrias eritropoticas

0 2 , as cadeias beta so afastadas, permitindo entrada, no espao formado, do


2,3-difosfoglicerato (DPG) e o estabelecimento de pontes entre as cadeias individualmente, o que resulta numa afinidade progressivamente mais baixa da hemoglobina pelo oxignio. Ao tomar oxignio no pulmo as pontes so quebradas,
seqencialmente, e a afinidade para o 0 2
aumenta progressivamente (Huenhs)
(Figura 3. 9). Este "movimento respiratrio", passando de estados distendidos
para estados contrados, conforme a fase
de carga de 02o que confere a forma to
peculiar da curva sigmide da dissociao do 02 da hemoglobina.

bina assegura aos glbulos vermelhos vrias funes correlacionadas com sua capacidade respiratria. A capacidade fundamental evidentemente o transporte
de oxignio dos pulmes aos tecidos. Cada molcula de hemoglobina fixa 4 molculas de oxignio (02 ) ao ferro e constitui a oxihemoglobina. A saturao de
oxignio em funo da presso parcial de
oxignio se faz segundo uma curva sigmide muito caracterstica. (Figura 3.8)
que assegura um mximo de eficcia tanto para a fixao do oxignio nos pulmes quanto sua liberao nos tecidos.
Esta propriedade de fixao e liberao
do oxignio conforme este tipo de curva
deve-se existncia dos dois tipos de cadeias, alfa e beta, na mesma molcula
O mesmo no observado na mioglobina,
que somente possui um tipo de cadeia ou
nas hemoglobinas patolgicas constitudas por um s tipo de cadeia como a hemoglobina H, que um tetrmero de globinas beta. Esta estrutura composta de
mltiplas cadeias confere molcula da
hemoglobina uma grande capacidade de
modificaes alostricas quando carregada ou no de oxignio. No momento em
que os grupamentos heme descarregam

A afinidade da hemoglobina pelo


oxignio pode ser expressa por esta curva
e pela expresso P50 que designa a presso parcial de 0 2 na qual a. hemoglobina
apresenta-se com 50% da saturao, em
condies padronizadas "in vitro" de pH
e temperatura. O P 50 do sangue normal
de 26,6 mm Hg. Com um aumento da afinidade da hemoglobina pelo oxignio o
P50 cai e h um desvio da curva de dissociao para a esquerda. Um decrscimo
da afinidade da hemoglobina pelo 0 2 tra-

.o

50

20

40

60

80

100

Presso parcial de oxignio


(PQ2 mm Hg)

Figura 3.8 - Curva de dissociao do oxignio do sangue total no pH 7,4. A: Sangue fetal. B: sangue
normal de adulto. C: sangue de adulto anmico. V: p0 2 venoso mdio no adulto. Ao= p0 2 arterial no
adulto.

70

OXIHEMOGLOBINA

Figura 3.9 -

DE-OXIHEMOGLOBINA

Modificaes na molcula da hemoglobina durante a oxigenao e de-oxigenao.

duz-se por ~um aumento do P50 e um desvio da curva de dissociao para a direita. Em condies normais, as trocas de
oxignio "in vivo" fazem-se em escala
muito pequena: 95% de saturao do
sangue arterial, com uma tenso arterial
mdia de 95 mm Hg; 70% de saturao
no sangue venoso, com uma tenso mdia
de 40 mm Hg de 0 2 Esta extrao parcial do oxignio, que corresponde a 1/4
da concentrao inicial, mantm uma

presso de difuso atravs dos capilares


adequada, fornecendo a todas as clulas,
tanto na boca arterial do capilar, quanto
no seu trmino venoso, um suprimento
conveniente de 0 2 , Na anemia, a extrao da mesma quantidade de oxignio
poderia levar a uma dessa turao da hemoglobina to acentuada que a concentrao de 0 2 no trmino venoso do capilar seria to baixa que determinaria leses celulares hipxicas (Figura 3 .10).

P0 2
100 mm
EXTRAO PARCIAL
de 02

veia

P0 2
O mm
EXTRAO COMPLETA
de 0 2

Figura 3.10 - Modelo hipottico da oxigenao dos tecidos em torno da microvasculatura. O cone superior representa as condies normais, quando h uma liberao apenas parcial do oxignio da hemogiQbina, de tal maneira que a distribuio satisfatria em toda a extenso do vaso. O cone inferior representa o caso de de-oxigenao total da hemoglobina, durante seu trnsito pela microvasculatura: a queda
final determina hipxia nos tecidos vizinhos. Seg. Erslev, op. cit., 1975.

71

Para evitar estes graves inconvenientes, um certo nmero de mecanismos


so postos em funcionamento, como o
ajustamento vascular do fornecimento
de sangue. Porm, o mais importante
destes fatores o desvio da afinidade da
curva de dissociao da hemoglobina para a direita, que, diminuindo a afinidade
da mesma pelo oxignio, permite uma liberao de maiores quantidades de oxignio sem uma diminuio de sua presso. Isto deve-se em parte modificao
do pH pela hipxia anmica, que determina maior concentrao local de cido
ltico (efeito Bohr). Mas o principal fator desta modificao da curva de dissociao o aumento da produo do
2,3-difosfoglicerato, que penetrando no
eritrcito vai determinar a modificao
alostrica da hemoglobina, j referida. O
mecanismo desta superproduo de 2,3
DGP ainda desconhecido. Mas sua presena o fator fundamental na estabilizao da molcula da hemoglobina num
estado de baixa afinidade pelo oxignio
que facilita a troca com os tecidos em
condies de anemia. Esta modificao
de afinidade pelo oxignio tem um papel
primordial na reduo do gradiente de
presso arteriovenoso e com isto reduz
o perigo de hipxia celular.
Outra funo da hemoglobina o
transporte do gs carbnico (C0 2 ) dos
tecidos aos pulmes. Apenas uma parte,
de aproximadamente 40% do co2
transportada desta maneira. A hemoglobina no fixa o gs carbnico sobre o
ferro, como o oxignio, mas sobre ligamentos aminados laterais da globina,
constituindo a carb-hemoglobina ou carbaminohemoglobina.
VARIANTES NORMAIS DA HEMOGLOBINA - j foi referido que existem duas
variantes no adulto (Hemoglobina A,
alfa2 beta2 e Hemoglobina A2 , alfa2 delta2 ),
uma hemoglobina fetal (alfa2gama2)
e uma hemoglobina embrionria (Gowers). AiiJ.da existe uma forma denominada A3 que constitui uma forma de
envelhecimento da hemoglobina A, encontrada apenas como traos no sangue
dos adultos.

(III) Fisiologia do eritrcito


A hemoglobina
As porfirias eritropoticas

FORMAS DE DESNATURAO DA HEMOGLOBINA NORMAL - como j foi


dito, as hemoglobinas normais so constantemente expostas oxidao, especialmente ao nvel do heme. A transformao do ferro ferroso (Fe++) em ferro
frrico (Fe+++) determina uma forma
de desnaturao da hemoglobina, a metahemoglobina. Em condies normais,
1% da hemoglobina encontrada sob
esta forma, mas vrios enzimas, como j
foi exposto, asseguram a sua retransformao permanente em hemoglobina funcionante. Estes enzimas so as mete-hemoglobino-redutases ou diaforases, cuja
forma principal tem por coenzima o
NADH (reduzido). A diaforese, cujo coenzima o NADPH, tem o seu papel restrito a condies patolgicas.
A presena no sangue circulante de
cifras patolgicas de meta-hemoglobina
determina uma colorao especial aos
tegumentos, de aspecto ciantico, denominada meta-hemoglobinemia. H necessidade de uma cifra mnima de
150 mg de meta-hemoglobina por 100 ml
de sangue para que surja esta colorao.
Diante de um caso incomum de cianose
deve ser lembrada a hiptese de metahemoglobinemia. As formas mais freqentes so adquiridas: intoxicaes devidas a agentes oxidantes como os claratos, as anilinas, os nitratos e as sulfamidas. Alguns casos raros de meta-hemoglobinemia familiares j tm sido descritos devidos deficincia das diaforases,
seja principais ou acessrias. Tambm
nas hemoglobinas anormais ditas "M"
pode surgir meta-hemoglobinemia, como
ser discutido no captulo correspondente.
Carboxihemoglobina - no encontrada normalmente no sangue, mas somente aps a exposio ao monxido de carbono. Este gs, mais vido pelo heme que
o oxignio, desloca-o da molcula da
hemoglobina, dando origem a um composto irreversvel e inerte sob o ponto de
vista respiratrio. Sua presena vista
com mais freqncia nos casos de intoxicao aguda por gs domstico.
A carboxihemoglobina apresenta duas
faixas de absoro espectral em 535 e

72

572 e apresenta uma cor cereja, que


confere aos intoxicados com este gs uma
cor rosada caracterstica.
Sulfahemoglobina - um composto de
hemoglobina cuja exata composio ainda controvertida. observada em indivduos que ingeriram drogas oxidativas.
Tanto a meta-hemoglobina quanto a sulfa-hemoglobina podem estar presentes no
eritrcito.
Hematina a hematina formada
quando a frao globina da hemoglobina removida e o heme oxidado. Quimicamente o ferri-heme. No encontrada habitualmente no organismo, a no
ser no stio de antigos hematomas. Habitualmente, encontrada nas fezes aps
hemorragias digestivas.
Meta..:albumina - no encontrada normalmente no sangue. Porm, aps hemlise intravascular sbita, como por exemplo nas transfuses incompatveis, uma
parte da hemoglobina presente no plasma degradada e a poro heme une-se
albumina do plasma, formando. a meta-albumina. Pode ser demonstrado pela
adio de sulfito de amneo (teste de
Schumm).
A hemlise
O eritrcito tem uma sobrevida mdia de 120 dias e morre por envelhecimento. Esta sobrevida dos eritrcitos,
avaliada pelos mtodos clssicos, como o
de Ashby, foi confirmada integralmente
por mtodos como o da incorporao da

glicina marcada pelo nitrogneo 15N ou


pelo carbono 14C. A glicina injetada
incorporada aos eritroblastos, e uma populao de hemcias radioativas ganha a
circulao. O nvel de radioatividade do
sangue atinge um "plateau" que se mantm constante durante 90 dias e depois
decresce lentamente e desaparece em torno dos 40 dias (ver Fig. 3.11). Este tipo
de investigao confirma a sobrevida real
dos eritrcitos, porm no utilizada em
prtica corrente. Com esta finalidade
habitualmente utilizada a marcagem
com 51 Cr. Este mtodo ser exposto no
captulo referente eritrocinese.
A medida que a hemcia se toma
mais velha, um certo nmero de enzimas
glicolticos diminui de atividade, a membrana toma-se comprometida, a concentrao de hemoglobina celular aumenta
e a plasticidade celular diminui. No momento em que estas modificaes atingem um ponto crtico, a clula no
mais capaz de atravessar a micro-vasculatura e ento fagocitada pelo tecido
retculo-histiocitrio (Figura 3 .12).
Embora todas as clulas do sistema
retculo-histiocitrio participem da destruio dos eritrcitos sens, as clulas do
bao tm uma situao anatmica especial e so as mais sensveis para detectar as menores alteraes do eritrcito.
O sangue entra na malha reticular da
polpa vermelha do bao atravs dos ramos arteriais terminais. O fluxo sangneo toma-se lento, e o volume do plasma

Ql

<11

::;
~

Q)

<11

u
~~

50

ii
o
'
<11

a:
10

90

140

dias

Figura 3.11. - Sobrevida eritrocftria verdadeira, quando uma gerao de erltrcitos marcada pela glicina 15N, que se incorpora aos eritroblastos. Segundo J. Bernard et allii: Abrege de Hmatologie. 3e. dition, Masson, 1976.

73

(III) Fisiologia do eritrcito


A. hemoglobina
As porfrias eritropoticas

_.~

Figura 3.12 - Eritrcitos discide, normal, atravessando a microcirculao esplnlca, graas sua plasticidade (A). O mesmo impossvel para o esfercito (B) devido sua rigidez. Segundo Weed, Arch. lnt.
Med. 135: 13i8, 1975.

reduzido, expondo os eritrcitos ao


fagoctica das clulas reticulares. As hemcias perfeitas retornam circulao
atravs do sinusides venosos, onde a flexibilidade das hemcias posta prova
para atravessar os pequenos orifcios sinusoidais (3 a 5 micra). (Fig 1ra 3. 12-A) .
Neste local as partculas anormais porventura existentes so removidas, sempre com perda de uma poro da mem-

brana das clulas. O bao exerce um rigoroso controle de qualidade da massa


celular circulante, que se torna evidente
nos indivduos esplenectomizados. Nestes, freqente o achado de remanescentes nucleares (corpsculos de HoweU-Jolly) incluses de hemoglobina desnaturada (corpos de Heinz), sidercitos e fragmentos eritrocitrios.

Figura 3.12-A -

Imagem do bao
humano em microscopia eletrnica
de varredura: corte onde se v um
sinuside venoso com um pequeno orifcio de cerca de 3 micra de
dimetro .(marcado pela seta);
comparar com as dimenses das
hemcias. Cortesia do Dr. Marshall
A. Lichtman da Universlty of Rochester Medicai School, N. Y.

74

O eritrcito
fagocitado destrudo nos lisosomos das
clulas retculo-histiocitrias. A molcula
da hemoglobina decomposta, o ferro
conduzido transferrina do plasma para
ser reutilizado pela medula ssea, e os
amino-cidos dirigem-se para o depsito
protico do organismo. O resduo hemolticb constitudo pela fragmentao da
protoporfirina, que perde inicialmente
sua configurao em anel. O composto
tetrapirrlico resultante, a bilirrubina,
transportada pela albumina do plasma
at o fgado, onde conjugado a glicurnides e eliminado na blis. Tanto a bilirrubina no conjugada (pr-heptica)
como a conjugada (ps-heptica) so
encontradas no plasma, onde so habitualmente diferenciadas com a reao do
corante diazo. A bilirrubina eliminada
pela blis convertida pela ao das bactrias em urobilinogneo fecal (estercobilinogneo) . Em sua maioria, cerca de
300 mg dirios para o adulto, pode ser
encontrada nas fezes. Uma pequena
quantidade ganha a circulao e eliminada pela urina.

Destruio extravascular -

Destruio intravascular - a hemlise


intravascular representa uma via auxiliar do processo hemoltico, responsvel
apenas por cerca de 10% do total da destruio globular. A hemoglobina que entra diretamente na circulao sangnea
separa-se imediatamente em dmeros alfa e beta, que so captados por uma glo-
bulina plasmtica, a haptoglobina. A formao do complexo haptoglobina-hemoglobina impede a ultrafiltrao renal da
hemoglobina, que sucede sempre que a
quantidade de hemoglobina hemolisada
in vivo no plasma supera a capacidade
de captao pela haptoglobina, ocorrendo ento hemoglobinria. O complexo
haptoglobina-hemoglobina removido
da circulao pelo hepatcito e processado por esta clula de modo semelhante ao referido para a hemlise extravascular. Devido ao fato da haptoglobina ser
captada conjuntamente com a hemoglobina, o seu nvel cai com a hemlise. Nestas condies qualquer hemlise adicional, por pequena que seja, determinar
tambm eliminao dos dmeros de hemoglobina pelo glomrulo renal. Porm,

H2:

<

1 hora

TV2:

<

1 hora

-J~ - - - - - - - - - - - t + T V 2 :

>

30 dias

Globina

-+ Aminocidos

I
I
I

I
I
I!
II
li

Heme

---+ Porfirina ---+

Ferro
Ferritina

II
II

t+
Figura 3.13 - Processamento renal da hemoglobina:
dos dmero a f3 e processado pela clula tubular,
ferro fica contido na clula tubular e pode, ao se
urina, dando origem siderinria. Segundo Bunn,

o tetrmero a 2 {3 2 transformado em 2 molculas


que separa a globina do heme e este do ferro. O
processar a descamao desta, ser eliminado na
HF e Jandl, JH: J. Exp. Med. 129: 925, 1969.

75

at a cifra de 5 gm por dia a hemoglobina pode ser processada pelo sistema tubular e convertida em hemosiderina.
Acima deste nvel surge na urina hemoglobina livre, logo convertida em metahemoglobina. Numa fase posterior, a
descamao do epitlio tubular libera na
urina grnulos de hemosiderina. (Fig.

3 .13).

Uma parte da hemoglobina nos casos de hemlise intravascular, que no


captada pela haptoglobina, liga-se a uma
outra protena com capacidade de transport-la, a hemopexina. Este complexo
tambm removido da circulao pelo
hepatcito, onde metabolisado. Um excesso de grupos heme, no captados pela
hemopexina, combina com a albumina,
formando a metalbumina.
A capacidade normal de captao
da haptoglobina de 50 a 200 mg% e a
da hemopexina de 50 a 100 mg%. A depleo combinada da haptoglobina e da
hemopexina caracterstica de condies hemolticas crnicas importantes
assim como das enfecmidades com um
grau elevado de eritropoiese ineficiente,
com hemlise intramedular.

Referncias bibliogrficas
-

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(III) Fisiologia do eritrcito


A hemoglobina
As porfrias eritropoticas

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Weed, RI, Jaff, ER e Miescher, PA: The
red cell membrane.. Grune & Stratton.
New York, 1971.
Weinstein, IM e Beutler: Mechanisms of
anemia. McGraw-Hill Book Co. New York,
1962.

As porfirias eritropoiticas

A biosntese do heme a mesma,


tanto o produto final seja a hemoglobina, a mioglobina, a catalase ou o citocromo, entre outros pigmentos. O metabolismo de sntese das porfirinas, que vo
constituir parte do ncleo prosttico destes pigmentos tem lugar no eritroblasto
e no fgado. Esta biosntese pode apresentar numerosas alteraes patolgicas.
Destas, tm particular interesse para o
hematologista a porfiria eritropoitica
congnita e a protoporfiria eritropoitica,
tambm denominada protoporfiria eritroheptica.

PORFIRIA ERITROPOITICA - esta uma "avis rarssima", no dizer de


Waldenstrm, tendo sido descritos at o
momento cerca de 60 casos. Caracterizase pela excessiva formao e acumulao
de porfirinas na linhagem eritroblstica
medular e traduz-se clinicamente por
grave fotossensibilidade e pela excreo
urinria de quantidades anormais de
porfirinas. Geralmente, acompanha-se de
anemia hemoltica com hiperplasia eritropoitica do tipo ineficaz. Clinicamente caracteriza-se pelas leses fotodesencadeadas mutUantes, vistas sobretudo em
reas expostas luz, impregnao porfrica dos dentes, que por vezes confere a
estes colorao rubra (eritrondontia) e
sempre fluorescncia rosada quando vistos sob luz ultravioleta.

O diagnstico efetuado pela demonstrao, na microscopia de fluore3cncia, do acmulo de porfirinas dentro


ou na membrana do ncleo dos normoblastos (Watson). Um teste adicional,
tambm til, foi a demonstrao da exis-

76

tncia de incluses nucleares coradas pela benzidina (Schimid e cols:). A urina


contm grandes quantidades de uroporfirina I e uma menor quantidade de coproporfirina I. A quantidade destas substncias excretadas guarda uma ntida relao com o grau de eritropoiese ineficaz
existente (Harris e Kellermeyer).
Alguns casos tm sido esplenectomizados, com melhoria parcial do quadro
anmico hemoltico e da sndrome de fotossensibilidade (Aldrich e cols.).
PROTOPORFIRIA ERITROPOITICA ao contrrio da entidade anterior, cuja
transmisso gentica recessiva, esta
apresenta um carter dominante. Foi
descrita em 1961 por Magnus e colaboradores e caracteriza-se .por "urticria
solar" devida protoporfirinemia. Um
nmero considervel de pacientes tm
sido descritos desde ento e tudo indica
tratar-se da forma mais comum de porfi
ria. As manifestaes cardinais da perfiria eritropoitica esto ausentes, como o
aumento de excreo de porfirinas na urina, hiper-pigmentao cutnea ou anormalidades dentrias. As manifestes
clnicas so associadas principalmente
a fenmenos cutneos relacionados com
a exposio ao sol. Durante esta, ou
no mximo uma hora aps, o paciente
sente desconforto, prurido ou sensao
de queimaduras ou "agulhadas". Estas
podem ser as nicas manifestaes clnicas da entidade e o quadro cutneo pode
desaparecer aps algumas horas ou persistir por vrios dias. Muitos pacientes
desenvolvem eritema ou edema cutneos, precoces ou tardios, que podem perdurar por vrias semanas. Nas crianas
podem ser vistas leses purpricas ou bolhas hemorrgicas. Nas mos pode surgir
dermatite do tipo eczematoso crnico. De
um modo geral, estas manifestaes so
muito variveis de um doente para outro
sofrem tambm flutuaes num mesmo
indivduo.
Na maioria dos casos, os exames hematolgicos de rotina do resultados negativos. Em raros casos tem sido possvel demonstrar a presena de anemia
hemoltica (Porter). O exame de urina e
os testes hepticos so normais. H po-

rm uma alta incidncia de litase vesicular, e foi demonstrado nos clculos


uma alta concentrao de protoporfirinas (Cripps e Scheuer).
A caracterstica fundamental da entidade o achado de concentraes plasmticas de at 30 vezes o normal de protoporfirina (variedade isomrica III). A
excreo urinria de porfirinas normal.
O exame com fluorescncia da medula
ssea revela uma concentrao citoplasmtica aumentada de porfirinas nos eritroblastos.
A pa togenia destes casos parece ser
uma superproduo heptica e eritropoitica de protoporfirinas (Scholnick e
cols.).
As outras formas de porfirias hepticas, tm manifestaes fundamentalmente no hematolgicas e sua descrio no cabe num texto da especialidade.
Apenas uma referncia deve ser feita a
uma forma adquirida, dependente da intoxicao pelo chumbo. Nos pacientes intoxicados por este metal h evidncia de
profundos transtornos da biosntese do
heme: uma quantidade anormal de precursores do heme e compostos no encontrados na sntese biolgica normal do
heme, so excretados na urin e presentes nos eritrcitos em circulao. Clinicamente, a condio caracteriza-se por duas
manifestaes principais: 19) formas de
encefalopatias agudas; 29) formas doloro~
sas abdominais. Os achados hematolgicos importantes so anmicos (Griggs),
geralmente discretos no adulto e graves
na infncia. Quase sempre h um aumento de reticulcitos e a morfologia
do tipo normocrmico e normoctico. O
aspecto fundamental a presena de
uma marcada policromatofilia (azurfila?) e de um nmero muito elevado de
hemcias com ponteados basfilos. O mecanismo bsico da anemia hemoltico e
diseritropoitico. O diagnstico efetuado pela demonstrao de uma concentrao excessiva de chumbo no sangue
e uma excessiva eliminao urinria.
Esta pode ser provocada, para fins diagnsticos, com a administrao de EDTA
(Harris e Kellermyer).

77

Referncias bibliogrficas
-

Aldrich, RA, Labb, RF e Talman, ED: Review of porhyrin metabolism with special
reference to childhood. Am. J. Med. Sciences 230: 675, 1955.
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(III) Fisiologia do eritrcito


A hemoglobina
As porfrias eritropoticas

79

Captulo IV

Anemias: eritrocintica
Mximo Medeiros

Introduo
A eritrocintica o estudo quantitativo da produo e destruio dos eritrcitos. O termo foi escolhido com o objetivo de abranger a totalidade das atividades relacionadas com a formao e
eliminao celular que ocorre na massa
hemtica circulante.
O radioferro e o radiocromato so os
traadores radioativos habitualmente
empregados na apreciao da dinmica
de clulas vermelhas. O 59Fe comumente aplicado com a finalidade de calcular
os nveis da produtividade medular, enquanto o 51 Cr utilizado na determinao da sobrevida eritrocitria. O primeiro pode ser considerado um traador
ideal pela sua propriedade de seguir "in
vivo", com notvel preciso, os circuitos
metablicos do ferro. J o cromo radioativo no apresenta a mesma qualidade.
Quando o 51 Cr adicionado "in vitro",
em quantidades convenientes, a uma dada populao de hemcias, o istopo atravessa a membrana celular, provavelmente por difuso e se acopla em seguida s
cadeias polipeptdicas beta da hemoglobina.
Os parmetros eritrocinticos, frutos

da aplicao dos istopos radioativos em


hematologia, particularmente o 59Fe e o
51 Cr, permitiram uma compreenso da dinmica das alteraes do eritron circulante. Assim, a massa eritrocitria de
aproximadamente 2. 400 g, existente em
um adulto normal de 70 kg, funo
de duas foras opostas: gerao versus
remoo de clulas vermelhas (Figura
4. 1). Cerca de 20 g de elementos vermelhos entram por dia no compartimento
vascular, proveniente do compartimento
medular eritride, cuja massa de aproximadamente 200 g. Uma vez em circulao os eritrcitos vivem mais ou menos
120 dias, antes de atingirem a morte por
senescncia. Em condies normais, a
massa que deixa o compartimento circulante substituda pelo ingresso de
clulas jovens provindas da medula, o
que mantm seu volume em equilbrio
constante.
A produo medular total, ou eritropoiese total, corresponde atividade eritropoitica do compartimento medular
do eritron. Para a sua avaliao correta
essencial proceder ao estudo morfolgico da medula ssea, considerando-se si-

80

Produo
20 g/d

2.400 g
Vida mdia: 120 dias

Destruio
20 g/d

Figura 4.1 - Compartimento eritride circulante em humano normal com 70 kg. Para uma massa perif
rica de 2.400 g e uma vida mdia de 120 dias, 20 g de eritrcitos so. destrudas por dia (2400 -;- 120),
havendo compensao por uma produo igual.

multaneamente a co-participao de focos ectpicos eritropoiticos. No estudo


da medula ssea, essencial proceder
feitura da relao leuco-eritroblstica,
por comparao granulocitopoiese. Esta determinao, para ter valor, pressupe que a srie branca se encontre normal. Ao lado desta avaliao morfolgica
essencial, para avaliar a eritropoiese
total, proceder-se determinao da taxa de renovao do ferro plasmtico.

A entrada de eritrcitos viveis


no compartimento sangneo circulante
constitui a denominada eritropoiese eficaz e pode ser calculada tanto a partir
da contagem de reticulcitos, como pelos
percentuais de utilizao do 59Fe para a
sntese efetiva da hemoglobina. O nmero de reticulcitos s pode ser considerado como um espelho fiel da formao efetiva de sangue se: 1) todas as clulas ao ingressarem na circulao o fizerem como reticulcitos; 2) se os tempos de maturao dos reticulcitos forem
constantes. J foi demonstrado, porm,
que, em diversos tipos de anemia, o tempo necessrio para o desaparecimento da
substncia granulofilamentosa (ou seja,
o tempo de amadurecimento no reticulcito) bem maior do que o normal. Geralmente, nos indivduos saudveis, h
100% de eficcia na produo medular,
traduzindo-se a eritropoiese total :ROr hemcias ntegras circulantes. H situaes, porm, como nas talassemias, nas
anemias hipoplsticas refratrias, nas
eritroleucemias e na anemia perniciosa,
por exemplo, em que se detectam graus
maiores ou menores de ineficcia da produo. hemtica. Disto resulta que, apesar de uma eritropoiese total elevada, h
apenas uma liberao pequena de eritrcitos. Nestes casos, a diferena entre a
eritropoiese total e a eficaz constitui a

eritropoiese ineficaz, cuja conceituao


foi uma das mais signicativas contribuies da me.todologia isotpica. Para
Finch, a poiquilocitose significaria, de
alguma forma, uma traduo morfolgica da eritropoiese ineficaz.
Destruio eritrocitria: um ndice con-

veniente da destruio total das clulas


vermelhas, incluindo os precursores medulares, a excreo fecal do urobilinognio. Entretanto, pelo menos no rato,
uma frao do pigmento biliar fecal de
origem heptica e no eritride. J os valores relativos vida mdia das hemcias circulantes podem ser determinados
com o auxlio do 51 Cr. A reduo da massa eritrocitria, a anemia, pode ser tanto
o efeito de uma hipoproduo de sangue
como de uma rpida remoo das hemcias, por hemlise ou hemorragia. Por outro lado, a expanso do volume do eritron circulante - eritremia, poliglobulia, policitemia - pode ser o resultado,
teoricamente, de uma hiperproduo de
sangue ou de um prolongamento do
tempo de vida normal das hemcias. Entretanto, no est demonstrado que esta
ltima possibilidade seja real. E mesmo
que existisse, estando a homeostasia preservada, o mecanismo de controle manteria espao eritrocitrio inalterado atravs de uma inibio calnica (*), que
agiria deprimindo a produo eritrocitria.
A volemia globular pode-se conservar em estado estacionrio, mesmo quando ocorre hiperhemlise, se houver uma
( * ) Calnio - do ingls "Chalone": sistema
de inibio, por contato, da proliferao existente na superfcie de algumas clulas. Sua
existncia j foi comprovada nos leuccitos,
clulas do fgado e da pele.

81

estudos eritrocinticos com o radioferro


e o radiocromo.
O uso combinado do 59Fe e do :ncr
para a verificao simultnea de taxas
de produo e de destruio de eritrcitos pode ser da maior utilidade para o
diagnstico de casos obscuros de anemias, de soluo impossvel com mtodos
menos elaborados. Igualmente da maior
importncia no s para confirmar o
diagnstico de certas condies como a
metaplasia mielide agnognica e as denominadas anemias refratrias, como
para apoiar certas decises concernente1;
teraputica destas entidades, como por
exemplo a indicao da esplenectomia.
Neste ponto se passar discusso
dos diferentes mtodos empregados para
o estudo da eritrocintica.

produtividade medular compensatria.


Assim, por exemplo, se ocorre uma destruio sangnea diria de 60 g (massa
globular = 2400 g: vida mdia das hemcias = 40 dias), os rgos formadores devero multiplicar por 3 sua produo diria normal (20 x 3) a fim de que
o volume globular se mantenha compensado, dentro de uma faixa normal. Sabe-se que a medula ssea capaz de multiplicar por 8 a sua formao diria normal de sangue. Se, no entanto, no exemplo citado, a medula fabricar apenas
40 g/d., isto , 2 X normal, o volume hemtico se contrair at atingir o equilbrio em 1600 g, quando destruio =
formao (Figura 4. 2). Tal situao
constitui a anemia hipoplstica relativa,
situao que pode ser evidenciada pelos

Produo
40 g/d

(IV) Anemias: eritrocintica

2.400 g
Vida mdia: 40 d

Destruio
60 g/d

~--~

Produo
40 g/d

Vida :::iag 40 d

i
I

Destruio
40 g/d

Figura 4.2 - O retngulo superior indica a massa eritride circulante imediatamente aps a instalao
de um processo hemoltico, em um paciente de 70 kg. Vida mdia das hemcias = 40 dias. A destruio eritrocitria de 2400 -:-- 40
60 g/dia. A produo medular de 2 vezes o normal, isto , 40 g por dia.
Em conseqncia, o processo evolver para a situao representada graficamente no retngulo inferior,
em que a massa eritrocitria, por um contnuo decrscimo, encontrar seu ponto de equilbrio em 1600 g,
produo medular.
a qual corresponder a uma destruio diria de 40 g (1600 -:-- 40}, igual

82

mtico possibilita, em princpio, a separao dos indivduos estudados em trs


classes: hipo-formao, eu-formao e
hiperformao eritride (Fig. 4. 3).
O T 1/2 plasmtico primariamente
o reflexo da produo de glbulos vermelhos, e s posteriormente afetado pela
funo retculoendotelial. Bothwell e
cols., porm, julgam o T 1/2 to dependente da cifra de ferro plasmtico, que a
sua determinao isolada no teria muito valor. O T 1/2 plasmtico, no entanto,
pode ser considerado como uma aferio
preliminar, capaz, na maioria das vezes,
de fornecer informaes iniciais de grande valia sobre o estado funcional da medula ssea. Na policitemia vera e nas
anemias ferropriva e hemoliticas, os
tempos de meia depurao do ferro plasmtico so curtos, enquanto os tempos
mais longos podem ser encontrados nas
anemias hipoplsticas.
Tendo em vista a possibilidade de,
por aspirao medular, colher-se uma
amostra de local no representativo da
massa eritride, o T 1/2 plasmtico constitui uma fonte a mais de informao,
complementando os achados da puno

Radioferro
Meia depurao do ferro plasmtico
(T 1/2 plasmtico):

Injetada uma dose de 59Fe em um


paciente, amostras de sangue so a seguir coletadas em tempos determinados,
e o plasma separado levado para contagem em cintilador de poo. As atividades, em contagem/minuto, so plotadas
contra o tempo, em papel semi-log. O
tempo necessrio para o desaparecimento
da metade de radioatividade presente em
t 0 constitui a meia depurao do ferro
plasmtico. Os valores normais so: para
os adultos de 70 a 120 minutos e para as
crianas at 12 anos de 30 a 80 minutos.
A meia depurao do ferro plasmtico guarda uma definida relao linear
com a dosagem do ferro srico. Quanto
mais alta a concentrao do ferro plasmtico, tanto mais lento o T 1/2 plasmtico. de esperar-se, conseqentemente, que este ltimo acompanhe as
variaes diurnas da sideremia, mantendo a relao de proporcionalidade refe:
rida. A execuo do teste T 1/2 plas-

10
9
Hipofuno
(an. h ipolpls,tica)

---1

7
Cll

:(ii

E
!/)

6
5

Cll

(!)

-o
Cll
-o
:~

co
.Q

Normal:
70- 120 minutos

-o

Cll

a:

Hiperfuno
(an. hemolticas e
ferro privas
pdliglobulias)

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

220

minutos

Figura 4.3 - Meia depurao do ferro plasmtico (T' 2 plasmtico do 59Fe). As coordenadas indicam
o logaritmo da rdioatividade plasmtica; as abcissas o tempo em minutos. A faixa central expressa a
disperso dos valores normais (70 a 120 minutos) no indivduo adulto. Nas hiperplasias medulares o T 1/2
plasmtico do 59Fe curto; nas hipoplasias medulares iongo.

83

(IV) Anemias: eritrocintica

rao atinge rapidamente, em 1 a 4


dias, a 100%. Nas anemias aplsticas
e sdero-acrsticas, nas talassemias, eritroleucemias, nas hemocromatoses (virgens de tratamento por flebotomias repetidas) e em todas as circunstncias
caracterizadas por diminuio da eritropoiese total, presena de eritropoiese ineficaz ou expanso do "pool" de ferro medular, so encontradas curvas com
baixas percentagens de incorporao
(Fig. 4.5).

de medula e permitindo, dentro de suas


limitaes, uma configurao generalizada da funo eritropoitica.
Curva de utilizao do Fe 59 para a
sntese efetiva da hemoglobina (UFe

SH).
Em condies normais, o radioferro
injetado se transfere do compartimento
plasmtico na proporo de 80-90% para
os stios de hemo-formao e 10-20%
para os depsitos (Fig. 4. 4). Procedendose medida diria da radioatividade encontrada nas hemcias nos dias subseqentes injeo de radioferro, que foi
processado e incorporado hemoglobina
em funo da dose ministrada, obtm-se
os dados necessrios feitura do grfico
representativo da UFeSH. Esta determinao traduz de modo fiel a eritropoiese eficaz, ou seja, a sntese efetiva de
hemoglobina liberada em eritrcitos viveis para o compartimento vascular.
No ser humano normal, a curva de
utilizao do 59Fe para a sntese efetiva
da hemoglobina atinge valores de 80 a
90% do 109 ao 12<> dia. Nas anemias ferroprivas e nas poliglobulias a incorpo-

Velocidade de renovao do ferro


plasmtico (V RFP):

A velocidade de renovao do ferro


plasmtico (VRFP)) a medida da
quantidade de ferro que deixa o compartimento plasmtico na unidade de tempo. calculada pela seguinte frmula:

VRFP-

''Pool" plasmtico
de ferro (mg)
X 0.693

1440

T% (min.)

Apesar do ferro plasmtico participar do numerador da frmula, as variaes da sideremia no implicam, neces-

Cintica de ferro

1---D-e_p__si-to_s_

__,~

P_I-as_m_a_ _

L __ _

_jl-l_::_ _

Hemcias

cpm

cpm

Figura 4.4 - Modelo compartimental simplificado de cintica do ferro. Os quadrilteros representam os


compartimentos metablicos do ferro: depsitos (fgado, bao) e o plasma, a medula ssea e a massa
eritroctica circulante. Os grficos, na faixa inferior, indicam a forma de distribuio do radioferro injetado, conforme o compartimen(o. Todo o 59fe administrado no tempo inicial (t = O) encontra-se no compartimento plasmtico, de onde passa aos depsitos e medula ssea e, desta, s hemcias circulantes.
Deste modo os valores da radioatividade plasmtica decrescem gradativamente e ascendem nos depsitos
e principalmente na medula ssea, onde atinge o seu nvel mximo no tempo de 1 dia. Inicia-se ento a
queda do nvel medular com a progressiva passagem do ferro injetado para o compartimento eritrocitrio
circulante.

84

-----------------------------------------\2

100

60

------------------~4

--------------------------------~3

10

12

14

16

Figura 4.5 Curvas de utilizao do 59Fe para sntese efetiva da hemoglobina. Padres geralmente.
observados nas seguintes condioes: 1) Indivduos normais. 2) Anemia ferropnica. 3) Hipoplasia medular. 4) Anemia hemoltica. As coordenadas indicam o percentual de utilizao do ferro e as abcissas o
tempo em dias.

sariamente, em variaes proporcionais


da velocidade de renovao do ferro plasmtico, pois no denominador encontrase o T 1/2, que tanto mais rpido
quanto mais baixa a dosagem do ferro
s rico.
A VRFP indica a atividade eritride
total (ou eritropoiese total). Suas principais limitaes so: 1) a no diferenciao entre atividade eritride e no eritride; 2) a no distino entre atividade medular efetiva (eritropoiese eficaz)
e no efetiva (eritropoiese ineficaz).
Os valores normais para a VRFP so
20 a 40 mg/dia ou, em mdia, 0.70
mg/dia/100 mljsangue total.

Curvas de captao "in vivo"


As curvas de captao "in vivo" so
efetuadas a partir de dados obtidos da
deteco de radioatividade sobre reas
de projeo heptica, esplnica e sacra.
O sacro foi escolhido como local representativo da medula por conter cerca de
100 g de tecido hematopoitico, concentrado em um pequeno volume relativamente prximo superfcie corporal. O

cintilador posto em contato direto com


a pele, ao nvel da poro mais larga do
sacro.
Para o estudo do fgado, coloca-se o
aparelho na linha axilar posterior direita, sobre a 9~ ou a 10GI costela ou no espao intercostal por ambas delimitado,
dirigindo-se o eixo maior do cintilador
no sentido da linha mdio-esternal. Para
o bao escolhe-se posio anloga, do lado esquerdo, salvo quando o rgo se
mostrar palpvel. Outros pesquisadores,
como Pollycove, posicionam o cintilador,
para contagens sobre o fgado, ao nvel
da linha axilar anterior direita, dirigindo
o seu eixo maior no sentido da linha mediana posterior; para o bao posicionam
o cintilador na linha axilar mdia esquerda, com o seu eixo maior dirigido,
igualmente, no sentido da linha mediana
posterior.
No instante to todo o ferro se encontra no compartimento plasmtico (designado como cpm0 ) . A partir deste momento, as contagens efetuadas sobre o sacro
se elevam rapidamente e atingem em 4
horas o triplo da inicial (3 X cpm0 ) e o

85

qudruplo aps 24 horas (4 X cpm0 ) .


Aps esta concentrao mxima, as contagens sobre esta regio passam a decrescer progressivamente at retornar ao
nvel de cpm 0 , por volta do 109 dia, quando a curva de utilizao do 59Fe para a
sntese efetiva da hemoglobina atinge seu
percentual mximo. As contagens efetuadas sobre o fgado e o bao demonstram uma relao cpmt/cpm0 abaixo de
1 nos primeiros dias, o que traduz um
depsito de ferro hepato-esplnico inferior ao que circulava no momento da
injeo. Esta relao sobe e atinge a unidade geralmente no 10Q dia. (*)
As curvas de deteco "in vivo" com
o 59Fe fornecem, entre outros dados, duas
informaes da maior importncia clnica:
1) a possibilidade de demonstrar a
existncia de eritropoiese ectpica; 2) o
comportamento dos depsitos de ferro
nas hipoplasias medulares.
Absoro do ferro
O estudo radioisotpico da absoro
do ferro exige uma metodologia prpria,
in.teiramente distinta da tcnica compartimental utilizada para o estudo da ferrocintica. Os mtodos empregados correntemente para estudar a absoro so:
1) a eliminao fecal do ferro; 2) estudo
simultneo com 59Fe e 55 Fe; 3) contagens em toda a superfcie corporal; 4)
excreo urinria do 57Co.
1)

Eliminao fecal

Uma dose teste de 1 JJ Ci de S9Fe adicionada de 50 mg de carreador (sulfato


ferroso administrado simultaneamente)
e de 300 mg de cido ascrbico ministrada por via oral e as fezes passam a
ser coletadas at que uma quantidade
superior a 1% seja encontrada numa s
amostra. Os valores normais de absoro
so 61% para as mulheres e 40% para
os homens.

( ) cpmt = nmero de contagens por mi


nuto no tempo "t". isto , num tempo arbitrado aps a injeo.

(I V) Anemias: eritrocintica

59Fe + 55Fe
Um dos istopos, p. exemplo, 59Fe,
aplicado parenteralmente e o outro
(55Fe) por via oral. Ambos so contados
e tm suas. percentagens mximas respectivas de incorporao s hemcias
calculadas. A absoro ser dada pela
frmula
2)

100

b
A

A
a
8
b

=
=
=
=

55
55
59
59

Fe
Fe
Fe
Fe

total (oral)
no sangue
total (parenteral)
no sangue

Os ndices normais de absoro, por


este mtodo, se distribuem de 1,7 a
16,67<.

A utilizao simultnea de dois istopos de fer~o neste mtodo representa


um engenhoso recurso tcnico, pois com
a administrao intravenosa de um dos
istopos elimina-se o problema da absoro. Sua utilizao efetiva corresponde a
uma absoro ideal de 100%. A administrao simultnea, por via oral, de outro
istopo de ferro pode ento ser comparada, em termos de utilizao final do
ferro pela medula ssea para a sntese
efetiva da hemoglobina. A diferena entre as cifras encontradas exprimir a eficincia com que o ferro administrado por
via oral foi absorvido.
3)

Contagem de corpo inteiro

Vrios modelos de contagem de corpo inteiro com finalidades clnicas tm


sido empregados na determinao da absoro do ferro, vitaminas e gorduras.
Os detectores, em tais sistemas, so mcos ou mltiplos, podendo ainda as macas onde repousa o paciente, durante o
ato da contagem, serem fixas ou mveis.
(Fig. 4. 6) Price e cols. utilizaram, na
medida da absoro do ferro, um detector nico de Na! (T1) de 8" X 4", obtendo valores, em normais de 5. 7 a
24. 7%. So tcnicas, no entanto, somente acessveis a centros de investigao muito especializados, dispondo de
aparelhagem extremamente complexa.

86

4)
Cristal

1.75m

1.75m

Excreo do Cobalto

Pollack e colaboradores, em 1965,


observaram que certos metais cationtes,
incluindo o mangans e o cobalto, so
absorvidos mediante mecanismos similares aos do ferro divalente. Os istopos de
cobalto poderiam, portanto, simular a
absoro do ferro. O teste foi inicialmente proposto por Valberg e cols., que demonstraram boa correlao estatstica
entre a absoro do ferro e a excreo
urinria do cobalto administrado por via
oral, tanto em indivduos normais como
em pacientes com perda crnica ou aguda de sa!!gue.
O exame simples e de fcil execuo. O paciente em jejum recebe oralmente uma dose de 20 Jl mo! de Co C1 2
6 H20 com 0,5 JJ Ci de 57 Co (ou 58 Co) e a
atividade radioativa determinada no
volume urinrio de 6 ou de 24 horas. Os
valores normais de excreo do cobalto
radioativo so, segundo Vallery e cols.,
de 4 a 11% em 6 horas e 9 a 23%, em
24 horas. Estes dados foram confirmados por Wahner-Roedler e cols., que relataram uma estreita correio (r=0.93)
entre a absoro do ferro medida por
contagem de corpo inteiro e a excreo
urinria do cobalto.
Os cuidados e limitaes do teste de
excreo urinria do cobalto se relacionam com: a) coleta cuidadosa e total da
urina, dentro do perodo de investigao
(6 ou 24 horas); b) invalidade dos resultados obtidos em indivduos com deficincia da funo renal; c) e, finalmente,
deve-se ter em mente que apenas uma
avaliao indireta da absoro do ferro.

Radiocromo
Sobrevida das hemcias

c
Figura 4.6 - Modelos utilizados para a realizao
de contagens em corpo inteiro: a) representao
esquemtica da posio do indivduo em relao
ao cristal na disposio "em arco"; 2) b) modelo
utilizando cadeira de 42 em; 3) modelo utilizando
leito com 4 detectores fixos (Rundo). Apud: "Proceedings of a Panel on the Clinicai Uses os
Whole-Body Counting". - Vienna, July 1965, (lnternational Atomic Energy Agency, Vienna, 1966).

O mtodo do s1cr, para a marcao


de eritrcitos, foi originalmente proposto por Gray e cols., em 1950. Devido
sua simplicidade e execuo relativamente fcil ganhou rpida popularidade,
substituindo virtualmente a tcnica clssica de Ashby, sobretudo por permitir o
estudo da sobrevida de hemcias do prprio doador por auto-infuso.
Os eritrcitos expostos"in vitro"
ao do 51 Cr (VI), como Na 2 51 Cr 04 rapi-

87

damente se tornam marcados pelo radiotraador, uma vez que a membrana


hemtica permevel a essa forma qumica. Os estudos cinticos sobre a captao do 51 Cr pelos elementos vermelhos
normais revelam que o fenmeno se traduz numa reao de primeira orde:rp.
completa, em que K (velocidade especfica da reao) tambm dependente do
nmero de eritrcitos presentes, como
acontece em fenmenos de absoro.
Imagina-se, geralmente, que no interior
celular a forma hexavalente aninica se
reduz trivalente catintica ao se complexar com a frao globina da hemoglobina. Demonstrou-se por eletroforese
que, aps a marcao dos eritrcitos com
Na 2 51 Cr 0 4 , a radioatividade se fixa predominantemente no componente A3 O
complexo stcr-hemoglobina teria, porm,
um ponto isoeltrico inferior ao da hemoglobina pura. Conseqentemente, a
alterao da constante isoeltrica do
stcr-hemoglobina implicaria em mobilida,de eletrofortica aumentada e, por conseguinte, a associao observada da atividade do 51 Cr com a frao A3 refletiria,
provavelmente, uma modificao da molcula em funo do cromo, ao invs de

(I V) Anemias: eritrociniica

uma real afinidade de elemento pela hemoglobina A3 As investigaes iniciais


sobre o stio de acoplamento do 51 Cr na
hemoglobina so contraditrias. Enquanto Ebaugh e cols., Pearson e cols. e
Malcom e cols., encontraram a atividade
radioativa ligada s cadeias polipeptdicas S. Chernoff encontrou nas cadeias 1a.
Trabalhos mais recentes indicam que a
ligao se efetua nas cadeias beta da hemoglobina "A" (alfa2beta2) e nas cadeias gama da hemoglobina F (alfa2
gama2).
Aps o processo da marcao "in vitro" das hemcias com o radiocromato, o
sangue reinjetado nos pacientes. Verificou-se que a queda da radioatividade
circulante se processa mais rapidamente
do que a dependente apenas da destruio dos eritrcitos marcados, o que foi
explicado pela existncia de uma eluio
do cromato dos eritrcitos. Por isto, a
medida da sobrevida das hemcias pelo
mtodo do 51 Cr no reflete o tempo verdadeiro de sobrevida das clulas em circulao, pois a curva afetada por dois
fatores: a eluio do agente marcador e
a destruio dos eritrcitos marcados.
(Fig. 47).

100

Marcador ideal

'Cr

120
Tempo (dias) (d)

Figura 4.7 - Curvas de /sobrevi da de eritrcitos. Nas coordenadas esto indicados os nveis da radioatividade circulante e nas abcissas o tempo (em dias). O mtodo do 51Cr revela, em grfico linear, um aspecto encurvado, devido ao fenmeno da eluio, o que no aconteceria com um marcador ideal.

88

Aps a reinfuso dos' eritrcitos, o


procedimento bastante simples: coletam-se amostras de sangue aos 30 minutos, 24 horas e em dias alternados, aps

nencial podem ser devidos a: 1) presena


de dupla populao eritrocitria com diferentes taxas de eluio; 2) marcao
no uniforme dos elementos celulares;

a injeo, por um perodo de 2 a 3 sema-

3) rpida remoo do cromo de um grupo

nas. As hemcias so lavadas com soluo salina e lisadas, determinando-se a


radioatividade de cada amotra em cintilador de poo. A curva de decaimento da
atividade do 51 Cr em funo do tempo
construda plotando-se em papel monolog, colocando em ordenadas os valores
percentuais de atividade do 51 Cr e em abcissas o tempo. A curva permite determinar a meia vida do 51 Cr (T50 s1cr ou
T 1/2 51Cr) das hemcias, sem correo
do fator eluio. (Fig. 4.8). O T, 1/2 s1cr
em indivduos normais, varia de 26 a 35
dias.
Vrios autores demonstraram que o
s1cr' elui dos elementos vermelhos sangneos "in vivo" de uma forma exponencial. Ainda que tal verificao seja
vlida para a maioria dos pacientes em
estudo, em um pequeno nmero foi verificada a existncia de padres mais
complexos do fenmeno de eluio. Estes
desvios da curva de eluio do radiocromo do padro comum de uma s expo-

de hemcias excessivamente marcadas;


4) modificaes no .meio celular no decorrer do estudo. O fator eluio, determinado em 38 pacientes, com diversas
condies hematolgicas, variou de 0.62
a 2.27% por dia. Recentemente, tem-se
tentado encontrar uma correlao entre
a velocidade de eluio e a dinmica da
deposio de radiocromo no estroma eritrocitrio.
O clculo da vida mdia realizado,
de acordo com normas internacionais,
corrigindo-se o fator eluio. Verifica-se
inicialmente o comportamento do grfico dos percentuais de atividade do 51Cr
nas hemcias, em funo do tempo, em
papel linear: se o grfico resulta numa
reta, a vida mdia calculada a partir
do inverso da inclinao. Se curva, lanam-se os valores dos percentuais contra
o tempo, em papel semi-log. Neste, o
valor do T50 das hemcias encontrado
serve para o clculo da vida mdia, segundo a frmula:

100
90
80
60

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

dias

Figura 4.8- Curvas de sobrevida de eritrcitos com o 51Cr. As coordenadas indicam 10 g da radioatividade
circulante, em porcentagem do valor inicial, contra o tempo em dias. A faixa ponteada expressa a disperso dos valores normais: Tl;z Cr = 26 a 35 dias. As linhas 1 a 4 foram obtidas em casos de anemias hemolticas de diversas naturezas.

89

T50 hemcias
Vida mdia

0,693

Caso se tenha uma curva, mesmo em papel semi-log, volta-se ao traado em papel linear e procura-se definir uma reta
por ajustamento dos primeiros pontos.
A possibilidade de se demonstrar,
com o auxlio do 51 Cr, graus variveis
de hiperhemlise muito valiosa no estudo das anemias hemolticas. Mas, mesmo em indivduos com valores eritrocitrios normais no sangue perifrico,
possvel demonstrar um encurtamento
de 15 a 20% da sobrevida eritrocitria,
processando-se neste caso a compensao pela expanso da atividade medular.
Por outro lado, podem-se encontrar cifras reticulocitrias e nveis de bilirrubina indireta normais em indivduos com
redues de at 50% da sobrevida eritrocitria.
A excreo urinria do 51 Cr pode ser
usada como um ndice da sobrevida
eritrocitria, empregando-se eritrcitos
marcados com o radiocromato convenientemente lavados com salina antes da
reinjeo. O mtodo no de uso generalizado e tem virtudes prprias: perodos de estudo mais curtos, de 4 a 5 dias,
doses menores de radiao, e a possibilidade de discriminao entre estados hemolticos e hemorrgicos. Os principais
defeitos so: a necessidade de coleta
completa do volume urinrio durante o
perodo de estudo e sua inutilidade em
situaes com deficincia da funo renal. Os valores normais do teste de excreo urinria do 51 Cr variam de 47 a
64 dias (Tu 1/2).
Curvas de Captao "in vivo"

Aps a injeo da populao de hemcias marcadas, o processo de decaimento da radioatividade na circula_o


coincide com a deposio do rdio-elemento nos rgos ou tecidos relacionados com a destruio das clulas vermelhas. Desde que o 51 Cr, concentrado nestes rgo, s removido lentamente, os
stios de seqestrao sangnea so
passveis de identificao pelo acompanhamento da progressiva acumulao
tecidual do 51Cr com o auxlio de tcni-

(IV) Anemias: eritrocintica

cas de contagem "in vivo".


As contagens externas so rea~izadas
com cintiladores de cristal plano e con-
veniente colimao, posicionados sobre as
reas de projeo heptica, esplnica e
precordial, 24 horas aps a injeo das
hemcias traadas com o radiocromato,
e nos dias seguintes correspondentes
queles em que se fazem as coletas de
sangue.
Os resultados das contagens permitem a determinao de relaes: Bao/Precrdio (B/P), Fgado/Precrdio
(F /P) e Bao/Fgado (B/F), para cada
dia.
As curvas de contagens externas so
construdas em papel linear, plotando-se
na ordenada o valor das relaes B/P,
F /P e B/F e na abcissa o tempo.
Padres de contagens externas, em
diversas condies, tm sido descritos
( Lewis, cols.). Citam-se 4 tipos de curvas de acumulao do 51 Cr: a) excesso
de acumulao no bao: B/P > F/P relatado na micro-esferocitose hereditria
e na eliptocitose hereditria; b) excesso
de acumulao no fgado: B/P < F/P,
encontradio na anemia falciforme; c)
baixa acumulao tanto no fgado como
no bao: B/P = F/P, ROrm aqum da
normalidade: descrito na anemia hemoltica no esferoctica hereditria e na
hemoglobinria paroxstica noturna; d)
alta acumulao tanto no fgado como
no bao B/P = F/P, porm acima da
normalidade: quadro somente encontrado em pacientes com anemia hemoltica
auto-imune.
Pacientes portadores do padro a
de contagem externa tm uma alta probabilidade de se beneficiarem com a esplenectomia. Por outro lado, _no haver
vantagens a tirar da esplenectomia em
pacientes com pdres b e c. Para aqueles com padro d possvel esperar uma
limitada melhoria com a retirada do
bao.
Estas curvas de contagem "in vivo"
com o 51Cr constituem um valioso subsdio na indicao da esplenectomia. Cotejadas com a avaliao do risco cirrgico,
permitem fazer indicaes muito mais
adequadas; nos casos de "bom risco"

90

permitida uma indicao cujos resultados favorveis sejam apenas provveis;


j os casos de "alto risco" s devem ser
operados se os resultados do procedimento forem previstos como muito favorveis.

Referncias bibliogrficas
-

Aufderheide, A.C.: Radiochromium in the


estimation of Survival of red blood cells.
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91

Captulo V

O paciente com anemia

A queda da cifra da hemoglobina


abaixo do nvel normal, em cada indivduo, acarreta um decrscimo proporcional na capacidade de transporte de oxignio pelo sangue. Quando esta queda
moderada a nica manifestao observada o aparecimento de dispnia, palpitaes ou sudorese aps exerccio fsico,
em intensidade desproporcional ao mesmo. Uma queda maior, determinando
franca anemia, torna estes sintomas
mais ntidos, sendo com freqncia,
acompanhados de uma fadiga excessiva
at mesmo aps pequenos esforos habituais: J a anemia grave costuma acompanhar-se de dispnia permanente, tanto durante o exerccio, quanto em repouso. O paciente exibe batimentos arteriais visveis, resultantes do aumento
do dbito cardaco e da diminuio da
resistncia vascular perifrica. H queixa, com freqncia, de hipersensibilidade ao frio, conseqncia de uma
menor irrigao cutnea, ocasionada pelo desvio do sangue para regies onde a
circulao do mesmo imprescindvel
para a vida. Esta deficincia de irrigao
atinge tambm a circulao esplncnica,
tornando a digesto morosa e determi-

nando inapetncia. O paciente tambm


se queixa de fraqueza geral, tonteira e
podem ocorrer lipotmias. Surgem: cefalia, insnia, respirao de Cheyne-Stokes durante o sono, incapacidade de concentrao, etc., devidas perfuso deficiente do sistema nervoso central.
Embora todo este cortejo de sintomas possa ser provocado exclusivamente
pela anemia, no raro que o seu aparecimento indique a adio de mais um
componente afetando a oxigenao dos
tecidos. Por exemplo, os fenmenos cerebrais descritos so mais prprios da anemia nos indivduos idosos, cuja circulao cerebral j deficiente. Igualmente,
neste grupo etrio a anemia pode determinar angina ou claudicao intermitente, pondo em relevo uma deficincia
circulatria at ento latente. Como regra geral, pode-se afirmar que o apareeimento de sintomatologia em indivduos
anmicos, mas cujas cifras de hemoglobinas so superiores a 10 gr, no deriva
da anemia, mas sim de uma condio associada que se encontrava em estado virtual, como por exemplo uma insuficincia respiratria obstrutiva ou uma deficincia miocrdica levando insuficin-

92

cia cardaca. Outro aspecto igualmente


importante a rapidez da instalao do
quadro anmico: quanto mais curto este
prazo, menos tempo disponvel para estabelecerem-se mecanismos compensadores, capazes de atenuarem pelo menos
parcialmente o quadro clnico. Esta subitaneidade de instalao toma-se particularmente dramtica nos casos de anemia aguda, pois nesta condio, ao par
da brusca queda da hemoglobina, h deficincia simultnea de massa circulante.
Com isto fica comprometido o mecanismo vascular de redistribuio seletiva do
sangue para reas vitais, assim como o
mecanismo de adaptao cardaca anemia. O estudo da anemia aguda foge ao
mbito dos tratados de hematologia e
deve ser procurado no captulo do choque
hipovolmico, nos compndios sobre medicina de urgncia.
A intensidade da anemia no , por
vezes, fcil de precisar ao simples exame
fsico: a espessura e a riqueza da melanina da pele, assim como o seu grau de
irrigao, tm uma grande influncia na
colorao ,eutnea. Tambm a quantidade anormal de lquidos subcutneos na
sndrome nefrtica ou no mixedema podem influenciar esta tonalidade. Por isto,
os melhores locais para avaliar o nvel de
hemoglobina so as conjuntivas e as mucosas, cujos revestimentos so mais constantes, e as variaes de fluxo sangneo
menos acentuadas. Todavia, cuidados especiais devem ser tomados em relao a
problemas de patologia local que modifiquem a colorao da mucosa examinada.
Um bom controle, nestes casos, o exame
da palma da mo, desde que no haja deficincia de circulao acral. O paciente
com anemia crnica em geral no apresenta taquicardia; pois a acomodao
circulatria determina um aumento do
dbito cardaco sistlico. A presena de
taquicardia geralmente indica uma anemia de instalao aguda, com deficit de
volume sangneo ou patologia associada: presena de insuficincia do prprio
msculo cardaco ou aumento das necessidades teciduais_de oxignio causado por
processo inflamatrio.

Deteco da anemia - do ponto-de-vista hematolgico, a presena de anemia


pode ser estabelecida quando se encontra
uma concentrao de hemoglobina inferior a 2 desvios padres da mdia normal
para a idade ou o sexo do paciente. J
sob um enfoque fisiolgico, a anemia seria definida como uma condio em que
o fornecimento de oxignio aos tecidos
processa-se de modo inadequado, devido
deficincia de hemoglobina disponvel.
(Erslev). Com uma certa freqncia, a
primeira definio no perfaz os critrics
adotados na definio fisiolgica devido
aos seguintes fatores: 1) dificuldade de
estabelecer o valor normal para uma determinada populao; 2) concentrae"
diferentes de 0 2 no ar ambiente; 3) modificaes cardio-pulmonares; 4) modificaes metablicas; 5) modificaes na
posio da curva de dissociao do oxignio. Como exemplo da importncia da
definio fisiolgica, pode ser apontado
o problema da criana com doena cardaca e com deficincia de ferro. O achado de um hematcrito ne 40% deve ser
interpretado como anemia a. ser corrigida. Como exemplo oposto, indivduos com
hipometabolismo devido desnutrio ou
ao hipotiroidismo podem apresentar hematcritos de 25%, compatveis com o
transporte de oxignio necessrio aos
seus tecidos. Alis, a impossibilidade de
medir as necessidades teciduais de oxignio constitui grave deficincia da metodologia atual. Seria o mtodo ideal para
determinar ou no a existncia de uma
hipxia tecidual real. O exame que permite uma idia mais prxima da real eficincia com que os tecidos esto sendo
oxigenados a medida da determinao
da tenso mdia do oxignio venoso, cujo
valor no homem e nos mamferos superiores de cerca de 40 mm G Hg.
Este problema do reconhecimento
dos pequenos graus de anemia tem uma
importncia maior do que aparenta primeira vista. Se o mesmo ficasse restrito
simples demonstrao desta deficincia,
para sua eventual correo, sua importncia seria apenas relativa, pois os mecanismos de compensao permitem o
mais das vezes uma vida adequada com

93

estas cifras. Mas, na realidade, a demonstrao da existncia de uma anemia, por


pequena que seja, tem um alcance clnico muito maior: muitas vezes o pequeno
grau de desglobulizao observado pode
ser o primeiro sinal de uma doena grave, como neoplasias, insuficincia renal
ou disfuno endcrina. Por tudo isto,
fundamental o reconhecimento precoce
de um estado anmico e mais uma vez
deve-se enfatizar que a anemia, a mais
comum das manifestaes hematolgicas, no uma doena: apenas um sinal. Procedendo sua caracterizao e
classificao correta chega-se sua etiologia. E este o nico meio para efetuar
uma teraputica racional e no se limitar
a tratar um sintoma e deixar a causa
subjacente evoluir. Aps estas noes
preliminares, sero abordados os dados
essenciais de anamnese e de exame fsico
necessrios anlise de um paciente
anmico.
Histria clnica
so quesitos fundamentais na histria de um paciente
anmico: a existncia de perda sangnea, a idade, sexo, raa e ocupao, a histria diettica, a utilizao habitual de
drogas, a rapidez com que se iniciaram os
sintomas, a existncia de sintomas prvios e a de sintomas associados.
a perda de sangue
pode assumir trs feies principais: a)
.hemorragia aguda, com uma substancial
perda de sangue; b) sangramento crnico, que pode ser contnuo ou intermitente e que muitas vezes ignorado pelo paciente (sangramento oculto); c) combinao de ambas as formas: pacientes com
um sangramento crnico, no qual sobrevm episdios francamente hemorrgicos.
Perda sangnea -

A perda aguda de sangue, seja por


hematmese e melena, por epistaxis, metrorragia, hematria ou hemoptises, sempre alarma o paciente e leva-o a procurar o mdico. Quando a perda digestiva
somente se exterioriza pela emisso de
fezes negras, esta anormalidade pode
passar despercebida ao paciente, que deve
ser sistematicamente inquerido a respei-

(V) O paciente com anemia

to. O mesmo, no que se refere ao volume,


aplica-se menorragia, que muitas vezes subestimada pelas pacientes e representa um fator da maior importncia no
desencadeamento de anemias hipocrnicas. Uma cuidadosa avaliao do fluxo
catamenial deve ser procedida junto paciente: geralmente, fluxo importante
aps o 29 dia do menstro, especialmente
quando h emisso de cogulos, indica
perda excessiva.
A perda de sangue oculto praticamente sempre tem origem na luz intestinal. Por isto, sempre que no houver
uma histria de perda sangnea claramente referida, essencial efetuar um
questionrio dirigido a sintomas gastrointestinais. As leses que com mais freqncia determinam anemia como manifestao clnica prevalente so a hrnia gstrica hiatal, os carcinomas gstrico e cecal, diverticulose intestinal e infestao parasitria. Pirose postura! psprandial, sobretudo aps ingesta de bebidas gasosas, acompanhada ou no de
sensao de plenitude ps-prandial e de
desconforto epigstrico, queixa muito comum em pacientes portadores de
hrnia hiatal. Este diagnstico deve ser
considerado como de alta probabilidade
se o paciente obeso, encontra-se_ em
bom estado geral e do sexo feminino
acima de 40 anos. Por outro lado, o carcinoma gstrico deve ser suspeitado quando h anorexia, emagrecimento, dor ou
desconforto epigstrico, digesto difcil e
sobretudo perda de peso. O carcinoma do
ceco e do colon ascendente costuma ser
oligossintomtico, dando por vezes apenas modificaes dos hbitos digestivos;
por vezes sua nica traduo clnica a
prpria anemia. Outras causas de anemia, sem sintomatologia clnica exuberante, so as infestaes parasitrias e a
existncia de divertculos. Por isto toda
anemia creditada a uma perda crnica
de sangue necessita de reiterados exames
de fezes e, na sua normalidade, de uma
cuidadosa avaliao radiolgica e endoscpica do aparelho digestivo. E mesmo
com estes cuidados possvel que uma
manifestao hemorrgica digestiva, responsvel por um quadro de anemia hipo-

94

crrnica com presen de sangue oculto


positivo nas fezes, no seja demonstrvel radiologicamente: tratam-se, possivelmente, de divertculos ocultos aos
Raios X.
O tipo de anemia conseqente ao
sangramento depende da freqncia com
que este ocorre, assim como de sua abundncia. Igualmente importante a existncia de tratamentos concomitantes.
Geralmente os pacientes que apresentam perdas sangneas volumosas, de
origem digestiva, so tratados com reposio transfusional e no apresentam em
geral anemia crnica. Os pacientes que
sangram em cavidades orgnicas ou nos
tecidos reaproveitam o ferro e no evolvem para a anemia crnica por deficincia deste elementcf. J nos transtornos
menstruais, e nas outras condies que
determinam perdas sangneas externas
pequenas e repetidas, surge gradualmente expoliao de ferro, com a conseqente anemia hipocrmica. Os sangramentos
ocultos do aparelho digestivo determinam
quase que inevitavelmente uma anemia
hipocrmica. A presena desta obriga, na
ausncia de sangramentos visveis, a um
estudo cuidadoso do tubo digestivo, com
todos os meios semiolgicos disponveis.
comum, na histria dos pacientes
com anemia crnica, o relato de remisses aps administrao de ferro e recada to logo o mesmo interrompido
Uma histria deste tipo indica a existncia real de anemia ferropriva, mas cuja
razo etiolgica foi negligenciada. Por
outro lado, pacientes que receberam ferro de modo adequado e no apresentaram melhora no devem, com grande
probabilidade, ser portadores de anemia
ferropriva.

Alguns sintomas relatados pelo paciente podem ser relacionados com a hipossiderose, independente da anemia:
presena de unhas extremamente frgeis, por vezes cncavas, ao invs de convexas (coiloniquia); cabelos frgeis e speros; presena de disfagia alta (sndrome de Plummer-Vinson). So sintomas presuntivos de carncia marcial,
mas no indicativos de sua causa.

Idade e sexo- no recm-nato, as causas


mais comuns de anemia so a doena hemoltica por iso-imunizao materno-fetal e as hemorragias intra-uterinas. No
perodo de amamentao, a causa mais
usual a carncia alimentar de ferro.
Neste perodo tambm defeitos congnitos podem tornar-se sintomticos: esferocitose, talassemia e hemoglobinopatias
Aps os 18 meses at a adolescncia as
causas so muito variveis, sendo de longe a mais importante em nosso meio a
parasitose intestinal. A idade de 4 anos
representa o perodo de maior incidncia de leucenlias na infncia. Aps a adolescncia e at a idade de 40 anos, as
anemias so observadas com mais freqncia nas mulheres e se prendem a
problemas de meno-metrorragias ou de
gestao. Aps a idade de 40 anos, o paciente anmico suspeito, em primeiro
lugar, de ser portador de uma condio
maligna, que obviamente no pode ser
excluda nos perodos etrios anteriores,
quando apenas menos freqente. Tambm aps a quarta dcada deve ser investigada a anemia perniciosa, muito rara entre indivduos jovens. Finalmente,
nos indivduos geritricos as doenas malgnas so tambm prevalentes, especialmente o carcinoma de prstata; nesta
idade no deve, da mesma forma, ser esquecido o mieloma mltiplo, que s vezes
oculta-se sob uma insuficincia renal.
Jamais devem ser aceitas, no indivduo
idoso, explicaes vagas para a anemia,
como "esgotamento da medula", etc.,
condies estas existentes apenas na fantasia de alguns mdicos.
qualquer indivduo em nosso
meio, potencialmente mestio, pode ser
portador de uma hemoglobinopatia, especialmente a anemia falciforme. Igualmente, pacientes cujos progenitores provm de regio mediterrnea, especialmente do sul e do Vale do P na Itlia,
da Grcia, da Sria ou do Lbano, podem
ser portadores de talassemia. Estes indivduos podem apresentar tambm deficincia de glicose-6-fosfa to-deshidrogenase.
Raa -

Ocupao -

a profisso do indivduo

95

pode determinar exposio a agentes he~


motxicos: mecnicos, pintores, trabalhadores em postos de distribuio de combustveis e solventes. Em nosso meio, o
hbito de alguns mecnicos de aspirar gasolina com a boca para fazer sifo particularmente nocivo. Por vezes, a exposio a agentes txicos no se restringe somente aos profissionais: muitas vezes
motivada por "hobbies", os quais devem
ser cuidadosamente inquiridos. Igualmente, no rara a fobia de certas donas
de casa a insetos banais, que as levam a
transformar o interior de seus lares em
aerosis permanentes, com inseticidas e
aromatizantes vendidos sob a forma de
"spray", todos contendo compostos aromticos volteis, de potencial mielotxico
desconhecido e de composio no revelada, por motivo de segredo industrial. J
a exposio a agentes ionizantes, importante no incio de seu uso, determinando
graves anemias aplsticas, como nos operrios que pintavam mostradores luminosos de relgios, rara atualmente devido
ao cuidado dispensado s substncias radioativas. Sob este ponto-de-vista, resta
apenas o perigo da exposio ao radio
diagnstico, cujo potencial cumulativo na
determinao de mutaes celulares permanece desconhecido.
o hbito de
ingerir medicamentos extremamente
popular em nosso meio. Por isto, o paciente deve ser inquirido sobre a automedicao, praga extremamente difundida
entre povos no estgio cultural do nosso.
Entre os medicamentos mais importantes
devem ser ressaltados os antibiticos, especialmente o cloranfenicol, os anti-inflamatrios no esterides, o cido acetilsaliclico, os anticonvulsivantes, as sulfamidas. Assume tambm cada vez mais
importncia o uso, por vezes indiscriminado, pela classe mdica de quimioterpicos ditos anti-neoplsicos, na verdade
citostticos de amplo espectro celular
sobre as clulas com potencial mittico
de todo organismo.
Histria medicamentosa -

este aspecto particularmente importante no que se refere


s anemias hemolticas congnitas, como

Histria familiar -

(V) O paciente com anemia

a esferocitose e as hemoglobinopatias.
igualmente fundamental para o diagnstico das talassemias. Outro captulo das
hemopatias em que a histria familiar
fundamental para o diagnstico o que
se refere s doenas hemorrgicas, especialmente os defeitos da coagulao.
h
uma relao linear entre a severidade dos
sintomas e a rapidez com que se instalaram. Um paciente com sangramento crnico pode atingir nveis de 4 g de hemoglobina sem maiores queixas e desconforto. J outro paciente, com sangramento importante, pode apresentar numerosas queixas e grande desconforto com
uma cifra de hemoglobina de 9,0 g. O
achado de um paciente adulto intensamente anmico e bem compensado do
ponto-de-vista circulatrio indica uma
anemia de instalao muito lenta, como nos casos de perda sangnea crnica, anemia perniciosa, aplstica ou
devidas a processos hemolticos crnicos.
Sintomas muito proeminentes, por outro
lado, so indicativos de processo de instalao aguda, como os ocasionados por
perda rpida de sangue, hemlise sbi~,a
ou a anemia de instalao rpida que
acompanha a leucemia aguda.
Rapidez da instalao dos sintomas -

Sintomas prvios - histria de anemia


crnica, compreendendo perodo de vrios anos, por vezes j demonstrada na infncia, sugere fortemente uma anemia
hemoltica congnita. Nestes casos, geralmente, o paciente j foi medicado com
vrios hematnicos sem sucesso e por vezes j foi transfundido. Este tipo de histria encontradio nas hemoglobinopatias, esferocitose familiar, talassemias e
nas hemoglobinrias crnicas. Nestas
condies, e em especial na hemoglobinria paroxstica noturna, a descrio de
urinas escuras diagnstica.
A anemia por deficincia de ferro
pode persistir por vrios anos, com perodos de melhorias transitrias por ocasies de tratamentos efetuados com hematnicos. Como quase sempre so tratados com remdios contendo numerosos hematnicos em doses insuficientes
("Shot-guns", de Wintrobe), os resulta-

96

dos obtidos so passageiros, com recada


da anemia.
Das condies congnitas, a que oferece uma histria mais definida a talassemia, em suas formas mnimas.
Como se exterioriza como uma anemia
hipocrmica, o paciente j recebeu numerosos cursos de ferro, por vezes at
parenteral, sem sucesso. H relato de ntido agravamento durante a gravidez,
quase sempre levando a reposies transfusionais ao trmino da gestao.
Sintomas associados -

1) perda de peso:

a perda de peso em paciente anmico


sinal de alarme. Se no explicado de
modo convincente por dieta restritiva voluntria, anorexia psicognica ou existncia de vmitos crnicos ou diarrias,
deve ser considerada como sinal de malignidade subjacente at prova em contrrio. Alm das condies neoplsicas,
acompanham-se de perda de peso as anemias observadas em casos de infeces
crnicas, como a endocardite bacteriana,
a tuberculose, micoses sistmicas, em
portadores de insuficincia renal crnica
e nas hepatopatias. 2) dores sseas: o
paciente jovem com dores sseas e anemia provvel portador de leucemia
aguda. A condio pode ser confundida,
porm, com o neuroblastoma, a doena
de Letterer-Siwe, osteomielites, certas
formas de febre reumtica e, muito especialmente, com as sndromes dolorosas
sseas da anemia falciforme. A anemia
e dor ssea no adulto tambm levanta
a suspeita de leucemia, mas podem
igualmente, ser devidas aos carcinomas
metastticos e ao mieloma mltiplo.
As dores sseas por vezes so confundidas, pelo paciente e pelo mdico,
com dores articulares. A recproca
igualmente verdadeira. Por isto, algumas
vezes, quadros de leucemia aguda na infncia simulam a febre reumtica. Nos
jovens preciso lembrar tambm, sobretudo em pacientes do sexo feminino, a
possibilidade de artralgia e anemia consecutiva ao lupus eritematoso. Tambm
a artrite reumatide infantil, a doena
de Still, pode ocasionar um quadro anmico-articular de distino por vezes di-

fcil das leucemias. Manifestaes articulares gotosas, geralmente compondo quadros atpicos, so vistas com freqncia
nas condies mieloproliferativas crnicas. 3) Hemorragias~e/ equimoses- referncia, por parte de um paciente anmico, da ocorrncia de hemorragia ou manifestaes purpricas, petequiais ou
equimticas, sugere imediatamente um.
comprometimento extenso da medula
ssea, atingindo, alm da eritropoiese, a
trombocitopoiese. Isto pode ocorrer nas
destruies da medula ssea ou nas infiltraes medulares, cuja forma mais
freqente a leucemia aguda. A nica
exceo aceitvel a esta regra quando
o volume do sangramento relatado pelo
paciente corresponda e explique, de maneira satisfatria, a anemia observada.
:Nestes casos muito til, como dado
complementar importante, a observao
de uma m acomodao circulatria
anemia, que se instalou de modo sbito
pela hemorragia. Mas pode-se guardar
como boa a regra de que paciente anmico-purprico, com acomodao circulatria satisfatria, portador de grave
disfuno medular. Se alm destes dados
referida a existncia de infeces intercorrentes, o diagnstico desta disfuno
praticamente certo. 4) - Manifestaes cutneas- o relato de prurido obriga a invetigar a existncia de linfoma em
paciente anmico. O mesmo .acontece
quando o paciente relata a ocorrncia
prvia de herpes zoster.
o relato
de diarria sugere fortemente a existncia de estados disabsortivos no paciente
anmico. Muitos e quase todos os sintomas imaginveis podem ser relatados por
um paciente enviado para investigar uma
anemia obscura. Isto comprova o que j
foi dito em captulo anterior: a anemia
apenas um sinal clnico importante e no
uma doena. Todo paciente anmico deve ser convenientemente investigado por
uma rotina, que deve ser selecionada a
partir de sua histria clnica e de seu
exame fsico. Para isto, fundamental
que o hematologista ao qual enviado
um paciente anmico tenha, ao par da
Outros sintomas associados -

97

formao tcnica de especialista adequada, uma formao de internista igualmente correta.


Exame fsico - obviamente, o mais
importante dado do exame fsico de um
paciente anmico a palidez. Como j foi
acentuado, a palidez depende de fatores
vasculares associados, assim como da espessura da pele e de sua riqueza em melanina. Como exemplo de fator vascular
pode ser citada a extrema palidez dos pacientes portadores de insuficincia renal
grave, freqentemente desproporcional
anemia. Exemplos opostos so observados
nos pacientes com "flushing" facial,
como na anemia da sndrome carcinide
avanada ou nos pacientes em tratamento por andrgenos. Por isto, sempre essencial confirmar a colorao cutnea
com a das mucosas, ressalva feita existncia de patologias locais irritativas. A
cor das mos, quando quentes, oferece
um bom ndice de anemia, sobretudo a verificao do pregueamento palmar: quando este persiste descorado ao
ser distendido, o paciente quase sempre
apresenta hemoglobina em nvel inferior
a 7,0 g por 100 ml de sangue.
O aspecto geral do paciente igualmente importante. A turricefalia, acompanhada de sub-icteria, indicativa de
anemia hemoltica. A coexistncia de lcera de perna e, principalmente, de claudicao devida necrose de cabea femural, apontam para a anemia falciforme. O rosto emaciado, marcado por vnulas proeminentes, o abdomen volumoso
e edema dos membros inferiores, indicam
o cirrtico. O portador de anemia perniciosa quase sempre um indivduo com
mas de 50 anos, caucasiano, plido mas
com um tom amarelo cutneo prprio, de
tonalidade citrina, denominado "cerleo". Indivduo esttico, com resposta
mental tarda, voz roufenha, de aspecto
infiltrado, indica o mixedema. Paciente
francamente dispnico, revela insuficincia cardaca ou respiratria associada.
Paciente exibindo ndulos gotosos, plido, sugere processo mieloproliferativo
crnico, especialmente a metaplasia mielide.

(V).

O paciente com anemia

Aps estes pequenos lembretes preliminares, que dependem, na prtica, da


larga experincia de "ver" pacientes, sero revistas as situaes mais freqentemente encontradas no exame fsico de
um paciente anmico, com as suas implicaes diagnsticas.
Palidez sem outros achados fsicos anormais - na infncia ,em presena de uma

criana bem nutrida e plida, com exame


fsico inexpressivo, deve-se pensar sobretudo em anemia ferropriva carencial,
principalmente quando se trata de lactente. No adulto este conjunto somente
encontrado na anemia perniciosa.
quando constatada a existncia de anemia com ictercia, mesmo mnima, a primeira hiptese
deve ser anemia hemoltica. A nica
exceo o caso de anemia com importante eritropoiese ineficaz, como na anemia perniciosa, em que pode ser encontrada uma sub-ictercia devida degradao dos precursores do eritrcito, destrudos na medula ssea, mas j parcialmente hemoglobinizados. A ictercia das
condies hemolticas apresenta colorao prpria ("rubnica" dos antigos autores alemes) e raramente muito intensa. Caracteristicamente acolrica,
jamais a urina manchand.o a roupa: esta
apresenta-se apenas um pouco mais escura, pela maior eliminao de urobilinogneo que deriva do ciclo ntero-heptico. A presena de urina que mancha as
vestes do paciente praticamente exclui a
anemia hemoltica ou indica existncia
de complicao. Deve ser lembrado, entretanto, que a cor intensa das hemoglobinrias, constituda principalmente por
meta-hemoglobina, pode manchar a roupa, desviando no poucas vezes o diagnstico de um processo hemoltico para
uma afeco hepato-biliar inexistente.
Nestes casos, a questo pertinente ao horrio pode esclarecer o diagnstico: na
hemoglobinria paroxstica noturna, a
menos infreqente das hemoglobinrias,
a urina escura emitida pela manh, ao
acordar.
O achado de uma esplenomegalia em
paciente com sub-ictercia acolrica pra-

Palidez com ictercia -

98

ticamente confirma o diagnstico de anemia hemoltica. Do mesmo modo afasta,


no adulto, a anemia falcifrme. A presena de sub-ictercia, anemia e esplenomegalia em negro indicam a existncia de
outra hemoglobinopatia, sendo a mais
comum em nosso meio a associao se.
Palidez e esplenomegalia sem ictercia

- a combinao de anemia e esplenomegalia vista numa srie de condies hematolgicas, especialmente nas sndromes mielo e linfoproliferativas. Raramente, condies invasivas do esqueleto
determinam esplenomegalias, como a
carcinomatose esqueltica de origem
prosttica ou mamria, como exemplos
mais freqentes. Nestes casos, o bao
apresenta atividade hemopoitica metaplsica e o sangue caracteristicamente
leuco-eritroblstico. O mesmo pode suceder no mieloma mltiplo, mas muito
raramente. Talvez a forma mais comum
de esplenomegalia em nosso meio seja
de origem esquistosomtica, com anemia
secundria sequestrao esplnica e
perda sangnea provocada pela hipertenso portal. Outras condies que apresentam esplenomegalias de dimenses
pequenas ou mdias, como a endocardite bacteriana, a sndrome de Felty, etc.,
apresentam entretanto um cortejo de
outros sintomas igualmente importantes
para serem analisados neste tpico, onde
seriam includas de modo inteiramente
artificial.
este importante
item j foi convenientemente analisado
a propsito da histria clnica do paciente. Resta a acrescentar os dados
fornecidos pelo exame clnico. O primeiro
refere-se prpria prpura: se a leso
purprica apresenta-se como um ndulo, de pequenas dimenses, mas nitidamente palpvel sob a textura cutnea,
isto indicativo de leso vascular; tratase de arterite. Sua presena com anemia
encontrada em colagenoses, na "purpura fulminans" e na coagulao intravascular disseminada, especialmente nos
casos determinados por riquetsias. Por
outro lado, a prpura de origem trom-

Palidez e prpura -

bocitopnica nada revela palpao.


Nestes casos, o achado de infiltraes viscerais extremamente importante. Assim, a presena de uma esplenomegalia
praticamente exclui a prpura trombocitopnica imunolgica, tambm dita idioptica. O achado de um bao palpvel,
sobretudo quando acompanhado pela
presena de adenomegalias, praticamente diagnstico de condio citoproliferativa, seja de origem medular ou ganglionar. A combinao de _palidez, prpura e sub-ictercia sugere a existncia de
sndrome de Evans, a qual uma anemia
hemoltica e prpura de origem imunolgica.
paciente anmico e febril sempre suspeito
de ser portador de doena maligna, especialmente quando tambm apresentar
aumento de sudorese, principalmente
noite. uma associao encontrada freqentemente nos linfomas e em alguns
casos de leucemia. Menos freqentemente, alguns carcinomas podem determinar
esta trade'. A anemia dos processos spticos sempre exibe no hemograma presena de granulaes txicas e corpsculos de Dhle nos neutrfilos, que no so
encontrados no sangue dos pacientes com
linfoma. Raras vezes so encontrados pacientes febris e anmicos em conseqncia de mononucleose infecciosa, compondo um quadro que muito se assemelfia.-au
das hemopatias malignas. O prprio exame de sangue, que constata a existncia
de anemia, j demonstra tambm a
existncia de linfcitos com citoplasma
hiperbasfilo, caractersticos da condio. E a anemia, nestes casos, hemoltica.
Febre, pulso e presso arterial -

Presena de taquicardia persistente,


mesmo na ausncia de uma anemia intensa, pode tambm ser manifestao
hipermetablica determinada por linfama. Situaes semelhantes podem ser
vistas em outras condies malignas ou
pela coexistncia de infeco.
A presena de hipertenso em paciente anmico sugere a existncia de
insuficincia renal como agente etiolgico. Raramente a insuficincia renal

99

encontrada em pacientes normotensos:


uma destas excees a insuficincia renal determinada pelo mieloma mltiplo.
Fneros e pele - queda dos cabelos, das
sobrancelhas e dos plos axilares vista
com freqncia no mixedema, no quai a
textura da pele torna-se grossa e spera.
Na hipossiderose, o cabelo torna-se fino e
quebradio e as unhas tornam-se quebradias e estriadas, chegando em graus extremos a compor o aspecto da coiloniquia, em que se apresentam com concavidade voltada para o exterior, no lugar da
habitual convexidade e freqentemente
descamam em finas camadas.
Ausncia de crescimento das unhas
e estrias hipercoradas so vistas em pacientes submetidos a tratamento citasttico (Baserga). O leito ungueal um
local excelente de observao das teleangiectasias de Rendu-Osler, assim como a
cavidade oral.
Alm da prpura, o exame cuidadoso
da pele revela inmeros achados diagnsticos. Como j foi dito, no mixedema a
pele grossa e spera e na carncia de
ferro seca e fina. O achado de escoriaes secundrias ao prurido, sugere a
presena de linfoma, assim como a presena de cicatriz de herpes zoster. Infiltraes especficas, de carter ndulo-papular, podem ser vistas nas leucemias, especialmente monocticas e promielocticas, nos linfomas e na amiloidose. Na doena de Szary encontrada uma eritrodermia difusa. Leses exfoliativas difusas
podem ser vistas nas leucemias agudas e
na fase pr-tumoral da micose fungide.
Leses "em borboleta" so vistas nas faces dos pacientes portadores de lpus eritematoso disseminado. Presena de aranhas vasculares e de eritema palmar so
indicativos de desfuno heptica grave,
como a cirrose ou a infiltrao linfomatosa difusa do fgado. Areas de hiperpigmentao em torno da boca e nas mos
sugerem a sndrome de Peutz-Jeghers
(polipose intestinal). Presena de lcera
de perna muito sugestiva de anemia
falciforme, sobretudo em paciente negro.
Na ausncia de lcera, sua cicatriz, comparada escara causada por queimadura de cigarro, quase sempre encontrada.

(V) O paciente com anemia

A presena de mltiplas punes venosas


indica o toxicmano, com sua freqente
possibilidade de endocardite bacteriana.
A presena de numerosas infeces cutneas vista nas deficincias imunolgicas, tanto congnitas, quanto adquiridas, estas observadas nos linfomas e nas
gamopatias.
Pacientes que foram previamente
tratados podem exibir manifestaes
cutneas conseqentes. O achado mais
comum o de manchas nas regies gltea ou escapular devidas s injees intramusculares de ferro, que conferem um
colorido bronzeado indelvel. O mesmo
pode ser visto no antebrao, conseqente ao escape pra-venoso de injees venosas de ferro.
alm de ser
o local mais apropriado para avaliar a
anemia e a ictercia, o exame do olho
fornece outras informaes valiosas no
estudo do paciente anmico. A presena
de petquias ou hemorragia subconjuntival um destes dados. A denominada
pingcula pode ser vista na doena de
Gaucher. A constrio unilateral da pupila observada na sndrome de Horner.
A protoptose unilateral caracterstica
de leucemias e linfomas com depsito retro-ocular. tambm vista no neuroblastoma. A infiltrao das glndulas lacrimais vista na sndrome de Mikulicz,
que pode ser conseqente infiltrao
linfomatosa.
O fundo de olho, exame indispensvel no paciente anmico, pode revelar as
modificaes caractersticas de doena
renal hipertensiva, os corpos citides do
lpus eritematoso e sobretudo manifestaes purpricas. Destas, a mais comum o achado de hemorragia em chama de vela, pr-retiniana. A presena de
centro branco indica origem leucmica
da manifestao. A hemorragia do fundo
de olho mais freqente na leucemia
blstica do que na prpura trombocitopnica, parecendo que seu mecanismo se
deve mais ao problema da leucostasia do
que mesmo ao da trombocitopenia isolada. O achado simultneo de edema de
papila favorece ainda mais o diagnstico
de leucemia (meningopatia leuctica).
Manifestaes oculares -

100

Na anemia falciforme o fundo de olho


muitas vezes caracterstico, com uma
extrema tortuosidade das veias (ver Captulo IX). Na sndrome de hiperviscosi-

anemia ferropriva tambm exibe lngua


despapilada, mas com um predomnio
nos bordos, persistindo a rea central
com papilas. A lngua pode ser sede de

dade do mieloma mltiplo ou da doena

exulceraes, petquias, equimoses, in-

de Waldenstrm, as veias apresentam-se


segmentadas, com o aspecto de "chourio". Na prpura hiperglobulinmica encontram-se manifestaes hemorrgicas
sem modificaes arteriolares.

feces e superinfeces, como o resto da


cavidade oral. Geralmente, as leses ulceradas surgem nas regies em que a ln~
gua encontra-se em contato com dentes
mal conservados ou prteses.

Cavidade pral - a presena de estomatite angular encontrada com freqncia na anemia ferropriva, assim como na
arribof_lavinose. A hipertrofia da gengiva,
na ausncia de _gestao ou de uso de
anti-convulsivante, caracterstica das
leucemias agudas, especialmente mielomonocticas ou monocticas. As outras
manifestaes gengivais dependem basicamente da presena de dentes e de seu
estado de conservao. O paciente edentado exibe poucas manifestaes gengivais, exceto o aparecimento de petquias.
J o paciente portador de .dentes, sobretudo em mau estado de conservao, exibe com freqncia gengivorragia e zonas
de necrose peri-dentria. primeira
comum prpura trombocitopnica. de
qualquer origem. A segunda encontrada na agranlocitose. Ambas so encontradas na leucemia aguda, que determina simultaneamente prpura e agranulocitose, alm de anemia. As exulceraes agranulocitticas revestem-se de
um aspecto prprio, necrtico, sem formao de pus. Quase sempre exalam odor
ftido. A par destas leses, estes pacientes exibem com freqncia, a coexistncia de super-infeces, das quais a mais
freqente deve-se Candida. Isto visto
sobretudo nos pacientes tratados com
citostticos ou corticides, cuja deficincia granuloctica agravada por uma
imunossupresso farmacolgica.

Grandes hipertrofias tumorais amidalianas, geralmente assimtricas, po-

O exame da lngua particularmente importante nos pacientes anmicos. A


lngua lisa e cor de fucsina compe o
quadro de glossite de Hunter, caracterstica da anemia perniciosa. Na experincia do autor, a maioria dos pacientes
somente exibe uma lngua despapilada,
sem modificao de cor. O paciente com

dem ser vistas, ocasionalmente, nos linfamas linfocticos. Por outro lado, no paciente portador de hemopatias, as amdalas podem ser acometidas de infeces ou
superinfeces. Apenas esta condio
raramente vista, possivelmente pela raridade com que se observam pacientes
portadores de amdalas atualmente.
Manifestes cardiovasculares- a ane-

mia determina um dbito cardaco elevado em repouso. Isto manifesta-se, clinicamente, por um estado hipercintico. Estas alteraes geralmente ocorrem quando a hemoglobina cai a menos de 7 g por
100 ml. Esta sintomatologia corrigida
integralmente pela correo da anemia
Deve ser enfatizado que, geralmente,
existe uma excepcional adaptao anemia que se instala de modo crnico, e a
sintomatologia somente provocada pelo
exerccio fsico ou pela rara eventualidade do paciente ser enviado a locais de
grande altitude. Os sintomas mais usuais
so a dispnia e a fadiga, raramente observadas quando o paciente encontra-se
em repouso. A presena de dispnia, ortopnia ou de edemas perifricos so sugestivos de coexistncia de insuficincia
cardaca congestiva. Relato de dor anginosa indica sempre a coexistncia de
doena estrutural coronariana.
So numerosssimos os sinais fsicos
circulatrios observados na anemia. A
_presso arterial pode ser normal, mas
com freqncia apresenta-se alargada,
com um moderado aumento da presso
sistlica e uma queda da presso diastlica, cujos batimentos podem ocasionalmente ser ouvidos at a cifra zero do esfignomanmetro. Este achado exprime

101

um maior dbito cardaco, associado com


menor resistncia perifrica. Sopros sistlicos so audveis com freqncia nas
artrias cartidas, sub-clvias e femurais. Rudos venosos so auscultados com
freqncia nas crianas portadoras de
anemias, embora o mesmo possa ser observado, s vezes, em crianas normais.
O precrdio geralmente exibe batimento visvel. O aumento do ventrculo
esquerdo pode ser demonstrado pelo
deslocamento do ictus para a esquerda e
para baixo. Tanto a primeira quanto a
segunda bulha so ruidosas e h com freqncia um desdobramento fisiolgico da
segunda bulha. O galope atrial ou ventricular so comuns. Porm, quando h taquicardia, somente possvel ouvir uma
nica bulha diastlica.
Os sopros so quase sempre presentes, sistlicos e de tom surdo e suave, audveis principalmente na base do corao. Caracteristicamente no se propagam, o frmito raramente palpado e os
sopros podem ser classificados em grau
II e III. Em alguns casos, o sopro pode
ser auscultado em todo o precrdio. Sua
origem deve-se provavelmente a um aumento da velocidade do fluxo sangneo
atravs das vlvulas mitral e tricspide,
durante a distole. Caracteristicamente
no h estalido de abertura, o que serve
para distinguir dos sopros ocasionados
por leses orgnicas valvulares. Um sopro de tonalidade mais alta, pansistlico,
pode tambm ser auscultado no apex, o
qual pode ser confundido com regurgitao mitral orgnica. Este tipo de sopro
encontrado geralmente nos casos de
grande dilatao ventricular esquerda
com disfuno nos msculos papilares e
a resultante incompetncia valvular.
Toda esta soprologia, por vezes, compe um quadro de diagnstico difcil, que necessita de todos os meios auxiliares cardiolgicos para excluir uma
leso valvular associada. Isto visto muito em particular na anemia falciforme.
desnecessrio salientar que todos
estes sinais e sintomas diminuem ou demparecem com a correo da anemia,
pois constituem na realidade expresses
"funcionais" do estado anmico.

(V) O paciente com anemia

dores localizadas, deformidades


ou fraturas no esqueleto torxico so
muito sugestivas, especialmente no indivduo idoso, de invaso esqueltica por
mieloma ou carcinoma. A dor esternal
determinada pela presso digital muito
freqente nas leucemias agudas, embora
no tenha qualquer valor se s encontrada na poro inferior do esterno. A
presena de circulao colateral, especialmente do tipo cava superior, revela a
existncia de comprometimento mediastina!.
Torax -

Abdomen- a primeira preocupao no


exame do abdomen de um paciente anmico a demonstrao da existncia ou
no de esplenomegalia. Sobretudo se a
suspeita de malignidade, o achado de
um bao aumentado constitui um verdadeiro "divisor de guas": sua presena
aponta para o diagnstico de uma condio linfa ou mieloproliferativa; sua ausncia sugere mais a presena de um
processo maligno no hematolgico, embora em alguns casos avanados de carcinomatose esqueltica possa ser observada esplenomegalia resultante da metaplasia mielide secundria. De qualquer
maneira, o achado do bao deve ser confirmado pela nefrotomografia ou pela
urografia excretora, pois muitas vezes
um tumor renal ou para-renal mimetiza
de modo perfeito uma esplenomegalia.
O achado de uma hepa tomegalia
isolada em paciente anmico obriga investigao diagnstica de rotina das causas de aumento isolado deste rgo. Deve
ser sempre lembrado que os hepatomas,
com freqncia, no .determinam anemia, mesmo em estgios avanados; o
mesmo verdade para alguns tumores
renais.
A presena de outras massas abdo
minais pode levar ao diagnstico correto da anemia, como por exemplo a presena de massa epigstrica em carcinoma do estmago. Em relao existncia
de massas ganglionares retroperitoneais
nos linfomas, estas so raramente palpveis, mesmo quando j muito volumosas,
como tem sido demonstrado modernamente pela linfangiografia: linfangiogramas grosseiramente comprometidos no

102

apresentam, com freqncia, achados ao


exame fsico.
A presena de ascite no paciente
anmico deve ser correlacionada com
outros dados do exame fsico. Caso constitua um achado isolado, sugestiva de
tuberculose ou de malignidade, seja carcinoma ou linfoma. Mas neste ltimo
caso, com freqncia tambm so encontradas adenomegalias ou bao palpvel.

manifestao de hemopatias malignas.


A presena de cianose acral e, especialmente, de fenmeno de Raynaud um
sinal muito importante para o diagnstico das anemias hemolticas por anticorpos frios. Estas, por sua vez, podem
ser sintomticas de linfomas com gamopatias ou do lpus eritematoso disseminado. Nestas condies, como nas colagenoses de um modo geral, podem tambm
ser encontradas arterites.

o exame do reto imprescindvel no paciente portador de anemia


determinada por perda sangnea. Com
muita freqncia a causa a encontrada, e tanto pode ser constituda por hemorridas ou polipos, quanto por um carcinoma.

Referncias para estudo


complementar

Reto -

(Alm dos tratados referidos no Captulo I,


as seguintes monografias e compndios so
muito teis para um estudo mais pormenorizado dos assuntos abordados neste captulo):
-

o exame ginecolgico faz


parte da rotina do paciente anmico, podendo visualizar causas de sangramento
local, como polipos cervicais, como demonstrar a presena de miomas ou de
malignidades genitais.
Genitalia -

a presena de edema unilateral por vezes o nico sinal de massa


ganglionar retroperitoneal, impedindo a
drenagem venosa e ganglionar do membro. Da mesma forma, a presena de
edema na cintura plvica, atendo-se
s pores proximais dos membros inferiores, indicativa de comprometimento do retroperitneo. As deformaes
articulares, com dedos em f!ISO da artrite, reumatide, devem ser corretamente valorizadas, especialmente em
mulheres aps a menopausa. A presena
de tofos gotosos em paciente anmico
sugere ou a presena de uma condio
mieloproliferativa, ou uma gota j em
fase de nefropatia rica, com a insuficincia renal e anemia conseqentes.
A presena de sinais neurolgicos pode
ser encontrada na anemia perniciosa,
sobretudo na forma da degenerao medular combinada, cujo sinal mais freqente a diminuio da sensibilidade
profunda, evidenciada pelo diapaso.
Tambm sinais de neuropatias perricas, motoras, sensoriais ou combinadas,
no raramente constituem a primeira
Membros -

Baserga, A: Le Leucemie. Edizioni Pem.


Roma. 1972.
- Burket, L.W. e Castigliano, S.G.: Oral Medicine. J.B. Lippincott Co. Philadelphia,
1961.
- d'Eramo, N. e Levi, M.: Neurological symptoms in blood diseases. Harvey Miller &
Mdcalf. London. 1972.
- Forkner, C.E.: Leukemia and allied disorders. The Macmillan Co. New York, 1938.
- Girdwood, R.H. (ed.): Blood disorders due
to drugs, and others agents. Excerpta Medica. Amsterdam, 1974.
- Gunz, F. e Baikie, A.G.: Leukemia (Third
Edition). Grune & Stratton. New York,
1974.
- Hadorn, W.: De los signos y sintomas al
diagnstico. Toray Sa. Barcelona, 1967.
- Harley, J.B., Ramanan, S.V. e Stevenson.
M.M.: Hematology case studies, volume 1.
Medicai examination Publishing Co. New
York, 1973.
- Hughes-Jones, N.C.: Lectures notes on
haematology. Blackwell Scientific Pub. Oxford. 1970.
- Jepson, J. e Frankl, W.S.: Hematological
complications in cardiac practice. W.B.
Saunders Co. London, 1975. (Esta monografia representa um verdadeiro tratado de
"cardiologia hematolgica", nica no seu
gnero).
- Klostermann, G.F., Sudhof, H. e Tischendorf, W.: El diagnostico por inspeccin. Ed.
Cientfico-Mdica. Barcelona, 1965.
- Lehmann, H. e Huntsman, R.G.: Man's
Haemoglobins. North Holland Publishing
Co. Amsterdam, 1974.
- Moraes, J.: Manifestaes orais de doenas sistmicas. Rio Grfica e Editora,
1970.
- Ramos, Jr., J.: Oncologia Clnica. Sarvier.
So Paulo, 1974.

103

Schwartz, S.O., Hartz, W.H. e Robbins,


J.H.: Hematology in Practice. McGraw Bill
Book Co. New York, 1961.
(Muito do presente captulo foi baseado
nesta excelente hematologia clnica, infelizmente no reeditada).
Spain, D.M.: Complications of modern medicai practices. Grune & Stratton, New
York, 1963.
The Medicai Clinics of North America: Clinicai Signs of Blood Disease. W.B. Saunders Co. Philadelphia. Volume 57/Number
2, March 1973.
Waldenstrm, J.: Mieloma mltiplo. Ed.
Cientfico-Mdica. Barcelona, 1973.

(V) O paciente com anemia

105

Captulo VI

O metabolismo do ferro
e as anemias hipocrmicas

Como j foi visto, a hemoglobina


constituda de uma parte varivel, as
globinas e de uma parte inaltervel, o
heme, que constitui o ncleo prosttico
do pigmento respiratrio. O heme constitudo por quatro ncleos pirrlicos, que
compem a molcula da porfirina e de
um tomo de ferro. Como assinala Lehmann, a hemoglobina, tal como existe
na natureza nos dias atuais, representa
o produto final de um enorme perodo
de evoluo, que resultou num produto
adaptado de uma maneira soberba s
variadas e especializadas funes da vida

animal, mesmo em suas formas bem


primitivas. O heme tem uma distribuio ubqua no reino animal e supe-se
que seu aparecimento, que se deu no
momento em que o tomo de magnsio
da molcula da clorofila foi substitud
pelo tomo de ferro, foi a chave que
abriu a porta existncia de seres com
vida aerbia. Como se v na figura 6. 1,
a semelhana estrutural entre os dois
mais importantes pigmentos respiratrios da natureza integral, sna grande
diferena residindo no tomo metlico
utilizado, o magnsio na clorofila e o

CH2

li

CH

CH3

H3C/v~/)CH =
')=~',, )v-(

"'/')()f
Fe

HC

CH2
1

Figur 6.1 -

Estrutura qumica

CH

'~

1-

H3CVC

HOOC. CH2

CH,

CH,

CH'

CH2. COOH

da molcula

do

heme e da clorofila. Comparar a notvel semelhana.

106

ferro no heme. A importncia do ferro


no somente se prende ao pigmento de
transporte sangneo do oxignio, o heme, mas tambm a toda cadeia respiratria tecidual, o sistema citocromo, do
qual o ferro constitui componente essencial.
O transporte do oxignio na vida
animal efetuado atravs de praticamente todos os sistemas imaginveis.
Nos aniinais mais primitivos o processo
faz-se exclusivamente por difuso. Como a difuso do oxignio nos lquidos orgnico~ efetua.:se de um modo muito
mais lento que nos gazes, este sistema
de baixa eficincia e somente permite
tipos de vida muito especiais, como a
conformao em fita de certos vermes,
cuja estrutura multicelular apresenta
uma grande superfcie, a qual permite
uma troca de oxignio adequada s baixas necessidades metablicas do verme.
Alguns seres, altamente especializados,
conseguiram sobreviver desta maneira,
sendo o exemplo mais curioso descoberto
recentemente. Trata-se de um peixe com
mais ou menos 1 kg e que vive nas guas
geladas da Groenlndia, sempre junto ao
quebramar e que completamente transparente, no possuindo qualquer pigmento respiratrio. Sua oxigenao fazse por difuso, e o transporte efetuado por difuso plasmtica e depende
basicamente de um alto nvel de oxignio, somente encontrado em guas
turbulentas, e de um baixo nvel de metabolismo, assegurado pelas temperaturas extremamente frias destas guas.
Retirado destas condies especialssimas, o animal falece em hipxia (Ruud,
citado por Lehmann). V-se assim, por
estes exemplos emprestados natureza,
que um sistema metablico complexo e
ativo- depende basicamente de uma capacidade de transporte de oxignio altamente eficiente. Esta s pode ser proporcionada pela hemoglobina, cujo elemento essencial para a troca -gasosa o h eme, cujo ncleo, por sua vez, o tomo
de ferro em estado ferroso.
Visto, assim, a importncia do ferro
como integrante do pigmento respiratrio dos mamferos, ser discutido em seguida o problema de seu metabolismo. E

desde j importante ressaltar que o


metabolismo do ferro apresenta uma particularidade nica: sua regulao pela
absoro, ao contrrio de outros elementos, como o sdio e o potssio, que so
absorvidos livrememente pelo intestino e
tm sua quantidade no organismo regulada por um mecanismo de excreo.
Qumica - o ferro pertence ao grupo
transicional dos metais, que partilham
de duas importantes propriedades: a capacidade de existir em vrios estados de
oxidao e' a capacidade de formar complexos estveis. So estas propriedades
que o tornaram o componente mais importante das protenas que carreiam
electrons ou oxignio. Os estados de valncia mais comuns para o ferro so Fe2
ou Fe3 Ambos formam complexos octahdricos nos quais o metal rodeado por
seis ligandos. A maioria dos complexos
biolgicos contm ferro nesta forma.
Metabolismo do ferro- a quantidade to-

tal de ferro no organismo depende basicamente do peso corporal do indivduo


e do nvel de sua hemoglobina circulante.
(Tabela 6-1). A cifra normal para um
adulto oscila entre 3. O a 5. O grs. e o ferro encontra-se distribudo da seguinte
forma: na hemoglobina de 1. 5 a 3. O gm;
na mioglobina, catalase e citocromo, cerca de 300 mg; no plasma 3 a 4 mg; ferro
em depsito, 600 a 1600 mg. As necessidades dirias de ferro, estabelecidas para
os habitantes dos Estados Unidos, foram
determinadas por um Comit formado
para avaliar os estados de deficincia de
ferro, sob superviso do "Council on
"Food and Nutrition". So quantidades
mnimas de ferro fornecidas pela alimentao, sendo, contrabalanceadas por
uma eliminao mnima do n1;etal por
dia, como j tinha sido demonstrado
por McCance e Widdowson, em 1936, e
foi confirmado modernamente utilizando
o 59Fe. E mesmo assim, a dieta mdia
contm uma quantidade de ferro muito
maior que a necessria: uma dieta ocidental tpica contm cerca de 6 mg de
ferro elementar por cada 1000 calorias
(Garby). Donde, um adulto consumindo
2500 calorias ingere cerca de 15 mg de

107 (VI) O metabolismo do ferro


e as anemias hipocrmicas

Tabela -

6.1

Valores do ferro no adulto (segundo vrios autores):

lngesta diria alimentar

12 - 15 mg

Absoro diria

O.B- 1.5 mg

Quantidade total de ferro no corpo


Ferro na hemoglobina
Ferro em depsito
Ferro parenquimatoso

3.0- 5.0 gr
1. 5 - 3. O gr
1.0-1.5gr
O.1 - O. 3 gr
0.5 - 1.5 mg
1 .o - 2.5 mg
1.0 mg

Perda diria -

Homens
Mulheres
Ge~tantes

ferro por dia. Entretanto, estes valores


somente se aplicam a dietas de pases
desenvolvidos, com um alto consumo de
alimentos nobres, contendo uma cifra
elevada de protenas. As dietas dos pases subdesenvolvidos contm cifras muito
menores de protenas e de ferro.
O indivduo normal absorve 5 a 10%
do ferro ingerido, com um valor mdio
normal de 7%. Muitos trabalhos esto
em curso para saber a proporo exata
de absoro conforme a alimentao utilizada. A porcentagem varia notavelmente, sendo muito baixa para o ferro contido pelos ovos, fgado e vegetais folhosos e alta para a carne de boi, peixes e
soja.
Diversos fatores afetam as necessidades de ferro nas pessoas do sexo feminino, dos quais a menstruao um
dos mais importantes. A perda mdia
menstrual situa-se em torno de 44 ml
de sangue por catamnio. Como cada
ml de sangue contm 0,5 mg de ferro, a
perda mensal menstrual situa-se em
cerca de 22 mg de ferro, o que equivale
a O. 7 mg por dia. A gestao, por sua
vez, representa uma "economia" de 280
dias nos quais no computada a perda
menstrual de 0.7 mg dirios, o que perfaz 196 mg de ferro. Porm, a expanso
da circulao materna necessita de mais
ou menos 440 mg de ferro adicionais, e a
formao da placenta, do cordo umbelical e do feto requerem outros 370 mg
de ferro. A perda sangnea habitual do
parto (560 ml na placenta e 100 ml nos
lqueos) consome 330 mg de ferro. Portanto, a perda total de ferro na gestao
perfaz: 440 + 370 + 330 = 1.140 mg.
Descontando-se a perda menstrual que
teria havido, 1140 - 196 = 944 mg de
ferro, que representa a expoliao total

de uma gestao. Como as reservas orgnicas de ferro situam-se em torno de


1000 mg, uma gestao sem administrao de ferro suplementar exaure completamente os depsitos do metal do organismo feminino. E isto em condies
perfeitamente fisiolgicas, sem qualquer
perda anormal de sangue (Rybo).
Outro fator fisiolgico que exige
quantidades maiores de ferro o crescimento, especialmente dos 3 aos 24 meses de idade, quando existe uma rpida
expanso da massa circulante. Tambm
na adolescncia as meninas podem ter
uma necessidade aumentada de ferro
pelas perdas menorrgicas prprias do
perodo (Buman).
Absoro intestinal do ferro - como a
dieta contm, em condies timas, cerca
de 10 a 20 vezes o ferro necessitado pelo
organismo e como este no dispe de um
mecanismo capaz de eliminar o excesso
de ferro absorvido, indispensvel que
exista um mecanismo de controle da absoro deste metal, comandado pelas necessidades do organismo de ferro. Como
isto realmente efetuado at hoje no
foi possvel demonstrar de um modo satisfatrio. Os trabalhos de Hahn e Granick ofereceram uma hiptese extremamente interessante, denominada "teoria
do bloqueio da mucosa". (Figura 6. 3)
Segundo esta hiptese, os ons ferrosos
do intestino entravam nas clulas das
mucosas do duodeno e da primeira poro do jejuno; e estimulariam a secreo
de uma protena denominada apoferritina. Na face que entra em contato com
a luz intestinal, o potencial de oxi-reduo da clula oxidaria o ferro ao entrar e o converteria na forma trivalente,
o qual se combinaria com a apoferritina
e formaria a ferritina. Na outra face da

108

Contedo intestinal

Epitlio duodenal

r..-----.-A---.....

'

Sangue

rr------~~~~--~,
Apoferritina -

Apoferritina

Ferritina

Fe+++

Fe++

Fe+++

Fe-Transferrina

Fe++

Figura 6.3 -

'---------+--+

Fe++

Transferrina

Representao esquemtica da teoria do bloqueio da mucosa intestinal no metabolismo do

ferro.

clula; em contato com a parede vascular, esta exerceria um efeito oxi-redutor que liberaria ons ferrosos a partir
da ferritina. Estes ons ferrosos se difundiriam no plasma, onde, aps oxidaremse novamente se ligariam transferrina,
completando-se assim o mecanismo de
sua absoro. Assim, de acordo com esta
teoria, a absoro do ferro seria limitada
pela disponibilidade de apoferritina: enquanto esta se encontrasse saturada de
ferro, na forma de ferritina, seria impossvel ao organismo absorver o ferro
oferecido na luz intestinal. To logo a
ferritina descarregasse seu contedo metlico na luz vascular, retornaria condio de apoferritina e captaria o ferro
exgeno. Esta teoria se coaduna muito bem com uma srie de fatos clnicos.
Entretanto, sua base experimental precria e fundamenta-se apenas no bloqueio da mucosa digestiva do co quando se administra pela boca doses de ferro marcado, aps t-lo saturado com
ferro inorgnico por via oral. Uma srie
de experimentos posteriores demonstraram que este tipo de experincia representa uma situao artificial, no encontrada em condies fisiolgicas. Assim, por exemplo, a dose necessria
de ferro para estabelecer o "bloqueio"
da mucosa digestiva vrias vezes superior que pode ser encontrada nos ali-

mentos. Mas, infelizmente, a demolio


desta hiptese no foi sucedida pela reconstruo de qualquer outra que permitisse explicar de um modo satisfatrio o mecanismo de absoro do ferro
(Moore e Brown). De qualquer maneira,
persiste, ocupando um lugar importante,
o mecanismo intestinal de transporte de
ferro e seus fatores reguladores. O ferro
que transita pela clula no parece estar ligado a uma protena e sim a uma
substncia de baixo peso molecular. A
absoro procede-se de um modo regulado e rpido e limitada praticamente,
no homem, ao duodeno. O ferro que no
aproveitado pelo plasma persiste na clula duodenal na forma de ferritina. Se
o mesmo no mobilizado pelo plasma
ao fim de dois ou trs dias, tanto. este
ferro como a prpria clula perdem-se
por descamao para dentro da luz intestinal. Segundo este ponto de vista, a
ferritina seria uma substncia de armazenamento (Conrad e Crosby) do ferro,
que por situar-se s margens do trnsito do ferro digestivo o absorveria,
mantendo-o disposio do organismo,
para seu aproveitamento ou no. Entretanto, o mecanismo que permitiria a
passagem de uma quantidade maior ou
menor de ferro, na dependncia das necessidades orgnicas, permanece puramente hipottico. (Figura 6. 4)

109 (VI) O metabolismo do ferro


e as anemias hipocrmicas

Medula ssea
25 -

35 mg de Fe
por dia

Eritropoiese

Dieta

,,,r

Fe+++ 12-15 mg
Fgado, etc ...

por dia

"POOL" LABIL

Destruio de
hemcias

Fe++
Reduo

Clulas, suor, etc ...

Clula mucosa

Canal digestivo
Fe+++

Ab"soro

por dia
Excreo

Figura 6.4 Representao esquemtica do metabolismo do ferro (segundo


Thorup Jr: Fundamentais of Clinicai Hematology. Saunders. Philadelphia. 1971).

Uma srie de fatores tambm pode


interferir na absoro do ferro, independente dos mecanismos de regulagem hipotticos existentes na mucosa. Um destes fatores a. secreo excrina pancretica: seu decrscimo conduz a um
aumento da absoro de ferro. Outro fator importante, mas cuja real participao de difcil avaliao, a secreo
gstrica e especialmente o cido clordrico (Schade e cols.). Pode-se comprovar facilmente que pacientes anmicos
aclordricos absorvem menos ferro que
pacientes com a secreo do cido normal. Esta diferena mais ntida quando
o ferro administrado sob a forma frrica. Mas a absoro do ferro contido na
hemoglobina dos alimentos no afetada nos pacientes aclordricos.
Uma srie de fatores "intraluminais", isto , existentes no teor do bolo
digestivo, pode influenciar de modo positivo ou negativo a absoro do ferro.
Assim, a presena de cido ascrbico, de
cido succnico, de metionina, facilitam
a absoro do ferro. J a presena de fitatos, fosfatos, pancreatina, antibiticos,
tm uma ao negativa na absoro do
ferro.
Os pacientes com anemia ferropriva
apresentam um ntido aumento da absoro do ferro, o que tambm visto (e
de difcil explicao) nas anemias hemo-

B.

S.

Leavell

O.

A.

lticas. Mendel explica esta maior absoro nas anemias por um mecanismo
hipxico. Mas entretanto os pacientes
com anemia aplstica apresentam um
ntido deficit de absoro de ferro. Esta
deficincia tambm encontrada nos indivduos com sobrecarga de ferro, o que
poderia explicar o caso especial da anemia aplstica.
Outras condies que determinam
deficincia de absoro de ferro so os
estados disabsortivos, como o sprue ou a
doena celaca.
Transporte do ferro - o ferro, transferido da luz intestinal circulao por
um dos mecanismos citados, combina-se
com uma protena sangnea, qual
fica quelado. Esta protena, com uma
capacidade especfica de ligar-se ao ferro,
uma betaLglobulina, a transferrina ou
siderofilina.
A transferrina um polipeptdeo de
peso molecular 82. 700. Cada molcula
capta dois tomos de ferro no estado frrico (2 Fe +++) com uma afinidade muito elevada (k = 1031). Quando a protena liga-se ao ferro toma uma cor rosada e sofre uma modificao em sua
conformao. Uma grama de transferrina desprovida de ferro, ou apotransferrina, liga-se a 1,25 mg de ferro. O
plasma normal dispe de uma quanti-

110

dade de apotransferrina capaz de ligarse com 200 a 350 mg de ferro por 100 ml.
A transferrina constitui um marcador
gentico, sendo conhecidas pelo menos
18 variedades. Foram descritos dois casos de ausncia congnita desta protena.
O ferro que procede da parede intestinal, ao atingir o sangue, captado
pela transferrina plasmtica. A concentrao normal de ferro no plasma oscila entre 100 a 125 microgramas por
100 ml. Isto representa um tero da capacidade total de combinao da transferrina existente no plasma. No caso de
introduo de ferro inorgnico por via
intravenosa, o mesmo imediatamente
ligado transferrina livre. Se a dose injetada for superior disponibilidade plasmtica de transferrina, surgem imediatamente os gravssimos fenmenos da intoxicao por ferro.
Ao que tudo indica, existe um verdadeiro ciclo plasmtico celular no transporte do ferro pela transferrina. O ferro
contido na protena transportado para
o nterior de uma clula precursora eritropoitica e a transferrina, liberada de
sua carga de ferro, retorna circulao,
onde novamente capta ferro e torna a
oferec-lo a outra clula precursora. Os
eritroblastos tm de dispor, pois, de um

Figura 6.5 - Microfotografia


de um macrfago contendo
grnulos de ferro, rodeado
por eritroblastos basfilos.
Este mecanismo representa
uma das maneiras de transferncia do ferro para os
eritroblastos e denominado por Bessis com "rofeocitose". (Colorao pantica.
Obj. 85 Hl - oc. 10).

meio especfico para extrair o ferro da


protena plasmtica. Este meio deve
apresentar um alto grau de eficincia,
pois a medula, recebendo apenas 5%
do sangue circulante, capaz de extrair
85 7c do ferro. Os restantes 15 7c so captados por outros rgos, especialmente
o fgado e, na gestao, pela placenta. O
nvel de percentagem da concentrao
de ferro na transferrina muito importante e crtico. No caso de uma porcentagem baixa, somente a medula e a placenta recebem ferro. No caso de uma
porcentagem elevada, o fgado recebe uma quantidade proporcionalmente
maior de ferro. No caso de anemias hipocrmicas graves, o nvel de ferro da
transferrina pode atingir cifras to baixas que no h mais fornecimento ao
eritroblasto medular. No se conhecem
os fatores que controlam o nvel da
transferrina no plasma.
Uma parte do ferro transportado
pela transferrina transferida a macrfagos da medula ssea. Estes, por sua
vez, transferem o ferro para os precursores eritropoiticos. O processo foi de-.
nominado, por Bessis, "rofeocitose" e
participa do processo metablico do ferro numa proporo provavelmente pouco
significativa. (Figura 6. 5)

111 (VI) O metabolismo do ferro


e as anemias hipocrmicas

Um tero do ferro do organismo encontra-se sob a forma de "depsito".


Este composto de uma parte de ferritina e uma parte de hemossiderina, em
propores mais ou menos equivalentes.
A maioria encontra-se no interior das clulas do retculo-endotlio ou em clulas
parenquimatosas de alguns rgos. Em
nmeros aproximados, um tero do ferro
de depsito encontra-se no fgado, um
tero na medula ssea e um tero em .
outros rgos, como o bao e o sistema
muscular. A ferritina um complexo
constitudo por ferro e apoferritina. Seu
peso molecular de cerca de 480. 000.
constituda por um ncleo de ferro
envolvido por 20 a 24 subunidades peptdicas esfricas. A molcula facilmente demonstrada por microscopia eletrnica. O ferro da ferritina facilmente
mobilizado, quando o organismo dele
necessita.
A hemossiderina conhecida h
muitos anos, sendo descrita como uma
substncia amorfa, contendo grnulos
de ferro em seu interior. Os grnulos so
muito maiores que os da molcula de
ferritina e podem ser vistos com facilidade at pela microscopia tica. Coramse com facilidade pelo azul da Prssia.
Hoje em dia sabe-se que a hemossiderina
uma substncia complexa, de composio varivel, formada pela agregao
e polimerizao de ferro micelar, com
protenas de estrutura conservada ou
no. O mtodo da azul da Prssia a tcnica mais utilizada para avaliar a presena de hemossiderina nas clulas do
sistema retculo-endotelial do fgado,
cuja concentrao reflete de modo fiel
o nvel dos depsitos orgnicos de ferro.

Deficincia em ferro
No caso de uma deficincia orgnica
de ferro, todos os eventos descritos nos
pargrafos anteriores ficam seriamente
prejudicados, sendo os mecanismos fisiolgicos normais substitudos pela patofisiologia da hipossiderose, cuja expresso mais avanada a anemia microctica hipocrmica ferropriva.
A deficincia de ferro obedece a uma
seqncia de estgios. Uma primeira
fase caracterizada pela depleo do

ferro em depsito, persistindo normais a


transferrina com seu contedo de ferro
plasmtico e .os nveis da hemoglobina e
do hematcrito. A segunda fase pode ser
chamada "deficincia em ferro sem
anemia" e representa um estado mais
avanado da deficincia, sendo caracterizada pela ausncia de ferro em depsito, ferro srico em nveis baixos, com
baixa concentrao da transferrina; entretanto, a hemoglobina e o hematcrito
ainda persistem em nveis ou normais ou
quase normais. Havendo uma anemia incipiente, esta ainda normocrmica e
normoctica. A anemia por deficincia
de ferro representa o grau mais avanado de hipossiderose, caracterizada por
exausto dos depsitos de ferro, ferro srico em nvel baixo, com baixa concentrao da transferrina e da hemoglobina e hematcrito, com eritrcitos exibindo microcitose e hipocromia.
A deficincia de ferro uma das
mais comuns afeces que atingem a espcie humana. Sua incidncia precisa
de avaliao difcil, mesmo porque os indivduos mais afetados pelo problema encontram-.se no chamado "terceiro mundo", cujas estatsticas so inexistentes
ou, no mximo, imprecisas. Mesmo nos
pases desenvolvidos sua avaliao difcil, pois a maioria das investigaes foi
baseada no nvel de hemoglobina, que
somente se encontra afetado em estados
avanados de hipossiderose. A Organizao Mundial de Sade estima que talvez 30% da populao mundial seja portadora de deficincia de ferro. Nos pases subdesenvolvidos, constitui um grave
problema de sade pblica. Nos pases
ricos, representa uma afeco muito comum s mulheres e crianas, sobretudo
na primeira fase da vida, afetando principalmente os indivduos de menor capacidade econmica.
A praga da deficincia de ferro
conhecida pela humanidade h pelo menos 2500 anos, como salientam Beutler e
cols. em sua monografia sobre o assunto, havendo uma descrio num papiro
egpcio do que teria sido, com boa probabilidade, um caso de ancilostomase.
Dos sculos XVI a XIX, um conjunto de
fatores propiciou o aparecimento de uma

112

forma clnica curiosa de anemia hipocrmica, em jovens do sexo feminino, conhecida como "clorose".
As causas da deficincia de ferro diferem conforme o perodo etrio. No lactente a deficincia resulta muitas vezes
de uma carncia real de ferro na alimentao, j que o leite um produto extremamente pobre em ferro. Uma dieta
prolongada, com amamentao exclusiva
com leite materno ou por mamadeira, resultar sempre em deficincia de ferro,
se este no for suplementado ao regime. Durante o primeiro ano de vida,
uma criana nascida a termo necessita
160 mg de ferro para expandir sua massa circulante, que acompanha o notvel
aumento de peso corporal observado
nesta fase da vida. J o prematuro, que
nasceu com uma grave deficincia de
ferro, tem de dispor de 240 mg de ferro
em seu primeiro ano. Parte desta disponibilidade (50 mg de ferro aproximadamente) encontra-se em reserva na criana nascida a termo e provm da hemlise da cifra elevada de eritrcitos, exigida pela vida hipxica no tero e desnecessria aps o nascimento. O restante
tem de ser fornecido pela dieta, o que
jamais conseguido pela dieta lctea exclusiva. Estas crianas, plidas e muitas
vezes obesas, eram denominadas pelos
pediatras como portadoras de "distrofia
lctea".
Aps o primeiro ano de vida, e com
uma dieta adequda, geralmente as necessidades de ferro so suficientes para
a expanso do volume sangneo que
acompanha o crescimento. Por isto, quase sempre o aparecimento de anemia hipocrmica na infncia indica, como no
adulto, no um problema apenas carencial, mas a existncia de perda sangnea associada, o mais das vezes por infestao vermintica.
Entre os adultos, necessrio distinguir os dois sexos no que se refere
ocorrncia da hipossiderose. O homem
apenas necessita de 1 mg dirio d ferro
para compensar a mnima perda existente. Isto largamente coberto pela
dieta, mesmo que esta no seja das mais
ricas. Por isto, a hipossiderose no homem
sempre resultado de perda sangnea.

Raramente podem ser vistos casos provocados por m absoro, como em casos graves de esprue ou aps resseces
cirrgicas importantes gastro-intestinais.
Na mulher, a perda sangnea genital,
seja menstrual ou durante a gestao,
coloca o problema do balano do ferro
em limites muito mais crticos. Por este
motivo, pequenas perdas associadas, o
exagero catamenial, um nmero elevado
de gestaes, conduziro fatalmente a
mulher carncia de ferro, se no houver correo teraputica em tempo adequado.
Tanto no homem como na mulher,
a existncia de uma anemia hipocrmica sem perda sangnea aparente indica,
na, prtica, que houve perda oculta de
pequeno volume, porm persistente, no
tubo digestivo. Como o sangue eliminado junto com o bolo fecal o paciente
no toma conhecimento da perda sangnea e procura o mdico pela palidez ou pelos sinais e sintomas da anemia j instalada; ao contrrio da perda
sangnea visvel, que alarmando o paciente leva-o a procurar o mdico geralmente antes que a anemia se instale.
Como causa rara de hipossiderose
deve ser lembrada a hemoglobinria.
Numa destas condies, a hemoglobinuria paroxstica noturna, a perda crnica
de sangue pela urina pode determinar
um estado de hipossiderose, e o aspecto
hipocrmico dos eritrcitos conduzir a
um diag11stico errado. A siderinria
facilmente demonstrada na urina com a
reao do azul da Prssia.
Clnica da deficincia de ferro

Sero analisados, primeiramente, os


aspectos clnicos da anemia ferropriva
no adulto. Em seguida, sero abordados
os aspectos prprios da infncia, especialmente dos lactentes.
Histria clnica- os sintomas sempre se

desenvolvem insidiosamente porque, sendo o sangramento crnico, a compensao vai-se processando medida que a
anemia se instala. As primeiras queixas
do paciente se referem maior fadiga
para exercer suas atividades habituais,
com um certo grau de dispnia aos es-

113 (VI) O metabolismo do ferro


e as anemias hipocrmicas

foras e palpitaes. A existncia de


franca dispnia, sobretudo em repouso,
indica que uma insuficincia cardaca
instlou-se como complicao do quadro
anmico, o que no raramente sucede
nos pacientes idosos. O mesmo pode-se
dizer do edema gravitatrio: um certo
grau de edema distai dos membros inferiores encontrado nos pacientes anmicos; edema mais acentuado tambm
indicativo de complicaes associadas,
seja insuficincia cardaca ou desnutrio. No raro que pessoas do sexo feminino queixem-se de uma disfagia alta,
para qualquer alimento, denominada
sndrome de Plummer Vinson (ver figura Plancha VI-4). Na hipossiderose intensa, o paciente refere tambm desconforto oral secundrio glossite e relata que as unhas so muito frgeis e
os cabelos quebradios. De um modo geral, estas queixas no so fornecidas espontaneamente pelo paciente, mas devem ser inquiridas pelo mdico, com o
cuidado habitual de no sugestionar seus
pacientes.
Suspeitando-se de uma anemia ferropriva, deve-se procurar avaliar a rapidez
com que a mesma se instalou. No havendo perda sangnea observada pelo
paciente, o sangramento foi oculto, como j foi dito. Se a anemia parece de
longa durao, o cso deve ser de origem benigna. Se a instalao do quadro
clnico ocorreu de um modo rpido, deve-se suspeitar da possibilidade de neoplasia gastro-intestinal, especialmente
nos casos em que houver reduo concomitante do peso corporal.
os dados mais
sugestivos de anemia por carncia de
ferro so observados nos epitlios e nos
fneros. Nos primeiros, so atribuveis a
deficincia intracelulares de enzimas que
contm ferro. Na boca, so observadas
modificaes atrficas do epitlio da lngua e dos ngulos dos lbios, determinando a chamada estomatite angular.
(Plancha VI-l) No esfago, h uma descamao de localizao geralmente pscricide, que determina a sndrome disfgica relatada por Vinson. Estas leses
podem envolver para o carcinoma ps-

Dados do exame fsico -

cricide, sendo um dos raros exemplos


de malignizao que tem sua origem em
uma leso carencial. A ocorrncia da sndrome no muito freqente (7% em
uma srie inglesa), mas muito sugestiva de sideropenia. A acloridria. histamino-resistente um outro achado muito comum entre os pacientes portadores
de anemia ferropriva. Muitos destes pacientes apresentam anticorpos no soro
contra as clulas gstricas parietais. Foram propostas duas explicaes para o
achado desta acloridria: 1) a anemia hipocromica seria o evento inicial causador
de uma gastrite atrfica, a qual seria
acompanhada de acloridria; 2) a atrofia
da mucosa seria a causa principal e inicial da absoro deficiente de ferro, com
anemia hipocrmica secundria, ocasionada por episdios de sangramento da
prpria gastrite.
A alterao mais freqentemente observada nos fneros o simples aumento
da fragilidade. Nos casos de deficincia
severa e prolongada de ferro, a unha pode assumir um aspecto particular, a denominada coiloniquia, em que a superfcie normalmente convexa torna-se cncava e a unha desfolha em seu bordo.
(Plancha VI-2)
Outros achados de exame fsico do
paciente portador de anemia hipocrmica dependem da exteriorizao do agente causal da anemia, como por exemplo
o achado de massas miomatosas, em pacientes com metrorragias ou de massas
na fossa ilaca direita, em pacientes portadores de carcinomas ceco-ileais.
Caracterizao laboratorial - a anemia
por carncia de ferro caracterizada
(Plancha VI-3) no sangue perifrico pela
anisomicrocitose hipocrmica, a qual
proporcional intensidade e durao
da anemia. O nmero de eritrcitos varivel, mas relativamente alto em relao ao volume globular encontrado. Assim, paciente com hematcrito de 25%
pode apresentar cifras eritrocitrias de
at 4. 000.000, com valores do volume
globular mdio em torno de 60 micra
cbicas. Tais cifras no eram encontradas com freqncia na prtica clnica,
possivelmente pelo uso de mtodos visuais para a contagem dos eritrcitos,

114

que tm uma tendncia prpria a. fornecer nmero mais baixos que os reais
para os eritrcitos. Com os mtodos automticos, tais cifras so encontradas
com mais freqncia, sendo possvel va-

lorizar corretamente os dados fornecidos


pela determinao do volume globular
mdio. Desde que, naturalmente, os mtodos automticos estejam perfeitamente
calibrados, como j foi discutido no Captulo I. Outro dado importante do san. gue perifrico a hemoglobina globular
mdia, obtida da diviso da hemoglobina pelo nmero de hemcias. No exemplo citado, se o paciente possuir 4 milhes de hemcias e uma cifra de hemoglobina de 8.0 gr/100 ml, a hemoglobina globular mdia dar um valor de 20
micro-microgramas, em lugar dos 27-32

das clulas normais. Estes baixos valores


(50 a 70 micra cbicas para o volume
globular mdio e 15 a 20 micro-microgramas de hemoglobina globular mdia) so
muito freqentemente encontrados nos
pacientes portadores de anemia ferropriva. A comprovao absoluta de carncia marcial efetuada ento com a
dosagem do ferro srico, cujos valores so
sempre baixos na hipossiderose. Por outro lado, h um aumento da transferrina, com o aumento da transferrina livre .
Estas dosagens so muito importantes
para diferenciar as hipocromias conseqentes deficincia de ferro das hipocromias ocasionadas por uma sntese deficiente de hemoglobina, como nas talassemias. (Figura 6. 6) Os nmeros relativo e absoluto de reticulcitos so baixos

400

300

Nefrose
Henocromat
Hemosiderose

Normal

Infeco
Inflamao
malignidades
3<? Trimestre
gestao
Sideropenia

Talassemia
Major
Necrose
heptica

Figura 6.6 Determinao do ferro senco e da transferrina .livre em diversas condies: 1) normal:
ferro srico em torno de 80 a 120 ]J;g; saturao de apenas 1/3 da transferrina; 2) sideropenia: ferro srico baixo; transferrina aumentada (relativa .e absolutamente); 3) gestao (39 trimestre): aumento da
transferrina com ferro srico moderapamente baixo; 4) estados infecciosos e doenas malignas: diminuio do ferro srico e da transferrina; 5) hemossiderose e hemocromatose: ferro srico elevado saturando
praticamente toda a transferrina; 6) nefrose: ferro srico baixo;, transferrina muito baixa; 7) I talassemia
major e necrose heptica: ferro srico elevado com transferrina livre muito baixa. Em menor intensidade
o mesmo observado na talassemia minar.

115 (VI) O metabolismo do ferro


e as anemias hipocrmicas

na anemia no tratada. A medula ssea


exibe uma hiperplasia eritropoitica com
predomnio de formas no hemoglobinizadas ou deficientemente hemoglobinizadas, configurando o que j foi chamado
de eritroblastos em "farrapos". A relao leucoeritroblstica favorece a eritro~
poiese, com exceo dos casos cuja etiologia ancilostomtica, onde uma eosinofilia medular confere uma grande hiperplasia granuloctica medula ssea.
A trombocitopoiese normal ou pode ser
ligeiramente exaltada nos casos de sangramento crnico. A colorao de Perls,
que determina a formao de azul da
Prssia no ferro da medula ssea, d resultados negativos ou baixos na anemia
ferropriva. o melhor mtodo clnico
para avaliar a depleo de ferro do organismo, especialmente quando executada em corte histopatolgico de material
medular obtido com a agulha de Jamshidi. (Plancha D).
como
j foi salientado, a diferena fundamental da anemia ferropriva na primeira infncia que a mesma geralmente no
dependente de perda sangnea oculta,
como acontece nos perodos etrios subseqentes (Erlandson). Os fatores qt!e
mais contribuem para a deficincia de
ferro nestes casos so o crescimento rpido, a insuficincia diettica de ferro e,
no raro, uma perda sangnea associada, por vezes mnima. Quando esta
importante, como nos casos de lactentes
infestados com ancilostomdeos, estabelece-se um quadro grave de anemia hipocrmica. Nos casos de infestao macia, a relao sangramento vermintico/
massa sangnea infantil pode determinar um quadro de anemia com
importante componente hipovolmico,
que deve ser corrigido com reposio
transfusional. So felizmente quadros
pouco freqentes, e o usual, sobretudo
em crianas de nvel econmico menos
desfavorecido, que o processo seja basicamente por deficincia diettica. Na
criana nascida a termo, a deficincia de
ferro excepcional at o 6<> ms da vida,
desde que dispe de uma reserva de cerca de 50 mg de ferro, proveniente da heDeficincia de ferro na infncia -

mlise fisiolgica da eritrocitose fetal peri-natal. Aos seis meses surge uma grande necessidade de ferro diettico, pois
desta idade at os dois anos o volume
sangneo mais do que duplicado. Nos
prematuros, por no disporem da pequena reserva de ferro proveniente da hemlise peri-natal, a deficincia de ferro surge muito mais precocemente. Os aspectos
clnicos da anemia ferropriva na infncia no apresentam caracteres especiais
que a possam distinguir clinicamente de
outras afeces anmicas exceto, talvez,
pela pobreza do exame fsico. O nico
dado em que difere do adulto a facilidade com que surge uma pequena esplenomegalia, devida facilidade com que
rgos previamente hemopoiticos revertem sua funo primitiva na infncia.
O bao, geralmente, de pequenas dimenses e de consistncia ligeiramente
aumentada. Entretanto, o seu achado, sobretudo se apresentar um certo volume,
muito mais condizente com afeces
anmicas hereditrias, como a anemia
esferoctica ou a talassemia.
Diagnstico laboratorial diferencial

as anemias hipocrmicas devem-se a


uma sntese deficiente de hemoglobina
pelo eritroblasto, como j foi dito. Quando o eritroblasto no dispe de ferro, o
mesmo encontra-se inteiramente esgotado no organismo, no sendo encontrado nos depsitos, como a medula ssea ou
o fgado e circula no plasma em cifras
miserveis. As outras causas de sntese
deficiente de hemoglobina, que tambm
se traduzem no sangue perifrico por hipocromia, so devidas a outros fatores
imprescindveis tambm sntese da hemoglobina. No havendo carncia de
ferro e este no sendo utilizado, sua presena abundante nos rgos de depsito e no plasma, e os prprios eritroblastos ficam saturados de ferro que so incapazes de utilizar. As anemias hipocrmicas no ferroprivas devem-se incapacidade de sntese das globinas (talassemias), incapacidade de sntese da hemoglobina por defeito prprio do eritroblast (anemias sdero-acrsticas ou sideroblsticas) e anemia da doena de
Hodgkin em seus estgios terminais, oca-

116

sionada por provvel desvio do ferro para o sistema macrofgico anormal.


Duas condies raras podem d.eterminar hipossiderose por mecanismos
muito especiais: a hemoglobinria paroxstica noturna, por hemossiderinria,
como j foi referido, e a denominada hemossiderose pulmonar primria, em que
o frro desviado para o pulmo.
a anemia ferropriva no
causa complicaes alm das referentes
ao sistema cardiovascular e gastrointestinal, j descritas. Um corolrio importante da deficincia de ferro na gestao
a ausncia de depsito de ferro no recm-nato, uma cnseqncia que tende
a perpetuar a condio, com importantssimas repercusses mdico-sociais (ver
a discusso da ancilostomase) .

Complicaes -

a
conduta mais importante em relao a
uma anemia ferropriva no deter-se
apenas no diagnstico hematolgico da
condio e efetuar o seu tratamento.
fundamental que sua causa fique esclarecida, no s para que q processo no
recaia, mas principalmente para no se
abandonar .uma neoplasia, como por
exemplo um carcinoma do colon ascendente, sua prpria evoluo. Como em
qualquer outra situao, deve ser lembrado sempre que a anemia apenas um
sinal de doena e no a doena.
Etiologia das anemias jerroprivas -

As causas das anemias ferroprivas


foram exaustivamente estudadas por Beveridge e colaboradores, em 371 pacientes.
A perda sangnea de procedncia gastrointestinal foi o achado mais freqente, observada, em 149 pacientes. Incidiu
mais em pessoas acima de 50 anos, e as
causas mais freqentes foram: hemorridas, ingesto de cido acetil-saliclico, lcera pptica, hrnia hiatal .e divertculose. (Plancha VI-5) As neoplasias gastrointestinais foram encontradas em 2% dos
pacientes (Plancha VI-6 e 7). Em outros 169'a a reao para sangue oculto foi
positiva, mas no foi possvel evidenciar
o local donde provinha o sangramento.
Trinta e oito pacientes haviam sido submetidos a operaes gstricas. Vinte e
um apresentavam esteatorria idiopti-

ca. A menorragia foi considerada o fator


etiolgico da anemia em 37% das pacientes de sexo feminino. Trs pacientes tinham manifestaes hemorrgicas
ps-menopausa. Em 17% dos casos no
foi possvel determinar a causa da anemia ferropriva.
Na infncia, como j foi referido, a
etiologia da anemia mais dependente
de carncia simplesmente do que de
sangramento, com exceo da verminose,
que ser discutida parte. Raramente
observa-se anemia na infncia por sangramento do divertculo de Meckel. A
carncia de ferr.o na adolescncia foi
uma doena importante nas jovens do
sculo XIX, constituindo uma entidade
clnica denominada "clorose". Hbitos e
dietas mais racionais fizeram desaparecer a entidade, sendo rara a observao
de anemia hipocrmica ps-menarca, a
menos que esta apresente perdas sangneas totalmente anormais.
_A gestao resulta, como j foi demonstrado numericamente, numa depleo total do depsito materno, caso este
no seja suplementado por uma dieta
particularmente rica em ferro ou pela
administrao de ferro terapeuticamnte. Isto explica a grave influncia da
multiplicidade de gestaes subseqentes que expoliando o organismo materno, no permite oferecer ao feto qualquer depsito, tornando-o apto a desenvolver um quadro de anemia ferropriva, se no for medicado corretamente.
A verdadeira incidncia de anemia ferropriva nas grvidas at hoje objeto
de discusso, pois no foi possvel estabelecer uma cifra mnima para os valores hematolgicos normais nas grvidas,
sobretuqo ao fim da gestao. Mesmo em
populao aparentemente saudvel, sem
qualquer deficit alimentar importante,
foi possvel demonstrar que as cifras de
hemoglobinas no 7Q e 89 meses de gestao, cujos valores, um pouco abaixo
dos normais para mulheres no gestantes, eram atribudos apenas hidremia
gravdica, tiveram seus nveis acrescidos com administrao teraputica de
ferr. Este trabalho demonstra a desconfiana com que devem ser aceitas explicaes excessivamente elaboradas, sem

117 (VI) O metabolismo do ferro


e as anemias hipocrmicas

bases estatsticas seguras. Na prtica clnica, toda gestante deve receber uma
dose suplementar de ferro.
curioso
imaginar-se hoje em dia que a anemia
provocada pela infestao ancilostomtica tivesse levado tantos anos para ter
sua causa esclarecida. Porm, at 1920,
a anemia foi atribuda uma intoxicao causada pelo parasito. Tal fato
era corroborado (Eurico Villela, com.
pessoal) pelo achado em necrpsias de
uma medula ssea branca ou amarelada, ao exame macroscpico, que foi indevidamente interpretada como expresso de uma degenerao gorda da mesma. Villela, entretanto, examinou o material ao miroscpio e constatou a intensssima eosinofilia, que explicava o aspecto br~nco da macroscopia. Props ento a Walter Oswaldo Cruz, naquela ocasio jovem pesquisador do Instituto de
Manguinhos, que investigasse o problema. Fato muito curioso, desde j do conhecimento daqueles pesquisadores, era
a ocorrncia de macia infestao ancilostomtica sem anemia, observada nos
gachos de Corrientes e de regies limtrofes do Brasil, cuja alimentao era
constituda essencialmente por carne.
Por outro lado, a grave anemia observada no nosso "matuto", cuja infestao
era superponvel, mas cuja dieta praticamente no continha carne, evidenciava a importncia da dieta na ecloso da
anemia. Cruz, numa srie de trabalhos
rigorosamente cientficos (1932, l934),
provou de maneira cabal que a anemia
ancilostomtica devia-se nica e exclusivamente depleo de ferro do organismo, resultante da conjugao de uma
dieta inadequada e a expoliao parasitria. Esta situao prolongada em sentido vertical, atravs de geraes, leva a
uma rpida degenerao humana, descrita magistralmente por Monteiro Lobato em seu "jeca tatu". Assim, fascinante observar, especialmente no Vale
do Cana e em Marechal Floriano, no
Esprito Santo, que imigrantes alemes
e italianos tiveram seus descendentes reduzidos marginalizao econmica em
trs geraes. So indivduos com carac-

A anemia ancilostomtica -

tersticas arianas, mas de compleio


franzlna e inteligncia tarda, com mucosas plidas e sinais clnicos de hipossiderose, cujas crianas, nascidas sem
o depsito de ferro que as mes no podiam oferecer, j so presas de infestao ancilostomtica macia, com a conseqente hipo-oxigenao geral do organismo e, muito especialmente, cerebral.
Os trabalhos de Cruz infelizmente foram
publicados .em uma revista de pouca divulgao entre os hematologistas, as
"Memrias do Instituto Oswaldo Cruz"
e a etiopatogenia da anemia ancilosto-'
mtica teve que ser redescoberta muitos
anos mais tarde, atravs de mtodos sofisticados, utilizando radioferro (Foy e
Kondi). Porm, todos os modernos trabalhos provam exaustivamente que a
"carncia marcial deve-se prolongada
deficincia nutritiva", secundada por
"atividade helmntica que ocasiona uma
maior eliminao de ferro pelas hemorragias" (Cruz, 1934). A nica exceo a
esta teoria prevalentemente carencial foi
a demonstrao, j referida, da importncia da perda sangnea nas infestaes macias de crianas de baixa idade.
Nestes casos, a anemia ancilostomtica
pode-se comportar omo uma anemia espoliativa, com fenmenos hipovolmicos.
Assim, com Trinco, poderamos fazer o seguinte esquema fisiopatolgico da
anemia ancilostomtica:
Ancilostomdeos no intestino

e"j' "'m'"'';'M
Perda de ferro

Ingesto de ferro
normal ou baixa

Hipossiderose

Anemia

\
Modificaes da
mucosa intestinal

Deficit absortivo
de ferro

Ingesto elevada
de ferro

Normossiderose

Hiperplasia eritride
eficaz = ausncia
de anemia

118

O esquema, modificado de Trinco,


valoriza, ao par da perda digestiva de
ferro, o mecanismo dissabsortivo, sempre existente nos indivduos parasitados.
Sobretudo, sabendo-se que a maioria destes indivduos so poliparasitados e numerosos tambm so portadores de estrongilides, cuja interferncia no mecanismo da absoro bem conhecida.
ANEMIAS POS-GASTRECTOMIAS
como relatam Jacobs e Worwood, existem
na Gr-Bretanha pelo menos 150.000 pessoas que tiveram seus estmagos removidos devido a lcera pptica. Acreditam
aqueles autores que o entusiasmo pela
operao tenha arrefecido nestes ltimos
anos, mas os pacientes que foram operados sofrem de um importante problema
nutricional. Destes, o mais relevante se
prende justamente ao ferro, cuja absoro fica seriamente prejudicada, variando um pouco com o tipo da cirurgia efetuada. Um nmero aprecivel destes pacientes foi operado devido ocorrncia
de hemorragias, que depletaram seus depsitos de ferro. Alm disto, vinham submetidos a dietas lcteas muito pobres de
ferro e ingeriam agentes alcalinizantes,
como o hidrxido de alumnio, que interferem poderosamente com a absoro
do ferro, tanto alimentar como teraputico. Por tudo isto, estes pacientes, aps
a cirurgia, so candidatos quase certos
anemia ferropriva, que surge lentamente
aps um certo nmero de anos. O fato
ocorre, por razes bvias, muito mais
precocemente nas mulheres. A presena
de. mnimas perdas de sangue podem ser
responsveis pela anemia destes pacientes, como por exemplo a provocada por
hemorridas.
Tratamento da anemia ferropriva -

o tratamento envolve duas Ptapas principais, que na prtica so efetuadas quase sempre de modo simultneo. Na primeira, procede-se descoberta e eliminao da causa que determinou a depleo de ferro do organismo;
na segunda, administra-se o ferro necessrio para corrigir a hemoglobina aos
seus nveis normais e restaurar os depsitos de ferro. Vrios derivados de ferro
foram utilizados com esta finalidade, in-

clusive o prprio ferro reduzido. De todos, porm, o que se tem revelado com
maior nmero de vantagens ainda o
sulfato ferroso, cuja atividade teraputica excelente e cujos efeitos secundrios so aceitveis. Encontra-se no mercado uma lista enorme de produtos mais
ou menos elaborados. Todos alegam um
efeito teraputico anlogo ou superior ao
do sulfato ferroso, que sempre utilizado
como padro. Tambm alegam efeitos
secundrios muito menores, especialmente no que se refere ao problema da
tolerncia digestiva. Isto no verdade.
Quando administrados em doses equivalentes de ferro, estes produtos apresentam efeitos colaterais com diferenas
pouco significativas em relao ao sulfato ferroso, como provam estudos cientficos no patrocinados por fabricantes interessados num determinado produto. E quando s efeitos so menos
acentuados, isto geralmente significa
uma quantidade menor de ferro absorvida. H, por exemplo, um produto comercial cujo ferro libentdo lentamente
durante o seu trnsito gastro-intestinal.
Ora, como o ferro somente absorvido
pela mucosa do duodeno e do jejuno
proximal, a maior parte do ferro administrado desta maneira no absorvida.
Logicamente, o produto apresenta menos
efeitos colaterais. Mas tambm no corrige a anemia de modo adequado. Os outros produtos, como o fumarato, o gluconato e o succinato, apresentam ndices
de absoro nitidamente semelhantes
aos do sulfato. Todos apresentam fenmenos de intolerncia digestiva quando
as doses de ferro elementar administradas so semelhantes. A absoro melhorada quando o ferro administrado
com o estmago vazio, mas nestes casos
a intolerncia digestiva muito mais intensa. A tendncia atual de administrar doses relativamente pouco elevadas
de ferro (100 a 200 mg de ferro elementar por dia), em doses distribudas aps
as refeies principais. O nico acrscimo que pode ser feito e que comprovadamente tn o de cido ascrbico. A
administrao de 30 mg de sulfato ferroso conjuntamente com 100 mg de cido ascrbico aumenta sua absoro de

119 (VI) O metabolismo do ferro


e as anemias hipocrmicas

10%; doses maiores de vitamina podem


ainda elevar esta porcentagem de absoro.
O maior problema no tratamento de
pacientes com anemia ferropriva que
um nmero elevado de pacientes no tomam a medicao (Bonnar e cols., 1971).
Por esta razo vem-se com freqncia
pacientes portadores de anemias hipocrmicas, facilmente corrigveis, peregrinar
em ambulatrios e consultrios. Nestes
casos, o nico meio de corrigir a anemia
administrar ferro, por via parenteral. Alm desta indicao, sem apoio
cientfico, mas prtico, o ferro parenteral deve ser utilizado nos raros casos de
intolerncia digestiva absoluta pelo ferro
oral e nos pacientes com problemas disarbsortivos. Destes, o mais freqentemente observado o devido gastrectomia sub-total, como j foi discutido.
Vrios produtos para a administrao intramuscular foram propostos, dos
quais o mais utilizado o ferro-dextran.
Aps um alarme inicial de ocorrncia
de malignidade no stio da injeo, felizmente no confirmada, o produto tem
sido largamente utilizado na Inglaterra
e nos Estados Unidos. O sacarato de ferro foi introduzido na Alemanha e tem
sido utilizado em administraes intravenosas, em doses iniciais de 10 a 20 mg
e at em doses de 100 mg. Os resultados
so bons. Entretanto, a rapidez exibida
nos primeiros dias de tratamento, que
cerca de 4 vezes maior que o tratamento oral, cai rapidamente, e a correo da anemia processa-se to lentamente quanto com o tratamento convencional. O autor no v qualquer razo para
um tratamento de emergncia em caso
de anemias ferroprivas. O tratamento
deve ser sempre tentado por via oral, e
os resulta dos so bons na imensa maioria dos casos. Sua falha deve-se mais
personalidade do paciente. Nestes casos,
e naqueles em que h uma clara deficincia de absoro, ento o ferro intramuscular pode ser utilizado, com cuidados para no determinar manchas cutneas por refluxo da injeo, que sero
motivos de amargas recriminaes por
pacientes do sexo feminino. As injees
devem ser administradas em ritmo de

uma ou duas por semana, acompanhando pelo hematcrito. Quando este estiver
normalizado, administrar mais 500 mg
de ferro, para restaurar os depsitos.
Isto pode ser efetuado com injees semanais. Alis, o problema das correes
dos depsitos de ferro, aps a cura da
anemia, constitui a maior dificuldade na
teraputica oral da anemia ferropriva:
para obter-se a restaurao dos dpsitos, o ferro deve ser administrado em pequenas doses durante um prazo adicional de cerca de trs meses, embora no
se saiba com segurana se este efetivamente o prazo correto.
Raramente um paciente portador de
anemia hipocrmica tem indicao cirrgica imediata, como por exemplo a
histerectomia na presena de miomas,
cujo sangramento determinou anemia
espoliativa. Nestes casos - e somente
nestes casos - o paciente deve ter sua
anemia corrigida por reposio transfusional pr-operatria. No h qualquer
outra indicao transfusional para a
anemia hipocrmica no complicada.

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Plancha VI
Figura 1 - Aspecto da lngua lisa e despapilada
em anemia ferropriva avanada.
Figura 2 - Aspecto das unhas frgeis - e destelhando em camadas, com superfcie cncava
(coiloniquia). Caso de anemia ferropriva extremamente grave em indivduo gastrectomizado, com
perda sangnea crnica.
Figurn 3 - Aspecto do sangue perifrico em anemia terropriva: notar a hipocromia e mcrocitose
(comparar com as dimenses do eosinfilo).
Figura 4 - Radiografia do esfago em sndrome
de Plummer-Vinson. Notar a presena de membra-

nas ao nvel do hipofaringe.


Figura 5 - Clister opaco demonstrando numerosos divertculos. Caso de anemia ferropriva por
expoliao digestiva de sangue oculto, em Indivduo idoso.
Figura 6 Imagem lacunar cecal, demonstrada
por clister opaco. Caso de anemia ferropriva por
sangramento digestivo oculto, por carcinoma do
ceco.
Figura 7 Pea cirrgica de carcinoma juxtacecal em paciente com anemia terropriva.

121 (VI) O metabolismo do ferro


e as anemias hipocrmicas

123

Captulo VII

Tanto as deficincias de vitamina


B, como as de folato produzem modifi-

caes morfolgicas idnticas na medula ssea e no sangue perifrico. Por isto,


a carncia destes dois fatores habitualmente estudada sob a rubrica de anemias
megaloblsticas ou anemias macrocticas, a primeira referindo-se ao achado
medular, a segunda citomorfologia do
sangue perifrico. Tanto os folatos como
a vitamina B, participam da sntese das
purinas e das pirimidinas e, atravs destas, da sntese do ADN e do ARN. A deficincia de qualquer uma destas vitaminas determina modificaes estruturais
na morfologia do ncleo das clulas de
regime mittico ativo e que, portanto,
necessitam de uma sntese elevada de
ADN. Estas modificaes so visualizadas
com mais facilidade nos precursores eritropoiticos, denominados, nestas condies, megaloblastos e caracterizados no
s por suas dimenses maiores, como o
nome indica, mas tambm pela delicadeza da rede cromatnica, resultante de
uma sntese inadequada de ADN. O volume aumentado dos megaloblastos per~
siste em sua prognie, e os glbulos ver-

As anemias megaloblsticas

melhos resultantes, ao atingirem o sangue perifrico, exibem um volume muito


maior que o dos eritrcitos normais, sendo por isto denominados macrcitos. Entretanto, apesar desta proeminncia nos
transtornos eritropoiticos, a carncia
de vitamina B" e de folatos determina
uma doena geral, que atinge todas as
clulas mitticas do organismo em grau
mais ou menos acentuado, como ser discutido no decorrer deste Captulo.

Deficincias da vitamina

B1 ~

A vitamina B," foi uma das ltimas


vitaminas do complexo B a ser isolada e apesar de um nmero formidvel
de investigaes publicadas a seu respeito (Chanarin, Harris e Kellermeyer,
Smith) muito pouco ainda se conhece
sobre a sua funo bioqumica exata.
Da mesma forma que outras vitaminas
do grupo B, a vitamina B,, age como
coenzima de reaes enzimticas bem definidas. Junto com o cido flico, ela participa da transferncia de grupos meti!
na sntese da metionina (Figura 7.1). Foi
sugerido que o motivo da transformao

124

Meti!

B12

+ adenosil-metionina
+ FADH2
HOMOCJSTEINA

N5metil-tetrahidrofolato

METJONINA

Tetra-hidrofolato (FH 4 )

Figura 7.1

,,-L

megaloblstica da eritropoiese, que tanto


pode ocorrer na carncia de B, 2 quanto
na de folatos, seria relacionado com a falha deste elo metablico, no qual ambas
vitaminas so essenciais. A conseqncia
mais importante desta reao no propriamente a sntese da metionina, mas
sim a regenerao do tetrahidrofolato a
partir do 5-metil-tetrahidrofolato, pois o
cido flico s ativo nesta forma de
cido tetrahidroflico (FH4), na qual
exerce as fuhes de doador do radical
metil, indispensvel sntese da timidina. Quando h deficincia de vitamina
B, 2 , supe-se que o folato - metabolicamente acumulado como. 5-metil-tetrahi
drofolato, no havendo ento o indispensvel fornecimento de sua forma ativa
para as etapas metablicas sucessivas.
H algumas provas convincentes da reduo da sntese de timidilato e, conseqentemente, de ADN, na anemia perniciosa.
Esta hiptese denominada "armadilha
do metil-folato" e explica o achado habitual na anemia perniciosa de altos nveis
sricos de folatos. Esta teoria tambm
explica a razo porque testes especficos
de deficincia de folatos so positivos em
casos de carncia de vitamina B,, como
por exemplo o teste do FIGLU, pois nestas condies no se disporia de uma
forma ativa (FH4) do cido flico. Igualmente, por esta teoria, possvel explicar porque a transforma~o megaloblstica da medula ssea pode depender tanto da carncia de vitamina B, 2 quanto
de cido flico, como tambm porque
anemias megaloblsticas dependentes de
carncia de B, 2 podem responder bem
administrao de doses elevadas de cido
flico.

A outra reao conhecida no organ:smo dos mamferos que exige a presena da vitamina B, 2 a isomerizao
do metil-malonil CoA a succinil CoA. O
conhecimento desta reao permitiu a
realizao de mais um teste de deficincia da vitamina B'"' a deteco urinria
do cido metil-malnico, que constitui
uma prova absolutamente especfica para
demonstrar a carncia de B12 Entretanto, afora o desenvolvimento desta tcnica, ignora-se a funo metablica desta
segunda reao em que participa a vitamina B, 2 No so conhecidas outras reaes metablicas relacionadas com a vitamina B, 2 Tambm, at o momento, no
se dispe de qualquer explicao bioqumica satisfatria para a neuropatia determinada pela vitamina B12 Algumas
investigaes, datando de 1966, atriburam vitamina B, 2 papel na metilao
do ARN rle transferncia, mas estas investigaes no foram confirmadas at o
presente. Se uma perturbao no metabolismo do ARN responsvel pela neuropatia da deficincia de vitamina Bw
isto representa at o momento uma mera
suposio, sem qualquer lastro experimental.
A vitamina B12 produzida exclusivamente pelas bactrias e no se encontra presente nos vegetais. Os animais
obtm a vitamina B, 2 que necessitam
atravs da absoro digestiva pelos mamferos ruminantes da vitamina B, 2 sintetizada pelas bactrias intestinais; os
outros animais conseguem a vitamina
alimentando-se com a carne destes animais. Na dieta humana ocidental, a
quantidade diria de vitamina B12 excede
amplamente as necessidades habituais:

125 (VII) As anemias megaloblsticas

5 a 30 microgramos dirios, contra a necessidade diria de 1 a 3 microgramos.


O fgado contm cerca de 2 a 3 mg de
vitamina B,, armazenada, que suficiente para garantir o suprimento orgnico
por 3 a 4 anos.

Absoro - existem dois mecanismos de


absoro da vitamina B,,. Um passivo
e ocorre tanto no jejuno como no leo,
sendo rpido, mas extremamente ineficiente, pois apenas 1 o/r da vitamina B,,
alimentar pode ser absorvida por este
processo. O segundo mecanismo ativo
e ocorre principalmente no leo no homem e altamente eficiente. (Figura
7. 2). Constitui o mecanismo normal pelo qual o organismo adquire a vitamina
B,, e mediado pelo fator gstrico intrnseco.
A vitamina B,, de origem alimentar
liberada dos complexos proticos por

enzimas no estmago, duodeno e jejuno,


e combina-se rapidamente, molcula
molcula, com o fator intrnseco. Todas
as formas de apresentaes habituais da
vitamina B,, combinam-se com o fator
intrnseco que capaz de diferenci-las
de estruturas muito prximas, mas sem
ao vitamnica (pseudo-vitaminas B,J.
O fator intrnseco uma glicoprotena, de peso molecular de 50 a 60.000, produzida nos microsomas do retculo endoplsmico das clulas gstricas parietais
no fundo e no corpo do estmago, no homem. O complexo fator intrnseco-vitamina B, resistente digesto enzimtica e passa ao leo, onde recolhido por
receptores especficos das clulas ileais
absortivas. A ligao superfcie destas
clulas exige a presena de clcio e pH
neutro e ocorre, ao que tudo indica, por
um processo fsico, no consumindo energia. A vitamina J?, 2 entra na clula ileal,
e o destino final do fator intrnseco no

FERRO

Vitamina

812

Figura 7.2 - Principais stios de absoro de alguns fatores essenc1a1s eritropoiese normal (cortesia de
Leavell e Thorup: Clinicai Hematology, Saunders, Philadelphia, 1971).

126

conhecido. Sabe-se apenas que no pe, netra na corrente circulatria, onde a vitamina B, 2 chega aps sofrer modificaes qumicas de natureza incompletamente conhecidas. Ao penetrar na circulao, a vitamina B, 2 captada pela protena responsvel pelo seu transporte, a
transcobalamina II.
O leo tem uma capacidade limitada
de absorver vitamina B, 2 , possivelmente
devido disponibilidade limitada de stios receptores: a administrao de 1 micrograma de vitamina B12 pode facilmente ser absorvida totalmente; j com a administrao de 2 microgramas observada uma absoro apenas parcial. Alm
do que, quando so administradas doses
de vitamina B, 2 ligadas ao fator intrnseco, as clulas ileais tornam-se refratrias a doses subseqentes por~ um perodo de 6 ou mais horas.
Diariamente, uma quantia relativamente elevada de vitamina B, 2 elimnada pela bile, oscilando de 0,5 a 6 microgramas. Esta vitamina novamente
reabsoririda no leo, estabelecendo-se assim um ciclo entero-heptico normal. Na
vigncia de processos disabsortivos, esta
eliminao biliar pode ser uma concausa
importante na determinao da depleo orgnica de vitamina B, 2
A vitamina B, 2 transportada no plas-

ma por duas protenas: a primeira a


transcobalamina I (TC I), que uma alfa-globulina e apresenta-se com uma saturao de vitamina B, 2 de aproximadamente 2/3. A outra protena a transcobalamina 11 (TC II), que uma betaglobulina e apresenta uma saturao de
apenas 5% de vitamina B, 2 Ao que parece, esta TC II, capaz de ligar-se at
1.000 pg por 100 ml de vitamina B, 2 ,
a verdadeira protena de transporte da
vitamina B, 2 , sendo a TC I apenas uma
protena de armazenamento, encontrada
tambm no sangue circulante (Hall).
Deficincias de vitamina B, 2
As causas mais comuns de deficincia de vitamina B12 no homem devem-se
a transtornos digestivos, gstricos ou
ileais. No primeiro caso ocasionado pela inexistncia do fator intrnseco secretado pelo estmago. No segundo deve-se
incapacidade da mucosa ileal de absorver a vitamina B, 2 conjugada com o fator intrnseco. Existem numerosas outras
causas, com a prpria deficincia diettica ou a utilizao inadequada por bactrias ou parasito no intestino. Estas
causas, muito mais raras, esto descriminadas na Tabela VII. 1 e sero sumariamente discutidas aps o estudo destas
causas principais.

Causas principais de deficincia de vitamina B"

I -

NUTRICIONAL

"''""''"00
1)

I
anemia perniciosa

gastrectomia total ou subtotal

i) Alas cegas
com estagnao
11 -

Causas gstricas

MA ABSORO:

congnita
adquirida

{ """''"'00'
fistula leo-clica
'""'''"'
ala cega anatmica
estenoses intestinais

ii) Espre tropical


2)

Causas intestinais

iii) Resseco ileaJ e doena de Crohn


iv) M absoro seletiva com proteinria
v) Diphylobotrium
vi) Medicamentos que alteram o pH ileal
vi) Alcool
vii) Txicos e medicamentos

Tabela Vll.1

Seg. Hoffbrand, mod.

127 (VII) As anemias megaloblsticas

A anemia perniciosa

Esta mais importante condio relacionada deficincia de vitamina B, 2


nos pases europeus e nos Estados Unidos. Sua freqncia relativa entre ns
no to elevada e praticamente s encontrada em descendentes de europeus,
sendo extremamente rara entre indivduos negros e mestios (Jamra). Na Inglaterra, a anemia perniciosa encontrada em uma proporo de um paciente
para 1.000 habitantes. Na experincia do
Hospital dos Servidores do Estado, foram
diagnosticados pouco mais de 20 casos
numa populao de 500.000 pacientes, o
que perfaz aproximadamente 1 paciente
para cada 25.000 consulentes, o que daria uma cifra significativamente mais
baixa que a encontrada na Inglaterra.
Cerca de 20 a 30% dos pacientes com
anemia perniciosa tm um parente com
a mesma condio, o que faz _supor a
existncia de um fator gentico. A incidncia nos homens e nas mulheres
idntica, e o maior ndice encontrado
entre indivduos em torno de 60 anos,
sendo excepcionalmente diagnosticada
abaixo dos 40 anos de idade.
a anemia perniciosa deve-se fundamentalmente ausncia de fator intrnseco no estmago de pacientes afetados por uma
gastrite atrfica (Glass). A inexistncia
deste fator impede a absoro da vitamina B, 2 pelo leo, e toda a vitamina proveniente da dieta perdida, destruda pelo
processo digestivo, utilizada pelas bactrias intestinais ou eliminada pelas fezes.
Da mesma forma, a vitamina B, 2 que o
organismo tinha acumulado no fgado,
antes do advento da falta completa de
fator intrnseco, perdida pela eliminao biliar quotidiana e a sua no reabsoro pela falta do fator gstrico. Assim, tanto a no absoro da vitamina
B, 2 alimentar quanto a lenta depleo
dos depsitos por este e outros mecanismos secundrios levam o organismo
exausto de suas reservas de vitamina
B, 2 , e instala-se, progressivamente, a carncia com suas graves conseqncias
sistmicas.

Fisiopatologia e etiopatogenia -

No centro de toda etiopatogenia da


anemia perniciosa encontra-se a presena da gastrite atrfica, e h vrios anos
sabe-se que o diagnstico da anemia perniciosa s pode ser firmado com a presena da acloridria histamino-resistente.
Os estudos mais modernos, utilizando os
mtodos endoscpicos atuais, permitiram demonstrar na anemia perniciosa a
presena constante de uma atrofia da
mucosa gstrica ou de uma gastrite muito intensa (Glass). Ao que tudo faz crer,
a presena desta atrofia gstrica leva
tanto incapacidade das clulas parietais secretarem o fator intrnseco, como
as glndulas fndicas o cido clordrico.
A interpretao sobre a origem desta
atrofia gstrica foi objeto de numerosas
especulaes. O primeiro fator a chamar
a ateno dos investigadores foi a presena de anemia perniciosa em mais de um
membro, em vrias famlias, o que indicava a existncia de um fator gentico
na sua ecloso. Igualmente foi possvel
demonstrar um aumento de incidncia
de gastrites de intensidades variveis e
de acloridria nos parentes de pacientes
com anemia perniciosa.
Por outro lado, a demonstrao de
anticorpos contra as clulas parietais
existentes nos pacientes portadores de
anemia perniciosa e, com muita freqncia, em seus parentes, trouxe uma nova
e interessante linha de pesquisa ao problema. Estes anticorpos so detectados
por imunofluorescncia ou tcnica de fixao do complemento em mais de 90%
dos pacientes adultos portadores de anemia perniciosa. Sua incidncia tambm
elevada em seus parentes, mas tambm
possvel demonstrar a sua existncia
em um nmero expressivo de indivduos
aparentemente normais e sem qualquer
parentesco com estes pacientes. De um
modo geral, estes indivduos eram de
idade avanada. Foi igualmente possvel demonstrar a presena destes anticorpos em condies com imunidade
alterada, como a tireoidite de Hashimoto, a artrite reumatide, a hepatite
crnica ativa e numa srie de outras
condies. Alm de sua presena no
soro, o anticorpo contra as clulas gs-

128

tricas parietais foi encontrado tambm


no suco gstrico dos indivduos portadores de anemia perniciosa.
Afora estes anticorpos contra as clulas gstricas, os pacientes com anemia
perniciosa apresentam anticorpos contra
o fator intrnseco. Estes anticorpos so
de dois tipos, I e II. Ambos so de natureza IgG. O tipo I impede a combinao
da vitamina B 12 com o fator intrnseco, e
o tipo II um anticorpo do tipo "precjpitante", que ataca o fator intrnseco, esteja ele ligado ou no vitamina B 1 ,. O
anticorpo do tipo I, bloqueador, encontrado no soro em cerca de 55% dos casos
de anemia perniciosa, e o anticorpo do
tipo II, precipitante, em 35%. Estes fatores so raramente encontrados em outras
condies, alm da anemia perniciosa: somente o anticorpo do Tipo I foi encontrado em alguns casos de tireoidite de
Hashimoto, e em parentes de portadores
de anemia perniciosa. Estes anticorpos
contra o fator intrnseco podem ser demonstrados no suco gstrico em 80%
dos pacientes portadores de anemia perniciosa. A ao destes anticorpos tim'l.
na ausncia de cido clordrico, como
ocorre na anemia perniciosa.
Alm desta demonstr-ao da existncia de anticorpos, a anemia perniciosa tem a propriedade de responder administrao de glicocorticides: surge
primeiramente uma melhoria da gastrite, com regenerao parcial da mucosa,
aps o que se restabelece um certo nvel
de secreo de fator intrnseco, com recuperao parcial da absoro de vitamina
B Com a suspenso da administrao
de glicocorticides, a recada ocorre em
poucas semanas. (Bagett e Welsh)
Todos estes fatos apontam para a
prevalncia do defeito gstrico como leso primeira na anemia perniciosa. Muito possivelmente existe um substrato gentico, sobre o qual, possivelmente, enxertado um problema de natureza autoimune. Mas no se deve esquecer que este ponto de vista representa no momen.to apenas uma especulao hipottica,
com foros de verdade cientfica, mas
ainda esperando por comprovao. Sobretudo, resta explicar a ocorrncia de
1 ,.

fatores imunolgicos semelhantes em pacientes isentos de anemia perniciosa, e


porque estes fatores contra as clulas
gstricas dariam origem somente em alguns indivduos gastrite atrfica e
anemia perniciosa.
Alguns autores tm pretendido estabelecer correlaes entre a anemia perniciosa dos adultos e a denominada anemia perniciosa da infncia. (Mcintyre e
cols.). Mas tudo demonstra que esta
uma condio de etiopatogenia varivel
e compreende pelo menos duas formas.
A primeira seria realmente muito semelhante do adulto e seria caracterizada
pela presena de uma anemia megalo"
blstica associada atrofia gstrica e
acloridria, mas sem a presena de fatores contra as clulas parietais de natureza imunolgica. A maioria destes casos so associados com endocrinopatias,
doena de Addison ou hipoparatireoidismo. O segundo grupo, cuja ocorrncia
menos rara, apresenta uma anemia megaloblstica na ausncia de leses gstricas e com secreo normal de fator intrnseco. Estes pacientes surgem com
anemia no segundo ou terceiro ano de
vida, quando se esgotam as reser-vas de
vitamina B de origem materna. Tratase de uma condio de tipo recessivo autossmica, tendo sido possvel demonstrar em lguns pacientes a presena de
um fator intrnseco inerte (Hoffbrand).
Como se v, esta segunda forma nada
tem a ver com a etiopatogenia da forma
do adulto. Na primeira, muito possive
mente, condies de imunidade alterada
contribuiriam para uma leso gstrica
precoce, com todas suas conseqncias
fisiopatolgicas. Trata-se, importante
salientar, apenas de uma possibilidade
terica, ainda no convenientemente
comprovada.
Outro dado extremamente convincente da importncia central da leso
gstrica na ecloso da anemia perniciosa
a ocorrncia de anemias megaloblsticas em indivduos submetidos gastrectomia total. O nvel srico da vitamina
B 12 cai ao fim de 6 meses, e a anemia desenvolve-se aps um prazo de 3 a 4 anos,
medida que se esgota a reserva hep1,

129 (VII) As anemias megaloblsticas

tica de vitamina B, 2
A deficincia de fator intrnseco e
a conseqente carncia e progressiva depleo orgnica em vitamina B, 2 explicam de modo convicente a fisiopatologia
da anemia nestas condies. A medula,
submetida carncia deste fator toma
progressivamente a morfologia megaloblstica, cuja caracterizao ser descrita no pargrafo referente aos achados
hematolgicos. Esta morfologia megaloblstica atinge tanto a eritropoiese, onde
mais evidente e prevalente, quanto a
hematopoiese em geral. H uma progressiva hiperplasia medular, com prevalncia eritropoitica, que confere aos preparados a aparncia de uma grande hiperatividade eritropoitica. Esta aparncia
reforada pela presena de numerosas
figuras mitticas, sobretudo da srie vermelha. Entretanto, este quadro sugestivo
de hiperatividade apenas morfolgico.
Os estudos eritrocinticos da hematopoiese megaloblstica demonstram, com
o uso de glicina marcada com 15N e com
outras tcnicas radioisotpicas mais elaboradas, uma atividade cintica extremamente lenta nos megaloblastos. Tambm
os estudos ferrocinticos (Hillman e
Finch) demonstraram a presena de
uma marcada "eritropoiese ineficaz",
isto , h grande captao do ferro administrado pela medula ssea, expresso
pela rpida meia-depurao do radioferro, (expresso da "eritropoiese total"),
com um mnimo retorno deste radioferro
circulao sob a forma de eritrcitos
marcados (expresso na denominada
"curva de utilizao", que indica a "eritropoiese eficaz"). Com este mtodo, e
com outras tcnicas estudando a dinmica dos pigmentos derivados da hemoglobina, foi possvel demonstrar que a
maior parte da produo eritropoitica
da medula ssea "ineficaz", ou seja,
que os megaloblastos falham em sua misso de formar eritrcitos e, em sua maioria, so destrudos dentro da prpria
medula ssea. Esta elevada destruio intramedular ("aborto" eritropoitico na
expresso da escola francesa) a responsvel pelos sinais de hiperhemlise
de longa data, demonstrados na anemia

de Addison-Biermer, a qual caracteri


zada sobretudo por um nvel elevado de
bilirrubinemia de modalidade indireta.
Por outro lado, a carncia de vitamina B, 2 determina modificaes morfolgicas na granulocitopoiese e na trombocitopoiese. Na primeira encontram-se
principalmente os denominados metamielcitos gigantes; na segunda forma
hiperdiplides, multinucleadas. Tanto
um caso quanto o outro resultam numa
produo deficiente de granulcitos e de
plaquetas com alteraes morfolgicas
caractersticas: a presena no sangue perifrico de neutrfilos plu.risegmentados
(Plancha VII. 6) e de macroplaquetas.
Em alguns casos, a granulocitopenia e
trombocitopenia da anemia perniciosa
podem ser muito marcadas.
A fisiopatologia das manifestaes
neurolgicas da anemia de Addison-Biermer continua inteiramente obscura.
Quadro clnico da anemia perniciosa raramente o diagnstico da anemia perniciosa efetuado apenas com a histria clnica e o exame fsico do paciente.
Vez por outra, porm, a associao de
um quadro anmico, com fenmenos de
glossite e neurolgicos, poder levar o
clnico atento para a verdadeira pista
diagnstica. (Plancha VII. 2)
Davidson verificou que o sintoma
inicial mais comum o cansao fcil e
a fraqueza geral, que foram relatados por
90% dos pacientes. A dispnia de esforo
foi referida por 70%, a presena de parestesias por 40% e urncia na lngua
por 25%. Embora a maioria dos pacientes se queixasse de fenmenos digestivos
vagos, a existncia de diarria foi verificada em apenas 9% dos pacientes. Afora a palidez, o achado mais comum ao
exame fsico foi de uma glossite atrfica,
encontrada em 64% dos pacientes. Na
maioria dos casos, somente vista uma
atrofia papilar das bordas da lngua. Porm, em alguns casos, esta atrofia estende-se toda face superior da lngua, conferindo um aspecto liso e brilhante
(Plancha VII. 3). Menos freqentemente
observa-se a modificao de cor, tomando a lngua nestes casos um tom de fuc-

130

sina e sendo denominada glossite de


Hunter. Por vezes ocorrem, simultaneamente, fissuras e exulceraes. Um grau
moderado de febre foi encontrado em
22 o/c dos pacientes e houve o achado de

uma pequena esplenomegalia em 8%.


O comprometimento neurolgico foi
encontrado na srie de Da vidson em
apenas 7 o/c dos casos. Esta incidncia depende basicamente do critrio adotado
para um caso ser considerado como afetado e por outro lado do cuidado com
que o exame neurolgico efetuado.
Jamra, em sua extensa monografia publicada sobre o assunto, em 1947, demonstrou a presena de manifestaes
neurolgicas em 27,5 o/c de 30 casos estudados.
A sndrome usualmente encontrada
descrita como uma "degenerao combinada sub-aguda dos cordes posteriores e
laterais da medula espinal". Mas, como
acentua Hughes-Jones, esta designao
no foi particularmente feliz, pois o incio da degenerao insidioso e no subagudo, e as leses podem afetar os cordes posteriores ou laterais e no serem
necessariamente combinadas. Alm do
que, a sndrome inclui com muita freqncia leses dos nervos perifricos, e
no s da medula espinal.
Por vezes os neurologistas (Eramo e
Levi) tm dificuldade em distinguir com
clareza se a afeco comprometeu os nervos perifricos ou a medula espinal, pois
em ambas condies os reflexos msculotendinosos e a sensibilidade postural e vibratria podem estar comprometidas e
ocorrer ataxia. Entretanto, a presena de
dor compresso dos msculos das panoorrilhas favorece o diagnstico de neuropatia perifrica, enquanto a presena de uma acentuada reduo da sensibilidade postura! e vibratria favorece o comprometimento central. No raramente o sinal de Babinsky positivo,
indicando o comprometimento dos feixes
piramidais. O quadro neurolgico pode
variar de um caso para outro na medida
em que os cordes laterais e posteriores
so afetados e na coparticipao da neuropatia perifrica. Alm destes sinais puramente neurolgicos, no incomum

que o paciente portador de anemia de


Addison-Biermer exiba um quadro mental, extremamente varivel de um caso
para outro. O usual a presena de um
estado confusional ou mesmo torporoso,

mas, por vezes, os pacientes podem desenvolver comportamento psictico. Em


geral, h pronta recuperao com a administrao de vitamina B, 2 Historicamente, esta complicao era responsvel
pelo bito de vrios pacientes com anemia perniciosa, no quadro denominado
"estupor anmico".
, Os outros achados na anemia perniciosa referem-se sobretudo ao aparelho
digestivo. O mais das vezes estes pacientes queixam-se de problemas disppticos,
certamente relacionados com a gastrite
atrfica. Os sintomas so muito variveis, como sensao de plenitude ps-
prandial, intolerncia por certos alimentos, etc. Destas queixas, porm, a mais
freqente a perda de apetite, que ocorre praticamente em todos pacientes. A
freqncia de diarria varia muito com
as diferentes estatsticas. Na srie referida de Davidson foi verificada em 7% dos
casos; Jamra observou em 1/4 de seus casos e Wintrobe refere a existncia em at
50'/< dos pacientes. Nos casos de Jamra,
foram observadas evacuaes dir~as de 4
a 6 vezes por dia, pastosas ou lquidas,
claras, de cheiro ptrido, por vezes acompanhadas de resduos alimentares no digeridos. Entretanto, estes fenmenos
diarricos nos portadores de anemia de
Addison-Biermer no assumem as caractersticas disabsortivas do esprue.
Em concluso, pode-se afirmar que
a anemia pemiciosa no tem um quadro
particular ou tpico de apresentao.
Conforme o predomnio da anemia, sinais neurolgicos ou outros, pode-se
compor uma condio clnica que raramente permite ao mdico o seu diagnstico, como o demonstra a observao de
Hall: em 40 pacientes admitidos em seu
Hospital, apenas 1 teve seu diagnstico
de anemia perniciosa estabelecido pelo
mdico que o internou.
Finalmente, um aspecto importante
a analogia entre os sintomas iniciais
da anemia perniciosa e do cncer gstri-

131 (VII) As anemias megaloblsticas

co, como salienta Seaton e Goldberg.


totalmente impossvel, em bases clnicas,
estabelecer a distino entre as duas
condies, o que levou, na srie daqueles
autores suspeita diagnstica de carcinoma gstrico em 1/5 dos pacientes portadores de anemias perniciosa. As relaes
da anemia perniciosa com o cncer gstrico sero discutidas no item referente
ao tratamento e evoluo.
Aspectos hematolgicos
Sangue perifrico - o sangue perifrico dos indivduos portadores de anemia perniciosa apresenta uma macrocitose caracterstica, composta neste caso
particular por eritrcitos hipercorados,
volumosos e de conformao oval, denominados "megalcitos" (Plancha VII-3 e
4). So clulas muito volumosas e no
excepcionalmente, o volume globular
mdio pode atingir valores de 120-130
micra3. A hemoglobina globular mdia
eleva-se proporcionalmente, atingindo
valores de 40 a 50 micro-micro-gramas.
A concentrao de hemoglobina globular
mdia permanece estvel, em torno de 32
a 34%. O que confere o aspecto hipercorado s clulas, quando examinadas nos
esfregaos, sua espessura e no o fato
de serem hipercoradas, como era admitido pelos antigos hematologistas, que denominavam estas condies "anemias hipercrmicas". Ao par da existncia destas hemcias muito volumosas co-existem eritrcitos pequenos e ,mesmo fragmentos de eritrcitos, conferindo a extrema anisocitose observada na condio,
expresso no sangue perifrico da diseritropoiese medular. Procedendo determinao do dimetro de um nmero elevado de eritrcitos possvel construir
num grfico uma curva de sua distribuio, denominada curva de Price Jones.
Na anemia perniciosa esta curva apresenta uma base alargada, com predomnio de formas volumosas, ao contrrio
dos eritrcitos normais, que apresentam
a clssica disposio da curva de Gauss.
Trata-se porm de um mtodo tedioso,
que apenas demonstra graficamente o
que se observa visualmente, ou seja, no
caso da anemia perniciosa,. a presena da

aniso-macroci tose.
o nmero de reticulcitos caracteristicamente baixo, o que se coaduna
com a inexistncia de policroma tofilia.
Por vezes so vistos alguns "policromar
tfilos azurfilos", caracterizados pela
sua colorao intensamente basfila e
que so testemunhos de uma grave diseritropoiese (Ferra ta; Hillman e Finch).
Raramente so vistos no sangue perifrico eritroblastos nucleados com as caractersticas megaloblsticas, que permitem o diagnstico hematolgico.
Os leuccitos apresentam alteraes
nas sries granulocticas, caracterizadas
pela neutropenia e presena de neutrfilos volumosos e plurisegmentados, por
vezes tomando o aspecto de "macropolicitos" (Plancha VII. 6) - (Herbert).
As plaquetas podem apresentar uma
grande reduo numrica, a qual raramente determina fenmenos purpricos.
caracterstica a presena de anisoplaquetose, com prevalncia de macroplaquetas.
A medula ssea obtida por aspirao
apresenta um aspecto hiper-celular, com
predomnio da eritropoise (Plancha VII.5
e Plancha E). Esta, que pode representar
at mesmo 50% dos elementos medulares, caracteriza-se pela presena de megaloblastos em suas diferentes etapas de
maturao. O denominador comum destas clulas o aspecto da cromatina nuclear que, ao contrrio do normoblasto,
apresenta uma configurao rendada
particularmente delicada. As clulas so
grandes em todas etapas de sua hemoglobinizao, com um ncleo cuja cromatina mantm aparncia delicada mesmo na forma totalmente hemoglobinizada, ortocromtica. As mitoses destas clulas so freqentes e de aspecto tambm muito delicado. A par destas alteraes eritropoiticas, a granulocitopoise exibe mielcitos e especialmente metamielcitos gigantes, cuja rede cromatnica tambm anormalmente bem delineada. Os megacaricitos tambm so multinucleados e com cromatina muito fina.
Estes diferentes aspectos conferem uma
citomorfologia inconfundvel medula
megaloblstica.

132

Diagnstico
A demonstrao de uma hematopoiese megaloblstica essencial para
o diagnstico da anemia perniciosa. Mas
no o bastante, pois o que caracteriza a anemia perniciosa a presena
desta hematopoiese na dependncia de
uma incapacidade de absorver a vitamina B, 2 conseqente inexistncia do fator intrnseco. Portanto, o diagnstico da
anemia perniciosa depende fundamental. mente de demonstrar a incapacidade do
estmago ein secretar este fator. Uma
das maneiras de efetuar esta demonstra~
o atravs da administrao oral de
Vitamina B, 2 marada com 6oco e s1co. o
indivduo normal absorve normalmente a
vitamina B, 2 J o portador de anemia
perniciosa revela-se incapaz de absorvla, a menos que se administre conjuntamente o fator intrnseco. A execuo do
teste simples, e o mesmo pode ser efetuado administrando-se vitamina B, 2
marcada isoladamente e depois voltando
a administr-la com o fator intrnseco.
Para saber se houve ou no absoro,
pode-se proceder de duas maneiras: a
primeira medir a radioatividade das
fezes (testes de Heinle): se no h absoro, toda a radioatividade pode ser
demonstrada nas fezes; havendo absoro, a radioatividade das fezes apenas parcial, proporcional absoro. A
segunda maneira efetuar um cintilograma sobre a rea heptica: havendo
absoro, a vitamina B, 2 fica inicialmente no fgado, onde pode ser demonstrada pela sua atividade radioativa (teste de Glass). Estes testes no s permitem o diagnstico da anemia perniciosa (incapacidade de absorver a vitamina B, 2 sem a administrao conjunta de fator intrnseco), como tambm
permitem diferenci-la da carncia por
. disabsoro ileal, na qual, mesmo com a
administrao simultnea de fator intrnseco, a vitamina no absorvida.
Entretanto, na prtica, ambos os testes so pouco empregados, e habitualmente utiliza-se um terceiro teste, conhecido como teste de Schilling. Este
mtodo tem a finalidade de demonstrar a absoro da vitamina B, 2 com

ou sem fator intrnseco, como as tcnicas precedentes. Apenas, atravs; de


um artifcio, torna sua realizao mais
simples, pois a demonstrao da radioatividade nas fezes trabalhosa e a heptica exige ou doses muito altas de vitamina B, 2 radioativa ou um equipamento
extremamente sensvel. Na tcnica proposta por Schilling administra-se previamente ao paciente uma dose elevada de
viamina B, 2 intramuscular, geralmente
1000 microgramos. Ora, como esta dose
excede de longe a capacidade de trans_porte plasmtico de vitamina B, 2 , esta,
no podendo conjugar-se em sua totalidade com as transcobalaminas, filtrada pelo rim e eliminada na urina. Se
neste paciente, em regime de eliminao de sobrecarga de B, 2 , for administrada uma dose suplementar de B, 2 marcada por via oral, esta tambm ser excretada, se for absorvida. Esta excreo facilmente demonstrada pela radioatividade da urina. Se o teste negativo, isto ,
no h radioatividade na urina, o mesmo repetido, mas com a administrao
conjunta de fator intrnseco e vitamina
B, 2 marcada por via oral. Se houver radioatividade na urina, isto demonstra
que a absoro da vitamina B, 2 no se
processava por falta do fator intrnseco,
e que o caso de anemia perniciosa (ou
de gastrectomia total). Se no houver
absoro, mesmo com o fator intrnseco
indica a existncia de uma disarbsor~
ileal. Como se v, este teste, ao1 par do
diagnstico d~ anemia perniciosa, permite sua distino de outras condies
disarbsortivas e constitui, atualmente, o
mtodo mais importante para a demonstrao da anemia perniciosa.
Na impossibilidade de realizar este
estudo, o diagnstico deve ser baseado na
demonstrao de acloridria histaminoresistente (ou pentagastrina) associada
demonstrao pela gastroscopia de
uma gastrite atrfica. Nestes casos, conveniente proceder a um teste teraputico com doses fisiolgicas de vitamina B, 2 ,
para confirmar definitivamente o diagnstico. O paciente deve ser colocado em
dieta pbre em folatos e vitamina B, 2 e

133 (VII) As anemias megaloblsticas

uma dose de 1 micrograma de vitamina


B, 2 administrada no msculo diariamente (Hoffbrand). No fim de 3 dias
ocorre uma resposta reticulocitria que
atinge o seu mximo em torno do 7Q dia.
A utilizao de doses maiores no permite o diagnstico etiolgico da carncia, devido a fenmenos imperfeitamente
conhecidos de reaes teraputicas cruzadas entre ps folatos e B, 2
A determinao do nvel srico de
vitamina B, 2 no efetuada com facilidade em nosso meio, embom se trate de
uma investigao atualmente considerada como de rotina. O teste efetuado
pelo ensaio microbiolgico utilizando culturas de Lactobacillus leichmannii ou de
Euglena gracilis. A determinao tambm pode ser efetuada por radio-ensaio.
Os valores normais oscilam de 160 a
926 pg por 100 ml. Os pacientes com anemia perniciosa apresentam cifras abaixo de 100 pg.
A eliminao do cido metilmalnico constitui outra tcnica para demonstrar a deficincia da vitamina B, 2 A vitamina B, 2 , como j foi dito, um coenzima indispensvel para a isdmerizao do
metilmalonil CoA succinil CoA. Na deficincia de vitamina B, 2 grave surge
eliminao urinria do cido metilmalnico, que pode ser demonstrada por erama to grafia gasosa.
A demonstrao de anticorpos contra o fator intrnseco, tanto do tipo I como II, uma prova adicional importante no diagnstico de anemia de AddisonBiermer. J o achado de anticorpos contra as clulas parietais carece de especificidade diagnstica (Samlof e cols.).
Tratamento da anemia perniciosa
O tratamento da anemia perniciosa consiste na administrao de injees intramusculares de vitamina B, 2 a
estes pacientes durante o resto de suas
vidas: A dose de 1.000 microgramos por
ms excede amplamente as necessidades
destes pacientes. A administrao de doses mais elevadas no tem qualquer fundamento cientfico e estas so eliminadas
pela urina, pelo mecanismo descrito nas
linhas precedentes. Alis, as doses eleva-

das de vitamina B, 2 administradas atualmente e preconizadas por laboratrios


interessados apenas na venda do produto, constituem um triste exemplo de ganncia comercial aliada incompetncia mdica.
Os pacientes portadores de leses
neurolgicas devem receber doses dirias
de 1.000 microgramas, durante uma a
duas semanas. Neste prazo processa-se a
recuperao do que for reversvel; as leses degenerativas, uma vez instaladas,
so irreversveis.
Gastrectomia
A gastrectomia total determina inevitavelmente uma depleo de vitamina
B, 2 do organismo e por isto essencial
sua administrao profiltica nestes pacientes. Sua ocorrncia excepcional. O
autor teve oportunidade de acompanhar
no Hospital dos Servidores um destes casos, no qual foi efetuado gastrectomia
total alargada por cncer gstrico, com
construo de bolsa neogstrica de Lima
Bastos. A paciente, que deixou de freqentar o ambulatrio, foi reinternada
com grave anemia megaloblstica 4 anos
aps a operao, respondendo de modo
excelente administrao intramuscular de vitamina B, 2 Em casos de gastrectomias subtotais para o tratamento de
lcera pptica tambm surgem deficincias de absoro de vitamina B, 2 em 10
a 15% dos pacientes, dependendo do tipo de operao efetuada. Quase sempre
estes pacientes desenvolvem tambm
uma carncia de ferro associada. Em alguns casos de gastrectomia subtotal, a
carncia de vitamina B, 2 pode ser determinada pela presena de uma aia cega
com proliferao bacteriana, mais do que
pela deficincia de fator intrnseco.

Causas intestinais de carncia de


vitamina B, 2
Alas cegas com estagnao - A disabsoro de vitamina B, 2 ocorre numa sene de leses intestinais que
levam colonizao do intestino delgado por organismos fecais. Tal situao
pode ser vista em pacientes com diver-

134

ticulose jejunal ou com alas cegas intestinais conseqentes doena de Crohn,


tuberculose ou realizao de cirurgias.
O exato mecanismo da disabsoro -nestes casos no perfeitamente conhecido.
Reseco ileal - a reseco de mais de
um metro do leo pode causar uma m
absoro da vitamina B,,. Em alguns
destes pacientes, sobretudo quando h
refluxo do material colnico, as bactrias
provenientes dos colons podem contribuir
para a disabsoro.
Disabsoro seletiva da vitamina B 12 com
proteinria - sndrome de Imerslund esta uma forma congnita de disabsoro de vitamina B"' conseqente a um
defeito no esclarecido do leo. Os outros
testes de disabsoro so normais e 90%
dos pacientes apresentam proteinria,
sem leso renal. A condio autossmica recessiva.
Espre tropical- praticamente todos os
pacientes portadores de espre tropical
apresentam disabsoro de vitamina B,,.
A absoro pode melhorar aps administrao de antibiticos e de cido flico
(Klipstein, 1968).
Infestao por Diphylobothrium latum
- esta curiosa forma de carncia de vitamina B,, somente vista na Finlndia,
embora a parasitose possa ser encontrada em numerosos outros pases.
Doena celaca do adulto - um grau
moderado de disabsoro de vitamina
B,, ocorre em cerca de 30% dos pacientes
no tratados, presumivelmente nos casos
em que a doena estendeu-se ao leo.
Geralmente, a presena da anemia correlacionada com a existncia de uma
diarria severa. A absoro melhora
quando os pacientes so submetidos a
uma dieta livre de gluten.
Alterao no pH do leo - uma absoro deficiente de vitamina B,, pode ser
encontrada na pancreatite crnica, na
sndrome de Zollinger-Ellison e durante a
administrao de produtos farmacuticos de potssio de liberao gradual. Em

todas estas condies o pH do ieo pode


encontrar-se abaixo de 6, o que reduz a
absoro ileal do complexo fator-intrnseco vitamina B,,.
Txicos e medicamentos - tanto o lcool quanto certas drogas como a neomicina, a colcichina, a fenitoina e algumas
outras, podem reduzir a absoro de vitamina B,,.

F o latos
Qumica - o cido flico (cido pteroilglutmico) um produto sinttico constitudo de trs molculas subsidirias: o
ncleo pteridina, o cido para-aminobenzico e o cido glutmico. A expresso "folatos" designa um nmero aprecivel de substncias cujas atividades biolgicas so idnticas s do cido flico, que foi a primeira substncia conhecida
deste grupo, sintetizada em 1941. Verificou-se depois que existem na natureza
numerosas outras substncias sob a forma de conjugados, com 1 a 10 cidos glutmicos adicionais, sendo denominadas
poliglutamatos. Os hexaglutamatos e o
heptaglutamatos so as formas naturais
mais comuns. Para que estes poliglutamatos sejam absorvidos, necessrio
que sejam previamente desconjugados,
e sua absoro processa-se sob a forma
de mono, di e triglutamatos (Streiff).
o cido pteroilglutmico biologicamente inativo e deve ser reduzido
para que funcione como um coenzima
(Stoktad e Koch). Esta reduo processa-se em duas etapas: primeiro, a dihidrofolato (FH,) e depois a tetrahidrofolato (FH,). Ambas etapas destas reaes
so catalizadas pela dihidrofolato redutase. A' energia necessria a esta reduo
enzimtica fornecida pela transformao do NADH a NADPH. importante
salientar que os antagonistas dos folatos,
como o metotrexate, inibem a dihidrofolato redutase.
O tetrahidrofo1ato tem a funo primordial de ligar-se a monmeros de carbono no tomo N,, do anel pteridnico e
no N, 0 da frao para-aminobenzica.
Esta ligao instvel e estes monmeros podem ser doados a outros campos-

135 (VII) As anemias megaloblstic?

tos, doao esta que mediada por enzimas especficos. Foram identificados derivados tetrahidroflicos formimino, formil, hidrometil, metileno e metenil. Os
folato--coenzimas que resultam destas ligaes tm funes biolgicas especficas.
Assim, o fornecimento de timidilato, essencial para a sntese do ADN, depende
de uma reao ca talizada pela timidila tosintetase, na qual o folato coenzima de
radical metileno tem a funo de doador
de radical metil. A sntese da metionina,
que requer tanto a presena de fo~atos
como de vitamina B, 2 , envolve a transferncia de um grupo metil doado pelo
N5-metil-tetrahidrofolato cobalamina,
formando tetrahidrofolato e metil-cobalamina. A vitamina B12 fornece ento
este grupo metil homocisteina, formando-se a metionina. Esta, porm, no, a
etapa mais importante desta reao, mas
sim a formao do tetrahidrolfolato a
partir do N5-metil-tetrahidrofolato (Figura 7 .1). Esta formao de tetrahidrofolato (FH,) absolutamente fundamental, pois todas as outras reaes biolgicas necessitam dos derivados folados
sob esta fmma. Por isto a carncia de vitamina B representa uma etapa crucial
no metabolismo intermedirio dos falatos. Sua deficincia bloqueia esta reao
e determina um estocamento dos folatos
wb a forma inerte de metil-tetrahidrofolato. Isto explicaria porque a carncia
de vitamina B determina um bloqueio
generalizado das reaes dependentes
dos folatos como coenzimas. Tambm explica porque as manifestaes clnico-patolgicas das deficincias da vitamina B,,
e dos folatos so to semelhantes. Esta
teoria, em parte comprovada e em parte
fruto apenas de especulaes no confirmadas, denominada, como j foi dito,
"armadilha do metil-folato".
Alm das reaes descritas, os folato-coenzimas participam da sntese das
purinas, transferindo monmeros de carbono para as posies 2 e 8 do anel purnico.
De interesse clnico, sobretudo diagnstico, uma outra reao! biolgica que
envolve os folatos: a reao de um produto de degradao do metabolismo da
1

histidina, o cido formimiroglutmico


com o cido tetrahidroflico (FH 4 ) para
formar glutamatos e o N5-formimino-FH 4
Nas deficincias graves de cido flico
no h disponibilidade de FH, e o cido
formimino-glutmico (FIGlu) eliminado na urina. O conhecimento desta reao levou realizao de um teste clnico, administrando-se uma sobrecarga
de histidina aos pacientes suspeitos
de carncia de folatos: a presena do
FIGglu na urina pode comprovar a carncia de folatos. (Figura 7. 4)

L. Histidina

1"'"""""
1""""'"

Acido urnico

Acido imidazol-propinico

Acido formiminoglutmico (FIGiu)

tetrahidroflico
FIGiu transferase

'"mimloo-

tetrahidrofolato

Acido glutmico

Figura 7.4 - Converso metablica da L. Histidina


a cido glutmico.

Reservas orgamcas e necessidades dirias - o contedo do corpo de um


adulto em folatos de apenas 5 a
10 mg, localizados principalmente no
fgado. As necessidades dirias de falatos so de 100 microgramas. A perda diria na urina de 13 microgramas, mas
tambm devem ser computados os produtos de sua catabolizao. As reservas
de folatos so suficientes para apenas 4
meses, mas em condies clnicas com

136

excesso de consumo ou falta de absoro


os depsitos podem ser muito mais crticos e a carncia total estabelecer-se em
prazos muito menores.

Absoro - o principal stio de absoro de folatos o intestino delgado


em suas primeiras pores, sobretudo no
duodeno e no jejuno. (Figura 7. 2). O intestino tem uma enorme capacidade de
absorver o cido pteroilglutmico. Ignora-se se esta absoro se processa por
simples difuso ou por um mecanismo
ativo. A absoro dos folatos naturais,
especialmente dos pteroilpoliglutamatos,
mais lenta e possivelmente relacionada
com a capacidade limitada do intestino
em hidrolisar estes compostos. Acreditase que 50';7c dos folatos slimentares sejam aproveitados.

Os poliglutamatos so hidrolisados
a monoglutamatos tanto na luz do intestino quanto na mucosa. O enzima
responsvel por esta hidrlise denominado "pteroil-glutamato hidrolase" ou
"folato conjugase". Os monoglutamatos
so convertidos em 5-metil-tetrahidrofolato antes de entrar na circulao porta. O cido pteroilglutmico absorvido
sem modificaes.
Cerca de 60 a 90 microgramos de folatos so excretados no intestino pela
bile. A incapacidade de reabsorver este
folato contribui para a ecloso da carncia de folato nas sndromes disarbsortivas.
Causas de deficincia de folatos

(Tabela VII-2)

Causas principais de deficincia de folatos


I -

11 -

DIETr:TICA

MA ABSORO

111- EXCESSO DE
UTILIZAO
OU PERDA

Vista principalmente em pacientes idosos, em misria econmica,


invlidos e psicticos.
Causas
principais

Espre tropical, doena celaca do adulto e da criana.


Por vezes em associao com a dermatite herpetiforme.
Na rara sndrome da m absoro especfica de folatos.

Causas
menos
importantes

Resseco jejunal extensa, doena de Crohn, gastrectomia


parcial, alcoolismo, leucemia linfoctica crnica, linfomas
e insuficincia cardaca congestiva.

a) Fisiologica

Gesto e lactao -

b) Patolgica

Prematuridade

Doenas
hematolgicas

Anemias hemolticas crnicas, metapla!!ia


mielide agnognica e an13mias sideroblsticas

Doenas
malignas

Carcinomas, lf3UCI3mias 13 linfomas

Doenas
inflamatrias

Tubf3rculosf3, do!i!na d!i! Crohn, psorasis


d!i!rmatitf3 fi!Xfoliativa, malria

Dof3nas
mfi!tablicas

Homocistinria

Pli!rda urinria
f3XCf3SSiVa

Insuficincia cardaca congestiva; doena


h!i!ptica 13m atividade

Hemodilise, dilisf3 p13riton!i!al


IV- DROGAS
ANTIFOLATOS

Anticonvulsivantes (diff3nilhidantoina, .primidona 13 barbituratos)


Alcool.

V - CAUSAS
MISTAS

H!i!patopatias
Alcoolismo

137 (VII) As anemias megaloblsticas

como as necessidades dirias de folatos so altas comparadas s


reservas disponveis, a deficincia de folatos de origem alimentar comum
(Fraga e Oliveira). Na verdade, na maioria dos casos de deficincia de folatos,
um fator alimentar existe, pelo menos
como um dos componentes. Alguns indivduos so especialmente sujeitos a ingerir dietas com quantidades inadequadas de folatos: os indivduos idosos, os
edentados, os pobres, os alcolatras, os
portadores de distrbios mentais e os
que foram gastrectomizados, mesmo parcialmente. Na infncia, a deficincia de
folatos vista em condies carenciais,
como o "kwashiorkor" e o escorbuto.
Tambm vista, comumente, na criana
com infeces repetidas ou alimentaas
com leite de cabra, que contm uma cifra muito baixa de folatos.
Disabsoro - a disabsoro dos folatos
vista principalmente no espre tropical, (Plancha VII-1) na doena celaca
infantil e dos adultos, e na rara doena
congnita da m absoro seletiva dos
folatos. Um grau menos acentuado de
m absoro pode ser encontrado nos
pacientes que tiveram seus jejunos ressecados ou foram submetidos gastrectomia parcial.
Uma m absoro dos folatos tambm tem sido descrita nos pacientes medicados com anticonvulsivantes, plulas
anticoncepcionais, alcolatras e nos portadores de alas cegas intestinais.
Nutricional -

gravidez: as necessidades de folatos so aumentadas na


gestao de .100 a 300 microgramos dirios, devido transferncia da vitamina
para o feto. Nos pases ocidentais desenvolvidos a carncia de folatos atinge
0,5% das grvidas. Esta cifra deve ser
muito mais elevada nos pases subdesenvolvidos. Em alguns, como na ndia, em
sua parte sul, atinge mesmo cifra fantstica de 50% de mulheres com hematopoiese megaloblstica. A anemia mais
comum nas gestaes gemelares e incide
mais nas mulheres que tambm exibem
deficincia de ferro, provavelmente porque estas doentes recebem uma alimentao globalmente inadequada. A apreExcesso de utilizao -

sentao da anemia em tudo semelhante de outras anemias megaloblsticas,


mas ocasionalmente, quando surge um
quadro infeccioso, ocorre um sbito bloqueio da hematopoiese com pancitopenia perifrica, e a condio assemelhase anemia aplstica, exceto pelas modificaes megaloblsticas medulares
(Kitay).
a criana recm-nascida, tanto a termo como prematura,
tem concentraes sricas de folatos
mais elevadas do que as dos adultos. Mas
a demanda do recm-nato em folatos
estimada ser de 10 vezes maior que a
dos adultos, calculada na base do peso
corporal. Por isso, as cifras de folato neonatal caem rapidamente e atingem seus
nveis mais baixos em tomo das 6 semanas de idade. A queda muito sbita e facilmente atinge nveis subnor-
mais nas crianas prematuras, muitas
das quais desenvolvem anemia megaloblstica responsiva a cido flico, numa
idade de 4 a 6 semanas. Tal situao
vista com particular freqncia nos recm-natos pequenos e naqueles que
apresentam dificuldades em alimentarse, assim como nos submetidos a exanguino-transfuses.
Prematuridade -

a deficincia
de folatos ocorre com bastante freqncia nos indivduos portadores de anemias hemolticas crnicas, como a anemia de clulas falciforme, as talassemias, a esferocitose familiar e a anemia
hemoltica auto-imune.
Doenas hematolgicas -

Mieloesclerose - a maioria dos pacientes com metaplasia mielide agnognica


desenvolve deficincia associada de folatos em alguma etapa de sua doena.
A ignorncia deste fa to pode ter conseqncias srias para os pacientes, pois
a mesma no fcil de comprovar, j
que as aspiraes de medula ssea so,
em geral, brancas nestes casos. A trombocitopenia pode ser o primeiro sinal da
carncia. O mesmo ocDrre na mieloesclerose secundria policitemia vera, na
fase transicional do perodo "eritrocittico" para o metaplsico.

138

estas
doenas, tais como a tuberculose, a artrite reumatide, a doena de Crohn, o
psorase, a dermatite exfoliativa, a endocardite bacteriana e as infeces bacterianas crnicas, determinam uma reduo do apetite e aumentam as necessidades orgnicas de cido flico. As deficincias graves somente so vistas em
pacientes com doenas muito ativas, mas
um certo grau de deficincia pode ser
encontrado quase sempre nestes pacientes. Por outro lado, pacientes com deficincia subclnica de cido flico, como,
por exemplo, a maioria dos portadores de
anemias hemolticas crnicas, entram
em franca carncia quando apresentam
um processo infeccioso intercorrente.
Doenas inflamatrias crnicas -

os folatos so facilmente removidos do plasma pela hemodilise e pela dilise peritoneal, ao


contrrio da vitamina B12 que se encontra firmemente ligada a uma protena
plasmtica. A quantidade de folatos que
pode ser removida pela dilise relativamente pequena. Entretanto, num paciente com anorexia, vmitos e por vezes com infeco, esta remoo limitada
determinada pela dilise pode ser o bastante para levar depleo orgnica de
folatos e instalar-se uma anemia megaloblstica.
Dilise prolongada -

Drogas antifolatos- anticonvulsivantes:

- um certo nmero de epilpticos que


recebem medicao anticorivulsivante
por longo tempo~ do tipo difenilhidantoina ("fenitoina" ou "dilantin") ou primidona ("misolina"), associada ou no
a barbitricos, apresentam um nvel srico baixo de folatos, e em alguns destes
pacientes surge anemia megaloblstica
(Klipstein e cols., 1964)). Algumas explicaes foram aventadas, como a inibio de absoro de poliglutamatos, o
bloqueio do transporte plasmtico, etc.
Nenhuma destas teorias pelo menos
aceitvel, no momento. Em uma minoria
de casos, nos pacientes seriamente comprometidos pela condio neurolgica,
h obviamente uma concausa diettica.
Um problema importante nestas condies que o tratamento da deficincia(
com correo da anemia, pode desenca-

dear o processo convulsivo. O autor teve oportunidade de acompanhar um caso de anemia megaloblstica por anticonvulsivante que com a administrao
de folatos evolveu para o estado de grande mal, de controle neurolgico difcil.
A anemia foi corrigida com facilidade.
O lcool pode agir como um antagonista dos folatos, e pacientes alcolatras podem desenvolver anemia megaloblstica que responde tanto ao folato
da alimentao normal quanto administrao de cido pteroilglutmico. Mas
esta resposta s obtida aps a suspenso da administrao do txico. evidente que a restrio diettica o fator
mais importante no desencadeamento
da anemia megaloblstica destes pacientes, mas a ao anti-folato do lcool
um fato comprovado, se bem que de explicao obscura.
Inibidores da reduo dos folatos -

os folatos tm de ser mantidos num estado totalmente reduzido, sob a forma


de tetrahidrofolato, para poderem executar suas funes. No entanto so submetidos a uma oxidao constante no
organismo a di-hidrofolato, durante a
metilao do deoxiuridilato a timidilato.
O enzima di-hidrofolato reduz o di-hidrofolato novamente a tetra-hidrofolato.
Tambm reduz o cido flico a di e tetrahidrofolato. O ameptopterin (Metotrexate) e o aminopterin so poderosos
inibidores da dihidrofolato redutase. A
pirimetamina ("daraprim") tem uma
ao similar, tambm intensa. Estas drogas causam anemia megaloblstica no
homem por bloqueio secundrio da sntese de timidilatos e por outras reaes
orgnicas que necessitam a presena de
folato-coenzimas. Estas drogas inibem
sobretudo o crescimento de clulas que
proliferam rapidamente, tais como as da
medula normal, da pele, de tumores e
dos parasitas da malria. A trimetoprina
tem uma ao similar, mas age mais
sobre a dihidrofolato redutase das bactrias.
Diagnstico da deficincia de folatos
Teste teraputico - num paciente portador de carncia de folatos no compli-

139 (VIl) As anemias megaloblsticas

cada, portador de anemia megaloblstica, a carncia de folatos pode ser comprovada por um teste teraputico. As
doses dirias tm de ser da ordem de 100
a 200 microgramas, e o paciente deve ser
colocado numa dieta pobre em cido flico. A resposta a doses mais elevadas
no diagnstica, pois os pacientes portadores de deficincia de vitamina B12
podem responder administrao oral
de doses de cido flico de 400 ou mais
microgramos. Se h suspeita de m absoro de folatos, o mesmo deve ser dado
por injees intramusculares, sempre em
doses fisiolgicas, caso se pretenda demonstrar a etiologia da carncia.
A resposta positiva confirma a existncia da carncia de folato. A resposta
negativa indica, em geral, que a carncia
de outro fator. Entretanto, uma srie
de condies podem associar-se carncia de folatos e o teste dar resultados negativos. Os exemplos mais comuns so
a infeco, a deficincia associada de vitamina B12 e os casos de grande necessidade metablica de folatos, como as
anemias hemolticas e a mielo-esclerose, nas quais esta necessidade exagerada
pode atingir at 10 vezes o normal.
Dosagem do nvel de folato srico

esta dosagem efetuada pelo ensaio bacteriolgico com o Lactobacillus casei. O


teste pode ser efetuado com plasma congelado, que pode ser guardado at 6 meses. A existncia de produtos padronizados comerciais facilitou muito a execuo do teste. O nvel normal 'varia
conforme o laboratrio, mas os valores
normais oscilam entre 7 e 20 ng por
ml. As cifras inferiores a 5 ng por ml
so consideradas deficitrias.
Nveis baixos falsos so vistos em
pessoas que encontram-se medicadas
com metotrexate, trimetoprina ou doses
elevadas de antibiticos, pois estas drogas vo inibir o crescimento do Lactobacillus e fornecer um resultado baixo
falso. Com estas excees, a dosagem de
folatos um ndice seguro da carncia
deste fator.
Dosagem do nvel dos folatos eritrocitrios - uma grande parte dos folatos

presentes no organismo encontra-se es-

tocada dentro dos eritrcitos. Sua reduo um ndice excelente .da depleo
do organismo destas substncias. A sua
dosagem menos influenciada por uma
ingesto alimentar prvia ou pela presena de traos de hemlise na amostra,
que so as duas maiores dificuldades tcnicas observadas na dosagem srica de
folatos. A concentrao normal eritrocitria nos adultos varia de 160 a 640 ng
por ml de clulas centrifugadas. preciso, entretanto, lembrar que nveis subnormais so encontrados tambm na carncia de vitamina B12 Todavia, sendo
possvel excluir esta carncia, a determinao dos folatos eritrocitrios constitui mtodo seguro para demonstrar a
carncia de folatos. Duas causas de erro
adicionais tambm devem ser eliminadas : a existncia de transfuses prvias
ou de uma cifra de reticulcitos muito
elevada.
Teste do FIGlu ( Acido formiminoglutmico) - a degradao do cido formi-

minoglutmico a cido glutmico exige


a presena de um folato-coenzima. Na
sua deficincia,, uma quantidade maior
de FIGlu pode ser eliminada pela urina,
particularmente se o paciente. receber
uma sobrecarga de hist~dina. A reao
pode ser vista na figura 7. O teste do
FIGLu apresenta a mesma sensibilidade
que a dosagem eritrocitria dos folatos,
mas, como esta, d resultados positivos
em 2/3 dos casos em que a carncia responsvel pela anemia megaloblstica depende da vitamina B 12
Tratamento da deficincia de folatos

1) Teste teraputico - este efetuado


com a administrao diria de 100 a 200
microgramos, oral ou intramuscular como j foi di~o.
2) Correo da deficincia - no h
necessidade de administrao parenteral, exceto naqueles pacientes que se encontram em alimentao parenteral exclusiva. Em todos os outros casos, uma
administrao de 10 a 15 mg dirios
mais do que suficiente, pois todos os pacientes absorvem muito bem estas doses
elevadas por via oral, mesmo os que

140

apresentam grave deficincia de absoro. O tempo que o tratamento deve ser


administrado incerto, e hbito manter-se a administrao por 3 a 4 meses.
Antes de administrar doses elevadas
de cido flico conveniente excluir a
carncia de vitamina B, 2 Se esta encontra-se presente essencial corrigi-la previamente, pois a administrao de doses
teraputicas de cido flico a um indivduo portador de anemia perniciosa
corrige a anemia mas pode precipitar a
ecloso do quadro neurolgico. A explicao para esta ocorrncia inteiramente desconhecida.
A administrao de cido folnico
("Fator citrovorum") indicada unicamente para controlar os efeitos txicos
correlacionados com a administrao de
antiflicos, quando ocorre a inibio da
dihidrofolato redutase. Nestas ocasies
intil administrar o cido pteroil-glutmico, sendo indispensvel a administrao de uma forma reduzida de folato,
das quais a mais estvel e a nica disponvel o cido folnico.

ber doses suplementares de cido flico,


- em torno de 1 mg por semana por via
oral. Os pacientes em dilise crnica
igulmente devem receber um pequeno
suplemento oral de cido flico.

3) Tratamento com cido flico em


prazos longos - esta conduta essencial

quando a causa subjacente de carncia


ou de consumo excessivo no' pode ser
corrigida, como nas anemias hemolticas
crnicas ou nas leses intestinais. As doses de manuteno podem situar-se em
torno de 10 miligramas semanais.
Administrao profiltica de cido
flico - na gestao deve ser adminis4)

trada uma pequena dose suplementar de


cido flico, em tomo de 400 microgramas diariamente. Isto pode ser obtido
com a administrao semanal de 10 mg
de cido flico. Como a carncia de ferro
tambm freqente, a paciente pode receber produtos que contenham ambos.
Mas como o ferro, s vezes, no bem
tolerado, comum que as pacientes interrompam o medicamento. Por isto,
prefervel administr-lo separadamente,
pois pelo menos a carncia de folato fica
controlada, e surgindo anemia sabe-se
que certamente ferropriva, e medidas
adeqliadas podem ser tomadas para control-la ..
Os prematuros tambm devem rece-

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142

Plancha VII
Figura 1 - Caso de espre tropical. A coluna
de brio apresenta-se fragmentada em vrios
pontos, sendo evidente a dilatao e espasmo.
Aspecto de enteropatia carencial.
Figura 2 Paciente portadora de anemia perniciosa: aspecto tpico da lingua, lisa e brilhante.
Figura 3 - Sangue perifrico em caso de anemia megaloblstica. Presena de anisocitose,
com macrocitose extremamente marcada. Um
grande macrcito exibe um anel le Cabo!. (Obj.
oc. 1Ox; Colorao May-Grunwald100 HI
Giemsa)".
Figura 4

Sangue perifrico em caso de ane-

mia megaloblstica. Presena de acentuada anisomacrocitose; v-se um megaloblasto ortocromtico (mesmo aumento e colorao).

Figura 5 - Esfregao de medula ssea em caso


de anemia megaloblstica. V-se uma grande
hiperplasia megaloblstica, com formas basfilas,
poli e ortocromticas, todas com ncleo com
delicada rede cromatnica, com exceo apenas
das formas picnticas. (Obj. 50 Hl, oc. 10 colorao May-Grunwald-Giemsa).
Figura 6 - Aspecto de um neutrfilo plurisegmentado (macropolicito) em anemia megaloblstica (sangue perifrico - obj. 100 Hl - oc. 10
- colorao May-Grunwald-Giemsa).

'143 (VII) As anemias megaloblsticas

145

Captulo VIII

Anemias hemolticas I Introduo


Defeitos da membrana e do
metabolismo do eritrcito

A hemlise um fenmeno normal,


que surge aps 120 dias de circulao do
eritrcito. Findo este prazo, o eritrcito
fragmenta-se e fagocitado pelas clulas
do retculo-endotlio, conforme mecanismo j descrito. Quais so os fatores que
delimitam com tamanha preciso a sobrevida do eritrcito? No h uma resposta precisa at o presente momento.
Sabe-se que muitos fenmenos concorrem para o envelhecimento do glbulo
vermelho, entre os quais a depleo de
sua bateria de enzimas com diminuio
de sua capacidade glicoltica, a perda
de lipdeos e a fuga de potssio, a diminuio da superfcie celular com perda
de plasticidade e, finalmente, o aumento
da fragilidade mecnica. Mas a seqncia destes fenmenos e o evento final,
que determina criticamente a destruio
do glbulo, ainda no foram devidamente
esclarecidos.
Em uma srie de condies patolgicas h uma destruio precoce do glbulo. Os motivos so diversos, desde uma
exaltao de um ou de vrios fenmenos
fisiolgicos descritos at a instalao de
condies patolgicas inteiramente estranhas s que ocorrem no glbulo ver-

melho normal. Todas estas condies


tm, entretanto, um denominador comum e so genericamente denominadas
estados hemolticos. Na verdade, trata-se
de designao imprpria, pois o processo
hemoltico uma contingncia normal
do eritrcito, como j foi dito. Sua exacerbao patolgica seria melhor denominada "estados de hiperhemlise". Porm, o uso consagrou a designao "condies hemolticas", que deve, pois, ser
compreendida como "situao em que a
hemlise est acelerada".
Este exagero da hemlise pode ou
no resultar em anemia, dependendo basicamente do comportamento da medula
ssea. Este fortemente influenciado
pela rapidez com que sobrevem a hemlise: quando esta surge de modo abrupto, no h possibilidade da medula produzir, em prazo exguo, um nmero de
eritrcitos necessrio para substituir os
que foram destrudos. Porm, se a hiperhemlise for mantida, ou tiver sido iniciada de modo gradual e progressivo, a
medula dispe do tempo necessrio para
expandir-se e prover o meio circulante
de um nmero adequado de eritrcitos.
Entretanto, a destruio pode atingir

146

tal proporo que a medula, mesmo neste ritmo de produo aumentado, no


capaz de fornecer o nmero necessrio
de hemcias circulao, instalando-se
tambm, desta forma, a anemia. V-se
portanto que o equilbrio destruio-produ~o dinmico e depende de fatores
variveis, como o tempo de destruio
e o tempo necessrio expanso medular. Este conceito extremamente importante e ser desenvolvido em pargrafos seguintes. Dele se depreendem os
dois caracteres fundamentais dos estados hemolticos: a hiperhemlise e sua
contraposio, a hiper-regenerao medular eritropoitica. Ambos se traduzem
por sinais clnicos e laboratoriais, que
sero estudados em ~eguida.
Sinais de hiperhemlise - os sinais que
permitem reconhecer a existncia de um
processo hemoltico anormal so os seguintes:
1<? - diminuio do nmero de glbulos
vermelhos: permanente nos casos de

compensao inadequada pela medula.


ssea ou passageira nos casos de descompensao medular transitria. Em
casos especiais esta descompensao deve-se uma sbita exacerbao da hemlise ("crises hemolticas");
2<? - aumento da bilirrubina: como j
foi visto, esta representa o re.sdu final
da hemlise a ser eliminada na luz intestinal, aps metabolizao heptica. O
aumento deste resduo pode ser observado durante seu trnsito plasmtico, cujo
nvel depender fundamentalmente da
oferta (intensidade da hiperhemlise)
e da capacidade de processamento metablico do fgado. Como nas crises de desglobulizao, seja por falncia medular
(crises aplsticas) ou exagero agudo da
destruio (crises hemolticas) , o fgado
atingido pela hipxia, esta pode corroborar para a intensidade da ictercia observada nestas ocasies. Portanto, o valor da bilirrubinemia plasmtica apenas relativo como ndice hemoltico.
O aumento do urobilinogneo fecal:

etapa final da eliminao do resduo hemoltico, constitui uma medida mais


adequada da intensidade da hemlise.
As cifras normais oscilam de 50 a 200 mg
nas 24 horas e podem atingir nveis mui-

to elevados nos processos de hiperhemlise. Sua determinao, embora no


oferea qualquer dificuldade tcnica, ,
no entretanto, trabalhosa e para ser ex-.
pressiva deve ser efetuada em amostras
de vrios dias consecutivos. Por este motivo raramente utilizada na prtica
clnica, ficando reservada a trabalhos de
investigao.
O aumento da urobilinria, devida
reabsoro de uma parte do urobilinogneo fecal e sua eliminao renal,
encontra-se aumentada na hiperhemlise. Sua taxa depende porm de tantos
fatores, que no utilizada como expresso fiel do aumento de destruio
eritrocitria.
O ferro srico encontra-se aumentado nos estados hemolticos: as clulas retculo-histiocitrias que processam a desintegrao do eritrcito fornecem
transferrina o ferro, que reenviado
medula ssea para elaborao, urgentemente necessitada pelo organismo, de
novos eritrcitos. O fenmeno encontra
sua expresso plasmtica no ferro srico
elevado, saturando praticamente toda a
transferrina disponvel, cuja determinao fracionada tambm um dado importante ta ser investigado nestas condies. Mas trata-se da avaliao de um
elemento em trnsito, cujos nveis dependem da oferta (hiperhemlise) e da
captao (eritropoiese), e como tal deve
ser analisado criticamente em cada situao particular.
Todos estes dados referem-se aos
casos da hiperdestruio eritrocitria
processada por exaltao do mecanismo
normal, macrofgico de destruio do
glbulo. Entretanto, nos casos de hiperhemlise patolgica pode ocorrer um
grau aprecivel de destruio intravascular de hemcias, com liberao plasmtica de hemoglobina. Nesta situao,
o organismo dispe de substncias, no
plasma, cuja finalidade metabolizar
esta hemoglobina. A falncia deste sistema, deixando a hemoglobina em circulao no plasma, gera uma srie de
sinais clnicos, por vezes dramticos, caractersticos da hemlise intravascular
com hemoglobinemia.
O componente mais importante des-

147 (VIII) Anemias hemolticas I Introduo


Defeitos da membrana e do
metabolismo do eritrcito

te sistema a haptoglobina, uma globulina alfa 1 que aumenta inespecificamente nos processos inflamatrios. A
haptoglobina tem capacidade de conjugar-se com a hemoglobina livre, fixando
preferencialmente as cadeias alfa. Seu
ritmo de reposio no plasma lento.
Como ao ligar-se com a hemoglobina
captada pela clula heptica, que processa a metabolizao do complexo haptoglobina-hemoglobina, verifica-se, aps
uma crise de hemlise com hemoglobinemia, uma baixa dos valores plasmticos
de haptoglobina. Na vigncia desta baixa, e persistindo a hemlise intravascular, a hemoglobina passa a circular
livre no plasma, sob a forma de tetrmeros (alfa2beta2). A medida que se
processa sua dissociao espontnea em
dmeros alfa e beta, inicia-se o processo
de sua eliminao renal, pois o peso molecular destes dmeros, em torno de
32.000, permite sua filtrao glomerular.
At um certo ponto processa-se uma
reabsoro tubular (proximal) destes
fragmentos de hemoglobina filtrados.
Este mecanismo capaz de impedir que
nveis de at 30 mg de hemoglobina plasmtica por 100 ml determinem hemoglobinria. Dentro das clulas tubulares
processa-se rapidamente a degradao
das porfirinas e da globina. Parte do
ferro retorna ao plasma e reutilizado
pelo organismo. A maior parte, entretanto, perdida quando h descamao
celular do tbulo e sua eliminao pela
urina. Nestes casos possvel demonstrar na urina a presena de siderinria
com o mtodo do azul da Prssia. Quando a hemoglobinemia atinge cifras superiores a 30 mg, a capacidade do mecanismo tubular superada, e h eliminao urinria direta de hemoglobina,
a qual rapidamente degradada, especialmente em temperaturas elevadas em
urina cida. O mecanismo renal de reabsoro da hemoglobina encontra-se esquematizado na figura 3. 13 do captulo
anterior.
Persistindo a hemoglobinemia por
prazo de 2 a 4 horas, h esgotamento
das haptoglobinas. Uma parte da hemoglobina circulante liga-se albumina
plasmtica e forma a metalbumina, cuja

presena selo inconfundvel da hemlise intravascular. A albumina liga-se


seletivamente com dois grupos heme por
molcula, com alta afinidade. A metalbumina uma substncia de cor castanha ou amarelo acastanhada, que pode
ser vista na eletroforese na faixa que corresponde albumina.
Alm destas substncias, o plasma
normal contm uma substncia capaz
de ligar-se firmemente ao heme, a hemopexina. Trata-se de uma globulina
beta 1, cuja concentrao no sangue
de 50 a 100 mg por 100 ml. incapaz de
ligar-se diretamente hemoglobina, e
nisto difere da haptoglobina, e no aumenta nos estados inflamatrios como
esta. Sua funo fisiolgica desconhecida.
Sinais de hiperatividade eritropoitica
compensadora - a perda de capacidade

de transporte de oxignio conseqente


destruio eritrocitria acelera imediatamente a eritropoiese. Isto vai traduzir-se,
ao nvel da medula ssea, por uma hiperplasia eritropoitica e, no sangue perifrico, por um aumento do nmero de
hemcias jovens, os reticulcitos.
Numa fase inicial a hiperplasia eritropoitica pode atingir apenas a trs
vezes sua atividade normal. Porm, se o
processo hemoltico for mantido por um
prazo de 2 a 3 meses, ocorre um aumento
da massa eritride medular, e a atividade
eritropoitica pode atingir valores de at
10 vezes a cifra normal. (Hillman e
Finch). Este tipo de expanso eritropoitica fundamentalmente medular,
tendo pouca importncia o componente
extramedular, embora ocasionalmente
massas de tecido eritride metaplsico
possam ser vistas nos espaos paravertebrais, ou pequenas colnias possam ser
encontradas no bao ou em gnglios linfticos. A anemia hemoltica crnica que
tem seu incio na infncia pode determinar uma expanso to acentuada da
medula ssea que acarreta modificaes
na aparncia fsica do paciente, como,
por exemplo, os clssicos aspectos de turricefalia da esferocitose familiar, conseqente hiperplasia do diploe da calota
cranianar ou o aspecto malaio dos pacientes talassmicos, devido hiperpla-

148

sia eritride existente em seus seios paranasais.


Alm das hemcias jovens, os reticulcitos, o processo hemoltico pode determinar o aparecimento de alguns eritroblastos no sangue perifrico. Este fenmeno geralmente transitrio e traduz a severa hipxia da crise hemoltica.
Com a manuteno do processo hemoltico os eri~roblastos so substitudos pelos reticulcitos, cujo nvel leva alguns
dias a subir aps a crise hemoltica inicial. Apenas nos pacientes com hemlise
intensa, e que foram submetidos . esplenectomia, que so Vistos habitualmente
eritroblastos no sangue perifrico.

Classificao
Classicao das causas bsicas - os
mtodos de estudo da sobrevida eritrocitria permitiram classificar as anemias
hemolticas em formas "intraglobulares" e formas "extragobulares".
. Os trabalhos bsicos neste sentido
devem-se tcnica clssic.a de Ashby,
denominada "aglutinao diferencial
dos eritrcitos". A tcnica, raramente
utilizada hoje em dia, emprega, como
marcador eritrocitrio, as diferentes propriedades antignicas da hemcia. O
sangue de um indivduo X (doador)
transfundido ao indivduo Y (receptor)
cujas clulas so compatveis, mas sorologicamente diferenciveis. Em geral
so utilizadas clulas "O", que so transfundidas em receptor "A", ou ento clulas "NN", que so administradas em
receptor "NM" ou "MM". Procede-se ento remoo de amostras de sangue
do indivduo transfndido a intervalos
regulares. Estas so colocadas em presena de um soro com alta capacidade
de aglutinar as hemcias do receptor.
Restam livres as hemcias transfundidas, que so contadas nas amostras sucessivas. Sua queda e desapario exprime a sobrevida destes eritrcitos
transfundidos. Por este motivo, Q mtodo denominado "aglutinao diferencial".
A tcnica foi utilizada principalmente para o desenvolvimento dos mtodos hemoterpicos, mas trouxe um nmero considervel de conhecimentos so-

bre os estados hemolticos. Apresenta,porm, numerosas desvantagens, sendo a


principal a sua incapacidade de aferir a
sobrevida das hemcias do prprio receptor. Por outro lado, est sujeita
ocorrncia de fenmenos de iso-imunizao que, determinando uma destruio
celular acelerada, falseiam os resultados.
Alm do que, o mtodo requer a transfuso de um volume considervel de sangue, com os riscos inerentes a este procedimento. Por estes motivos foi praticamente abandonado.
Com o advento das tcnicas isotpicas, a determinao da sobrevida eritrocitria sempre efetuada com a utilizao destas substncias. Estes mtodos
podem ser divididos em dois grupos principais: um no qual apenas uma gerao de eritrcitos marcada, com agentes que so incorporados s hemcias em
formao; outro em que as hemcias de
diferentes idades so marcadas ao acaso, utilizando istopos que se incorporam nas hemcias recohidas numa
amostra de sangue perifrico.
O primeiro mtodo utiliza a glicina
marcada com o 14C ou com o 15 N, que vai
ser incorporada na sntese do heme. O
ferro radioativo no se presta para estas determinaes porque rapidamente
reutilizado. Um "pulso" da glicina radioativa marca uma gerao de eritrcitos, cuja sobrevida pode ser acompanhada: as hemcias sobrevivem cerca de 120
dias, aps o que so rapidamente destrudas. A expresso grfica do mtodo
revela a existncia de um "plateau" que
se mantm nivelado at cerca de 120
dias, quando ocorre sua queda sbita. A
existncia deste "plateau" significa que
no h reutilizao da glicina na sntese
da hemoglobina, e sua queda sbita exprime o fenmeno da destruio simultnea de toda uma gerao eritrocitria.
Estes mtodos de incorporao constituem excelentes mtodos de pesquisa,
que vieram comprovar de modo inequvoco a verdadeira sobrevida eritrocitria,
antevista pelo mtodo de Ashby. Comprovou, tambm, que as hemcias somente so captadas pelo sistema retculo-histiocitrio aps terem cumprido
sua vida normal de 120 dias, contrarian-

149 (VI 11) Anemias hemolticas I Introduo


Defeitos da membrana e do
metabolismo do eritrcito

do uma hiptese que tinha aventado que


a destruio eritrocitria fosse um fenmeno ao acaso, sendo destruda a hemcia que fosse aprisionada, de modo no
seletivo, pelo retculo-endotlio (figura
3.11 pg. 72 ).
A marcao dos eritrcitos de uma
amostra de sangue efetuada, habitualmente, com o auxlio do cromo radioativo (51Cr). Neste mtodo, o sangue autologo incubado in vitro com Na51Cr04.
O on cromato penetra facilmente a
membrana eritrocitria. Dentro da clula o cromato reduzido a 51Cr+++e,
em sua maior parte, liga-se hemoglobina, ficando preso ao eritrcito. A sobrevida eritrocitria calculada pela
cifra de T /2 do s1cr aps a reinfuso das
hemcias marcadas. Ou seja, aps o temPO em que a radioatividade do cromo circulante tiver cado a 50% da dose inicialmente administrada. Cerca de 1% do
cromo eludo diariamente das hemcias marcadas. Como esta cifra constante, tanto in vitro como in vivo, no
altera o resultado relativo da medida,
cuja cifra, entretanto, no mede de fato
a verdadeira sobrevivncia dos eritrcitos (ver o captulo IV). Por outro lado,
a emisso de raios de baixa energia pelo
s1cr permite a sua captao sobre as
reas heptica e esplnica para determinar o stio de destruio eritrocitria.
Outra tcnica de marcar hemcias
pr-formadas no sangue circulante emprega o di-iso-propril-fluorfosfato marcado (DF 32 P), que se liga colinesterase na membrana do eritrcito.
As tcnicas que empregam o sangue
perifrico marcam clulas de diferentes
idades, ao acaso. Teoricamente, 1/120
destas clulas marcadas desaparecem
diariamente. A expresso grfica deste
fenmeno resultaria, teoricamente, numa
linha, com queda linear que chegaria
.ao T/2 ao fim de 60 dias, em condies
normais.
Isto de fato observado muito aproximadamente nos mtodos de Ashby e
no do DF32P. No mtodo com S1Cr, entretanto, a perda de cromo pelo eritrcito
faz com que a desapario da radioatividade ocorra muito mais precocemente.
Como se trata de fenmeno constante,

pode ser ignorado para fins prticos,


permanecendo a sobrevida eritrocitria
como a nica varivel a ser medida no
sistema, cujo tempo normal (artificial)
de sobrevida, para as hemcias normais
de um T/2 de 26 a 35 dias.
A utilizao destes diferentes mtodos de avalia da sobrevida eritrocitria na sistemtica das anemias hemolticas demonstrou a existncia de dois
tipos principais de mecanismos responsveis pelo exagero da destruio eritrocitria. No primeiro, a destruio se deve a um defeito do eritrcito. Se este for
transfundido a um indivduo normal,
selecionado por testes de compatibilidade, verifica-se que o eritrcito continua a
apresentar uma sobrevida encurtada
tambm no receptor, o que indica a
existncia de defeitos estruturais prprios, incompatveis com uma sobrevida
normal, mesmo num ambiente favorvel. No segundo caso, a destruio devese a uma alterao existente no plasma,
e no nos eritrcitos. Quando transfundidos em indivduo normal, estes eritrcitos pode apresentar uma sobrevida
.quase normal. O problema seria, pois,
de localizao extraglobular. Contraprovas, com mtodo inverso, foram efetuadas pelos estudos pioneiros neste campo:
nos indivduos portadores de anemias
hemolticas por defeitos intraglobulares
foram transfundidas hemcias normais,
compatveis. Como era esperado, a sobrevida destas hemcias foi normal. Tal
fato demonstraria a inexistncia de
agentes hemolisantes no plasma dos indivduos cuja hiperhemlise reconhecia
uma causa intraglobular. Um comportamento diametralmente oposto foi observado nos indivduos cuja hiperhemlise
provocada por um mecanismo extraglobular. Nestes, hemcias normais compatveis transfundidas tm a sua sobrevida encurtada tanto ou mais que as do
prprio paciente. O que demonstra a
existncia no plasma destes indivduos
de um fator ou fatores que agrediram
a hemcia transfundida.
evidente que tais concluses
tm muito de esquemtico e foram baseadas em mtodos de avaliao pouco
precisos de sobrevida eritrocitria, espe-

150

cialmente a tcnica de Ashby. Foram,


entretanto, preciosas ao fornecer uma
classificao perfeitamente vlida dos
estados hemolticos, em formas globula-

Anemias hemolticas por


defeitos da membrana
eritrocidria
Classificao - estas anemias compre-

res e extraglobulares. As primeiras so

endem a esferocitose, a eliptocitose e a

em sua quase totalidade, formas heredi


trias, com exceo da hemoglobinuria
paroxstica noturna, nico exemplo de
anemia hemoltica globular adquirida.
As formas extraglobulares so, de um
modo geral, adquiridas. Trata-se, evidentemente, de uma esquematizao didtica, na qual sempre difcil incluir as
enzimopatias eritrocitrias, cujo defeito
congnito, intra-eritrocitrio, muitas
vezes virtual, e somente aparece quando
surge no plasma um agente estranho,
geralmente de origem medicamentosa.
Alm disto, existem condies em
que a hiperhemlise constitui um mecanismo subsidirio de anemia, como se
verifica nas anemias megaloblsticas e
hipocrmicas e em vrias outras hemopatias, desde que tenham atingido um
certo grau de intensidade.
Assim, as anemias ou estados hemolticos podem ser classificados em:

estomatocitose hereditrias; as anemias


por composio lipdica anormal do eritrcito e as observadas nas queimaduras extensas. Nesta classificao tambm deve ser includa a hemoglobinria
paroxstica noturna, que pOT razes didticas ser discutida num tem sobre
hemoglobinrias, no fim do captulo X.

1)

1. 1
1. 2 1. 3
2)

2. 1 2. 2 3)

3. 1 3.2 3. 3 -

Formas intraglobulares:

Defeitos da membrana
Defeitos metablicos
Defeitos da hemoglobina
Formas extraglobulares:

Mecanismos imunolgicos
Mecanis~os no imunes
Condies com componente
hemoltico:

Anemias megaloblsticas
Anemias hipocrmicas
Diversas condies com perturbaes graves do eritron.

No presente captulo, sero discutidas as anemias hemolticas devidas a


defeitos da membrana do eritrcito de
-seu sistema enzimtico. Os defeitos da
hemoglobina, as hemoglobinrias e as
anemias hemolticas de causas extraglobulares sero discutidas em captulos
prximos.

A membrana do glbulo vermelho -

inicialmente, para a compreenso de sua


patologia, ser discutida a ultra-estrutura, composio e funcionamento da
membrana do eritrcito (Brain).
Como j foi exposto, a hemcia
uma clula relativamente simples, cuja
nica funo transportar o oxignio
aos tecidos e remover uma parte do gs
carbnico destes para os pulmes. Para
preencher estas funes, necessrio que
contenha uma alta concentrao de hemoglobina por clula e que seja capaz de
circular atravs de capilares, cujos dimetros so muito menores que os da
prpria hemcia. Estas qualidades so
fundamentalmente relacionadas com a
superfcie celular e as propriedades da
membrana que a envolve.
A membrana do eritrcito tem as seguintes funes principais:
1) conferir hemcia em repouso sua
forma discide e apresentar um alto
grau de plasticidade, capaz de assegurar
ao sangue uma viscosidade excepcionalmente baixa e tornar os eritrcitos aptos
a atravessar os capilares inmeras vezes;
2) atuar como uma barreira semipermevel, contrapondo-se ao efeito osmtico da hemoglobina e mantendo a grande diferena entre a concentrao dos
cations- sdio e potssio- que existe
entre a clula e o plasma;
3) alm deste papel de barreira passagem livre dos ctions, a membrana
possui um sistema de transporte ativo,
dependente do sistema glicoltico eritrocitrio, cuja finalidade transferir ctions atravs da membrana, atuando
contra os gradientes de concentrao
presentes.

151(VIII) Anemias hemolticas_IIntroduo


Defeitos da membrana e do
metabolismo do eritrcito

Composio da membrana - a membrana que confere ao eritrcito todas estas propriedades lima estrutura muito
complexa, que tem a espessura de 75 A,
composta de protenas, lipdeos e carbohidratos. Embora muito j seja conhecido em relao s vrias propores dos
lipdeos existentes, assim como sobre a
membrana protica, h, no entretanto,
uma considervel controvrsia sobre como estes elementos combinam-se entre
si para formar a membrana da clula
propriamente dita. (Shohet e Lux).
As protenas da membrana a
maioria dos estudos sobre as protenas
do eritrcito realizada aps a rutura da membrana por vrios agentes
fsicos e qumicos. Muitas vezes so utilizados detergentes com esta finalidade.
Estes agentes rompem a ligao lipdeoprotena. As protenas obtidas por este
mtodo constituem cerca de 50% do
peso seco dos "fantasmas" eritrocitrios,
isto , do eritrcito que perdeu o seu
contedo de hemoglobina por um dos
meios acima referidos. O peso molecular
destas protenas varia de 15.000 a
150.000. Apresentam composio varivel, que relacionada com a sua posio relativa dentro da membrana. Algumas das fraes proticas que contm
uma alta proporo de aminocidos polares (hidroflicos) encontram-se localizadas nas camadas externa e interna da
membrana. Outras, com preponderncia
de aminocidos no polares, localizam-se
no interior da membrana. Com auxlio
de tcnicas mais refinadas, utilizando a
lise hipotnica, foi possvel extrair protenas que formam microfibrilas. Estas
protenas, que foram denominadas "espectrinas", so localizadas na superfcie
interna da membrana celular. Estas protenas tm muitas caractersticas das
protenas contrteis. Alm do que, tm
ntima relao com a ATPase ativada
pelo clcio ionisado, o que tambm
uma propriedade das protenas contrteis. Estudos recentes indicam que o desarranjo da estrutura microfilamentosa
desta protena pode ser a causa responsvel pela modificao da forma do
eritrcito na esferocitose hereditria
(Mady).

Lipdeos da membrana (Cooper)


em contraste com os limitados conhecimentos disponveis sobre as protenas,
um grande nmero de informaes foi
obtida sobre os lipdeos da membrana
eritrocitria. Porm, este conhecimento
tem trazido muito poucs contribuies
patologia eritrocitria. Os lipdeos
constituem 40% do peso total da
membrana de hemcia, separados em
duas classes principais: os fosfolipdeos
(70%) e os lipdeos neutros, dos quais o
colesterol o principal representante
(30%). Os fosfolipdeos so particularmente importantes para a determinao
da configurao estrutural da membrana, em virtude de sua composio molecular e propriedades. Os fosfolipdeos
da membrana eritrocitria permanecem
em relativa estabilidade e se dispem numa camada dupla, numa estrutura comparvel a um "sanduche", com os grupos hidrflicos polares dirigidos para a
face externa e interna da membrana, e
as cadeias hidrofbicas de cidos graxos
formando o centro da membrana. Ao
contrrio dos fosfolipdeos, o colesterol
encontra-se em troca constante com o
colesterol do plasma.
Os carbohidratos da membrana,
nas formas de glicoprotenas e glicolipdeos, constituem 8% do peso seco da
membrana eritrocitria. Parece que se
localizam preferencialmente na superfcie externa da membrana. O cido silico, que cmfere a carga negativa superfcie do eritrcito intato, encontrase ligado s glicoprotenas.
Organizao molecular da membrana- o modelo bsico da ultra-estrutu-

ra da membrana de uma camada dupla de fosfolipdeos, com a disposio j


descrita. A existncia desta estrutura
amplamente confirmada pela microscopia eletrnica de membranas fixadas em
osmium e por estudos mais recentes, com
anlise por difrao com raio-X (Weistein e McNutt). A grande questo a ser
resolvida como as protenas, que perfazem 50% do peso da membrana, esto
relacionadas com esta estrutura lipdica.
Vrios modelos tm sido propostos, como
o de Davson e Danieli. (Fig. 8 .1) Em to-

152

dos eles necessrio explicar a coexistncia da camada dupla lipdica com incluses de protenas. Estas tanto podem
ser encontradas de modo difuso ou formando grnulos.

Possivelmente

discide, do eritrcito em repouso. No


elstica, mas flexvel (Ponder). Esta
flexibilidade capacita o eritrcito a atravessar a microcirculao do organismo.

estes

O aspecto dos eritrcitos numa lmina

grnulos, visualizados em microscopia


eletrnica, representem grupos de protenas, os quais devem conter enzimas
glicolticos, fazendo parte de mecanismos de transportes ativos, e tambm outras protenas responsveis pela expanso ou contrao da superfcie celular
e que podem influenciar a permeabilidade da membrana.

corada d uma impresso completamente falsa de sua habilidade em atravessar


pertitos de 3,5 micra de dimetro, o
que representa menos da metade do di.metro da clula em repouso. Esta flexibilidade do eritrcito tem uma profunda
signifiao fisiolgica: uma suspenso
contendo 40 a 50% de partculas rgidas
apresentaria uma viscosidade que tornaria a circulao sangnea simplesmente
impossvel. Esta fantstica flexibilidade
do eritrcto conferida pela completa
falta de rigidez de sua membrana, que
se comporta como uma estrutura limitante semifl ui da (La Celle) . Uma propriedade essencial desta membrana
sua capacidade de recompor-se aps rU
tura. No caso, por exemplo, da formao do esfercito h perda de membrana
eritrocitria, provocando o aparecimento
de fragmentos eritrocitrios encontrados
em circulao. Estas perdas de membrana resultam numa modificao da rela~
o rea/volume da clula, com a tendncia geral a faz-la mais esfrica. Isto
determina provavelmente distrbios na
membrana residual, comprometendo a
flexibilidade celular e ocasionando uma
sobrevida encurtada do eritrcito lesado
(figura 8. 2).

Figura 8.1 - Modelo de membrana proposto por


Branto e Singer: a) diagrama como visto em
microscopia eletrnica; b) estrutura molecular proposta.

A membrana eritrocitria tem trs


propriedades fundamentais: 1) manter
a forma normal do eritrcito; 2) manter
um grau predeterminado de permeabilidade celular; 3) realizar funes de
transporte ativo. A membrana do eritrcito responsvel pelo aspecto usual,

/pelo bao!
Macrofagia

Fragmentao
,_,.esfera , _ , .

p~r

Hemlise
fragmentaao

"1

Fagocitose

Predisposio a fragmentar

Figura 8.2 Formao do microesfercito, segundo Weed e Reed (Amer. J. Med. 41: 681, 1966). Gom a
permisso dos autores.

153 (VIII) Anemias hemolticas I Introduo


Defeitos da membrana e do
metabolismo do eritrcito

A permeabilidade da membrana eritrocitria tem uma funo primordial na


composio hidroeletroltica da hemcia.
Este equilbrio governado por dois processos independentes: a difuso passiva
de gua e eletrlitos atravs da membrana e o transporte ativo de cations para
fora e para dentro da clula contra os
gradientes de concentrao (Passow). A
membrana do eritrcito possui um grau
notvel de discriminao na sua permeabilidade relativa a cations e anions. H
uma permeabilidade livre para a gua e
anions hidroflicos como o Cl- e o HC03.
A permeabilidade para os cations hidrofbicos Na e K entretanto um milho de vezes menor. A hiptese mais
simples para explicar esta descriminio
que exista na membrana eritrocitria
poros com ca tions fixados e com carga
positiva voltados para o exterior da clula.
A capacidade de transporte ativo
atravs da membrana explica a diferena
considervel de concentrao de sdio e
potssio observada entre o plasma e a
hemcia. Nesta, o sdio encontra-se na
concentrao de 7,5 mM, em contraste
com a do plasma, de 135 mM; o potssio
celular de 105 mM e o do plasma de
4.5 mM. Embora o citado mecanismo de
barreira da membrana explique em parte esta diferena de concentraes, necessrio sua manuteno a existncia
de um mecanismo ativo de transporte de
sdio para fora da clula e de potssio
para dentro da mesma. Desde que este
movimento processa-se contra os gradientes de concentrao, h necessidade
de consumo de energia para este processo. A eliminao ativa de sdio correlacionada com o influxo de potssio: 3
molculas de Na+ so "bombeadas" para fora, quando 2 molculas de potssio
so admitidas para dentro. A energia
necessria obtida atravs do ATP celular, a qual liberada por meio de
ATPases Na-K dependentes. Este sistema especificamente inibido por glicosdeo cardiotnico, a ouabaina.
O excessivo ganho de sdio pela hemcia, com o concomitante influxo de
gua, denominado por Nathan e Shohet "hidrocitose". Da mesma forma, a

perda excessiva de potssio, com uma


perda paralela de gua, denominada
"descitose".

Formas clnicas
Esferocitose hereditria

A esferocitose hereditria o arqutipo da doena hemoltica em que uma


modificao de forma do eritrcito determina sua captura e destruio pelo
retculo-endotlio esplnico. uma condio que parece ser transmitida de modo autossmico dominante com expressividade varivel, que caracterizada
pela presena no sangue circulante de
uma clula, o esfercito. Este apresenta
uma reduo da superfcie da membrana eritrocitria e um alto contedo de
hemoglobina. Por este motivo, este tipo
de esfercito, caracterstico da condio,
denominado "denso". Mas no sangue
perifrico destes doentes coexistem tambm eritrcitos de morfologia aparentemente normal e grandes reticulcitos
policromticos, que conferem o polimorfismo morfolgico visto habitualmente
na condio.
Alm da simples reduo de superfcie, na esferocitose h tambm uma diminuio desta superfcie em relao ao
volume da clula. Por isto, provvel que
o contedo de membrana por clula, na
esferocitose familiar, deve ser diminudo.
Entretanto, todos os estudos efetuados
at o momepto so controversos, possivelmente devido s falhas existentes no
conhecimento das protenas que compem a membrana celular. Por outro lado, o estudo do metabolismo eritrocitrio
na esferocitose familiar no detectou
qualquer anormalidade primria. Fenmenos secundrios foram encontrados,
como um maior aumento da atividade
da "bomba de sdio", mas trata-se de
um mecanismo reacional. Por isto, toda
a ateno foi voltada para a membrana
da hemcia, atrs de uma base molecular para a doena (Jacob, 1968).
No entanto, embora interessantes investigaes tenham sido efetuadas, o
mecanismo ntimo desta doena permanece desconhecido. Vrios autores apontaram o defeito na parte protica da
membrana. Destes estudos, o mais inte-

154

ressante refere-se possibilidade, j referida, da existncia de protenas microfilamentosas (Jacob e cols., 1971), cuja
estrutura estaria defeituosa na esferoci-

caracterizada pela trade anemia, ictercia e esplenomegalia. (Plancha VIII-2)


Em alguns casos observa-se tambm a
turricefalia e a presena de lceras de

tose familiar. Entretanto, at o momen-

perna. A gravidade da doena extre-

to, no foi possvel identificar esta protena de modo convincente. Alguns dados disponveis apontam a "espectrina"
como sendo possivelmente esta substncia. Trata-se de uma protena encontrada no eritrcito que forma fibrilas em
condies muito especiais. Outros trabalhos, de carter muito preliminar (Greenquist e Shohet), apontam uma quinase, cuja deficincia seria a responsvel
pelo defeito primrio da esferocitose familiar. Como se v, todos estes estudos
reforam a suspeita de que o problema essencial resida numa protena da membrana eritrocitria. Contudo, o defeito
(ou os defeitos) molecular essencial ainda permanece uma incgnita.
Apesar deste desconhecimento numa rea to essencial, o mecamsmo
da interao do ~sfercito com o bao
bastante bem conhecido (Weed). A anatomia do bao apresenta a particularidade nica de obrigar a uma porcentagem de eritrcitos passar atravs de um
filtro com poros de 3 a 4 micra, o que
torna este rgo o local ideal para captar eritrcitos indeformveis, como o esfercito. Certamente, a captao e destruio destes eritrcitos provoca uma
hipertrofia macrofgica, tal como vista
na histopatologia dos baos destes pacientes. Esta hipertrofia acentua o fenmeno da hiperhemlise, constituindo-se
um verdadeiro crculo vicioso (Weiis e
Tavassoli).
Um aspecto nico da anemia da esferocitose hereditria o baixo contedo
em 2,3-difosfoglicerato destas clulas.
Isto constitui uma falha paradoxal, pois
a presena de 2,3DPG constitui o melhor mecanismo de adaptao celular
anemia, como j foi discutido no captulo III. Entretanto, o alto contedo de
hemoglobina do esfercito compensa em
parte esta deficincia, permitindo uma
menor afinidade de oxignio, que prev
a hipxia celular (Huehns).

mamente varivel, sobretudo de famlia


para famlia, mantendo um padro relativamente constante dentro de uma famlia. Porm, em pelo menos 25% dos
casos no se obtm histria familiar, e a
ocorrncia parece ser espontnea. O recm-nato com esferocitose familiar pode
apresentar grave crise hemoltica, criando problema diagnstico com a anemia
hemoltica por incompatibilidade materno-fetal. Freqentemente estes casos tm
que ser tratados com exanguinotransfuso. Depois, nos primeiros anos de vida,
a doena tem em geral um curso brando, traduzindo-se mais por uma anemia
crnica, subictercia e um bao com
lento e progressivo crescimento. Raramente estes pacientes necessitam de reposies transfusionais, pois sua hemoglobina em geral se estabiliza em torno
de 8 gr/100 ml, cifra muito bem tolerada por estas crianas. Em no raros
casos a anemia inexistente, e o diagnstico somente efetuado por suspeio
levantada pela existncia de outro familiar com doena ativa. A ictercia pode
estar ausente em muitos pacientes. Em
outros pode aparecer de modo intermitente e sugerir diagnstico de outras
condies. Mas, na maioria dos casos, h
um certo grau de subictercia constante,
que pode ser agravada no decurso das
crises hemolticas. A longa persistncia
desta hiperbilirrubinemia determina a
formao de litase biliar negra, constituda por pequenos clculos de bilirrubinato (Plancha VIII-1). Devido s suas
peguenas dimenses, estes clculos podem migrar para o coldoco e determinar ictercia obstrutiva. Esta complicao em geral s vista na idade adulta,
sendo excepcional nos adolescentes. E
no infreqente que o primeiro motivo
de procura de auxlio mdico na esferocitose familiar em adultos seja determinada por crise de clica biliar. Neste caso, o achado de subictercia pode levar a
diagnstico errneo, e muitas vezes estes
pacientes so operados como portadores

Manifestaes clnicas da esferocitose familiar - clinicamente, a condio

155(VIII) Anemias hemolticas I Introduo


Defeitos da membrana e do
metabolismo do eritrcito

de doena hepatobiliar primria. O achado de litase negra, entretanto, deve orientar o cirurgio experimentado para o
verdadeiro diagnstico etiopatognico.
Os portadores de esferocitose familiar podem apresentar dois tipos principais de complicaes: o primeiro referese s crises sbitas de desglobulizao; o
segundo refere-se s crises de ictercia.
As crises de desglobulizao devem-se, na
maioria dos casos, insuficincia aguda da medula ssea, sendo denominadas por isto crises aplsticas ( Owren,
1948). Sua etiopatogenia explicada
pela falncia da medula ssea, que vinha
em regime de hiperproduo, com hiperplasia eritropoitica por vezes de at 10
vezes o normal. Obedece quase sempre
a infeces intercorrentes e caracterizase, clinicamente, pela sbita acentuao
da palidez sem aumento concomitante
da ictercia. Por outro lado, as crises de
ictercia destes pacientes devem-se a
dois mecanismos principais. O primeiro
refere-se s denominadas crises hemolticas: infeces intercorrentes podem determinar aumento de capacidade macro. fgica esplnica e ocasionar uma hiperhemlise mais intensa que a habitual,
tornando-se o paciente plido e mais ictrico. Muitas vezes, porm, estas crises
surgem sem uma causa demonstrvel,
seja infecciosa ou no. Finalmente, estes
pacientes podem apresentar crise ictrica, sem empalidecimento ou aparecimento de outros sinais clnicos de acentua.o da anemia. Deve-se suspeitar sempre, nestas condies, de complicao
obstrutiva hpato-biliar, principalmente
quando a condio ocorrer em indivduos
adultos.
O exame fsico destes pacientes exibe, como achados principais, a palidez,
a subictercia e a esplenomegalia. No
infreqente o achado da turricefalia, determinada pela expanso do dploe conseqente hipertrofia eritropoitica congnita. Entretanto, outros achados de
massas eritropoiticas extra-medulares
no so comuns nesta condio, como
por exemplo a ocorrncia da hiperplasia
eritride dos seios paranasais observada nos talassmicos. A esplenomegalia
apresenta dimenses muito variveis,

com tendncia a aumentar no decurso


da vida (Plancha VIII-1. 2). Por vezes,
pacientes com um grau mnimo de esferooitose familiar no anmica, descoberta apenas na investigao dos familiares de um paciente, nem mesmo apresentam o bao palpvel. Por outro lado,
adultos com forma intensa de esferocitose podem apresentar esplenomegalias
muito volumosas. Mas tanto um fato
quanto outro no o que mais se v,
e, em geral, estes pacientes apresentam
uma esplenomegalia apenas de dimenses mdias. Sua consistncia sempre
aumentada, sem chegar a ser ptrea. O
infarto esplnico uma rara ocorrncia
na esferocitose familiar.
Os achados radiolgicos esquelticos na anemia esferoctica so em geral
menos pronunciados que em outras formas congnitas, como a drepanocitose
ou as talassemias. Geralmente, as alteraes so somente observadas no crnio,
com alargamento do espao diplico,
com uma disposio perpendicular das
trabculas.
Investigao laboratorial - o achado de microesfercitos densos o selo
diagnstico da condio. So clulas pequenas, redondas, hipercoradas, sem a
parte central mais clara de hemcia normal (Plancha VIII-3). O nmero de esfercitos varia muito de um doente para
o outro e no guarda uma correlao
satisfatria com a gravidade da afeco.
Junto com os esfercitos so vistos reti-
culcitos, que na colorao. pantica aparecem como clulas mais basfilas, menos intensamente coradas e de dimenses maiores.
O teste da fragilidade s solues
hipotnicas de cloreto de sdio continua
sendo o mtodo clssico para confirmar
a existncia de esfercitos. Tendo estes
uma reduo da superfcie da membrana em relao ao volume da clula, esta
no capaz de tolerar a entrada de um
pequeno volume adicional de gua em
seu interior, como ocorre quando uma
hemcia colocada num meio de baixa
osmolaridade. Tanto mais esfrica a
clula, tanto mais fcil a sua hemlise
nestas condies. O teste caracterstico
da condio e pode ser sensibilizado uti-

156

lizando o artifcio de incubar o sangue


a 370 por algumas horas, sem adio de
glicose (Dacie) .
A auto-hemlise tambm pode ser
observada nestes casos: estes sangues incubados a 37, em condio de esterilidade absoluta, terminam por se auto-hemolisar, o que pode ser evitado pela adio de glicose ao sistema. Este teste foi
denominado por Dacie como auto-hemlise tipo I e tambm visto em condies que apresentam deficincia do sistema glicoltico eritrocitrio.
Estudos complementares, no essenciais para o diagnstico da condio,
compreendm a determinao do ferro
srico e da saturao da siderofilina ou
transferrina, que se encontram elevados,
como em qualquer anemia hemoltica
por hemlise extravascular. A bilirrubina deve ter predomnio indireto e suas
cifras so, em geral, pouco elevadas. Cifras elevadas, sobretudo com aumento
de frao direta, indicam complicaes
associadas, hepticas ou obstrutivas.
essencial efetuar o estudo imunolgico
destes pacientes, pelo menos com o teste
anti-globulina de Coombs, para excluir
as formas imunolgicas. O estudo da
medula ssea subsidirio e demonstra
uma intensa hiperplasia eritropoitica,
com predomnio de eritroblastos hemoglobinizados. (Plancha VIII-4) O ferro
medular, demonstrado pelo mtodo do
azul da Prssia, pode estar aumentado
ou normal, dependendo da rapidez com
que utilizado. A eritropoiese pode revelar um certo grau de transformao megaloblastide, o que nestes pacientes com
um alto ritmo de produo eritropoitica indica deficincia relativa ou absoluta
de folatos. Finalmente, o estudo deve ser
complementado com a investigao dos
familiares: a d!;lmonstrao de esferitos em familiares, mesmo sem doena
caracterizvel clinicamente, permite um
diagnstico quase de certeza da condio. A inexistncia . destes achados familiares fazem com que o diagnstico
seja apenas de alta probabilidade, j
que no h um teste especfico para o
diagnstico da esferocitose hereditria,
repousando este mais na excluso de outras causas de hiper-hemlise com esferocitose.

Tratamento - o paciente anmico com


esferocitose hereditria satisfatoriamente comprovada pelos mtodos descritos,
deve ser submetido esplenectomia.
Apenas duas ressalvas devem ser feitas~
A primeira refere-se aos pacientes de
baixa idade; nestes casos, a condio deve ser controlada clinicamente com administrao de folatos, preveno de infeces, eventuais reposies transfusionais durante crises anmicas, etc., aguardando a criana a tingir 5 ou 6 anos de
idade (Diamond). Isto nem sempre
possvel, e por vezes -se obrigado a realizar esplenectomias em crianas mais
jovens. Nestas condies, a resposta hematolgica adequada, mas estes_ pacientes apresentam, com uma freqncia muito alta, a ocorrncia de estados spticos fulminantes, especialmente
pneumoccicos. Esta complicao menos freqente em crianas operadas aps
o 6Q ano de vida e nos adultos. Sua explicao ainda no satisfatria, mas
indica que o bao representa um componente imunitrio muito prevalente
nos jovens: sua remoo determina uma
inferioridade imunolgica cujos riscos
devem ser considerados proibitivos. Pessoalmente, o autor, junto com Saulo Rolim, j observou trs ocorrncias destes
estados spticos gravssimos, que termi
naram por bito apesar de teraputica
antibitica macia. A segunda ressalva
refere-se aos casos de esferocitose sem
manifestaes clnicas, descobertas fortuitamente na investigao de uma famlia de portador da doena. Os autores divergem na indicao da esplenectomia nestes casos. H realmente uma razo fisiopatolgica, que seria a de reduzir
a hemlise, prevenindo assim a litase
pigmentar secundria com todas suas
implicaes. Na prtica, entretanto, o
problema decidido pelo paciente, que
em geral recusa a operao proposta,
por nada sentir.
O paciente esplenectomizado tem
sua condio clinicamente curada. Caso
isto no suceda, conveniente investigar
novamente o diagnstico, pois provavelmente o caso no seria realmente de esferocitose familiar e sim de uma condio hemoltica de outra natureza com
esferdtos no sangue circulante, fato

157 (VIII) Anemias hemolticas I Introduo


Defeitos da membrana e do
metabolismo do eritrcito

no raro em vrias outras entidades.


Por outro lado, a recorrncia tardia aps
a operao indica em geral a existncia
de bao acessrio que no foi removido
e que se hiperplasiou. O exame do sangue perifrico do paciente clinicamente
curado revela a persistncia dos esfercitos; a cifra eritrocitria torna-se normal, o nmero de reticulcitos diminui
tanto porcentualmente como em nmero
absoluto, indicando uma menor atividade medular para compensar a hemlise.
Pois na verdade esta persiste, apenas diminuindo muito e permitindo medula
uma compensao total. Esta hemlise
residual pode ser demonstrada por um
ligeiro aumento da bilirrubinemia indireta, o que no freqente, ou ento por
um aumento do urobilinogneo fecal,
este sempre presente. No sangue perifrico destes pacientes, alm dos dados
assinalados, so encontrados os aspectos
gerais que caracterizam os indivduos
asplnicos: a presena de hemcias com
ponteados basfilos e corpsculos de Howel-Jolly, ao par de raros anis de Cabot
e de um grau permanente de leucocitose,
geralmente em torno de 12.000 /mm3.
Eliptocitose hereditria
uma condio rara, que afeta cerca de 2 a 4 pessoas por 10.000, em estatsticas europias (Dacie). Caracterizase, como o .nome indica, pela existncia
de hemcias de forma elptica. (Plancha VIII-5) Estas so encontradas em
indivduos normais em cifras de at 10%
das clulas. No portador da condio,
esta cifra sobe de 25 a 75%. So hemcias de contornos ovais, normocrmicas
e normocticas. O defeito transmitido
de modo autossmico dominante, reconhecendo duas variedades, uma ligada
ao Rh e outra independente deste fator
(Morton). O defeito determina um certo
grau de encurtamento de sobrevida eritrocitria, o qual compensado facilmente pela medula ssea. Por este motivo, raramente tem traduo clnica.
Esta pode ocorrer na vigncia de complicaes, como infeces virais tais que
levam a um certo grau de depresso medular, que vai se traduzir por um estado
anmico moderado. Trata-se de uma variante mitigada das crises aplsticas da

esferocitose familiar. O autor teve oportunidade de estudar, com Stanislau Kaplan, um caso curioso, em que um indivduo portador de ovalocitose, submetido a uma ligao porta-cava por hipertenso porta, conseqente esquistossomose hpato- esplnica, persistia aps
a operao com hiper-bilirrubinemia indireta e cifra de reticulcitos elevada,
com medula com hiperplasia eritride.
Foi feita a suposio de que a esplenomegalia estivesse determinando uma hiperhemlise em paciente com defeito eritrocitrio. A remoo do bao corrigiu os
sinais de hiperhemlise, persistindo o
paciente com sua eliptocitose homozigtica inalterada.
O diagnstico efetuado unicamente pela morfologia eritrocitria do paciente e de seus familiares, no havendo
um outro teste especfico para a condio. O sistema Rh da famlia deve ser
estudado, para estabelecer qual a variedade do caso.
O tratamento em geral desnecessrio. Em condies de solicitao excessiva da eritropoiese, como na gestao, estes pacientes podem receber folatos. Alguns raros casos de esplenectomia
em pacientes homozigotos foram descritos na literatura.
Outras formas de defeitos da
membrana eritrocitria
Acantocitose - acantcitos so clulas
com projeo espiculadas irregulares.
Foram descritas numa rara condio, a
deficincia congnita de beta-lipo-protenas. Estes pacientes apresentam tambm graves perturbaes neurolgicas.
Clulas muito semelhantes a estes
acantcitos podem ser observadas em
pacientes com grave disfuno hpatocelular. Estes pacientes podem apresentar tambm hemcias em alvo. Estas ltimas so mais encontradas em pacientes portadores de obstruo biliar.
Na uremia so vistas clulas com espculas mais finas, denominadas por
Bessis equincitos e pelos autores americanos "burr cells" (clula em "carrapicho"). Estas clulas tem um bvio defeito na membrana, ainda no perfeitamente caracterizado. Surgem com fre-

158

qncia em numerosas condies hemolticas; so vistas com mais freqncia


na uremia.
Hemlise por fragmentao da membrana eritrocitria - tem sido demonstrado
que o trauma mecnico determina fragmentao do eritrcito, com o aparecimento de formas muito bizarras no sangue circulante, imitando capacetes,
tringulos, etc. Isto deve-se principalmente extraordinria capacidade de
reparao da membrana eritrocitria,
que imediatamente reconstitui o fragmento de hemcias danificado pelo trauma. As causas destas leses traumticas
so numerosas. A mais comum a provocada por vasos cuja luz foi alterada
por doena e que expem o eritrcito a
leses fsicas, durante o percurso em seu
interior. Como isto somente sucede
quando os eritrcitos circulam pelos pequenos vasos, a condio foi denominada
como anemia microangioptica hemoltica (Linton). Outra causa de hemlise
mecnica observada na coagulao intravascular disseminada, em que a fibrina encontra-se disseminada pela microvasculatura, captando e fragmentando os eritrcitos (ver captulo XXIII).
Na prpura trombtica trombocitopnica, uma rara entidade purprica caracterizada clinicamente pela prevalncia
de sinais neurolgicos centrais, ocorre
tambm fragmentao eritrocitria com
anemia hemoltica conseqente. Na hemoglobinria de marcha, a fragmentao eritrocitria ocasionada pela microvasculatura do p de encontro a superfcies duras: os eritrcitos so esmagados com conseqente hemlise (Davidson). A condio corrigida muito
simplesmente com o uso de calados forrados com esponj de borracha. Outra
condio importante de fragmentao
eritrocitria observada nas prteses
valvulares cardacas. A turbulncia lo.cal, especialmente no caso de vlvulas
articas, uma causa comum de hemlise mecnica (Marsh e Lewis).
A traduo destas diferentes formas
de fragmentao eritrocitria varia conforme a doena subjacente e intensidade e permanncia da hemlise. Em
casos de ocorrncia espordica, como a

hemoglobinria da marcha, uma elevada quantidade de hemoglobinena determina apenas a hemoglobinria com
sua sintomatologia (calafrios, astenia,
dor lombar, etc.), que cede pssado um
curto perodo. Nos casos de uma fragmentao permanente, como no caso da
prtese valvular, a exteriorizao inteiramente diversa: a permanente hemlise
intravascular com hemoglobinemia persistente esgota os mecanismos normais
corretivos e surge a hemoglobinria. Como esta em geral mnima, a nica traduo vai ser a de uma lenta espoliao
em ferro, que termina por determinar
uma anemia ferropriva associada. Nos
outros casos, a doena prevalente domina
o quadro clnico, como na coagulao intravascular disseminada ou na prpura
trombtica trombocitopnica. Na anemia microangioptica quase sempre h
hipertenso, que foi a causa determinante da modificao vascular e instala-se posteriormente uremia. Na infncia, observado um quadro urmico-hemoltico que obedece em parte ao mecanismo descrito, mas cuja patofisiologia
completa ainda objeto de discusses
(Lieberman).
Anemias hemolticas devidas
a defeitos metablicos do eritrcido
DefiCincia de glicose-6-fosfato-desidrogenase - crises de hemlise extremamente graves foram observadas pela primeira vez em indivduos tratados em
1926 com um anti-malrico, a pamaquina. Durante a 11 Guerra Mundial, foram
novamente obsetvados casos semelhantes, desta vez desencadeados pela primaquina (Beutler). A existncia de um fator gentico foi suspeitada, pois as crises
ocorriam sempre em soldados negros.
Logo aps foi demonstrado que 10% dos
homens negros americanos tinham eritrcitos com uma susceptibilidade anormal droga. Foi ento demonstrado que
esta susceptibilidade devia-se a uma variante instvel de glicose-6-fosfato-desidronegase. O mecanismo do comprometimento celular foi posteriormente esclarecido: a presena de glutation, que
existe no eritrcito em alta concentrao

159(VIII) Anemias hemolticas I Introduo


Defeitos da membrana e do
metabolismo do eritrcito

(2mM), protege os tiols da globina e as


protenas da membrana de oxidao irreversvel. O glutation mantido em seu
estado reduzido pelo NADPH, gerado
pelo ciclo aerbio das pentoses (ver
captulo anterior). Eritrcitos com deficincia de enzimas responsveis pelo ciclo das pentoses tm uma capacidade de
gerar NADPH diminuda e, por isso, so
anormalmente sensveis a compostos
oxidantes. Mesmo os prprios eritrcitos
normais so sensveis a estes agentes.
Nestes, contudo, o ciclo das pentoses pode
ser acelerado at 30 vezes o normal e
produzir bastante NADPH para reduzir
at uma certa quantidade de oxidante.
Por isso, s um nvel muito elevado do
agente oxidante pode atingir a clula
.-,ormal, enquanto uma dose modesta do
mesmo agente pode causar danos irreversveis a uma clula com um ciclo das
pentoses deficiente. Estes eritrcitos no
podem, como a clula normal, acelerar o
seu metabolismo em face de agentes oxidantes anormais, embora sejam capazes
de realizar uma funo normal dentro
de condies fisiolgicas. A primaquina
e outras drogas oxidantes causam hemlise por precipitarem a hemoglobina desnaturada dentro do glbulo. Estes precipitados formam massas denominadas
corpsculo de Heinz, que so facilmente
demonstrveis com corantes supravitais,
como o violeta de metila. Estas partculas
so removidas do sangue pelas clulas
macrofgicas do bao e do sistema reticulohistiocitrio em geral. Por isto, so
vistas em nmero muito maior dos indivduos esplenectomizados. Hemcias com
uma efrao (denominada pelos autores
americanos "eaten-out"), possivelmente resultante da remoo de corpsculos de Heinz, so vistas nos pacientes
portadores de bao. Esfercitos tambm
surgem algumas horas a ps o incio da
hemlise e podem ser formas de reparao destas clulas, que tiveram parte de
sua membrana perdida.
Esta entidade a mais comum das
deficincias enzimticas do eritrcito, estimando-se que exista no mundo pelo
menos 100 milhes de pessoas portadoras
de um grau varivel da deficincia. J
foram descritas mais de 50 variantes de

glicose-6-fosfato-desidrogenases instveis.
A mais comum, denominada variedade
africana, uma condio recessiva, ligada ao sexo, que afeta 10% dos negros
americanos. Uma variedade caucasiana
Mediterrnea, encontrada na Sardenha,
nos judeus sefaraditas, rabes e outras
populaes mediterrneas, determina
uma forma de deficincia mais severa
que a encontrada entre os negros americanos.
Sendo o gene da glicose-6-fosfatodesidrogenase ligado ao sexo, os homens
tm somente um tipo do enzima. As mulheres podem ser homozigotas normais,
homozigotas anormais ou heterozigotas.
Nestes casos, os eritrcitos e os tecidos
contm dois tipos de enzimas. O estudo
gentico foi facilitado pela descoberta
que as glicose-6-fosfato dos caucasianos e
dos negros podem ter mobilidade eletrofortica diferente. A do caucasiano denominada B, pertencendo a esta variedade tanto as variedades caucasianas normais quanto as anormais (ver Tabela
VIII-1). J os negros americanos podem
tambm apresentar esta glicose-6-fosfato
tipo B (70'/r da populao negra) como
apresentar uma outra variedade, denominada tipo A, que migra eletroforeticamente mais rapidamente. Um tero desta populao apresenta uma subvariedade de glicose-6-fosfato desidrogenases, denominada A- Portanto, na populao
negra americana so encontradas trs
variedades do enzima: 1) a forma B,
normal, idntica dos caucasianos; 2)
a forma A-, presente em 20% dos negros, cuja atividade enzimtica normal
e somente reconhecida pela mobilidade
eletrofortica diferente; 3) a forma A-;
presente em 10 a 20% dos negros e cuja
atividade enzimtica de apenas de 5 a
10% do normal; a atividade do enzima
no eritrcito jovem quase normal, mas
cai muito rapidamente com o envelhecimento celular. Portanto, ao que tudo
indica, esta variante A- lima forma
instvel de glicose-6-fosfato. Conforme
j foi exposto, a populao caucasiana
tem normalmente uma glicose-6-fosfatodesidrogenase do tipo B. Este enzima pode apresentar variantes inativas, dos
quais a nica clinicamente importante

160
Tabela Vlll-1
Caractersticas das principais variantes de deficincia
de glicose-6-fosfato deshidrogenase

Populao

Caucasiana normal
Negra normal
Negra deficiente
Caucasiana deficiente

Atividade
do enzima
(%do
normal)

Mobilidade
eletrofortica

100
100
10 a 15
Oa 7

B
B ou A
A(-).
B

Sensibilidade a oxidantes

Favismo

No
No
Sim
Sim

No
No
No
Sim

AHCNE
(*)

No
No
No
Sim

(Mediterrnea)
(*)

AHCNE: anemia hemoltica crnica no esferoctica.

a variedade denominada Mediterrnea.


A freqncia do gene responsvel por
esta forma anormal pode variar de menos de 1 para 1.000 na populao do
norte da Europa a 50'7c entre os judeus
kurdos do sexo masculino. A atividade
enzimtica dos indivduos que herdaram
este gene anormal muito baixa, por
vezes menos de 1 '7c do normal.
A hemlise patolgica somente surge nos portadores da variedade africana
A-aps a administrao de medicamentos oxidantes ou no decurso de processos
infecciosos. J nas variedades caucasianas, devido s cifras extremamente baixas do enzima nos eritrcitos, mesmo as
clulas jovens so desprovidas de glicose-6-fosfato desidrogenase. Por isto, a
crise induzida pelos agentes oxidantes
extremamente severa, destruindo quase
toda a populao eritrocitria. Um nmero aprecivel destes pacientes falece
se no for administrada transfuso de
sangue. O comportamento da crise hemoltica na variedade africana inteiramente diferente: havendo uma cifra
mais elevada do enzima nos eritrcitos,
e sendo o nvel nas hemcias jovens satisfatrio; a destruio compromete
uma porcentagem aprecivel mas limitada dos glbulos. Com isto, fica assegurada a sobrevivncia do paciente e a sua
"imunidade" transitria administrao
de agentes oxidantes.
Alm desta maior gravidade da hemlise produzida por medicamentos, os
portadores da variedade Mediterrnea
apresentam tambm crises hemolticas
gravssimas quando expostos a uma

planta encontrada na rea mediterrnea,


a fava. A crise surge em indivduos expostos ao plen da planta, mas os casos
mais dramticos so vistos em crianas
aps a ingesto de gros frescos ou parcialmente cozidos de Vicia faba. Surge
ento um quadro clnico severo, com
mal~estar, calafrios, cefalia, nuseas e
vmitos, e dores lombares. A severidade
da hemlise intravascular determina logo aps intensa hemoglobinria. Em alguns casos fulminantes a morte pode
ocorrer durante a crise; mas, na maioria
dos casos, h recuperao e o paciente
fica imune doena por seis semanas. O
nico tratamento efetivo a transfuso de sangue de um indivduo no portador da deficincia.
O paciente caucasiano, portador de
deficincia muito severa do enzima, pode apresentar, afora estes graves acidentes hemolticos, uma anemia hemoltica
no esferoctica crnica, geralmente de
grau no muito acentuado.
O nvel de glicose-6-fosfato-desidrogenase, como alas de todos os outros enzimas eritrocitrios, declina com o envelhecimento do glbulo. Nas pessoas com
deficincia congnita, estes nveis caem
a cifras to baixas que no se consegue
dosar o enzima nos glbulos velhos. Por
isto, os pacientes expostos s drogas oxidantes tm 20 a 30% de seus glbulos
afetados, cifras estas que correspondem
populao eritrocitria envelhecida.
Em casos mais graves esta populao
susceptvel maior. J as clulas novas,
formadas pela medula como resposta
crise hemoltica, apresentam nveis sa-

161 (VIII) Anemias hemolticas I Introduo


Defeitos da membrana e do
metabolismo do eritrcito
Tabela Vlll-2
Compostos que podem induzir hemlise em indivduos com deficincia de
glicose-6-fosfato-deshidrogenase

ANTIMALARICOS
Primaquina
Pamaquina
Penaquina
Plasmoquina
SN 3883
SN 15324
CN 1110
Quinocide
Atebrina
Quinina
(*)

SULFONAMIDAS
Sulfamilamida
Acetilsulfanilamida
Sulfacetamida
Sulfametoxipiradizina
Azulfidina
Gantrisina

NITROFURONAS

ANALGIOSICOS

OUTROS

Furadantina
Furoxona
Altafur
Furacin

Acido Acetilsaliclico
Acetanilide
Fenacetin
Piramido
Antipirina

Dimercaprol (BAL)
Azul de Metileno
Naftalina
Acido aminosaliclico
Vitamina K

SULFONAS
Sulfoxona
Tiazolsulfona

Determinam hemlise apenas nos indivduos com a variedade Mediterrnea.

tisfatrios de enzimas. Por este motivo,


a dosagem da glicose-6-fosfato-desidrogenase oferece resultados falsos aps a
crise. Na Tabela VIII-2, tomada de Jandl,
esto assinaladas as drogas que com
mais freqncia determinam episdios
hemolticos. Os medicamentos assinalados com um asterisco determinam problemas apenas nos indivduos caucasianos, no afetando os negros (americanos). Todos estes compostos em doses
elevadas podem ser hemolticos mesmo
nos indivduos normais ou portadores de
insuficincia renal.
O diagnstico da deficincia efetuado com uma srie de testes. A condio fcil de detectar no indivduo
masculino e na mulher homozigtica. A
deteco na mulher heterozigtica exige
tcnicas sofisticadas. A deteco imediatamente aps a crise hemoltica tambm
oferece dificuldades. Os testes qualitativos para o ensaio da condio so baseados na descolorao do azul brilhante
cresil ou de outros corantes, na reao
do sangue com ascorbato e cianeto e em
testes baseados na fluorescncia do fosfato de nicotininamida-adenina-nucleotdeo reduzido (NADPH) (Beutler). A
caracterizao exata do enzima exige
uma investigao mais qualificada, incluindo o ensaio do enzima em condies
timas de atividade e o estudo da cintica do enzima.
O exame do sangue perifrico normal fora das crises hemolticas. No decurso da crise observam-se glbulos pequenos ou fragmentados, com contorno
irregular, conforme j foi assinalado. Os

corpsculos de Heinz no so habitualmente encontrados nos indivduos portadores de bao, exceto de uma maneira
muito fugaz durante a crise.
A condio deve ter o seu controle
baseado em medidas preventivas. O tratamento resume-se a medidas gerais e a
transfuses, quando necessrias, de sangue de doador normal.
Deficincia de piruvato-quinase - este
enzima cataliza a converso do fosfoenolpiruvato e do difosfato de adenina a piruvato e trifosfato de adenosina, respectivamente. Sua deficincia pode ser herdada como um trao autossmico recessivo. Foi a primeira deficincia descrita
no sistema glicoltico eritrocitrio, na
investigao das ento denominadas anemias herriolticas familiares no esferocticas (Dacie). A exteriorizao clnica
muito varivel: em alguns casos h hemlise e ictercia peri-natal; em outros
casos a hemlise de carter crnico e,
finalmente, em outros pacientes no h
mesmo anemia. A destruio globular
nesta condio em grande parte heptica, mas a participao esplnica suficientemente importante para que a esplenectomia seja indicada em alguns
casos.
Anemias por outras deficincias enzimticas no sistema glicoltico eritrocitrio
- deficincias de quase todos os enzimas que participam da cadeia de EmbenMeyerhof j foram descritas. So casos
raros, representando modelos naturais
importantes para o conhecimento da pa-

162

tologia metablica do eritrcito, mas sem


importncia clnica maior. Quase todos
os casos tm em comum os seguintes
achados: anemia hemoltica no esferoctica, deficincia de ATP celular e nveis de potssio globular tambm baixos.
O diagnstico destas condies repousa
na dosagem do enzima.

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.

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Plancha VIII
Anemias hemolticas congnitas
(defeitos da membrana eritrocitria)
Figura 1 - Enorme esplenomegalia em pacinte
esplenectomizada em idade adulta por esferocitose familiar. Foi efetuada colecistectomia simultne: notar a vescula aberta, contendo numerosos clculos de bilirrubinato, de cor negra. Paciente operada pelo Dr. Carlos Monteiro, com cura
clnic.
Figlua 2 - Criana portadora de eferocitose familiar com volumosa esplenomegalia e moderada
hepatomegalia.
Figura 3 - Aspecto do sangue perifrico em anemia esferoctica familiar: notar a anisocitose e o
predomnio de pequenos eritrcitos hipercorados,
sem centro claro, os esfercitos. (Obj. 50 Hl oc.
10- col. MG""

I63 (VIII) Anemias hemolticas I Introduo


Defeitos da membrana e do
metabolismo do eritrcito

Figura 4 - Aspecto da citologia de puno medular em caso de esferocitose familiar: hiperplasia mielide, com predomnio absoluto de hiperplasia eritropoitica, de morfologia norm oblstica.
(Obj. 50 Hl, oc. 10, col. MGG).
Figura 5 - Paciente portadora de forma homozigtica de eliptocitose. Sem anemia clinicamente.
Notar o neutrfilo plurisegmentado. A prevalncia
destas formas no esfregao indica carncia de tolatos associada, em qualquer forma de anemia he0
molitica. (Obj. 85 Hl - oc. 10- Col. MGG).

165

Captulo IX

Anemias hemolticas - 11
As hemoglobinopatias
As talassemias

Como j foi estudado no Captulo


anterior, as modificaes da viscosidade
e plasticidade dos eritrcitos tm profunda influncia na sua capacidade de atravessar a microcirculao. Estas propriedades dos eritrcitos tm ntima relao
com a hemoglobina que transportam.
Modificaes da estrutura desta, que resultem em alteraes de sua solubilidade, vo refletir-se na plasticidade do glbulo e dificultar seu trnsito pela microvasculatura. Por outro lado, mesmo nas
alteraes que no comprometam to radicalmente este trnsito, a falta de plasticidade dos eritrcitos vai determinar
sua destruio precoce, retidas como so
estas hemcias indeformveis por poros
existentes na circulao esplnica, s
permeveis a glbulos cuja plasticidade
permita sua passagem, pois apresentam
dimetro muito inferior ao do eritrcito.
(Figura 1, no Captulo I). Os glbulos
aprisionados so captados pelas clulas
macrofgicas, que processam sua destruio. Estes dois aspectos - bloqueio da
microcirculao e hiperhemlise - so
os traos fundamentais na patologia dependente das alteraes da estrutura mo-

lecular da hemoglobina, embora existam


outros clinicamente menos importantes.
No presente captulo sero discutidas
principalmente as duas formas mais importantes de hemoglobinopatias: a anemia falciforme e as talassemias. Na primeira entidade h uma simples substituio de um aminocido nas cadeias beta. Isto acarreta a formao de um gel
no momento em que a hemoglobina encontra-se desoxigenada. Este gel tem tendncia a assumir uma forma alongada,
de aparncia cristalina, denominada
tactide. Esta configurao especial da
hemoglobina deforma a hemcia, que
assume a configurao de uma foice. As
modificaes resultantes na viscosidade
e na configurao das hemcias levam
sua destruio e obstruo microvascular. Nas segundas condies, as talassemias, h uma depresso da sntese de
uma ou mais das cadeias de globina. Isto resulta numa deficincia de hemoglobina nos eritrcitos, traduzindo-se por
uma anemia hipocrmica. O desequilbrio de sntese das cadeias determina
tambm uma precipitao da cadeia formada em ritmo normal e que no encon-

-L

166

tra a cadeia correspondente, cuja formao foi deprimida, para formar o dmero
normal. Disto resultam corpsculos de
incluso que levam destruio precoce
destes glbulos.
Estas noes permitem dividir as hemoglobinopatias em dois grandes grupos:
1<>) as hemoglobinopatias devidas a modificaes qualitativas nas cdeias globnicas por substituio ou deleo na sua
seqncia normal de aminocidos; 2<?) as
hemoglobinopatias devidas a modificaes quantitativas na composio do tetrmero da hemoglobina, devidas a deficincia de produo relativa ou absoluta
de algumas das cadeias normalmente
sintetizadas na espcie humana. Uma exceo a esta classificao representada
por uma hemoglobina muito rara, mas
extremamente interessante, a hemoglobina Lepore, em que h depresso da formao de tetrmeros normais HbA e
HbA2, simultaneamente com a sntese de
uma cadeia anormal no alfa, possivelmente hbrida, delta-beta. A estes dois
grupos poderiam ser acrescentadas as
formas mistas de hemoglobinopatias, em
que, no mesmo paciente, h superposio de mais de uma deficincia hemoglobnica, como na associao da talassemia
com a drepanocitose.

Hemoglobinopatias
qualitativas: patologi das
variantes anormais da
hemoglobina
Pensava-se que a sntese das cadeias
globnicas (alfa, beta e delta) estivesse
sob o controle de um par de genes allicos. Sabe-se agora que a sntese de cada
cadeia humana de hemoglobina alfa ou
gama pode ser controlada por um par
de genes no allicos. A hereditariedade
das variantes das hemoglobinas obedece
a um modelo mendeliano simples, ou seja, um indivduo pode ser homozigoto ou
heterozigoto para uma variedade estrutural.
Atualmente, graas aos trabalhos de
Lehmann e deoutrosinvestig.dores,mais
de 120 variedades de hemoglobinas j foram isoladas. Entretnto, apenas umas
poucas determinam fenmenos patolgi-

cos importantes. Estes podem resultar de


alteraes de solubilidade da hemoglobi- '
na ou de sua instabilidade estrutural.
So modificaes que vo abreviar a sobrevida eritrocitria, determinando quadros clnicos de anemias hemolticas
mais ou menos ostensivos. Outras alteraes da estrutura da hemoglobina perturbam a afinidade desta com o oxignio, e em certos casos pode resultar em
quadros clnicos de poliglobulia. E, final.mente, tambm podem ser encontradas
hemoglobinas com dupla caracterstica:
instabilidade e afinidade alterada pelo
oxignio. Com exceo das modificaes
relacionadas com a solubilidade da hemoglobina, todas as outras constituem verdadeiras raridades, extremamente importantes para o conhecimento da patofisiologia da hemoglobina, mas sem qualquer
importncia na prtica clnica.
As modificaes estruturais da hemoglobina podem ser classificadas em
duas formas principais: 1) modificaes
ocasionadas pela substituio de um aminocido externo da molcula da hemoglobina, o que determina alterao de
carga da molcula (modificao polar):
2) modificao ocasionada pela substituio de um aminocido interno da hemoglobina (modificao no polar). No
primeiro grupo temos como exemplo a
hemoglobina S. No segundo, as hemoglobinas M. As expresses "interno" e "externo" referem-se s localizaes dos
aminocidos na disposio espacial assumida por cada cadeia hemoglobnica,
que assume disposies helicoidais e es. fricas (em nmero de 8), conectadas
entre si por curtos segmentos no helicoidais (Figura 9 .1), assumindo cada subunidade uma conformao praticamente
esfrica.
Hemoglobinas anormais resultantes da
substituio de um aminocido externo

- embora a maioria das substituies


descritas no acarretem qualquer alterao demonstrvel clinicamente, algumas
delas so extremamente crticas e determinam doenas importantes, como as
provocadas pela hemoglobina S e C e, em
grau menor, pelas hemoglobinas D e E.
Na maioria dos casos, estas condies so-

167 (IX) Anemias hemolticas- II


As hemoglobinopatias
As talassemias

Figur 9.1 - Modelo da hemoglobina do cavalo derivado de estudos de difrao com Raios-X por M.F. Perutz. (Seg. Hutchison, An introduction to the haemoglobinopathies - Edward Arnold Publishers. London. 1967).

do Plasmodium falciparum, e j foi su-

mente apresentam sua exteriorizao


clnica completa no homozigoto.

gerido que o gene flcmico protegeria


estes pacientes da malria, a qual teria
efetuado uma seleo dizimando os indivduos normais e poupando os portadores
de hemoglobina S, que perderiam apenas
os homozigotos, o que representaria apenas um quarto da populao. Esta teoria
de seleo ambiental, denominada de
"polimorfismo balanceado" sofreu sria

A hemoglobina S - o gene da anemia


falciforme extremamente difundido no
centro-oeste da Africa, a tingindo cifras
de 5 a 20 o/c desta populao. E tambm
encontrado em reas isoladas, como a
Ilha de Chipre, a Grcia, o Oriente Mdio e em alguns locais da ndia. (Figura 9. 2). Sua distribuio superponvel

--- ---

Talassemia

vA Anemia falciforme
@c o

Figura 9.2 - Distribuio geogrfica das hemoglobinas S, C, D e E e da talassemia no Velho Mundo. Segundo Lehmann e Huntsman, op. ct.

168

objeo com os trabalhos de KonoteyAhulu em Ghana, onde foi demonstrada


uma alta incidncia de ter maligna entre os portadores de anemia falciforme,
sendo uma das principais e mais graves
causas no desencadeamento das chamadas crises falcmicas. (Adeloye e cols.).
A anemia falciforme um processo
hereditrio, determinado por um gene
senidominante no conceito mendeliano
(Stamatoyannopoulos e Nute). Assim, a
presena de um nico gene no heterozigoto implica somente a anomalia globu-

lar, sem expresso clnica, enquanto o


estado homozigtico determina a doena com sua exteriorizao completa. Portanto, o gene da drepanocitemia exterioriza-s sempre como dominante e determina a anomalia globular, mas no
tem expressividade suficiente para determinar a anemia no estado heterozigoto. Por outro lado, o gene no totalmente recessivo, pois se exprime pela dismorfia eritrocitria, no heterozigoto. O
esquema da Figura 9. 3 exprime esta mo~
dalidade de transmisso gentica.

Figura 9.3 - Hipteses do cruzamento de um indivduo normal (AA) com um portador (AS) e do cruzamento
de dois portadores.

O paciente homozigoto para a Hemoglobina S (Alfa2beta2) apresenta


uma anemia hemoltica grave. A anormalidade reside na alterao do 6<> aminocido da cadeia beta, o cido glutmico, substitudo por uma valina. O cido
glutmico um aminocido polar, ao
contrrio da valina. Isto confere molcula a diferena fsico-qumica responsvel pelo afoiamento. O mecanismo
deste ainda no foi inteiramente esclarecido, porm algumas noes j so bem
conhecidas.
A hemoglobina normal cristaliza-se
numa soluo na concentrao de 55%;
a porcentagem de hemoglobina existente dentro do eritrcito no est longe
desta concentrao (35%). V-se, pois,
que a hemoglobina encontra-se em limites muito crticos de solubilidade no interior da hemcia, e molculas de hemoglobina normal em estados pr-cristalinos dentro de eritrcitos j foram descritas por Ponder. As graves implicaes

de uma deficincia de solubilidade da. hemoglobina so portanto bvias, e luz


desta noo o fenmeno do afoiamento
deve ser considerado. bem conhecida
como a relativa insolubilidade da hemoglobina S reduzida predispe formao
de cristais semelhantes a agulhas. Quando se formam dentro do eritrcito, estes
cristais desfiguram o "envelope" eritrocitrio, conferindo a bizarra configurao
de uma foice. Algumas destas clulas podem retornar sua forma normal quando o eritrcito novamente reoxigenado.
Mas um certo nmero de clulas ficam
definitivamente afoiadas. A sobrevida
destas clulas deformadas estimada em
dois dias.
Perutz e cols. demonstraram que a hemoglobina A e S tm a mesma solubilidade quando oxigenadas. Ao sefem desoxigenadas, a hemoglobina A perde 50%
de sua solubilidade e a hemoglobina S
perde 100 vezes. Por isto, quando uma
soluo concentrada de hemoglobina S

169 (IX) Anemias hemolticas- li


As hemoglobinopatias
As talassemias

examinada ao microscpio, pode ser vista


uma formao de cristais cujo comprimento varia de 1 a 15 micra e que tm
uma notvel semelhana com a forma das
hemcias em foice. Como estes cristais
somente crescem em comprimento e no
em espessura, foram denominados tactoides, que um termo tcnico aplicado aos
cristais unidirecionais. Murayama foi o
primeiro pesquisador a verificar que a
hemoglobina S dispunha-se no interior
da hemcia foiada em microtbulos,
uma disposio espacial que parece ser
caracterstica da molcula desta hemoglobina, como foi confirmado por estudos de difrao ao raios X, por Perutz.
Pauling, segundo Lehmann, comparou o fenmeno do afoiamento a uma
reao antgeno-anticorpo: o assentamento perfeito de superfcies que se comOxigenado
HbA

plementam (embora, como bvio, no


pretendesse entrever qualquer mecanismo imunolgico no fenmeno: a comparao simplesmente didtica, para demonstrar a analogi da configurao dos
dois fenmenos).
muito possvel que a substituio
de um cido glutmico, carregado, por
uma valina no polar, faa com que a valina v aderir-se a um stio complementar nas cadeias alfa e beta, de uma molcula vizinha, acessvel unicamente aps
o movimento molecular ocasionado pela
desoxigenao da molcula de hemoglobina (ver Fig. 9. 4). desnecessrio dizer
que as expresses "complemento" e
"complementar" so aqui empregadas no
sentido etimolgico da palavra e no no
imunolgico, como bvio.
Oxigenado
Hbs

Reduzido
HbA

Reduzido
Hbs

~ ~ ~
Oxigenado HbA

Reduzido HbA

Oxigenado Hbs

~~
Reduzido Hbs (afoiamento)

~~~~
Reduzido Hbs

HbA (afoiamento interrompido)

Figura 9.4 Esquema sugerido por Perutz para explicar o fenmeno do afoiamento. Para que o afoiamento ocorra necessrio os stios "valina" (v) e "complementar". O primeiro existe tanto na forma re.
duzida como na oxidada da hemoglobina S. O ltimo presente tanto na forma reduzida da Hb A como da
Hb S. Por isto, somente a molcula da Hb S possui ambos os elementos necessrios para que O alo iamento ocorra. (Segundo Lehmann e Huntsman, op. cit.).

170

Possivelmente, todas estas caractersticas superpondo-se (baixa solubilidade na forma desoxigenada + formao de'
cristais que se dispem em microtbulos
+ crescimento tactide) seriam os fatores desta configurao to especial da
hemoglobina S, com suas implicaes fisiopatolgicas to. graves.
A hemoglobina F (alfa2gama2),
cuja composio inteiramente normal nos pacientes portadores de anemia falciforme (pois as cadeias alteradas
so as beta e a hemoglobina F a 2 y2 )
tem a notvel particularidade de reduzir
a intensidade do afoiamento. Vrias experincias in vitro confirmam este fato,
assim como a observao clnica de uma
condio denominada "persistncia hereditria da hemoglobina fetal". Quando
os pacientes so duplamente afetados
pela anemia falciforme e por esta condio, o fenmeno do afoiamento assume
um feitio muito mais brando, e o curso
clnico da enfermidade mais benigno.
(Weatherall e cols.).
A fisiopatologia da anemia falciforme marcada por dois fatos fundamen-

tais: 19 - a anemia hemoltica resultante da curta sobrevida destes eritrcitos;


29 - a impossibilidade das clulas afoiadas circularem nos pequenos vasos. O
tempo necessrio para um eritrcito afoiar consome vrios segundos. Por isto, as
formas clssicas de foice no so to fre-
qentes no sangue circulante destes indivduos, pois embora os eritrcitos passem um tempo prolongado nas veias e no
bao, este no suficientemente longo
para que as clulas assumam a 'conformao em foice irreversvel: logo que retornam aos pulmes so novamente reoxigenadas e revertem, em sua maioria,
morfologia eritrocitria normal. Por
isto a estase um fenmeno essencial para que o afoiamento in vivo dos eritrcit,os torne-se irreversvel. A estase contribui para causar acidose local, pois o
oxignio removido da hemoglobina pelos tecidos adjacentes e os catabolitos no
so carreados pela circulao. Esta acidose determina um desvio da curva de
dissociao da hemoglobina para a direita, o que toma a hemoglobina menos

vida pelo oxignio e contribui para facilitar ainda mais a sua desoxigenao.
Tudo isto toma a hemoglobina S mais insolvel e os eritrcitos mais afoiados.
O que determinar mais estase e esta, por
sua vez, mais acidose. Assim, v-se que
um crculo vicioso estabelecido, em que
a estase, a acidose e o afoiamento so
conseqncias uns dos outros (Milner).
Apresentao clnica da hemoglobina S
- os portadores de hemoglobina S so
divididos por Lehmann em duas grandes
categorias: 19) os que possuem menos de
50% desta hemoglobina, que so em sua
imensa maioria os heterozigotos AS, mas
entre os quais devem tambm ser includas algumas associaes de hemoglobinas raras com a hemoglobina S; 29) os
que possuem mais de 50% da hemoglobina S: indivduos com anemia falciforme, com a doena SC e a associao drepanocitose-talassemia. Tambm neste segundo grupo so encontradas algumas
associaes de hemoglobinas anormais
raras com a hemoglobina S, mas neste
caso h prevalncia desta. O exemplo
a drepanocitose-hemoglobina O Arbica.
Afora esta diviso, o problema da hemoglobina fetal deve ser levado em conta. Sua presena pode alterar a exteriorizao patolgica da hemoglobina S de
modo temporrio, como no caso do recm-nato, ou de modo permanente, como no portador do gene de persistncia
da hemoglobina fetal. Neste ltimo caso, apesar da preponderncia da hemoglobina S, no h doena falcmica
(Weatherall e cols.).
Aps estas noes iniciais, sero discutidos os aspectos clnicos das vrias
sndromes caracterizadas pela presena
da hemoglobina S: o trao falcmico, a
anemia falciforme e as condies determinadas pela associao da hemoglobina
S com outras alteraes da hemoglobina,
com exceo da associao com as talassemias, que ser discutido aps o estudo
destas condies.
O trao falcmico - estes indivduos
apresentam bom estado de sade e no
so anmicos. Raramente tm tendncia
hematria, conseqente a microinfartos renais. Estes so causados por uma

171 (IX) Anemias hemolticas- li


As hemoglobinopatias
As talassemias

combinao de alto consumo de oxignio


e alta concentrao extracelular de eletrlitos, decorrentes do processo fisiolgico da formao de urina pelo sistema
glomrulo-tu bular.
O nvel de hemoglobina S no portador do trao em geral muito baixo para
determinar crises em condies fisiolgicas. Estas ocorrem apenas em trs condies excepcionis: vos em grandes altitudes em aeronaves no pressurizadas, no
decurso de extensas pneumonias e, finalmente, durante anestesia geral, quando
surge episdio de hipxia. Este ltimo
problema tem grande importncia clnica, e estes pacientes devem receber uma
oxigenao adequada durante o ato cirrgico e imediatamente aps, no seu
transporte para o leito e em seu quarto.
Em cirurgias que possam determinar habitualmente hipxia, como nas resseces torxicas extensas, deve ser considerada a indicao de exangneo-transfuso prvia. Mas deve ser enfatizado que
em casos de cirurgias usuais, mesmo extensas, se houver um bom padro de
anestesia nada haver a temer no paciente portador do trao falcmico. O
que no implica que no se deva fazer
sistematicamente a pesquisa do trao
em todo candidato cirurgia em nosso
meio, com testes simples como o conhecido comercialmente por "sickledex".
Uma vez reconhecido o portador, este
deve ser adequadamente oxigenado durante a anestesia com as cautelas referidas.
Afora estes cuidados, devidos a estas
possibilidades de transtornos patolgicos,
o portador do trao deve ser advertido
para no doar sangue, por razes bvias.
De resto apresenta vida satisfatria e
normal, nada ocorrendo quando viaja em
aeronaves pressurizadas. Problema correlato o do aconselhamento gentico.
Em nosso meio, com um alto ndice de
trao falcmico, conveniente incluir nos
exames pr-npcias a investigao de
portadores. No caso de um casal de portadores desejar contrair matrimnio, as
perspectivas devem ser explicadas claramente, para que possam tomar uma deciso racional.

A anemia falciforme - a gravidade da


anemia falciforme varia no s de paciente para paciente, mas como de uma
parte do mundo para outra. Por exemplo,
Lehmann relata que, no oeste da ndia,
no raro que as pacientes engravidem
e levem a gestao a termo m to boas
condies que as graves ocorrncias, habitualmente vistas na gestante falcmica, podem ser consideradas como fatos de
rara observao naquela regio. Por outro lado, na Africa Central, a doena
apresenta uma evoluo to grave que
at h bem poucos anos era raro uma
criana falcmica atingir a adolescncia.
Este fato to notvel, que um inqurito
preliminar sobre a incidncia de anemia
falciforme concluiu pela sua inexistncia no Congo. Posteriormente foi verificado que os pesquisadores tinham trabalhado somente com a populao adulta: esta
no mais apresentava indivduos com
.anemia falciforme, pois todos haviam falecido na infncia.
O exame ectoscpico do paciente
portador de anemia falciforme revela,
no adulto e no adolescente, um indivduo em geral leptosomtico, de hbito
astnico. Alguns so francamente hipo.desenvolvidos, com caracteres sexuais secundrios pouco marcados, por vezes
compondo um tipo hipopituitrio. O segmento ceflico pode apresentar a deformao causada pela turricefalia, que no
negro por vezes assume aspecto de bosselamento parietal simtrico. A face pode
ser deformada pelo gnatismo, caracterizado pela proeminncia dos maxilares,
conseqente proliferao de tecido eritropoitico tanto nos espaos paranasais
como na mandbula. Os pacientes apresentam, assim, um tipo de deformao
que acentua o aspecto prognata de algumas raas negras, mas em geral no
observado o aumento dos malares que
confere o facies oriental aos talassmicos.
Com freqncia a marcha destes pacientes claudicante, indicando a existncia
de problema osteoarticular. Nos membros inferiores so observadas freqentemente, lceras de pernas, por vezes bilaterais, quase sempre de localizao supra-maleolar interna. (Plancha .IX-A-4).

172

Quando estas no so vistas, cicatrizes


negras a testam sua prvia ocorrncia.
O paciente, fora das crises, no apresenta qualquer sinal de doena ativa e
sente-se, em geral, relativamente confortvel, sendo na maioria ds casos capaz
de levar uma vida quase normal. No
incomum que pratiquem exerccios, sendo comum entre os pacientes do ambulatrio do autor, no HSE, a prtica habitual de futebol. Um destes pacientes,
apesar de um enfisema hematgnico,
radiologicamente demonstrvel, era saxofonista.
A exteriorizao clnica da doena
na infncia, sobretudo na fase pr-escolar, to varivel que ser objeto, no fim
deste captulo, de uma descrio prpria.
Com Konotey-Ahulu, podemos didaticamente dividir as manifestaes clni. cas da anemia falciforme em dois tipos
principais: as manifestaes crnicas,
que compem o pano de fundo da doena, e as manifestaes agudas, as crises
falcmicas, que fazem uma brusca modificao no curso da doena, com aparecimento de novos sintomas e sinais
(Diggs).
Manifestaes crnicas - a anemia, fora
das crises, tem um curso crnico de uma
anemia hemoltica grave, cuja compensao pela hiperatividade eritride da
medula ssea faz com que se mantenha
em cifras de 25% de hematcrito e de
7 a 8 gr de hemoglobina por 100 ml, cifras habituais no grupo de pacientes
que freqenta o HSE. A intensidade da
hiper-hemlise determina sempre um
grau de ictercia ou sub-ictercia facilmente visvel clinicamente. A repercusso cardiovascular nestes casos discreta, traduzindo-se apenas por moderada
taquicardia aps esforos habituais. A
presena de taquicardia ou dispnia em
repouso indica sempre a existncia de
complicaes. O exame fsico revela um
ictus propulsivo, lateralmep.te deslocado.
A ausculta dominada .por um sopro
sistlico em geral intenso, mais audvel.
no bordo esquerdo do esterno, mas que
se irradia para todo o precrdio. Estes
achados refletem as conseqncias de
um volume de ejeo sistlica aumenta-

do. A ausculta da distole, por sua vez,


reflete o rpido enchimento ventricular
que inevitavelmente acompanha o aumento da ejeo sistlica. Por isso, uma
terceira bulha freqentemente auscultada, e, em muitos casos, tambm um sopro mesodiastlico audvel. O aparelho
1espiratrio (Bromberg), embora sujeito
a repetidos infartos em sua microcirculao, no apresenta exteriorizao clnica
mais importante, exceto nos raros casos
em que estes infartos chegaram a determinar o desencadeamento de um "cor
pulmonale". (Plancha IX-Bl). Embora
o autor j tenha visto com freqncia
dilatao das cavidades cardacas direitas, assim como enfisema pulmonar hematognico, ambos demonstrados radiologicamente, jamais viu um caso de "cor
pulmonale", com toda sua sintomatologia, nos pacientes com ane.mia falciforme.
As manifestaes osteo-articulares
da anemia falciforme so to freqentes
que Konotey-Ahulu assinala que em Ghana todo paciente que sofre de reumatismo portador da anemia at prova em
contrrio. O infarto sseo determina em
geral apenas dor, quando a sua localizao peristea. Porm, a repetio de
microinfartos em zonas de carga crtica,
como a cabea do fmur, leva destruio das trabculas sseas e perda de resistncia mecnica, com fragmentao
ssea final. Por isto a necrose assptica
da cabea do fmur muito freqente
nestes pacientes. O achado de necrose
bilateral praticamente diagnstico de
doena falciforme em indivduo negride. (Plancha IX. B. 5) . Crises semelhantes so vistas em .outros locais: raramente porm levam necrose, embora o autor j tenha visto, com Tenembaum, um
caso com necrose de ombro e de joelho.
Na criana podem ocorrer sndromes
muito agudas de microinfartos sseos,
que por motivos desconhecidos ficam restritos aos pequenos ossos das mos edos
ps. Esta sndrome denominada "mop" e no incio, caracteriza-se apenas pela cinica de edema doloroso e simtrico
das mos e dos ps. As alteraes radiolgicas caracterizam-se por pequenas

173 (IX) Anemias hemolticas As hemoglobinopatias


As talassemias

reas de ostelises e s vo aparecer uma


semana aps ou at mais tarde (Plancha
IX.A.2).
As manifestaes cutneas j foram
referidas e so expressas pelas lceras de
perna. So mais comuns em reas tropicais como a nossa e geralmente aparecem na adolescncia.
O fundo de olho na anemia falciforme revela tortuosidade e formaes saculares nos vasos (Armaly). A leso , em
geral, pouco diagnosticada porque tem
prevalncia mais perifrica, compondo o
aspecto denominado "estrela do mar".
Por isso essencial examinar estes pacientes com uso prvio de midriticos.
Estas leses podem levar ao prematuro
deslocamento da retina, que pode ser
prevenido com tratamento com raios laser. Entretanto, as manifestaes oculares da anemia falciforme raramente assumem a gravidade verificada na doena se, como ser discutido em tpico
prximo.
As manifestaes neurolgicas podem ser extremamente variadas. A mais
dramtica a ocorrncia de cegueira,
que pode ser permanente ou temporria.
Esta ltima pode ser resultante de mltiplos infartos nos lobos ocipitais do crebro,,que abrigam o controle_da1viso.Por
vezes os transtornos so to desconcertantes que o paciente pode ser considerado histrico. Em alguns casos so observadas manifestaes convulsivas. Em
outros ocorrem crises de insuficincia
cerebral, que podem ser intermitentes ou
dar lugar a uma isquemia definitiva, com
a leso neurolgica correspondente ao local ocludo.
No sistema genitourinrio: os pacientes com anemia falcifonn.e apresentam hipostenria, hematria e infeces
urinrias. A hipostenria provavelmente
motivada por um fluxo mais lento da
circulao, ao nvel da ala de Henle,
provocado pelo afoiamertto de alguns
eritrcitos (Burcklalew e Someren). O
afoiamento das hemcias produziria reduo de perfuso das papilas renais, o
que. determina como que uma papilectomia funcional e compromete a funo das
alas de Henle pertencentes aos nefrons

Il

juxta-medulares, que constituem apenas


10 a 20% do total de nefrons. Mas estes
so responsveis pela concentrao urinria mxima sob condies de hidropenia. Por isto o rim na anemia falciforme
no tem capacidade de concentrar urina
alm de 800 mOsm/L, segup.do Keitel,
Thompson e Itano. Esta deficincia de
concentrao um fator predisponente
desidratao nestes pacientes. J a
hematria em geral sem maiores conseqncias. Muito raramente pode ser
macia e exigir reposio transfusional.
O priapismo uma complicao freqente na anemia falciforme na adolescncia.
Na maioria dos casos tem uma evoluo
benigna. Mas em alguns casos exige a
drenagem cirrgica dos corpos cavernosos, o que determina impossibilidade de
futuras ereces. O desenvolvimento dos
caracteres sexuais secundrios retardado. A amenorria e infertilidade so
comuns. Porm, nos casos em que estas
pacientes engravidam necessrio redobrar a vigilncia, pois os episdios vasooclusivos so freqentes, assim como as
complicaes urinrias.
O sistema imunolgico dos pacientes
falcmicos deficiente. Isto em parte se
deve asplenia, mas foi verificado que
estes pacientes tambm apresentam um
defeito opsnico relacionado com a ativao de C 3. Por isto certas infeces,
incomuns em indivduos normais, surgem nos pacientes com anemia falciforme, como a osteomielite por salmonela.
A ocorrncia de meningite tambm extremamente freqente nestes pacientes.
Tanto esta como estados spticos de outra natureza podem desencadear coagulao intravascular disseminada. Alm
destas alteraes do sistema imunolgico, as zonas necrosadas pelo infarto isqumico no pulmo e no rim tm pro- penso de se infectarem com maior facilidade, o que explica a extraordinria
freqncia de infeco nestes rgos nos
pacientes falcmicos (Andrade) .
As manifestaes abdominais e digestivas podem assumir a forma de crises dolorosas, descritas abaixo. As outras
manifestaes de carter no agudo referem-se sobretudo presena de hepa-

174

tomegalia, na qual podem s~r encontradas ribrose e siderose. Por v:ezes 'surge hepatomegalia dolorosa secu!ldria insu,ficincia cardaca, descrita sobretudo nos

por este autor: aps a desidratao por


problemas' entricos infectuosos, a segunda causa mais importante de desencadeamento de crises falcmicas a ma-

'pacientes com "cor pulmo'ri11le" . A lita-

lria, cujo agente o Plasmodium falci-

se pode determinar crises de clicas, cujo


diagnstico diferencial pode ser extremamente difcil com as crises dolorosas prprias da doena, j que o achado de clculos na v:esCula .comum em todos estes pacientes. Da mesma forma, a ictercia obstrutiva litisic~ pode ser observada raramente e deve ser diferenciada
da crise de sequestrao heptica, o que
nem sempre fcil.
Na anemia falciforme; em Ghana,
descrita com freqncia a existncia de
adenomegalias, fato que ab~olutamente
no tem sido bserv:ado.. pelo. autor no
Brasil.

parum. Isto representa, segundo Konotey-Ahulu, uma enorme surpresa para os


mdicos no africanos quando visitam
seu Servio. Esta observao, se confirmada, implica na reviso de numerosos
conceitos tidos como verdadeiros, como o
do polimorfismo balanceado, por exemplo. O problema da malria em Ghana
to grave que 50% dos bitos ocorridos
em pacientes com anemia falciforme reconhecem esta causa.

Crises jalc117:ias :- es;!spacientes podem apres~ntar: quatro tipos principais


de crises, complicando suas precrias
condies habituais: 1) crises vsculo~
oclusivas,. caracterizadas por !nfarto e
dor; 2) crises hemolticas;'3) crises de
seqestrao, principaltnente esplnicas
na infncia, mais raramente hepticas na
vida adulta; 4) crises aplsticas bu hipoplsticas. Podei:ia ser acrescentada a
crise sptica, mas esta raramente se traduz apenas pels fenmenos spticos. O
mais das vezes, destruindo j instvel
equilbrio biolgico do paciente falcmico, precipita o mecanismo de uma das
crises supramencionadas, com elas se
confundindo. Junto com a infeo, o
meio tropical, tanto o africano quanto o
dos pases subdesenvolvidos, fornece farto material para desencadeamento das
crises: a desidratao, durante os dias de
vero, em indivduos j desnutridos, v:ivendo em promiscuidade devido misria econmicO>-social, compe o quadro
onde a gastro-enterite vem associar-se
com regularidade, precipitando a crise,
embora em alguns casos esta possa surgir sem causas aparentes. interessante
salientar que em Ghana, no Korle Bu
Teaching Hospital, Konotey-Ahulu relata uma experincia semelhante. Um fato, porm, muito importante salientado

As crises vsCulo-oclusivas obedecem


ao mecanismo j descrito: hipxia ~ aumento da viscosidade sangnea ~ estase ~ afoiamento ~ infarto ~ hipxia, formando um crculo vicioso que se
realimenta. Estas crises so responsveis
pela traduo clnica mais comum da
anemia falciforme: as crises dolorosas.
Estas ocorrem com freqncia v:arivel
no decurso da doena e sua exteriorizao depende do stio ou stios infartados.
A .exteriorizao mais comum envolve o
peristeo, os prprios ossos e as articulaes, ecomea de maneira sbita, com
uma dor profunda e insuportvel nos
ossos, de carter excruciante, que o paciente por vezes compara a de uma queimadura. Caracteristicamente o doente
rola pelo leito em prantos, mesmo quando adulto. Esta crise to caracterstica
da doena, em suas formas clnicas graves, que entre os habitantes de Ghana
imediatamente reconhecida, recebendo
o nome de "chwechweechwe". O exame
do paciente muito difcil 9ada a agitao, mas quase sempre revela indivduo
subictrico plido, desidratado, febril,
com dor difusa em vrios pontos do esqueleto ou em articulaes; alguns destes locais so to sensveis que o paciente reage simples palpao. Quando o
diagnstico de anemia falciforme j
conhecido o quadro imediatamente reconhecido. Quando se trata de uma
criana ainda no diagnosticada, no
incomum que o caso seja tomado por febre reumtica ou por outra condio reu-

175 (IX) Anemias hemolticas- 11


As hemoglobinopatias
As talassemias

matide, embora um exame atento revele


diferenas clnicas fundamentais.
As crises hemolticas so aceitas por
alguns autores como ocorrncias regulares nos falcmieos. Entretanto, so de
comprovao difcil, e usualmente nada
mais so do que crises reticulocitrias
secundrias a crises aplsticas precedentes. Ao que tudo indica a maioria das crises hemolticas ocorrem em pacientes
que tm deficincias simultneas de glicose-6-fosfato-desidrogenase. Esta associao to elevada que no pode ser
explicada apenas pelo acaso. Apresenta
dificuldade prp-ria no diagnstico e
quando um paciente portador de anemia
falciforme e de deficincia deste enzima
medicado com agentes oxidantes, durante uma crise infecciosa, obviamente
apresenta tambm uma crise hemoltica.
As crises de seqestrao constituem
a mais temvel complicao da anemia
falciforme na infncia (Fig. 9. 5). Em
determinadas condies de desidratao
e acidose metablica, pode-se desencadear um quadro de infarto esplnico progressivo, que termina por seqestrar

Temperatura

37

20
10

)"'( t"(

Bao
Transfuso sangue

100

20
10

Soro glicosado a 5%
Cediianide
Oxignio
Bicarbonato de sdio
Anos
S.R., 2 anos
Peso: 11.400 g

f(

-...

200

Penicilina
cloranfenicol
Reserva alcalina
(mEq/1)

Tosse
Palidez(+++)
Convulso
Coma
Insuficincia cardaca

36

Hematcrito

Dor nas pernas


edema mo E

Mucosas
descoradas

Sintomas

quase toda a massa sangnea circulante. A criana apresenta um aumento sbito da esplenomegalia, que se torna extremamente dolorosa, e vai-se tornando
profundamente plida, at entrar em
choque anmico, hipovolmico. Isto pode ser visto at o 4 ano de vida, quando a esplenomegalia ainda persiste. O
tratamento destas condies a reposio transfusional urgente e a correo
hidro-eletroltica. Em pacientes com mltiplas reincidncias da crise h indicao para a esplenectomia. O adulto pode
apresentar crises de seqestrao heptica, que em geral no levam ao choque
anmico, como na infncia. A traduo
clnica desta condio de uma grave
ictercia, com hepatomegalia progressiva,
atingindo por vezes grandes dimenses.
A presena de nveis elevados de bilirrubinemia em um paciente com anemia falciforme constitui um problema diagnstico diferencial difcil para o clnico. As
possibilidades a serem consideradas incluem a prpria crise de seqestrao, a
obstruo das vias biliares e a hepatite
por vrus, no rara nestes pacientes
quando politransfundidos.

1963

1964

Drepanocitose

1965

bito

Figura 9.5 - Representao diagramtica de crise de seqestrao esplnica em criana de 2 anos, portadora de anemia falciforme, que evoluiu para o bito. Caso do Servio de Pediatria do HSE, acompanhado pelo Dr. Saulo Rolim.

176

As crises aplsticas ou hipoplsticas


refletem uma falncia da 'hiperatividade
hemopoitica compensadora da hemlise. Reconhecem em geral uma causa in-

poiese falciforme: de toda hemoglobina


produzida por estes pacientes, 3 a 30%
fetal, com um valor mdio de 8% em algumas sries. Esta hemoglobina, porm,
distribuda de modo heterogneo nas
hemcias, e nas crises aplsticas as hemcias que sobrevivem so as possuidoras de uma certa quantidade de hemoglobina fetal. Isto facilmente demonstrvel com mtodo de colorao, que revela a presena da hemoglobina fetal.
Esta distribuio desigual explica porque
a hemoglobina fetal, mesmo quando existente em cifras mais elevadas, no tem
um efeito protetor no paciente com anemia falciforme. Nisto diferem dos indivduos que, juntamente com a anemia falciforme, possuem o gene de persistncia
da hemoglobina fetal: nestes casos a distribuio da hemoglobina se faz de modo
homogneo, conferindo efeito protetor a
todas as hemcias.
Finalmente, deve-se referir aos aspectos especiais da anemia falciforme na
infncia (Powars). Praticamente todos
os eventos j foram descritos nos par-

fecciosa intercorrente, seja bacteriana ou

viral. Caracterizam-se por uma crise de


desglobulizao sem sinais de aumento
da hemlise e com cifras de reticulcitos
extremamente baixa no sangue circulante. Geralmente no so to severas que
exijam reposio transfusional, e ao fim
de 4 ou 5 dias os reticulcitos reaparecem e o paciente comea a sair do episdio. O uso rotineiro de transfuso deve
ser evitado nestes pacientes. Quando necessria, deve-se proceder a provas cruzadas cuidadosas, pois os negros com freqncia no tm alguns antgenos como
o Duffy e o Kell, que so prevalentes na
populao branca (Junqueira e Wishart).
Por isto relativamente fciL ocorrer
isoimunizao nestes pacientes (Figura
9.6).

As crises aplsticas revelaram um


aspecto curioso e importante da eritro-

Percentagem

100
Comparao de Gens cOe, cde, Fya
de pretos com os de populao branca

90
80

Legenda

70

cOe
c de
Fya

60
50
40
30
20
10

=
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...
...

_..;;.;_

E]

Brancos

Pretos

r:::
...
...
...
..
...

...
...
......
n___J__. . ..... . .

Africa

..-:-::-

...

U.S.A.

....
....

__L_ _-':'~=

Brasil

-'--

Inglaterra

Figura 9.6 - Comparao dos genes cOe, cOe, cde, Fya de pretos com a populao branca na Africa, nos
Estados Unidos, no Rio de Janeiro e na Inglaterra (seg. Junqueira e Wishart, op. cit.).

177 (IX) Anemias hemolticas As hemoglobinopatias


As talassemias

grafos anteriores, porm conveniente


sistematiz-los. No lactente, dominam os
fenmenos vsculo-oclusivos e as crises
oferecem com freqncia uma clnica
reumatide levando inclusive ocorrncia da "sndrome mo-p". Geralmente,
aps os dois e at os quatro ou cinco
anos, o bao torna-se o "campo de batalha" (Lehmann) da afeco. O quadro
ento dominado pelas crises de infarto
esplnico, at a total destruio do rgo.
Aps esta "auto-esplenectomia", as crises
retomam ao esqueleto, seja na forma
vsculo-oclusiva difusa, seja na forma de
infartos sseos, cuja exteriorizao prevalente se localiza na cabea do fmur,
talvez por ser local de maior carga. Entretanto, o maior problema no manuseio
peditrico da anemia falciforme so as
infeces. Destas, algumas so particularmente temveis. As diarrias infecciosas levam desidratao, que favorece a
estase e todo seu cortejo falcmico. As
pneumonias, muito freqentes nestes pacientes, podem determinar hipxia e desencadear o afoiamento. As osteomielites por salmonela podem, em seu incio,
oferecer dificuldades diagnsticas quase
intransponveis como o simples infarto
esqueltico. E finalmente as meningites
ocorrem, conforme algumas estatsticas,
com uma incidncia 600 vezes maior nestes pacientes do que na populao peditrica de um modo geral.
Aspectos hematolgicos e diagnstico -

o sangue perifrico do paciente portador


de anemia falciforme exibe um nmero
varivel, porm caracterstico, de hemcias em foice (Plancha X. A: 5). J os
portadores do trao exibem uma morfologia eritrocitria inteiramente normal.
Ambos revelam hemcias afoiadas
quando o sangue fresco colocado entre
lmina e lamnula seladas com vaselina,
devido hipxia que se instala ao fim
de algumas horas (Plancha IX. A. 3). O
teste pode ser feito de modo mais rpido,
utilizando bisulfito de sdio, proposto
pela primeira vez por Emani Martins, ou
com ditionito de sdio. Embora o portador da anemia apresente um afoiamento mais rpido e intenso que o portador

II

do trao, nenhuma concluso sobre a htero ou homozigotia do paciente deve


ser aventada apenas com estes testes preliminares. Este diagnstico deve repousar
no estudo eletmfortico da hemoglobina.
O melhor suporte para a eletroforese ainda o papel, quando se visa demonstrar
presena de hemoglobina S (Dacie e Lewis) (Plancha IX. A. 6). A corrida pode
ser efetuada em pH 8. 9 utilizando o tampo de tris ou de barbital. O acetato de
celulose melhor apenas para separar a
hemoglobina A2 e no deve ser usado de
rotina para a identificao da Hemoglobina S, pelo menos como mtodo isolado. A eletroforese em bloco de amido no
indispensvel para o estudo da hemoglobina S com finalidade apenas diagnstica. Mas, o que mesmo fundamental
para complementar e corroborar o diagnstico de um paciente suspeito de anemia falciforme o estudo da hemoglobina de seus pais e familiares. Se os pais
so heterozigotos, portadores de hemoglobinas AS, o diagnstico fica definitivamente comprovado. Na ausncia dos pais,
o estudo dos irmos pode fornecer o subsdio gentico necessrio. Porm, se apenas um dos pais portador de trao AS
deve-se suspeitar de associao de hemoglobinas, especialmente a talassemiar
drepanocitose, necessitando investigaes
complementares. Os mtodos cromatogrficos e de eletroforese de fraes peptdicas da hemoglobina so exclusivamente investigacionais e exigem larga experincia para sua interpretao correta
(Efremov e Huisman).
indispensvel efetuar nos pacientes portadores de anemia falciforme a dosagem da hemoglobina F. Estando esta
elevada, imprescindvel estabelecer o
diagnstico diferencial com a drepanotalassemia ou com a associao anemia
falciforme-persistncia do gene fetal.
Neste ltimo, caso a colorao dos esfregaos por mtodos prprios demonstrar uma distribuio desigual da hemoglobina fetal nos pacientes com anemia
falciforme. Quando h associao da persistncia do gene fetal esta distribuio
mais homognea. (Tcnica de Betke e
Kleihauer)

178

os cuidados do paciente portador de anemia


falciforme podem ser divididos em duas
fases distintas: o tratamento do paciente
Cuidados gerais e tratamento -

em suas condies habituais, no compli-

cadas, e o tratamento destas complicaes.


O cuidado do paciente falciforme
basicamente preventivo depende muito
de sua qualificao scio-econmica. O
paciente deve ser mantido em condies
de boa nutrio; as infeces devem ser
prevenidas ou abortadas. No primeiro
caso, com medidas higinicas e um plano
correto de imunizao. No segundo, com
o tratamento precoce e vigoroso de qualquer ocorrncia infecciosa, que nestes pacientes inferiorizados deve ser considerada sempre como potencialmente grave.
Os pacientes devm ser advertidos para
ingerirem uma quantidade maior de lquidos, espcialmente no vero, e adicionarem bicarbonato de sdio dieta ao
menor sinal de crise dolorosa, mesmo antes de procurar cuidados mdicos. Revises oftalmolgicas devem ser efetuadas,
periodicamente, para prevenir leses irreversveis da retina, que podem ser corrigidas se diagnosticadas precocemente.
O problema ortopdico deve ser avaliado
em conjunto com o especialista interes~
sado na problemtica destes pacientes,
havendo em alguns casos indicao para
a instalao de uma prtese na cabea
do fmur. A administrao de folato deve ser efetuada tentativamente em todos
os pacientes: se houver melhoria das cifras de hemoglobina, o mesmo devera: ser
mantido em doses supletivas. Em nosso
meio deve-se dar muita ateno coexistncia de. carncia de ferro, pos a ahcilostomose prevalente no mesmo grupo
social. Todo paciente com anemia drepanocfica com cifra de hematcrito inferior a 257< suspeito de ter uma causa associada. Havendo demonstrao de
ancilostomdeos nas fezes, conveniente
efetuar um teste teraputico com pequenas doses de ferro oral: se houver melhoria, prosseguir at algumas semanas aps
a estabilizao, pois necessrio que o
paciente disponha de um mnimo do metal, sobretudo na infncia.

O tratamento das crises (Freedman)


pode tambm ser dividido em medidas
gerais e "especficas". Entre as medidas
gerais, pode-se citar as seguintes: 1)
manter o paciente numa temperatura
adequada, evitando sudorese ou exposio a frio excessivo; 2) identificar a existncia de infeco subjacente e trat-la
vigorosamente; 3) manter um nvel adequado de hidratao, se necessrio com
dextrose intravenosa a 5%; lembrar que
o volume urinrio nestes pacientes hiposten ricos no um bom ndice de hidratao e procurar guiar-se por. outros sinais; 4) sedar o paciente e administrar
analgsicos, em doses adequadas, para
corrigir o sofrimento destes doentes, que
por vezes muito intenso. Entretanto
dois cuidados devem ser observados: primeiro, a associao da anemia falciforme
com a deficincia de glicose-6-fosfato desidrogenase muito comum e o seu diagnstico nem sempre fcil. Por isto
essencial evitar qualquer medicamento
que possa desencadear hemlise em pacientes com esta deficincia enzimtica.
Segundo, evitar entorpecentes: estes pacientes com doena crnica facilmente
tornam-se dependentes e passam a imitar crises com a finalidade de receberem
a droga.
Os tratamentos "especficos" das
crises so efetuados com drogas que modificariam as caractersticas fsico-qumicas da hemoglobina anormal. A primeira
a ser utilizada, a uria, fragmenta "in
vitro" as ligaes que permitem molcula da hemoglobina assumir a disposio alongada caracterstica. Infelizmente,
entretanto, estas concentraes so muito
altas para serem reproduzidas "in vivo".
A administrao de doses elevadas de
uria, mas assim mesmo em cifras muito
abaixo das necessrias para atingir s
concentraes observadas "in vitro", determina uma enorme diurese osmtica e
torna o manuseio destes casos pelo menos
difcil, seno perigoso. Como os resultados
prticos so muito irregulares, a tend.ncia geral para o seu abandono. J a utilizao do cianato baseia-se em outro
princpio (Cerami). Como j foi ampla-

179 (IX) Anemias hemolticas- 11


As hemoglobinopatias
As talassemias

mente discutido, o fenmeno do afoiamento ocorre na hemoglobina desoxigenada, que 100 vezes menos solvel que
quando oxigenada. A presena do cianato
faz com que a hemoglobina torne-se mais
vida pelo oxignio, desviando a curva de
dissociao para a esquerda. Esta hemoglobina assim tratada no libera bem
seu oxignio para os tecidos e reserva
uma parte aprecivel para si, evitando assim nveis crticos de desoxigenao. Mas
todos estes argumentos esbarram em dois
problemas ainda intransponveis: o ciana to txico nas doses necessrias e, se
administrado nestas doses, a hemoglobina fica realmente oxigenada, mas no
exerce seu papel de pigmento transportador de oxignio, retendo o mesmo para
si. Como se v, estes tratamentos ainda
se encontram em fase experimental, mas
estas drogas j podem ser consideradas
apenas como ensaios iniciais, sendo necessrio encontrar outros agentes que
interfiram com o afoiamento sem criar
problemas associados to relevantes.
Finalmente, deve-se dar uma palavra sobre o problema da transfuso na
anemia falciforme. O primeiro inconveniente de seu uso indiscriminado o da
hemossiderose transfusional, que no deve ser subestimado. O segundo refere-se
freqncia j assinalada da iso-imuniza. o, pela utilizao de sangue de doadores brancos ou mestios, cuja composio gentica difere da populao negra.
sobretudo na incidncia Duffy e Kell,
como j foi referido. E, finalmente, um
aspecto muito importante: a anemia protege estes pacientes da hiperviscosidade
dependente da hemoglobina anormal. Se
o hematcrito destes pacientes for corrigido a cifras quase normais, com reposio transfusional, ocorre grave risco de
desencadeamento de sndrome oclusiva,
pois, persistindo a dificuldade na microcirculao prpria da hemoglobina S, o
aumento do hematcrito representa uma
causa associada de elevao da viscosidade sangnea, que tinha sido parcialmente compensada pela anemia. Por isto,
quando necessrio corrigir o hematJ..
crito destes doentes para um procedimento cirrgico mais extenso, essencial efe-

tuar exangno-transfuso para eliminar o maior nmero possvel de eritrcitos com hemoglobina S, prevenindo assim a crise vsculo-oclusiva.
Combinao da hemoglobina S com outras variedades de hemoglobina: a asso-

ciao da hemoglobina S com as talassemias ser discutida aps o estudo destas sndromes. A mais comum combinao da hemoglobina S com a hemoglobina C. Nesta condio os nveis de hemoglobina so em geral bem mais altos que
na anemia falciforme, geralmente acima
de 9 gr/100 ml. Esta cifra mais elevada de
hemoglobina condiciona uma maior viscosidade do sangue, ao contrrio da anemia falciforme, onde a presena de uma
anemia mais acentuada contribui para
reduzir esta viscosidade. Tal no acontece na doenaS-C, onde as cifras hematimtricas so quase normais. A resultante
desta associao de hemoglobina de alta
viscosidade e cifra eritrocitria elevada
um grau de viscosidade sangnea
mais elevado do que na prpria anemia
falciforme. Por isto esta doena caracteriza-se por um alto ndice de fenmenos
trombticos, dos quais os mais freqentes so de localizao ocular, levando com
freqncia estee pacientes amaurose.
Confirmando a importncia do nvel elevado do hematcrito no desencadeamento da ocluso vascular, foi observado que
so justamente os pacientes com nveis
mais elevados os mais afetados pelas
tromboses nos vasos da retina. Estes infartos tambm podem ocorrer em outros
stios e so por vezes responsveis pela
morte sbita destes pacientes, devida a
infartos pulmonares ou do miocrdio
extensos. Estes acidentes podem atingir
at 107c das mulheres com doena S-C
no ps-parto imediato. Outra localizao
preferencial de microinfartos o esqueleto, levando com freqncia necrose
bilateral da cabea do fmur.
Afora estas possibilidades reais, mas
felizmente no muito freqentes, de intercorrnci:;~.s graves (com exceo do
pos-parto), o portador de anemia se vive
uma vida relativamente confortvel e
no necessita de tratamento. Para o con-

180

trole de suas crises vsculo-oclusivas tem


sido tentada a heparina, com um grau
varivel de sucesso. A grande diferena
clnica destes pacientes com os de anemia falciforme a presena do bao. Estes por vezes pode assumir um grande volume e por isto .agravar a anemia com
uma excessiva macrofagia. Nestes casos
pode estar indicada a esplenectomia. O
autor teve oportunidade de cuidar de
um paciente com este problema: era portador de um bao volumoso, e sua cifra
de hemoglobina no ultrapassava 5 ou 6
gramas por 100 ml, apesar da tentativa
de correo de causas associadas, como a
carncia de folatos. Foi decidida a esplenectomia, que foi efetuada com sucesso
aps a exangno-transfuso. As cifras
ps-operatrias de hemoglobina ascenderam para 10-11 gr e o paciente passou a
ter uma vida inteiramente normal.
Hemoglobinas C, D e E - os heterozigotos destas condies com a hemoglobina
A so inteiramente normais, tanto clnica como hematologicamente. Os portadores homozigticos de hemoglobina C, que
se caracteriza em nvel molecular pela
substituio do cido glutrico por uma
lisina, na 6"- posio das cadeias beta,
apresentam uma sintomatologia clnica
ligeira. A maior parte dos casos foi descoberta fortuitamente durante um exame mdico que revelou uma pequena esplenomegalia, por exemplo. Geralmente
no precisam de qualquer tratamento
mdico. Os portadores homozigotos da
hemoglobina D e E so extremamente
raros para o fato ter importncia clnica. A exteriorizao tambm de uma
anemia hemoltica larvada, por vezes com
pequena esplenomegalia.

Hemoglobinas anormais
resultantes da substituio de
um aminocido interno
Este tipo de substituio determina
um transtorno da funo ou da estabilidade da hemoglobina. de ocorrncia
muito rara, embora as variedades sejam
muito numerosas. Estas variantes podem
ser divididas em trs grupos principais:
as hemoglobinas M, as hemoglobinas ins-

tveis e as hemoglobinas com afinidade


alterada para o oxignio.
As hemoglobinas M -

estas hemoglobinas caracterizam-se clinicamente pela


presena de uma hiper-hemlise crnica, na qual so vistos corpsculos de
Heinz. Deve-se instabilidade da "bolsa"
da hemoglobina por substituio de um
aminocido na composio da mesma.
Como se sabe, o heme fica localizado dentro de uma bolsa formada pela disposio espacial dos aminocidos da globina
e ligado a uma histidina, denominada
proximal, e atrado por outra histidina
(distai). Esta no ligada diretamente
ao ferro, o que permite a passagem do
oxignio durante a oxigenao do heme
(Figura 9. 7). Modificaes dos aminocidos componentes desta bolsa, como por
exemplo de uma tirosina pela histidina
proximal ou distai, levam a um defeito
na proteo do ferro e este passa a estado
frrico, formando-se metemoglobina. Isto
determina encurtamento da sobrevida
eritrocitria, que se traduz por uma poliglobulia ou uma hiper-hemlise subclnica. O paciente exibe uma cor especial,
conferida pela meta-hemoglobinemia, que
assume por vezes um tom de chocolate.

Figura 9.7 - Diagrama represen~and~ o grupo heme inserido numa bolsa de ammoc1dos nao polares somente as histidinas podem-se tornar polares
oxigenao e a de-oxigenao somente pode~ ocorrer num local: entre a histidina no ligada
ao heme e o ferro. (Seg. Lehman e Huntsman op.
cit. - primeira edio).

181 (IX) Anemias hemolticas- 11


As hemoglobinopatias
As talassemias

Estes casos devem ser diferenciados da


metemoglobinemia txica ou por defeito
do sistema glicoltico eritrocitrio. Estas
ltimas so as causas mais freqentes de
metemoglobinemia crnica, embora esta
condio seja muito rara.
Hemoglobinas instveis - so hemoglobinas muito raras, cuja traduo clnica
uma anemia hemoltica no esferoctica de tipo congnito, na qual so en~
contrados corpsculos de Heinz.
O grupo representado por um
grande nmero de hemoglobinas cujo
carter comum a fragilidade com que
o heme ligado globina, por substituio por um aminocido cuja funo seja
crtica nesta ligao. Estas alteraes resultam numa perda do heme pela globina, cuja cadeia desdobra-se e precipita-se
dentro do eritrcito para formar os corpsculos de Heinz. Existem descritas
mais de 30 variedades desta condio.
Hemoglobinas com afinidade alterada pelo oxignio - (Figura 9. 8) como j foi
discutido, o contato entre as cadeias alfa
e beta do tetrmero alfa2beta2 constitui
a regio funcional da molcula responsvel pela movimentao, que ocorre

quando esta passa do estado oxigenado


para o desoxigenado e vice-versa. As m~
dificaes atmicas que a ocorrem ainda
no so conhecidas com certeza, mas sua
composio de aminocidos invarivel
nas hemoglobinas dos mamferos. Isto
demonstra como so importantes o tamanho e a carga destes aminocidos para
que o movimento molecular seja assegurado. Nas hemoglobinas em que um destes aminocidos substitudo ocorrem
profundas alteraes na afinidade da
molcula pelo oxignio. Destas as mais
conhecidas so oito variantes, sete das
quais resultam numa. afinidade mais alta pelo oxignio, e uma que resulta numa afinidade diminuda. As sete primeiras traduzem-se clinicamente por policitemia, devido hipoxia dos tecidos, com
o resultante acionamento do controle de
realimentao negativa da eritropoiese
(ver Captulo II). A ltima variedade
(Hb Kansas) resulta em anemia com
cianose, o que constitui uma associao
clnica muito rara.
Existem outros casos em que a alterao destes contatos interfere no s
com a afinidade do oxignio pela molcula, como determina tambm a forma-

.2
c

__ ......

C!>

O>
';;(

Tenso de oxignio

mm

80
Hg

100

Figura 9.8 - Curvas de dissociao do oxignio de algumas hemoglobinas anormais (sangue total, pH
7. 4, 37C). Pode-se ver que no caso da hemoglobina Rainier a quantidade de oxignio por grama de hemoglobina que liberada quando o sangue passa dos pulmes aos tecidos diminuda, enquanto para
a hemoglobina Seattle aumentada. J no caso da hemoglobina Kansas, embora haja alguma dessaturao arterial o oxignio que liberado aos tecidos ainda maior que o normal (seg. Stamatoyannopoulos. G. et ai.: Ann. Review of Med. 22: 221, 1971).

182

o de corpsculos de Heinz, com presena de .anemia hemoltica. O exemplo


a hemoglobina Colonia (Kln).

As hemoglobinopatias
quantitativas -

As talassemias

Talassemia foi uma palavra proposta para designar uma anemia que se
acreditava predominante no Mediterrneo. Deriva do grego talassos, que significa oceano, ou em seu sentido clssico,
o Mediterrneo.
Embora no haja uma definio inteiramente satisfatria para a condio,
a mesma pode ser conceituada como um
transtorno da hemoglobina derivado de
uma sntese defeituosa de um dos pares,
alfa ou beta, das cadeias globnicas, da
hemoglobina A. A pequena quantidade
da cadeia deficiente, quando formada,
normal estruturalmente, mas de tal
modo deficiente quantitativamente que
a hemoglobinizao do eritrcito fica inteiramente prejudicada, determinando
um aspecto hipocrmico qando observado nos esfregaos. Por outro lado, as
cadeias globnicas que so formadas normalmente, no encontrando a cadeia
adequada para compor o dmero normal
e formarem aos pares o tetrmero da hemoglobina completa, precipitam-se dentro do eritrcito, criando corpsculos de
incluso que vo determinar a captura
destes eritrcitos pelo sistema retculoendotelial, com a morte precoce do eritrcito. V-se, pois, que este grave defeito
gentico leva uma insuficiente formao de eritrcitos de composio estrutural deficiente.
As talassemias compreendem hoje
uma famlia de doenas, de exteriorizao clnica heterognea, que cada dia
mais se amplia. O conhecimento de suas
variedades raras tem permitido desvendar os segredos do controle gentico da
sntese da hemoglobina e, atravs desta,
de todas as protenas.
Controle gentico da sntese da hemoglobina- durante sua vida humana

embrionria, fetal e adulta, o organismo


sintetiza cinco polipeptdeos destinados
ao transporte e proteo do heme, as

globinas, classificadas em epsilon, gama, alfa, beta e delta. Os estudos preliminares sobre a segregao gentica de
variantes estruturais destas cadeias indicavam que cada uma delas estaria
sob o controle de um par de genes, os
quais teriam sido herdados de um modo
mendeliano simples. Os estudos mais recentes, entretanto indicam que pelo menos as cadeias alfa e gama so controladas por dois pares de genes no allicos.
Acredita-se atualmente que os locus estruturais das cadeias beta, gama, delta,
encontrem-se em regies adjacentes no
mesmo cromosoma, enquanto o locus da
cadeia alfa provavelmente localizado
em outra regio. Os cromosomas que
transportam estes genes no foram identificados (Lehmann e Canell).
No transcorrer da vida estes genes
comandam ou interrompem a sntese
das diferentes cadeias. O mecanismo pelo qual este comando acionado ou desligado desconhecido. Possivelmente os
esterides naturais sintetizados durante
o desenvolvimento fetal participam deste mecanismo. As cadeias epsilon desaparecem em torno de 8 a 10 semanas de
vida fetal, quando a sntese de cadeias
gama e beta iniciada. A produo da
cadeia gama atinge seu "pico" na 111.1 semana, com posterior declnio progressivo e ascenso correlata da sntese da cadeia beta. No feto a termo 80% das cadeias sintetizadas pertencem ao tipo gama, e 20% ao tipo beta. Aps o nascimento a sntese de cadeia gama "desligada" e h um rpido acrscimo de sntese de cadeias beta. Pouco antes do nascimento surge a sntese das cadeias delta
que, ligando-se a cadeias alfa, passa a representar os 2% de hemoglobina A2 encontrados no adulto (White), (Figura
3.6 Cap. 111).
Controle citoplasmtico da sntese de hemoglobina - os mecanismos regulado-

res da sntese da hemoglobina nos precursores dos eritrcitos tm sido muito


estudados, utilizando principalmente os
reticulcitos pela sua propriedade de serem clulas anucleares que persistem
com a capacidade de sintetizarem protenas. Estes estudos indicam que a chave

183 (IX) Anemias hemolticas- II


As hemoglobinopatias
As talassemias

reguladora do sistema parece ser localizada no grupamento heme. A sntese da


hemoglobina depende de trs fatores: 1)
a sntese do heme, que se processa na mitocrndria sob o controle da sintetase do
cido delta-amino-levulnico; 2) a sntese das cadeias de globina, que realizada
nos ribosomas citoplasmticos sob o controle do ARN mensageiro e do ARN de
transferncia; 3) a incorporao controlada de ferro na clula. O ferro transportado atravs do citoplasma mitocondria e inserido na protoporfirina IX
sob o controle de um enzima, o heme~
sintetase.
Ao que tudo indica o regulador deste sistema o grupamento heme. O heme
controla sua prpria sntese por represso da ALA-sintetase e, possivelmente,
tambm controla o ritmo de sntese das
cadeias de globina atravs de vrios mecanismos. Trabalhos recentes indicam
tambm que o heme controla a quantidade de ferro a ser incorporada pela <:lula, interferindo com a sntese da apoferritina.
Entretanto, pouco conhecido sobre
o mecanismo seletivo que aciona ou reprime a sntese das diferentes cadeias
globnicas. O que parece evidente que
tal mecanismo deva produzir, em condies normais, um nmero de cadeias alfa igual soma do nmero das restantes cadeias. Ou seja, o total de alfa =
beta + gama + delta. Porm, quando
uma destas cadeias tem sua sntese prejudicada, no existe um mecanismo que
altere a sntese de outra para compensar o excesso disponvel das outras cadeias.
Sero discutidos, em seguida, os
transtornos ocasionados pela deficincia
de sntese das cadeias beta e das cadeias
alfa, denominadas respectivamente beta
e alfa-talassemias.
As beta-talassemias
Nas beta-talassemias h um decrscimo, ou ausncia, de produo de cadeias
beta normais. Ao contrrio da anemia
falciforme, por exemplo, no h qualquer
modificao conhecida na seqncia dos
aminocidos da cadeia deprimida.

Ao que tudo indica, uma srie de defeitos genticos so responsveis por nveis diferentes de sntese de cadeias beta
encontrados em pacientes portadores de
sndromes talassmicas beta. Todos os
genes responsveis pela beta-talassemia
so allicos ou intimamente ligados aos
genes estruturais das cadeias beta. O estado .de heterozigotia beta-talassmico
indica que apenas um locus da cadeia foi
afetado, enquanto a homozigotia indica
o comprometimento de ambos os locus
relacionados com a produo das cadeias
beta.
A deficincia de sntese de cadeias
beta em clulas talassmicas foi demonstrada de modo muito elegante utilizando
reticulcitos e aminocidos radioativos,
medindo a quantidade de cadeias alfa e
beta sintetizadas, em experincias efetuadas por Bank e Weatheral. Nos reticulcitos no talassmicos h produo de
quantidades equivalentes de cadeias alfa
e beta. J os reticulcitos procedentes de
um portador de talasserta major sintetizam uma quantidade muito menor de
cadeias beta. Esta tcnica permitiu classificar os talassmicos em trs grupos
principais: 1) os que sintetizam 20 a
25% do normal; 2) os que sintetizam 5
a 20% do normal; 3) os que no sintetizam cadeias beta. Estas cifras so mais
ou menos constantes para as mesmas famlias. As diferenas interfamiliares indicam a existncia de vrios defeitos genticos.
A razo bsica desta produo assimtrica de cadeias alfa e beta reside numa alterao do ARN mensageiro das cadeias beta. Experincias recentes demonstraram que este ARN mensageiro
no dirige a produo de uma quantidade normal de cadeias beta (Benz e Forget, 1971). Entretanto, no se sabe se este defeito do ARN mensageiro deve-se a
uma deficincia quantitativa deste ou a
um seu defeito estrutural. Estudos em
andamento, utilizando vrias tcnicas,
inclusive a transcriptase reserva, de origem viral (que inverte o processo normal, processando a sntese do ADN a
partir do ARN) , podero vir a esclarecer
estes aspectos.

184

Conseqncias da sntese defiiente de


cadeias beta - a falta de um nmero

adequado de cadeias beta nos pacientes


portadores de talassemia-beta resulta: 1)
um decrscimo de hemoglobina A, com
uma deficincia desta por glbulo; 2)
uma tentativa (tmida) de compensar
esta deficincia de cadeias beta com o
aumento de produo de cadeias gama,
com conseqente aumento da hemoglobina fetal; 3) um grande excesso relativo de cadeias alfa no interior dos glbulos.
A compensao da deficincia pela
sntese de cadeias gama varivel, mas
sempre muito deficiente nas talassemias.
beta. Ignoram-se as razes desta falha da
entrada em funcionamento de um mecanismo compensatrio eficiente. O conhecimento das motivaes desta incapacidade talvez abra o caminho para o futu..
ro tratamento da sndrome, atravs da
desrepresso do gene que comanda a sntese das cadeias gama, com a formao
de uma qantidade aprecivel de hemoglobina fetal que compense, pelo menos
parcialmente, a anemia destes pacientes
A natureza fornece um modelo deste gnero na sndrome conhecida como "persistncia do gene da hemoglobina fetal"
(Conley e cols.). Os pacientes talassmicqs que por felicidade possuam tambm

este gene no so anmicos, pois a elevao da hemoglobina fetal (alfa2gama2)


compensa a deficincia de hemoglobina
A (alfa2beta2) e A2 (alfa2delta2). Exemplo oposto visto nos portadores homozigotos de uma forma infreqente de
talassemia, na qual tanto os locus responsveis pela sntese das cadeias beta
quanto das cadeias delta so inoperantes, o que resulta na incapacidade de formas tanto a hemoglobina A como a hemoglobina A2 Como no h um aumento compensatrio da formao de cadeias
gama para que as mesmas se liguem com
as cadeias alfa normalmente sintetizadas, formando a hemoglobina fetal em
quantidade aprecivel, o paciente torna-se gravemente anmico, pois somente dispe das pequenas quantidades de
hemoglobina fetal, como ocorre normalmente aps o nascimento. As diferenas genticas desconhecidas entre estas duas condies podem conter a
resposta para esta incapacidade dos pacientes beta-talassmicos de aumentarem
sua produo de hemoglobina fetal e compensarem, mesmo de modo parcial, sua
anemia. Uma tentativa de classificao
das diferentes sndromes beta-talassmicas, emprestada de Bank e Marks, pode
ser vista na Tabela IX. 1.
Alm da anemia, resultante desta

Tabela (IX.1) Classificao das talassemia beta


Tipo

Tipo da hemoglobina

Achados clnicos

Talassemia minor
(heterozigoto)

Principalmente HbA
Geralmente t HbA 2
Raramente i HbF

Citomorfologia normal
Ausncia de anemia
esplenomegalia

Tlassemia major
(homozigoto) s 8
(comum)

Principalmente HbF
HbA - varivel
HbA 2 normal ou i

Citomorfologia anormal
Anemia insensa
Transfuses necessrias
Modificaes sseas
Hepato-esplenomegalia

Talassemia major 8
(rara)
(homozigoto)

Toda HbF
Ausncia de HbA ou A 2

Citomorfologia anormal
Anemia grave
Hepato-esplenomegalia

Talassemia intermedia
(het'erozigotia severa?)
(homozigotia branda?)

Principalmente HbF
HbA - varivel
HbA 2 normal ou i

Citomorflogia anormal
Anemia moderada
Desnecessrio transfuses
Alteraes sseas
Hepatoesplenomegalia

Observao - citomorfologia anormal: eritrcitos com citomorfologia alterada. (Seg. Banks e Marks, Op.cit.)

185 (IX) Anemias hemolticas- 11


As hemoglobinopatias
As talassemias
Unidade de Radioistopos

HSE Curva de utilizao do ferro


%

,-----------0

100

75

50

25

OL-~~~~~--~~~~~~-T~~~

6 7

10 11 12 13 14 15

G)- C.G. -

R.C.N. -

Dias

Anemia de Cooley
Anemia ferropriva

Figura 9.9 - Curva de utilizao de 59Fe em caso de anemia ferrcpriva (curva superior) e de talassemia beta
homozigtica (anemia de Cooley). Comparar o baixssimo valor da curva inferior, que atinge a apenas cerca de 10% de utilizao do ferro, com a utilizao de praticamente 100% ao fim de 4 a 5 dias na anemia
ferropriva. Esta curva de utilizao baixa exprime o alto grau de eritropoiese ineficaz da talassemia, quando correlacionada com a rpida incorporao do 59Fe pela medula ssea, expresso por um T/2 encurtado,
como tambm visto nesta condio. Estudo efetuado n Unidade de Istopos do HSE pelo Prof. M. Medeiros.

inadequada produo de hemoglobina


(Figura 9. 9), os pacientes portadores de
talassemia beta apresentam o problema
do acmulo, no interior dos glbulos, de
cadeias alfa livres, sintetizadas inutilmente. A tcnica de marcao radioativa
dos reticulcitos procedlmtes de indivduos com talassemia beta demonstra
que estas cadeias alfa livres fazem dmeros, trmeros ou persistem como monmeros, ao acaso. Em concentraes elevadas estas cadeias formam agregados que
tendem a se precipitar no centro das clulas. Estas cadeias alfa so estruturalmente normais, pois em hemolisados in
vitro elas se combinam normalmente com
cadeias beta. A formao destas incluses de cadeias alfa levam o eritrcito
sua destruio precoce pelo retculo-endotlio, como j foi dito. Foi possvel inclusive demonstrar que h uma reao
linear entre o nmero de incluses e o
grau de encurtamento da sobrevida dos
eritrcitos. Entretanto, ainda no se sabe com certeza em que proporo a an~
mia dos pacientes portadores de beta-talassemia deve-se sntese deficiente de
hemoglobina ou hemolise conseqente
presena de cadeias alfa livres. Alm do
fator diseritropoitico, que ser discutido
em breve.

Aspectos clnicos - existem trs sindromes clnicas dependentes da beta-talassemia. Ao que tudo faz crer, so correlacionadas com os nveis de cadeia beta
sintetizados nos diferentes casos. Estas
sndromes so: 1) Talassemia beta leterozigtica (= trao beta-talassmico =
talassemia minar:) 2) Talassemia beta
homozigtica (= talassemia major =
doena de Cooley); 3) Talassemia intermdia.
Talassemia beta heterozigtica - os indivduos com um nico gene para a talassemia beta so em geral assintomticos e no apresentam anemia. O gene parece ter uma distribuio universal com
uma maior incidncia no Mediterrneo e
na China. Alguns pacientes apresentam
uma discreta esplenomegalia. Mas o carter mais distintivo da entidade a presena de uma citomorfologia do sangue
perifrico marcadamente anormal: anisomicrocitose, hiprocromia, poiquiloicitose, e presena de hemcias em alvo. O
diagnstico confirmado na maioria dos
casos pela presena de uma hemoglobina
A2 elevada (acima de 2,5%), demonstrvel pela eletroforese em bloco de amido. Nesta entidade, denominada "talassemia heterozigtica com hemoglobina

186

A2 elevada", a hemoglobina F determinada pelos testes de resistncia


desnaturao pelos lcalis normal.
Num pequeno nmero de casos o oposto sucede, o nvel de hemoglobina A2
normal e o da hemoglobina fetal
elevado. Estes pacientes so heterozigotos
da chamada "talassemia delta-beta", e a
entidade denominada "talassemia beta
com hemoglobina fetal elevada". Nenhuma diferena clnica encontrada entre
estes dois grupos de pacientes. O prognstico bom e no h necessidade de
tratamento, sendo apenas aconselhvel o
estudo familiar e a orientao gentica.
Talassemia beta homozigtica- a maio-

ria destes pacientes so homozigotos de


talassemia beta, com nveis variveis de
hemoglobina A2. A anemia surge no primeiro ano de vida e usualmente muito
grave, podendo atingir cifras de at 2
gramas de hemoglobina. Os sintomas comuns anemia so sempre presentes e
por vezes desencadeada insuficincia
cardaca associada. O exame fsico revela
as. modificaes sseas caractersticas,
que conferem o aspecto malaio a estes pacientes, dada a grande expanso do tecido eritropoitico nos espaos paranasais e na arcada zigomtica (Plancha
IX . C . 1) . A preferncia por esta localizao do tecido eritride desconhecida.
Quase sempre h esplenomegalia de
grande volume e o fgado tambm encontra-se aumentado. O sangue perifrico revela numerosas hemcias hipocrmicas e
microcticas, hemcias em alvo, e numerosos eritroblastos, ao ponto da entidade
ter sido descrita por Cooley como "anemia eritroblstica" (Plancha IX.C.2).
A eletroforese da hemoglobina mostra a
hemoglobina A2 normal ou elevada, e o
teste de desnaturao com lcali demonstra que h predominncia de hemoglobina fetal. Os mtodos de colorao
demonstram que esta hemoglobina fetal
distribuda desigualmente pelos eritrcitos.
Estes pacientes .somente sobrevivem
com reposies transfusionais freqentes,
para manter a hemoglobina em nveis
compatveis com a vida. A esplenomega-

lia torna-se macia, e ainda na infncia


h indicao para sua remoo, tanto devido a fenmenos mecnicos abdominais
quanto ao excesso de macrofagia e desvio
da massa circulante, ambos provocados
pelo rgo. Com a esplenectomia o nmero de eritroblastos aumenta, assim como o de plaquetas e leuccitos. O paciente tem uma melhoria temporria, pois
logo o fgado expande-se e passa a exercer a macrofagia exaltada que apresentava o bao. Isto leva ao reincio das reposies transfusionais, com instalao de
quadro hemossidertico grave. Geralmente, antes da idade de 15 anos estes pacientes falecem em insuficincia cardaca. Estudos preliminares indicam que o
uso de agentes quelantes pode modificar
o curso clnico da doena, adiando ou
evitando a hemossiderose (Propper e
cols.). Estes pacientes devem receber
sempre um suplemento de cido flico.
Talassemia Intermdia- existe um grupo de pacientes nos quais as manifestaes da talassemia beta so menos intensas que na forma major, mas que tambm no apresentam apenas os sinais
frustras da doena, como se observa nos
portadores do trao talassmico beta. Estes indivduos so denominados clinicamente como portadores de "talassemia
intermdia". A sndrome caracteriza-se
por um certo grau de anemia, com anisomicrocitose, e achado clnico de hpatoesplenomegalia. O estudo da hemoglobina
demonstra predominncia da hemoglobina F. Estes pacientes em geral atingem a
terceira ou quarta dcada de vida e no
necessitam, seno excepcionalmente, de
reposies transfusionais. Um estudo de
Farangi e cols. revelou num grupo de pacientes com esta sndrome, que alguns
apresentav_am uma forma branda de talassemia beta homozigtica. possvel
tambm que casos semelhantes dependam de uma exteriorizao de uma forma grave de beta talassemia heterozigtica, mas trata-se apenas de uma suposio.

As alia-talassemias

A exata natureza do defeito gentico nas talassemias de cadeia alfa no

!87 (IX) Anemias hemolticas- li


As hemoglobinopatias
As talassemias

de efetuar um transporte eficiente de oxignio. uma hemoglobina com uma


curva de dissociao anormal e quase no
liberta oxignio para os tecidos, determinando grave hipxia.
A gentica da talassemia alfa obscura at o presente momento. Com base
no nvel da hemoglobina Bart no recmnascido fez-se a tentativa de definir a
existncia de dois genes para a talassemia alfa: um gene alfa 2 fraco e gene
alfa 1 severo. As crianas que apresentam entre 1 e 5% de hemoglobina Bart
ao nascer teriam presumivelmente o gene
alfa 2; as que possuem 5 a 15'1< de hemoglobina Bart teriam o gene alfa 1.
Lehmann postulou recentemente a existncia de quatro genes para as cadeias
alfa. Segundo esta interpretao, o gene
alfa2 representaria o defeito de apenas
um dos quatro genes. J o gene alfa 1
seria ocasionado pela deficincia de dois
genes dentre os quatro locus. As experincias de sntese de globinas produzidas por reticulcitos procedentes de indivduos portadores de talassemias alfa
corroboram esta possibilidade de existncia de quatro genes.

conhecida. Estas entidades tm como denominador comum a depresso de sntese


das cadeias alfas. A gravidade clnic,a depende do nvel desta depresso. Nos indivduos heterozigticos no h sequer
anemia. Em formas mais acentuadas j
existe um excesso relativo de sntese de
cadeias beta. Este excesso de cadeias beta
forma um tetrmero, a hemoglobina H,
que instvel e termina por se precipitar dentro do glbulo. Isto desencadeia
o mecanismo macrofgico esplnico, com
destruio seletiva destes eritrcitos.
Por isto estas condies traduzem-se clinicamente por uma anemia hemoltica
bem caracterizada. Nos casos graves de
alfa talassemia, em que no h produo
de cadeias alfa, no h possibilidade de
serem formadas as hemoglobinas habitualmente encontradas na vida fetal e
ps-fetal, isto , as hemoglobinas fetal
(alfa2gama2), A (alfa2beta2) e A2 (alfa2delta2). As nicas cadeias disponveis
so, na vida fetal, as gama e beta. No
havendo cadeias alfa formam-se ento,
durante a vida fetal, tetrmeros de hemoglobina gama, denominada hemoglobina Bart, e tetrmeros de hemoglobina
beta (Hb H). Disto resulta a morte do

feto no tero, ou, em raros casos, em


morte imediatamente aps o parto, o que
se deve a uma srie de fatores, entre os
quais incapacidade da hemoglobina H

Aspectos clnicos - as diferentes sndromes talassmicas alfa esto resumidas


na Tabela IX-2, tomada de White.

Tabela IX.2
As Sndromes ex Talassmicas
Genotipo

Condio

Achados_ nO-Sangue
do cor'do

11

C!.

Sindrome da
hidropsia
fetal da
Hb Barts

70% Hb Barts (Y4)


10-20% Hb H (.84)
10% Hb Portland
Hidrops[a_l!!tal:
28-34 semanas

C/.11

C!.

Doena Hb H

25% Hb Barts

a1 I a

Trao a talassmico

5-10%J:lb Barts

a 2I a

Portador
silencioso
do gene tal. a

1-2% Hb Barts

C!.

Achados nos
adultos

Discreta anemia
25% Hb H
/

Obs.

a2 I a2

Ausncia de anemia
Hb H encontrada em
1 a 3 por 3000 eritrcitos

Au~ormalidade
clinica e de Hb H

genotipo ainda no identificado (segundo White, 1972)

188

o portador silencioso do trao ("trao gene alfa2") no apresenta anemia, alteraes


morfolgicas no sangue, ou qualquer sintomatologia. Na realidade, a nica maneira de demonstrar a condio surpreender uma elevao da hemoglobina Bart
por ocasio do nascimento ou proceder
ao estudb da sntese de cadeias alfa por
seus reticulcitos. Isto s foi exequvel
em algumas prospeces. familiares, efetuadas para o esclarecimento gentico
das talassemias alfa. J no paciente com
o trao alfa-talassmico (gene alfa 1) as
alteraes morfolgicas no sangue perifrico so encontradas, embora no haja
anemia. O diagnstico da condio durante investigaes familiares possvel.
O mesmo no sucede quando a suspeita
estabelecida em um caso isolado.
Talassemia alfa heterozigtica -

Doena Hemoglobina H (heterozigotia


dupla para genes alfa 1 e alfa 2) os portadores .desta sndrome tm morfologia
eritrocitria alterada, anemia e esplenomegalia. A hemoglobina H pode ser identificada como uma hemoglobina de migrao rpida na eletroforese, tendo-se o
cuidado de proceder imediatamente o hemolisado e a eletroforese aps a coleta
do sangue, pois a hemoglobina pode desnaturar-se em hemolisados estocados. A
incubao destes eritrcitos com azul
brilhante cresil geralmente revela corpsculos de incluso. Apenas um caso
desta condio foi descrito no Brasil, por
Moreira e cols., em pacientes de origem
grega.
Talassemia alfa homozigtica (homozigoto alfa 1) Como foi dito, a condio
aparece ou em natimortos ou determina
a morte em curto prazo aps o nascimento. Nos natimortos verificada a existncia de hidropsia fetal. Os que conseguem
sobreviver evidenciam grave anemia,
dispnia, hpato-esplenomegalia, e falecem em insuficincia cardio-respiratria.
A maior parte da hemoglobina destes pacientes do tipo Bart (gama 4), e cerca
de 10-20% do tipo H. As hemoglobinas
A, F e A2 no so encontradas, embora
haja uma hemoglobina com deslocamento semelhante ao da A, mas que a he-

moglobina Portland. (82 y2 ) .

Hemoglobinopatias mistas:
associao de defeitos
quantitativos e qualitativos
Em reas geogrficas com alta incidncia de alteraes genticas das hemoglobinas, possvel observar indivduos
heterozigotos que apresentam genes de
duas variedades de hemoglobinopatias.
Destas condies, a primeira descrita e
a mais comum a associao hemoglobina s;talassemia beta, conhecida tambm como doena microdrepanoctica ou
de Silvestroni e Bianco, pesquisadores
que a descreveram, em 1946. Posterior~
mente foram descritos casos de associao de talassemia beta com as hemoglobinas C, D, E e Lepore. So condies
muito raras para serem abordadas no
presente tratado, e o seu estudo pode ser
efetuado em monografias especializadas,
como a de Lehmann e Huntsman.
Hemoglobina S/talassemia - pertence
ao grupo das hemoglobinopatias mistas,
denominadas hemoglobinopatias por interao. Isto significa que as duas anomalias ocorrem. na mesma cadeia, ou no
caso vertente, tanto a alterao da he-.
moglobina S, como da talassemia, atingem a cadeia beta. Existem outros tipos
mais raros de hemoglobinopatias mistas
nas quais no h esta interao, localizando-se as deficincias estruturais em
cadeias diferentes.
Os pacientes com hemoglobina s;talassemia exibem todos os fenmenos
vsculo-oclusivos e hemolticos encontrados na anemia falciforme. So achados
que permitem suspeitar da existncia de
associao: a presena de esplenomegalia
aps a adolescncia e o aspecto do esfregao, com hemcias hipocrmicas ao
lado das afoiadas. A eletroforese de hemoglobina revela 50 a 80% de hemoglobina S; a restante hemoglobina A. O
nvel de hemoglobina A2 est elevado na
variante Hb S-beta-talassemia e deprimida ou inexistente na variante mais rara,
a HbS-beta-delta-talassemia. o diagnstico s efetuado com segurana com o
estudo dos progenitores, um sendo por-

189 (IX) Anemias hem0lticas- 11


As hemoglobinopatias
As talassemias

tador do trao AS e outro de talassemia


beta. A condio apresenta evoluo clnica grave, e os pacientes tm uma sobrevida encurtada, falecendo das mesmas
causas apontadas para a anemia faleiforme.

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190

Plancha IX- A
Anemia falciforme
Figura 1 - Paciente portador de anemia falci.forme: notar a turricefalia marcada.
Figura 2 - Edema da mo, m.ais visvel ao nvel
do punho e das articulaes inter-flangeanas proximas - aspecto usualmente visto na "sndrome
mo-p" (caso do Dr. Saulo Rolim do Servio de
Pediatria do HSE).
Figura 3 - Aspecto de teste de afoiamento realizado em sangue colocado entre lmina e la~nu
la, selado com vaselina e observado aps 24 horas.

Figura 4 -

lcera de perna.

Figura 5 - Aspecto tpico do sangue perifrico na


anemia falciforme.
Figura 6 Fotografia de eletroforese em acetato de celulose de hemoglobinas A, AS, S. e CS
(tampo de glicina, tris). Preparaes efetuadas
pel~ Dr. Ricardo Figueiredo.

191 (IX) Anemias hemolticas- II


As hemoglobinopatias
As talassemias

192

Plancha IX-B
Anemia falciforme
Figura 1 - Radiografia do trax em paciente de
anemia falciforme com fibrose pulmonar hematognica.
Figura 2 - Radiografia de paciente jovem, com
vrtebras com deformao de sua superfcie discai cncova e retangular ("em degrau"). O primeiro aspecto encontradio em todas as anemias hemoliticas congnitas; o aspecto "em degrau" muito caracterstico da anemia falciforme.

Figura 3 - Necrose asptica das articulaes dos


joelhos com desapario da inter-linha articular e
reao osteo-esclertica secundria (caso do Dr.
Mixel Tenenbaum).
Figura 4 - Radiografia do crneo demonstrando o
alargamento do diploe e desapario da tboa externa.
Figura 5 - Deformidade de ambas cabeas femurais com grave artrose secundria necrose asptica.

193 (IX) Anemias hemolticas- II


As hemoglobinopatias
As talassemias

3
4

194

Plancha IX-C
As talassemias
A associao drepano-talassmica
Figura 1 Paciente com talassemia beta major.
Notar a volumosa esplenomegalia.
Figura 2 Distribuio da. lalassemia na Itlia,
segundo Bannerman, RM: Thalassemia: A survey
of some aspects. Grune & Stratton, New York,
1962. Notar a prevalncia na Calabria, Siclia, Sardenha e Vale do P.
Figura 3 - Esfregao de. sangue perifrico em caso de talassemia beta major: notar a extrema hipocromia e a presena de eritroblastos. (Obj. 100

Hl- oc. 10- col. MGG).

Figura 4 - Esfregao de material obtido por puno da medula ssea em talassemia beta major:
extrema hipeplasia normoblstica. (Obj. 100 Hl _:_
oc. 10- col. MGG).
Figura 5 - Sangue perifrico em paciente com a
associao de hemoglobina S. e talassemia beta
(drpano-talassemia); presena de hemcias em
foice e em alvo, ao par de hipocromia. (Obj. 100
Hl - oc. 10 - col. MGG).

195 (IX) Anemias hemolticas- li


As hemoglobinopatias
As talassemias

CORSICA

..

Torre ._.

:~~on(l.7)
Lecco (6.2)

Annunziata (2.7)

SAROINIA

197

Captulo X

Anemias hemolticas III


Anemias imunohemolticas

Hayem teve o mrito, em 1898, de


haver descrito o primeiro caso de anemia
hemoltica adquirida, estabelecendo os
critrios para diferenci-la das ictercias resultantes das afeces hepticas.
A condio foi redescrita por Widal em
1908, sendo perfeitamente estabelecida
sua distino das formas congnitas, descritas por Minkowski, pela presena de
autoaglutinao das hemcias cuja
constncia e intensidade permitiam o
diagnstico da entidade. Estes estudos
pioneiros caram no esquecimento, e foram necessrias trs dcadas para que
novamente um caso de anemia hemoltica adquirida de origem imunolgica
fosse relatado por Dameshek e Schwartz,
em 1938. Porm, s em 1945, com a descoberta efetuada por Coombs de uma
.tcnica que permitia demonstrar aglutininas fixadas aos eritrcitos, que se
iniciou a etapa atual de nossos conhecimentos sobre as anemias hemolticas
imunolgicas. Utilizando o teste de
Coombs, em 1946, Mollison -~ seus colaboradores puderam demonstrar que a
reao "antiglobulina direta" era positiva em casos de anemia hemoltica adquirida "idioptica", enquanto que nos

casos de anemias hemolticas congnitas


o teste permaneia negativo. A aplicao
deste teste proposto por Coombs foi, assim, o marco inicial de uma nova era de
conhecimentos cientficos. Associadas a
outros refinamentos, como o artifcio de
tratar as hemcias com tripsina, as tcnicas imuno-hematolgicas demonstraram a existncia das doenas auto-imunes. Nos ltimos anos, os enormes progressos realizados pela imunologia permitiram esclarecer, do ponto de vista
imunoqumico, o mecanismo destas reaes imunolgicas utilizadas pelos hematologistas. Entretanto, apesar de. todos estes progressos realizados, a razo
primeira que leva o organismo a desencadear este mecanismo to paradoxal da
autoagresso permanece inteiramente
obscura.
Com o conhecimento imunolgico
adquirido pela metodologia atual, houve
necessidade de modificar a terminologia
j consagrada pelo uso entre os hematologistas. Pois no mais se justificam as
designaes utilizadas at ento para
para classificar as diferentes afeces
hemolticas, como, por exemplo, anticorpos "frios" e "quentes". Estas expres-

198

ses foram substitudas por uma terminologia imunoqumica adequada, como


anticorpos IgG e IgM. A correlao en-

tre a terminologia at ento utilizada


pelos hematologistas e a atual, imunolgica, encontra-se na Tabela X-1.

Tabela X.1
CLSSICA

MODERNA

Quente
lqG

Frio
a.

Aglutininas

b.

Hemolisinas

Complemento

Equivalncia entre a terminologia hematolgica usual e a denominao imuno


lgica atual. Todos os anticorpos quentes so lgG. Quase todas as aglutininas so
lgM. A hemlise necessita do complemento e pode ser desencadeada pela lgG ou
lgM.
(Seg. Abramson, op. c1t.)

Mecanismo fiSiopatolgico de
destruio imunolgica dos
eritrcitos
Neste tpico sero descritos os mecanismos pelos quais as imunoglobulinas
e o complemento interagem com amembrana do eritrcito, ocasionando a sua
destruio.
Anticorpos IgG - As globulinas IgG
so os anticorpos mais comumente encontrados clinicamente nas anemias hemolticas autimunes. Sua presena pode
depender de uma causa conhecida, como
as doenas linfoproliferativas, infeces
virais, colagenoses, etc., ou no depender de causas reconhecveis. No primeiro
caso a anemia hemoltica autoimune
dita "secundria", no segundo caso denominada "idioptica".

Estes anticorpos tm as caractersticas comuns s globulinas IgG: peso


molecular de 160.000, gradiente de centrifugao 7S, e so termo-estveis a 560.
Como sua interao com os eritrcitos se
processa habitualmente a 37, estas globulinas foram denominadas "anticorpos

quentes". Em sua maioria, apresentam


especificidade contra o sistema Rh. Durante sua ao h muito menos fixao
de complemento do que no caso dos anticorpos IgM. Caracteristicamente no
determinam aglutinao ou modificaes
do metabolismo e da morfologia eritrocitria in vitro, tendo sido por isto denominadas "aglutininas incompletas". Sua
presena nos eritrcitos somente evidenciada atravs de mtodo imunolgico,
usando um soro antiglobulina de Coombs
especfico anti-IgG. Um tipo especial de
anticorpo IgG ativo em baixa temperatura pode tambm ser encontrado, porm raramente, tendo sido denominado
por Donath-Landsteiner "hemolisina de
frio". Apresenta especificidade contra
um antgen eritrocitrio particular (angeno P), e durante sua atuao processa-se fixao de complemento e a hemlise do tipo mediado pelo complemento.

199

Grande parte dos conhecimentos


atuais sobre o mecanismo da destruio
eritrocitria pelos anticorpos IgG foi obtido com o uso experimental de anticorpos anti -Rh (=anti-D) . Quando hemcias revestidas com IgG anti-Rh so
transfundidas, sofrem uma seqestrao
eletiva pelo bao. Isto se verifica tanto
quando as hemcias so "revestidas" in
vivo quanto em vitro. Jandl, em 1958,
demonstrou que hemcias revestidas in
vitro por IgG so atradas por um moncito e se dispem em torno do mesmo
formando figuras em rosceas. Estes
eritrcitos tomam forma esferoctica, enquanto os que permaneceram livres
mantm uma morfologia eritrocitria
normal. Utilizando macrfagos de procedncia esplnica, foi possvel reproduzir o mesmo fenmeno. As alteraes
morfolgicas dos eritrcitos resultantes
desta formao em roscea so de vrios
tipos. H aumento da fragilidade osmtica, o que evidencia perda da membrana eritrocitria. No local em que os eritrcitos aderem ao macrfago verificase, por microscopia eletrnica, a presena de fragmentos contendo hemoglobina. Estes aspectos podem ser vistos na
figura 10. 1.
Estes macrfagos so atrados especificamente pelos eritrcitos que esto
revestidos com IgG. O revestimento
com outras protenas, como IgM, IgA,
transferrina, albuminas, presentes nos

(X) Anemias hemolticas III


Anemias imunohemolticas

eritrcitos numa srie de condies patolgicas, no induz a formao do fenmeno.


V-se, pois, que o anticorpo "incompleto" para os eritrcitos da categoria
IgG apenas inativo in vitro. In vivo,
presumivelmente, os eritrcitos revestidos por este tipo de anticorpo so captados pelo sistema retculo-histiocitrio, sobretudo ao nvel do bao. A ao dos macrfagos determina perda de membrana
e formao de esfercitos, que ganham
novamente a circulao. Em passagens
sucessivas estes eritrcitos terminam
captados pela microcirculao esplnica
e so definitivamente fragmentados pelos
macrfagos. (ver Figura 3 .12 do captulo III)
Foi possvel demonstrar que vrias globulinas IgG so capazes de
revestir o eritrcito e determinar sua
adeso aos moncitos. Estas imunoglobulinas podem ser classificadas em trs
itens: 1) Anticorpos ligados aos grupos
sangneos: A:nti-D, Anti-A (frao IgG),
anti-B (frao IgG) e anti-P (DonathLandsteiner); 2) Anticorpos cuja sntese induzida por drogas: alfa-metildopa, L-dopa e penicilina; 3) Anticorpos
da anemia hemoltica autoimune idioptica. l possvel tambm, experimentalmente, ligar globulinas no imunes aos
eritrcitos por um agente de ligao, o
cloreto crmico.

Figura 10.1 Fotomicrografia


eletrnica de preparao corada
para peroxidase. A clula
formando a roscea um
moncito. Notar a extrema
distoro dos eritrcitos aderidos
ao moncito e o aspecto
biconcavo do eritrcito livre.
O leuccito polimorfonuclear no
tem eritrcitos aderidos
(Preparao do Dr. R.S. Cotran,
in Abramson, N. op. cit.)

200

Estas atividades da globulina IgG,


tais como induzir a fixao do complemento, capacidade de transferncia placentria, aderncia imunolgica, etc.,
so variveis conforme os subtipos da
IgG, que por isto separada em subclasses, numeradas de 1 a 4. A capacidade de
ligar-se aos moncitos e formar rosceas
encontrada apenas nas subclasses IgG1
.e IgG. Em vrias doenas os anticorpos
encontrados podem ser de outras subclasses. Isto explica porque em algu~
mas ocasies, pacientes com teste de
Coombs positivo apresentam anemia hemoltica, e em outras ocasies no.
Anticorpos IgM - com raras exceses .as aglutininas eritrocitrias so de
natureza IgM . .Estes anticorpos tm um
peso molecular de 1. 000. 000 e gradiente
de centrifugao de 198. Em geral so
anticorpos "frios", pois so mais ativos
em temperaturas abaixo de 370, e "completos", porque ocasionam aglutinao
dos eritrcitos in vitro. Em outros casos
ativam o sistema do complemento e ocasionam lise complemento mediada. Estes anticorpos so termo-lbeis, sendo
sua atividade reduzida quando so submetidos a 560 C por trs horas, ou a 70
por 10 minutos. Caracteristicamente
possuem mltiplos stios de combinao
antignica, como pode ser visto na figura do captulo XX.
Os eritrcitos circulam com carga
eltrica negativa em sua superfcle. Devido a este fato os eritrcitos se repelem
mutuamente, o que impede a sua aglutinao. Esta, entretanto, pode ocorrer em
trs circunstncias: 1) quando a carga
alterada; 2) quando o meio em que se
encontram suspensos modificado; 3)
quando a superfcie celular danificada.
Em vrias condies, naturais e experimentais, possvel observar estes fenmenos. Assim, os eritrcitos do coelho, cu
ja carga eltrica eritrocitria muito lbil, aglutinam -se com extrema facilidade.
Alteraes na superfcie do eritrcito, como as provocadas pela tripsina, modificam a membrana e facilitam sua aglutinao. Clulas suspensas em meios contendo grandes molculas, como a albumna, o fibrinognio ou a polivinilpirro-

lidono, tambm so aglutinadas com


maior facilidade. Na espcie humana a
molcula de IgM, ao contrrio da IgG,
excessivamente grande para cobrir os espaos entre os eritrcitos e formar os
elos necessrios aglutinao. (Figura
20.. 5 do captulo XX).
Estudos com eritrcitos marcados
com aglutinina anti-A (IgM) demonstram que a destruio destas clulas se
processa de modo rpido e preferencialmente heptica. A presena de pequena quantidade de hemoglobina no
plasma indica tambm a existncia de
hemlise extravascular, presumivelmente
complemento-mediada,.
Apesar dos anticorpos IgM fixarem
complemento, a hemlise dependente do
complemento representa apenas um papel secundrio', tanto in vitro como in
vivo. A maior parte do C3 fixado ao eritrcito, revestido com IgM, encontra-se
em forma inativa. Ao que tudo indica,
a hemlise dependente dos anticorpos
IgM iniciada com aglutinao dos eritrcitos e sua captao por rgos com
grande fluxo sangneo, como o fgado,
cujo retculo-endotlio seqestra o produto final da aglutinao. Corroborando
este fato no foi verificada a formao
de rosceas com eritrcitos revestidos
com IgM: esta imunoglobulina no tem
a capacidade de estimular a fagocitose
macrofgica, como sucede com a IgG.
Em alguns casos especiais, o C3 fixado aos eritrcitos por imunoglobulinas
IgM, (cuja ao se faa preferencialmente em temperaturas baixas) o responsvel pela hemlise quando h exposio a
estas temperaturas. Este fenmeno ocorre nas denominadas hemoglobinrias paroxsticas de frio.
O sistema complemento - como se
sabe, este um sistema capaz de Usar
os glbulos vermelhos, constitudo pelo
menos por 11 protenas e um grande
nmero de fatores estabilizadores, inibidores e ativadores. A discusso completa deste sistema foge ao mbito deste
compndio e pode ser encontrada nas
excelentes monografias existentes sobre
imunologia.
A funo bsica do sistema parece

201

ser a de amplificar os efeitos relacionados com a reao antgeno-anticorpo.


As imunoglobulinas IgM, e trs classes
da IgG, so capazes de ativar este sistema. Na maioria dos casos a reao habitual desencadeada atravs das fraes Cl - C4 - C2. O sistema proteoltico em suas aaes intermedirias e
final. Esta corresponde ativao da
frao C9, que produz leses em membranas de eritrcitos susceptveis, as
quais, vistas microscopia eletrnica, assemelham-se a pequenos orifcios. Estas
leses podem atingir a cifra de 90.000 por
clula,
com um dimetro aproximado de
o
100 A cada. Com isto se processa o extravasamento da hemoglobina da clula
era sua destruio.
Alm desta destruio celular atravs do processo de membranlise pelo
C9, os eritrcitos revestidos por C3 podem apresentar fenmenos de aderncia
imune e tambm desencadear um processo de desintegrao macrofgica. A
aderncia de C3 nestes casos se processa aps o envolvimento da clula pela
imunoglobulina. A destruio eritrocitria pela frao C9, com seus fenmenos
de hemlise extravascular, hemoglobinemia e hemoglobinria, raramente observada em patologia humana. Acreditase, por isto, que a hemlise in vivo se processe quase exclusivamente pelo mecanismo relacionado com a ativao macrofgica pela aderncia de C3. As razes
porque a hemlise complemento-mediada
uma condio to pouco freqente in
vivo so desconhecidas.
A fixao do complemento aos eritrcitos depende no somente do anticorpo, mas tambm das propriedades antignicas da superfcie celular. No que
tange aos anticorpos, os de natureza
IgM sempre fixam o complemento. J
os de natureza IgG tm um comportamento varivel: alguns no fixam o complemento, como, por exemplo, os anti-Rh.
J os anti-P so capazes de fixar ativamente o complemento. Esta diferena de
comportamento imunolgico entre estas
duas imunoglobulinas no parece depender de sua constituio qumica, pois ambas so da frao IgG3 Ao que parece,
isto se prende localizao na superf-

(X) Anemias hemolticas III


Anemias imunohemolticas

cie da hemcia das zonas anttgnicas.


No caso do antgeno Rh, estas zonas seriam dispostas de tal maneira que no
permitiriam a interao IgG-complemento-antgeno. O mesmo no sucederia com
a IgG anti-P, por exemplo.

Mtodos laboratoriais
utilizados para o estudo
das anemias imunohemolticas
A existncia de uma anemia iinunohemoltica s pode ser diagnosticada se
for possvel demonstrar a existncia de
anticorpos; sejam aderidos aos eritrcitos, sejam em circulao no plasma, mas
com capacidade de interagir com amembrana dos eritrcitos. O exame fundamental para demonstrar este tipo de alterao o teste proposto por Coombs.
Este pesquisador imunizou coelhos contra as protenas humanas normais. O
soro destes coelhos, aps absoro com
eritrcitos humanos normais, revelou-se
altamente especfico para identificar
protenas aderidas membrana dos eritrcitos. No teste "direto" de Coombs, as
hemcias em estudo so cuidadosamente lavadas para remover qualquer trao
de protena do plasma e so colocadas
em presena do soro-antiprotena sricas, o soro de Coombs. Se existem protenas firmemente aderidas membrana do eritrcito, o anti-soro interage com
as mesmas e aglutina as clulas. Na tcnica denominada "indireta", clulas normais so incubadas com um soro no qual
haja suspeita de presena de aglutininas
"incompletas" antieritrocitrias. Aps a
incubao os eritrcitos so removidos e
lavados, sendo ento .colocados em presena do soro de Coombs. Havendo aglutinao, isto prova que no soro existiam
imunoglobulinas que aderiram aos eritrcitos normais, e o teste considerado
positivo.
O desenvolvimento posterior desta
tecnologia levou fabricao de soros de
Coombs "gama" e "no gama". Esta terminologia trouxe uma certa confuso
que os mtodos atuais imunoqumicos
puderam eliminar, pelo menos parcialmente. A presena de um teste de
Coombs do tipo "gama" positivo signi-

202

fica que os eritrcitos esto revestidos de


imunoglobulinas do tipo IgG. Um teste
positivo do tipo "no gama" indica a
presena no eritr6cito do terceiro componente do complemento (C3). Contudo,
no incio, com uso de soros de Coombs
pouco especficos, qualquer protena que
tivesse aderido ao eritrcito podia determinar um teste positivo do tipo "no
ga~a". Isto podia ser visto com a trans.ferrina, que encontrada normalmente
nos reticulcitos, ou com albuminas que
aderiram, por mecanismos diversos, aos
eritrcitos. Modernamente, foi possvel
obter-se soros de Coombs monoespecficos que permitem uma caracterizao
correta da protena que envolve a he
mcia. Estes soros so conhecidos como
soro de Coombs IgG e soro de Coombs C3.
Alm do teste de Coombs, outras
tcnicas foram desenvolvidas para identificar os fatores sricos anormais das
anemias imuno-hemolticas. Assim, a
aglutinao dos eritrcitos com albumina
ou dextran pode ser utilizada para de
monstrar a presena de anticorpos "incompletos". Tambm certos enzimas proteolticos como a bromelina, a tripsina
e a papana, alteram a superfcie dos eritrcitos e os tornam extremamente susceptveis de serem aglutinados por anticorpos ''incompletos", constituindo um
outro mtodo auxiliar nestas pesquisas
(Morton e Pic,es).
A presena de anticorpos IgM pode
ser demonstrada por tcnicas de aglutinao e de fixao do complemento. Clulas normais so incubadas no soro suspeito e observadas macroscopicamente e
ao microscpio, para verificar a ocorrncia de aglutinao ou de lise. O complemento que adere ao eritrcito junto com
a imunoglobulina IgM pode ser identificado com o soro de Coombs do tipo C3.
Quando a aglutinao ocorre em
temperaturas inferiores a 37C, isto revela a presena de aglutininas denominadas de "frio". Utilizando clulas com
antgenos conhecidos, possvel identificar a especificidade destas aglutininas.
Geralmente so do tipo anti-I. J a hemolisina de frio, do tipo Donath-Landsteiner, uma imunoglobulina IgG muito
especial, com especificidade anti-P. Esta

hemolisina denominada "bifsica",


porque demonstrada por uma reao em dois tempos. Numa primeira fase
os eritrcitos so incubados com o soro
suspeito a 4 C. Posteriormente, na segunda fase, o conjunto colocado a
37 C para permitir a ativao do complemento, ocorrendo ento a hemlise.
O teste de Ham, denominado das
"hemolisinas cidas", ou o teste da Sacarose, identifica um defeito na membrana
do eritrcito que o torna mais ~uscep
tvel ao do complemento. Este defeito encontrado numa rara, porm
importante, condio: a hemoglobinria
paroxstica noturna. O teste da sacarose
o mais simples (Hartmann e Jenkins).
Neste procedimento os eritrcitos so colocados em uma soluo de sacarose que,
embora iso-osmtica,. apresenta uma
concentrao inica muito baixa. Na
presena desta baixa fora inica, as protenas sricas, incluindo o complemento,
aderem membrana dos. eritrcitos, o
que determina a lise destes. O teste pode dar resulta dos falsos com o uso de
anticoagulante incorreto, como o EDT A,
ou na presena de deficincia de ferro
associada. Esta condio ser discutida
cm as hemoglobinrias, de um modo
geral.

Clnica das anemias


imuno -htmolticas
As anemias imuno-hemolticas podem ser classificadas em trs grupos
principais: 1) as anemias hemolticas
iso-imunes, cujo paradigma a .qoena
hemoltica iso-imune do recm-nascido;
2) as anemias hemolticas auto-imunes;
3) as anemias com hpwglobinria, cujo
paradigma a hemoglobinria paroxstica pelo frio. Entretanto, por. razes didticas, ser descrita neste captulo a
hemoglobinria paroxstica noturna, que
no a rigor uma anemia imuno-hemoltica, mas uma anemia hemoltica adquirida por defeito de membrana, com
hemlise mediada por complemento.
Embora os progressos da imunologia
tenham permitido a caracterizao imunoqumica dos anticorpos quentes e frios,
o uso clnico consagrou a subclassifica-

203

(X) Anemias hemolticas III

Anemias imunohemolticas

o das anemias hemolticas adquiridas


auto-imunes em dois tipos, "quente" e
"frio", que ser mantido neste captulo.
Estas anemias tambm devem ser subclassificadas conforme o agente etiolgico que as desencadeou.
As anemias hemolticas auto-imunes apresentam uma sintomatologia bsica e um substrato laboratorial comum.
Trata-se sempre de uma condio "adquirida", embora por vezes seja impossvel determinar claramente o incio da
afeco. Na maioria dos casos possvel demonstrar a presena de anticorpos do tipo IgG ("incompletos"), sendo
fundamental para o seu diagnstico a
execuo do teste de Coombs, como j
foi salientado. A elucidao das causas

etiolgicas no desencadeamento da sndrome tem feito notvel progresso nos


ltimos anos. Em 1962, na Inglaterra,
Dacie relatava que 70% dos casos eram
considerados como "idiopticos". Aps a
descoberta das anemias hemolticas imunolgicas causadas pelas drogas, a porcentagem dos casos idiopticos caiu para 50%. E, em trabalho mais recente,
Habibi e cols. (1974), estudando uma populao infantil, foram capazes de demonstrar o agente etiolgico em 90%
dos casos, ficando apenas 10% conside.rados como "idiopticos". A classificao
dos diferentes tipos de anemias hemolticas auto-imunes pode ser vista na Tabela X-2.

Tabela X.2
Anemias hemolticas auto-imunes:

POR
ANTICORPOS
QUENTES:

1)

ldiopticas ("primrias")

2)

Medicamentosas:

3)

a.
b.
c.
d.

Do
Do
Do
Do

a.
b.

Linfomas
Lupus eritematoso
disseminado
Outras condies auto-imunes
A diversas condies

Secundrias a:
c.
d.

1)

ldioptica:

POR
ANTICORPOS
FRIOS:
Secundrias:

b.
c.

Anemia imuno-hemoltica primria


ANEMIA HEMOLTICA AUTO-IMUNE
IDIOPTICA- nesta condio a sobrevida dos eritrcitos comprometida por
um fator srico anormal, cuja etiologia
no possvel demonstrar. Com freqncia h uma histria prvia de infeco
branda (vira!?). uma doena que afeta
todas as idades, sem distino de raa
ou sexo (Dacie).
Em alguns pacientes a doena tem
incio muito insidioso, e a nica queixa
e achados clnicos podem ser os habitualmente observados numa anemia mode-

Stibophen
Penicilina
Metii-Dopa
Cefalotina

Doena por hemaglutininas de frio


a.

2)

tipo
tipo
tipo
tipo

Pneumonia atpica primria


(Mycoplasma pneumonia)
gamopatias monoclonais:
i) Benigna
i i) Malignas
Outras condies

rada de qualquer etiologia. Em outros


pacientes, afetados por uma forma mais
grave da condio, as queixas em geral
so mais enfatizadas, mas tambm se
referem anemia. Nestes casos em geralmente j se observa a presena de ictercia, que, entretanto, . raramente referida pelos pacientes, seja como queixa
isolada ou associada a outros sintomas.
Nas formas mais graves, o comeo pode
ser sbito e brutal, determinando intensa desglobulizao, ictercia acompanhada d~ febre, e por vezes coma e
choque, como o autor teve oportuni-

204

dade de ver em um caso. Este tipo


de incio mais comum nas crianas e
nos jovens e j foi denominado como
anemia de Lederer. A evoluo dos casos
igualmente varivel: alguns pacientes
apresentam uma forma crnica, de evoluo larvada. Outros intercalam perodos de remisso aparentemente espontneas com fases de crises mais ou menos intensas. Por isto, qualquer tentativa
de prever o curso da doena quando se
depara com um novo caso inteiramente aleatria, sendo caracterstico da
doena este curso imprevisvel.
O exame fsico - os achados variam com a intensidade da condio. Nos
casos com a exteriorizao habitual, que
se poderia chamar de mdia, o paciente
vem ao exame clnico plido e subictrico. Em geral, devido instalao mais
ou menos rpida da anemia, no h uma
boa compensao circulatria e os sinais
hipercinticos esto quase sempre presentes. A insuficincia cardaca , no entretanto, rara, sendo somente vista em
casos extremamente graves ou em pessoas idosas, com patologia miocrdica
associada. O bao quase sempre francamente palpvel, de consistncia aumentada (Plancha X-A). Porm, o achado de grande esplenomegalia de consistncia muito dura deve sempre conduzir
o diagnstico para as formas secundrias, ou para o f~to de que talvez no se
trate de anemia hemoltica adquirida,
mas sim, congnita, de longa durao,
como se pode ver em alguns casos de esferocitose familiar tardiamente diagnosticados. O fgado apresenta-se em geral
moderadamente aumentado, sem outros
sinais particulares. A urina escura,
mas no maneha a roupa, exceto nos casos com hemlise brutal e hemoglobinemia, que podem, por isto, simular clinicamente ictercias colricas. As fezes so
escuras devido ao aumento do urobilinogneo fecal.
O exame do sangue revela uma anemia normoctica em geral acentuada.
Por vezes h discreta macrocitose, dependente do nvel elevado de reticulcitos.
Os esfregaos revelam (Plancha X-A)
um grau intenso de anisocitose, com

presena de numerosos esfercitos, geralmente de tipo: micro-esferoctico, com


dimetro de menos de 5 micra. Estas clulas contrastam nas preparaes com
os grandes reticulcitos, com 9 a 10 roiera de dimetro, com sua colorao policromtica laranja-azulada. So igualmente vistos um certo nmero de pequenos esquizcitos. Em raros casos os
eritrcitos podem se apresentar autoaglutinados nos esfregaos, o que indica
a presena tambm de aglutininas
"completas" de frio (do tipo IgM). O
nmero de reticUcitos em geral
muito elevado, podendo, em certos casos,
atingir mais de 50%. A eritroblastemia
no freqente, e no paciente com bao
s vista em casos de extrema hipxia.
Nos indivduos esplenectomizados sua
presena usual no decurso de crises
hemolticas. Geralmente h leucocitose,
com neutrofilia. Em alguns casos, porm,
. existe uma leucopenia de natureza imunolgica associada. As plaquetas tambm
se encontram elevadas, fazendo parte da
resposta geral da medula ao estmulo
hemoltico. Em certos casos coexiste, porm, trombocitopenia imunolgica, cujas
cifras podem cair a nveis to baixos que
a exteriorizao prevalente destes casos
pode ser purprica. Esta condio denominada eponimicamente sndrome de

"'

Evans.

O estudo bioqumica revela em geral


um aumento da bilirrubina com predomnio de frao indireta, cujas cifras so
muito variveis. O ferro srico encontrase geralmente elevado, com um elevado
ndice de saturao da transferrina. Mas
tanto a bilirrubina quanto o ferro srico constituem elementos em "trnsito" pelo plasma, e seus' nveis podem ser
afetados por outros fatores, como os nveis de depsito de ferro da medula ou
a capacidade heptica de eliminar o pigmento biliar, a qual pode ser comprometida pela hipxia. As haptoglobinas
geralmente encontram-se em nveis normais, exceto nos raros casos de franca
hemlise intravascular.
O teste de Coombs positivo essencial para o diagnstico. do tipo "direto" e "quente", ou seja, de modalidade IgG, revelando que os eritrcitos

205

esto revestidos desta imunoglobulina. A


negatividade do teste de Coombs em caso
que apresente todas as feies clnicas de
anemia hemoltica auto-imune deve-se,
na maioria das vezes, ao uso de um soro
tecnicamente deficiente. As outras investigaes, com meios macromoleculares
ou com o uso de fermentos proteolticos,
fornecem informaes subsidirias.
O tratamento efetuado com prednisona, na dose de 1 a 1,5 mg por quilo
de peso, nas 24 horas (Degos e cols.).
Na experincia do autor, doses mais elevadas aumentam muito a incidncia de
complicaes devidas ao medicamento
sem um acrscimo compensador de sua
atividade teraputica. O paciente deve
receber a necessria suplementao de
potssio e proteo gstrica com anticidos. Na imensa maioria dos casos h
uma resposta favorvel em poucos dias,
e, no fim de algumas semanas, h normalizao do quadro clnico e hematolgico. (Figura 10. 3) Procede-se reduo
gradual do glicocorticide at o momnto em que reaparecem sinais discretos de
hiper-hemlise. Se isto surge com doses
ainda elevadas de corticides, ou seja, 20
ou mais mg por dia, h indicao para
esplenectomia precoce. Se o paciente
necessita doses relativamente baixas de
prednisona para manter sua condio
controlada (ou seja, cerca de 10 ou menos mg de prednisona por dia) a medicao mantida e o paciente observado.
Se apresenta recidivas hemolticas importantes, h indicao para esplenec-

(X) Anemias hemolticas III


Anemias imunohemolticas

tomia. Nestes casos conveniente preceder esta indicao por uma investigao do local preferencial da destruio
dos eritrcitos com rdio-cromo ( Veeger
e cols.). Os eritrcitos do paciente so
marcados com este rdio-istopo e desnaturados pelo calor. Aps a reinfuso
procede-se captao em rea esplnica
e heptica. A prevalncia da destruio
pelo bao constitui um dado auxiliar precioso na indicao de sua remoo. A
recidiva aps a esplenectomia representa
um problema mais difcil. Em geral
controlada com o uso do corticide mais
um agente imuno-supressor, que pode
ser azotioprina (Hitzig e Massino) ou a
ciclofosfamida. Na experincia do autor,
estes pacientes que necessitam medicao to ativa aps a esplenectomia no
apresentam uma evoluo satisfatria.
Em geral os casos cuja evoluo satisfatria so controlados apenas com pequenas doses de corticide ou somente
com a esplenectomia, persistindo um ligeiro grau de hemlise compensado pela
medula e sem traduo clnica aprecivel. Estes pacientes podem, ao fim de
.alguns anos, .no mais necessitam de 'COrticides, e a doena espontaneamente
apresentar um curso autolimitado. Mas,
infelizmente, esta no a regra geral, e
quando se analisam as grandes estatsticas, v-se que anemia hemoltica autoimune idioptica por anticorpos quentes
uma doena grave, de prognstico sempre reservado (Degos e co1s.).

18~

'

Hemogrobina
(grj100ml)

16-f

'

14~

'
10~'
12-i

,,,,
,,,,

'

8~

'
6~

'

4~

'

2~

......_

'

o~

10

15

---

Reticulcitos

-....

20

.....

25

30

I Prednisona

Figura 10.3 - Grt1co da evoluo de caso de anemia hemolitica auto-imune idioptica, por anticorpos
quentes, tratado com prednisona: verifica-se a queda da cifra de reticulcitos, ao mesmo tempo que se processa a correo da cifra de hemoglobina.

206

e o produto final vai-se depositar na


membrana eritrocitria, ativando o complemento neste processo e determinando
a destruio do eritrcito (reao imunolgica do tipo IH). O teste de Coombs
do tipo IgG . negativo e o do tipo C3
caracteristicamente positivo. Esta modalidade de reao determina hemlise
brusca, com hemoglobinemia e hemoglobinria. Na maioria dos casos somente
os eritrcitos so afetados, porm em
alguns casos h destruio simultnea
das plaquetas. A dose de medicamento
necessria para desencadear a sndrome
no necessariamente elevada. A ocorrncia de. insuficincia renal freqente
nestes casos (Garraty). O mecanismo da
hemlise encontra-se representado na figura 10.4.

Anemias imuno-hemolticas secundrias


Anemias hemolticas induzidas potr dro-

gas- 1) Tipo Stibophen- Este medicamento, conhecido em nosso meio como "Fuadina", foi a primei!a droga responsabilizada pelo desencadeamento de
uma anemia hemoltica imunolgica
(Harris, 1954). Posteriormente, um mecanismo semelhante foi observado com
outras drogas, tais como a quinidina, o
quinino, o cido para-amino-saliclico e
a fenacetina. Neste tipo de reao hemoltica o eritrcito parece no tomar parte direta na formao de anticorpos e
destrudo como um "espectador inocente". H evidncia de que o medicamento
forma complexos com protenas do plasma, e estes complexos funcionam como
antgenos. O anticorpo, geralmente de
natureza IgM, reage com este complexo,

Dr~ga -f. 'f..~


'i-

Formacao
de
complexos

~"

>Y/"

*~'%_
\

Anticorpo

Figura 10.4 - Mecanismo de revestimento dos eritrcitos por complexo imune e complemento, determi. nando teste de antiglobulina positivo (teste de Coombs), devido ao complemento. Mecanismo de ao de
drogas como o Stibophen e a fen11ctina (segundo Garraty, op. cit.)

2) Tipo penicilina - neste tipo de


hemlise o medicamento toma parte
ativa na produo de anticorpos. A penicilina, agindo como um hapteno, prende-se firmemente a um componente da
membrana eritrocitria, e em conseqncia disto surge um anticorpo. A administrao de grandes quantidades de penicilina faz com que um nmero elevado de eritrcitos sejam "revestidos"
com este hapteno, desencadeando a produo de anticorpos que, ao atingir um
determinado ponto, vai desencadear uma
anemia hemolitica, com sua gradual tra-

duo clnica. Por isto, em geral o incio


da sndrome hemoltica no to agudo
nestes pacientes quanto nos do grupo
anterior, do qual difere tambm por ne-
cessitar doses elevadas do medicamento
para o seu desencadeamento: em todos
os casos relatados, os pacientes vinham
recebendo 10 ou mais milhes de penicilina, por prazo no inferior a uma
semana. O anticorpo gerado principalmente do tipo IgG, havendo uma pequena participao do tipo IgM. O teste
de Coombs IgG fortemente positivo e
o teste do tipo C3 negativo ou muito

207

fraco. Cessando a administrao da penicilina a condio comea a regredir,


embora possa persistir clinicamente com

(X) Aneraias hemolticas 111


Anemias imunohemolticas

intensidade decrescente por algumas semanas. O mecanismo deste tipo de he


mlise est representado na figura 10. 5.

anticorpo

eritrcito

droga
'/.

xx

i-

Figura 10.5 - Mecanismo do aparecimento do teste de Coombs positivo na anemia hemoltica causada
pelas penicilinas. De acordo com Garraty, op. cit.

3) Tipo cefalotina- um teste positivo de Coombs do tipo IgG observado


em 2/3 dos indivduos tratados com cefalotina (Keflin) e em um nmero menor
dos medicados com cefaloridina. O teste
precocemente positivo e no depende de
exposies prvias droga. Ao que tudo

indica no h um mecanismo imune envolvido, e, em geral, no h qualquer fenmeno clnico e os pacientes no desenvolvem anemia. A importncia do fato
reside apenas na possibilidade de confuses geradas pela presena do teste positivo nestes pacientes. (Figura 10. 6)

modificao da
membrana

eritrcito

absoro proteica
no especfica

droga
X X X

Figura 10.6 Mecanismo possvel de desenvolvimento do teste de Coombs direto causado pelas cefalosporinas. De acordo com Garraty, op. cit.

4) Tipo metil-dopa - este agente


anti-hipertensivo, denominado comercialmente "Aldomet", determina um teste
de Coombs do tipo IgG em 10 a 30% dos
pacientes que o utilizam por um prazo
mnimo de trs a seis meses (Worlledge
e cols.). A incidncia do teste positivo

varia diretamente com a durao e a


dosagem do tratamento. O anticorpo
exibe especificidade anti-Rh, mas tem
algumas propriedades fsico-qumicas
que o permitem diferenciar dos anticorpos habitualmente encontrados nas formas idiopticas das anemias hemolticas

208

adquiridas. A despeito da freqncia


com que encontrado o teste de Coombs
positivo, apenas 1 a 2% .destes pacientes
apresentam as manifestaes clnicas da
anemia hemoltica. Aps a suspenso do
medicamento a condio corrigida, mas
o teste positivo pode persistir por muitos
meses e at anos. O mecanismo desta
condio inteiramente obscuro.
Anemias hemolticas induzidas por infeces - a presena de infeces crnicas ou agudas pode desencadear anemias imuno-hemolticas, tanto do tipo
IgG como IgM. A mais conhecida pertence esta ltima categoria. Trata-se
da anemia hemoltica por antieorpos
frios, conseqente pneumonia atpica
cu]o agente etiolgico o Mycoplasm
pneumoniae. uma complicao rara
desta infeco e caracteriza-se clinicamente por uma anemia de instalao
aguda, com sinais de hemlise intravascular que determina por vezes at hemoglobinria. O diagnstico efetuado
pelo aspecto radiolgico pulmonar, demonstrao do agente ihfeccioso e presena de um ttulo elevado de aglutininas de frio. O ttulo cai espontaneamente junto com o quadro pneumnico e a
sndrome geralmente desaparece em
poucas semanas.
Os episdios de anemia hemoltica
secundrios a viroses so vistos principalmente na infncia (Zuelzer e cols.).
So em geral do tipo IgG, isto , com
presena de anticorpos quentes e incompletos. As viroses que com mais freqncia determinam a sndrome so a infLuenza, os vrus Coxsackie, o sarampo,
a varicela, o vrus da doena da incluso citomeglica, da mononucleose infectuosa e de encefalites. O quadro clnico semelhante ao da forma idioptica, mas em geral tem uma evoluo
autolimitada. O diagnstico da complicao hematolgica efetuado pela presena de uma anemia hemoltica com
testes de Coombs do tipo IgG positivo.
A resposta aos glicocorticides geralmente satisfatria, e o prognstico depende
da condio bsica. Ocasionalmente
tambm so vistos casos de infeces
virais determinando crises hemolticas,

com presena de aglutininas de frio, de


tipo IgM.
Anemia hemoltica nas colagenoses o lupus eritematoso disseminado e, em
grau menor, a artrite reumatide so
causas freqentes do desencadeamento
de uma anemia hemoltica imunolgica.
O mecanismo obscuro e pode ser relacionado antigenicidade dependente da
liberao de cidos nuclicos, com possvel coparticipao viral. Em geral o anticorpo eritrocitrio do tipo IgG. As
clulas so revestidas por IgG, ou podem conter tambm C3. A evoluo clnica inteiramente semelhante das
formas idiopticas, com exceo dos fenmenos prprios do lu pus: Quando estes inexistem, ou so de pequena expressividade, o quadro pode ser erroneamente conduzido como de forma primria,
at que a nefrite lpica ou outra complicao prpria da colagenose mostre a
verdadeira natureza da afeco. O tratamento basicamente efetuado com
glicocorticides e imuno-supressores. Em
casos de hemlise incontrolvel por estes
meios pode ser indicada a esplenectomia,
que no deve provocar receios, como j
foi aventado. No raro que o exame
histopatolgico do bao, de suposta anemia hemoltica autoimune idioptica, revele a natureza lpica do caso.
Anemias hemolticas em condies malignas - as condies linfoproliferativas
podem determinar o aparecimento de
um quadro de anemia hemoltica autoimune, de evoluo semelhante verificada nas formas auto-imunes idiopticas (J ones) . Os casos so em geral com
anticorpos do tipo IgG, predominando a
hemlise extravascular, e o quadro clnico de anemia hemoltica crnica, com
esferocitose e esplenomegalia. O teste de
Coombs do tipo IgG positivo. O tratamento em princpio o da doena fundamental, em cujos esquemas poliquimioterpicos esto sempre includos os
corticoesterides e os imuno-supressores.
Nos cs.sos com esplenomegalia prevalente e he~lise de difcil controle est indicada a esplenectomia. Como nos casos
de lupus, por vezes casos de anemias hemolticas supostamente idiopticas tm

209

sua verdadeira natureza linfomatosa


comprovada pela histopatologia do bao. Em ordem de freqncia, as condies linfoproliferativas que determinam
anemias hemolticas imunolgicas so:
a leucemia linfoctica crnica, o linfoma
linfoctico e a doena de Hodgkin. Estas
condies podem acompanhar-se, menos
freqentemente, de anemia hemoltica
com anticorpos completos de frio, do
tipo IgM. Em alguns casos so vistas associaes dos dois tipos simultaneamente, IgG e IgM. As anemias hemolticas
das gamopatias malignas sero discutidas no prximo tpico.
Outros tipos de neoplasias, como os
carcinomas, podem tambm, em raros
casos, determinar anemias hemolticas
de tipo imunolgico.

pouca importncia clnica, por sua raridade. Mas so extremamente importantes para elucidar estas obscuras condies autoimunes, trazendo alguma luz
sobre o mecanismo do auto-reconhecimento imunolgico (Robbins e cols.).
Anemias hemolticas por anticorpos frios

A forma sintomtica desencadeada


por infeces j foi discutida no tpico
anterior. Restam discutir duas condies: as formas idiopticas e as secundrias s gamopatias, de tipo monoclonal
benigno ou maligno.
A forma idioptica determina a
doena de hemaglutininas de frio (Schubothe), na qual o soro possui um alto
ttulo de aglutininas de frio com uma
atividade hemoltica mxima na faixa
trmica de 200 a 300 C (figura 10. 7). A
sintomatologia clnica traduzida pela
seguinte trade: 1) palidez e acrocianose
nas orelhas, ponta do nariz, dedos e ps,
quando h exposio a baixas temperaturas, havendo rpida recuperao com
o aquecimento. Estes sinais so ocasionados pelo bloqueio da microcirculao
acral pela auto-aglutinao dos eritrcitos pelo frio, determinando estase local;

Anemias hemolticas em condies com


deficincia imunolgica - em alguns

raros casos de deficincia congnita imunolgica tm sido descritos casos de anemias hemolticas autoimunes. Os anticorpos encontrados nestes casos so extremamente pouco usuais, como os de
tipo anti-N ou anti-LW. Estes casos tm

~'

I
I

"

Faixa da
fixao do
anticorpo

>
.'

I
Faixa da
ao do
complemento

'
''

(lJ

-o
<O
-o

(X) Anemias hemolticas III


Anemias imunohemolticas

'

Faixa
da
Hemlise

ro

-o

I
I

I
I
I

c
())

::J

<(

ao

30

Figura 10.7 - Esquema da combinao das fa1xas de atuao dos anticorpos e do complemento. de acordo
com a temperatura, na doena de aglutininas de frio. De acordo com Schubothe, op. cit.

210

2) um grau maior ou menor de anemia


hemoltica, que ocorre nos locais do organismo expostos ao frio, devido atividade hemoltica das agltininas de frio;
3) ataques de hemoglobinria induzidas
pelo frio, refletindo os episdios de hemlise intravascular mais graves que sucedem s exposies mais prolongadas a
temperaturas muito baixas. Como se v,
toda esta sintomatologia altamente dependente de condies climticas prprias de pases frios. Em regies tropicais, como a em que reside o autor, a
condio no se exterioriza clinicamente, ficando apenas em estado latente.
A condio no deve ser confundida
com a hemoglobinria paroxstica de
frio, de Donath-Landsteiner, e as manifestaes circulatrias isqumicas da
doena de Raynaud.
A segunda condio refere-se ao problema das gamopatias. Como ser discutido no captulo XX, as condies linfoproliferativas por linfcitos B do origem por vezes a nveis sricos elevados
de protenas macromoleculares do tipo
IgM. O paradigma destas condies a
doena de W aldenstrom, mas o mesmo
pode ocorrer em raros casos de mieloma
mltiplo do tipo IgM. Igualmente foi
descrita, pelo prprio Waldenstrm, a
presena em indivduos idosos de gamopa tias monoclonais sem doena maligna
subjacente. Estes casos foram denominados "gamopatia monoclonal benigna" e
tambm podem ser do tipo IgM. Todas
estas condies podem determinar (e o
fazem com freqncia) anemias hemolticas imunolgicas do tipo IgM dependentes, isto , com presena de aglutininas "completas" e com atividade mxima em temperaturas abaixo de 37C.

A hemoglobinuria
paroxstica noturna
Como j foi dito, esta condio
discutida em conjunto com as anemias
imuno-hemolticas apenas por motivos
didticos, visando o problema de seu
diagnstico diferencial com outras hemoglobinrias imunolgicas. Pois, na
realidade, esta enfermidade no reconhece um mecanismo imunolgico e deve-se
a um defeito ainda obscuro da membra-

na do eritrcito. O mecanismo imunolgico s intervm atravs do complemento para desencadear a destruio final
do eritrcito. Trata-se do nico exemplo
conhecido de anemia hemoltica globular
adquirida.
Clinicamente trata-se de uma condio proteiforme, pois tanto pode determina~ um quadro de crises hemolticas que se desencadeiam durante o sono, traduzindo-se por grave hemlise intravascular com hemoglobinria matinal, como pode exteriorizar-se por um
quadro aplstico ou hipoplstico, com
medula vazia e pancitopenia perifrica.
O exame clnico destes pacientes inteiramente negativo, exceto pela palidez
e subictercia. Caracteristicamente no
h esplenomegalia. As crises hemolticas
ac~mpanham-se em geral de crises dolorosas abdominais, que quase sempre conduzem o clnico para a investigao de
condies hpato-biliares. Esta impresso reforada pela histria de emisso
de urinas escuras, que mancham as
roupas, o que atribudo, como usual,
colria. Na experincia do autor, em
cinco casos da condio, jamais o paciente referiu espontaneamente emisso matinal de urina escura e ao seu
clareamento durante o dia. Esta ques.to, bsica para o diagnstico, deve ser
inquerida pelo mdico, que s poder
faz-lo caso suspeite da presena da condio, o que geralmente tambm no
acontece. Por tudo isto, os casos vm s
mos do hematologista com diagnstico
de "hepatite crnica" com anemia, "epilepsia abdominal com anemia por anticonvulsivantes", e assim por diante. O
tempo que medeia entre o diagnstico e
os primeiros sintomas podem ser de at
7 anos, conforme salienta Dacie e j foi
visto pelo autor em duas oportunidades.
A investigao hematolgica tambm muitas vezes desconcertante. A
anemia do tipo normocrmico e normoctico, e muitas vezes no h sinal de
hiper-regenerao medular, pois, como
foi dito, so freqentes as crises de hipoplasia medular. Assim, os reticulcitos
podem ser encontrados em nmero normal ou baixo, e o caso considerado como "no hemoltico" por este simples

211

mas divulgado critrio. Pode tambm


haver leucopenia e trombocitopenia, por
vezes severas, determinando uma evoluo anloga das aplasias medulares
(Gardner e Blum), como o autor teve
oportunidade de acompanhar num caso
que evolveu para a agranulocitose e sepsis terminal. Estes quadros pancitopnicos so vistos com mais freqncia em
pacientes de raa israelita. A medula
ssea pode, ou apresentar a hiperplasia
eritropoitica comum s anemias hemolticas, ou ser hipo, ou mesmo acelular
(Dacie e Lewis). O estudo da coagulao
sangnea pode demonstrar a baixa de
alguns fatores, possivelmente relacionada com a presena de uma coagulao
intravascular disseminada crnica provocada pela atividade tromboplstica
das hemcias hemolisadas. As haptoglobinas so caracteristicamente baixas, assim como as hemopexinas. O teste da
para-albumina de Schumm positivo. O
ferro srico, ao contrrio do que se observa habitualmente nas anemias hemolticaP, baixo, com uma concentrao
de transferrina igualmente baixa. Isto
deve-se permanente hemosiderinria,
que termina por levar expoliao do
ferro. A colorao do sedimento urinrio
pelo azul da Prssia positiva. O diagnstico efetuado pela presena de hemolisinas cidas, demonstrada pelo teste
de Ham ou pela positividade do teste da
sacarose (Hansen). No h tratamento
para a condio. Quando a anemia cai
a nveis tais que seja imprescindvel efe~
tuar reposio transfusional, deve-se tomar extrema cautela e injetar apenas
eritrcitos lavados, pois a transfuso de
sangue total pode desencadear grave crise (Dacie). Tambm o ferro pode provocar crises nestes pacientes (Ross e Gutterman). O uso de anticoagulantes j foi
tentado sem sucesso. A administrao de
dextran parece, em certos casos, beneficiar o paciente em crise de dor abdominal. A evoluo muito varivel: alguns
casos evolvem de modo crnico e compatvel com uma vida limitada, porm suportvel. Outros tm crises de dores
muito freqentes e a qualidade de vida
torna-se realmente m. Finalmente, alguns casos evolvem de forma muito gra-

(X) Anemias hemolticas III


Anemias imunohemolticas

ve e os pacientes podem falecer com fenmenos tromboemblicos ou em crise


aplstica. Em raros pacientes, como em
um acompanhado pelo autor h mais de
20 anos, a doena torna-se cada vez mais
frusta e a vida retorna ao normal, com
correo da anemia. Contudo,, o teste de
Ham persiste sempre positivo.
Os eritrcitos do portador desta condio apresentam uma sobrevida encurtada qundo transfundidos a pacientes
normais, o que demonstra o carter globular da condio. Entretanto, as hemcias apresentam uma sobrevida desigual,
como provou Dacie, em 1966, havendo
mais de uma populao de clulas, umas
mais e outras menos afetadas. As clulas
que apresentam uma sobrevida encurtada so denominadas "clulas-complemento-sensveis"; as outras so denominadas clulas "complemento-resistentes"
Estas clulas complemento-sensveis so
facilmente lisadas em meio cido ou de
baixa fora inica, como as solues de
sacarose. O mecanismo e a seqncia
como estas clulas so lisadas pelo complemento ainda objeto de investigao.
Tambm o motivo porque a hemlise se
processa in vivo durante o sono ainda
totalmente obscuro. A crena de que
haja uma queda do pH plasmtico durante o sono, com lise celular conseqente, popular, mas no consubstanciada por fatos cientficos.
Outros aspectos importantes, como a
crise aplstica, a, leucopenia e a trombocitopenia, observados em alguns casos de
hemoglobinria paroxstica noturna, ainda esperam tambm por esclarecimentos.
Um achado de extrema importncia foi
a demonstrao de que alguns destes casos podem evolver para a leucemia aguda
(Holden e Lichtman, 1969). Como em
alguns casos de doena mieloproliferativa, o teste da sacarose positivo (Hansen e Killman, 1970). possvel que a
transformao que determina a mutao
da membrana eritrocitria na hemoglobinria paroxstica noturna seja um dos
aspectos mutagnicos dos estados prleucmicos (Holden e Lichtman). A existncia de uma populao afetada e outra normal favorece esta hiptese (Oni
e cols.).

212

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213

(X) Anemias hemolticas III


Anemias imunohemolticas

Plancha X
Figura 1 - Fotografia do abdomen de paciente
portadora de anemia hemolitica auto-imune idioptica, por anticorpos quentes, com acentuada hepato-esplenomegalia. A esplenomegalia, no presente
caso, mais acentuada do que se observa habitualmente na condio. Compensao do quadro clinico-hematolgico com prednisona e recada aps

tentativa de reduzir a dose, tendo sido indicada a


esplenectomia.
Figura 2 - Sangue perifrico em anemia hemolitica auto-imune por anticorpos quentes: presena
de numerosos esfercitos e algumas hemcias volumosas {reticulcitos). Obj. 100 Hl - oc. 10 x. Cal.
MGG.

215

Captulo XI

Anemias aplsticas e
diseritropoiticas

Coube a Erlich, em 1888, o mrito de


haver descrito o primeiro caso de anemia aplstica. Este notvel pesquisador
teve a oportunidade de acompanhar o
caso de uma paciente de 21 anos, que
faleceu em 30 dias. Sua enfermidade caracterizava-se por hemorragias disseminadas, ulceraes e linfoadenopatia. O
estudo do sangue revelou intensa anemia
com ausncia de reticulcitos e leucopenia com 200 glbulos brancos por mm3.
Na autpsia, tal como fora previsto por
Erlich, a medula ssea obtida no fmur
apresentava degenerao gorda. ~as
coube a Chauffard, em 1904, utilizar
pela primeira vez a expresso "anemia
aplstica" ao designar um caso semelhante, expresso esta que mantm-se
at a atualidade. Na verdade, a designao da condio como "anemia" uma
impropriedade de linguagem, pois tratase efetivamente de uma panmielose, isto
, de uma condio que afeta toda a
medula ssea e no somente a srie eritropoitica. Na realidade, anemias aplsticas em sentido estrito seriam os raros
casos de aplasia seletiva da eritropoiese,
denominados atualmente de "anemias
aplsticas puras". ~as, como o termo

"anemia aplstica" no sentido de "aplasia da medula ssea" foi consagrado pelo


uso, ser mantido nesta exposio.
Alm das anemias_aplsticas ou hipoplsticas, nas quais h uma leso anatmica, com destruio completa ou parcial do parenquima medular, ser discutido neste captulo o problema das
anemias por disfuno da medula ssea
por mecanismos no esclarecidos. Trata-se de um grupo de afeces inperfeitamente conhecidas, que se caracterizam
por uma insuficincia medular global ou
parcial. Esta insuficincia leva a medula,
apesar de anatomicamente preservada, a
um grau to marcado de deficincia funcional, que a evoluo clnica destes casos pode ser superponvel a das aplasias
verdadeiras da medula. Por isto alguns
autores classificam estes casos na mesma
rubrica, referindo-se a esta entidade
como "aplasias funcionais da medula
ssea". Esta expresso, fisiologicamente
incorreta, parece ter trazido mais dvidas que progressos ao conhecimento da
questo. Por isto, no presente captulo,
sero utilizadas duas designaes, correspondentes aos seguintes conceitos: 1)
anemias aplsticas ou hipoplsticas -

216.

insuficincia global ou parcial da hematopoiese, com leso anatmica da medula ssea; 2) anemia diseritropoitica
ou anemia por disfuno medular- insuficincia medular global ou parcial,
sem leso anatmica da medula ssea.
Este ltimo grupo tem recebido inmeras designaes: anemia refratria
(Bomford e Rhoads), insuficincia medular crnica (Loeb e Moore), anemia
adinmica (Dameshek), etc., todas. mais
ou menos insatisfatrias. Do ponto de
vista eritrocintico atual, estas condies
devem ser enquadradas no grupo das
anemias hipoproliferativas .. As formas
com aplasia medular devem-se a uma deficincia hemocitopoitica total. As formas com a medula anatomicamente conservada devem-se a uma deficincia da
eritropoiese efetiva (ver captulos sobre
eritrocinese).
Este grupo de afeces apresenta
alguns caracteres em comum: 1) so
afeces infreqentes;, 2) algumas delas
so das condies mais obscuras, entre
as hemopatias; 3) geralmente, embora
nem sempre, tm um prognstico muito
sombrio. Este ltimo fato, entretanto,
no deve levar a uma atitude de negativismo, pois os mtodos teraputicos
atualmente disponveis podem levar a
uma recuperao parcial da medula
ssea por vezes muito satisfatria. Por

isto, e tambm porque a possibilidade de


condies que podem ser sanadas deve
ser investigada, essencial que se efetue um diagnstico preciso da afeco
e de seu agente etiolgico, sempre que
possvel.
As anemias aplsticas esto classificadas sob um ponto de vista citolgico
e etiolgico na Tabela XI-1. Sero abordadas em primeiro lugar neste captulo,.
aps o que ser discutido o heterogneo
grupo das anemias diseritropoiticas.

I - Anemias aplsticas
As anemias aplsticas representam
um grupo de condies imperfeitamente
conhecidas, caracterizadas pela seguinte
trade diagnstica : 1) depleo celular
da medula ssea, com sua substituio
por tecido adiposo; 2) pancitopenia do
sangue perifrico; 3) incapacidade medular de remover o ferro do sangue, demonstrado pelos mtodos radioisotpicos. Os dois ltimos itens desta trade
so a conseqncia lgica do primeiro.
Deste grupo de afeces, as mais importantes so ocasionadas pelos agentes
mielotxicos. Por isto, as condies secundrias a estes agentes sero abordadas em primeiro lugar, aps o que sero apresentadas brevemente as condies de etiologia desconhecida.

Tabela X1.1
Anemias aplsticas'
1.

a.

Congnitas

plasias seletivas da eritropoiese


("anemias aplsticas puras"),

b.

Adquiridas

anemia de Blackfand-Diamond.
associadas a timonas
outras.
\

2.

a.

Familiares

b.

Adquiridas

anemia de Fanconi

Aplasias globais da meduia ssea


i)

Agentes mielotxicos:
- Profissionais
agentes quimicos
- latrognicos
agentes fsicos
- Acidentais
Agentes infecciosos
De causa desconhecida
Secundrias a outras condies
hematolgicas
- Hemoglobinria paroxistica noturna

i i)
iii)
iiii)

2117

Anemias aplsticas ocasionadas por


agentes_ mielodepressores
Este grupo pode ser dividido em
duas classes principais: 1) as anemias
aplsticas provocadas pot agentes que
regularmente causam depresso da medula ssea na dependncia da dose administrada; 2) anemias aplsticas provocadas por agentes que determinam
depresses da medula ssea de modo espordico e no relacionado com a dose
recebida. Estes agentes tambm diferem
entre si na cronologia do aparecimento
da aplasia: no primeiro grupo esta surge
medida que o medicamento administrado, com uma correlao linear intoxic&.o/aplasia. No segundo caso, as
aplasias ocorrem em prazo imprevisveis
aps a administrao do medicamento,
podendo mediar at meses entre a administrao e a ocorrncia da sndrome
a plstica.
Sero descritos, inicialmente, os diferentes agentes mielodepressores, apontando apenas algumas de suas particularidades clnicas, como no caso das irradiaes ionizantes. Aps a descrio destes agentes, ser ento descrita a clnica da anemia aplstica, que apresenta
aspectos comuns, independentes at certo ponto do agente causal.
A - Agentes regularmente mielodepressores ("dose-dependentes") -neste grupo podem ser descritos trs agentes principais: 1) as radiaes ionizantes; 2) os
agentes citostticos utilizados para o
tratamento de condies malignas; 3) o
benzo!, causa importante de aplasias medulares profissionais, sobretudo no passado.
1) Radiaes ionizantes - as radiaes ionizantes, que podem determinar
aplasia da medula ssea de grau varivel, podem depender de sua utilizao
teraputica mal controlada, de acidentes
com reatores nucleares ou na manipulao de radioistopos e por sua utilizao
blica.
Este assunto tem sido extensivamen. te estudado e objeto de relatrios
do "United Nations Committee on the
Effects on Atomic Irradiation". As clulas do organismo mais sensveis ra-

(XO Anemias aplsticas e


diseritropoiticas

diao so em, ordem decrescente de sensibilidade, os linfcitos, eritrcitos, mieloblastos, megacaricitos e outras clulas
no hematopoiticas, entre as quais as
do revestimento das mucosas, especialmente a jejuno-ileal. Como se pode ver,
as clulas hematolgicas so extremamente vulnerveis e aps a administrao de uma dose DL 50 em animais de
experimentao, ou seja, uma dose em
que 50% destes animais falecem (DL:
dose letal), observa-se em 60 minutos
uma queda dos ndices de mitose e reduo dos eritroblastos dentro da medula ssea. E, em poucas horas, muitas
clulas esto destrudas e a medula fica
repleta de restos celulares. Aps 9 a 10
dias, a medula transforma-se numa massa gelatinosa, constituda s de material
amorfo. Nos casos em que h recuperao, gradualmente inicia-se uma proliferao das clulas primitivas que restaram e, aps, com lenta diferenciao,
surgem as clulas hematopoiticas normais. o nmero das clulas no sangue
perifrico espelha com uma certa fidelidade o que ocorre na medula, na dependncia do tempo de sobrevida prprio a cada clula. Estes efeitos hematopoiticos so caractersticos da denominada "sndrome aguda de irradiao" e
foram muito bem estudados nos sobreviventes de Hiroshima. Corresponde
forma hematolgica desta sndrome (as
outras so as formas neurolgica e intestinal). Esta forma hematolgica ocorre.quando a exposio situa-se entre 300
a '500 rads (exposio de todo o corpo
a esta radiao). Quando os indivduos
so expostos de modo crnico irradiao, no so observados casos de aplasia
medular: necessrio, para que se desenvolva a aplasia, a administrao de
uma dose. de irradiao elevada em prazo
relativamente curto pois, do contrrio, os
mecanismos de restaurao celular impedem o aparecimento da aplasia. Os
efeitos tardios de pequenas ou mdias
doses de irradiao so extremamente
importantes em hematologia no que se
refere s suas propriedades mutagnicas e sua correlao com a leucemognese.
2) Agentes citostticos - estes agen-

218

tes, interferindo numa das fases do ciclo


mittico, determinam em grau varivel,
mas sempre presente, um certo nvel de
depresso medular, que pode ir de uma
simples hipoplasia transitria a uma
aplasia total e irreversvel. Estes agentes compreendem os alcoilantes, como a
mostarda nitrogenada, o busulfan, o clorambucil e a ciclofosfamida, para citar
apenas os mais utilizados; os antimetablitos, como a 6-mercaptopurina, o metotrexate, e o arabinosdeo-C; e os agentes com ao menos conhecida e complexa, como os venenos mitticos dos alcalides da Vinca, o sulfato de vincristina e de vinblastina. Igualmente, alguns
antibiticos so dotados de ao citosttica muito intensa, como a actinomicina-D e a daunoblastina. Todos estes
agentes so empregados no controle das
hemopatias malignas e sero discutidos
tanto no que concerne ao seu efeito teraputico, como txicos, nos captulos que
tratam daquelas afeces.
3) Benzol (ou benzeno) um produto
obtido na manufatura do coque e deve
ser distinguido da "benzina", que um
derivado da distilao do petrleo. O
benzeno foi descoberto por Faraday, em
1825, e um excelente solvente para borrachas, resinas e gorduras. Com este fito
tem sido utilizado h longos anos na indstria e coube a Samtenson, em 1897,
descrever os primeiros 4 casos de anemias aplsticas ocorridas numa fbrica
de bicicletas: as pacientes apresentaram
prpura, palidez e ulceraes na boca,
falecendo em poucas semanas. Uma srie
de casos semelhantes, nos quais foi possvel demonstrar a pancitopenia do sangue perifrico, foi imputada ao benzol,
sempre ocorrendo em fbricas primitivas
e mal ventiladas. Isto permitia uma concentrao elevada .do vapor, com sua
inalao e intoxicao. A moderna legislao industrial rigorosa sob este
ponto de vista e somente admite uma
concentrao de benzo! de 100 p.p.m., a
qual, entretanto, j tem sido considerada
alta. A sindrome aplstica determinada
pelo benzol por vezes associa-se com
componentes hemoliticos e hepatotxicos. Estes pacientes, quando se recuperam parcialmente, s vezes evolvem tar/

diamente para a malignizao hematolgica. Trata-se, portanto, de um agente


mutagnico talvez to importante como
a radiao.
Um problema no resolvido, porque
envolvido em segredo industrial, a presena de benzeno em solventes domsticos ou em inseticidas. Embora sua utilizao seja negada, Scott e colaboradores
em seu extenso estudo sobre a condio
advertem sobre o perigo de sua presena
em produtos aparentemente inofensivos
e do potencial mielotxico de outros solventes, inclusive de derivados do petrleo. muito possvel, como assevera
Moeschlin, que a maior parte dos casos
aceitos como "idiopticos" tenham, na
realidade, esta origem.
B - Agentes esporadicamente mielodepressores (no "dose-dependentes") Estes agentes determinam as citopenias
sangneas mais freqentes e mais graves, quais sejam as que complicam dramaticamente o tratamento de uma condio benigna por um medicamento aparentemente inocente e seguro. Como ser
visto no decorrer desta exposio, o mecanismo ntimo da ao destes agentes
permanece obscuro em contraposio
com os efeitos txicos dos agentes previamente descritos. Igualmente diferem dos
mecanismos imunolgicos responsveis
pela ecloso de discrasias sangneas
como a agranulocitose piramdica ou a
prpura trombocitopnica ocasionada
por barbitricos. Tambm no obedecem
a deficincias enzimticas congnitas,
como as anemias hemolticas determinadas pelos antimalricos. Estas formas
especiais, que sero tratadas neste pargrafo, podem ser denominadas "idiossincrsicas". Devem ser distinguidas da intolerncia e das reaes anafilticas e
alrgicas induzidas por medicamentos.
Segundo Modell, uma razovel definio
de reao idiossincrsica seria: "reao
no caracterstica da ao farmacolgica
de uma droga e devida a algum mecanismo no usual pelo qual a droga metabolizaC:.t". Deve ser distinguida da intolerncia medicamentosa. Esta uma
reao farmacolgica caracterstica induziaa por uma dose nfima de uma
droga.

219

Tabela X1.2
Drogas freqentemente
associadas com
anemia aplstica
(Bithell e Wintrobe, 1967)

Casos de anemias aplsticas no registro

Todos casos
em que a droga foi
implicada.

Casos em que
houve uso exclusivo
da droga.

Nmero
de casos

Por
cento*

Nmero
de casos

Por
cento*

Grupo I. Potencialidade txica definida


Cloroanfenicol
Fenilbutazona
Mefenitoina
Compostos de ouro
Tolbutamida
Mepazine
Sulfametoxipiridazina
Primaquina
Clorpropamida
Colchicina
Trimetadione
Carbutamide
Meprobamato
Arsenicais orgnicos

312
35
22

10
11
5
14

70
39
73
53
27

12
35

163

50

17

54

9
8
6
4

50
80
64

90

21

3
3
2
2
2
1

12

23
100

100

6
3
4
3
3
3

67
27
14

2
2
2
2
2
2

67

5
4
5
5
1

71
17

36
50

60
75
40
40
50

Grupo 11. Potencialidade txica provvel


Perclorato de potssio
Acetazolamida
Clorpromazina
Difenilhidantoina
Fenacetina
Sulfisoxazol
Tiosemicarbazona
Pirimetamina
Clordiazepxido
Amodiaquina
Clorfeniramina
Primidona
Salicilamida
Sulfadimetoxipirimidina
Sulfatiazol
Tripelenamina
Estreptomicina

9
10
20
21
32
29
3
5
7
2
17
11

75

44
11

40
30

38
100
47

36
40
50

58
33

6
2

50
40

12

67
3

27

2
2
2
1

12
9

10
42

28
100

12
18
50
33

100
8

Grupo 111. Potencialidade txica mnima


Penicilina
cido acetilsaliclico
Tetraciclinas

(*)
(* *)

Porcentagem
vocadas pera
Porcentagem
tes incuos,

100
83
91

58
39
56

4
2
4

2
5

de casos de anemia aplstica em relao ao nmero total de discrasias sangneas prodroga.


de anemias aplsticas determinadas pela droga quando administrada s ou com agenem relao ao nmero total de casos, de anemia aplstica "associadas" com a droga.

Tabela Xl.2 - Potencial mielotxico de diversas drogas conforme registro no Council of Drugs of the American Medicai Associaticn. A coluna 1 refere-se ao nmero total de casos registrados at a data (1967). A
coluna 2 refere-se porcentagem da incidncia de anemias aplsticas nos pacientes registrados na coluna 1 (a restante porcentagem refere-se a outras discrasias ocorridas, como agranulocitose ou prpura).
A coluna 3 indica os casos em que a droga foi tomada exclusivamente, isto , no houve associao de
medicamentos. A coluna 4 refere-se porcentagem de anemias aplsticas neste grupo de pacientes que s
recebeu a medicao em pauta. Pela porcentagem de acidente txicos e a freqncia com que foram
indicadas, as drogas foram divididas em trs grupos, de potencial txico definido, provvel e mnimo (ou
improvvel).

A imprevisibilidade da ocorrncia
destas reaes, aliada ignorncia sobre
o seu mecanismo, fazem destes quadros
um dos maiores dramas da moderna teraputica. Os nicos meios disponveis
para evit-los residem na publicao dos
casos observados, e seu registro por uma
organizao especializada, sem vnculos
com a indstria farmacutica. Havendo
demonstrao de nmero significativo de
ocorrncia com uma determinada droga,
a classe mdica advertida para utiliz-la somente nos raros casos em que for
insubstituvel. Ou seja, o mdico deve
proceder a uma avaliao do risco: caso
a afeco seja de tal gravidade que o
risco de desencadear a hemopatia fique
obscurecido, o medicamento deve ser utilizado. Como por exemplo, no caso do
uso do cloroanfenicol. Este agente no
deve ser empregado para combater infeces em que outros antibiticos so
igualmente eficientes. Entretanto, em
face de um caso de febre tifide, o mesmo
pode e deve ser empregado.
Embora em nosso meio nad exista
de semelhante, nos Estados Unidos, na
Inglaterra e na Austrlia, por exemplo,
existem comisses encarregadas de examinar a toxicidade dos medicamentos,

como o "Registry on Blood Dyscrasias of


the Council on Drugs of the American
Medicai Association" ou o "Dunlop Committee". Na Tabela XI-2 esto registrados os agentes que com mais freqncia determinaram anemias aplsticas ou
hipoplsticas, de acordo com aquele rgo da Associao Mdica Americana.
Na Tabela XI-3 so. relacionados os casos relatados pela Australian Drug Evaluation Committee.
Na Tabela XI-4 esto relacionados
os agentes etiolgicos numa srie de 47
casos estudados pelo autor. H uma ntida correlao entre o nvel scio-econmico dos pacientes e o. achado de fatores
etiolgicos, ou seja, quanto mais elevado
o nvel mais fcil de ser demonstrada a
ingesto prvia de medicamentos, pois
os pacientes de classes menos favorecidas com freqncia recebem em ambulatrios de instituies pblicas medicamentos cuja composio desconhecem.
Outro fator interessante nas diferentes
casusticas o grupo social estudado.
Assim, em estatstica de 1966 efetuada
por Cillo, em So Paulo, houve ocorrncias de numeross casos cuja etiologia
foi atribuda aos inseticidas. Na experincia do autor isto s ocorreu em um

Tabela Xl.3
Drogas

Fenilbutazona
Oxifenilbutazona
Cloroanfenicol
lndometacina
Aurotiomalato de sdio
Trimetoprin-sulfametoxazol
Fenitofna
Alopurinol
Clorpropramida
Fenobarbital
Azatioprina
Ampicilina
Trimetadiona

N'? de casos
relatados

bitos

53
45
18

31
27
11
2
3
3
3
4

9
9

9
7
5
5
4
4
3
3

2
1
1

Casos registrados pelo "Australian Drug Committee" de anemias


aplsticas secundrias ao emprego teraputico de drogas. A primeira coluna refere ao nmero total de casos; a segunda ao nmero
de casos fatais. Segundo de Gruchy, op. cit. 1975.
Perfodo do registro: 1968 a 1973.

221

caso (ver Tabela Xl-4). O motivo desta


discrepncia explicado pelos grupos diferentes estudados, um urbano e outro
parcialmente rural.
A incidncia com que tragas de' potencial reconhecidamente mielotxico
determinam casos de anemias aplsticas
entre os indivduos com elas medicados
muito difcil de determinar, e apenas
duas drogas foram bem estudadas sob
este ponto de vista. A primeira delas foi
a atebrina e a segunda o cloroanfenicol.
Custer, em 1946, analisou a incidncia
de anemias aplsticas em tropas americanas sediadas no Pacfico e na Europa.
Nestas ltimas, foi possvel demonstrar
uma incidncia de anemia aplstica na
proporo de 1 caso para. cada grupo de
500.000 soldados. J no grupo sediado
no Pacfico, que fazia uso profiltico de
atebrina, esta incidncia subia de 1 para
50. 000 soldados. V-se, pois, que a pGpulao exposta atebrina apresentou um
risco de desenvolver aplasia 10 vezes
maior do que na populao que no recebeu a droga. Anlise semelhante foi empreendida por Wallerstein e cols. em
1969, sob os auspcios do Estado da Califrnia, em colaborao com o Departamento de Sade Pblica e a Associao

(X) Anemias hemolticas III


Anemias imunohemolticas

Mdica Americana. Este trabalho, baseado nos mais modernos e completos mtodos de informtica, permitiu estabelecer
dois dados fundamentais: o primeiro refere-se incidncia espontnea da anemia aplstica na populao no exposta
ao cloroanfenicol. Esta apresentava o risco de desenvolver um caso de aplasia
em cada 524. 000 pessoas. J o grupo que
recebeu cloroanfenicol apresentou uma
incidncia de 1 para 36. 118 pessoas. Isto
indica um risco de 13 vezes mais na
ecloso de uma sndrome aplstica entre os indivduos medicados com cloroanfenicol do que na populao em geral.
Como se v, . estes dois trabalhos, de
Custer e Wallerstein, apresentam uma
cifra inteiramente semelhante na incidncia espontnea de anemias aplsticas ( 1 caso para 500. 000 pessoas) e sua
alta incidncia numa populao exposta
a uma medicao mielotxica.
Agentes etiolgicos - como salienta de
Gruchy, o nmero de agentes que pode
causar anemias aplsticas muito grande. Entretanto, a maioria dos casos vistos habitualmente em clnica so correlacionados com um nmero muito mais
restrito de agentes. Assim, de 257 casos
coletados na Austrlia, 160 foram deter-

laliela Xl.4
Anemias aplsticas
agentes etiolgicos

MEDICAMENTOS
a) Associados ocasionalmente com aplasias ou
hipoplasias medulares:
Cloroanfenicol .......... . . .. . . . . . . . . . . -.
Tetraciclina - .. . . . .. . . .. . . . . ............
........ . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Mefenitona
Sufametoxipiridazina ..... . . . . . .. . . .......
Arsenical orgnico ...... . . . . . . ..... . ...
b) Agentes que determinam regularmente
aplasias ou hipoplasias medulares na
dependncia da dose:
Mostarda nitrogenada ......... . . . . . . .. . . .
Busulfan ..... . . . . . . . . . . . . . .... . . . . . .

14
1
1
1

casos
caso
caso
caso
1 caso

1 caso
1 caso

AGENTES RELACIONADOS COM ATIVIDADES PROFISSIONAIS


Produtos derivados da destilao da hulha
. . . . . .......... . ..
2 casos
e do petrleo ..
. .... . ....
1 caso
Inseticidas ....
- ...

IDIOPA TICOS

.......................

22 casos

(::::::=E_T:I:O:L=O_=_G:IA::D:U:V:I:DO:=S_A::::::-:.:-:
..:.:-:
..:.:.::::::::=2_=_c:a=s_o:s::::::J
Tabela Xl.4 - Incidncia de, anemia aplstica: classificao
etiolgica. Local: Rio de Janeiro. Segundo Oliveira, H.P., 1971.

222

minados por apenas 9 drogas, .como se


pode ver na Tabela XI-3. Estas drogas,
que com mais freqncia geram quadros
de aplasia, sero discutidas brevemente.
Cloroantenicol- ainda o agente mais

importante em nosso meio. A estatstica


mais recente a do autor, de 1971 (Tabela XI-4), na qual o cloroanfenicol aparece como responsvel pela ecloso da
anemia aplstica em 14 de 23 casos de
etiologia medicamentosa. Isto se deve ao
seu largo uso e venda indiscriminada.
Particularmente nociva em nosso meio
a sua utilizao em uma preparao contendo tambm bismuto e dipirona a qual
administrado pelas prprias mes para
tratar amigdalites de seus filhos. Este
tipo de utilizao, com administrao repetida, parece ser a mais perigosa, com
um ndice muito mais alto de ocorrncias -aplsticas do que no caso de administrao de uma dose elevada, mesmo por. tempo prolongado, num s curso, como sucede freqentemente no tratamento de uma afeco sria como a
febre tifide ou uma infeco urinria.
Igualmente, foi possvel demonstrar na
srie do autor a prevalncia da condio
em crianas. Todavia, no foi possvel
saber se esta ocorrncia se devia a particularidades prprias da idade ou existncia de mltiplas administraes por
surtos de amigdalites ou infeces respiratrias, como j foi referido.
Na casustica do autor, assim como
na de Yunis e Bloomberg e na de Welch,
a ecloso do quadro aplstico surgiu de
4 semanas at 6 meses aps a administrao do medicamento. O estudo da medula ssea destes casos revelou em quase
todos um grau importante de hipocelularidade ao primeiro exame. Este fato
tinha implicao prognstica, pois os casos que apresentavam desde o incio uma
medula francamente hipocelular foram
de muito pior prognstico do que os casos em que a medula ainda dispunha de
um certo grau de celularidade conservada, embora no poucos casos evoluam
desta situao relativamente favorvel
para a franca aplasia. Um dado importante, observado na srie do autor, foi a
pobreza de megacaricitos, mesmo quando as demais linhagens ainda apresenta-

vam-se conservadas nos primeiros exames de medula ssea. Isto revelou-se to


importante que o autor sempre considera a possibilidade de um quadro incipiente de aplasia medular medicamentosa quando depara com uma prpura
cuja medula ssea preservada sob os
demais aspectos, mas desprovida de
megacaricitos.
O sangue perifrico reflete a composio medulr nestes casos, com exceo da anemia, que se instala de modo
mais lento, devido maior sobrevida das
hemcias. Por isto, alguns quadros
abrem com neutropenia e trombocitopenia apenas, o que j foi denominado por
Frank como aleucia hemorrgica. O que
se explica pela sobrevida muito curta
destes pacientes na poca da descrio
do autor (1915), que no permitia a
instalao da anemia.
Um fato muito importante revelado
pelos estudos de Yunis e Bloomberg foi
a existncia de duas formas de intoxicao hematolgica pelo cloroan!enicol. A
primeira traduzia-se apenas por anemia
e leucopenia e surgia nos pacientes que
haviam tomado grandes doses do medicamento. A medula apresentava uma celularidade conservada e era possvel demonstrar nos eritroblastos algumas
anormalidades. To logo o medicamento.
era suspenso, estes fenmenos desapareciam, com regresso do quadro perifrico. Estes casos foram atribudos ao
txica, farmacolgica, dose-dependente,
do cloroanfenicol. Em nenhum destes casos foi observada a ocorrncia de aplasia medular. O segundo tipo de toxicidade foi totalmente imprevisvel e ocorreu algumas semanas aps a interrupo
da drogra, em pacientes previamente
normais sob o ponto de vista hematolgico. No havia qualquer correlao com
a dosagem administrada e a exteriorizao hematolgica foi sempre mais ou
menos grave e de tipo aplstico ou hipoplstico.
O mecanismo desta ao txica tardia do cloroanfenicol ainda obscuro.
Foi verificado que este antibitico interfere sobre o ARN mensageiro (Weisberger) e Ambrose e Coons demonstraram
sua inibio sobre a sntese protica em

223

gnglios linfticos em cultura. Baseado


em alguns destes dados experimentais
Weisberger tenta explicar, de modo especulativo, o mecanismo da anemia
aplstica associada ao cloroanfenicol. Estabelecendo uma correlao sobre estes
mecanismos de inibio da sntese protica, este pesquisador postulou que o
cloroanfenicol no exerceria uma ao
txica direta sobre o ADN, como os agentes alcoilantes por exemplo. Seu mecanismo de ao seria sobre a transcrio
na sntese protica, interferindo com o
RNA mensageiro. Isto explicaria seu
efeito mais sutil e protrado, pois somente atingiria as clulas mais imaturas da
medula. Isto faria com que a exteriorizao de seus efeitos txicos somente surgissem aps o esgotamento da reserva
medular madura, no atingida, cuja
substituio no se processou normalmente devido aos defeitos ocorridos ao
nvel das clulas primitivas, de reserva.
Fenil-butazona- as drogas do grupo prazolona, a fenil butazona e a oxifenilbutazona, so, segundo de Gruchy, os agentes que com mais freqncia determinam anemias aplsticas nos pases desenvolvidos como a Austrlia e a Sucia, ao contrrio do Brasil, onde ainda o cloroanfenicol parece continuar como o agente mais comum (Oliveira,
1971). Possivelmente, a alta incidncia
de aplasias relacionadas com as butazonas reflete mais o seu elevado consumo do que mesmo o seu grau de toxicidade, pois Wallerstein demonstrou que
o risco do aparecimento de anemia
aplstica na populao que recebeu a
droga de um para 124. 000 indivduos.
Como no caso do cloroanfenicol, h
um prazo relativamente largo entre o
incio do tratamento e a ecloso da aplasia. Entretanto, . como em geral os
pacientes que utilizam estes medicamentos o fazem de modo contnuo ou intermitente, o mais comum que a aplasia
ocorra ainda em vigncia de tra tamento, iniciada em prazos que variam de 2
a 20 meses. Quase todos os casos observados foram de indivduos acima de 50
anos. No ficou esclarecido se isto era

(XI) Anemias aplsticas e


diseritropoiticas

,devido ao fato da medicao ser mais


utilizada neste grupo etrio, com alta
incidncia em steo-artrites e condies
similares, ou se estes indivduos apresentavam uma maior fragilidade ao medicamento que os mais jovens. O prognstico
varivel, mas sempre de certa gravidade, na dependncia do grau de comprometimento medular.
Anticonvulsivantes - Os agentes utilizados para o controle da epilepsia, sobretudo o pequeno mal, acarretam com uma
certa freqncia o aparecimento de quadros muito graves de depresso medular.
Felizmente, a mais utilizada das hidantonas a difenil-hidantona, provavelmente o menos txico desses agentes.
Pelo contrrio, a mefenitona ("Mesantona") o mais txico e talvez por isso
mesmo o menos utilizado. Na reviso de
Robbins, em 1962, em 48 casos de anemia aplstica determinada por anticonvulsiva;ltes, a mefenitona era o nico
responsvel por 25 casos. O prognstico
destas aplasias por anticonvulsivantes
uniformemente muito mal. Deve ser
lembrado que a difenil-hidantona ("Dilantin") pode causar anemia megaloblstica.
Sais de ouro - No registro de drogas da
AMA, os compostos de ouro foram responsabilizados por 10 casos de anemia
aplstica at 1967. Numa reviso mais
recente, Kay, em 1973, analisou 55 pacientes tratados com ouro, os quais evidenciaram ntida depresso da medula
ssea, especialmente no setor megacarioctico. Quinze desses pacientes faleceram
da aplasia. A incidncia de problemas iatrognicos varia conforme a utilizao de
determinados medicamentos. provvel
que os compostos de ouro, que tinham
sido abandonados h cerca de duas dcadas e que voltaram a ser reutilizados
pelos reumatologistas, determinem um
novo surto de aplasias medulares. Corroborando esta assertiva, o autor, que em
sua srie publicada em 1971 (Tabela
XI-4) no inclura nenhum caso atribudo ao ouro, teve oportunidade recentemente de acompanhar uma paciente
com aplasia, induzida por doses absolu-

224

tamente usuais deste medicamento para


o tratamento de artrite reumatide, que
evolveu para a morte ..
lndometacina Ao que tudo indica,
esta droga uma causa atual importante na etiologia das anemias aplsticas.
Na Austrlia foram observados 9 casos
com 2 bitos (ver Tabela XI-3).

A sulfanilamida, o sulfatiazol. e a sulfapirimidina tm sido relacionados como causadores da anemia


a plstica nas primeiras estatsticas
(Scott e cols., 1959). Mais recentemente,
a Salazo-sulfaperidina (azulfidina) tem
sido responsabilizada com mais freqncia: Collins coletou 14 casos de literatura com 5 bitos. A combinao de drogas sulfa-metoxaz.ol mais trimetoprin determina com certa freqncia agranulo:
citose. No entanto, 9 casos de aplasia
atribudas a este agente foram observados na Austrlia com a ocorrncia de 3
bitos (de Gruchy).
Sulfamidas -

Diversos medicamentos ( correlacionados


com aparecimento de anemia aplstica)

- A atebrina foi o medicamento mais


bem estudado sob o ponto de vista da
incidncia de aplasia medular, como j
foi referido previamente. O abandono do
remdio com antimalrico determinou o
desaparecimento de casos de aplasia relatados na literatura. Entretanto, a sua
recente reutilizao para o tratamento
do lupus eritem:;toso sistmico poder
ocasionar uma recidiva de aplasias associadas atebrina.
Raros casos de anemia a plstica tm
sido descritos aps o uso de antitiroidianos, principalmente o metimasol (Tapasol), dos quais Scott coletou 3 casos
na literatura. O perclorato de potssio,
utilizado ocasionalmente como alternativa dos derivados do tioracil, pode determinar quadros graves de aplasia medular. Os anti-histamnicos tm sido raramente responsabilizados pela ocorrncia
de aplasias. Os dados disponveis na literatura no so inteiramente convincentes. Os tranqilizantes raramente so
responsabilizados por casos fortuitos de
aplasias mas, ao que tudo indica, sua
reao hemo-txica habitual a agranu-

locitose, e assim mesmo de ocorrncia


infreq en te.
Os hipoglicemiantes orais do grupo
da sulfoniluria podem determinar quadros perfeitamente caracterizados de
anemias aplsticas. Tanto a carbutamida como a tolbutamida e a cloropropamida foram responsabilizadas por 17 casos de anemia aplstica, dos quais a tobultamida foi responsvel por 11 (Bithell
e Wintrobe, 1967).
'

Anemias aplsticas no dependentes


mielotxicos de fatores
Anemia aplstica consecutivas a infeces - Recentemente, tm sido des-

critos casos, cada vez mais numerosos


(Shwartz, e cols. 1966, Rubin e cols.
1968) de anemias aplsticas subseqentes hepatite infecciosa. A hiptese mais
plausvel para explicar esta ocorrncia
a de uma leso viral ao nvel das clulas pluripotentes, determinando a destruio deste compartimento celular.
Problema que era muito debatido.
pelos antigos hematologistas, concernia
possibilidade da tuberculose miliar determinar quadros de aplasias medulares
(Rohr). Modernamente, tal fato negado. As exteriorizaes hematolgicas de
tuberculose miliar com comprometimento medular so mltiplas, inclusive determinando quadros leucemides. A ocorrncia de aplasia , no entretanto, excepcional e nos casos relatados parece ter
sido relacionada com drogas utilizadas
para o ccntrole da infeco e no com
esta.
Anemias aplsticas relacionadas com fatores constitucionais - Em 1927, Fan-

coni descreveu o caso de dois irmos com


anemia aplstica e mltiplas alteraes
congnitas. Desde ento, cerca de 200 observaes tm sido descritas e foi possvel observar casos de aplasia medular
congnita tambm sem defeitos viscerais
associados. Os estudos citogenticos, difceis de serem realizados dada a pobreza celular disponvel, no ofereceram dados conclusivos at o momento para o esclarecimento da entidade. A alta incidncia de leucemia nestas crianas (Schroeder), indica uma correlao entre esta
condio e as alteraes cromosomiais

225

encontradas. Em um nico caso acompanhado pelo autor, houve resposta satisfatria durante mais de um ano com o
uso de andrgenos.
Em
quase todas as estatsticas como, por
exemplo, na do autor (Tabela XI-4) cerca de 50% dos casos de anemia a plstica
no tm sua origem esclarecida. So denominados por isto idiopticos, mas, na
maioria das vezes, esta expresso deve
ser interpretada simplesmente como a
de agente no identificado. Isto devido,
em geral, ao desconhecimento pelo paciente sobre a natureza de medicamentos
recebidos. No entanto, em alguns casos
no parece realmente haver uma causa
demonstrvel para o desencadamento da
sndrome. Estes raros casos podem ser a
exteriorizao aplstica de outra condio hematolgica oculta. Entre estas, as
principais so a hemoglobinria paroxstica noturna e a denominada aplasia
pr-leucmica. Portanto, em todo caso
de anemia aplstica em indivduos no
expostos a agentes reconhecidamente
mielotxicos deve-se suspeitar destas
condies, muito especialmente da leucemia aguda, cuja comprovao s poder ser feita pela evoluo, na maioria
dos casos. No obstante, parece haver
realmente quadros idiopticos de aplasias
medulares que variam em sua incidncia geogrfica. Nas populaes ocidentais, sua ocorrncia parece situar-se na
faixa de 1 caso para 500. 000 pessoas
(Custer e Wallerstein op. cit.). J no Japo (Watanabe) e no oriente de um modo geral, esta incidncia muito mais
elevada.
Anemias aplsticas "idiopticas" -

Aspectos clnicos

Tanto nas anemias aplsticas que


tm uma causa txico-medicamentosa,
como nas formas idiopticas, a traduo
clnica semelhante, as excees sendo

os casos determinados pelos citostticos.


Nestas oportunidades, o efeito antimittico geral da droga exterioriza-se pelo
aparecimento de fenmenos correlatos,
como a alopcia ou ulceraes orais, que
logo permitem ao observador atento le-

(XI) Anemias aplsticas e


diseritropoiticas

vantar a suspeita da causa da aplasia.


O incio da afeco em geral insidioso. O empalidecimento progressivo
e o paciente nota o aparecimento de petquias e sufuses nos membros inferiores. Ra..ramente o quadro abre com febre
elevada, estado sptico e fenmenos hemorrgicos graves. Estas formas tm
uma evoluo fatal em prazo muito curto. Mas o usual que a instalao da
anemia seja sempre gradual e, por isto,
as queixas anmicas so discretas, quase
sempre somente se restringindo dispnia de esforo. Em alguns casos, como
em dois vistos pelo autor, os pacientes s
referiam dispnia aps atividade esportiva.
O exame clnico revela, o mais das
vezes, um paciente em bom estado geral,
sendo este um dado importante no diagnstico diferencial clnico da condio.
A pele e mucosas revelam empalidecimenta proporcional anemia. O exame
dos membros inferiores quase sempre exibe petquias e equimoses, assim como
em locais de pequenos traumas podem
formar-se hematomas. Mas os fenmenos
purpricos, em geral, no so prevalentes.
Por vezes, o paciente apresenta um grau
importante de estomatite, que tem correlao com o estado de conservao dos
dentes. No paciente edentado as nicas
manifestaes so purpricas. Nos pacientes com dentes mal conservados h
um grau varivl de estomatite, que pode atingir formas necrtico-purpricas
nos pacientes gravemente citopnicos.
Caracteristicamente, no so encontradas organomegalias nestes doentes. A
existncia de adenomegalias ou de esplenomegalia milita fortemente em favor de doena proliferativa, muito especialmente a leucemia aguda mieloblstica. Muito raramente, entretanto, como
em um caso do autor, estado sptico associado pode determinar uma esplenomegalia reativa, o que tornar o diagnstico clnico muito confuso. O exa-

me do fundo de olho pode revelar a


presena de hemorragias pr-retinianas.
A existncia de um centro claro nestas
indicativa de processo leucmico, como
j foi dito no Captulo V.
A evoluo destes casos muito va-

226

rivel e depende essencialmente das condies prvias do paciente e do grau de


sua pancitopenia. Um indivduo jovem,
em bom estado geral, com um grau de
pancitopenia moderado, apresenta uma
evoluo tranqila, sem intercorrncias.
J o indivduo mais idoso, portador de
focos spticos, com dentes em mal estado
de conservao, hemorridas, fissuras
anais, histria pregressa de lcera gastrodUodenal, diabetes mellitus, e toda- a
sorte de ocorrncias que vo se instalando com o advento da fase geritrica
da vida, tornam a evoluo destes casos
sempre muito complicada , e, com freqncia, estas intercorrncias levam ao
bito por choque sptico. Especialmente
temvel, na experincia do autor, so as
complicaes peri-anais.
No entanto, na vigncia de extremas
citopenias (o que felizmente no a regra geral nestes casos) os pacientes,
mesmo em boas ~ondies gerais, podem
ter uma evoluo pejorativa. Esta quase
sempre "'determinada pela intercorrncia de um. processo infeccioso, que ra"
pidamente evolve para a sepsis. Esta,
possivelmente lesando o endotlio vascular at ento ntegro, torna a trombocitopenia, at ento sem maior traduo clnica, em franco quadro purprico,
que com freqncia determina o bito
por hemorragia cerebral.
Aspectos hematolgicos
O aspecto do sangue perifrico nos
casos tpicos de uma pancitopenia com
predomnio varivel de uma ou outra srie. A anemia geralmente acentuada
com cifras de hemoglobina que situamse entre 6 a 8 gr por 100 ml. caracteristicamente normocrmica e normoctica e o nico achado morfolgico eritrocitrio nos esfregaos o de um certo
grau de anisocitose. O nmero de reticulcitos muito baixo. A leucocitometria tambm geralmente baixa, com
neutropenia. O mais das vezes h linfocitose relativa com nmero absoluto conservado em torno de 2.000 linfcitos por
mm3. Isto somente no observado
nos casos de anemia aplstica conseqentes radiaes ionizantes ou
aos agentes alcoilantes, nas quais h lin-

fopenia caracterstica. As alteraes morfolgicas dos glbulos brancos so de pequena importncia; por vezes, so encontradas granulaes txicas e vacolos nos raros neutrfilos visualizados. O
encontro de qualquer atipia leucocitria
mais importante depe fortemente contra o diagnstico de anemia aplstica,
devendo o caso ser considerado como forma citopnica de leucose blstica at que
fique provado de maneira exaustiva o
oposto. A trombocitopenia geralmente
acentuada nos casos tpicos de anemia
aplstica, porm a morfologia das poucas plaquetas encontradas nos esfregaos
normal. Em geral, o nvel trombocitopnico de molde a determinar irretratibilidade do cogulo. O estudo da hemostasia demonstra prolongamento do tempo
de sangramento e fragilidade capilar presente. O estudo da coagulao sangnea
normal.
A medula ssea pode ser totalmente
aplstica (Planchas XI-A, 1 e 2) mas o
mais comum que seja hipoplstica. No
raro que existam reas com a celularidade preservada. O conhecimento deste
fato extremamente importante do ponto de vista diagnstico e prognstico.
Assim, o achado de medula hipercelular
em casos de pancitopenia obriga a confirmao por punes de outros stios.
No caso da anemia aplstica, os elementos fornecidos pela simples puno
com exame citolgico so de valor muito
relativo. Entretanto, se vrias punes
em stios diferentes do esqueleto demonstrarem sistematicamente a presena de material hipocelular, estes achados so consistentes com o diagnstico
de anemia aplstica. Mas, modernamente, no se deve prescindir para comprovao desta afeco da bipsia com agulha especial como a de Jamshidi (ver
captulo I). A obteno de um fragmento medular permite uma avaliao quantitativa muito mais precisa da riqueza
celular da medula ssea por mtodo histolgico.
Tratamento
A primeira regra identificar o
agente tiolgico e elimin-lo. A segunda
no expor o paciente desnecessaria-

227 (XI) Anemias aplsticas e


diseritropoiticas

mente ao risco de uma infeco, sobretudo com germens hospitalares. Por isso,
melhor mant-lo no domiclio e proceder a todas manipulaes (coletas de
sangue, de medula ssea, etc.) com todo
rigor assptico. Terceiro, no expor estes
pacientes a outros riscos iatrognicos,
como, por exemplo, ao potencial mielotxico (desconhecido para uma reserva
medular mnima) de exames radiolgicos desnecessrios; ou a administrao
de substncias como a aspirina, que determinam o bloqueio funcional das poucas plaquet.as disponveis.
Aps estas regras fundamentais, os
cuidFtdos devem ser dirigidos em sentido
higinico e profiltico. A higiene oral
deve ser cuidadosa, sem exageros que
possam levar a leses traumticas. Opaciente deve ter suas funes intestinais
regularizadas com o uso de laxativo, pois
a emisso de fezes duras pode determinar uma fissura e esta uma sepsis gramnegativa. As axilas e virilhas devem ser
lavadas com gua acidificada ligeiramente com cido actico, para profilaxia de
infeces por Pseudomonas, com freqncia a encontrado. O banho do paciente deve ser efetuado com sabonetes
germicidas brandos.
Em alguns casos, entretanto, os pacientes apresentam-se ao primeiro exame j em estado sptico ou purprico,
ou mais freqentemente, sptico-purprico. Isto geralmente ocorre em pacientes cujos nveis granulocticos caram a
menos de 500 clulas por mm3. Nestes
casos deve-se proceder a vrias coletas de
hemoculturas e instituir imediatamente
um tratamento antibitico vigoroso. O
autor, pessoalmente, utiliza a associao
gentamicina/cabenicilina, ambas intravenosas. A primeira administrada em
aparelho de microgotas, diluda em
50 ml de salina ou em volumes proporcionalmente menores em crianas, na
dose de 3 a 4 mg por quilo de peso, por
dia. A carbenicilina administrada na
dose de 400 a 500 mg por quilo de peso,
por dia, injetando em prazos curtos, como por exemplo de 2 em 2 horas, as fraes de 1/12 da dose total de 24 horas.
Esta tcnica essencial para manter um
nvel sangneo adequado deste antibi-

tico, cuja eliminao sangnea muito


rpida. A escolha destes agentes fundamental, pois so os nicos antibiticos
cuja ao no controle da sepsis pode ser
considerada eficiente na ausncia de granulcitos. Em raros casos de anemia
aplstica tem sido administrada transfuso de leuccitos para o controle de sepsis com resultados variveis. O assunto
discutido no captulo das leucemias na
infncia.
Outro problema crucial o do paciente, em estado sptico ou no, que d
entrada no hospital, sangrando ou com
grave hemorragia interna. Ocorrncias
que, obviamente, tambm pode surgir
durante a evoluo hospitalar do mesmo. Nestes casos, est indicada a transfuso de concentrados plaquetrios. Estes so obtidos da centrifugao de um
frasco siliconisado ou de uma bolsa plstica contendo 500 ml de sangue. Cada
concentrado deste denominado "uma
unidade de plaquetas". Estima-se que a
quantidade necessria para corrigir a hemostasia de um paciente gravemente
trombocitopnico situe-se em torno de
uma "unidade" para cada 6 kg de peso
corporal. necessrio lembrar que a
utilizao desta medida s deve ser considerada quando houver real perigo de
vida. Pois, como se sabe, as plaquetas
contm anticorpos do tipo HL-A e logo
aps as primeiras transfuses sobrevm
iso-imunizao e o mtodo torna-se intil ou mesmo prejudicial.
Aps estas consideraes preliminares, deve-se abordar o problema do tratamento bsico, fora destes perodos de
emergncia, do paciente portador de anemia aplstica. Este deve ser dividido em
dois itens principais: 1) a repos1ao
transfusional de eritrcitos, destinada
exclusivamente a "ganhar tempo", enquanto aguarda-se a regenerao da medula: 2) a medicao "estimuladora" de
medula ssea.
Teraputica transfusional- como j foi

dito, estes doentes toleram muito bem


a anemia, devido a sua gradual instalao. Portanto, no h qualquer perigo
em deix-los com cifras baixas de hemoglobina. No entanto, duas excees devem ser salientadas e so encontradas

228

nos perodos etros extremos da vida:


1) as crianas toleram muito mal quedas bruscas da volemia: nestes casos se
'
'
a anemia for intensa e. houver qualquer
risco de perda sangnea, proceder reposio profiltica; 2) os indivduos mais
velhos tm com freqncia problemas
cronarianos e miocrdios exibindo, geralmente, angor ou insufincia cardaca
de origem anmica: estes doentes devem
ento ser transfundidos periodicamente,
com muita cautela, para no desencadear uma reao de sobrecarga, motivo
mais freqente de bito nestes casos do
que em geral se supe. Fora estas excees, como regra geral os pacientes com
anemia aplstica s devem receber transfuso quando sintomticos. Um excelente ndice para isto a presena de taquicardia em repouso. A transfuso 6 deve
ser efetuada com provas cruzadas rigorosas e utilizar unicamente concentrado
de hemcias, o mais pobre em leuccitos e plaquetas que for possvel obter.
Com isto visa-se dilatar o prazo de aparecimento de iso-imunizaes, sejam eritrocitrias ou leucocitrias. Mas, infelizmente, aps um certo nmero de transfuses, estas ocorrem. Sua traduo clnica se faz sentir tanto de uma forma
imediata como tardia. A primeira expressa-se pela reao pirognica, com febre
e calafrios durante a transfuso, que,
em geral, obriga a sua interrupo. A
segunda reflete-se no mal aproveitamento da transfuso administrada: o hematcrito no "sobe" de maneira correspondente ou cai muito precocemente. O
nico meio disponvel para diminuir a
incidncia destas complicaes so os j
citados cuidados e, principalmente, o uso
parcimonioso das transfuses.
Uma complicao hemoterpica final ocorre nestes pacientes, quando apresentam uma evoluo muito longa, sem
recuperao, mas tambm sem intercorrncias graves. Aps um nmero elevado
de transfuses comea a surgir o quadro
da hemossiderose, traduzido no exame
clnico pelo aspecto cutneo e uma hepatomegalia dura e progressiva.
Teraputica estimuladora da medula
ssea - os nicos agentes vlidos so os

andrgenos e seus derivados sintticos.

Sua introduo na teraputica destas


condies deve-se a Shahidi e Diamond
em 1961, que relataram pela primeira'
vez remisses obtidas com testoesterona
em 24 crianas com anemia aplstica.
O mecanismo da ao dos andrgenos ainda permanece obscuro em vrios
de seus aspectos. Entretanto, tudo indica
que agem nas clulas imaturas comissionadas da linhagem eritropoitica, tanto
por um efeito indireto estimulador da
eritropoietina como por uma ao direta
na prpria clula (Jepson).
.
O andrgeno mais em voga atualmente um derivado sinttico oral, denominado oximetalona. Apresenta atividade estimuladora da eritropoiese idntica da testoesterona, mas tem vantagem de poder ser administrado oralmente. Sua desvantagem a incidncia de um
nmero maior de colestases com o seu
uso do que com a testoesterona (de Gruchy). O derivado com maior atividade
eritropoitica, segundo Gardner o do
decanoato de nandrolona, no disponvel
em nosso meio. Um aspecto muito importante salie)1tado por este pesquisador
que casos resistentes a um derivado podem ser sensveis a outros.
A tcnica do tratamento com os andrgenos sua administrao diria, nas
doses de 2 a 2,5 mg por quilo de peso
corporal, tanto para a oximetelona como
para a mesterolona, outro andrgeno
til disponvel no Brasil. O tratamento
deve ser mantido por um prazo no inferior a 120 dias. Havendo resposta, continuar por perodo no inferior a um ano.
No havendo, utilizar outro derivado.
Neste caso, til administrar a testoesterona em forma de injees de depsitos, cujos sais so o enantato e o proprionato, em doses de 10 mg por kg de
peso corporal por semana, dada de uma
s vez. Tambm manter por um prazo
no inferior a trs ou quatro meses, antes de abandonar o tratamento.
Dois problemas difceis podem surgir no manuseio destes pacientes. O primeiro a ictercia. Esta pode ser devida
a transfuses e a hepatite soro-homloga deve ser descartada. Mas, com freqncia, devida colestase determinada pelo andrgeno. Nestes casos, o

229

mesmo deve ser interrompido e reiniciado com a utilizao de um derivado diferente, preferencialmente a testoesterona, muito cuidadosamente. O outro problema prende-se deciso sobre a interrupo do tratamento no paciente em
que houve uma recuperao satisfatria.
Esta quase sempre aproxima-se do normal ou mesmo normal no que se refere eritropoiese. Mas, freqentemente,
persiste um certo grau de leucopenia e
quase sempre subsiste uma trombocitopenia, com manifestaes subclnicas.
Muitas vezes nesta situao a interrupo da medicao leva recada do quadro hematolgico. E, em duas ocasies,
o autor observou nestas recadas o fenmeno de resistncia a uma nova resposta aos andrgenos, quando estes foram reinstitudos. Foram tentados vrios derivados, mas estes pacientes evolveram para a aplasia novamente e faleceram. Portanto, parece haver uma certa
evidncia clnica que alguns pacientes,
recuperados, ficaram "dependentes" da
medicao. Isto pode ser testado diminuindo a dosagem muito cuidadosamente. Se houver queda significativa das cifras eritrocitrias, reinstituir o tratamento e possivelmente mant-lo indefinidamente em pequenas doses. Este um
assunto ainda controvertido e esta
simplesmente uma impresso do autor,
que pode no ser necessariamente correta. Uma palavra final deve ser dada
quanto aos efeitos secundrios observados nas crianas e nas pessoas do sexo
feminino. Nos primeiros, os andrgenos
podem determinar uma virilizao precose, com todos os seus inconvenientes.
Nas mulheres, ocorre uma amenorria
quase invariavelmente. Os outros fenmenos secundrios, como a reteno de
gua, so facilmente corrigveis. O "flushing" facial constante nos indivduos
que recebem qualquer tipo de andrgeno e confere a estes pacientes um aspecto rosado apesar do nvel da hemoglobina
ainda persistir baixo. Um fenmeno associado ainda no descrito e observado
com muita freqncia pelo autor a
ocorrncia de cibras, por vezes muito
intensas. Nestes pacientes nada foi encontrado para explicar a ocorrncia.
Concluses- do exposto v-se que hou-

(XI) Anemias aplsticas e


diseritropoiticas

ve uma melhoria importante no tratamento destes pacientes que, antes da utilizao dos andrgenos, faleciam na
maioria dos casos, sendo relativamente
raras as recuperaes espontneas. Uma
ligeira referncia pode ser feita neste
momento s condutas teraputicas previamente utilizadas, como a cortisona e
seus derivados (Dameshek): os resultados foram desapontantes. Ainda hoje
empregada associada aos andrgenos para o controle da prpura, por seu efeito
inespecfico de proteo ao endotlio vascular. Mas seu uso em pacientes no purpricos no recomendado. O segundo
refere-se indicao da esplenectomia:
os resultados em dois casos do autor foram ou desastrosos ou inteis. Experincia igualmente negativa foi verificada
numa grande srie estudada por Jamra
e colaborador:es.
Finalmente, deve-se discutir o problema do transplante da medula ssea.
Supe-se que os casos de anemia aplstica no responsivos aos tratamentos convencionais deve-se destruio do reservatrio de clulas primitivas ("tronco")
(ver captulo 11). Nestes casos, qualquer
tratamento por agente estimulador inoperante por falta da clula alvo. A nica possibilidade tcnica de recuperao
destes pacientes o transplante da medl.\la ssea de um doador homlogo. O
grave problema, neste caso particular,
prende-se ao fato da medula ser um rgo imunologicamente competente e,
quando transplantada com sucesso, determinar doena homloga, ou seja, seus
componentes imunolgicos fabricam anticorpos contra o hospedeiro. E mesmo o
sucesso do transplante depende de uma
paralisia imunolgica do receptor, para
no haver a rejeio imediata de um material reconhecido como estranho. Por
isto, necessrio obter um doador compatvel no sistema HL-A, induzir a deficincia imunolgica no receptor com a
utilizao de doses elevadas do imunosupressores como a ciclofosfamida, por
exemplo. Com tudo isto, v-se que o mtodo ainda encontra-se em fase inteiramente experimental. Alguns casos de sucesso foram relatados quando foi possvel dispor de um doador gmeo univitelino ou irmo de composio gentica

230

muito semelhante (Bortin, 1970, Santos


1971).
Complicaes
Dois tipos de complicaes tm sido
-descritas ultimamente em casos de anemias aplsticas, devidas provavelmente a
mutaes somticas ocorridas na medula
lesada. Estas complicaes so a hemoglobinria paroxstica noturna e a leucemia.
Hemoglobinria paroxstica noturna Em 1961, Dacie e Lewis escreveram um
caso de anemia aplstica possivelmente induzida por medicamento, que posteriormente revelou um teste de Ham
positivo. Mais recentemente (1972), estes autores relataram 23 caso~ de hemoglobinria paroxstica noturna cujo primeiro diagnstico foi de anemia aplstica, sendo que alguns destes casos reconheciam origem medicamentosa.
Leucemia - Alguns casos de leucemia
subseqente anemia aplstica de etiologia medicamentosa tm sido descritos.
Em sua maioria, so casos de leucemia
mieloblstica e a aplasia tinha sido induzida por cloroanfenicol. O intervalo
entre a remisso da aplasia e o incio da
leucemia variou nos diferentes casos de
alguns meses a 7 anos. Recentemente, 4
casos de leucemia mieloblstica foram
observados em pacientes tratados com
oximetalona (Delamore e Geary, 1971).
Ignora-se se os andrgenos possam
ter qualquer responsabilidade na gnese desses quadros, sendo necessrias
novas publicaes.

11 - Anemias aplsticas puras


As aplasias seletivas da eritropoiese, ou "anemias aplsticas puras", so
condies caracterizadas pela inexistncia dos precursores eritrocitrios na medula ssea. A condio pode apresentar
uma evoluo aguda ou crnica e pode
ser congnita ou adquirida. A forma congnita conhecida como sndrome de
Blackfan-Diamond.
Modalidade aguda -

Crises autolimi-

tadas de aplasia eritrides podem ser


vistas tanto em pessoas normais quanto em portadores de hemopatias. Nestas, as crises aplsticas ocorrem com
mais freqncia nas anemias hemolticas, como foi descrito por Owren, em
1948. Atribui-se em geral estas crises
presena de uma infeco aguda, possivelmente viral. Como natural, sua exteriorizao muito mais proeminente
nos indivduos portadores de processos
hemolticos do que nas pessoas normais.
O exame hematolgico nestas con. dies demonstra uma cifra baixa de reticulcito e uma bilirrubina normal ou
baixa, exceto, como bvio, nas condies em que h um nvel prvio elevado
de bilirrubina. A medula ssea, se examinada, mostra um grau mais ou menos importante de aplasia eletiva da eritropoiese. To logo a crise ultrapassada surge uma hiperplasia eritropoitica
com o subseqente aumento dos reticulcitos no sangue perifrico.
Modalidades

crnicas 1) Forma
Esta condio, denominada, como j foi dit, anemia d Blackfan-Diamond, caracteriza-se pela ausncia congnita do tecido eritropoitico. (Fig. 11.1) Estas crianas tm sua
anemia em geral constatada poucos dias
ou semanas aps o nascimento. O estudo
do sangue perifrico demonstra apenas
anemia de tipo normocrmico e normoctico com normalidade das outras sries. Os estudos imunolgicos so negativos e, caracteristicamente, os reticulcitos encontram-se em nmero muito baixo ou so mesmo inexistentes no sangue
perifrico. A puno da medula ssea
sela o diagnstico demonstrando a ausncia do tecido eritride. A relao leuco-eritroblstica pode revelar, como num
caso do autor, (Oliveira e cols.) cifras
100/1. O exame fsico no revela organomegalias. Nenhum tratamento beneficia estas infelizes crianas cuja nica
possibilidade de sobrevida depende da
reposio transfusional. Estas, ao fim de
alguns anos, acabam por determinar hemossiderose e, em geral, estas crianas
falecem em insuficincia cardaca, como
no caso observado pelo autor. Nesta lcongnita -

231

(XI) Anemias aplsticas e


diseritmpoiticas

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90

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2

10

11

12

dias

Curva de utilizao do 59Fe

Figura 11.1 - Curva de utilizao do radioferro em indivduo normal e na anemia hipoplstica congnita
(sndrome de Blackfan-Diamond). Este mtodo avalia o contedo de radioferro incorporado nos eritrcitos
durante a biosintese da hemoglobina. Expressa a eritropoiese eficaz, que no exemplo (curva inferior do
grfico) mnima, devido pobreza do tecido eritropoitico da paciente (estudo efetuado por M. Medeiros
no Servio de Medicina Nuclear do HSE).

tima fase podem ser observados aumentos viscerais dependentes da deposio


de ferro. Este fenmeno pode ser adiado
com utilizao de agentes quelantes.
2) Formas adquiridas - esta uma
r.ara condio que predomina nas pessoas do sexo feminino e com uma certa
freqncia correlacionada com a existncia de timoma. Esta associao
muito sugestiva da existncia de um mecanismo imunolgico envolvido no desencadeamento da sndrome. As hiperplasias tmicas so, em geral, assintomticas. Em certos casos, porm, so encontradas em associao com doenas aparentemente no correlacionadas, como a
miastenia gravis, a hipogamaglobulinemias ou a artrite reumatide. A possibilidade que a aplasia eritropoitica na vigncia de timomas seja determinada
pela rejeio imunolgica do tecido eritride apresenta alguns fros de verdade. O primeiro seria a excelente resposta
que alguns casos apresentam ao tratamento com glico-corticides e imunossupressores. O outro a evidncia, em alguns casos, de auto-anticorpos contra o
tecido eritride. A doena tambm vista em crianas nascidas de mes iso-imunizadas contra antgeno-eritrocitrios A

ou Rh. Quando na investigao de um


caso de anemia aplstica pura evidenciada a presena de um aumento do timo, a operao indicada tanto para
confirmao diagnstica quanto para o
tratamento. Porm, os resultados benficos no so sempre constantes, ocorrendo apenas em um quarto dos casos.

m - Anemias por disfuno


medular: as anemias
sideroblsticas e diseritropoiticas

Obviamente, um grande nmero de


anemias vistas na prtica hematolgica
corrente dependem de um modo completo ou parcial de uma disfuno medular.
Nas carncias, por exemplo, isto pode ser
visto nas anemias megaloblsticas dependentes da deficincia de vitamina Bl2
ou de folatos. Numerosas intoxicaes
tambm podem levar disfuno medular, seja de natureza profissional como
o chumbo, seja alcolica, seja a desencadeada pelos medicamentos como os
agentes anti-mitticos, utilizados para a
quimioterapia das afeces malignas.
Igualmente, as infeces podem determinar disfunes medulares bem caracterizadas. Do mesmo modo, nas hemopatias malignas a disfuno medular pode

232

ser prevalente, como nas eritremias, nas


metaplasias mielides e em outras condies malignas. Ora, se isto uma ocorrncia to freqente e incaracterstica,
por que abordar de um modo especial estas condies e por que no estud-las
conforme seus agentes etiolgicos? A resposta a esta.questo envolve toda a complexidade do problema. Na verdade, a
maioria dos casos de anemias devidas
disfuno medular tem um agente etiolgico claramente demonstrvel. Entretanto, existe um grupo de afeces de
etiologia inteiramente obscura, representando as entidades no to bem conhecidas da hematologia, que se apresentam como anemias com a medula
ssea preservada, mas funcionalmente
inoperante. Como esta inoperncia determina um acmulo de ferro nos precursores da eritropoiese, os eritroblastos,
estas anemias foram denominadas por
vrios autores como anemias sideroblsticas. Ou seja, anemias que se caracterizavam, morfologicamente, pela presena
de eritroblastos contendo ferro em seu
interior. A disposio deste depsito assume uma forma em anel, periimclear.
Esta disposio, de acordo com Hillman
e Finch caracterstica da sobrecarga
mitocondrial e obedece a um mecanismo
alterado na sntese das porfirinas. Deve
ser distinguida dos sideroblastos com depsitos de ferro formando grumos no citoplasma, em nmero de 2 a 10, sem tendncia a se dispor em anel em torno do
ncleo. Estes casos devem-se a uma deficincia da produo de globinas, como
na talassemia por exemplo.
Assim, pode-se tentar definir este
difcil e heterogneo grupo de anemias
como formas de anemias refratrias aos
tratamentos hematnicos habituais, de
etiologia obscura, caracterizadas clinicamente por um exame fsico inexpressivo
e, hematologicamente, por uma anemia
de tipo normocrmico e normoctico. O
exame do esfregao revela com muita
freqncia a existncia de uma dupla populao, constituda em parte por hemcias de morfologia quase normal e em
parte por hemcias francamente hipocrmicas. (Plancha XI-B 3) Possivelmente, a existncia destas duas popula-

es reflete a maneira desigual, como


a medula ssea foi afetada nestes casos, havendo linhagens eritropoiticas
conservadas. Em muitos casos, porm,
apenas observado um grau mais ou menos marcado de anisopoiquiloicotse com
presena de esquizcitos. (Ptancha XI-B
1) A medula ssea revela em geral hiperplasia eritropoitica, com prevalncia
de formas no hemoglobinisadas. A leucopoiese e a trombocitopoiese so normais ou pouco alteradas. A colorao por
ferro demonstra grande riqueza destes
elementos, em depsitos extracelulares e
nas clulas histiides e a presena de
eritroblastos "em anel", como j foi discutido. (Plancha XI-B 2) Tambm so
encontradas hemcias contendo grnulos
de ferro, os sidercitos.
O assunto foi objeto de um recente
Simpsio Franco-Britnico (1973) e v. rias tentativas foram feitas para classificar estas entidades.
Em quase todas, encontra-se como
denominador comum um grau mais ou
menos acentuado de hiperplasia eritroblstica, com um desvio mais ou menos
pronunciado para uma morfologia hegaloblastide,_ sobretudo nos componentes menos maturas da eritropoiese. As
mitoses tambm so freqentes, assumindo disposies delicadas, como nas
verdadeiras anemias megaloblsticas.
As condies foram denominadas
como dis-hematopoiticas e foram reconhecidos pelo menos trs tipos. Parece
no restar dvida que duas condies
malignas podem ser relacionadas com
estas anemias. A primeira seria uma forma crnica de eritremia, ou seja, uma
proliferao primria, maligna da eritropoiese, de evoluo crnica, no invasiva, como a eritremia aguda de DiGuglielmo. Nesta forma seriam encontrados numerosos eritroblastos dismrficos, alguns
multinucleads. A segunda condio seria a leucemia aguda mieloblstica, numa forma especial de exteriorizao "prleucmica". Estes casos apresentariam,
ao exame da medula ssea, um nmero
elevado de mieloblastos. Mas por este
exame no possvel concluir pela natureza leucmica da condio, a qual pode ser designada como "anemia refra-

233 (XI) Anemias aplsticas e


diseritropoiticas

tria com excesso de mieloblastos", segundo Dreyfus. Posteriormente, com a


evoluo, instala-se o quadro leucmico
de modo completo. Esta evoluo pode
ser extremamente longa: o autor teve
oportunidade de acompanhar uma destas formas de anemia diseritropoitica
durante 7 anos. A paciente exibia uma
medula hipercelular com predomnio eritropoitico e uma anemia normocrmica
e normoctica no sangue perifrico. No
respondeu a qualquer tratamento institudo e sobreviveu graas reposio
transfusional que determinou uma hemossiderose importante. Faleceu em quadro fulminante de leucose mieloblstica.
O problema dos estados pr-leucmicos foi objeto de um simpsio internacional, recentemente realizado em Paris (Hemopoietic Dysplasias Preleukemic States, 1976).
Na presena de um quadro anmico
obscuro o hematologista deve fazer todas as investigaes preliminares possveis. No podendo chegar a qualquer concluso deve proceder a testes teraputicos com doses fisiolgicas de vitamina
B12 e folatos. No havendo resposta, deve ensaiar a piridoxina: alguns casos tpicos de anemia sideroblstica respondem a este agente e se devem, pois deficincia de sntese de porfirinas pela
ALA-sintetase, que necessita a presena
do fosfato de piridoxal. No havendo resposta piridoxina, o caso deve ser considerado como, provavelmente, de anemia sideroblstica de causa no determinada e cuidadosamente acompanhado
na sua evoluo. Esta, com uma certa
freqncia, se faz no sentido da malignizao. Estes casos de anemias de sideroblsticas "primrias" no se beneficiam
com vrios esquemas teraputicos tentados, como corticides ou andrgenos. No
devem, de forma alguma, ser tratados
como leucoses mieloblsticas, mesmo que
haja um nmero relativamente importante de clulas blsticas dismrficas na
medula ssea.

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Plancha XI.A
Anemias aplsticas
Figura 1 - Corte de medula ssea em anemia
aplstica secundria a agentes benzlicos. Notar a
extrema pobreza do parnquima mielide, substitudo por vazios (ocupado por gordura "in vivo"),
circundados por tecido fibroso, com escassos ele
mentos hematopoiticos residuais. (Obj. 1O oc. 10. col. H.E.).
Figura 2 - Detalhe em maior aumento da preparao anterior. (Obj. 20 - oc. 10, col. H.E.).
Figura 3 - Leses bolhosas, que envolvem para
forma lcero-necrtica, nas costas de. paciente portador de grave anemia aplstica, com ausncia de

neutrfilos no sangue perifrico. O paciente envolveu rapidamente para choque sptico e bito.
Figura 4 - Deformidade do trax por agenesia da
omoplata em paciente portador de anemia aplstica
congnita de Fanconi.
Figura 5 - Intensa hipocelularidade da medula
ssea (mesmo caso da figura 4 - preparao citolgica de medula esternal - obj. 20, oc. 10 Colorao MGG).
Figura 6 - Radiografia das mos de paciente com
anemia de Fanconi: notar o polegar esquerdo, de
insero anormal e profundas alteraes sseas.

235

(XI) Anemias aplsticas e


diseritropoiticas

236

Plancha XI-B
Anemias dis-bematopoiticas
Figura 1 Fotomicrografia de sangue perifrico
de paciente portador de anemia refratria, com sideroblastos na medula ssea, que envolveu em
cerca de 3 anos para quadro de leucose mieloblstica. Notar a extrema esquisocitose. (Obj. 100 Hl
.
- oc. 15 - col. MGG).
Figura 2 - Preparado de medula ssea de paciente portador de aAemia dis-hematopoitica: presena
de sideroblastos em anel. O preparado citolgico

foi corado pelo mtodo de Perls. Notar em torno


do eritroblasto a disposio dos grnulos de ferro
(corados em azul) em torno do ncleo (disposio
mitocrondrial). Obj. 100 Hl - oc. 15.
Figura 3 - Sangue perifrico em anemia dis-hematopoitica: aspecto com dupla populao eritrocitria, uma hipocrmica e outra normocrmica (Obj.
Hl 50- oc. 10 x - Col. MGG).

237

(XI) Anemias aplsticas e


diseritropoiticas

239

Captulo XII

As poliglobulias
policitemia vera

O aumento do nmero dos eritrci.tos em cifras que excedam de modo significativo os valores normais para a idade e o sexo denominado poliglobulia,
condio tambm denominada eritrcitose ou policitemia. Todavia, no presente

captulo, esta ltima expresso ser reservada unicamente para designar uma
condio mieloproliferativa, a policitemia vera ou primria. As demais condies sero denominadas poliglobulias,
seguidas da especificao de seu meca-

Tabela Xll-1
Tipof e causas de poliglobulias
I -

Relativas:

Desidratao
Poliglobulia de "stress"
A)

Doena pulmonar crnica

Obesidade extrema

"Shunts" arteriovenosos

Secundrias:

11 -

Poliglobulias hipxicas:
- Residncia em grandes altitudes
- Cardiopatias cianticas congnitas

Absolutas:

I 8)

Primria:

Hemoglobinas anormais:
a) com capacidade de transporte de oxignio
diminuda;
b) com afinidade pelo oxignio aumentada.

Poliglobulias no hipxicas:
- Doena renal
-

Tumores cerebrais

Vrios tipos de tumores

Sndrome de Cushing

Medicamentosas

Policitemia vera

240

nismo etiopatognico ou etiolgico.


Conforme pode ser visto na Tabela
XII .1, as poliglobulias podem inicialmente ser classificadas como absoluta~
ou relativas. As primeiras apresentam
um nmero absoluto de eritrcitos efetivamente aumentado. As segundas apresentam apenas um aumento relativo do
nmero de eritrcitos, que surge apenas

como expresso da reduo do volume


plasmtico. Estas no so verdadeiras
poliglobulias e aqui so referidas apenas
como advertncia a ser considerada no
diagnstico diferencial de uma poliglobulia. A diferena entre estes dois tipos
de poliglobulia est representada na figura 12 .2.

iii

Volume
plasmtico

:2
oCl)
c

:s

11

Ch

..

111

Cl)

Volume
celular

:I

>

Indivduo
normal

Poliglobulia
rei ativa

Poliglobulia
absoluta

Figura 12.2 - Representao esquemtica dos volumes plasmtico e celular no indivduo normal, na poliglobulia relativa (volume celular mantido I plasma diminudo) e absoluta (volume celular expandido
plas~a mantido).

O aumento do nmero de eritrcitos


no demonstrado com fidelidade pelo
hematcrito venoso. Mesmo em condies normais, este j no corresponde ac
hematcrito corporal, pois h diferena
entre a porcentagem de eritrcitos para
o mesmo volume de sangue na veia e
nos capilares: nestes h um nmero muito menor de eritrcitos que no sangue
venoso. Em condies normais, pode-se
estimar que o hematcrito do corpo situa-se em torno de 0,9 do hematcrito
venoso. Esta correlao pode ser inteiramente inverdica na policitemia vera.
Neste caso, como ser discutido, pode ser

essencial a determinao do volume real


eritrocitrio presente em circulao. Isto
especialmente verdadeiro em presena
de esplenomegalia mais ou menos volumosa.

Poliglobulias relativas
As poliglobulias relativas podem ser
classificadas em duas formas, uma de
explicao muito simples, a poliglobulia
da desidratao, e outra de explicao
menos bvia, a denominada poliglobulia
de "stress".
Poliglobulia de desidratao -

uma re-

241

duo no volume do plasma ocasionado


por desidratao pode elevar o nmero
de eritrcitos de um modo transitrio.
Quando isto acontece, os sinais gerais de
desidtatao so muito ntidos. De qualquer maneira, a entidade 'deve ser lembrada, quanto menos no seja para interpretar corretamente o valor do hematcrito em pacientes desidratados e a sua
queda aps a correo hidro-eletroltica.
Policitemia de "stress" - sndrome de
Gaisbock - em 1905, Gaisbck descreveu um grupo de pacientes com hipertenso e cifras eritrocitrias elevadas,
mas sem esplenomegalia. A contagem
leucocitria era normal. Desde ento,
esta condio tem sido objeto de discusso e sua existncia tem sido mesmo negada. Entretanto, a experincia da maior
parte dos hematologistas demonstra a
existncia de um grupo de indivduos
com facies ligeiramente pletrico, moderadamente hipertensos, cujos valores
eritrocitrios encontram-se nos extremos
mais elevados da normalidade. A determinao da volemia nestes casos, efetuada com 51 Cr, demonstra valores inteiramente normais. A referncia a sua existncia importante apenas para consideraes diagnstica, pois afeta o mesmo grupo etrio que a policitemia vera.
Tanto nesta condio quanto na sndrome de Gaisbck, h normalidade cardiorespira tria.
A condio em termos hematolgicos de prognstico benigno e no deve
ser submetida a flebotomias e muito menos a tratamento citosttico.
A etiologia desconhecida e, possivelmente, alguns destes pacientes so
apenas indivduos com cifras hematolgicas no extremo mais alto da normalidade, tendo mesmo Brown e colaboradores encontrado em alguns casos, valores
da massa eritrocitria em nvel quase supranormal.

Poliglobulias secundrias
As poliglobulias secundrias caracterizam-se por um aumento da massa eritrocitria circulante, gerada por uma
eritropoiese expandida pela ao da eri-

(XI I) As poliglobulias-policitemia vera

tropoietina. Na maioria dos casos o aumento da eritropoietina obedece ao seu


estmulo normal, a hipxia. Em outros
casos, entretanto, a eritropoietina gerada por outros mecanismos. Erslev denomina a primeira forma como poliglobulia secundria "apropriada" e a segunda como "no apropriada", querendo
significar com isto que a primeira resposta tem uma finalidade homeosttica
e a segunda no.
Poliglobtdias devida hipxia
Residncia em elevadas altitudes - a
eritrocitose dos habitantes de locais extremamente altos talvez a forma mais
comum de poliglobulia secundria. Deve
ser considerada como uma adaptao
fisiolgica e no um estado patolgico.
Mas, como salienta Erslev, esta adaptao fisiolgica efetuada custa de um
certo preo biolgico: os indivduos residentes nas grandes altitudes pagam por
uma capacidade de transporte de oxignio aumentada com problemas relacionados com a hipervolemia, a hiperviscosidade e a hiperventilao.
medida que a presso atmosfrica
diminui com a altitude, a tenso de oxignio do ar inspirado cai, determinando
hipoxemia arterial. Quando um indivduo chega a um local de grande altitude
imediatamente desencadeado um certo
nmero de ajustamentos fisiolgicos destinados a impedir a hipxia tecidual.
Dentre estes mecanismos, um dos mais
importantes o aumento de concentrao eritrocitria de 2,3-difosfoglicerato,
com o que a curva de dissociao da hemoglobina desviada para a direita
(ver Captulo III). Com isso h uma liberao mais fcil de oxignio nos tecidos. A falha deste mecanismo conduz
sndrome da doena aguda das montanhas. Estes fenmenos so gradativamente complementados por outros mecanismos de adaptao, muito especialmente o aumento da massa eritrocitria
circulante. Esta varia diretamente com
a altitude: tanto mais alto o local, maior
o nvel eritrocitrio, com o limite crtico
de 6.000 m, quando a eritropoiese blo-

242

queada. Quando estas pessoas retornam


ao nvel do mar o nmero de eritrcitos
retorna gradativamente s cifras habituais. Em alguns moradores de grandes
altitudes pode surgir uma forma de doena crnica das montanhas, denominada
doena de Monge, que se caracteriza por
marcada poliglobulia, dispnia e cianose. Resulta provavelmente de doena
pulmonar superposta poliglobulia de
altura (Hurtado).
Doena pulmonar crnica - em alguns
pacientes com doena pulmonar crnica
obstrutiva, com vaqueteamento dos dedos e cifras de oxignio arterial baixas,
encontrada poliglobulia reativa, com aumento da massa eritroctica circulante.
Entretanto, numa investigao de Gallo
e cols. foi demonstrado que apenas uma
parte de enfisematosos toma-se hi pergloblicos. O motivo desta resposta varivel
a um mesmo nvel de hipxia. e de eritropoietina circulante no conhecido. Em
alguns destes pacientes com cifras extremamente elevadas pode ser necessrio
efetuar flebotomias para melhorar as
condies da microcirculao. (Balcersak
e Bromberg)
Doenas cardiovasculares - as cardiopatias congnitas com "shunt" arteriovenoso so caracteristicamente associadas
com extrema cianose, vaqueteamento
dos dedos e importante poliglobulia. Apesar do hematcrito elevado, que determina uma alta viscosidade sangnea, os fenmenos patolgicos associados a este
aumento de viscosidade no so observados, por motivos desconhecidos. Geralmente antes da cirurgia reparadora, a
maioria dos cirurgies prefere corrigir o
hematcrito para cifras em tomo de
60%. com flebotomias.
J nas doenas cardacas adquiridas
com descompensao crnica foi demonstrado por Chodos e cols. a presena de um
aumento da massa eritrocitria. Entretanto este aumento no tem expresso
hematocrtica, pois o aumento simultneo do plasma corrige o hematcrito venoso.
Obesidade extrema -' a obesidade extre-

ma pode determinar hipoventilao alveolar, hipercapnia, sonolncia, hipoventilao central, num crculo vicioso que
leva sonolncia ciantica descrita por
Dickens em seu clebre personagem
Pickwick, sendo por isto a entidade conhecida como "sndrome de Pickwick"
(Ratto e eols.).
Alteraes da afinidade da hemoglobina
pelo oxignio - talvez destas a alterao a mais comum observada em patologia humana seja a presena de um nvel elevado de carboxi-hemoglobina nos
fumantes de charutos, cujas cifras podem atingir valores to altos como 15
a 20% e determinar uma poliglobulia
reativa (Lichtman, comunicao pessoal). Outra forma importante de in utilizao da funo respiratria de parte
da hemoglobina circulante representada pelas meta-hemoglobinemias de diferentes etiologias. Em alguns casos estas
entidades podem dar lugar a poliglobulias reativas. Quando isto surge em casos
de meta-hemoglobinemia congnita, a
cor, bastante semelhante cianose, pode
levar a um diagnstico errneo de doena cardaca ciantica congnita.
Outra condio extremamente in teressante so as poliglobulias secundrias
a defeito de transporte do oxignio pela
hemoglobina. Havendo uma maior avidez de oxignio por esta, a liberao do
oxignio nos capilares deficiente, o que
leva hipxia tecidual e ao aumento do
nvel de eritropoietina, com expanso da
eritropoiese e poliglobulia resultante.
Exemplos destas hemoglobinas com afinidade aumentada para oxignio so
as hemoglobinas Chesapeake, Yakima,
Olympia, etc. So formas extremamente
raras de hemoglobinopatias. ( Lehmann
e Huntsman)
Poliglobulias secundrias por causas
no ligadas hipxia sistmica
Doenas renais - uma obstruo parcial da artria renal ou de suas tributrias pode causar hipxia regional, circunscrita a uma regio do rim e estimular a produo de eritropoietina. Condio semelhante tambm pode ser obser-

243

vada em transplantes, onde o aumento


da eritropoietina poderia servir como sinal de alarme de uma rejeio incipiente (Erslev), mtodo, entretanto, muito
laborioso para ser utilizado na prtica.
A causa mais freqente, porm, de
poliglobulias secundrias a processos
renais, constituda por leses anatmicas dos rins. Estas leses podem ser congnitas, como na doena policstica, ou
adquiridas, como nas hidronefroses ou
nos carcinomas.
So relativamente raros os casos de
poliglobulias ocasionados por doenas
renais. Sua existPncia, entretanto, obriga a efetuar em todos os pacientes com
eritrocitose uma urografia excretora. O
achado de leses renais pode permitir
sua erradicao e a cura do paciente.
Doena do sistema nervoso central - a
poliglobulia tambm acompanha algumas condies neurolgicas, muito especialmente o hemangioblastoma cerebelar. (Starr e cols.) Embora esta condio
seja muito rara ela deve ser sempre considerada num paciente com eritrocitose
. e com oxignio arterial normal. A presena de edema de papila pode ser um
sinal importante. Raramente o diagnstico diferencial entre um acidente vascular cerebral num policitmico e a presena de uma poliglobulia secundria a
uma. leso cerebral pode propor um problema clnico difcil. (Eramo e Levi).
Outros tumores - alguns raros casos de
poliglobulias foram associados com tumores, como miomas uterinos, carcinOma heptico, feocromocitoma e carcinoma broncognico. Em quase todos estes
casos houve correo da cifra eritrocitria aps a remoo do tumor. A hiptese
mais razovel para explicar sua ocorrncia seria a da sntese de hormnios eritropoietina-smiles por estes tumores. Isto foi possvel provar experimentalmente
em alguns casos (Erslev). Os relatrios
mais interessantes sobre estas condies
provm de Hong-Kong, onde h uma conhecida prevalncia de hepatocarcinomas: 10% destes pacientes apresentam
eritrocitose. Nestes casos o problema tal-

(XII) As poliglobulias-policitemia vera

vez se ligasse a uma sntese heptica do


precursor da eritropoietina (ver Captulo II).
Sndrome de Cushing - em alguns casos
de sndrome de Cushing tm sido encontrado um certo grau de eritrocitose. Esta
foi atribuda a um efeito dos glicocorticides adrenais sobre a medula ssea,
fato no confirmado. Outra explicao
seria a de maior consumo de oxignio,
com hipxia relativa a desencadeamento
do mecanismo de controle mediado pela
eri tropoietina.
Poliglobulias iatrognicas - as poliglobulias tm sido descritas em pacientes
medicados com cobalto: a origem do fenmeno seria uma intoxicao anxica
dos tecidos (Erslev). Por isto seu uso no
tratamento de anemias refratrias inteiramente ilusrio e contra-indicado.
Outra droga capaz de estimular a eritropoiese em nveis elevados, mas que raramente podem atingir cifras poligloblicas, so os andrgenos (Gardner). Estes
efeitos so discutidos no Captulo precedente sobre as anemias aplsticas .

Policitemia vera
A policitemia vera, tambm denominada eritremia ou doena de VaquezOsler, uma doena progressiva, de longa durao, caracterizada por uma proliferao das clulas de linhagem eritropoitica e do estroma, derivadas da clula primitiva pluripotente indiferenciada.
No incio h uma expanso da massa eritrocitria, que seguida por uma proliferao simultnea ou seqencial das outras linhagens hematopoiticas, tendo
como resultado final o aparecimento de
um quadro de panmielose (Wasserman).
Com a demonstrao da existncia
de uma regulao hormonal da eritropoiese, foi verificado que a policitemia
vera, ao contrrio de outras formas de
poliglobulias, apresentava um nvel muito baixo de eritropoietina circulante. Isto obrigou os pesquisadores a procurar
um mecanismo alternativo para explicar
a excessiva produo de eritrcitos nesta
condio. Destas, a mais aceita foi a ex-

244

plicao do fenmeno atravs do aparecimento de um novo clonos celular, constitudo por clulas precursoras da hematopoiese, no obedientes ao mecanismo normal (hormonal) controlador. As
observaes que apoiam este ponto de
vista so as seguintes: 1) em contraposio com as poliglobulias secundrias,
no foi demonstrada qualquer correlao entre a flutuao das cifras eritrocitrias na policitemia vera e o ttulo de
eritropoietina, embora a capacidade de
produzir eritropoietina na policitemia
vera no apresente q1.1alquer deficincia;
2) culturas de clulas da medula ssea
obtidas de portadores de policitemia vera
no foram influenciadas in vitro pela
eritropoietina, ao contrrio das clulas
normais ou de pacientes com poliglobulias secundrias (Krantz). Outras evidncias tambm apontam a existncia
de uma populao residual normal de eritrcitos eritropoietina-responsiva nos pacientes com policitemia vera (Krantz,
Prchal). Estas clulas persistem mesmo
na fase ativa da doena.
A causa desta hiperatividade autnoma das clulas pluripotentes ainda no
foi esclarecida. O achado de uma palieitemia em camundongos induzida por vrus (Mirand) oferece uma boa base comparativa. Possivelmente o vrus teria introduzido uma alterao no genoma da
clula indiferenciada, induzindo a formao de um clonos celular neoplsico.
Mas como em todos os outros casos de
doenas neoplsicas proliferativas esta
explicao apenas uma especulao e
provas experimentais da origem vira! da
condio no so disponveis.
O ritmo aumentado de produo eritrocitrio leva a nveis elevados a cifra
de eritrcitos no sangue perifrico. Possivelmente por um mecanismo compensador, para aliviar os incovenientes da
alta viscosidade de um sangue com um
hematcrito elevado, o organismo aumenta o volume do plasma. Por isto, na
policitemia vera. encontra-se um aumento global do sangue circulante, devido
principalmente expanso da massa eritrocitria, mas tambm, em parte, pela

expanso. do volume plasmtico. Este


processo de instalao lenta, obtido por
um ligeiro excesso de produo de eritrcitos em relao sua destruio. Isto
explica porque o grau de hiperatividade
medular verificado pelo simples exame
da medula ssea no demonstra em geral uma hiperplasia eritride prevalente.
Por exemplo, a simples duplicao da
atividade eritropoitica da medula determina ao fim de quatro meses a duplicao do nmero de eritrcitos circulantes,
desde que sua sobrevida permanea a
mesma, o que realmente sucede na policitemia. Estudos da eritrocinese com
59
Fe so mais aptos a demonstrar esta hiperatividade da eritropoiese do que o
simples estudo morfolgico. E ao mesmo
tempo demonstram que a eritropoiese
existente na medula ssea do tipo eficaz com a produo de eritrcitos cuja
sobrevida normal. Estes estudos tambm demonstram que os depsitos de.
ferro, utilizados para a formao de um
nmero anormalmente elevado de eritrcitos, tornam-se muito pobres. Isto pode
ser agravado ia trogenicamen te com a
realizao de sangrias, ou de modo espontneo pela ocorrncia de sangramentos digestivos, j que estes pacientes
exibem com freqncia lceras ppticas.
Estas perdas podem determinar a produo de hemcias hipocrmicas e microcticas. Por vezes observam-se em pacientes tratados apenas com flebotomias at
a ocorrncia de poliglobulias hipocrmicas. A presena da hipocromia e microcitose pode representar paradoxalmente um grande alvio para estes pacientes, pois o hematcrito (e por sua
vez a viscosidade) poder se tornar muito mais baixo do que a contagem eritro.citria faria prever (Erslev).
A exteriorizao clnica da policitemia vera depende, basicamente, em sua
fase "eritrocittica" (Wasserman) ou
seja em sua fase inicial, que pode durar
at 20 anos, do aumento da massa eritrocitria circulante. A distenso dos capilares e o engurgitamento vascular so
responsveis pela maioria das manifestaes clnicas. Como todos os tecidos so

245 (XII) As poliglobulias-policitemia vera

pletricos, a sintomatologia pode ser a


mais variada possvel, como ser discutido em seguida. O aumento do hematcrito condiciona a hiperviscosidade e
esta, por sua vez, diminui a velocidade
do fluxo sangneo, criando condies
timas para o advento dos fenmenos
trombticos. Por sua vez, a distenso capilar cria condies vasculares ideais
para o aparecimento de fenmenos hemorrgicos, os quais tm como um cofator importante os defeitos plaquetrios
encontrados no nmero excessivo de plaquetas disponveis. Tambm este nmero excessivo, assim com o excesso de eritrcitos, parece interferir num sentido
negativo no mecanismo normal da hemostasia primria. Assim, esta associao de trombose com hemorragias constitui a curiosa dualidade patolgica da
policitemia vera, somente encontrada
tambm em outra condio mieloproliferativa, a trombocitemia hemorrgica.
O aumento do metabolismo dos cidos nuclicos assoc~ado com a expanso
da hematopoiese responsvel pela hiper-uricemia sempre encontrada nestes
casos, que em certos casos, por razes no
conhecidas, evolve para uma exteriorizao gotosa, por vezes prevalente no
quadro clnico destes pacientes. Possivelmente, por outro lado, a basofilia associada determina nveis de histamina elevados, explicando a grande freqncia
com que o prurido encontrado (Gilbert
e cols.).
No h hipoxemia na policitemia
vera e a saturao do oxignio do sangue
aumentada, embora os paciente3 possam apresentar cianose pela presena de
mais de 4 gr de hemoglobina desoxigenada no sangue. A associao simultnea
desta cianose com um elevado nvel de
hemoglobina oxigenada deve-se incapacidade do pulmo para oxigenar esta
imensa massa eritrocitria e confere a
cor peculiar destes doentes, vermelhoviolcea, semelhante do vinho tinto.
Incidncia - a policitemia vera uma
condio incomum que afeta principalmente os homens na quinta ou sexta
dcada da vida. Casos em indivduos

mais jovens so muito raros. No h uma


clara prevalncia racial, embora a condio possa ser encontrada em algumas
estatsticas com uma maior prevalncia
em judeus. No h qualquer histria de
incidncia familiar.
Manifestaes clnicas - segundo Wasserman, a histria natural da policitemia vera pode ser dividida em trs fases. A primeira seria a pr-clnica ("developmental"). A segunda seria a fase
"eritrocittica", que corresponderia
fase de estado da doena. Finalmente a
terceira fase seria denominada "esgotada,-, ("spent"). Esta tanto pode ser representada pela metaplasia mielide hepato-esplnica, e desta evolver para a
leucemia mieloblstica, como pode evoluir diretamente para a fase leucmica
terminal, sem a presena clnica da fase
metaplsica. Alis, todas as etapas deste
processo evolutivo podem ter uma exteriorizao frustrada, subclnica.
A fase assintomtica, pr-clnica,
ocorre num grande nmero de casos e
no diagnosticvel, a no ser "a posteriori" pela evoluo da doena. So representados por indivduos com cifras
eritrocitrias moderadamente elevadas,
ou nos quais um exame clnico mais apurado ou uma radiografia do abdome, demonstra uma esplenomegalia inexplicvel. Posteriormente, com a evoluo, poder ser verificado que estes dados constituam as primeiras manifestaes de
uma policitemia vera.
A fase clnica inicia-se habitualmente pela fase eritrocittica de Wasserman,
na qual o paciente exibe o facies pletrico, tpico da condio, com a colorao
vermelho-violcea prpria. As conjuntivas e esclerticas apresentam-se congestas e no raramente a hiperemia foi previamente interpretada como um processo
inflama trio ou alrgico ocular e tratado
como tal. As mucosas apresentam um
tom vermelho-azulado, especialmente ntido no palato, que deve ser examinado
luz natural. As mos so tmidas, vermelho-vinho, com um certo grau de cianose ungueal. Na maioria das vezes o
aspecto do paciente permite ao observa-

246

Tabela Xll/3

Hospital dos Servidores do Estado


Pacientes com policitemia vera
Efeitos do tratamento sobre os sintomas
Nmero de pacientes= 17
Sintomas
Fatigabilidade

Com

sintom~s

Completamente
aliviados

Parcialmente
aliviados

Cefalia

14

Tonteiras e zumbidos

14

Dor precordial

Dores nas extremidades

No aliviados

Claudicao intermitente
Prurido

Perturbao da viso

Ardncia nos olhos, dor com


lacrimejamento

Perda de peso

Perturbaes neurolgicas
com parestesias

Palpitaes, nervosismo

Impotncia

dor experimentado um diagnstico ectoscpico. As queixas so vrias, quase


sempre se referindo cefalia, sensaes
mal definidas na cabea, estado vertiginoso ou zumbidos. (Tabela XII.3) Perturbaes visuais so tambm referidas
com muita freqncia: viso imprecisa,
escotomas e por vezes diplopia. Alguns
pacientes vm com queixas circulatrias,
especialmente dores anginosas ou claudicao intermitente. Outros tm queixas digestivas: desconforto epigstrico,
sensao de plenitude ps-prandial ou
mesmo dor epigstrica. Por vezes esta
assume o ritmo prprio da lcera pptica, que no raramente pode abrir o quadro clnico com exteriorizao hemorrgica, que em alguns casos pode ser muito
grave. No raro que os pacientes refiram dor ou desconforto no hipocndrio
esquerdo, sempre acompanhada de sensao de plenitude gstrica, ocasionada
pela esplenomegalia. Uma queixa extremamente comum o prurido e o autor
j viu uma paciente que peregrinou por
mais de um ano pelos consultrios de
dermatologistas e alergistas com esta
nica queixa, premonitria de um qua-

dro de policitemia vera. Geralmente estes doentes referem um aumento do prurido aps o banho.
O exame fsico revela o j assinalado
aspecto pletrico com a cianose violcea
prpria da condio. O fundo de olho
mostra uma retina intensamente corada, com veias extremamente engurgitadas. O mais importante achado fsico
o de uma esplenomegalia, que pode ser
encontrada em trs quartos dos pacientes, por ocasio do diagnstico. O tamanho do bao muito varivel e a sua
consistncia moderadamente aumentada. Quando no se conseguir palpar obao deve-se proceder radiografia do abdome aps a ingesto de uma bebida gasosa: a distenso gstrica permite avaliar
com muita preciso a existncia ou no
de esplenomegalia. O fgado tambm pode ser encontrado aumentado, mas em
geral, de modo discreto no incio da enfermidade. A presso arterial o mais das
vezes revela apenas um grau moderado
de hipertenso sistlica. A presena de
uma verdadeira hipertenso, com cifra
diastlica alterada, indica a existncia de
doena hipertensiva associada. No rara-

247 (XII) As poliglobulias-policitemia vera

mente o paciente policitmico tem queixas para-articulares do tipo gotoso. Esta


raramente assume a forma clssica de
podagra. Geralmente so crises atpicas,
de flogose para-articular, com um aspecto inflamatrio local, que no raras vezes confundido com um processo piognico. A localizao variada, como
prximo aos tornozelos e na regio dorsal
dos ps, podendo tambm ocorrer nos
membros superiores.
Esta fase eritrocittica pode durar
de 5 a 20 anos. Quando corretamente
controlada, pode evolver silenciosamente. Quando abandonada ao seu curso,
evolve em prazo mais ou menos curto para um acidente vascular trombtico ou
um acidente hemorrgico, evoluo esta
infreqente na atualidade. Aps esta fase eritrocittica o paciente evolui para a
fase denominada "esgotada". Esta caracteriza-se clinicamente pela expanso do
bao, que se torna mais duro, pois perde
sua condio parcialmente congestiva e
apresenta-se inteiramente metaplsico,
passando a ter uma funo h ema topoitica ativa. O fgado tambm aumenta,
embora em menor proporo. O paciente
muito lentamente vai-se tornando plido, e pouco a pouco surgem as queixas
anmicas de dispnia de esforo. No infreqentemente nestes pacientes idosos,
com deficincias vasculares associadas,
surgem queixas de angina de esforo ou
de claudicao intermitente, resultado
conjugado da deficincia do calibre vascular e do contedo eritrocitrio do sanque circulante, que ocasionam a hipxia
do msculo cardaco ou do membro inferior. Em alguns casos a esplenomegalia
torna-se to prevalente, que passa a
constituir a principal queixa do paciente. O encarceramento gstrico, entre este
bao aumentado e a hepatomegalia, gera sensao de plenitude com a ingesto
de quantidades mnimas de alimento, o
que pode terminar levando estes pacientes a grave desnutric;>. Como a eritropoiese extra-medular instalada em
grande parte ineficaz, h uma grande
destruio de eritroblastos, que no tinham condies de evolver para uma maturao normal, o que agrava o j sobre-

carregado metabolismo do cido rico


destes pacientes, tornando mais intensos
os fenmenos gotosos, que por vezes podem assumir caractersticas tofceas.
Nesta fase h um grande aumento plaquetrio, por vezes, que pode determinar
um quadro hemorrgico, do tipo trombocitmico. Essas manifestae3 podem ser
muito raramente cutneas. O mais das
vezes ocorrem em stios. previamente lesados, como por exemplo em lcera pptica, cuja incidncia elevada nestes
pacientes, determinando quadros de hemorragia digestiva. Muitos pacientes falecem nesta fase, seja de insuficincia
cardaca, seja de complicaes infecciosas, seja de insuficincia renal gotosa.
Outros evolvem p_ara o quadro da leucemia aguda tenninal. Esta porm, pode
seguir-se imediatamente fase eritrocittica, sem a fase de metaplasia mielide intermediria. Nesta fase final h geralmente um aumento relativamente rpido da esplenomegalia, com uma intensa desglobulizao do paciente, que se
torna muito plido. Surgem equimoses e
petquias e o exame do sangue perifrico
demonstra um aumento do nmero de
clulas blsticas com trombocitopenia. O
paciente falece em prazo curto, com insuficincia cardaca anmica, ou em quadro sptico ou j::mrprico, determinado
pelo nvel muito baixo de granulcitos ou
de plaquetas.
Exames hematolgicos - na fase eritrocittica h um caracterstico aumento de
eritrcitos, que podem atingir cifras de 8
milhes de clulas p. mm3. A hemoglobina pode ascender a mais de 20 gramas e
o hematcrito atingir valores to elevados como 75%. Estas cifras muito elevadas so raramente encontradas hoje em
dia. As cifras mais elevadas, relatadas
pelos primeiros autores a descrever a entidade, eram provavelmente errneas,
devido a uma metodologi_a inadequada.
O nmero de leuccitos praticamente
sempre elevado nas formas primrias,
servindo como um elemento importante
para a distino com as formas secundrias, nas quais a leucocitose quase sempre inexistente. Entre os leuccitos po-

248

dem ser encontrados alguns mielcitos e


muito raramente formas mais imaturas.
Em alguns pacientes, pode mesmo ser
encontrado um quadro leucemide, com
cifras leucocitrias que podem atingir
mesmo 40 ou 50.000 leuccitos, com desvio at pr-mielcitos e mesmo mieloblastos. O autor teve mesmo ocasio de ver
um caso em que havia superposio do
aspecto morfolgico da leucemia mielide crnica ao de uma policitemia vera.
O nmero de plaquetas sempre muito
elevado, no sendo raras cifras acima de
1 milho. Nestes casos o cogulo pode ser
irretrtil. A determinao do nmero de
reticulcitos demonstra uma cifra porcentual geralmente baixa, o que se explica pelo nmero elevado de hemcias e
pela atividade medular apenas moderadamente exaltada, prpria da policitemia, como j foi discutido. O nmero absoluto de reticulcitos no entretanto quase sempre um pouco elevado. O estudo citoqumico demonstra,
de importante, uma fosfatase alcalina
dos leuccitos aumentada na maioria
dos casos, mas que tambm pode estar
normal ou diminuda (Anstey). Todos
estes achados, como se v, so variveis,
e em casos de diagnstico difcil, como
nas formas incipientes, no oferecem um
subsdio decisivo.
Tambm o estudo da medula ssea
pouco informativo; o material de difcil obteno, pois com freqncia vem
diludo no nmero elevado .de eritrcitos.
Quando de boa qualidade, demonstra
uma hiperplasia global de medula hematognica, com prevalncia eritropoitica,
na qual predomina as formas hemoglobinizadas de eritroblastos. Muito caracterstica a grande hiperplasia megacarioctica, sempre presente. A granulocitopoiese no oferece em geral aspectos
particulares. Todos estes dados podem
ser avaliados com muito mais segurana
com a bipsia da medula, efetuada com
agulha prpria. Alm do que, este mtodo no. tem a desvantagem da contaminao pela massa eritrocitria presente.
Na fase esgotada, com o apareci-

mento da metaplasia mielide, surge no


sangue perifrico um grau progressivo
de anisocitose, no presente na fase eritrocittica. A morfologia eritrocitria
vai-se tornando cada vez mais alterada, at assumir o grau extremo de
anisopoiquiloitose da metaplasia mielide de qualquer origem, com suas numerosas hemcias em lgrimas. Simultaneamente vo surgindo eritroblastos
em circulao e o quadro leucocitrio assume uma forma francamente leucemide, com presena de formas semi-maturas da srie branca, e mesmo de alguns
mieloblastos e pr-mielcitos. A presena
deste pequeno nmero de mieloblastos
no deve ser interpretada como diagnstica de crise blstica, mas simplesmen~e
como um aspecto prprio da metaplasia.
O nmero de plaquetas continua muito
elevado (ao contrrio da fase blstica), e
estas apresentam formas muito bizarras,
podendo ,mesmo ser encontrados megacaricitos, ou seus fragmentos, em circulao. O nmero de reticulcitos varivel e as coloraes citoqumicas no
oferecem aspectos particulares. A puno da medula ssea em geral branca
nesta fase. J a bipsia oferece o aspecto
clssico mielofibrtico prprio desta etapa, na qual se v uma grande proliferao de fibrcitos e fibroblastos e escasso
tecido hematopoitico, no qual ainda
persistem com freqncia numerosos megacarici tos.
Na fase leucmica h um aumento
do nmero de blastos em circulao, que
se tornam francamente dismrficos, com
ncleo prevalente e nuclolos volumosos.
H um agravamento da anemia, que perde seu carter leucoeritroblstico da fase
metaplsica. O nmero de plaquetas
pela primeira cai nesta condio, sendo
este um excelente dado para suspeitar a
crise leucmica. Pois esta muitas vezes
de diagnstico incerto, ao contrrio do
que seria lgico supor. Muitos pacientes
em fase metaplsica apresentam um nmero relativamente elevado de blastos
em circulao e a deciso de consider-lo
como em fase metaplsica final, ou em
fase francamente leucmica, muitas

249

vezes opinativa e varia de um especialista para outro. Por isto a incidncia de


transformao leucmica varia muito
nas diferentes estatsticas (Landaw).
Outros estudos laboratoriais: os nveis de vitamina B12 so aumentados
acima de 900 p g/ m 1 na. maioria dos casos
na fase eritrocittica (Gilbert e cols.). A
saturao arterial do oxignio sempre
normal. Os testes de funo pulmonar
so igualmente normais. A determinao
do ferro srico muito varivel: no paciente no tratado na fase eritrocittica
apresenta nveis normais altos, com a
transferrina normalmente saturada. O
ritmo de renovao do 59Fe geralmente
tambm aumentado nesta- fase e a eritropoiese basicamente medular. Na fase
metaplsica o estudo radioisotpico demonstra a prevalncia hepato-esplnica
de eritropoiese. Os nveis sricos e urinrios de cido rico so elevados na maioria dos casos em todas as fases da doena. O nvel da histamina tambm elevado. A deshidrogenase ltica e as transaminases glutamico-pirvica e oxaloactica sricas esto em nveis normais
nos casos no complicados. O mapeamento cromosomial pode demonstrar alteraes inespecficas, mas na maioria dos
casos estes achados foram encontrados
aps teraputica citosttica, o que os tornam de valor discutvel (Wuster-Hill e
cols.) . A presena do cromosoma Philadelphia no foi observada em nenhum
caso de policitemia vera autntico.
Diagnstico - todos estes dados relatados permitem estabelecer a suspeita
diagnstica de um caso de policitemia
vera. Sobretudo permitem na maioria
dos casos excluir as formas secundrias.
Entretanto o diagnstico final tem de ser
baseado na demonstrao da existncia
de uma massa eritrocitria aumentada.
Isto pode ser feito com segurana utiiizando a tcnica com a marcao dos eritrcitos com 51 Cr. Embora estes resultados possam ser expressos por kg de peso
corporal e comparados com os valores
normais, isto no satisfatrio por haver
uma correlao muito pobre entre o volume do sangue circulante e o campo-

(XII) As poliglobulias-policitemia vera

nente de gordura do peso corporal. Por


outro lado, esta correlao muito precisa entre o peso corporal sem gordura
e o volume sangneo (Muldowney). Entretanto a determinao do peso corporal por estes mtodos (espao de uria,
espao de antipirina, etc.) muito trabalhosa para o uso clnico geral, sendo suficiente estabelecer a correlao entre a
massa celular encontrada e o peso e altura do paciente (superfcie corporal)
Por este meio ser possvel distinguir um
caso de policitemia verdadeira de uma
poliglobulia relativa, e estabelecer qual o
excesso de eritrcitos de um caso particular de policitemia vera. (WetherleyMein)
Um mtodo que seria particularmente til para distinguir as formas secundrias de poliglobulias da policitemia
vera seria a dosagem da eritropoietina.
Infelizmente, entretanto, at o momento
esta determinao de realizao difcil,
e somente acessvel a laboratrios de pesquisa cientfica.
O mais difcil problema diagnstico
representado pelos casos frustos ou i)lcipientes, com cifras eritrocitrias medianamente elevadas, cuja determinao
da massa total eritrocitria encontrada
em nveis pouco acima dos normais. Nesta situao, no se dispe de outros dados decisivos para o diagnstico, e dados
acessrios, como a leucocitose e a trombocitose, podem no estar presentes
tambm. Nestes casos o diagnstico s
poder ser eftuado pela evoluo. Est~
por vezes muito lenta em sua transio
desta fase pr-clnica para a fase eritrocittica (Wasserman).
Tratamento e curso clnico - Se o paciente no falece em conseqncia de
um acidente trombtico ou hemorrgico,
o que no usual, a policitemia vera
apresenta uma evoluo relativamente
benigna. Estes pacientes corretamente
tratados podem sobreviver at mais de
20 anos, sendo habitual sobrevidas de 12
a 15 anos. O tratamento pode ser didaticamente dividido em duas. fases. A primeira a correo urgente da hipervolemia com suas implicaes. Esta efe-

250

tuada por meio de flebotomias, as quais


podem ser efetuadas cada 48 horas, removendo cerca de 500 ml de cada vez.
Cuidado especial deve ser tomado com os
indivduos mais velhos, portadores de arteriosclerose avanada, cuja tolerncia
pelo desequilbrio volmico causado pela
sangria pode ser muito crtico. Nestes
casos conveniente proceder a flebotomias em ritmo e volumes menores, o que
deve ser determinado empiricamente para cada caso. Aps as .primeiras remoes de sangue no h uma queda aprecivel do hematcrito, devido grande
reserva eritrocitria existente. Mas aps
algumas sangrias comea a se estabelecer a correo do hematcrito, que pode
ser considerada satisfatria ao atingir a
cifra de 55%. Esta fase do tratamento
importantssima e deve ser iniciada to
logo o diagnstico seja estabelecido em
bases corretas, pois um paciente hipervolmico est sempre em risco iminente
de sofrer um acidente trombtico.
Simultaneamente, ou imediatamente aps as flebotomias, deve ser institudo o tratamento citosttico. Este pode
ser efetuado com o auxlio de rad,ioistopos ou com agentes alcoilantes. No
primeiro caso utiliza-se o 32 P, introduzido por Lawrence, em 1940, para o controle desta condio. Os resultados so excelentes, como atestam as vrias estatsticas publicadas, inclusive em nosso
meio no Hospital dos Servidores do Estado (Sanes Fonseca, 1962). (Tabela
XII. 3). A administrao do rdio-fsforo, geralmente efetuada por via venosa
em doses em torno de 4 milicuries, permite irradiar a medula ssea durante toda a vida biolgica deste istopo, pois o
mesmo vai se localizar preferencialmente
no esqueleto, onde emite raios beta, de
penetrao de cerca de 5 mm. Aps uma
nica administrao, ou raramente de
duas, os pacientes entram em remisso,
isto , os nveis eritrocitrios corrigidos
pela flebotomia no retornam a valores
elevados e assim persistem por prazo de
3 a 5 anos. Da mesma forma, h correo da esplenomegalia e da leucoci tose e
trombocito,se. Tudo fazia crer que este
istopo fosse o agente ideal para o con-

trole da condio. Todavia, nos ltimos


anos (Landaw), tem sido observado um
nmero significativamente maior de leucemias agudas nos pacientes tratados
com radioistopos, do que nos policitmicos tratados com outros mtodos. Isto
tem motivado o seu gradual abandono e
na atualidade h preferncia pelo tratamento com drogas citostticas, embora
este mtodo seja bem menos confortvel
para o paciente que o anterior, dando remisses muito mais curtas. Dos agentes
citostticos utilizados, o mais habitual
o busulfan (Myleran). A droga administrada por via oral em doses dirias
de 6 a 8 mg para um adulto de 60 a 80 kg
em seu primeiro curso. Este pode durar
10 a 15 dias no mximo. O tratamento
interrompido e o paciente controlado
aps 2 semanas da interrupo. Se no
houve recorrncia da eritrocitose o mesmo mantido em observao e nova srie somente efetuada aps as cifras eritrocitrias se elevarem. E sempre que tal
suceder novas sries do medicamento so
administradas, de preferncia em doses
menores e por perodos mais curtos. Deve-se controlar a cifra de granulcitos e
muito especialmente a de plaquetas, pois
estas so muito sensveis ao da droga. A trombocitopenia (amegacarioctica) o nico risco a ser temido realmente com o tratamento com este citosttico. Os casos de aplasia medicamentosa
so raros, embora muito graves. Aps um
certo nmero de cursos de busulfan
obtm-se uma mielosupresso adequada
e o paciente entra em remisso. Esta
deve ser acompanhada em intervalos regulares, e to logo haja evidncia de recada o medicamento deve ser restabelecido, sempre em cursos de 5 a 10 dias,
conforme j foi explicado. O nmero de
cursos necessrios, assim como as doses
utilizadas e a durao dos mesmos, so
muito variveis de um caso para o outro
e devem ser rigorosamente individualizados. Como se v o controle dos pacientes
com este citosttico mais trabalhoso
para o mdico e menos confortvel para
o doente que com o 32P. Entretanto, ao
que tudo indica, a incidncia de transformao leucmica menor, e compa-

251

rvel com os dos casos tratados somente


com flebotomia. Isto faz com que seja o
nico tratamento recomendado atualmente. Pode-se, alternativamente, utilizar outro citosttico, como o melfalan,
recomendado por Rundless pela menor
incidncia de aplasias irreversveis com
o seu uso do que com o busulfan.
Junto com o tratamento citosttico
deve ser corrigido o problema associado
da hiperuricemia. O paciente deve ser advertido para ingerir maior quantidade de
lquidos, sobretudo no vero, afim de
manter um fluxo urinrio adequado. Simultaneamente deve ser administrado
alopurinol, para bloquear a converso
das hipoxantina em xantina e desta em
cido rico, pela ini,bio da xantinaoxidase. As doses dirias habituais so
de 200 a 400 mg para um adulto de
60 kg. O paciente deve ter seus nveis de.
cido rico controlado periodicamente e
a droga deve ser dada indefinidamente,
em dose de manuteno, em todos os casos que houver tendncia permanente
hiperuricemia.
Com o advento da fase "esgotada",
em que se instala uma mielofibrose quase sempre acompanhada de metaplasia
mielide espleno-heptica, como j foi
dito, toda teraputica mielosupressiva
deve ser interrompida. Nos casos da anemia ser muito intensa, o paciente pode
ser medicado com andrgenos, que por
vezes determina uma reexpanso da
eritropoiese, com correo da anemia
(Gardner). A hiperuricemia pode agravar-se nesta fase e deve ser controlada
como foi dito. Por vezes, estes pacientes
chegam a nveis de anemia que obrigam
reposio transfusional. Como so em
geral portadores de grandes esplenomegalias, os resultados transfusionais so
quase sempre medocres, criando um
problema de difcil soluo.
A fase blstica praticamente no
tem soluo. Podem ser tentados os medicamentos habitualmente utilizados para o controle das leucoses mieloblsticas,
como o arabinosdeo-C, a daunoblastina
e a 6-mercapto-purina. Os resultados so
uniformemente maus e os pacientes ge-

(XII) As poliglobulias-policitemia vera

ralmente falecem em um prazo muito


curto.
Complicaes - as complicaes surgidas no decurso da policitemia vera podem ser devidas tanto doena em si,
como ao tratamento. Entretanto, certas
condies evolutivas, como o metaplasia
mielide, a trombocitemia e a leucemizao final no devem ser compreendidas
como complicaes e sim como manifestaes evolutivas da condio. Como tal
j foram discutidas no texto deste captulo.
Das complicaes atribuveis prpria doena, a mais comum a trombose,
cuja traduo mais freqente o acidente vascular cerebral. Paradoxalmente
esses casos tm um progn(>stico melhor
que nos pacientes no policitmicos, o
que se deve sua dupla etiopatogenia: a
reduo da luz vascular, habitual em pacientes deste grupo etrio, mais a hiperviscosidade do sangue. Como esta ltima
corrigvel, poder novamente se restabelecer uma circulao, com um reparo
mais ou menos completo, dependendo da
zona e da extensb do acometimento.
Mas de qualquer maneira a recuperao
muito superior ao que. se observa nos
pacientes puramente ateroesclerticos,
de um modo geral. O mesmo se refere
aos acidentes coronarianos. evidente
que tudo isto se refere aos casos de acidentes limitados, pois em caso de trombose de vasos maiores, a mortalidade
muito alta no paciente policitmico.
A segunda complicao importante
da doena a hiperuricemia. Esta em geral somente determina os problemas gotosos, j referidos. Em alguns pacientes,
porm, pode ocorrer insuficincia renal
de origem gotosa crnica. O mais comum
que esta surja de modo agudo, em conseqncia de interveno teraputica.
Isto se deve geralmente administrao
dos citostticos sem cuidados adequados
de aferir a uricemia e manter um fluxo
urinrio aumentado, com a alcalinizao da urina, se necessrio. Simultaneamente o paciente deve ser medicado com
o alopurinol, bloqueador da xantinaoxidase, como j foi dito. O controle da

252

insuficincia renl aguda ocasionada pela administrao de citostticos ser discutido no captulo sobre leucemias agudas, condies que determinam esta

complicao de modo menos infreqen-

A segunda complicao atribuvel


medicao a aplasia medular. O autor
j teve oportunidade de ver um caso devido ao 32P e um correlacionado com o
busulfan. O primeiro evolveu para uma
aplasia comi>leta, irreversvel, com o bito da paciente. O segundo determinou
apenas uma prpura amegacarioctica,
com lenta e incompleta recuperao. Todo paciente que apre~entat trombocitopenia no decurso de tratamento com busulfan deve suspender o uso da droga.
Por vezes, porrn, a trombocitopenia
manifestao pre,coce da agudizao terminal da condio.

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253

Captulo XIII

Introduo fisiopatologia
da granulocitopoiese;
as neutropenias
e a agranulocitose

Neste captulo sero abordados, em


primeiro lugar, os princpios da cintica
granuloctica neutrfila e suas principais modalidades reativas em condies
fisiolgicas e patolgicas. Numa segunda
parte ser discutido o problema especial
das neutropenias e da agranulocitose.

em dois grupos principais: 1) as tcnicas com marcao radioisotpica dos leuccitos; 2) a tcnica de leucoferese.
A marco com istopos dos neutrfilos efetuada com o auxlio de fosfatos radioativos (32 P), timidina tritiada
(3HTdr), di-iso-propil-fluorofosfato radioativo .(DF32 P) e sulfato radioativo
(3 5S). O marcador ideal dos neutrfilos
deveria ter as seguintes caractersticas: 1) no perturbar de qualquer maneira o comportamento funcional dos
leuccitos; 2) no deve eluir da clula,
permanecendo em seu interior at a
morte natural desta; 3) ao ser liberado
pela morte celular, no deve se reincorporar em outras clulas; 4) deve-se ligar
clula com grande rapidez. Nenhum
dos istopos existentes rene todas estas
qualidades. Por isto, necessrio a utilizao de todos os disponveis para obter-se alguns resultados especficos.
As tcnicas de leucoferese tambm
tm prestado numerosas informaes sobre a cintica leucocitria, sobretudo com
experimentos de circulao cruzada de
um animal com depleo leucocitria
com um normal.

Cintica dos granulcitos


Embora ainda haja muitas dvidas quanto a vrios aspectos da cintica
dos neutrfilos, o seu conhecimento
imprescindvel ao hematologista, para
poder interpretar corretamente as diferentes variaes numricas encontradas
na clnica, e compreender o mecanismo
bsico da proliferao leucmica.
Estes conhecimentos derivam-se basicamente de tcnicas desenvolvidas nas
ltimas duas dcadas, que permitiram
delinear a cintica destas clulas. Seguindo a orientao de Boggs, sero discutidos em primeiro lugar os princpios
destas tcnicas, para, numa segunda fase, expor os resultados obtidos com a sua
utilizao. Os mtodos de estudo da cintica granuloctica podem ser divididos

254

Cintica dos neutrfilos em indivduos


normais- J na metade do sculo XIX,
uma srie de pesquisadores observou que
os neutrfilos no se encontram apenas
em circulao livre, mas tambm se dispem nas margens das vnulas e dos capilares. Esta existncia de leuccitos
"marginais" foi amplamente confirmada
por verificaes ulteriores. Com tcnicas
modernas, utilizando o DF32P, foi inclusive possvel medir a quantidade de neutrfilos que fiam nas margens dos vasos: este depsito marginal representa
um volume de neutrfilos equivalente ao
dos neutrfilos circulantes. H uma troca constante entre os neutrfilos circulantes e estes neutrfilos marginais, e
a soma de ambos pode. ser considerada
uma unidade cintica. Este depsito
marginal distribudo de modo difusp
pelo sistema vascular, mas com ntida
prevalncia pulmonar.
Os neutrfilos existentes no sangue
venoso, que so os habitualmente contados na feitura do hemograma, representam apenas a populao circulante de
neutrfilos e no indicam, necessariamente, o que ocorre com a populao dos
leuccitos marginais.
A curva de desapario dos neutrfilos marcados com DF32P do tipo exponencial, com uma meia vida de 6,8 horas. Este tipo de curva demonstra uma
diferena fundamental na sobrevida dos
neutrfilos em relao das hemcias:
a curva de desapario destas linear, o
que significa que as hemcias vo desaparecendo medida que envelhecem; j
os leuccitos so destrudos ao acaso,
aps qualquer tempo de circulao. Assim, uma clula que entre em circulao
tem tanta chance de deixar o sangue
quanto uma clula no fim de sua vida
til. A sobrevida de 6,8 horas dos neutrfilos marcados com DF32 P indica
que a populao total dos neutrfilos do sangue tem de ser substituda
completamente 2 1/2 vezes por dia. A
nica fonte de produo de neutrfilos
a medula ssea. Como os neutrfilos
no retornam medula ssea, o ritmo
de substituio dos mesmos equivalente
ao da produo pel medula ssea. O va-

lor mdio desta produo foi calculado


em 167 x 107 neutrfilos I kg I dia.
Um dos aspectos menos conhecidos
na cintica dos neutrfilos , a perda
existente em vrios stios da economia.
Normalmente os neutrfilos so encontrados nos brnquios, no tubo digestivo
e na urina, e mesmo um indivduo "normal" pode ter pequenas reas de exudato para onde haja migrao ativa de
neutrfilos. O nmero de neutrfilos que
migram do sangue diariamente desconhecido, mas estima-se que seja muito
elevado. H evidncia de que a maior
parte se dirige para o pulmo (Perry).
Cintica da medula ssea - como j foi
amplamente discutido no captuloii, todas as clulas da medula ssea tm origem num compartimento de clulas pluripotentes e indiferenciadas. Este compartimento no sofre qualquer estmulo
hormonal e suas clulas encontram-se,
em sua maioria, em estado de repouso.
Sua caracterstica fundamental a capacidade de gerar uma clula igual a si
mesma (autoperpetuao) e uma clula
diferenciada, "comissionada", para proliferar no sentido de uma linhagem medular. Ao que tudo indica este compartimento apenas de reserva, s havendo
sua solicitao em momentos de demanda excessiva. Como se processa sua sensibilizao para uma resposta adequada,
e no momento preciso, desconhecido.
Em condies de equilbrio ("steady phase"), em que a produo destina-se apenas renovao das clulas normalmente desgastadas, o compartimento proliferativo da granulocitopoiese constitudo apenas pelas clulas comissionadas e pelas clulas com diferenciao
granuloctica que ainda mantm capacidade mittica, quais sejam, os mieloblastos, os promielcitos e os mielcitos.
Como se v, h uma superposio do processo divisional, mittico, com o processo
de maturao celular. Este modelo de
granulocitopoiese, admitido pela maioria
dos pesquisadores, est representado graficamente na figura 13 . 1.
As granulocitopoiese pode ser dividida em trs populaes: 19) mittica e
de maturao; 29) de reserva; 39) do

255 (XII() Introduo a fisiopatologia


da granulocitopoiese; as
neutropenias e a agranulocitose
Compartimento
pos -mittico

Compartimento mittico

. I'oc1tos
.
/ Mieloblastos I, Prom1e

I
Clulas
pluripotentes
primitivas

Mielcitos

I
I

I
I

Figura 13.1 - Esquema clssico do compartimento mittico medular neutrfilo da medula ssea. Presena
de uma clula pluripotente, que se autoperpetua, dando origem a compartimentos mitticos subseqentes
com maturao obrigatrio das clulas filhas. As linhas verticais interrompidas indicam mitose. Seg. Boggs,
op. cit.

Medula

Sangue

Compartimento mittico
Compartimento de maturao

CompartimPnto
1-de
-1
armazenamento

'

'

'

,'

'.,

'I

'I

I
I

I
I

'

'\

''

Clula
imatura

Mieloblastos

'

Compartimento
circulante

tAj

I Pe,de

Segmeotad"'

Compartimento
marginal

Bastes

Metamielcitos

Figura 13.2 - Modelo da cintica dos neutrfilos em individuas humanos normais segundo Boggs {Semi
nars in Hematology 4:359, 1967).

256

sangue perifrico, esta constituda pelas.


duas subpopulaes, circulante e marginal, como pode .ser visto na figura adaptada de Boggs. (Fig. 13. 2)
O tempo de trnsito, ou seja, o tempo necessrio para se processar a maturao de uma clula, foi medido com
o auxlio do DF3 2P e demonstrou que um
rrelcito leva 11 dias para completar o
seu prprio ciclo de gerao, atravessar
os compartimentos de maturao e de
reserva, e atingir o sangue perifrico na
forma de granulcito maturo. Isto indica
que h uma reserva fisiolgica normal
de granulcitos na medula ssea suficiente para as necessidades de 9 a 10
dias.
Tambm foi possvel quantificar os
diferentes compartimentos medulares
com a utilizao de radioistopos. Podese demonstrar que a medula ssea contm um nmero de neutrfilos em forma de metamielcito ou mielcitos idntico ao existente nas formas em basto
e segmentadas. O nmero total destas clulas atinge cerca de 9 bilhes por kg/peso corporal e equivale a 13 vezes o nmero total de clulas circulantes no
sangue.
Cintica dos neutrfilos nos exudatos a nica funo conhecida dos neutrfilos a sua capacidade de fagocitar e
matar microrganismos. A produo medular, o compartimento de depsito,
e o sistema de trnsito no sangue, existem com o nico e exclusivo propsito
de impedir a invaso dos tecidos pelos
microrganismos. Mas, no caso de ocorrer esta invaso o mecanismo da inflamao desencadeado, no sentido de circunscrever o processo, havendo formao
de exudatos ricos em neutrfilos. Estes
procedem do sangue, atravessando a parede vascular pelo processo da diapedese. O tempo necessrio para os neutrfilos processarem a diapedese, atravessarem o tecido e penetrarem no exudato
muito curto. O estudo da cintica dos
exudatos efetuado com o auxlio da
tcnica da lamnula, na qual esta colocada em contato com o ferimento e removida em prazos pr-estabelecidos para
o estudo da inflamao (Rebuck).

Mecanismos de neutrofilia e neutropenia


- de acordo com Osgood, neutrofilia
a presena de mais de 7500 neutrfilos p.mm3 no sangue venoso; h neutropenia quando esta cifra cai abaixo
de 1500.
A concentrao de neutrfilos no
sangue circulante pode ser afetada por
um dos seguintes mecanismos: 1) modificao da proporo de clulas na populao marginal; 2) uma modificao
do fornecimento de neutrfilos pela medula ssea; 3) uma modificao na sada
de neutrfilos do sangue perifrico.
A primeira forma de neutrofilia decorre da migrao de clulas da populao marginal para a populao em circulao. Isto observado aps a administrao de adrenalina e aps exerccios extenuantes. Constitui uma "pseudo-neutrofilia", pois no h realmente
uma modificao no nmero total de
neutrfilos. Este. fenmeno explica as
neutrofilias transitrias, observadas com
freqncia em clnica.
O aumento do nmero de neutrfilos
enviados pela medula ao sangue, sem
haver uma correspondente perda destes
elementos, pode determinar tambm
neutrofilia. Este mecanismo foi perfeitamente confirmado em casos de neutrofilias provocadas por endotoxinas e nas
pneumonias pneumoccicas. Trata-se,
nestes casos, efetivamente, de uma neutrofilia verdadeira.
Finalmente, o ltimo tipo de neutrofilia deve-se a uma diminuio de passagem dos neutrfilos para os espaos
perivasculares. Ao que tudo indica, este
tipo de neutrofilia por "represamento"
ocorre com a administrao de glicocorticides. Por isto, nada mais falso do que
interpretar a neutrofilia obtida com o
auxlio deste hormnio como um "estmulo" medular. Da mesma forma, este
represamento interfere com a entrada de
neutrfilos nos exudatos, que cai a 10%
das cifras normais (Boggs). Estes fatos
explicam, em parte, a razo pela qual
os corticoesterides favorecem a infeco, apesar de induzir uma neutrofilia no
sangue perifrico, a qual resulta apenas
do acmulo de neutrfilos neste setor.
(Figura 13. 3)

257 (X I I I) Introduo a fisiopatologia


da granulocitopoiese; as
neutropenias e a agranulocitose

Neutrfilos
circulantes

Neutrfilos
marginais

t
Entrada

Salda

Entrada
Normal
Entrada=Sada

Neutrfilos II
circulantes

Neutrfilos
circulantes

Neutrfilos
marginais

Neutrfilos
marginais

Sada

Pseudo-neutrofilia
(adrenalina)
Entrada=Salda

Neutrfilos
circulantes

Salda

Entrada

Entrada

Neutrfllos
marginais

Sada

Neutrofilia por
cortisona
Entrada>Sada

Neutrofilia
verdadeira (usual )
Entrada>Sada

Figura 13.3 - Representao esquemtica das diferentes formas de neutrofilia. "Entrada" = clulas que
chegam ao sangue, procedentes da medula ssea. "Sada" = clulas que saem do espao vascular. (Seg.
Boggs, modificado, op. cit.).

Outro aspecto importante refere-se


anlise crtica do que habitualmente
interpretado no exame da medula ssea
como "bloqueio de maturao". Por este
conceito seria admitido que em certas
ocasies a medula ssea amadurece apenas at o nvel de mielcitosjmetamielcitos, ocorrendo a um "bloqueio", e no
se processando o restante da maturao.
Nada mais falso que esta imagem morfolgica (Wintrobe). O que sucede na
realidade, como foi demonstrado por estudos de cintica celular, a liberao
imediata para o sangue perifrico dos
neutrfilos e segmentados to logo eles
so formados, permanecendo na medula
apenas os elementos menos diferenciados.
Os mecanismos responsveis pela
neutropenia so menos conhecidos. Na
maioria dos casos a neutropenia parece
ser devida mais a defeitos de produo do
que a problemas de distribuio perifrica, embora estes possam ocorrer numa
srie de circunstncias. As neutropenias,
encontradas em alguns casos de infeces
fulminantes, explicam-se pela utilizao
de todo o reservatrio medular numa fase muito curta, no havendo tempo de recuperao pelo compartimento mittico.
Em outros caso~ mais encontrados em

infeces cromcas, pode-se estabelecer


uma perda excessiva e constante de clulas. J em outras condies h uma
leuclise provocada por anticorpos, comparvel trombocitlise da prpura
trombocitopnica imunolgica ou anemia das condies imuno-hemolticas.
Nestes casos, alm de haver uma destruio anormalmente rpida dos leuccitos,
ocorre tambm uma agresso da medula,
afetando o compartimento de reserva e o
mittico, e a neutropenia tem uma origem perifrica e central. A forma mais
caracterstica de neutropenia por problema de distribuio encontrada nos
pacientes com grandes esplenomegalias,
onde h uma seqestrao com provvel
destruio dos granulcitos ao nvel do
bao.
Em todas as condies caracter~za
das pelo aumento de passagem de neutrfilos da medula para o sangue perifrico h um aumento das formas denominadas em basto. Em condies de solicitaes muito exageradas; as clulas
mais jovens, como metamielcitos e mielcitos, podem tambm ser encontradas
na periferia. Este quadro denominado
"leucemide", uma designao que mais
tem servido para trazer confuso e gerar ansiedade do que para transmitir informao utilizvel. Mesmo porque, co-

258

mo ser discutido em seguida, estes mecanismos de aumento do volume e da rapidez de fornecimento ao sangue de neutrfilos, nada tm a ver com o mecanismo inerente s condies leucmicas. Outra distino que deve ser estabelecida
quanto ao significado da presena de
formas semimaturas granulocticas, como mielcitos e metamielcitos, acompannadas por eritroblastos. Em condies que existe um foco extramedular de
hematopoiese, usualmente hpato-esplnico, isto pode ocorrer sem traduzir necessariamente um estado de hiperatividade medular e to pouco ser uma proliferao leucmica. Estes quaqros, denominados leuco-eritroblsticos, so muito
freqentes em todos processos com
ocupao da medula ssea, seja por elementos fibrticos seja por metastases
difusas, e significam, geralmente, que fo-.
cos extramedulares comearam a partiticipar da hematopoiese. Como estes no
possuem um mecanismo de liberao
de clulas maduras to refinado como a
medula ssea, h passagem habitual para o sangue destas formas semimaturas,
que caracterizam o quadro hematolgico.
Regulaao da granulocitopoiese - como
j foi amplamente discutido, o compartimento de clulas indiferenciadas pluripotentes no obedece a qualquer mecanismo de regulao hormonal. O mesmo no sucede com o compartimento
das clulas comissionadas. Mas, ao contrrio do verificado quanto eritropoiese, ainda no tinha sido demonstrada a
existncia de um hormnio regulador da
granulocitopoiese. Isto s foi possvel
com o desenvolvimento de tcnicas de
cultura de granulcitos; pois as experincias in vivo eram sujeitas a muitas
causas de erro (Golde e Cline). O estudo dessas colnias demonstrou a necessidade de um fator estimulador do
crescimento de colnias. Este pode ser
obtido de vrias fontes, inclusive da
urina humana. Desta foi possvel isolar
uma glicoprotena com esta capacidade.
Nas culturas de tecidos tambm foi possvel isolar uma substncia anloga, o
que demonstrava a existncia de um

processo de auto-regulao leuocitria.


Posteriormente, foi possvel demonstrar
que esta substncia tinha origem nos
macrfagos derivados dos moncitos e
nos linfcitos. Esta substncia foi denominada por Golde e Cline granulopoietina. Estes pesquisadores taml::::
postulam a existncia de uma inibio
granulocitopoitica, que controlaria o
sistema por um mecanismo de realimentao negativa ("feedback"). Estas substncias, com capacidade de inibir a granulocitopoiese, teriam sua origem nos
prprios granulcitos, e so denominadas
"chalones". Estas seriam substncias
com especificidade tecidual, capazes de
promover a regulao do prprio tecido que as produzem atravs de uma
ao inibitria (Rytmas).
Cintica das clulas leucmicas - admite-se em geral que as clulas leucmicas
proliferem num ritmo extremamente rpido e que disto resulte o aspecto habitualmente visto ao se diagnosticar um
novo caso, com a medula ssea repleta de
elementos blsticos. Esta concepo, aparentemente to lgica, , no entretanto,
falsa, como j em 1953 demonstraram
Astaldi e Mauri. O processo de proliferao leucmica tem um ritmo normal
ou lento. A grande massa celular, observada no momento do primeiro exame,
produz de fato um grande nmero de
clulas. Isto, porm, deve-se s suas grandes dimenses, e no a uma proliferao
anormalmente rpida. Estas dimenses
exageradas so o produto da lenta expanso de um novo clonos celular, originado de uma s clula malignizada
(Clarkson e cols.).
O modelo mais simples de proliferao leucmica representado pela leucemia mieloblstica, caracterizada hematologicamente pela presena de uma
linhagem celular exclusiva na medula
ssea. A expresso exclusiva neste caso
deve ser interpretada tanto no seu sentido habitual, ou seja, da existncia de
uma s linhagem, quanto no sentido etimolgico de excluir a populao medular normal. Esta linhagem composta
de uma s populao celular, constituda por clulas indiferenciadas.

259 (XIII) Introduo a fisiopatologia


da granulocitopoiese; as
neutropenias e a agranulocitose

Cineticamente estas clulas indiferenciadas caracterizam-se por gerar


sempre duas clulas filhas tambm indiferenciadas ("leukemic steady state"),
e no uma clula indiferenciada e uma
comissionada, como opera a clula pluripotente normal. Somente quando estas
clulas atingem a cifra de um trilho,
ou mais, que o diagnstico efetuado.
V-se, pois, que este tardio e somente
efetuado quando j existe uma invaso
grosseira da economia orgnica. evidente que tamanha massa celular tenha de gerar um nmero de clulas
relativamente elevado, o que d a impresso errnea ao observador de estar
assistindo a um processo prolife.rativo
muito rpido. E sendo esta proliferao
lenta, isto significa que um grande nmero de clulas leucmicas encontra-se
em repouso, na fase G 0 Isto tem uma
importante implicao teraputica, como ser discutido oportunamente, pois
todas as drogas antileucmicas disponveis atuam na mitose, seja diretamente,
seja na fase pr-mittica. A existncia
de clula em fase G 0 faz com que as
mesmas sejam imunes ao destas
drogas. Assim, to logo o paciente interrompe o seu uso a proliferao destas
clulas de reserva restabelece o processo
maligno. Todos os processos de tratamento modernos, denominados cclicos,
de reinduo, imunoterpicos, etc., visam resolver este crucial problema, mas
ainda sem uma soluo satisfatria
(Clarkson e cols.).
J a leucemia mielide crnica representa outra doena do compartimento de clulas pluripotentes, com caractersticas cinticas diferentes da leucemia mieloblstica. Nesta forma crnica
o defeito tem origem na clula precursora da granulocitopoiese, eritropoiese e
da trombocitopoiese. Isto foi demonstrado, como j foi discutido no captulo II,
pela presena de um cromosoma anormal em todas estas clulas, denominado
cromosoma Philadelphia. Por um motivo no perfeitamente esclarecido, a proliferao se faz prevalentemente no sentido granuloctico neutrfilo, o qual
apresenta uma enorme expanso que

caracteriza morfologicamente a doena.


Esta expanso no fica somente adstrita
medula mas tambm invade outros rgos e determina a enorme leucocitose
do sangue perifrico. Entretanto a proliferao no exclusiva da granulocitopoiese, mas tambm compromete a
trombocitopoiese, sendo a trombocitose
um dos aspectos caractersticos da condio. O estmulo, por razes desconhecidas, no afeta a eritropoiese que, pelo
contrrio, fica deprimida no seio desta
massa granulocitopoitica. Este enorme
compartimento mittico neutropoitico,
cuja expanso processou-se por um mecanismo inteiramente anormal, paradoxalmente produz clulas de qualidade
quase normal, cujo nico defeito demonstrado at o momento um baixo contedo de fosfatase alcalina. Em concluso,
com se v, a leucemia mielide crnica
constituda por uma grande massa de
tecido neoplsico mielide, prevalentemente neutropoitico, que produz clulas
em ritmo normal, mas em grande quantidade, graas sua enorme extenso. A
caracterstica bsica deste sistema neoformado a no obedincia aos mecanismos reguladores normais e sua proliferao autnoma, desligada da economia do
organismo, ao qual termina por destruir.
Como j foi dito, fato inteiramnete
anlogo sucede na policitemia vera, na
qual h tambm uma proliferao anmala e a.utnoma da clula pluripotente
indiferenciada, mas neste caso gerando
mais clulas comissionadas para a linhagem eritropoitica, embora haja
tambm uma trombocitose e uma leucocitose associadas. Tambm no caso da
policitemia vera esta clula proliferante
patolgica no obedece ao mecanismo de
regulao hormonal da eritropoietina e
assume um modelo de proliferao autnoma, que termina por ocupar toda a
medula e rgos hematopoiticos.

Propriedades dos neutrfilos


A fagocitose a nica funo reconhecida do neutrfilo. Esta clula, quando colocada em presena de um material
estranho, seja bacteriano, mictico ou
at mesmo vidro em p, procura ingeri-lo

260

e tenta destru-lo. Em certas circunstncias o neutrfilo reconhece nos tecidos a


presena de substncias estranhas no
bacterianas, como, por exemplo, os cristais de cido rico ou as clulas mortas.
No processo da fagocitose a clula engloba o material estranho, o qual fica inserido em seu citoplasma, separado por
uma membrana, constituindo um vacolo. Os grnulos (lisosomos) contornam
este vacolo, com o qual terminam fundindo-se, dando origem ao fagosoma.
Neste se processa a destruio da partcula inserida, a qual pode ser eliminada
da clula pelo mecanismo denominado
exocitose. Para que a fagocitose ocorra
essencial que a partcula seja reconhecida pela clula como estranha. Este processo no inteiramente conhecido, mas
sabe-se que nele participa a opsonizao.
As opsoninas so constitudas por imunoglobulinas, por alguns componentes do
sistema complemento e por fatores plasmticos. Agem revestindo a partcula a
ser fagocitada, facilitando o processo
pelo qual so reconhecidas e divididas.
A fagocitose exige um moderado gasto
de energia, que obtido da gliclise.
H evidncia tambm que o neutrfilo toma parte no desencadeamen to da
febre. No coelho, a nica fonte pirognica endgena conhecida provm do
neutrfilo ou do moncito. Os neutrfilos obtidos do sangue fornecem muito
pouco material pirognico. Se, entretanto, estes neutrfilos forem coletados de
um exudato inflamatrio, obtm-se uma
grande quantidade de material pirognico. No ser humano h evidncia de
existirem outros agentes pirognicos
alm dos neutrfilos. O exemplo clnico
mais caracterstico deste fato a ocorrncia de febre em pacientes com leucoses blsticas portadores de agranulocitose absoluta.
Dinmica do processo fagoctico como foi dito, este processo efetuado principalmente pelos neutrfilos e
moncitos. Em alguns casos especiais
pode haver tambm a cocparticipao dos
eosinfilos e basfilos.
A delimitao a uma rea ciruns' crta e a destruio subseqente dos mi-

era-organismos a funo primordial do


sistema fagoctico. A formao de um
exudato inflamatrio, composto inicialmente por neutrfilos e moncitos, ocorre rapidamente em resposta a uma infeco local. Em condies 1 "alrgicas"
os eosinfilos tambm so encontrados.
Sua funo , porm, ainda desconhecida.
Este dano tecidual, infeccioso ou
no, inicia uma forma de estmulo que
induz a seguinte seqncia de acontecimento: 1) h um aumento de neutrfilos, marginados ao longo das paredes venosas e capilares na regio afetada; 2)
simultaneamente se processa a diapedese destas clulas atravs das paredes capilares; 3) aps esta travessia as clulas
se dirigem para o ponto de inflamao,
atradas pelo que foi denominado estmulo quimiotxico. Este mediado por
substncias que influenciam diretamente os neutrfilos ou moncitos, como certos produtos bacterianos ou componentes de complemento. (C5, talvez C3 e o
complexo trimolecular C 5-6-7). Todo
este processo ocorre em menos de uma
hora e, aps mais algumas horas, um
grande nmero de neutrfilos migram
para a rea inflamada. A migrao dos
moncitos um pouco mais lenta. A migrao celular para o exudato somente
cessa quando desaparecem todas as bactrias ou o tecido necrosado.

Defeitos funcionais
dos neutrfilos
Vrios defeitos congnitos dos neutrfilos do lugar ocorrncia de freqentes infeces piognicas em seus
portadores.
A deficincia no terceiro componente do complemento determina uma opsonizao defeituosa das bactrias, o que
faz com que a fagocitose das bactrias se
processe de modo muito ineficiente. A
reduo da quimiotaxia, tanto "in vitro"
como "in vivo", pode ser originada por
trs tipos de defeitos: defeitos dos prprios neutrfilos, defeitos no soro que
no gera fatores quimiotxicos normalmente, ou presena de um inibidor no
soro. O soro de alguns pacientes com hipogamaglobulinemia deficiente em sua

261 (XIII) Introduo a fisiopatologia


da granulocitopoiese; as
neutropenias e a agranulocitose

atividade de opsonizao, pois as imunoglobulinas so importantes opsoninas.


Isto demonstra a ntima correlao que
existe entre a formao de anticorpos e
a fagocitose.
A deficincia em matar os micro-organismos fagocitados tambm reconhece
inmeras causas. A doena crnica granulomatosa da criana uma condio
caracterizada pela capacidade dos granulcitos de fagocitar as bactrias, no
sendo, no entretanto, capazes de destrulas. Esta condio tem uma evoluo fatal, e a exata natureza do defeito celular
ainda no foi descoberta. Em alguns pacientes com infeces piognicas repetidas tem sido encontrada deficincia de
lisosomas. Os pacientes com deficincia
severa de 6-glicose-deshidrogenase tambm apresentam uma deficincia funcional granuloctica.

Alteraes morfolgicas
dos neutrfilos
Nas infeces, e por vezes em outras
circunstncias, os neutrfilos apresentam granulaes grosseiras, de cor mais
intensa que as normais, denominadas
"granulaes txicas". Estas clulas
apresentam tambm com freqncia vacolos citoplasmticos.
Tambm em infeces so observados vacolos de colorao azul-acinzentada, denominados corpsculos de
Dhle. Estes corpsculos tambm podem
ser observados em outras condies, como as carcinomatoses, e aps grandes cirurgias, e tambm numa condio herdada, a anomalia de May-Hegglin, na
qual existem defeitos tambm plaquetrios.
A anomalia de Pelger-Huet caracteriza-se pela falha dos neutrfilos em
segmentarem-se, permanecendo no sangue com a forma de bastes ou jovens,
raramente alguns apresentando dois lobos. A condio no tem exteriorzao
clnica. O seu conhecimento importante para no interpret-la como um "desvio para a esquerda" na vigncia de
uma condio aguda e conduzir a um
diagnstico errado.
A anomalia de Chediak-Higashi ca-

racteriza-se por leuccitos com grnulos


muito grandes, devidos a um desenvolvimento anormal dos lisosomas. Estes pacientes sofrem de infeces freqentes, o
que sugere que seus neutrfilos tenham
deficincia bactericida.
A anomalia de Alder herdada como
trao recessivo e no interfere com as
funes normais do leuccito, ao que se
sabe atualmente. Caracteriza-se pela presena de grnulos facilmente visveis,
azurfilos, encontrados mesmo nos neutrfilos segmentados. Podem, inadvertidamente, serem confundidos com granulaes "txicas" dos neutrfilos. Esta
anomalia em geral associa-se a defeitos
congnitos dos ossos e das cartilagens,
podendo ser encontradas em associao
com a sndrome de Hurler.
Os pacientes portadores de carncia
de vitamina B 12 , ou de falta de folatos,
apresentam neutrfilos hipersegmentados. A contagem diferencial destes (Herbert) constitui mesmo um ndice presuntivo importante de investigao diagnstica destas condies.

Moncitos, eosintilos
e basfilos
Os conhecimentos disponveis sobre
a funo fisiolgica dos eosinfilos e basfilos so muito escassos. Parece razovel supor que a cintica destas clulas
semelhante a dos neutrfilos. No entanto, o tempo de trnsito no sangue dos eosinfilos muito maior do que o dos neutrfilos e, ao contrrio destes, podem retornar ao sangue depois de haverem migrado para os tecidos. Tanto os eosinfilos quanto os basfilos migram para os
exudatos inflamatrios, como os neutrfilos, na mesma proporo que so encontrados no sangue.
A eosinofilia (presena de mais de
700 eosinfilos p/mm3) ~ observada nas
condies alrgicas e na parasitose intestinal. H evidncias experimentais
que sugerem que o eosinfilo tem uma
funo especializada na fagocitose de
complexos antgeno-anticorpos. Entretanto, sua funo exata nesta reao ainda desconhecida.
A clula precursora do moncito

262

ainda no foi corretamente identificada.


Ao que tudo indica, os moncitos e os
neutrfilos provm de uma mesma clula indiferenciada. Embora existam diferenas nos lisossomos dos ;moncitos e
dos neutrfilos, o metabolismo dos dois
sistemas, no que se relaciona capacidade de bactericida, bastante similar.
A monocitose sangnea observada numa srie de circunstncias, das
quais as mais importantes so a tuberculose crnica e a doena de Hodgkin.
O importantssimo papel do moncito no processamento do antgeno no
arco aferente da resposta imune ser
discutido junto com a linfopoiese.

Neutropenia e agranulocitose
A queda dos neutrfilos em nmero
inferior a 1500 p/mm3 denominada
neutropenia. Esta condio descrita separadamente, pois, ao contrrio da neutrofilia, que no determina sintomatologia por si mesma, a neutropenia, quando severa, pode determinar um quadro
clnico mais ou menos grave. As causas
mais comuns de neutropenia esto correlacionadas na Tabela XIII-L
Tabela Xlll-1
I.

11.

Etiologia

Todas as neutropenias resultam ou


da produo insuficiente de neutrfilos
ou de sua. perda e;ou destruio exagerada, ou de ambas as causas simulta-

neamente. Com estas noes cinticas


possvel classificar as neutropenias de
um modo anlogo ao das anemias (Bishop e cols.) .
Remoo acelerada dos neutrfilos
da circulao - os neutrfilos no sangue perifr~co constituem "patrulhas"
(Perry) em trnsito para os tecidos, onde exercem as tarefas para as quais foram projetados. Quando h uma maior
necessidade local, a diapedese para os
espaos perivasculares acelerada, como
j foi analisado. Para isto contribui um
desvio de leuccitos para o depsito marginal, procedentes da reserva medular.
Isto determina uma neutrofilia (aumento dos neutrfilos em trnsito), ocorrncia habitual e rotineira nas infeces, em
geral proporcional em certa medida
gravidade e ao tipo da infeco. Entretanto, nos casos em que a demanda excessiva e a oferta sub-tima ou franI -

Classificao das neutropenias

POR REMOO
EXCESS"IVAMENTE RAPIDA
DA CIRCULAO:
POR SOBREVIDA
ENCURTADA:

1.

Em certas

i~feces

imunolgicas: a)
b)
c)
d)
e)
f)

2.

111.

POR DESVIO PARA O


COMPARTIMENTO
MARGINAL

IV.

POR GRANULOCITOPOIESE
DEFICIENTE

1.
2.

POR MECANISMOS
ETIOPATOGNICOS
DESCONHECIDOS:

induzidas por medicamentos


nas colagenoses
nos linfomas
neo-natal
induzida por transfuso
idiopticas (?)

na vigncia de grandes esplenomegalias


Choque anafiltico
Endotoxemia
Carncias- 812, folatos
Destruio dos precursores granulocitopoiticos
a)
b)

V.

agudas

drogas (fenotiazinas)
radiao

3.
4.

Defeitos congnitos
Depresso txica -

1.
2.
3.
4.
5.

Em algumas infeces
Neutropenia cclica
Neutropenia crnica idioptica
Neutropenia crnica da infncia
Diversas formas incomuns de neutropenia

alcoolismo

263 (X 11 [) Introduo a fisiopatologia


da granulocitopoiese; as
neutropenias e a agranulocitose

camente medocre, a resposta inicial


infeco pode ser neutropnica. Se a
oferta continua deficiente e o consumo
exagerado, esta neutropenia pode manter-se ou agravar-se. Este tipo de situao
encontrado em clnica nas infeces
desenvolvidas em pacientes submetidos
a reiterados tratamentos citostticos por
neoplasia de longa evoluo. Tem, como
compreensvel, um prognstico ominoso.

cialmente como piramido entre outras


muitas designaes. um composto sinttico com uma poderosa ao analgsica e antitrmica. Este agente determinou uma srie de reaes idiossincrsicas
graves na Dinamarca (Plum, 1937) e
nos Estados Unidos (Kracke), que se caracterizavam por uma total ausncia de
granulcitos no sangue perifrico. Esta
entidade havia sido descrita por Schultz,
em 1922, com o nome de agranulocitose,
que no, entanto, no reconhecera sua origem iatrognica. Os trabalhos de Kracke
tiveram o mrito de alertar para a origem medicamentosa idiossincrsica da
condio, o que determinou uma restrio no uso da droga naqueles pases,
com uma diminuio da incidncia da
sndrome. Isto foi demonstrado de modo
inequvoco na Dinamarca, onde a incidncia da agranulocitose foi absolutamente proporcional venda de piramido (Plum, 1937). Entretanto, deve haver alguma diferena na patologia geogrfica desta incidncia, pois, em inqurito efetuado por Sollero, em 1976, foi
possvel demonstrar a raridade da incidncia da condio em nosso meio. Na

II - Sobrevida diminuda - duas so


as causas principais do encurtamento
da vida dos neutrfilos e dos granulcitos, de um modo geral. A primeira se
prende sua destruio no sangue por
um mecanismo, imunolgico ou no, freqentemente desencadeado por um medicamento. A segunda deve-se captao dos granulcitos por uma esplenomegalia mais ou menos volumosa.
Neutropenias induzidas por medicamentos - certos medicamentos agem como
haptenos ou induzem a produo de anticorpos incompletos leucocitrios (Pisciota). O agente mais conhecido e estudado o amidopirina, conhecido comer-

399

Temperatura - - - - - - - - - - - - - L - L - - - -

379

44

:~
35
30

6000

Hematcrito %

36

38

--------~----~

Granulcitos por mm 3

5000

4511

5200

4000
3000
2000
1000

Dipirona

111

Dipiro"'

80
Dezembro

24 25 26 27 2829 30 31

Penicilina

180

2 3 4

Janeiro
Mie1ograma: Promielo-mieloctico

Figura 13.4 Grfico da evoluo de caso de agranulocitose piramidica. Na curva superior os nmeros
prximos curva referem-se ao hematcrito; na curva inferior, os nmeros referem-se cifra t01al de neutrfilos encontradas no sangue. A paciente apresentou evoluo satisfatria, para a cura. Teve nova crise de
agranulocitose, por administrao de medicao contendo dipirona. mas novamente recuperou-se e encontrase bem at hoje, aps 20 anos deste episdio.

264

experincia do autor ~Oliveira e cols.),


relatatla no inqurito, s foi possvel encontrar um caso de agranulocitose piramdica nos 500. 000 pacientes acompanhados e registrados no Hospital dos
Servidores.do Estado, de 1948 at a presente data. (Fig. 13. 4) Esta estatstica,
ao que tudo indica, vlida, pois todas
as hemopatias naquele Hospital so referidas a uma unidade central de hematologia, dirigida pelo autor. Ao mesmo tempo, o consumo deste medicamento elevado entre os pacientes hospitalizados e ambulatoriais, especialmente sob
a sua forma sulfonada, denominada dipirona, e conhecida comercialmente sob
o nome de Novalgina (nome registrado). A dipirona e a aminopirina so absolutamente idnticas em sua farmaco-

logia e nos efeitos txicos hematolgicos (Huguley).


Alm destes analgsicos, numerosos
agentes podem desencadear granulocipenias pelo mesmo mecanismo. O mais
das vezes estas ocorrncias limitam-se a
simples episdios de neutropenias sem
maiores conseqncias. Porm, s vezes
atingem a cifras de granulcitos muito
baixas e mesmo sua total ausncia, e
desencadeiam a sndrome clnica da
agranulocitose. Estes medicamentos esto correlacionados na Tabela XIII-2,
elaborada segundo cuidadoso levantamento dos casos publicados por Hartle e
editado pela Excerpta Medica. Os trabalhos de Moeschlin e cols. e os de Dausset
e cols. demonstraram, j em 1953, a presena de Ieuco-aglutininas dependentes

Tabela Xlll-2
Drogas relacionadas na literatura como
responsveis por casos de agranulocitose
Analgsicos:

Arsenicais:

Diurticos:

Amidopirina (aminopirina)
lso-propil-aminofenazona
Dipirona
Cincofen
Fenil-butazona
Oxifenbutazona
Paracetamol

Arsfenamina
No-arsfenamina

Mercuhidrin
Acetozolamida
Clortalidona

Hipnticos:

Barbituratos
Piritildiona
Tranquilizantes:

FENOTIAZINAS:
Cloropromazina
Promazina
Proclorperazina .
Perazina
Pecazina
Tripremazina
Tioridazina
Outros
MEPROBRAMATO
CLORODIAZEDOXIDE
Timolpticos:

lmipramina
Amitriptiline
Anti-epilpticos:

Trimetadiona
Fenitoinas
Fensuximede
Dietazina (anti-parkinsonismo)

Sais de ouro
Tirostticos:

Metil-touracil
Propil~tiouracil

Tiamazol
Tiouria
Anti-histamnlcos:

Tenalidina
Tripelenamina
Antazolina
Mepiramil'1a
Metafenileno
Cortisona:

Prednisona
Sulfonamidas:

ANTIBACTERIANAS:
Acetosulfona sdica
Sulfapiridina
Sulfatiazol
Sulfametoxipiridazina
Sulfalazina
Outras
ANTI DIABTICAS:
Tolbudamida
Carbutamida
Outras

Antibiticos:

Benzil-penicilina
Ampicilina
Ristocetina
Novobiocina
Tuberculostticos:

Tiocetazona
lsoniazida
Acido-p.amido-saliclico
Estreptomicina
Drogas diversas:

Fenindiona (anticoagulante
Anti-malricos:
Quinina
Amodiaquina
Hidroxicloroquina
Mepacrina
Dinitrofenol (anorexignico)
Procainamida (anti-arritmico)
Quinidina (anti-arritmico)
Ajmaline (anti-arritmico)
Nitrofuratoina (quimioterpico)
Dicofano (cloropenotano, DDT).

Relao de drogas responsabilizadas por casos de. agranulocitose. A referncia bibliogrfica de cada agente
pode ser encontrada na publicao da Excerpta Mdica: Blood Disorders due to drugs and other agents, Ed.
1
Ror.1ald Girdwood, na pg. 147: Drug lnduced agrarlucytosis, por P. W. Hartl. (Amsterdam, 1974).

265 (XIII) Introduo a fisiopatologia


da granulocitopoiese; as
neutropenias e a agranulocitose

das drogas no soro dos pacientes portadores de agranulocitose.


Moeschlin relatou experincias "in
vivo" que confirmaram a existncia deste mecanismo imunolgico. Em um indivduo normal foi transfundido plasma
de uma pessoa que havia tido episdio
de agranulocitose piramdica, mas que
se encontrava plenamente recuperada.
Ao receptor da transfuso foi administrado amidopirina, o que desencadeou
granulocitopenia intensa. Vrios trabalhos ento foram encetados, e finalmente Magis e colaboradores caracterizaram
o anticorpo imunologicamente.
Outro tipo inteiramente diferente
de agranulocitose determinado pela
clorpromazina. Nestes casos, como foi
demonstrado por Pisciotta, existe uma
definida relao entre a ecloso da sndrome e o tempo e dosagem que a droga
foi administrada. Esta observao, corroborada por numerosos outros fatos,
demonstra que a clorpromazina causa
agranulocitose, afetando primariamente
os granulcitos durante o seu desenvolvimento na medula ssea. Atualmente
este agente, assim como os outros derivados das fenotiazinas, a causa mais
freqente e importante no desencadearn.ento de neutropenias ou agranulocitoses.
O quadro clnico da agranulocitose
de instalao aguda, como a determinada pelo piramido, caracteriza-se por
uma instalao brutal, com calafrios,
febre elevada e profunda adinamia. O
paciente examinado nesta fase nada exibe alm dos fenmenos correlacionados
com a hipertemia. Entretanto, em poucas horas instala-se u_m quadro de estomatite e angina agranuloctica, caracterizado pelo aparecimento de exulceraes, cujo fundo apresenta um aspecto nu, no recoberto por exudato inflamatrio e cujas bordas revelam apenas hiperemia intensa. Estas exulceraes podem confluir e assumir um aspecto fagednico, com necrose dos tecidos circunvizinhos. Quase sempre nesta
fase (raramente vista hoje em dia) instala-se a avulso espontnea dos dentes. Por vezes estes pacientes podem

exibir adenomegalias nos stios de drenagem destas zonas necrosadas e at


mesmo podem apresentar uma esplenomegalia reativa. Isto muito raro, e s
foi visto pelo autor num nico caso. Como regra geral o achado de visceromegalias deve sempre alertar para a possibilidade da existncia de condies
malignas hematolgicas.
O diagnstico efetuado .pelo exame de sangue perifrico, que demonstra
uma cifra muito baixa ou mesmo.a inexistncia de neutrfilos. As outras sries
so em geral conservadas, a menos que
haja modificaes patolgicas pregressas. O exame da medula ssea demonstra em geral a total desapario do
compartimento de maturao, ou seja,
dos mielcitos, metamielcitos, bastes
e polimorfonucleares, restando na medula apenas os precursores do compartimento mittico. A prevalncia destas
clulas, mieloblastos e promielcitos, pode conduzir a um diagnstico falso de
leucemia promieloctica (Flanchin e
David). Em caso de dvida deve-se ter
a cautela de no instituir qualquer tratamento citosttico e observar a evoluo do caso. Na agranulocitose a rpida
correo do quadro medular apontar o
verdadeiro diagnstico.
As neutropenias menos graves geralmente no determinam as manifestaes dramticas descritas. De um modo
geral, considera-se a cifra de 500 neutrfilos por mm3 como crtica, mas na
verdade v-se com freqncia, na prtica
hematolgica, pacientes com cifras at
menores e sem manifestaes clnicas.
O tratamento da sepsis na vigncia
de agranulocitse deve ser efetuado de
modo precoce e enrgico. O melhor antibitico nestas circunstncias a carbenicilina, administrada por via venosa
em intervalos curtos, por exemplo, de 2
em 2 horas, a fim de manter uma concentrao sangnea eficaz. A dose deve
ser elevada em torno de 400 a 500 mg
por quilo de peso corporal por dia. A
carbenicilina geralmente associa-se a
gentamicina, na dose de 4 mg por quilo
de peso por dia, tambm em injeo intravenosa lenta diluda em salina. Com

266

isto tem-se um espectro antibacteriano


eficaz, j que nestas emergncias impossvel esperar pelo resultado da hemocultura e dos testes de sensibilidade
bacteriana. Alm do antibitico devem
ser institudas outras medidas gerais, sobretudo no que concerne higiene oral.
Nestes casos o autor utiliza uma soluo
diluda de mertiolato para lavar a cavidade oral.
Neutropenias nas colagenoses e nos
linfomas nestas condies podem
ser encontrados quadros de neutropenia associados presena de disglobulinemias. Tratam-se, provavelmente, de formas imunolgicas de neutropenias, com exceo da sndrome de Felty, em que h tambm captao de leuccitos pela esplenomegalia associada.
Neutropenia neonatal - uma forma rara de iso-imunizao materno
fetal, que ocorre com mais freqncia
em mulheres multparas. (Oski e Naiman). Em algumas ocasies pode determinar intensa e persistente neutropenia
perinatal e ser responsvel pela instalao de sepsis e morte.
Neutropeni induzida por transfuso
- a iso-imunizao leucocitria geralmente responsvel por intensas reaes pirognicas transfusionais. Ocasionalmente, entretanto, pode determinar neutropenias transitrias.
Neutropenia imunolgica idioptica
seria uma condio similar prpura e anemia hemoltica autoimune (Butler). Sua existncia 'como
entidade autnoma discutvel: na
maioria dos casos a neutropenia imunolgica faz parte de um quadro mais ostensivo de prpura ou anemia imunolgica.
Neutropenias na v1gencia de grandes
esplenomegalias - em numerosos casos a neutropenia parece ser resultante da captao dos granulcitos
por um grande bao. qualquer que
seja a sua origem. Em nosso meio isto
observado com muita freqncia em
pacientes portadores de esquistosomose

hpato-esplnica, e a remoo do bao


corrige a condio.
III - Neutropenias por desvio para o
compartimento marginal - estas neutropenias podem ser denominadas, com
propriedade, como "pseudo-neutropenias" (Boggs) e so apenas aspectos evolutivos, encontrados principalmente no
choque anafiltico, nas endotoxemia e na
malria (Dale e Wolff). Alguns casos foram observados no decurso de hemodilise, em conseqncia da aderncia dos
neutrfilos a certos tipos de membranas
dializadores (Papadimitriou e cols.). Esta no seria na verdade uma forma de
desvio simplesmente, mas realmente
uma leucoferese.
IV - Neutropenias por granulocitopoiese deficiente- Na carncia de vitamina
B 12 e de folatos so observadas leucopenias, por vezes importantes. Caracteristicamente observam-se formas plurisegmentadas nos poucos neutrfilos observados.
A destruio exclusiva da granulocitopoiese no uma ocorrncia comum,
seprlo sua causa mais freqente a intoxicao por drogas do grupo das fenotiazinas. Esta condio, embora de mecanismo fisiopatolgico diferente, foi
descrita em conjunto com a agranulocitose (ver supra).
Uma srie muito grande de medicamentos determina um quadro leucocitrio moderadamente neutropnico:
so em geral pacientes tensos, em sua
maioria mulheres na quarta ou quinta dcada da vida, que ingerem um
sem nmero de tranqilizantes e analgsicos. Ao contrrio das formas graves
e agudas de agranulocitose, estas formas medicamentosas crnicas tm um
prognstico benigno, raramente chegando a determinar sintomatologia dependente da prpria neutropenia (J.
Bernard). O mais das vezes estes pacientes procuram o hematologista ansiosos pelo temor de que o quadro evolva
para uma condio hemoptica mais grave, o que geralmente no ocorre. E, na
realidade, o autor pode confirmar a
observao de J. Bernard: a maioria das

267 (XIII) Introduo a fisiopatologia


da granulocitopoiese; as
neutropenias e a agranulocitose

leucopenias enviadas ao hematologista


na verdade no existem, simplesmente.
So conseqncias apenas de exames
incorretos.
Defeitos congnitos - alm da sndrome de Chediak-Higashi, j referida neste texto, e que pode acompanharse de leucopenia, uma srie de condies congnitas podem determinar um
grau mais ou menos grave de neutropenia. Estas esto classificadas na Tabela XIII-3, tomada do tratado de Wintrobe. So formas extremamente raras de
agranulocitose ou de neutropenias. Algumas tm evoluo grave, como a agranulocitose infantil gentica e a aleucia
congnita. Esta uma forma extremamente importante e rara de afeco congnita, caracterizada pela agenesia total do sistema leucocitrio, tanto linfide como mielide, o que faz crer tratarse de uma doena da clula pluripotencial mais primitiva, a qual, no embrio,
deveria ter-se diferenciado nos sistemas
linfide e mielide granuloctico (Good
e cols.). Outras formas de neutropenia
congnita tm uma evoluo benigna,
como a neutropenia familiar crnica.
V - Neutropenias de mecanismo etiopatognico desconhecido - em algumas
mfeces podem ocorrer neutropenias
muito intensas, de mecanismo insufic-ientemente conhecido. Isto pode ocorrer nas salmoneloses, nas viroses como
a hepatite e a mononucleose infecciosa
(nesta condio est relatado, e o autor
teve oportunidade de observar, um caso
com agranulocitose) kala-azar (Rodrigues e Oliveira) e riquetsioses.

Numa condio denominada neutropenia cclica ocorrem periodicamente


crises de neutropenia, com exulceraes
orais que recuperam espontaneamente
(Oliveira, Guerry). A condio teip. uma
evoluo benigna, mas muitas vezes extremamente desconfortvel para os pacientes. Por vezes as crises se beneficiam
do uso de corticoesterides, mas os resultados so inconstantes.
A condio denominada neutropenia crnica idioptica caracteriza-se por
uma deficincia crnica de granulcitos
no sangue perifrico, com medula ssea
normal e exame fsico irrelevante, exceto pelo achado ocasional de aftas
(Kyle e Linman, 1968). As vezes estes
pacientes evolvem para a cura, aps alguns anos, como o autor teve oportunidade de observar em um caso. Em outros, como mais freqente, a condio persiste indefinidamente. uma
condio benigna que o hematologista
precisa reconhecer a fim de tranqilizar
o doente e seus familiares. No h indicao para efetuar qualquer teraputica.
Outra condio de evoluo benigna, na qual ocorre freqentemente a
cura espontnea, a denominada granulocitopenia crnica da infncia. Esta condio no deve ser confundida com a
agranulocitose gentica infantil, que
uma condio de evoluo grave. Ao
contrrio desta entidade, a granulocitopenia crnica da infncia apresenta
uma medula com granulocitopoiese conservada, e h resposta neutroflica no
sangue perifrico injeo de adrenalina (Wintrobe).

Tabela Xlll-3
Formas congnitas de neutropenia
1.

Agranulocitose gentica infantil.

2.

Neutropenia familiar devida deficincia de um fator


plasmtico.

3.

Granutocitopenia associada a imunoglublinas anormais.

4.

Aleucia congnita ou Disgenesia reticular.

5.

Neutropenia familiar benigna crnica.

6.

Neutropenia na sndrome de Chediak-Higashi.

268

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269

Captulo XIV

Leucemias - Etiologia,
patogenia e classificao

As leucemias so doenas proliferativas de curso progressivo e irreversvel


do tecido hematopoitico. As clulas leucmicas crescem s expensas das clulas
normais as quais terminam por substituir, levando deficincia e finalmente
falncia a medula ssea. Estas clulas
leucmicas so quase sempre liberadas
ao sangue circulante. O ritmo desta liberao varia com o estgio da doena
e com o tipo da leucemia. As clulas leucmicas, penetrando no fgado, bao e
gnglios a proliferam em grau varivel,
determinando o aumento fsico destes
rgos. Numa fase mais avanada, estas clulas invadem quase todos os tecidos do organismo. O infiltrado em geral do tipo difuso mas, em certos casos, pode assumir uma forma tumoral
particular. Se o caso evolve de modo natural, como sucedia no passado, a morte
sobrevem pela total destruio da medula ssea normal.
A afinidade das leucemias com as
doenas neoplsicas tumorais demonstrada pela ocorrncia de formas transicionais entre ambas condies. Por
exemplo, o linfoma linfoctico indiferenciado representa, at um certo pon-

to, a forma no leucmica da leucemia


linfoblstica, da mesma forma que o linfoma linfoctico diferenciado apresenta
vrios caracteres em comum com a leucemia linfoctica crnica. Na realidade,
so duas doenas distintas em seus casos tpicos. Mas existem muitas formas
atpicas, com caractersticas transicionais, em que muitas vezes o diagnstico
pode se tornar uma questo opinativa,
variando de um especialista para outro.
Etiologia

Nada se conhece com certeza em


relao etiologia das leucemias humanas. Mas uma srie de fatos observados e uma srie de experincias tm
demonstrado, de modo cada vez mais
convincentes, que as leucemias dos mamferos so causadas por vrus do tipo
ARN. Mas, em relao s leucemias humanas, estas leucemias experimentais
ainda apresentam algumas falhas e na
realidade tm um comportamento muito mais prximo do linfoma, do que
mesmo da leucemia (Galton). Tambm
no foi observado qualquer tipo de leucerrlia animal que se assemelhasse
leucemia mielide crnica. Mas um fato

:no
muito importante foi. verificado experimentalmente: o mesmo vrus, na dependncia de variaes nos parmetros
dos hospedeiros, pode. produzir modali-.
dades diferentes de leucemias. (Rich;
Harven)

es congnitas, como as sndromes de


Fanconi e de Bloom.
Outro fator muito importante no
desencadeamento da leucemia a radiao ionizante. (Upton e Cosgrove) Experimentalmente, o tipo de neoplasia rdio-induzida varia conforme a exposio, a durao e a dose e, muito principalmente, conforme a espcie do anim!
irradiado. Em alguns casos pode ser demonstrado de modo inequvoco que isto
deve-se ativao de um vrus (Kaplan). No homem, foi demonstrado uma
alta incidncia de leucemia entre os indivduos com espondilite anquilosante
tratados com radioterapia (Doll) e nos
sobreviventes de Hiroshima e Nagasaki
(Figura 14.1) (Bizzozero e cols., Brill e
cols.). A incidncia, em ambos os casos,
comeou no segundo ano aps a exposio radiao, atingiu um mximo
depois de 5 anos e persistiu em nvel elevado at 10 anos mais tarde. As evidncias disponveis revelam uma relao linear entre a dose administrada e o aparecimento da leucemia, com nenhuma

Os fatores genticos tm pequena,


mas definida importncia na ecloso da
leucemia. (Woodliff) Assim, o gmeo
univitelino de um paciente leucmico
tem um alto risco de tornar-se tambm
leucmico. J os gmeos dizigticos tm
um risco muito menor e os irmos tm
um risco nfimo. Da mesma forma, a
demonstrao da alta incidncia de
leucemias em indivduos com defeitos
cromosmicos congnitos tambm demonstra a importncia do fator gentico. A associao mais importante
com a sndrome de Down, na qual o
risco de surgir uma leucose mieloblstica ou 1infoblstica , aproximadamente, 30 .vezes maior do que na populao
em geral. Igualmente, h um grande
risco do aparecimento de leucemias mielides em portadores de outras condi

Hiroshima: 1946 -

Expostos
OExpostos 1000 No expostos

200

o
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1965

100

1499 m
9999 m

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1960

1965

Figura 14.1 - Incidncia de leucemia em Hiroshima de 1946 a 1965: comparao entre a populao exposta s radiaes e a no exposta, segundo M. Tomonaga (F. Gunz e A. Baikie, Leukemia, Third Ed., Grune
& Stratton, N. Y. 1974).

271 (XIV) Leucemias- Etiologia,


patogenia e classificao

indicao da existncia de uma margem


mnima de segurana (Court Brown e
Doll). A leucemia aguda na infncia
tambm apresenta uma correlao perfeitamente definida at os 4 anos de
idade, em indivduos que foram expostos a radiodiagnstico durante a gestao (Stewart). A exposio ao benzeno,
ou a outras substncias txicas, durante um prazo longo, determina uma incidncia significativa aumentada de
leucemias (Maugeri e Polini). Destas, o
benzeno tem uma ao plenamente confirmada. O cloroanfenicol e a fenilbutazona so extremamente suspeitos (Fraumeni), assim como os agentes alcoilantes.
Patogenia

Em vrios tipos de leucemia murina, especialmente a L 1210, a doena


pode ser transmitida a um recipiente
pela inoculao de uma nica clula.
Inoculando vrias clulas, a sobrevida
diretamente correlacionada com o logaritmo das clulas injetadas (Skipper).
Nesta situao experimental a populao de clulas leucmicas comporta-se
como um clonos originrio de uma nica clula, cujas clulas filhas se replicam outra vez e assim indefinidamente.
Estes trabalhos foram aplicados leucemia humana linjoblstica. Com as possveis restries, determinadas por diferenas existentes entre o modelo experimental e o natural, foi possvel estabelecer os seguintes parmetros comuns:
1 - A populao de clulas leucmicas
provm de uma nica clula me, constituindo um clonos homogneo. A origem desta clula me desconhecida,
mas trata-se de uma clula que sofreu
uma transformao maligna e encontrou na medula ssea um microambiente ideal para sua proliferao. , no entanto, geneticamente distinta e independente da clula pluripotente normal da
medula ssea, entre as quais a clula
leucmica vive e prolifera.
2 -

As clulas leucmicas e seus des-

cendentes so incapazes de se diferenciar. O nmero de clulas que morre


pequeno. As clulas sobreviventes continuam a se dividir em intervalos regulares. Mas, ao contrrio das clulas da
leucemia murina L 1210, um graride nmero das clulas humanas permanece
em repouso (G 0 ) , fora do ciclo.
3 - O estgio da doena correlacionado com o nmero total de clulas leucmicas no organismo. estimado que
a presena da doena no demonstrada seno quando h pelo menos 108 clulas leucmicas no organismo (Clarkson), e a doena torna-se clinicamente
avanada quando este nmero atinge a
cifra de 1012 Tal fato observado em
clnica, sabendo-se que os pacientes
com visceromegalias escassas ou ausentes e sem invaso sangnea leucmica,
tm melhor prognstico que os portadores de extensas massas tumorais e
sangue francamente leucmico. Isto se
deve a uma menor populao leucmica
no primeiro caso.
Uma diferena importante entre as
leucemias murina e humana que nesta ltima a invaso da medula um fenmeno constante, que determina sua
destruio e a morte do paciente. Esta
alta porcentagem de clulas leucmicas
na medula pode ser reduzida drasticamente pela quimioterapia, como est
exemplificado graficamente pela figura
tomada de Galton. (Figura 14.2) Aps
esta reduo, processa-se lentamente
uma reocupao da medula ssea pelas
clulas leucmicas, embora o sangue
perifrico continui inteiramente normal. Somente aps um perodo que pode
levar 6 meses, comea a surgir queda da
hemoglobina, qual se segue a dos neutrfilos, plaquetas e finalmente aparecem clulas blsticas no sangue perifrico. razovel admitir-se que os mesmos fenmenos ocorreram no incio da
doena, antes da administrao do tratamento quimioterpico. Por isto, pode-se concluir que os sintomas dependentes da insuficincia medular representam um estgio j muito avanado
da doena.

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Quimioterapia

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Meses

Leucemia linfcblslica. Relao, em forma esquemtica entre o nmero absoluto de clulas


Figura 14.2 blsticas no corpo e (1) a porcentagem de blastos na medula ssea e (2) o estgio clnico da doena =
"A": doena no detectvel pelos mtodos atualmente disponveis; "B": doena sem sintomas ou sinais,
sangue perifrico normal: "C": sintomas e sinais presentes; o quadro sangneo reflete a infiltrao medular; "D": paciente gravemente doente, em franca insuficincia da medula ssea. As linhas slidas representam = i) reduo do nmero total de blastos aps um curso de tratamento que induziu uma "remisso
completa"; ii) a repopulao de clulas leucmicas aps o trmino do tratamento. A linha pontilhada representa a curva provvel de crescimento, da populao leucmica prvia ao tratamento. Segundo Galton,
op. cit.

Deve ser enfatizado, como j foi salientado no captulo anterior, que os Iinfoblastos leucmicos substituem as clulas normais d medula ssea porque
persistem indiferenciados e com capacidade de diviso. Relativamente, muito
poucas clulas so enviadas ao sangue
perifrico, onde vm a morrer. A maioria permanece dentro da medula, proliferando num sentido hoJizontal, o
que determina invariavelmente a ocupao da medula ssea e a sua destruio.
Estas consideraes tm sido tambm aplicadas leucemia mieloblstica,
embora neste caso especial .a aplicao
do modelo experimental ao modelo humano seja baseada em fundamentps
muito menos precisos. No caso desta entidade persistem dvidas se h realmente uma nova populao clonal invadindo a medula ssea, como no caso da leucemia linfoblstica, ou se todo o tecido
mielide foi alterado pelo estmulo leucemognico (Galton). Estas consideraes, aparentemente abstratas e .irrele-

vantes so, pelo contrrio, da maior importncia quanto conduta teraputica destas leucemias. O seu esclarecimento poder trazer um grande progresso neste campo.
J no caso da leucemia mielide
crnica, foi possvel evidenciar que a
transformao leucmica interessa a todas as linhagens da medula ssea, determinada como foi pela alterao da clula primitiva, pluripotente. Isto foi verificado, como j foi discutido no Catulo II e no captulo anterior, pelo
achado do cromosoma Philadelphia nas
trs linhagens medulares, e sua inexistncia nas clulas linfides e nos fibroblastos, o que determina uma anormalidade total da medula ssea, com prevalncia granuloctica. A doena modemamente interpretada como um "tumor com desvio mnimo", anlogo a um
tipo experimental de hepatoma murino,
no qual as clulas tumorais so semelhantes s clulas hepticas normais,
com exceo de algumas alteraes bio-

273 (XIV) Leucemias - Etiologia,


patogenia e classificao

qumicas. Na leucemia mielide crnica


os eritrcitos e plaquetas so essencialmente normais (embora com alterao
em nvel cromosomial), e os granulcitos ligeiramente anormais. Mas a funo medular realizada por um tecido
neoplsico (Galton). Apenas em alguns
pacientes cuja medula foi destruda por
dosagens excessivas, ou por hipersensibilidade ao busulfan, foi possvel demonstrar a presena de um pequeno nmero remanescente de clulas normais,
sem o cromosoma Philadelphia. Mas
mesmo nestes casos persistia um nmero
residual de clulas com o cromosoma
alterado que, invariavelmente, repopulavam a medula com clulas leucmica'l.
Menos bem definida que as entidades anteriores, sob o ponto de vista de
sua patogeria, a leucemia linfoctica
crnica caracteriza-se por um acmulo
progressivo de pequenos linfcitos em
todos os tecidos em que estas clulas so
normalmente encontradas, isto , os gnglios linfticos, o bao, a medula ssea
e o sangue perifrico. Nos casos avanados a massa total destes linfcitos pode
atingir 100 vezes o seu valor normal. Tipicamente, os rgos so aumentados
por infiltrao, mais do que por invaso
e destruio. As figuras mitticas so
raramente vistas e esta doena considerada mais como uma doena acumulativa de linfcitos de longa vida, que
recirculam pelo organismo, do que propriamente uma doena proliferativa.
Nisto difere completamente das outras
condies leucmicas, o que se traduz
por uma histria natural inteiramente
prpria e original (Dameshek), a qual
deve ser avaliada cuidadosamente, antes
de qualquer intento teraputico, como
ser discutido.
Histopatologicamente, esta condio apresenta aspecto idntico aos linfomas linfocticos difusos, quando os
gnglios so examinados. Isto constitui,
entretanto, apenas um aspecto morfolgico comum a ambas entidades. Os linfomas so entidades proliferantes, de
carter invasivo e destrutivo, como ser
descrito no captulo prprio. Sua histria natural inteiramente diferente das

leucemias linfocticas crnicas, como


pode atestar todo hematologista clnico
experimentado. A existncia de alguns
casos de evoluo superponvel em sua
histria natural s leucemias linfocticas crnicas explicada pela possibilidade de formas com proliferao lenta,
j que a invaso do sangue pode ocorrer em qualquer condio linfomatosa.
Mas no autoriza a simplificar o problema e considerar linfomas linfocticos e
leucemia linfoctica crnica a mesma
entidade. Este tipo de simplificao narte com mais freqncia de patologistas
(Gall e Mallory) que, ao examinar necroscopicamente casos de ambas as condies, encontra, como natural, o mesmo aspecto anatomopatolgico final. E,
de um modo geral, as manifestaes leucmicas dos linfomas linfocticos apresentam um carter grave, evolutivo e
agressivo, que oferece um problema clnico diagnstico muito mais correlato
com as leucemias linfoblsticas do que
mesmo com a leucemia linfide crnica.

Classificao e nomenclatura
As classificaes disponveis so insatisfatrias, pois so baseadas em caracteres clnicos e citomorfolgicos. Assim, sob um ponto de vista clnico, estas condies foram caracterizadas como agudas e crnicas. Do ponto de vista
citolgico, dois grupos principais tambm podem ser diferenciados, as formas
linfocitrias e mielides. Estes dois grupos so subdivididos, conforme o grau
de maturidade celular, em formas imaturas, que tm em geral uma evoluo
"aguda" e formas maturas, que tm por
sua vez uma evoluo "crnica". Em
uma pequena porcentagem das formas
ditas agudas no possvel saber a qual
sistema pertencem as clulas, se mielide ou linfide. Estas formas so consideradas indiferenciadas.
Nomenclatura - a nomenclatura dos
diferentes tipos de leucemia, como salienta Galton, surgiu medida que
estas foram descritas. confusa e ilgica, mas dificilmente poder ser abandonada devido ao seu uso difundido.

274

As Zeucemias crnicas, conhecidas


h mais de um sculo, so designadas
como Zinfocticas e mielides ou granuZocticas. As Zeucemias linfocticas agudas so, em geral, designdas como Zeucemias linfoblsticas. As formas agudas
mielides so conhecdias como leucemias mieloblsticas, quando predominam estas clulas ou como promielocticas, quando h prevalncia destes pre-

cursores granulocticos. Quando estas clulas assumem um aspecto monocitide,


esta condio denominada promieloctica monocitide ou mielo-monoctica.
J quando os moncitos apresentam
uma morfologia convencional, semelhante a dos moncitos habitualmente
encontrados no sangue circulante normal, a condio denominada monocitica. A expresso eritroleucemia utilizada nos casos em que h coexistncia
de mieloblastos e de eritroblastos mais
ou menos dismrficos no sangue perifrico e na medula ssea. Quando todas
as clulas malignas tm a morfologia
de eritroblastos dismrficos, a condio
denominada eritremia aguda ou mieZose eritrmica ou, eponimicamente,
doena de di GugZielmo.

A leucemia eosinofZica um subtipo muito raro de leucemia granuloctica; pode existir numa forma aguda,
semelhante forma promieloctica e
numa forma sub-aguda, semelhante
leucemia granuloctica crnica. As leucemias basfilas descritas no eram nada
mais que leucemias mielides crnicas
com cifras elevadas de basfilos (Quatrin e cols.) . A leucemia megacarioctica uma forma muito rara de leucemia
aguda; pode tambm ser um estgio terminal da leucemia mielide crnica e da
metaplasia mielide agnognica.
A forma juvenil da leucemia granuloctica apresenta uma citomorfologia

semelhante da leucemia mielide crnica. encontrada principalmente nos


jovens, mas tambm pode ser vista em
adultos. A investigao do cromosoma
Philadelphia negativa, e a condio
tem uma evoluo muito grave.
A

expresso

leucemia-aleucmica

deve ser evitada. Na realidade no se re-

fere a qualquer tipo especial de leucemia, mas a uma fase que pode ser encontrada em estgio no avanado de
qualquer tipo de leucemia de clulas
imaturas. A expresso Zeucose, utilizada
neste texto, foi cunhada justamente para evitar a contradio inerente expresso leucemia que significa, etimologicamente, a presena de clulas brancas no sangue. Como isto no sucede
em numerosos casos, a expresso leucose seria mais adequada. A forma com invaso sangnea seria ento "leucose
leucmica", expresso correta sob o ponto de vista etimolgico. Todavia, seu
uso restrito. Nesta obra utilizada praticamente como sinnimo de leucemia.
Condies que determinam ocasionalmente manifestaes leucmicas - h
uma srie de hemopatias malignas que
em geral evoluem sob uma forma tumoral, circunscrita invao de rgos e tecidos slidos. Entretanto, em algumas
oportunidades, por razes inteiramente
desconhecidas, estes processos podem invadir o sangue perifrico, assumindo
un;1a feio "leucmica". Estas condies
sao, principalmente, o linfoma linfoctico
difuso indiferenciado e o plasmocitoma.
Determinam a leucemia de clulas linfomatosas (ou linfosarcomatosas, como
eram previamente denominadas estas
condies) e a leucemia de clulas plasmticas. A primeira condio j recebeu
um nmero enorme de designaes, entre as quais leucossarcoma de Stenberg,
o que tem trazido muito mais confuso
do que utilidad~ prtica ao problema.
Em oportunidades menos freqentes
tambm podem ser vistas manifestaes
leucmicas da doena de Waldenstrm,
confundvel com a leucemia linfide crnica e manifestaes reticulmicas ou
histiocitmicas de tumores histiocticos.
Estas so dificilmente diferenciveis das
leucemias histiocticas.
Classificao das leucemias
Em sntese, as leucemias podem ser
classificadas, de um modo insatisfatrio,
como j foi dito, nas seguintes variedades:

275 (XIV) Leucemias- Etiologia,


patogenia e classificao

Tabela XIV-1
Classificao das leucemias
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Mieloblsticas
Promielocticas
Mielomonocticas
Monocticas
Eritroleucemia
Eritremia aguda
Eosinoflica
Megacariocftica

CLULAS
DIFERENCIADAS:

1.
2.
3.

Leucemia mielide crnica


Lucemia granuloctica juvenil
Leucemia monoctica crnica (?)

A
CLULAS
INDIFERENCIADAS:

1.
2.

Linfoblstica
Leucemia linfomatosa (clulas linfosarcomatosas)

1.
2.

Leucemia linfoctica crnica


Manifestaes leucmicas de linfomas diferenciados

A
CLULAS
INDIFERENCIADAS:
(ou parcialmente
diferenciadas)
Mielides:

Linfoctlcas:

B
CLULAS
DIFERENCIADAS:
Plasmoctcas:

Leucemia de clulas plasmticas

Hisliocticas:

Leucemia histiocitica ( =

manifestaes leucmicas de linfoma histiocitica?)

(Segundo Galton, modificado)

Entretanto, nesta obra ser discutido o problema das leucemias sob um


enfoque diferente. A realidade clnica
demonstra que as leucemias da infncia
tm um comportamento particular: so
quase sempre linfoblsticas, responsivas
teraputica e apresentam particularidades prprias sua histria natural
como, por exemplo, a freqncia do envolvimento do sistema nervoso central.
A incidncia de leucemias "crnicas"
rarssima na infncia e mesmo discutvel. J nos adultos, a forma aguda prevalente a mieloblstica. E todas as formas agudas deste perodo etrio respondem de modo uniformemente mal ao
tratamento, at mesmo quando a modalidade citomorfolgica do tipo linfoblstico. Alm disso, h neste grupo etrio uma grande prevalncia de formas
crnicas. Por todos estes motivos preferimos, no presente compndio, abordar
inicialmente as leucemias na infncia,
com nfase toda especial na leucemia
linfoblstica. No captulo subseqente
ser abordado o problema das leucemias
no adulto e as formas raras de leucemias.

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277

Captulo XV

As leucemias agudas na
infncia e no adulto.
Formas raras de leucemias
As reticulo-endotelioses

Neste captulo sero abordadas as


leucemias por clulas imaturas, tambm ,
denominadas leucoses blsticas, como j
foi dito. Devido a diferenas prprias
incidncia, histria natural e resposta teraputica, o comportamento das leucemias agudas na infncia difere substancialmente daquele observado nos
adultos, sobretudo nos velhos. Por este
motivo e como este compndio de natureza essencialmente clnica, pareceu
ao autor conveniente abordar estas entidades pelos seus perodos etrios, e
no por sua classificao citomorfolgica, como mais habitual. Aps o estudo
destas leucoses, ser abordado de modo
sucinto o problema das leucemias de
formas citolgicas mais raras.

mente, ocupam lugar de destaque: mais


de 50 7c das crianas que falecem de cncer so portadoras de leucemias agudas.
Destas, cerca de 90% tm origem linfoctica, e as 10% restantes so de origem
mielide ou monoctica. Muito raramente so observados casos de leucemia
mielide crnica na infncia, representando menos de 2% dos casos de leucemia neste perodo etrio. A leucemia linfoctica crnica jamais observada na
infncia. Os outros tipos de leucemia da srie vermelha, as eritremias, as leucemias eosinoflicas e as megacariocticas so extremamente raras, tanto na infncia quanto na idade adulta.

Leucemias agudas na infncia


O advento dos antibiticos, permitindo o controle da maioria das infeces,
modificou inteiramente as causas de
mortalidade da infncia que, nos pases
desenvolvidos, passou a ser liderada pelos acidentes, logo seguida pelas doenas
malignas. E, dentre as condies malignas na infncia, as leucemias, infeliz-

Incidncia - a leucemia aguda apresenta sua maior incidncia na infncia,


entre 1 a 4 anos. A leucemia linfoblstica mais comum no sexo masculino e
apresenta seu pico de incidncia entre os
3 e 4 anos. A incidncia global de leucemia na infncia nos Estados Unidos de
4 casos por 100.000 habitantes, com a
ocorrncia de 4.000 casos novos por ano.
Sua incidncia neste pas menor ncis
negros, embora sua evoluo seja nitida-

278

mente mais pejorativa nestes indivduos.


A sndrome de Bloom, as deficincias
imunolgicas congnitas, a sndrome de
Fanconi (anemia a plstica), o gmeo
univitelino de paciente leucmico, os indivduos irradiados, os portadores de
aneuplodia cromosomial e os indivduos
expostos intoxicao pelo benzeno,
constituem o chamado grupo de "alto
risco" leucmico. Ou seja, estes indivduos apresentam uma probabilidade muito maior de se tornarem leucmicos que
a populao de um modo geral.
Fisiopatologia - a caracterstica fundamental da leucemia aguda a proliferao invasiva de clulas indiferenciadas
dentro da medula ssea. Estas clulas,
que na medula ssea normal tm funes muito especficas, dando origem s
diferentes linhagens hematolgicas, perdem sua funo e o seu relacionamento
ecolgico no microambiente medular.
Sua proliferao desordenada, vitoriosamente competitiva, termina por substituir toda a linhagem nobre da medula
ssea, com desapario da eritropoiese,
leucopoiese e trombocitopoiese. Isto vai
se traduzir no sangue perifrico por uma
pancitopenia cuja prevalncia, mais anmica, granulocitopnica ou trombocitopnica, pode variar ligeiramente de um
caso para outro, conferindo uma exteriorizao clnica prpria a cada paciente.
Simultaneamente, ou cronopatologicamente logo aps a invaso medular, os
elementos blsticos ganham o sangue
circulante, onde vo se exteriorizar pela configurao "leucmica" do hemograma, que quase, mas no sempre, caracteriza as afeces leucticas, a ponto
de se haver tornado sua designao habitual. Distribudas pelo sangue, as clulas blsticas invadem todo organismo,
compondo a histria natural da doena,
onde qualquer infiltrao de tipo prevalentemente difuso pode surgir: infiltraes cutneas, pulmonares, renais, meningo-enceflicas, etc. Uma caracterstica, entretanto, quase sempre respeitada
na invaso do organismo pelas clulas
leucmicas: a tendncia inicial de invadir estruturas que foram ou so hemo-

poiticas, determinando o que j foi denominado como invaso histohomloga.


Assim, antes de outras estruturas, so
invadidos inicialmente os gnglios, o bao e o fgado. Outra caracterstica biolgica da clula leucmica a tendncia
a formar massas em certos locais, por razes desconhecidas, determinando a formao do chamado cloroma. Destes locais, o mais freqente a cavidade retroocular.
A clula leucmica - os blastos, caractersticos da leucemia aguda, tm
como configurao comum a imaturidade
celular, caracterizada pelo ncleo prevalente, contendo nuclolos e o citoplasma
basfilo, rico em cido ribonuclico. O
linfoblasto tpico possui um citoplasma
muito escasso, um ncleo redondo, exibindo uma cromatina um pouco grosseira, por vezes formando conglomerados
com aspecto de massa amorfa, no interior da qual so observados um a dois
nuclolos, por vezes no muito ntidos.
(Plancha F) O citoplasma no apresenta
grnulos demonstrveis pelos corantes
panticos ou pela peroxidase. A colorao com o reativo de Schiff demonstra a
existncia de pequenas massas contendo
glicogneo. (Plancha G) O . mieloblasto
apresenta em geral um citoplasma basfilo um pouco mais abundante, o qual
pode exibit alguns grnulos, que so corveis pelo mtodo da peroxidase. Por
vezes, exibe bastonetes azurfilos denominados de Auer e que so caractersticos do mieloblasto. O ncleo do mieloblasto, geralmente, ligeiramente indentado, contendo uma cromatina em geral
muito delicada. No seu interior so vistos, muito distintamente, dois a quatro
(ou raramente mais) nuclolos, que por
vezes assumem grande dimenses. Os monoblastos so de caracterizao mais difcil, geralmente se confundindo com
uma forma especial de clula blstica de
origem mielide, o mielomoncito. Apresenta em geral um ncleo reniforme,
com cromatina de delicadeza mediana,
com um nmero varivel de nuclolos.
O citoplasma, de contornos irregulares,
pode conter finos grnulos azurfilos e

279 (XV) As Ieucemias agudas


na infncia e no adulto.
Formas raras de Ieucemias
As retculo-endotelioses

apresentar colorao basfila irregular.


Sua caracterizao exige tcnica citoqumica especial, a determinao das esterases, e mesmo assim com freqncia
duvidosa. Alguns casos de leucemia exibem clulas blsticas muito imaturas,
cuja linhagem no pode ser definidas.
Estes casos so classificados como sendo
de leucemias por clulas blsticas indiferenciadas ("stem cells" dos autores de
lngua inglesa, "cellules souches" dos
franceses). Podem tambm ser designados simplesmente como "leucemia de clulas blsticas". Um certo nmero de
subtipos de leucemias tem sido descrito,
ultimamente, como formas "imunoblsticas". Entretanto, estas novas tentativas de sub-classificao ainda no chegaram a uma unanimidade aceitvel e sua
discusso foge ao mbito da presente exposio.
Diagnstico - so muito variveis as
manifestaes clnicas iniciais das leucemias agudas. A queixa mais comum de
estado febril com empalidecimento da
criana. Outras vezes, os familiares notaram o aparecimento de petequias e sufuses, ao mesmo tempo que a criana
tornava-se plida. Por vezes, as dores
sseas so prevalen tes e as primeiras manifestaes so de claudicao ou de quadro supostamente poliarticular. Em outras ocasies, as manifestaes orais
abrem o quadro: gengivorragia, aftas,
exulceraes orais e no poucas vezes o
paciente enviado iniciamente ao odontlogo. Em alguns casos, a me nota o
aparecimento de adenomegalias, especialmente cervicais. De todas estas queixas, a mais tpica, embora no seja a mais
freqente, o relato de febre, empalidecimento e manifestaes purpricas, que
prope imediatamente o diagnstico de
grave disfuno da medula ssea.
O exame clnico em geral revela uma
criana plida, febril, taquicrdica, com
ou sem manifestaes purpricas prevalentes, mas quase sempre com pequenas
equimoses ou petquias. As manifestaes orais dependem do nvel plaquetrio e granuloctico. Na presena de mar-

cada trombocitopenia, so mais do tipo


purprico-hemorrgico. Com deficit de
menos de 1 000 granulcitos ocorrem
tambm as xulceraes necrticas, de
odor ftido. A compresso do esterno (e
da tbia nas crianas em idade pr-escolar) determina dor, muitas vezes intensa. H, em geral, presena de adenomegalias, com tendncia distribuio
simtrica, cujas dimenses variam entre
si, e de um caso para outro. So gnglios
de _consistncia elstica, no confluentes
e no aderentes aos planos adjacentes.
No caso de crescimento sbito podem ser
dolorosos, embora esta caracterstica pertena mais aos processos inflamatrios
agudos. O bao freqentemente palpvel, de dimenses variveis, porm raramente atingindo a cicatriz umbelical.
Sua consistncia moderadamente aumentada, e nunca atinge a consistncia
observada nas formas crnicas de leucemias. A hepatomegalia freqente, geralmente de consistncia prpria. Suas
dimenses so tambm extremamente
variveis. A presena de grande hepatomegalia faz suspeitar de diagnstico tardio da condio. As manifestaes cutneas no purpricas no so freqentes
ao primeiro exame. Em certos casos porm podem ser encontradas leses ndulo-papulares, de consistncia aumerada,
por vezes com reao e ri trodrmica. O
prurido no freqente. Raramente, nos
casos ditos cloromatosos, evidenciada
protoptose de um globo ocular. O exame
do fundo de olho quase sempre normal
ao primeiro exame, revelando apenas palidez proporcional anemia. Raramente
podem ser vistas nesta ocasio manifestaes hemorrgicas, pr-retinianas, em
chama de vela, por vezes com o centro
mais claro. O exame neurolgico quase sempre normal, sendo excepcional a
abertura de um caso de leucose com manifestaes de infiltrao do sistema nervoso central.
O exame do sangue perifrico revela,
em geral, a presena de uma anemia
normocrmica e normoctica, e de um
grau varivel de trombocitopenia. Em

280

aproximadamente dois teros dos casos


a leucocitometria baixa ou normal no
primeiro exame, mas pode no tero restante. ser elevada e, por vezes, muito
elevada. O nmero de granulcitos freqentemente baixo, no sendo raras as
cifras de 1 000 ou menos por mm3 ao primeiro exame. Na imensa maioria dos casos possvel demonstrar no esfregao a
existncia de clulas blsticas dismrficas. sempre essencial confirmar o diagnstico com puno da medula ssea. Nos
casos de uma infiltrao macia o material pode no ser obtido ("dry tap" dos
autores americanos), e necessrio efetuar uma bipsia, sendo recomendvel a
agulha de Jamshidi peditrica, que permite obter com toda facilidade um pequeno cilindro de medula da crista ilaca
posterior. Com este material, fcil realizar lminas por impresso para o exame citolgico e envi-lo ao patologista
para a execuo de cortes em parafina.
Alm dos exames hematolgicos, a
radiografia do esqueleto pode fornecer

dados de grande importncia. Procedendo-se investigao sistemtica, encontram-se alteraes sseas na radiologia
de aproximadamente 50% dos pacientes,
no momento em que o diagnstico de
leucose efetuado. Destas, as manifestaes mais comuns so a faixa de translucncia meta-fisria ("tarja leucmica"), as infiltraes sub-peristeas com
imagens de duplicao do peristeo, as
irregularidades na zona juxta-medular
da cortical, configurando imagens lticas
comparveis ao "arrancamento com a
unha" e as leses lticas, de um modo
geral. As imagens porticas e colapsos
vertebrais so mais vistos em pacientes
submetidos a tratamento com glicocorticides por tempo excessivo. O envolvimento sseo inicial no parece ter correlao prognostica. (Plancha XV-A, 3 a 6)
Os outros dados laboratoriais encontrados so variveis e inespecficos. Destes, o mais comum a elevao do cido
rico, traduzindo a excessiva formao
e fragmentao nuclear das clulas leucmicas. A deficincia da hemostasia fi-

ca em geral adstrita trombocitopenia.


Porm, nos casos de leucoses promielocticas. pode ser desncadeado tambm
um mecanismo de coagulao intravascular associado, conferindo o aspecto
eminentemente hemorrgico a esta gravssima variedade de leucemia. Raramente, so observados em alguns pacientes nveis sangneos de clcio elevados.
Numa destas circuntncias, em qu~ havia extenso envolvimento esqueltico, o
autor observou tambm polidipsia e poliria, que desapareceram com a correo
da hi percalcemia. A insuficincia renal
rara, como manifestao inicial de leucose: o mais freqente que ocorra por
administrao de citostticos sem correo prvia da hiperuricedia. A determinao da muramidase srica, assim como sua excreo urinria, tm demonstrado nveis elevados nas leucemias monocticas e mielomonocticas, cifras ligeiramente elevadas nas formas mieloblsticas e normais nas linfoblsticas.
Para terem valor diagnstico, estas cifras tm que ser determinadas antes de
qualquer tratamento.
O diagnstico diferencial das leucoses agudas raramente oferece maiores dificuldades. Mas, s vezes, ao examinar
uma criana febril, com adenomegalias
e esplenomegalia, o pediatra pode ficar
em dvida se o caso pode ser atribudo
a uma virose linfotrpica ou leucose.
Isto se torna particularmente difcil
quando estas viroses determinam, excepcionalmente, quadros associados de prpura trombocitopnica ou de anemia hemoltica. Entretanto, o exame hematolgico demonstra nas viroses a presena
de linfcitos estimulados, com citoplasma hiperbasfilo, as chamadas clulas de
Downey. J nas leucoses, o aparecimento de clulas blsticas, de configurao
montona, permite o diagnstico preciso,
que ento corroborado pelo exame da
medula ssea. Como dados complementares, por vezes teis, so as reaes de
Paul-Bunnel e o monoteste. Entretanto,
a primeira raramente positiva em nosso meio e o segundo parece ser bastante
pouco especfico. Ao que tudo indica, o

281 (XV) As leucemias agudas


na infncia e no adulto.
Formas raras de leucemias
As retculo-endotelioses

que existe na realidade um grupo de


afeces linfotrpicas, que podem ser denominadas como "sndromel mononuclesica", (JAMA, 1975). Destas, fazem
parte a prpria mononucleose infectuosa, cuja etiologia nica tem sido discutida, a doena de incluso citomeglica,
a linfocitose aguda benigna e a forma
ganglionar da toxoplasmose. Em todas
estas condies quase sempre h um certo grau de comprometimento associado
do fgado, traduzido por nveis moderadamente elevados das transaminases e
da fosfatase alcalina sricas, o que no
visto nas leucoses, habitualmente.
Diagnstico diferencial realmente
difcil o de anemia aplstica e leucose
aguda, pois muitas vezes um quadro de
aplasia constitui etapa inicial de processo leucmico, nas denominadas "leucemias bifsicas", dos autores franceses (J.
Bernard). Outro diagnstico igualmente
difcil o das formas clnicas que se iniciaram com um quadro simulando a febre reumtica e que foram tratados intempestivamente com corticides. Muitas
vezes ocorre remisso completa, e o diagnstico somente ser efetuado na recada, quando se suspender o corticide. O
autor j teve oportunidade de ver um
caso que evoluiu um ano com o diagnstico de febre reumtica, at ter sua verdadeira natureza leucmica demonstrada.
Fatores prognsticos - obviamente, o
prognstico das leucemias agudas no
tratadas integralmente letal, em prazo
geralmente inferior a seis meses do diagnstico. Entretanto, com o advento das
modernas tcnicas poliquimioterpicas
de tratamento, foi possvel separar os
pacientes, ao primeiro exame, em dois
grupos principais: os casos com a previso de uma boa sobrevida e eventual
cura da doena, e os casos denominados
de "alto risco". So considerados casos
de mal prognstico: 1) os que so observados antes de um, ou aps o dcimo ano
de idade; 2) os casos que exibem grandes visceromegalias; 3) os casos com cifras leucocitrias elevadas, acima de

50.000 por mm 3 ; 4) a presena de comprometimento do mediastino; 5) as crianas de cor negra. Porm, dentre todos
estes critrios, o mais importante referese ao tipo de leucemia: caso se trate de
leucemia linfoblstica, os dados enumerados tm uma grande importncia; caso se trate de leucemia mieloblstica, monoctica ou mielomonoctica, os dados
acima tm apenas uma importncia relativa, pois a sobrevida destes pacientes
continua muito precria e os casos de
longa remisso so excepcionais. Felizmente, so formas raras na infncia, sobretudo abaixo dos 10 anos. Quanto s
leucemias indiferenciadas, o seu comportamento varivel: muitas vezes tm
evoluo superponvel das leucemias
linfoblsticas.
Neste tpico, convm fazer referncia ao problema dos tumores ganglionares que invadem o sangue, os linfomas
leucmicos. O seu diagnstico diferencial
com as leucemias nem sempre fcil,
havendo uma margem considervel de
superposio. Ao ponto, mesmo, de autores como Mallory simplificarem a questo e julgarem que as leucemias nada
mais seriam que tumores leucemisados, o
que constitui uma simplificao inaceitvel do problema. Entretanto, para a
conduta prtica de um caso de tumor
ganglionar leucemisado, o mesmo pode
ser considerado como equivalente s formas tumorais das leucemias agudas,
com o mesmo prognstico extremamente
reservado.
Tratamento do paciente leucmico

Os casos de leucemia linfoblstica


apresentam longas remisses e um nmero aprecivel de doentes podem ser
considerados curados, aps remisses de
dez ou mais anos. Porm, isto somente
obtido atravs de um tratamento altamente especializado, com facilidades adequadas, acessvel a um nmero restrito
de especialistas. dever, pois, do pediatra, encaminhar estes casos a centros especializados, que disponham de pessoal e
de instalaes materiais adequadas.
O tratamento do paciente leucmico

282

pode ser didaticmente dividido em duas


etapas principais: a primeira refere-se
aos cuidados gerais; a segunda atm-se
propriamente quimioterapia da condio leuctica.
Cuidados gerais - de um modo geral,
necessrio inicialmente internar o paciente e proceder correo do nvel de
hemoglobina e da hidratao, com transfuso e perfuso parenteral.. O paciente
apenas anmico deve receber exclusivamente hemcias concentradas. O paciente trombocitopnico em sangramento
deve receber transfuso de concentrado
plaquetrio. Esta orientao particularmente importante. A correo da
anemia com sangue total vai determinar
iso-imunizao leucocitria e plaquetria, tornando problemtica a transfuso
destes elementos, posteriormente. No paciente febril essencial a realizao de
culturas do orofaringe, urina e fezes, pa:ra identificao de germens patognicos.
As funes renal e heptica devem ser
avaliadas, assim como a sensibilidade
cutnea, efetuando testes com PPD, histoplasmina ~ Candida. Sero discutidos
mais detalhadamente os problemas da
hiperuricemia, da hemorragia e da infeco, por se tratarem de aspectos cruciais nos pacientes leucmico.
A hiperuricemia - a maioria das crianas apresenta hiperuricemia assintomtica no momento do diagnstico da leucose. Entretanto, qualquer fator desencadeante, como a desidratao ou o tratamento iniciado intempestivamente, pode
determinar insuficincia renal aguda
nestes pacientes, especialmente quando
o cido rico encontra-se acima de
10 mg/100 ml. A hiperuricemia, definida
como presena de cifra de cido rico
acima de 6 mg/100 ml, deve-se nas leucemias a um aumento do "turnover" das
purinas, devido maior proliferao celular associada uma destruio espontnea de clulas mal formadas, ou induzida por tratamento citotxico. As purinas so degradadas a cido rico no homem pela via hipoxantina-xantina, pro-

cesso este que catalisado pela xantinaoxidase. A excreo do cido rico na


urina ;regulada por uma combinao
de mecanismos, que envolve a filtrao
glomerular e a reabsoro e excreo ao
nvel do tbulo proximal, com possvel
interveno tambm do tbulo distai na
espcie humana. Os meios de corrigir a
hiperuricemia so de duas naturezas:
provocar sua maior eliminao ou impedir sua sntese. A primeira obtida atravs do aumento do fluxo urinrio, o que
pode ser conseguido por uma administrao de cerca de 3 000 ml de gua por m2
de superfcie corporal nas 24 horas. No
caso de uma ingesta deficiente, esta pode
ser administrada por via parenteral, sob
a forma de glicose a 5%. Devido insolubilidade do cido na urina cida, esta
deve ser corrigida para valores de PH 7.0
a 7.5 com administrao de bicarbonato
de sdio oral, em doses de 3 a 4 gramas
por metro quadrado de superfcie corporal. No caso de hidratao parenteral o
mesmo deve ser injetado na infuso de
glicose, tendo o cuidado de prevenir a
ocorrncia de hipocalcemia e hipocalemia. O lactato de sdio no deve ser utilizado com esta finalidade, pois o lactato
inibe a excreo de cido rico. desnecessrio enfatizar que os denominados
uricozricos jamais devem ser utilizados
nestes pacientes, pois iro determinar
uma concentrao renal de cido rico
acima do nvel crtico, com sua precipitao, e instalao de insuficincia renal
aguda. Quanto ao bloqueio da sntese do
cido rico, este deve ser iniciado conjuntamente com as medidas de aumento
do fluxo urinrio, pois leva algum tempo para beneficiar o paciente. Utiliza-se
para isto o alopurinol, que um inibidor competitivo da xantina-oxidase: a
converso da hipoxantina xantina e
desta a cido rico bloqueada, com o
aumento conseqente de eliminao urinria de oxipurinas, hipoxantina e xantina, que no apresentam um problema
de solubilidade urinria to crtica quanto o cido rico. De qualquer modo, estes derivados so mais solveis em urina
alcalina e, por isto, a administrao do

283 (X V) As leucemias agudas


na infncia e no adulto.
Formas raras de leucemias
As retculo-endotelioses

bicarbonato de sdio deve ser prosseguida.


Caso se instale insuficincia renal
aguda conseqente nefropatia rica, a
administrao de manitol pode determinar diurese osmtica e salvar a vida do
paciente. A utilizao de furasemide,
contraindicada no incio de seu apareci. mento, tem sido atualmente largamente
utilizada pelos nefrologistas no manuseio destas condies. De um modo geral, como j foi dito, a insuficincia renal quase sempre provocada pela administrao de agentes citostticos em
paciente mal hidratado e com nveis de
cido rico crticos. Assim, deve-se proceder correo da hiperuricemia antes
da administrao de qualquer agente citosttico, incluindo os glicocorticides,
que so poderosos agentes linfolticos e
podem determinar fuso de grandes
massas viscerais em pacientes portadores de leucose linfoblstica.
No caso do emprego de alopurinol,
a administrao do antimetablito 6mercapto-purina deve ser reduzida, pois
sua degradao depende da xantina-oxidase.
Hemorragias - o sangramento, aps
a infeco, a maior causa de morte de
crianas pQrtadoras de leucemia aguda.
A ocorrncia de sangramento guarda
uma relao bem proporcional com o nmero de plaquetas circulantes, tornando-se comum quando as cifras caem
abaixo de 50.000 por mm3. Entretanto,
a ocorrncia concomitante de infeco
precipita o aparecimento dos fenmenos
hemorrgicos, talvez pelo desencadeamento de um componente vascular associado e a no disponibilidade de plaquetas para corrigir os pertuitos vasculares conseqentes vasculite sptica.
As manifestaes hemorrgicas tambm
so muito comuns na trombocitopenia
associada a nveis muito elevados de leuccitos, que determinam bloqueio da microcirculao pela denominada "leucostasia", com o estabelecimento de zonas
de hipxia e rotura vascular.
Para deter hemorragia associada

com grave trombocitopenia ou prevenir


sua ecloso em paciente trombocitopnico com infeco, devem ser utilizados os
concentrados plaquetrios. A quantidade
obtida a partir de um frasco de sangue
com 500 ml, denominada usualmente
como "unidade de plaquetas". A quantidade necessria para corrigir a hemostasia de um paciente gravemente trombocitopnico situa-se em cerca de uma
unidade para cada 6 kg de peso corporal
por dia. O mtodo apresenta seus maiores benefcios em suas primeiras utilizaes. Logo aps um certo nmero de
transfuses, sobretudo quando estas so
efetuadas com algum intervalo, surge
iso-imunizao s plaquetas, que pertencem ao sistema HLA. A presena da isoimunizao determina lise das plaquetas
logo aps sua transfuso, com conseqente perda de eficcia do mtodo. Por
isto, o mesmo deve ser reservado para as
situaes que determinem um real e
imediato perigo de vida, como as manifestaes hemorrgicas no sistema nervoso central ou perdas sangneas digestivas volumosas.
Como medida complementar, o cido acetil-saliclico deve ser proscrito nos
pacientes portadores de trombocitopenia,
pois vai determinar a inutilizo funcional das plaquetas ainda existentes,
pela sua ao bloqueadora da agregao
plaquetria. Outras drogas tambm interferem com a fisiologia normal das
plaquetas, como os anti-histamnicos, a
fenilbutazona e as fenotiazinas.
Nas graves hemorragias da leucemia promieloctica, quando for possvel
firmar o diagnstico de coagulao intravascular disseminada em bases absolutamente seguras, a administrao da
heparina pode ser tentada, em doses de
de 5000 unidades intravenosas cada 4
horas, tendo-se o cuidado de administrar
tambm plasma preparado com os cuidados usuais para pacientes hemoflicos
e concentrados plaquetrios.
Contrle das infeces nos pacientes leucmicos- as infeces so responsveis
pela morte da maioria dos pacientes por-

284

tadores de leucemia, tanto nas fases de


atividade da doena quanto nas fases de
remisso. Sero abordadas as infeces
de origem bacteriana, as parasitrias e
as de origem viral.
Infeces bacterianas- os agentes mais
freqentemente encontrados no paciente
leucmico so o Pseudomonas aeruginosa, a Escherichia coli e o Staphylococcus
aureus. A natureza da infeco depende
principalmente da fase da hemopatia,
assim como das modificaes induzidas
pelo tratamento. As fases mais crticas
devem-se somao da granulocitopenia
intensa, inferior a 500 granulcitos por
mm3 associada depresso imunolgica.
Esta condio encontrada muito particularmente no momento da induo (ver
abaixo) e sobretudo nos tratamentos ditos de reinduo. Sempre que estes pacientes fazem febre elevada, acima de
38C? C, sinal de que foram acometidos
por processos spticos. Sua localizao
incerta e problemtica, devido grave
perturbao do mecanismo da inflamao e o nico dado laboratorial vlido
a demonstrao do germen atravs de
cultura. Como este mtodo necessita de
um prazo varivel, mas por vezes longo,
necessrio, aps a coleta de vrias hemoculturas e de cultura da urina e de
secrees, iniciar teraputica antibitica
ativa. Isto pode ser feito com a administrao intrltvenosa de gentamicina na
dose de 3 a 4 mg por kg de peso corporal nas 24 horas, diluindo a quantidade
a ser injetada, em aparelho de microgotas com 50 rol de salina e administrando em 3 a 4 vezes. A gentamicina associa-se um penicilina penicilinase resistente, como a meticilina, em doses de
300 a 400 mg por kg de peso corporal
nas 24 horas, em doses mximas de 12
a 14 gramas por dia ou a cefalotina em
doses de 100 a 150 mg por kg/24 h na
veia. Na suspeita de infeco por pseudomonas, acrescentar a carbecinilina em
dose de 400 a 500 mg por kg de peso corporal nas 24 horas, administrada a intervalos curtos na veia (2 em 2 horas),
a fim de obter uma concentrao sangnea adequada. Conseguida a identi-

ficao do agente bacteriano causal, o


tratamento modificado conforme sua
sensibilidade antibitica.
A administrao de leuccitos, em
nmero adequado, para corrigir parcialmente a granulocitopenia e permitir o
controle do estado sptico tem-se revelado de grande utilidade. Seu uso, entretanto, s acessvel a algumas instituies que dispem de aparelhagens especiais, como o separador de fluxo continuo da IBM ou tcnicas de filtrao especiais. No Servio do Prof. Jean Bernard tm sido utilizados leuccitos procedentes de pacientes portadores de leucemia mielide crnica, com resultados
bons. O principal problema da transfuso leucocitria tambm de histocompatibilidade, como no caso j referido das
plaquetas. Os pacientes tornam-se precocemente isoimunizados e destroem os leuccitos to logo so infundidos. Por esta
razo, sempre se deve preferir concentrados de hemcias quando se visa exclusivamente a correo da anemia. Com
isto, administram-se menos leuccitos e
plaquetas, -retardando a isoimunizao e
permitindo que concentrados destes elementos sejam administrados com eficincia em momentOs que podem salvar
a vida do paciente.
A utilizao de ambientes estreis,
denominadas "ilhas de vida", foi tentada
em algumas instituies como o M.D. Anderson Hospital de Houston. Seus resultados no foram convincente at o momento presente. Talvez sejam teis com
o uso profiltico de antibiticos simultaneamente, pois o prprio paciente j
portador de germens patognicos, como
a ocorrncia freqente de Pseudomonas
nas axilas e virilhas de indivduos normais.
Infeces por protozorios - a mais comum das infeces causadas por protozorios em pacientes leucmicos deve-se
ao Pneumocystis carinii. Sua ocorrncia
traduz a existncia de imunossupresso
grave, como a que se observa nos tratamentos de manuteno a longo prazo,
sendo por vezes responsvel pela morte

285 (XV) As leucemias agudas


na infncia e no adulto.
Formas raras de leucemias
As retculo-endotelioses

destes pacientes, cujas condies hematolgicas e gerais aparentavam uma


quase normalidade. Em algumas sries,
nas quais o tratamento citosttico foi
muito atuante, chegou a ser observado
um nmero elevado de bitos ocasionados pelo P. carinii: numa srie de Simone atingiu 3: 30% dos bitos ocasionados por infeces em pacientes em remisso. O aspecto radiolgico de um
processo difuso intersticial, mas o diagnstico somente firmado com a demonstrao de microrganismo. O mesmo pode ser demonstrado no escarro corado pela tcnica argntica de Gomori.
Mas, como se trata essencialmente de
um processo intersticial, o escarro escasso e, quando presente, raramente contm P. carinii. A nica alternativa a
realizao de bipsia pulmonar por toracatomia, pois a bipsia com agulha
nestes pacientes tem determinado um
nmero inaceitvel de acidentes. Estabelecido o diagnstico, o caso deve ser
tratado com isotianato de pentamidina,
sendo a dose recomendada de 4 mg por
kg de peso corporal por dia. A droga no
disponvel em nosso pas, tendo de ser
solicitada do exterior.
Outra infeco parasitria que pode
ocorrer em paciente leucmico a toxoplasmose. Esta associao rara e pode
ser diagnosticada pela reao de SabinFeldman ou por mtodos de imunofluorescncia. O tratamento de escolha a
associao daraprin-sulfadiazina.
Infeces micticas - a presena de infeco determinada por Candida albi..
cans e Aspergillus fumigatus extremamente comum nos pacientes leucmicos
submetidos quimioterapia. Em algumas sries, foi possvel demonstrar que
at 33% de pacientes faleceram em
conseqncia disto (Hughes, 1971).
A Candida albicans um habitante
normal do orofaringe, intestino e vagina. Nas condies de deficincia imunolgica desencadeadas pelo tratamento,
h uma disseminao pelas mucosas e o
cogumelo penetra no organismo, causando pneumonias, meningites, infeces

renais, spticemias, etc. Sua identificao


muito difcil no sangue ou nos tecidos.
Os testes cutneos, normalmente positivos em indivduos sadios, no se prestam
para o diagnstico de candidiase sistmica.
A aspergilose geralmente causada
pelo Arpergillus fumigatus, que um
fungo saprfita ubquo na natureza. Determina nos pacientes leucmicos com
imunossupresso uma broncopneumonia,
cujo aspecto radiolgico pode revelar,
alm da infiltrao, ndulos e cavitaes.
O diagnstico sempre suspeito em paciente leucmico com pneumonia no resolvida ou com febre elevada no responsiva teraputica com antibiticos.
O diagnstico comprovado pelo isolamento do fungo em culturas de escarro,
punes de medula ssea ou de leses.
Tanto a candidiase como a aspergilose sistmica so fatais para o paciente
leucmico se no forem reconhecidas e
tratadas vigorosamente. O anfotericin-B
a droga disponvel. Sua administrao
deve ser iniciada com a dose de 0.1 mg
por kg de peso corporal nas 24 horas, por
via intravenosa. Gradualmente, a dosagem deve ser aumentada para 1.0 mg por
kg de peso nas 24 horas. A infuso deve
ser lenta, de 6 a 8 horas. O tratamento
prolongado estendendo-se por cerca de
2 meses. A droga txica, e pode determinar febre, calafrios, nuseas, cefalia
e insuficincia renal.
Infeces por vrus - as infeces causadas pelos vrus da varicela-zoster, da
doena de incluso citomeglica, da vacina e da rubola podem evoluir no paciente leucmico de modo inteiramente
devastador. Assim, infeces de carter
limitado, como o herpes zoster, podem
assumir formas disseminadas de evoluo muito grave. A doena de incluso
citomeglica, por sua vez, pode determinar febre, eritema cutneo, pneumonia
e hepatoesplenomegalia. Vrias tcnicas
sorolgicas tm sido desenvolvidas, permitindo o diagnstico da condio.
O tratamento das condies provocadas por vrus do tipo ADN, como o varicella-zoster ou o da incluso citomeg-

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lica, pode ser efetuado com uma antitirJ.idina, o citosina-arabinosdeo (Ara-C).


provvel que este agente detenha a
infeco, quando administrado em dose
de 10 a 30 mg por m2 da superfc_ie corporal nas 24 horas, por um perodo de
2 a 3 dias. A floruxidina e a idoxuridina
tambm tm sido utilizadas no trata~
mento da doena de incluso citomeglica; no so, entretanto, agentes disponveis em nosso meio.
QUIMIOTERAPIA DAS LEUCEMIAS
AGUDAS - uma criana portadora ae
leucemia linfoblstica, tem, no momento do diagnstico, cerca de 1012 clulas/
leucmicas. A remisso obtida quando
estas clulas caem por volta de 108
(Skipper), o que significa que no exame
da medula ssea existem menos de 5%
de clulas leucmicas. A principal razo
da persistncia deste nmero de clulas
residuais deve-se ao fato de que a massa
celular leucmica no constitui uma populao homognea: apenas 15 a 35%
das clulas blsticas medulares encontram-se em proliferao ativa. As restantes encontram-se em fase intermittica, quiescente. O conhecimento deste
fato fundamental a base dos modernos
mtodos de quimioterapia, baseados numa fase de induo, manuteno e reinduo (Lampkin e cols., 1972).
Outr