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1

Sumrio

Sumrio
SUMRIO
1
1 DIGESTO E ABSORO DE MACROMOLCULAS
1
DIGESTO E ABSORO DE CARBOIDRATOS
1
DIGESTO E ABSORO DE PROTENAS
1
DIGESTO E ABSORO DE LIPDEOS
3
2- VIA GLICOLITICA E SUA REGULAO HORMONAL E ENZIMTICA 5
VIA GLICOLITICA
5
REGULAO ENZIMTICA
7
CONSIDERAES FINAIS
9
3 - FORMAO DE ACETIL-COA; CICLO DE KREBS E REGULAO
HORMONAL E ENZIMTICA
11
FONTES E DESTINOS DA ACETIL COA
11
FORMAO DE ACETIL COA A PARTIR DO PIRUVATO
11
CICLO DE KREBS (CIDO CTRICO)
12
REAES DO CICLO DE KREBS (CIDO CTRICO)
12
REGULAO DO COMPLEXO PIRUVATO DESIDROGENASE
15
4 - METABOLISMO DE CARBOIDRATO: GLICOGNESE E
GLICOGENLISE E SUA REGULAO HORMONAL E ENZIMTICA
17
GLICOGNESE
17
ATIVAO DA GLICOSE E SUA ADIO MOLCULA DE GLICOGNIO
17
GLICOGENLISE
20
DEGRADAO DO GLICOGNIO NO FGADO PELA EPINEFRINA
27
CONTROLE NEURAL DA DEGRADAO DE GLICOGNIO NO MSCULO
ESQUELTICO
28
IMPORTNCIA DA SNTESE E DA DEGRADAO DO GLICOGNIO
29
5 - METABOLISMO DE CARBOIDRATO: GLICONEOGENESE E SUA
REGULAO HORMONAL E ENZIMTICA
30
GLICONEOGENESE
30
FORMAO DE GLICOSE A PARTIR DO LACTATO
32
VIA DA GLICOSE A PARTIR DO GLICEROL
33
VIA DA GLICONEOGNESE A PARTIR DA ALANINA
34
CONVERSO DE PIRUVATO A GLICOSE
35
6 - METABOLISMO DE LIPDEOS (SNTESE DE TRIACILGLICERIS E
CIDOS GRAXOS) E SUA REGULAO HORMONAL E ENZIMTICA 36
BIOSNTESE DE CIDOS GRAXOS
36
PANORAMA
36
BIOSSNTESE DOS CIDOS GRAXOS
37
ELONGASES
40
DESSATURARES
40
SNTESE DO CIDO GRAXO PALMTICO (16C)
40
ALONGAMENTO E DESSATURAO DOS CIDOS GRAXOS
41
SNTESE DE TRIACILGLICERIS, FOSFOLIPDEOS E GLICOLIPDEOS
41
TRIACILGLICERIS
41
FOSFOLIPDEOS
42

Sumrio
GLICOLIPDEOS
42
REGULAO DA SNTESE DE CIDOS GRAXOS
45
ARMAZENAMENTO E DESTINO DOS TRIACILGLICEROIS
46
REGULAO DO METABOLISMO DE LIPDEOS
47
REGULAO NO ESTADO ALIMENTADO
47
REGULAO NO ESTADO DE JEJUM
47
REGULAO DA OXIDAO DE CIDOS GRAXOS
47
7 -METABOLISMO DE LIPDEOS (DEGRADAO DE TRIACILGLICERIS
E CIDOS GRAXOS) E SUA REGULAO HORMONAL E ENZIMTICA 49
PANORAMA
49
ENZIMAS TRIACILGLICEROL LIPASES
49
LIPASE PANCRETICA:
49
LIPASE ENDOTELIAL
49
LIPASE CIDA
49
LIPOPROTENA LIPASE
49
LIPASE HEPATICA
49
HIDRLISE DO TRIACIGLICEROL
50
CIDO GRAXO
50
FUNES DOS CIDOS GRAXOS
50
DESTINO DOS CIDOS GRAXOS
50
DESTINO DO GLICEROL
51
-OXIDAO
51
ATIVAO DOS CIDOS GRAXOS
52
-OXIDAO
55
OXIDAO DE CIDOS GRAXOS DE CADEIA MPAR
62
OXIDAO DE CIDOS GRAXOS INSATURADOS
62
-OXIDAO DOS CIDOS FITNICOS DE CADEIAS RAMIFICADAS
63
8 - ALTERAES METABLICAS NO DIABETES MELLITUS
65
PANORAMA
65
HOMEOSTASE DA GLICOSE
65
ALTERAES METABLICAS NO DIABETES TIPO 1
65
HIPERTRIACILGLICEROLEMIA.
66
COMPARAO ENTRE O DIABETES TIPO 1 E O JEJUM.
66
NVEIS DE INSULINA.
66
NVEIS DE GLICOSE SANGUNEA
66
CETOSE
66
HIPERTRIACILGLICEROLEMIA
66
ALTERAES METABLICAS NO DIABETES TIPO 2
68
HIPERGLICEMIA.
68
HIPERTRIACILGLICEROLEMIA.
68
DIABETES TIPO I ETIOPATOGENIA
70
MECANISMOS DE DESTRUIO DAS CLULAS
70
DIABETES TIPO 2 ETIOPATOGENIA
70
PATOGENIA DAS COMPLICAES DO DIABETES
70
9 -METABOLISMO DO LCOOL
74
PANORAMA
74
METABOLISMO DO ETANOL
74

Sumrio
SISTEMA MICROSSOMAL DE OXIDAO DO ETANOL (MEOS)
DESTINO DO ACETATO
AUMENTO DA RELAO NADH/NAD+
ALCOOLISMO E RELAES FISIOLGICAS
INTOXICAO AGUDA POR ALCOOL
ALCOOLISMO CRNICO
DOENA HEPTICA ALCOOLICA
INTERAO LCOOL-MEDICAMENTOS
10- DEGRADAO DE AMINOCIDOS
DEGRADAO DE AMINOCIDOS E O CICLO DA URIA
PANORAMA
CATABOLISMO DOS AMINOCIDOS
EQUILBRIO NITROGENADO
REAES DO METABOLISMO DOS AMINOCIDOS
TRANSAMINAO (TRANSAMINASE)
DESAMINAO OXIDATIVA (GLUTAMATO DESIDROGENASE)
FORMAO DA GLUTAMINA (GLUTAMINA SINTETASE)
GLUTAMINASE
METABOLISMO DO ON AMNIO
DESINTOXICAO NO FGADO
CICLO DA URIA
DEGRADAO DOS AMINOCIDOS

AMINOCIDOS GLICOGNICOS
AMINOCIDOS CETOGNICOS:
ESTRUTURA DA URIA
REGULAO DO CICLO DA URIA
CONSIDERAES CLNICAS: UREMIA
UREMIA PR-RENAL:
UREMIA RENAL:
UREMIA PS-RENAL:
HIPERAMONEMIA:
V

76
77
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77
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78
79
80
81
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85
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1 DIGESTO E ABSORO DE MACROMOLCULAS


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1 DIGESTO E ABSORO DE MACROMOLCULAS


Digesto e absoro de carboidratos
Os carboidratos correspondem a principal fonte de energia do corpo logo,
sua incluso na dieta humana fundamental. recomendo uma ingesto
entre 5 a 10g/kg/dia de carboidratos para um indivduo. importante
ressaltar que alm da quantidade, a escolha do tipo, forma e dos horrios
dos carboidratos ingeridos so importantes para as funes normais do
organismo. Do total de carboidratos a serem ingeridos diariamente devem
ser distribudos em : amido 50%, sacarose 40% e lactose 10%.
A absoro dos carboidratos se inicia na boca, onde apenas o amido sofre a
ao da amilase salivar sendo convertido em subunidades denominadas
dextrinas, isomaltose e maltose. A amilase uma enzima sensvel ao pH,
que alto no meio bucal. A lactose, a sacarose e a celulose passam intactos
pela boca. No estmago: uma vez que o pH do meio baixo, a amilase
salivar desnaturada e desativada. Com isso, no h digesto de
carboidratos em nvel estomacal. No Duodeno, que a primeira poro do
intestino delgado, ocorre a completa degradao dos carboidratos ingeridos
na dieta. As dextrinas sofrem ao da amilase pancretica, enquanto a
isomaltose, a maltose, a lactose e a sacarose sofrem ao de enzimas da
mucosa intestinal (isomaltase, glicoamilase, lactase e sacarase), sendo
convertidas nas unidades monomricas fundamentais: glicose, galactose e
frutose. Nas demais pores dos intestinos, ocorre a absoro dos
monossacardeos. A glicose e a galactose so transportadas por meio de
um cotransporte junto ao sdio segundo o gradiente de concentrao deste
on. Este cotransporte de carboidrato devido concentrao de sdio
representa o fundamento do soro caseiro. J a frutose transportada para
os entercitos por meio do GLUT,5 (abreviao do. ingls glucose transporter).

Digesto e absoro de protenas


Tal como os glicdios, as protenas provenientes da dieta tambm so
hidrolisados durante o processo digestivo por ao cataltica de enzimas. As
enzimas so sensveis s condies do meio. O cido clordrico segregado
nas clulas parietais fazendo com que o meio estomacal fique cido com o
pH entre 1-2. O processo envolve a converso do CO2 em cido carbnico
por ao cataltica da Anidrase carbnica. Ocorre ento a dissociao do
cido carbnico em HCO3- + H+ no citoplasma das clulas parietais e no
plo apical destas clulas a ATPase do H+/K+ catalisa a exportao do H+ e
importao do K+ contra um gradiente de concentrao do processo a
hidrlise do ATP. No transporte de Cl- do sangue para o lmen esto
envolvidos transportadores: no plo basal existe um antiporter que troca Cl(que entra) por HCO3- (que sai); no plo apical existe um canal inico que
permite a sada do Cl- para o lmen. . Os inibidores da bomba de prtons,
como o Omeprazol atuam inibindo a liberao do H+ e consequentemente a
irritao gstrica, logo so usados no tratamento da gastrite. Assim quando

1 DIGESTO E ABSORO DE MACROMOLCULAS


2
as clulas parietais so estimuladas a segregar cido clordrico o
bicarbonato que resultou da dissociao do cido carbnico vai alcalinizar o
plasma sanguneo. As clulas que forram o estmago no so normalmente
agredidas pelo cido porque esto protegidas pelo muco. O meio cido do
estmago tem importncia porque o pH adequado para a ao das
enzimas digestivas que aqui atuam (lpase gstrica e pepsina) e para a
desnaturao das protenas da dieta que facilita a sua digesto. A
estimulao da secreo cida resulta de estmulos nervosos (via nervo
vago), da ao parcrina da histamina (sintetizada por clulas da prpria
mucosa gstrica) e do hormnio gastrina. A gastrina sintetizada por
clulas endcrinas localizadas na mucosa gstrica e, para alm de estimular
a secreo de cido, tambm estimula a secreo das enzimas digestivas
gstricas por clulas que so designadas de principais. No duodeno o cido
do estmago neutralizado pelo HCO3- dos sucos pancretico e biliar. O pH
7-8 do lmen intestinal adequado para a ao das enzimas digestivas
pancreticas e intestinais. No pncreas, o bicarbonato sintetizado e
segregado num processo em que tambm participa a andrase carbnica e
que ocorre nas clulas dos canalculos pancreticos. O estmulo para esta
secreo tem origem na secretina, um hormnio sintetizado por clulas
endcrinas situadas no epitlio intestinal. A secretina tambm tem ao
estimuladora na secreo excrina pancretica de enzimas digestivas mas,
neste papel, tem maior relevncia a colecistocinina. A colecistocinina um
outro hormnio sintetizado por outras clulas endcrinas situadas no
mesmo epitlio intestinal e, para alm de estimular a secreo de enzimas
digestivas pancreticas (nas clulas acnares), tambm estimula a
contrao da vescula biliar e a consequente descarga de blis no lmen
duodenal.
As protenas so formadas aminocidos ligados por designadas ligaes
peptdicas. A hidrlise destas ligaes leva separao de grupos
carboxlicos e amina. A hidrlise completa de uma protena leva separao
dos resduos dos aminocidos componentes dessa protena. O aminocido
mais simples a glicina que contm apenas dois carbonos, nenhum deles
assimtrico. Os aminocidos que fazem parte das protenas so todos alfaaminocidos e, com exceo da glicina (que no tem enantimeros), so
todos de tipo L). Na digesto das protenas (quer as da dieta quer as
endgenas que so vertidas no lmen do tubo digestivo) participam
protases com origem nas clulas principais do estmago (pepsina), nas
clulas acinares pancreticas (tripsina, quimiotripsina, elstase e
carboxipeptdase
A
e
B)
e
nos
entercitos
(endopeptdases,
aminopeptdases e dipeptidases). Por ao destas enzimas ocorre roptura
das ligaes peptdicas das protenas gerando-se peptdeos com tamanho
cada vez menor e, no final do processo, aminocidos. A pepsina, a tripsina,
a quimiotripsina, a elstase e a endopeptdase intestinal dizem-se
endopeptdases porque catalisam a rotura de ligaes peptdicas situadas
no interior da estrutura primria dos seus substratos. Pelo contrrio, as
carboxipeptdases (libertam o aminocido da extremidade carboxlica), as
aminopeptdases (libertam o aminocido da extremidade amina) e as

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dipeptdases dizem-se exopeptdases porque atuam em ligaes peptdicas
das extremidades e da sua ao cataltica resulta a libertao de
aminocidos. Embora sejam muito inespecficas cada uma das peptdases
atua preferencialmente em ligaes peptdicas que envolvam determinados
aminocidos; estas preferncias so diferentes de enzima para enzima. As
peptdases digestivas so capazes de catalisar a hidrlise das protenas da
dieta, das protenas que fazem parte das clulas da mucosa que
descamam (em constante renovao) assim como das prprias enzimas
digestivas (tambm elas so protenas).
A pepsina segregada no estmago como um zimognio inactivo
(pepsinogenio) que, em contacto com o pH cido do estmago, se hidrolisa
gerando a enzima activa (pepsina) e um polipeptdeo inactivo. A ativao do
pepsinognio tambm ocorre por autocatlise: a prpria pepsina tem
atividade hidroltica sobre o pepsinognio promovendo a ativao da
pepsina.
As protases de origem pancretica tambm so segregadas como
zimognios inactivos: o tripsinognio, o quimiotripsinognio, a pr-elstase
e as pr-carboxipeptdases A e B. No duodeno, a enteropeptdase, catalisa
a hidrlise do tripsinognio levando formao de tripsina. A tripsina
formada, tambm por ao hidroltica, ativa o prprio tripsinognio mas a
sua atividade maior quando atua no quimiotripsinognio, na pr-elstase
e nas pr-carboxipeptdases A e B; nestes casos formam-se,
respectivamente, a quimiotripsina, a elstase e as carboxipeptdases A e B.
A digesto aminocidos livres e polipeptdeos se d ao de ectoenzimas
(endopeptdases, aminopeptdases e dipeptdases) ancoradas na membrana
apical dos entercitos mas com o centro ativo voltado para o lmen. Estes
processos podem levar formao de aminocidos livres no lmen
intestinal mas a absoro pode ocorrer em fases menos avanadas da
digesto das protenas.
A absoro ocorre nos entercitos, cuja membrana apical tem mltiplas
projees em forma de digitiformes que se designam de microvilosidades.
No plo apical dos entercitos o transporte dos aminocidos envolve vrios
simporters em que, na maioria dos casos, o Na+ co-transportado com os
aminocidos. No caso de aminocidos com carga global positiva (como a
arginina e a lisina) o transporte tambm depende da aco da ATPase do
Na+/K+ j que a energia envolvida no processo o potencial elctrico
negativo no interior das clulas. No caso dos di- e tripeptdeos o nico
transportador conhecido um simporter peptdeo/H+ (PEPT1) altamente
inespecfico relativamente aos aminocidos constituintes do peptdeo
transportado [2]. A energia envolvida neste transporte a que resulta do
gradiente electroqumico do proto. Os protes tm tendncia a entrar nas
clulas devido ao potencial elctrico ser negativo no interior, acoplando (via
PEPT1) a entrada de di- e tripeptdeos. Os protes presentes no lmen
resultaram da aco de um trocador Na+/H+ que catalisa a troca de um

1 DIGESTO E ABSORO DE MACROMOLCULAS


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proto que sai por um io Na+ que entra a favor do gradiente
electroqumico.
Os di- e tripeptdeos e outros peptdeos incompletamente digeridos so
maioritariamente hidrolisados por peptdases do citoplasma dos entercitos.
No plo basal dos entercitos os mltiplos sistemas transportadores de
aminocidos so distintos dos que existem no plo apical e, na maioria dos
casos, so uniporters, no envolvendo co-transporte de ies inorgnicos. Na
maioria dos casos os aminocidos que entraram para os entercitos ou
foram a libertados via hidrlise de peptdeos entram na corrente sangunea
atravs do sistema porta heptico. No entanto, alguns aminocidos (com
particular destaque para a glutamina) so, em grande parte, oxidados nos
entercitos sendo aqui importantes nutrientes do ponto de vista energtico
[3]

Digesto e absoro de Lipdeos


As clulas podem obter cidos graxos por meio de trs fontes.
1 - gorduras presentes na alimentao.
2 - gorduras armazenadas nas clulas na forma de gotculas.
3 - (nos animais) gorduras recm-sintetizadas em um rgo e exportadas
para outro.
Obtm gorduras pela ingesto, armazenando-as no tecido adiposo, na forma
de triacilgliceris. O fgado pode converte os excessos de carboidratos a
gorduras. Em mdia 40% ou mais da energia diria necessria a um ser
humano, suprida pelos triacilgliceris.
O fgado, corao e o msculo esqueltico obtm mais da metade de suas
energias necessrias dos triacilgliceris. Apesar da identificao de uma
lipase lingual secretada pelas clulas da base da lngua, no h digesto
salivar dos lipdeos devido a no haver um refluxo para a boca. Dessa
forma, a identificao de uma lipase gstrica provavelmente corresponde
quela secretada pela lngua. Porm, o pH extremamente cido do
estmago no possibilita a ao integral desta lipase gstrica, diminuindo a
velocidade de sua ao enzimtica, havendo apenas a quebra de algumas
ligaes de steres de cidos graxos de cadeia curta. Em crianas lactentes,
entretanto, o pH gstrico aproxima-se bastante da neutralidade o que indica
que a lipase gstrica pode ter ao na digesto das gorduras do leite.
Mesmo assim, esta digesto no eficiente devido as gorduras no estarem
emulsificadas o que dificulta a ao desta enzima hidroltica. A ao gstrica
na digesto dos Lipdeos, portanto, est relacionada com os movimentos
peristlticos do estmago, produzindo uma emulsificao dos lipdeos,
dispersando-os de maneira equivalente pelo bolo alimentar. A chegada do
bolo alimentar acidificado no duodeno induz a liberao de hormnio
digestivo colecistocinina (um peptdeo de 33 aminocidos, tambm
denominado pancreozimina) que, por sua vez, promove a contrao da

1 DIGESTO E ABSORO DE MACROMOLCULAS


5
vescula biliar, liberando a bile para o duodeno. Os cidos biliares so
derivados do colesterol e sintetizados nofgado. So denominados primrios
(cido clico, tauroclico, glicoclico, quenodesoxiclico e seus derivados)
quando excretados no duodeno, sendo convertidos em secundrios
(desoxiclico e litoclico) por ao das bactrias intestinais. A bile, ainda,
excreta o colesterol sanguneo em excesso, juntamente com a bilirrubina
(produto final da degradao da hemoglobina). A colecistocinina possui,
ainda, funo de estmulo do pncreas para a liberao do suco pancretico,
juntamente com outro hormnio liberado pelo duodeno, a secretina. O suco
pancretico possui vrias enzimas digestivas (principalmente proteases e
carboidratases) sendo a lipase pancretica a responsvel pela hidrlise das
ligaes steres dos lipdeos liberando grandes quantidades de colesterol,
cidos graxos, glicerol e algumas molculas de mono-acil-gliceris

2- Via glicolitica e sua regulao hormonal e


enzimtica
Via glicolitica
A via glicoltica uma via metablica, que ocorre no citosol, responsvel por
quebrar a molcula de glicose nos tecidos uma srie de 10 reaes que
prepara a glicose para o fornecimento de energia. No entanto, fornece
tambm vrios precursores para outros processos, tais como sntese de
aminocidos, por exemplo. . Assim, torna-se fundamental haver uma
regulao rigorosa da gliclise, de forma a que a clula possa responder a
diferentes necessidades de ATP ou de outros metabolitos. Durante os seus
estudos acerca da fermentao da glicose, Louis Pasteur descobriu que a
taxa e a quantidade de glucose consumida era superior em condies
anaerbicas do que em condies aerbicas! primeira vista isto pode
parecer estranho, pois normalmente associa-se o metabolismo aerbico a
algo mais vantajoso para a clula. A via glicoltica pode acontecer
aerobicamente ou anaerobicamente. Nesta, o rendimento de apenas 2
molculas de ATP, enquanto a via aerbica, o rendimento e de cerca de 38
ATP, sendo muito mais vantajosa.
Os cinco primeiros passos da reao so denominados fase de investimento
(a glicose transformada em gliceraldedo=3=P por meio de uma via em que
no h ganho de ATP, mas sim, uso de energia). Para isto duas molculas de
ATP so consumidas nos passos 1 e 3, que so reaes irreversveis. Os
passos de 6 a 10 compe a chamada fase de ganho de energia onde o
gliceraldeido=3=P transformado em piruvato, produzindo quatro
molculas de ATP, produzindo 2 ATPS nos passos 7 e 10 e tendo um
rendimento geral de 2 ATP e 2 NADH (formado no passo 6). Embora o passo
7 seja reversvel o passo 10 irreversvel. A formao de piruvato a partir
da glicose tambm pode ocorrer de forma anaerbica, sendo transformada
em lactato (como nos msculos lisos).

Fase de investimento
(1) glicose (2) glicose-6-fosfato (3) frutose-6-fosfato (4) frutose-1,6bifosfato (5) diidroxiacetona-fosfato e gliceraldedo-3-fosfato
Fase de ganho (resultado duplicado)
(5) gliceraldedo-3-fosfato (6) gliceraldedo-3-fosfato-desidrogenase (7)
1,3-bifosfoglicerato (8) 3-fosfoglicerato (9) 2-fosfoglicerato (10)
Piruvato.
A gliclise possui 10 reaces, sendo que 3 delas so pontos de regulao
(reaces irreversveis). As enzimas que as catalizam so a hexocinase
(reaco 1), PFK-1 (reaco 3) e piruvato cinase (reaco 10). Como estas
reaces so os passos limitantes da gliclise, alteraes na velocidade de
actuao das respectivas enzimas vo alterar a velocidade global da via
glicoltica.

FASE DE INVESTIMENTO
A glicose, para entrar e ser armazenada dentro das clulas, deve ser
fosforilada. Para isso, a enzima glicoquinase (no tecido heptico) ou a
hexocinase (nos demais tecidos) retira uma partcula de fsforo de um ATP e
o introduz na molcula deste carboidrato, formando a glicose-6-fosfato. Esta
constitui um substrato da enzima fosfoglico-isomerase, responsvel por
convert-la em frutose-6-fosfato. A fosfofruto-cinase-1 a enzima
responsvel pelo uso de mais uma molcula de ATP nesta via de
investimento, formando frutose-1,6-bifosfato, uma molcula de 6 carbonos
que pode ser degradada em 2 molculas menores (diidroxiacetona-fosfato e

gliceraldedo-3-fosfato, cada uma com 3 tomos de carbono) atravs da


ao da aldolase. Destas duas molculas menores, apenas o
gliceraldedo=3=P capaz de participar da 2 fase da via glicoltica.
Das 3 enzimas regulatrias, a principal a PFK-1. Isto pode parecer
estranho, pois realmente o que era mais lgico era que a principal enzima
regulatria fosse a primeira Mais uma vez, existe uma explicao muito
simples para tal no ocorrer. O que se passa que a hexocinase uma
enzima comum tambm a outros processos metablicos (sntese de
glicognio e via das pentoses fosfato). Por outras palavras, apesar de ser
uma enzima regulatria, no exclusiva da gliclise. Sendo assim, o
principal ponto de regulao da gliclise ter que ser o segundo, ou seja, a
reaco catalisada pela PFK-1. Nesta parte da regulao prefervel
perceber porque que determinadas molculas activam e outras inibem a
via metablica, evitando assim decorar listas infindveis de moduladores
Claro que nem sempre possvel fazer um raciocnio directo para perceber
porque que algumas molculas funcionam como activadores e outras
como inibidores, mas sempre que for possvel eu vou desenvolver essa
ideia Vamos ento passar a uma listagem dos principais moduladores da
gliclise.

Regulao Enzimtica
Activadores da hexocinase:
A. Frutose-1-fosfato (fgado) Compete com a frutose-6-fosfato para a
protena reguladora da glucocinase, cancelando o seu efeito inibitrio.
B. Fosfato inorgnico (Pi) um interveniente no processo glicoltico
(intervm na reaco 6) pelo que faz sentido que a ter um papel
regulatrio, seja um papel estimulador.
Inibidores da hexocinase:
A. Glucose-6-fosfato (msculo) Faz sentido que funcione como inibidor,
pois o produto da reaco. Se temos muito produto, no vamos
precisar de continuar a produzir mais
B. Frutose-6-fosfato (fgado) o produto da reaco seguinte (reaco
2), mas pode ser interpretado da mesma forma que o anterior. Ou
seja, se estamos a acumular o intermedirio formado a partir do
produto da reaco, no adianta continuarmos a sintetizar mais
produto. Esta inibio ocorre atravs de uma protena denominada
protena reguladora da glucocinase.

Activadores da PFK-1:
A. Frutose-2,6-bisfosfato
(fgado)

Regulador
alostrico
mais
significativo da PFK-1, reduzindo a sua afinidade para os inibidores
ATP e citrato. produzida em resposta insulina e degradada em
resposta ao glucagon.
B. Frutose-6-fosfato o substrato, portanto faz sentido que se temos
muito substrato a enzima seja activada.
C. ADP e AMP So produzidos quando se gasta ATP, ou seja, sinalizam
um estado energtico em baixa. Sendo assim, faz todo o sentido que
activem a gliclise, de forma a que a clula possa repor os seus
valores energticos normais. Activam a enzima porque aliviam a
inibio causada pelo ATP.
Inibidores da PFK-1:
A. Glucagon (fgado) Esta hormona produzida numa situao de
hipoglicemia e tem como objectivo elevar a concentrao de glucose
no sangue. Portanto, faz todo o sentido que iniba a gliclise, pois este
processo gasta glucose, o que vai acentuar ainda mais a reduzida
concentrao
sangunea
de
glucose.
Conforme
referido
anteriormente, o glucagon diminui os nveis de frutose-2,6-bisfosfato.
B. ATP O principal objectivo da gliclise produzir energia (ATP).
Portanto, se a clula j tiver ATP, faz todo o sentido que a gliclise
seja inibida, impedindo assim um gasto desnecessrio de um
combustvel metablico to precioso como a glucose! O ATP inibe a
PFK-1 porque diminui a afinidade da enzima para o seu substrato, a
frutose-6-fosfato.
C. Citrato Acentua o efeito inibitrio do ATP. Esta molcula o primeiro
intermedirio do passo seguinte do catabolismo aerbico, o ciclo de
Krebs. Portanto, se se esto a acumular intermedirios do ciclo de
Krebs, no adianta continuar a efectuar gliclise.
D. Fosfoenolpiruvato um intermedirio da gliclise formado na
penltima reaco. Ora, se est a acumular-se este intermedirio, as
reaces anteriores tm que ser inibidas, de forma a impedir uma
acumulao ainda maior dessa molcula.
E. H+ Esta enzima particularmente sensvel a alteraes de pH,
funcionando como um interruptor que se desliga, por exemplo,
quando efectuamos uma fermentao lctica (produz H+) exagerada,
impedindo uma acumulao de H+ ainda maior.
Activadores da piruvato cinase:
A. ADP O motivo o mesmo que j foi referido para a PFK-1, ou seja,
um indicador de um dfice energtico, pelo que vai levar a uma
activao da gliclise.
B. Frutose 1,6-bisfosfato um intermedirio da gliclise formado numa
reaco anterior catalisada pela piruvato cinase. Sendo assim, se se
esto a acumular intermedirios numa fase anterior, temos que
activar esta enzima, de forma a contrariar essa acumulao ( como

quando uma barragem acumula muita gua, e para repor os valores


normais necessrio abrir a comporta).
C. Desfosforilao (fgado) Induzida, por exemplo, pela insulina, o que
faz todo o sentido, tendo em conta que a insulina produzida numa
situao de excesso de acar no sangue (hiperglicemia) e vai activar
os processos (um deles a gliclise!) que consumam glucose, de
forma a baixar a concentrao sangunea de glucose.

Inibidores da piruvato cinase:


A. ATP um transportador de energia qumica e um dos produtos finais
da gliclise, logo, se existir j no preciso efectuar a degradao da
glucose. Diminui a afinidade da enzima para o fosfoenolpiruvato.
B. Acetil-coA a molcula na qual o produto desta reaco (piruvato)
convertido, no caso do catabolismo aerbico. Portanto, se se acumula
acetil-CoA, no fazia sentido continuar a sintetizar piruvato, pelo que
a enzima inibida.
C. cidos gordos de cadeia longa.
D. Fosforilao (fgado) Induzida, por exemplo, por aco do glucagon,
que, conforme referi anteriormente, vai ter como principal funo
elevar os nveis de glucose no sangue. Para tal, inibe, por exemplo, a
gliclise.
E. NADH tem potencial para originar molculas de ATP, pelo que
sinaliza um estado energtico em alta da clula. Nessa situao, no
preciso recorrer gliclise para obter mais energia.
F. Alanina Este aminocido (um dos 20 aminocidos standard) pode
originar piruvato (produto da reaco da piruvato cinase!) por
remoo do seu grupo amina. Portanto, se existe uma molcula que
pode originar directamente piruvato, no precisamos de estar a
gastar glucose para o produzir.

Consideraes finais
A integrao do metabolismo energtico e controlada principalmente pela
insulina e pelas aes que a ela se opem do glucagon e da adrenalina.
Alteraes nos nveis circulantes desses hormnios permitem ao organismo
estocar energia quando o alimento e fornecido em abundancia ou
disponibilizar da energia estocada, por exemplo, durante "crises de
sobrevivncia", como fome, leso grave e situaes de "luta ou fuga". A
insulina um hormnio polipeptdico produzido pelas clulas BETA das
ilhotas de Langerhans do pncreas. Sua biossntese envolve dois
precursores inativos, a pre-pr-insulina e a pr-insulina, que aps clivagens
sequenciais formam o hormnio ativo. O aumento na glicemia o sinal mais
importante para uma secreo aumentada de insulina. A sntese e a
liberao de insulina so diminudas pela adrenalina, que e secretada em
resposta a estresse, trauma ou exerccio intenso. A insulina aumenta a
captao de glicose e a sntese de glicognio, de protenas e de
triacilgliceris. Essas aes so mediadas pela ligao da insulina ao seu
receptor, iniciando uma cascata de eventos de sinalizao celular, incluindo
a fosforilao de uma famlia de protenas denominadas de substrato do
receptor de insulina (SRI). O glucagon e um hormnio polipeptdico
secretado pelas clulas a das ilhotas pancreticas. O glucagon, juntamente
com a adrenalina, o cortisol e o hormnio do crescimento (os "hormonios
contra-reguladores"), se ope a muitas das aes da insulina. O glucagon
atua na manuteno da glicemia durante perodos de potencial
hipoglicemia. O glucagon aumenta a glicogenlise, a gliconeogenese, a
cetogenese e a captao de aminocidos. A secreo do glucagon

estimulada por baixos nveis sanguneos de glicose, por aminocidos e pela


adrenalina. Sua secreo inibida por nveis elevados de glicose sangunea
e pela insulina. O glucagon liga-se a receptores de alta afinidade nos
hepatcitos. Essa ligao resulta na ativao da adenilato-ciclase, a qual
produz o segundo mensageiro AMP cclico. A posterior ativao da protena
cinase dependente de AMPc resulta na ativao ou inibio, por fosforilao,
de enzimas-chave da regulao do metabolismo de carboidratos e de
lipdeos. A hipoglicemia e caracterizada por: 1) sintomas no sistema nervoso
central, incluindo confuso, comportamento atpico ou coma; 2)
simultaneamente, nvel de glicose sangunea igual ou inferior a 40 mg/dl ; e
3) esses sintomas so resolvidos em minutes apos a administrao de
glicose. A hipoglicemia frequentemente ocorre em pacientes com controle
restrito no tratamento com insulina. O consumo e o metabolismo
subsequentes do etanol inibem a gliconeogenese, ocasionando hipoglicemia
em indivduos com depleo nos estoques de glicognio heptico. O
consumo de lcool pode tambm aumentar o risco de hipoglicemia em
pacientes que fazem uso da insulina.

3 - Formao de acetil-CoA; Ciclo de Krebs e


regulao hormonal e enzimtica
O piruvato uma molcula comum ao metabolismo de carboidratos, lipdios e
protenas. Ele tem vrios caminhos: se for anaerbico, forma lactato; se o metabolismo
for aerbico, forma acetil coenzima A, que d continuidade ao ciclo do cido ctrico ou
ciclo de Krebs. Este ciclo acontece na matriz mitocondrial.
FONTES E DESTINOS DA ACETIL CoA

Completa oxidao do grupamento acetil no ciclo dos cidos tricarboxlicos para


gerao de energia caso o organismo necessite. No fgado, converso de acetil CoA em
corpos cetnicos (acetoacetato e b-hidroxibutirato). Transferncia das unidades acetil
para o citosol para a biossntese de esteroides, e cidos graxos.

FORMAO DE ACETIL CoA A PARTIR DO PIRUVATO

A desidrogenao e a descarboxilao combinadas do piruvato em acetil-C..oA)


envolvem a ao sequencial de 3 diferentes enzimas, assim como de cinco diferentes
coenzimas ou grupos prostticos
E1: Piruvato desidrogenase Tiamino Pirofosfato (TPP), E2: Diidrolipoil Transcetilase
(cido lipico, CoA), E3: Diidropolil Desidrogenase (FAD e NAD)
flavina adenina dinucleotdeo (FAO), coenzima A (CoA), nicotinamida adenina
dinudeotideo (NAD) e LIPOATO.
Quatro vitaminas diferentes requeridas na nutrio humana so componentes vitais
desse sistema: tiamina (no TPP), riboflavina (no FAD), niacina (no NAD) e pantotenato
(na coenzima A).
Complexo da piruvato desidrogenase: Enzima localizada na matriz mitocondrial
presente em altas concentraes no msculo cardaco e rim. Realiza uma reao
irreversvel (alto valor negativo do delta Go) e representa a principal razo pela qual a
acetilCoA formado pela degradao dos cidos graxos no seja convertida em piruvato.
E1: Piruvato desidrogenase Tiamino Pirofosfato (TTP)
E2: Diidrolipoil Transcetilase (cido lipico, CoA)
E3: Diidropolil Desidrogenase (FAD e NAD)

Ciclo de Krebs (cido Ctrico)


FUNES DO CICLO DO CIDO CTRICO

Gerar equivalentes redutores (NADH e FADH2) que sero utilizados pelas


clulas para sntese de ATP na cadeia respiratria.
uma via anfiblica (serve tanto a processos catablicos quanto anablicos), em
que os intermedirios do ciclo tanto servem para processos catablicos quanto
para anablicos.
Produz a maior parte do CO2 (2 molculas) formado nos tecidos humanos;
Transfere o excesso de energia e intermedirios para a sntese de cidos graxos;
Fornece precursores para a sntese de aminocidos, protenas e cidos nuclicos
(oxaloacetato e o -cetoglutarato).
Fornece uma molcula de GTP, que corresponde a uma de ATP.

REAES DO CICLO DE KREBS (CIDO CTRICO)


O piruvato, molcula comum ao metabolismo de carboidratos (via glicoltica), lipdios e
protenas, sofre ao do complexo da piruvato desidrogenase, formando a acetil CoA
(com 2 carbonos em sua cadeia principal) e a primeira molcula de NADH desta etapa..
Deste modo, a acetil CoA pode entrar para participar do ciclo de Krebs. Logo no incio,
a acetilCoA e uma molcula de oxalacetato (4 carbonos) passam por uma reao de
condensao (catalisada pela enzima citrato sintase), formando o citrato (com 6
carbonos). Nesta reao, ocorre o uso de uma molcula de gua e a perda da CoASH. O
citrato passa por uma hidratao catalisada pela aconitase, formando isocitrato. Este, por
sua vez, sofre ao da isocitrato desidrogase e perde um tomo de carbono (na forma de
CO2) e um tomo de hidrognio (formando o segundo NADH da reao). Esta reao
caracterizada por esta dercarboxilao oxidativa, formando o cetoglutarato (com 5
carbonos). O cetoglutarato, graas a ao da cetoglutarato desidrogenase, recebe uma
CoA3SH, perde um tomo de carbono (na forma de CO2). Nesta reao (tambm
caracterizada por uma descarboxilao oxidativa) ocorre a formao de mais um NADH
e resulta na formao de uma nova molcula o succinil CoA (com 4 carbonos) que
dar continuidade ao ciclo.
O succinil CoA, por sua vez, sofre uma reao de fosforilao catalisada pela succinil
CoA sintetase, liberando a CoASH e formando o succinato. Este sofre uma
desidrogenao catalisada pela enzima succinato desidrogenase, formando FADH2 e
fumarato, que passa por uma hidratao catalisada pela fumarase, formando o malato.
Este, por ao da malato desidrogenase, forma o oxalacetato e mais uma molcula de
NADH. Este oxalacetato restaurado volta a participar do ciclo de Krebs ao ser
consensado a uma nova molcula de acetilCoA, dando continuidade ao ciclo. Portanto,
para cada acetilCoA que entra no ciclo de Krebs, temos o seguinte rendimento:
O citrato se forma j na primeira reao, em que h uma condensao do oxalacetato
com a acetil CoA, reao catalisada pela citrato sintase.
OBS4: O fluorocetato, substncia presente no veneno de rato, se liga com a CoA desta
primeira reao formando o monofluoracetil CoA. Nessa configurao, ele se condensa
com o oxaloacetato formando o monofluoracitrato, que inibe a ao da enzima aconitase

(que no reconhece este substrato), bloqueando assim, gradativamente e completamente,


o ciclo de Krebs. Isso resulta em uma carncia grande de energia pelo organismo, o que
leva a morte.
OBS5: A ingesto demasiada de carboidratos causa excesso de acetil-CoA, que,
entrando no ciclo de Krebs, gera um excesso de isocitrato. Este composto, quando em
excesso, inibe a ao da enzima isocitrato desidrogenase. Com isso, o isocitrato passa a
se acumular na mitocndria, e, por reverso, se converte em citrato novamente, que
escapa do ciclo na matriz mitocondrial para o citosol (por meio de transportadores). L,
este citrato ser degradado em acetil CoA e Oxaloacetato atravs da enzima citrato liase.
Estando no citosol, a acetil-CoA ser convertida em cidos graxos e colesterol por
biossntese. Por meio deste mecanismo, conclui-se ento que o excesso de carboidratos
engorda. FadH2 produz 1,5 ATP j o Nadh produz 2,5.

REGULAO DO COMPLEXO PIRUVATO DESIDROGENASE

A acetil CoA e NADH inibem o complexo de maneira competitiva.


Duas formas do complexo: ativa (forma desfosforilada) e a inativa (forma fosforilada).
A protena cinase Mg++ ATP3dependente responsvel pela inativao do complexo.
A fosfoprotena fosfastase Mg++ Ca++ dependente responsvel pela ativao do
complexo

4 - Metabolismo de carboidrato: glicognese e


glicogenlise e sua regulao hormonal e enzimtica
GLICOGNESE
O glicognio uma
molcula
de polissacardeo com ligaes (1;4), possuindo inmeras ramificaes de ligao -(1;6). Desse
polissacardeo, apenas uma extremidade redutora e o restante,
extremidades no redutoras. a partir dessas extremidades no
redutoras das ramificaes que, dependendo da necessidade do
organismo, so liberadas as molculas de glicose simultaneamente.
Aps 2h de ter sido ingerida, a glicose chega a 140mg/dl de sangue,
sendo ento absorvida pelas clulas para s ento ser armazenada,
aps a secreo de insulina. Para esse armazenamento, a glicose
deve ser fosforilada pela enzima hexocinase, aprisionando-se dentro
das clulas. No formato de glicose-6-fosfato ela pode ento dar incio
a 3 vias distintas: a glicognese (armazenamento em forma de
glicognio), a via glicoltica (uso de glicose para fornecimento de
energia para todo o corpo) ou a via das pentose fosfato.

Uma vez que o glicognio no to reduzido quanto cidos graxos,


no to rico em energia. Porm a energia armazenada no glicognio
prontamente mobilizada. Diferente dos cidos graxos a glicose pode
ser liberada e mesmo em condies hipxicas ser usada ao contrrio
de cidos graxos. O glicognio ao ser sintetizado armazenado no
fgado ou msculos, sendo utilizado como fonte de energia, entre
uma refeio e outra, quando os nveis glicmicos caem.
ATIVAO DA GLICOSE E SUA ADIO MOLCULA DE GLICOGNIO

O glicognio sintetizado por molculas de alfa-D glicose. O processo


ocorre no citosol e necessita de suprimento de energia atravs de ATP
e UTP. O glicognio ao ser sintetizado armazenado no fgado ou
msculos, sendo utilizado como fonte de energia, entre uma
refeio e outra, quando os nveis glicmicos caem. Esse glicognio
pode ser formado a partir da adio de glicose a uma cadeia de
glicognio pr- existente ou atravs de uma protena iniciadora
chamada glicogenina, necessria para a sntese de glicognio quando
no h mais reserva deste.

Sntese de UDP Glicose:


A alfa-D glicose ligado a uridina difosfato (UDP) a fonte de todos os
resduos glicosil de uma molcula de glicognio j preexistente que
esta crescendo. A UDP glicose sintetizada pela enzima UDP-glicose
pirofosforilase. A ligao de alta energia entre um prirofosfato, que
um outro produto da reao, hidrolisada para dois fosfatos
orgnicos pela pirofosfatase, que garante que a reao da UDPglicose pirofosfatase siga na direo de produo de UDP-glicose.
Formao da UDP-glicose:
Glicose + ATP Glicose-6-fosfato + ADP
./ hexocinase
Glicose-6-fosfato Glicose-1-fosfato
./ fosfoglicomutase
Glicose-1-fosfato + UTP UDP-Glicose + PPi
./ UDP-glicose pirofosforilase
importante lembrar que a glicose 6 fosfato convertida em glicose
1 fosfato pela fosfoglicomutase. A glicose 1-6 bifosfato um
intermedirio obrigatrio da reao.
GLICOGENINA COMO ACEPTOR DE RESDUOS DE GLICOSE

A glicognio-sintase responsvel por fazer as ligaes alfa 1-4 e no


pode iniciar a sntese das cadeias utilizando a glicose livre como
aceptor de uma molcula de glicose da UDP-glicose. Ao contrrio, a
glicognio-sintase s capaz de alongar a cadeia de alongar as
cadeias de glicognio.
Na ausncia de um fragmento de licognio, a glicogenina funciona
como primer (iniciador), o lado do grupo hidroxil da cadeia especfica
de tirosina serve como incio enquanto o glicosil adicionado. A
reao catalisada pela enzima glicogenina. A glicogenina
autocatalisa a adio de oito unidades de glicose provenientes da
UDP- glicose. Essa cadeia serve como aceptor dos resduos de
glicoseproduzindo ligaes entre os carbonos 1 e 4.
ALONGAMENTO DAS CADEIAS DE GLICOGNIO
O alongamento das cadeias de glicognio envolve a transferncia da
glicose do UDP-glicose para a extremidade no redutora para a parte
onde ir se formar uma nova ligao glicoltica entre a hidroxila
redutora do carbono 1 da glicose ativada com o carbono 4 da glicose
aceptora.

FORMAO DE RAMIFICAES
O glicognio um polmero ramificado. As ramificaes so
importantes porque aumentam a solubilidade do glicognio e a
velocidade de sntese e de degradao da molcula.
As ramificaes so formadas em um intervalo de oito a doze
resduos de glicosil. As ramificaes aumentam o nmero das
extremidades no redutoras nas quais novos resduos de glicose
podem ser adicionados ou removidos. A ramificao catalisada pela
enzima ramificadora. As ligaes -(1,6), encontradas no ponto de
ramificao

so formadas

pela enzima ramificadora do

glicognio: Amilo (1,4)(1,6) transglicosilase.


OBS4: Enquanto a glicognio sintase adiciona cerca de 11 resduos
de glicose na formao da cadeia de glicognio, a enzima
ramificadora transfere certos segmentos de glicose para a ligao (1;6), tornando a cadeia de glicognio mais ramificada,
para ento
haver uma maior demanda de glicose.

GLICOGENLISE
a quebra de glicognio pelo fgado (para os demais tecidos do
corpo) ou pelo tecido muscular (para uso prprio exclusivo) para a
liberao de glicose e utilizao desta para obter energia. Em uma
hipoglicemia ou durante exerccio fsico, os hormnios glucagon e
adrenalina ativam as enzimas da glicogenlise. O glicognio heptico
aquele que contribui para o aumento da glicemia. O glicognio do
msculo serve para a via glicoltica, para produo de ATP. O
glicognio uma
molcula
de polissacardeo com ligaes (1;4), possuindo inmeras ramificaes de ligao -(1;6). Desse
polissacardeo, apenas uma extremidade redutora e o restante,
extremidades no redutoras. a partir dessas extremidades no
redutoras das ramificaes que, dependendo da necessidade do
organismo, so liberadas as molculas de glicose simultaneamente
OBS5: O glicognio armazenado pelo fgado pode ser utilizado como
forma de energia para os diversos tecidos do corpo devido a este
rgo possuir a enzima glicose-6-fosfatase, que retira a glicose-6fosfato da clula, podendo ser utilizada, ento, como fonte de
energia. Diferentemente dos msculos, que no possuem essa
enzima. A nica maneira que o msculo pode servir como tecido
de reserva energtica por meio da via glicoltica anaerbica,
dando origem ao lactato, que entra na gliconeognese no prprio
fgado

Para que haja a glicogenlise,


o hormnio glucagon deve ser
secretado na corrente sangunea. Esse hormnio, ao ser captado por
seus respectivos receptores nas clulas, ele ativa a protena G
estimulante, que por sua vez ativa a enzima adenilato (adenilil)
ciclase no interior da membrana. Essa enzima transforma ATP em
AMPCclico, que por sua vez ativa a protena quinase dependente de
AMPC (PKA, que s ativada quando a concentrao de AMPC est
alta). Essa PKA em atividade inibe a glicognese, por ativar a
fosforilao de algumas enzimas:
A PKA fosforila (inativa) a glicognio sintetase, a enzima produtora de
glicognio (glicognese).
A PKA fosforila (ativa) a fosforilase-quinase, enzima que tem como
funo fosforilar (ativar) a enzima glicognio fosforilase, que
promove, de fato, a glicogenlise.

A PKA fosforila tambm a protena inibidor-1 (ativa), a qual inibe a


atividade da enzima fosfatase-protica, que faria a desfosforilao
da fosforilase
quinase e, consequentemente, da fosforilase
(enzima supra citada, responsvel pela glicogenlise). Isso diminui a
desfosforilao das enzimas responsveis pela degradao do
glicognio.

Ento, com o aumento da PKA e a ativao da fosforilase, possvel


que ocorra a glicogenlise:
Enzimas da Glicogenlise
1. GLICOGNIO FOSFORILASE quebra as ligaes 14
colocando, ao mesmo tempo, fosfato inorgnico no carbono 1
da molcula de glicose e liberando glicose-1-fosfato. Esta
quebra ocorre at que sobrem 4 molculas de glicose na
ramificao.

2. ENZIMA DESRAMIFICADORA DO GLICOGNIO, que uma


transferase, transfere as 3 ltimas molculas que esto em
ligao 14 para a ponta da cadeia, sobrando apenas 1
molcula em ligao 16.
3. 16 GLICOSIDASE (FOSFOGLICOMUTASE) quebra a
ligao 16, liberando glicose. O que sobra um
polissacardeo linear que continua a ser quebrado pela
glicognio fosforilase, at que sobrem 4 molculas de glicose
ligadas na glicogenina.

1. O glicognio uma molcula ramificada. A fosforilase libera os


resduos de glicose que esto nas extremidades no redutoras
simultaneamente,
para que haja uma grande demanda de
glicose, justamente na ligao -(1;4). Note que o glicognio
possui apenas uma extremidade redutora
2. A fosforilase libera a glicose na forma de glicose-1-fosfato,
sendo transformada em glicose-6-fosfato (no permevel
membrana plasmtica) atravs da enzima fosfoglicomutase.
3. A glicose-6-fosfatase (do fgado) converte a glicose-6-P em
glicose (permevel membrana), que ser transferida ao sangue
para ser usada pelos demais tecidos do corpo como fonte de
energia.
OBS6: Acontece que o glicognio uma molcula ramificada, e a
fosforilase s atua at o 3 resduo de glicose de uma ramificao.
Como isso, entra em ao a enzima 1-4-glicano transferase,
que transfere esse trio de glicoses para outra extremidade da
molcula de glicognio para, s ento, serem hidrolisadas
novamente pela fosforilase. A glicose restante da ramificao
hidrolisada pela enzima 1-6-glicosidase.
OBS7: A fosforilase muscular difere da fosforilase heptica
pois
aquela pode ser ativada independentemente de AMPC,
ativando-se pela liberao de Ca2+ no citoplasma das fibras
musculares no momento da contrao.
A glicogenlise continua acontecendo at que o indivduo
se alimente e restitua seus nveis normais de glicose no sangue.

Degradao Lisossomal do glicognio

Um pequena poro de glicognio (1 a 3 %) degradado nos


lisossomos pela enzima 1-4 glicogenase (ou maltase cida). O
objetivo desta via ainda incerto. Embora a deficincia desta enzima
acumula glicognio nos em vacolos lisossomais , resultando em uma
doena grave chamada doena de Pompe tipo 2.

DEGRADAO DO GLICOGNIO NO FGADO PELA EPINEFRINA


A epinefrina um hormnio hiperglicemianete (como o glucagon)
para situaes
de perigo
ou fuga, em que o SNC necessita
urgentemente de glicose como fonte de energia. Ela se liga a
receptores ou -adrenrgicos:
Quando ela se liga a receptores -adrenrgicos, realiza a
mesma ao do glucagon:
ativando
a adenilil
ciclase,
aumentando as concentraes de AMPC, estimulando os
processos de glicogenlise.
Quando ela se liga a receptores -adrenrgicos, ela estimula
a fosfolipase C, enzima que forma inositol-1,4,5-trifosfato
(IP3) e diacilglicerol a partir de 2+ fosfatidil-inositol-4,5difosfato (PIP2). O IP3 libera Ca no citoplasma de clulas
musculares, estimulando a glicogenlise. O diacilglicerol
inibe aao da glicognese

CONTROLE NEURAL DA DEGRADAO DE GLICOGNIO NO


MSCULO ESQUELTICO
A fosforilase muscular, como foi dito previamente, diferente da
fosforilase heptica. Ela possui 4 subunidades: e (onde ocorrer a
fosforilao), (gama, stio ativo) e (delta, a calmodulina, que ser
estimulado pelo clcio). Durante o impulso nervoso, h
despolarizao da membrana plasmtica eliberao de clcio pelo
retculo endoplasmtico liso. Quando ocorre a liberao de clcio na
fibra muscular, ativa-se o stio ativo da fosforilase muscular,
iniciando a glicogenlise.
OBS8: Quando o glucagon no est em ao, a insulina, para
manter a homeostase, estimula a sntese de glicognio no msculo e
no fgado. A insulina estimula a sntese de glicognio no msculo e
no fgado. Esse hormnio, ao se ligar com seus receptores, ativa a
enzima fosfodiesterase que converte AMPC em AMP, diminuindo os
nveis de AMPC, causando a inativao da PKA e da fosfatase
quinase e a fosforilase, inibindo a glicogenlise. Isso ocorre logo aps
a alimentao, em que os nveis de glicose se elevam e a insulina
liberada para que ocorra a glicognese por ao da glicognio
sintetase

IMPORTNCIA DA SNTESE E DA DEGRADAO DO


GLICOGNIO
1. A glicognese e glicogenlise regulam o nvel de glicose no
sangue e fornecem uma reserva de glicose para a atividade
muscular.
2. Ambas ocorrem por vias diferentes de reaes, com
diferentes enzimas.
3. A regulao da sntese e do metabolismo do glicognio
efetuada por efetores alostricos e por fosforilao.
Quando a insulina est elevada, aumenta-se a glicognese,
como forma de armazenamento de glicose para futuras
necessidades.
Quando
o
glucagon
est
elevado,
aumenta-se
a
glicogenlise, devido o aumento da concentrao do AMPC
(que o efetor alostrico).

OBS8: Efetor alostrico uma enzima que possui um stio ativo,


um stio de ligao do substrato e um stio alostrico (difere dos
outros stios de ligao). Funciona estimulando (efetor alostrico +)
ou inativando (efetor alostrico -) outras enzimas. Ex: O AMPc
um efetor alostrico positivo da fosforilase e efetor alostrico
negativo para a glicognio sintase.

5 - Metabolismo de carboidrato: Gliconeogenese e


sua regulao hormonal e enzimtica
GLICONEOGENESE
Aps uma refeio rica em carboidratos, os nveis de glicose se elevam.
Nesse momento, a insulina liberada facilitando a captao de glicose
pelas clulas, sendo fosforilada para seguir trs caminhos. Um desses
caminhos o armazenamento e forma de glicognio, que durante os
intervalos das refeies, ser degradado para fornecimento de energia
com o auxlio da liberao de glucagon. Porm, esse glicognio se
esgota em um prazo de 18 a 24 horas. Em um jejum prolongado, o
organismo lana mo de outro meio parabuscar energia, como a
gliconeognese ou a liplise (-oxidao). A gliconeognese a
formao de glicose a partir de substncias que no so carboidratos:
piruvato, lactato, alanina e glicerol. uma via universal encontrada em
todos os animais, vegetais, fungos e microorganismos.
OBS8: A alanina utilizada na gliconeognese garantida pela dieta
(resultado da degradao protica), pois o organismo dificilmente utiliza
protenas armazenadas no corpo (massa magra), uma vez que elas so
essenciais para inmeras outras funes.
A gliconeognese, assim como na gliclise, ocorre por meio de 10
reaes (que resultam em piruvato). A diferena, que a primeira se d
no percurso inverso da segunda, em que teremos piruvato dando origem
a glicose. Sete, das 10 enzimas da gliclise, so as mesmas. Mudam
apenas as enzimas das reaes irreversveis (hexocinase 1;
frutocinase-1 3; e piruvato quinase-10).

FORMAO DE GLICOSE A PARTIR DO LACTATO


O lactato formado a partir de piruvato quando a via glicoltica segue na
ausncia de oxignio, como em um msculo em atividade intensa. Vale
lembrar tambm que, nessa condio anaerbica, at o NAD reoxidado.
Na presena de O2, o piruvato segue o ciclo de Krebs, resultando em CO2 e
H2O. O glicognio quebrado pela via glicoltica at formar piruvato
(muscular), que ser transformado em lactato pela enzima lactato
desidrogenase. Este cair na corrente sangunea para ser novamente
transformado em piruvato no fgado pela mesma enzima (reao reversvel),
para seguir a via da gliconeognese, transformando-se em glicose-6-fosfato
para ser disponibilizada para os diversos tecidos para obteno de energia.
Ao chegar aos hepatcitos, o piruvato entra nas mitocndrias, pois s esta

organela possui enzimas capazes de transformar o piruvato em uma


substncia gliconeognica.
OBS9: Indivduos que tem deficincia na enzima biotinase, vo sofrer de
hipoglicemia por no acontecer a gliconeognese, que tende a manter
constante os nveis glicmicos (homeostase). O exame desta enzima parte
do teste do pezinho. OBS10: A gliconeognese ocorre no citoplasma,
apenas essa perquena parte das reaes (ao lado) ocorre nas mitocndrias
para que o lactato seja convertido em uma substncia gliconeognica
(oxaloacetato).

a)

Lactato formado a partir do Piruvato (formado pela via


glicoltica). Nos msculos o Piruvato convertido em lactato pela
lactato desidrogenase. b)Lactato atravs da corrente sangunea vai
para o fgado. c)No fgado, o lactato convertido em piruvato pela
ao da

lactato desidrogenase

VIA DA GLICOSE A PARTIR DO GLICEROL


O glicerol produzido pela liplise dos triglicerdeos no fgado. Ele
fosforilado pela glicerol cinase, formando o glicerol-3-P. Este se transforma
em diidroxiacetona-P, atravs da enzima glicerol-3-P-desidrogenase. So
necessrios 2 molculas de glicerol (3 C), uma forma diidroxiacetona-P e a
outra gliceraldedo-3-P. Juntas formam a frutose-1,6-bifosfato, a partir da
segue as reaes da gliconeognese para a formao da glicose.

VIA DA GLICONEOGNESE A PARTIR DA ALANINA


No msculo, o piruvato resultante da gliclise, pode ser convertido em
alanina pela reao de transaminao. A alanina vai para a corrente
sangnea e segue para o fgado. No fgado, a alanina convertida
novamente em piruvato, e este usado para produzir glicose pela via
gliconeognese em um processo semelhante ao do lactato.
OBS14: Reao de transaminao: um aminocido se liga a um -cetocido
e seu grupo amino transferido, tornando-se em outro aminocido.

CONVERSO DE PIRUVATO A GLICOSE


O piruvato no forma o fosfoenolpiruvato (reao irreversvel). d) O piruvato
penetra na mitocndria e sofre uma carboxilao pela ao da piruvato
carboxilase, formando oxaloacetato. Essa enzima requer biotina como
cofator. e) O oxaloacetato no transportado para o citosol e
transformado em malato pela malato desidrogenase, a qual atravs de
transportadores de membrana transportado para o citosol. f) No citosol, o
malato transformado em oxaloacetato pela malato desidrogenase
citoslica. g) O oxaloacetato descarboxilado pela fosfoenolpiruvato
carboxicinase, formando o fosfoenolpiruvato. h) O fosfoenolpiruvato, atravs
das reaes da gliconeognese, forma a glicose-6-P, a qual pela ao de
glicose-6-fosfatase, forma a glicose. OBS11: A glicose formada pela via
gliconeognica segue pela corrente sangnea e usado como fonte de
energia pelos msculos e outros tecidos.OBS12: Reaes da via glicoltica
que no so utilizadas pela gliconeognese.

6 - METABOLISMO DE LIPDEOS (SNTESE DE


TRIACILGLICERIS E CIDOS GRAXOS) E SUA
REGULAO HORMONAL E ENZIMTICA
BIOSNTESE DE CIDOS GRAXOS
PANORAMA

A lipognese o processo de sntese endgena de cidos graxos. A principal


fonte a partir da qual o organismo sintetiza cidos graxos so os
carboidratos, quando esto na forma de acetil CoA. Adotando-se dietas
ricas em carboidratos, o excesso de glicose convertido em glicognio no
fgado, quando na presena da insulina. Como esse armazenamento
limitado, a glicose entra para a via das pentoses-fosfato ou para a via
glicoltica, quando na presena do glucagon. O piruvato, produto dessa via
glicoltica, convertido em acetil CoA, por meio do complexo da piruvato
desidrogenase (reao irreversvel).
Dessa forma, com uma ingesto
elevada de carboidratos, o fgado passa a produzir grandes demandas de
ATP via Ciclo de Krebs. Esse ATP, quando produzido em grandes
quantidades, atua como modulador negativo do ciclo de Krebs, pois inibe a
enzima isocitrato desidrogenase. Comea ento a haver um acmulo de
isocitrato na mitocndria e, consequentemente, acmulo de citrato, uma
vez que a reao citrato isocitrato reversvel. Esse citrato acumulado sai
da mitocndria e, no citoplasma, sofre ao da enzima citrato liase e, com
gasto de energia, forma o oxaloacetato e acetil CoA, usando para isso uma
CoA-SH. a partir desse Acetil CoA, no citoplasma, que o organismo
sintetiza cidos graxos e colesterol.

Alm da possibilidade de entrar no Ciclo de


Krebs, o Acetil-CoA o precursor na sntese
de lipdios. E justamente esta reao de
converso
do piruvato a acetil-CoA
que
determina a impossibilidade dos animais de
fazer o inverso: a converso de lipdios em
carboidratos
no possvel dada a
irreversibilidade desta reao. Os animais
no possuem qualquer forma de sintetizar
carboidratos partindo de um nmero de
carbonos inferior a 3.
OBS1: O oxaloacetato presente no citoplasma, aps a converso de
citrato em OAA e em acetil CoA, sofrer uma reduo, se convertendo em
malato, que por meio da enzima mlica, o converte em piruvato, gerando
NADPH.
A sntese de cidos graxos requer uma grande quantidade de NADPH, cuja
fonte oriunda da Via das Pentoses- Fosfato e por meio dessa converso do
malato em piruvato. Para que haja sntese de cidos graxos, essencial um
correto funcionamento da via das pentoses fosfato: uma molcula de
cido graxo com 16 carbonos, por exemplo, requer 14 molculas de NADPH
para sua formao.

BIOSSNTESE DOS CIDOS GRAXOS

Para que haja sntese de cidos graxos, necessrio a presena de dois


compostos fundamentais: o acetil CoA e malonil CoA. Este, sintetizado
a partir da prpria acetil CoA. Carboxilao da Acetil-CoA para formar
Malonil-CoA. A primeira reao que ocorre com o Acetil CoA no
citoplasma a sua carboxilao, pela ao da enzima Acetil CoA
Carboxilase (dependente do co-fator biotina). Como a acetil CoA tem
apenas 2 carbonos, ela recebe um carbono de ons bicarbonatos para

formar o malonil CoA.

A sntese de cidos graxos no organismo ocorre no citoplasma, a partir de


duas substncias primordiais: acetil CoA e Malonil CoA. Essa biossntese
realizada a partir de um complexo enzimtico chamado de Acido Graxo
Sintetase. Esse complexo consiste em um conjunto de enzimas com
mltiplas atividades, apresentando dois stios principais e distintos, cada
um com seu grupo sufidrila.

No stio 1, em que a sufidrila se liga ao aminocido cistena (Cys), liga-se


um radical acila com qualquer quantidade de carbonos. No stio 2,
em que a sufidrila se liga a uma protena carreadora de acila (PCA) e ao
cido pantodmico, liga-se sempre um malonil CoA. Dos radicais acila, o
mais simples o acetil, que tem apenas 2 carbonos.

Inicialmente, a acetil CoA se liga


no stio ativo 1 e, no stio ativo 2,
liga-se o malonil CoA.
A primeira reao propriamente
dita

uma
reao
de
condensao, em que a acetil CoA
se condensa com a malonil CoA por
meio da ao da enzima cetoacil
sintase. Nessa
reao,
h
a
liberao
de
um
carbono,
formando, assim, uma cetona de 4
carbonos no stio 2.
O prximo passo a reduo da
cetona do stio 2
pela enzima
cetoredutase, formando um lcool.
Nessa reao, utilizado a
primeira molcula de NADPH
(reduzido), liberando ao final um
NADP+ (oxidado).
Esse lcool passa por uma
desidratao,
por
meio
da
enzima desidrase, ocorrendo a
liberao de H2O e a formao
de uma insaturao entre os
cabonos 2 e 3.
Acontece agora, o ultimo passo
de
um
primeiro
ciclo:
o
composto do stio 2 passa por mais
uma reduo por meio da enzima
enoil redutase, formando assim
um composto acil com 4 carbonos,
ou seja, um cido graxo inicial de 4
carbonos. Nessa reao, tem-se a
utilizao da segunda molcula de
NADPH.
Em
seguida,
a
enzima
tioesterase transfere esse grupo acil que estava no stio 2 para o
stio 1. Deixando livre o stio ativo 2, uma nova molcula de malonil
CoA pode se ligar ao seu grupo sufidrila para iniciar um novo ciclo
(condensao, reduo, desidratao, reduo) para que seja

adicionado mais dois carbonos a esse grupo acil, at formar um novo


grupo acil, agora com 6 carbonos.
Esse ciclo se repete, apartir da ao da enzima tioesterase (que libera
o stio 2), at a formao de um cido graxo par do qual o organismo
necessita no momento. A cada ciclo, ocorre a adio de 2 carbonos
ao cido graxo, o gasto de 2 molculas de NADPH e 2 molculas
de ATP: uma para formar acetil CoA a partir de citrato e outra
para formar malonil CoA apartir de do acetil CoA.
OBS2: Perceba que a biossntese dos cidos graxos a partir do acetil
CoA forma apenas cidos graxos com um nmero par de carbonos.

OBS3: Na lipognese, h duas grandes fontes de NADPH: a via das pentoses


fosfato e a enzima mlica (converte o malato em piruvato). Essas duas
fontes garantem a produo citoslica do potencial redutor necessrio
aos processos de lipognese.
ELONGASES
Alm do complexo cido graxo sintase, h um outro complexo enzimtico
presente no retculo endoplasmtico na maioria dos tecidos, em especial no
SNC (pois os lipdios de membrana desse sistema representam cidos
graxos de cadeia muito longa, na formao de esfingolipdios), chamado de
Complexo Elongase. A partir de um cido graxo pr- formado, esse
complexo o alonga (depois de condensar, reduzir, desidratar e reduzir
novamente uma molcula de malonil CoA) em 2 carbonos esse cido
graxo pr-existente.

DESSATURARES
As dessaturases so enzimas insaturadoras que tm a capacidade de
acrescentar duplas ligaes aos carbonos 9, 5, 5 e 4. Com isso, apenas
o cido olico (-9 18:1), dos cidos graxos insaturados, pode ser
sintetizado diretamente pelo corpo (sendo assim classificado de cido
graxo no-essencial). Os cidos graxos linolnico (-3) e linolico (-6),
que no podem ser sintetizados, so chamados de cidos graxos essenciais.

SNTESE DO CIDO GRAXO PALMTICO (16C)


O principal cido graxo produzido pelo organismo o cido palmtico (16C).
A sntese do cido hexadecanico (palmtico, 16:0) envolve sete ciclos
enzimticos. A sntese tem incio a partir da malonil-CoA, mas a cadeia do
cido graxo crescente est ligado a uma protena carreadora de acila
(PCA). Em cada ciclo da reao a PCA recarregada com um grupo malonil
e a cadeia acil cresce em dois carbonos. Aps sete ciclos, o palmitoil-PCA
hidrolisado, formando o palmitato. Durante todos esses ciclos, ao se formar
um cido graxo com 16 carbonos, foi utilizado 14 molculas de NADPH.
A enzima tioesterase ativa e libera o palmitoil CoA e, no fgado, se
esterifica com o glicerol, formando os triglicerdios endgenos. Estes se
associam com a protena Apo B100, formando o VLDL, que ser exportada
pelo fgado para ser armazenada no tecido adiposo

ALONGAMENTO E DESSATURAO DOS CIDOS GRAXOS


Embora o palmitato, um cido graxo saturado de 16 carbonos, seja um
produto final da sntese dos cidos graxos, ele pode ser convertido em
cidos graxos de cadeia mais longa (alongamento) ou em cidos
graxos insaturados (dessaturao), por processos enzimticos separados.
As enzimas elongases e dessaturases esto presentes na mitocndria
e no retculo endoplasmtico, respectivamente. Observe que a formao
do linoleato (cido linoleico -6) s ocorre em vegetais, bem
como a formao do -linolenato (cido linolnico -3). Por isso, que esses
cidos graxos so considerados essenciais e devem ser ingeridos pela via
dieta. J o oleato (cido olico -9) pode sim ser adquirido
via
biossintese, sendo assim classificado como um cido graxo no- essencial
dieta.

Sntese de triacilgliceris, fosfolipdeos e glicolipdeos


TRIACILGLICERIS
Durante a digesto intestinal (os mais abundantes lipdeos da
dieta)
Forma-se maioritariamente 2-monoacilglicerol e cidos gordos que so
absorvidos. Os cidos gordos de cadeia longa e muito longa so
esterificados nos entercitos regenerando-se os triacilgliceris: os cidos
gordos so activados
sinttase de acil-CoA: cido gordo + CoA + ATP acil-CoA + AMP +
PPi
e os resduos acilo dos acis-CoA transferidos para as posies 1 e 3 do 2monoacilglicerol por ao cataltica de duas transfrases de acilo.
No fgado, no rim, na glndula mamria activa
o aceitador de resduos acilo no processo de sntese de triacilgliceris no
o 2-monoacilglicerol mas o glicerol-3-P.
a presena de uma cnase do glicerol permite a formao de
glicerol-3-P a partir de glicerol e ATP
ATP + glicerol glicerol-3-P + ADP
No tecido adiposo
A formao do glicerol-3-P resulta da reduo da dihidroxiacetona-P
desidrognase do glicerol-3-P:
dihidroxiacetona-P + NADH glicerol-3-P + NAD+
O glicerol-3-P aceita (por aco cataltica de duas transfrases de acilo que
actuam sequencialmente) dois resduos acilo de acis-CoA formando-se,
primeiro, o 1-acil-glicerol-3- fosfato e a seguir o 1,2-diacilglicerol-fosfato (ou
cido fosfatdico ou fosfatidato). De seguida, uma fosftase catalisa a
formao do 1,2-diacilglicerol
cido fosfatdico + H2O 1,2-diacilglicerol + Pi
que aceita outro acilo formando-se o triacilglicerol
acil-CoA + 1,2-diacilglicerol triacilglicerol + CoA
A equao soma que descreve a sntese de triacilglicerol a partir de glicerol3-P e acis-CoA a equao 1.
glicerol-3-P + 3 acil-CoA + H2O triacilglicerol + 3 CoA + Pi (1)
Os triacilgliceris constituem a mais abundante forma de reserva de energia
num indivduo normal encontrando-se maioritariamente no tecido adiposo
(cerca de 95% dos lipdeos de um homem jovem normal encontram-se no
tecido adiposo). A gordura de um indivduo adulto normal com 70 kg (cerca
de 10-15 Kg de gordura) permite custear as suas necessidades energticas
durante cerca de 2 meses.
FOSFOLIPDEOS
So lipdeos que contm um ou mais resduos de fosfato. So substncias
anfipticas constituintes das membranas das clulas e das lipoprotenas
plasmticas. Alguns contm tambm um ou mais resduos de glicerol e so
designados por glicerofosfolipdeos mas outros, em vez de glicerol, contm
esfingol (tambm chamado esfingosina), e so designados de
esfingofosfolipdeos. Os glicerofosfolipdeos contm, normalmente, dois
cidos gordos ligados por ligaes ster nos carbonos 1 e 2 do glicerol; no

carbono 3 do glicerol est ligado um fosfato (ligao fosfoster) que


estabelece uma ponte entre o glicerol e uma base que pode ser a colina
(fosfatidil-colina ou lecitina), a etanolamina (fosfatidil-etanolamina), a serina
(fosfatidil-serina)
ou
o
polialcool
inositol
(fosfatidil-inositol):
os
glicerofosfolipdeos contm um resduo fosfatidato (1,2-diacilglicerol-3fosfato) ligado por uma ligao ster a uma base ou um polialcool. Os
plasmalgenos so tambm glicerofosfolipdeos mas, em vez do cido
gordo, contm ligado (ligao ter) no carbono 1 do glicerol um lcool gordo
insaturado; a base mais frequente nos plasmalgenos a etanolamina. A
cardiolipina (difosfatidil-glicerol) tambm um glicerofosfolipdeo e pode ser
descrita como contendo dois cidos fosfatdicos ligados entre si por um
resduo glicerol. A esfingomielina um esfingofosfolipdeo que pode ser
descrito como constitudo por esfingol ligado (por uma ligao amida) a um
cido gordo (constituindo no seu conjunto a ceramida) e (por uma ligao
fosfoster) a um grupo fosfato que estabelece uma ponte entre o esfingol e
a colina.

GLICOLIPDEOS
so tambm lipdeos constituintes das membranas. Nos mamferos, contm
esfingol (so esfingoglicolipdeos) mas, ao contrrio do caso da
esfingomielina, a ceramida est ligada a um resduo glicdico (ligao
glicosdica de tipo O) ou a uma cadeia de resduos glicdicos. Os
glicolipdeos mais simples contm um resduo de galactose ou glicose e
designam-se por cerebrosdeos. Quando um resduo glicdico contm sulfato
(ligao sulfoster) diz-se que o lipdeo um sulfolipdeo. Os gangliosdeos
so esfingoglicolipdeos em que a cadeia glicdica contm, para alm de
galactose e glicose, um ou mais resduos de um cido silico (em geral, o
cido N-acetil-neuramnico). Nos globosdeos a cadeia glicdica no contm
um cido silico mas sim N-acetil-galactosamina.
Tal como no caso da sntese dos triacilgliceris, tambm na sntese dos
fosfolipdeos e glicolipdeos, um papel importante desempenhado
pelas transfrases de acilo em que o dador de cido gordo sempre um
acil-CoA (cido gordo activado). Na sntese dos fosfolipdeos tambm
desempenham papis importantes. Sntese de triacilgliceris, fosfolipdeos e
glicolipdeos; as transfrases de fosfo-colina, de fosfo-etanolamina e
de fosfatidato. Nestas transfrases o substrato dador sempre um
derivado da citidina-difosfato (CDP-colina, CDP-etanolamina e CDPdiacilglicerol) e um dos produtos o CMP. A activao dos cidos gordos e
a activao da colina, etanolamina e diacilglicerol (formao de acil-CoA,
CDP-colina, CDP-etanolamina e CDP-diacilglicerol) envolvem enzimas
distintas mas em todos os casos um dos produtos o PPi. Enquanto a
activao dos cidos gordos envolve sinttases (de acil-CoA) nos outros
casos as enzimas envolvidas so pirofosforlases (exemplos:
CTP + fosfo-colina CDP-colina + PPi; CTP + fosfatidato CDPdiacilglicerol + PPi).
Na sntese dos glicolipdeos as transfrases de glicdeos tm papel
importante. Aqui o dador do resduo glicdico um derivado da uridina-

difosfato (casos do UDP-glicose, do UDP-galactose ou do UDP de Nacetilgalactosamina), da guanosina-difosfato (casos da GDP-manose e da


GDP-fucose) ou da citidinamonofosfato (caso do CMP de N-acetilneuramnico).
A sntese de fosfatidil-colina ou de fosfatidil-etanolamina envolve a
activao prvia da colina a CDPcolina (citidino-difosfato de colina) ou da
etanolamina a CDP-etanolamina. Esta activao ocorre em dois passos: no
primeiro uma cnase catalisa a fosforilao da base formando-se fosfo-base
(ATP + base fosfo-base + ADP); no segundo, a fosfo-base aceitador
do resduo de citidilato (CMP) do CTP numa reaco catalisada por uma
pirofosforlase (CTP + fosfo-base CDP-base + PPi). As bases activadas
(CDP-base) so substratos dadores das bases na reaco seguinte: por
aco cataltica de transfrases o resduo fosfato-base do CDP-base
(substrato dador) transferido para o 1,2-diacilglicerol que funciona como
substrato aceitador (CDP-base + 1,2-diacilglicerol fosfatidil-base + CMP).
A equao soma que descreve a sntese de fosfatidil-etanolamina a partir de
diacilglicerol e etanolamina a equao 2 e uma equao semelhante
podia ser escrita para o caso da fosfatidil-colina.
diacilglicerol + etanolamina + ATP + CTP fosfatidil-etanolamina +
ADP + CMP + PPi
A sntese de fosfatidil-serina envolve a transferncia do resduo
fosfatidato da fosfatidil-etanolamina para a serina (fosfatidil-etanolamina
+ serina fosfatidil-serina + etanolamina). A formao de fosfatidilcolina (lecitina) tambm pode ocorrer por metilao da fosfatidiletanolamina; o processo catalisado por transfrases de metilo em que
dador de metilo a S-adenosil-metionina que passa a Sadenosilhomocistena
(fosfatidil-etanolamina + 3 S-adenosil-metionina fosfatidil-colina
+ 3 S-adenosilhomocistena).
No caso da sntese do fosfatidil-inositol (ou dos seus derivados
fosforilados como o fosfatidil-inositol-4,5-bisfosfato) o cido fosfatdico que
activado a CDP-diacilglicerol (aco cataltica de pirosfosforlase do
CDP-diacilglicerol: CTP + fosfatidato CDP-diacilglicerol + PPi
No passo seguinte, por aco cataltica de uma transfrase, o resduo
fosfatidato do CDP-diacilglicerol transferido para o inositol que funciona
como substrato aceitador (CDP-diacilglicerol + inositol fosfatidil-inositol +
CMP). A equao soma que descreve a sntese de fosfatidil-inositol a partir
de fosfatidato e inositol a equao 3.
fosfatidato + inositol + CTP fosfatidil-inositol + CMP + PPi
O processo acima descrito tem semelhanas com a sntese de cardiolipina.
Tambm aqui o substrato dador o CDP-diacilglicerol; num primeiro passo o
substrato aceitador de fosfatidato o glicerol-3-P
CDPdiacilglicerol + glicerol-3-P fosfatidil-glicerol-fosfato + CMP
e num segundo passo o fosfatidilglicerol
CDP-diacilglicerol + fosfatidil-glicerol cardiolipina + CMP

A transformao de fosfatidilglicerol- fosfato em fosfatidil-glicerol


catalisada por uma fosftase. A equao soma que descreve a sntese de
difosfatidil-glicerol a partir de fosfatidato e glicerol-3-P a equao 4.
2 fosfatidato + glicerol-3-P + 2 CTP + H2O difosfatidil-glicerol + 2
CMP + 2 PPi + Pi
A via metablica de sntese dos plasmalgenos inicia-se com a transferncia
de acilo do acil-CoA para a dihidroxiacetona-P formando-se o 1-acildihidroxiacetona-3-P. De seguida o resduo dihidroxiacetona-P do 1-acildihidroxiacetona-3-P transferido para um lcool gordo saturado formandose 1-alquildihidroxiacetona-3-P. S nesta fase que o grupo cetnico do
resduo de dihidroacetona reduzido (pelo NADPH) para se formar o 1alquil-glicerol-3-P. Este composto aceitador de acilo do acil-CoA para
originar 1-alquil-2-acil-glicerol-3-P que desfosforilado por aco cataltica
de uma fosftase. A adio de grupo fosfato-base no carbono 3 do resduo
glicerol implica a prvia formao de bases activadas: CDPSntese de
triacilgliceris, fosfolipdeos e glicolipdeos; etanolamina ou CDP-colina. Num
ltimo passo uma oxdase (semelhante ao descrito no caso da dessaturao
dos acis-CoA;
1-alquil-2-acilglicerol-3-fosfo-base + NADPH + O2 plasmalgeno +
2 H2O+ NADP+
Introduz uma dupla ligao no resduo do lcool gordo ligado no carbono 1.
A equao soma que descreve a sntese de um plasmalogeno a partir de
dihidroxiacetona-P, acil-CoA, lcool gordo e etanolamina activada a
equao 5.
dihidroxiacetona-P + 2 acil-CoA + lcool gordo + CDP-etanolamina
+ 2 NADPH + O2 +
plasmalgeno + 2 CoA + cido gordo + 2 NADP+ + CMP + Pi (5)
Os glicerofosfolipdeos podem sofrer a aco de hidrlases denominadas
fosfolpases; de acordo com o local de actuao denominam-se A1, A2, C e
D. As fosfolpases A1 e A2 actuam, respectivamente, nas ligaes ster dos
carbonos 1 e 2 do glicerol dos glicerofosfolipdeos; o glicerofosfolipdeo com
menos um cido gordo que resulta destes processos denominado de
lisofosfolipdeo
fosfolpase A1 ou A2:fosfatidil-base + H2O lisofosfolipdeo +
cido gordo
Uma fosfolpase que actua sobre o lisofosfolipdeo catalisando a hidrlise do
cido gordo restante designa-se de fosfolpase B. A fosfolpase C actua na
ligao fosfoster que liga o glicerol ao fosfato
(fosfatidil-base + H2O diacilglicerol + fosfobase)
enquanto a fosfolpase D separa o fosfatidato da base (fosfatidil-base +
H2O fosfatidato + base). Para alm de poder resultar da aco das
fosfolpases A1 e A2, a formao de lisofosfolipdeos tambm pode ocorrer
por transferncia do cido gordo da posio 2 de um glicerofosfolipdeo para
o colesterol
(fosfatidil-base + colesterol lisofosfolipdeo + ster de
colesterol).

Na sntese da esfingomielina e de outros esfingolipdeos forma-se


primeiro a ceramida (o esfingol ligadoao cido gordo por uma ligao
amida). Na origem do resduo esfingosina esto o palmitil-CoA e a serina e o
processo de sntese envolve a transferncia do resduo palmitil para a serina
com descarboxilao concomitante, a reduo de um grupo cetnico
(dependente do NADPH) e uma dessaturao em que ocorre a formao de
uma dupla ligao entre os carbonos 4 e 5 do esfingol [1]. A ligao do
cido gordo envolve, como sempre, uma transfrase de acilo. A equao
soma que descreve a sntese da ceramida a partir de palmitil-CoA, um acilCoA e serina a equao 6.
Palmitil-CoA + serina + acil-CoA + 2 NADPH + O2 ceramida + CO2
+ 2 CoA + 2 NADP+ + H2O
No caso da sntese da esfingomielina, a ceramida aceitador do resduo
colina-fosfato sendo que o substrato dador a fosfatidil-colina
ceramida + fosfatidil-colina 1,2-diacilglicerol + esfingomielina
Na sntese dos glicolipdeos o precursor tambm a ceramida que funciona
como aceitador de resduos glicdicos em reaces catalisadas por
transfrases; o substrato dador , em geral, um UDP-glicdeo ou GDPglicdeo. Quando a cadeia glicdica cresce ocorrem tambm reaces
catalisadas por transfrases em que o substrato dador pode ser um UDPglicdeo, GDP-glicdeo ou o derivado citidino-monofosfato (CMP) de um cido
silico (caso dos gangliosdeos). Na formao dos sulfolipdeos intervm
sulfotransfrases em que o dador de sulfato o PAPS (3-fosfo-adenosil-5fosfosulfato).

REGULAO DA SNTESE DE CIDOS GRAXOS


O principal hormnio que ativa todo esse processo anablico a insulina.
Quando a glicemia est alta, a insulina liberada, inibindo a
glicogenlise e estimulando a glicognese e a lipognese. Isso ocorre
pois, sob o efeito da insulina, os nveis de fosforilao esto
diminudos. Assim, e enzima que transforma acetil em malonil est mais
ativa (acetil carboxilase), pois est no seu estado desfosforilado. A presena
de glucagon, AMP, epinefrina ou palmitil CoA inibe a sntese de cidos
graxos. A lipognese tem duas formas de regulao:
A curto prazo: ocorre pelos nveis de fosforilao/desfosforilao das
enzimas.
Nveis de concetrao das enzimas lipognicas: a insulina induz no
fgado uma sntese aumentada das enzimas da lipognese, como
por exemplo, o complexo cido graxo sintetase. Esse complexo tem
uma vida til muito longa.

OBS4: O tecido adiposo um dos tecidos que apresentam menores taxas


de apoptose, ou seja, o nvel de morte celular programada baixo. Isso
tem efeito significativo nas dietas alimentares visando o emagrecimento,
visto que deve haver um controle rigoroso no consumo de carboidratos

por em mdia 2 a 3 anos tempo necessrio para haver destruio


dos adipcitos.

ARMAZENAMENTO E DESTINO DOS TRIACILGLICEROIS


Os triacilglicerois so armazenados na forma de gotas oleosas no tecido
adiposo, constituindo as principais reservas de energia do corpo.
No tecido adiposo: o triacilglicerol armazenado no citosol das
clulas adiposas, sendo prontamente mobilizado quando o corpo
necessita de combustvel.
No fgado: pouco triacilglicerol armazenado no fgado, sendo a
maior parte exportada junto com o colesterol, steres de colesterol e
fosfolipdeos e protena apo B-100, para formar partculas de VLDL
(lipoprotenas
de muita
baixa
densidade).
As
VLDL
so
secretadas na corrente sangunea, conduzindo os lipdeos recmsintetizados aos tecidos perifricos.
OBS5: No caso de alcoolismo crnico ou em dietas cetognicas e
ricas em carboidratos, triglicerdios vo ser armazenados com maior
intensidade no fgado, causando o esteatose heptica (fgado gorduroso, o
que j constitui um certo grau de leso heptica).
OBS6: A lipognese o processo de sintese de cidos graxos no
citoplasma. Nesse processo, destaca-se o tecido heptico e, durante a
lactao, tambm o tecido mamrio. A principal fonte desencadeadora
desse processo o excesso de carboidratos, na forma de acetil CoA.

REGULAO DO METABOLISMO DE LIPDEOS


Regulao no estado alimentado
O metabolismo de lipdeos no homem controlado pelo estado diettico do
indivduo via um conjunto complexo de sinais hormonais. Depois de uma
refeio que contm lipdeos, carboidratos e protenas, o lipdeo da dieta
depositado como triacilglicerol no tecido adiposo. Alm disso, carboidrato e
aminocidos da dieta, em excesso em relao ao necessrio para energia
ou sntese de protenas, so convertidos em cidos graxos e depositados no
tecido adiposo como triacilglicerol. O principal hormnio anablico, insulina,
necessrio para sntese de cidos graxos e para formao de triacilglicerol
no tecido adiposo. Este hormnio age em dois nveis; induz a transcrio de
genes que codificam enzimas crticas das vias de sntese e armazenamento
de lipdeos (regulao de longo prazo) e controla processos como captao
de glicose e hidrlise de triacilglicerol (regulao de curto prazo). Insulina
estimula sntese de cidos graxos por aumentar os nveis de enzimaschaves, incluindo cido graxo sintase, NADP-malato desidrogenase (enzima
mlica) e acetil-CoA carboxilase, no fgado, por induzir a transcrio de seus
genes. Insulina tambm estimula a sntese de glicose 6-fosfato
desidrogenase e 6-fosfogluconato desidrogenase, as duas enzimas da
poro oxidativa da via das pentoses, que geram parte do NADPH que
necessrio para sntese de cidos graxos. O efeito de curto prazo da insulina
na sntese heptica de cidos graxos exercido por ativao de uma
fosfoprotena fosfatase especfica, que remove fosfato da acetil-CoA
carboxilase, ativando assim esta enzima. Fluxo aumentado pela gliclise
tambm importante para fornecer acetil-CoA para sntese de cidos graxos.
No tecido adiposo, insulina necessria no estado alimentado para
captao de glicose via transportador GLUT 4. O metabolismo desta glicose
via gliclise fornece glicerol 3-fosfato para a sntese de triacilglicerol.
Insulina tambm bloqueia um ciclo ftil. Como no fgado, insulina exerce
seus efeitos de curto prazo por ativar fosfoprotena fosfatases. Isso diminui
a fosforilao de protenas-chaves, incluindo lipase hormnio-sensvel e
perilipina, levando quebra diminuda de triacilgliceris.
Regulao no estado de jejum
Jejum resulta em uma alterao dramtica do metabolismo de lipdeos.
medida que a concentrao de glicose no sangue diminui, h um
decrscimo paralelo da concentrao de insulina na circulao. H tambm
um aumento em epinefrina e glucagon, que elevam o nvel de cAMP e
ativam protena quinase A. No tecido adiposo, h uma fosforilao
aumentada de lipase hormnio sensvel e perilipina, resultando em um
aumento na quebra de triacilglicerol e liberao de cidos graxos livres e
glicerol deste tecido. No fgado, essas alteraes hormonais levam a uma
diminuio na sntese de cidos graxos, devido reduo nos nveis de
enzimas chaves. H tambm inibio da enzima limitante da velocidade,
acetil-CoA carboxilase, devido fosforilao cAMP-dependente da enzima.
Gliclise tambm inibida, com diminuio no suprimento de acetil-CoA
para lipognese. O fgado comea a produzir corpos cetnicos, medida
que o jejum progride, devido a um aumento na taxa de oxidao de cidos
graxos e nveis aumentados de enzimas da sntese de corpos cetnicos.
Durante jejum prolongado, cerca de metade dos cidos graxos que entram

no fgado so convertidos em corpos cetnicos e liberados no sangue para


utilizao por tecidos como msculo, corao e (aps 2 dias de jejum) o
crebro, economizando assim o uso de glicose.
Regulao da oxidao de cidos graxos
A taxa de oxidao de cidos graxos em mitocndrias controlada pela
regulao da entrada de substratos nestas organelas. A enzima-chave
carnitina palmitoiltransferase I (CPT I), que sintetiza acilcarnitina a partir de
acil-CoA citoslico. No fgado, acetil-CoA carboxilase ativada no estado
alimentado, porque os nveis de enzima so altos, fosforilao cAMPdependente baixa e a enzima ativada por citrato. A alta concentrao de
malonil-CoA resultante estimula sntese de cidos graxos, mas bloqueia
oxidao de cidos graxos por inibir CPT I. Esta regulaoimpede um ciclo
ftil. Ao contrrio, no estado de jejum, a atividade de acetil-CoA carboxilase
no fgado baixa, porque os nveis de enzima so baixos, a enzima est
fosforilada e oxidao de cidos graxos ocorre em alta velocidade nessas
condies, devido aos baixos nveis de malonil-CoA. Oxidao de cidos
graxos em msculo tambm regulada por malonil-CoA, embora este tecido
no sintetize cidos graxos. Msculo contm uma isoenzima da acetil-CoA
carboxilase, que produz malonil-CoA exclusivamente para regulao de CPT
I. A enzima ativada por citrato e inibida por fosforilao. fosforilada pela
protena quinase A e por uma quinase dependente de AMP. Fosforilao pela
primeira enzima permite que a oxidao de cidos graxos seja regulada pelo
estado diettico. No estado alimentado, a alta concentrao de insulina
resulta em baixos nveis de fosforilao. A enzima produz malonil-CoA, que
inibe CPT I e bloqu

7 -Metabolismo de lipdeos (Degradao de


triacilgliceris e cidos graxos) e sua regulao
hormonal e enzimtica
Panorama
A liplise consiste no processo de obteno de energia a partir dos
triglicerdeos, por meio da oxidao dos cidos graxos. Com a sntese dos
cidos graxos e seu armazenamento, eles agora podem servir como fonte
de energia caso haja uma necessidade energtica, sendo eles
metabolizados pelo sistema da -oxidao. Os lipdios constituem a maior
fonte de energia para o nosso organismo, com destaque para os cidos
graxos. Porm, a gliclise imprescindvel para os eritrcitos e clulas do
SNC. O processo de lipognese, ou seja, a armazenagem de carbono na
forma de triglicerdeo (TGL), mediado pela insulina. Quando a glicemia e a
oferta de carboidratos exgena diminuem, estimula-se a liberao do
glucagon, que tem funo glicogenoltica, em nvel de tecido heptico.
Como a reserva de glicognio baixa, para manter a glicemia, o fgado
comea a realizar a gliconeognese. E para que ocorram essas vias,
necessrio o fornecimento de energia, funo esta garantida pelo
metabolismo dos cidos graxos. No adipcito, rico em TGL estocado, o
glucagon liga-se ao seu receptor, formando o AMPc como segundo
mensageiro. Este ento, ativa a PKA, fazendo fosforilar uma lipase no
interior do adipcito. Essa lipase comea a degradar os TGL armazenados,
liberando ento, cidos graxos livres para o sangue.

ENZIMAS TRIACILGLICEROL LIPASES


Lipase pancretica: (suco pancretico) digesto dos triacilgliceris
da dieta, com especificidade para steres primrios.
Lipase endotelial: ativada pela Apolipoprotein C2e degrada os TGL
das lipoprotenas.
Lipase sensvel ao hormnio: (adipcitos) mobilizao das
gorduras, sendo estimulado pela fosforilao do glucagon. Os cidos
graxos livres so distribudos para os tecidos servindo como fonte de
energia. Os hormnios glucagon e epinefrina, secretado em respostas
a nveis baixos de glicose no sangue, ativam a adenilato ciclase
presente na membrana plasmtica do adipcito, aumentado a
concentrao intracelular de AMPc. O AMPc fosforila uma protena
quinase dependente de AMPc. Deste modo, a enzima lipase de
triacilglicerol sensvel a hormnio ativada hidrolisando os
triacilglicerol em cido graxo e glicerol.
Lipase cida: (lisossomos) catabolismo intracelular das lipoprotenas
presentes nos lisossomos.
Lipoprotena lipase: (capilares) hidrlise dos triacilglicerois das
lipoprotenas.
Lipase hepatica: (fgado) catabolismo de lipoprotenas.

HIDRLISE DO TRIACIGLICEROL
O passo inicial da liplise consiste na hidrlise dos triglicerdios, formando
glicerol e trs molculas de cidos graxos. A degradao dos cidos graxos
representa uma energia 2,5 vezes maior que a energia liberada pela glicose,
ou seja, de 9cal/g de lipdios.

CIDO GRAXO
cidos graxos so cidos monocarboxlicos de cadeia normal que
apresentam o grupo carboxila (COOH) ligado a uma longa cadeia alqulica,
saturada ou insaturada. Como nas clulas vivas dos animais e vegetais os
cidos graxos so produzidos a partir da combinao de acetilcoenzima A, a
estrutura destas molculas contm nmeros pares de tomos de carbono.
Mas existem tambm cidos graxos mpares, apesar de mais raros. A
numerao dos cidos graxos feita a partir do carbono do grupo carboxila,
com numerao crescente at o grupo metil. Seus carbonos podem ser
designados tambm por letras gregas, em que o segundo carbono
(ligada ao COOH) e o ltimo carbono chamado de carbono (mega).

FUNES DOS CIDOS GRAXOS


Utilizados como fonte de energia.
Componentes dos fosfolipdeos.
So armazenados na forma de triglicerdeos.

DESTINO DOS CIDOS GRAXOS


Os cidos graxos livres (AGL), aqueles que foram hidrolisados do glicerol do
TGL, so liberados na corrente sangunea, onde se ligam albumina (por
serem hidrofbicos) para ser transportados para os msculos esquelticos,
corao e crtex renal. A albumina, alm de uma importante funo na
manuteno da presso coloidosmtica, ela transporta cidos graxos
(hidrofbicos) livres para distribu0los aos tecidos. Como a membrana das
clulas lipoprotica, os cidos graxos passam para o interior da clula por
simples difuso.
DESTINO DO GLICEROL
O glicerol liberado, transportado atravs do sangue at o fgado onde
fosforilado pela glicerol cinase, formando glicerol-3-fosfato. Ele pode ser
oxidado para formar triacilglicerol no fgado ou pode ser oxidado a
diidroxiacetona fosfato, e convertido a gliceraldedo 3-fosfato (pela triose
fosfato isomerase), entrando na via glicoltica.
OBS1: O tecido nervoso, as hemcias e a medula adrenal no podem utilizar
os cidos graxos livres plasmticos como fonte de energia utilizam apenas
a glicose.
OBS: Apenas o glicerol dos TGL so gliconeognicos, pois os cidos graxos
formam acetil CoA, e esta, para formar piruvato, deveria passar por uma
reao reversvel, o que no acontece: a formao de acetil CoA a partir de
piruvato por meio do complexo da piruvato desidrogenase uma reao
irreversvel.

-OXIDAO
A -Oxidao a quebra de cidos graxos para obteno de energia. O
glucagon estimula a ao da enzima lipase sensvel ao hormnio,
hidrolisando triglicerdios (armazenados no tecido adiposo) em cidos
graxos, que se ligam a albumina para serem transportados pelo sangue (por
serem hidrofbicos). A degradao dos cidos graxos necessria tanto
para fornecer ATP para que ocorra a gliconeognese, como tambm para
fornecer energia pela prpria degradao dos AG. Em outras palavras, o
catabolismo dos cidos graxos ocorre na mitocndria denominado de oxidao, na qual fragmentos de 2 carbonos so sucessivamente removidos
da extremidade carboxlica da acilCoA, produzindo acetil-CoA. No entanto,
os cidos graxos livres provenientes da corrente sangunea que entram no
citosol das clulas (so permeveis na membrana plasmtica), no podem
passar diretamente para o interior da mitocndria, sendo necessria uma
srie de trs reaes. No citosol, os cidos graxos so convertidos em acilCoA graxo pela tiocinase (acilCoA graxo sintetase). A membrana
mitocondrial interna impermevel a molculas grandes e polares como a
CoA. Deste modo, a acil-CoA graxo se liga a carnitina, formando acilcarnitina graxo, que transportado para a membrana mitocondrial interna,
por um transportador especfico chamado carnitina-acil transferase I. Na
matriz mitocondrial, o grupo acil-carnitina se liga a outra molcula de acetilCoA, regenerando a acil-CoA graxo, que oxidado por um conjunto de
enzimas existente na matriz mitocondrial.
OBS3: O metabolismo dos AG assim chamada oxidao devido
quebra sucessiva da ligao entre os carbonos (segundo carbono, ligado
ao grupo carboxila) e (terceiro carbono) da cadeia do AG. A -oxidao
ocorre por meio de duas etapas: (1) ativao dos cidos graxos e (2) oxidao propriamente dita.
ATIVAO DOS CIDOS GRAXOS
Por ser hidrofbico, o AG atravessa a membrana plasmtica passivamente.
Ao entrar no citoplasma, ele sofre uma ativao (bem como ocorre com a
glicose, que quando entra na clula, sofre uma fosforilao para ser
aprisionada). A ativao do AG o processo de incorporao de CoA-SH
sua estrutura (ainda no citosol) para a sua futura entrada na mitocndria.
Nesse processo, h um gasto de 2 ATPs independetemente do tamanho da
cadeia do AG, formando um acil-CoA (o termo acil designado para AG com
nmero indeterminado de carbonos) por meio da enzima acil-CoA sintetase
(tiocinase).

A acil-CoA no permevel membrana mitocondrial interna. Para o seu


transporte para a matriz dessa mitocndria, a acil-CoA se liga ao

aminocido carnitina, formando o coposto acil-carnitina, liberando a CoA-SH.


A carnitina incorporada ao acil-CoA por meio da enzima Carnitina Acil
Transferase I, presente na camada externa da membrana mitocondrinal
interna. A acil-carnitina entra na matriz mitocondrial por simporte, em troca
da carnitina (que atravessar mais acil-Coa). Essa carnitina resultado da
reao inversa realizada pela enzima Carnitina-Acil Transferase II, presente
na camada interna da membrana mitocondrial interna, em que h produo
de acil0CoA e carnitina a partir da Acil0Carnitina que entrou na matriz.
Estando formada a Acil0CoA na matriz mitocondrial, esta ir sofrer
metabolismo por meio da -oxidao.

-OXIDAO
Aps a ativao do AG, formando acil-CoA, que carreado para dentro da
matriz mitocondrial por intermdio da carnitina, ele vai sofrer a -oxidao
propriamente dita em quatro etapas iniciais:
1. Inicialmente, a acil-CoA, que entrou na matriz mitocondrial carreado
pela carnitina, vai sofrer uma desidrogenao entre o carbono e ,
produzindo uma insaturao entre esses dois carbonos, reduzindo
uma molcula de FAD. Essa reao catabolizada pela enzima acilCoA-desidrogenase.
2. Essa nova molcula, a trans--enoil-CoA, sofre uma hidratao por
meio da enzima enoilCoA-hidratase. Um hidrognio da gua se liga ao
carbono e a hidroxila se liga ao carbono , formando um lcool.
3. Em seguida, o lcool (3-L-Hidroxiacil-CoA) sofre uma oxidao em que
uma molcula de NAD reduzida, por meio da enzima 3-Hidroxiacil-

CoA desidrogenase. Dessa oxidao, forma0se uma cetona no


carbono .
4. Essa cetona (-acil-CoA) quebrada pela enzima acilCoA tiolase,
formando acetil CoA e um composto acil com dois carbonos a menos.
Este volta ao incio para sofrer as quatro reaes, produzindo
novamente outra molcula de acetil CoA e outro composto acil com
dois carbonos a menos (quatro a menos, quando em relao ao
primeiro).

Percebe-se ento que, a cada -oxidao, h a formao de FADH2, NADH2


e Acetil CoA (cujo destino ser o ciclo de Krebs) e uma nova molcula de AG
com dois carbonos a menos que a quantidade inicial. Caso a -oxidao
fosse do cido palmtico (16C), por exemplo, ele sofreria 7 -oxidaes. Com
isso, tem-se o seguinte rendimento

OXIDAO DE CIDOS GRAXOS DE CADEIA MPAR


Os cidos graxos saturados com um nmero mpar de carbono so oxidados
pela mesma via de oxidao dos cidos graxos pares. Os trs carbonos
finais formam o propianil CoA (C3), que metabolizado atravs de 3 etapas,
formando o Succinil0CoA, que tambm intermedirio do ciclo de Krebs.

OXIDAO DE CIDOS GRAXOS INSATURADOS


cidos graxos insaturados so degradados normalmente pela -oxidao
at aparecer a primeira insaturao (dupla ligao) na forma Cis. Nesse
momento, h apenas uma reao para converter essa insaturao na forma
Cis para a forma Trans, continuando, a partir da, a 0oxidao. Isso
acontece porque alguma das enzimas envolvidas na -oxidao tem
capacidade apenas de quebrar ligaes trans. Caso o AG seja insaturado na
forma trans, haver 0oxidao normal com a ausncia da 1 reao
(desidrogenao pela desidrogenase), causando uma carncia de uma
molcula de FAD reduzido (FADH2 2 ATPs).

-OXIDAO DOS CIDOS FITNICOS DE CADEIAS RAMIFICADAS


O cido fitnico um composto instaturado com 15 carbonos presente no
fitol das verduras, vegetais em geral, estando presente tambm, na carde
de gado e no leite. No sangue, sua concentrao desprezvel de to
pequena. O cido fitnico constitudo, ao longo de sua cadeia, por grupos
metil em que o primeiro est na posio , impedindo a 0oxidao. A
degradao do cido fitnico d0se primeiramente por meio da oxidao:
a enzima hidroxilase ocorre a formao de CO2 com participao do
carbono , o que transfere o grupo metil, automaticamente, para um novo
carbono , deixando o carbono livre para sofrer 0oxidao. A degradao
do cido fitnico fornece, alternadamente, uma molcula de propionil CoA e
de acetil CoA. OBS6: Indivduos com deficincia na enzima hidroxilase,
apresentar um acmulo de cido fitnico no sangue, o que no o padro
normalidade. Este acmulo causa a Doena de Refsum, quadro
caracterizado por retinite pigmentosa (degenerao da retina, causando
baixa acuidade visual) e ataxia (perda da coordenao motora). O
tratamento feito por meio de uma excluso dos derivados de leite e
vegetais da dieta. O excesso de cido fitnico no sangue, que persiste
mesmo com a dieta, passa a ser quebrado pela oxidao (degradao da
extremidade oposta carboxila).

8 - Alteraes metablicas no Diabetes Mellitus


PANORAMA
O diabetes melito no uma simples doena, mas sim um grupo de
distrbios metablicos que compartilha a caracterstica subjacente comum
de hiperglicemia. A hiperglicemia no diabete resulta de um defeito na
secreo de insulina, na ao da insulina ou, mais comumente, ambas. A
hiperglicemia crnica e a desrregulao metablica concomitante podem
estar associadas a danos secundrios em mltiplos sistemas de rgos,
especialmente rins, olhos, nervos e vasos sanguneos (Kumar). o diabetes
a principal causa de doena renal em estgio terminal, cegueira em incio
na vida adulta e amputaes no traumticas nas extremidades inferiores
(Kumar).
HOMEOSTASE DA GLICOSE
A homeostase normal da glicose fortemente regulada por trs processos
inter-relacionados: a produo de glicose no fgado; a captao de glicose e
a utilizao pelos tecidos perifricos, principalmente msculos esquelticos;
e aes da insulina e de hormnios contrarregulatrios, incluindo glucagon,
na captao de glicose e no metabolismo.
A insulina e o glucagon tm efeitos
regulatrios opostos na homeostase da
glicose. Durante o estado de jejum, os
nveis baixos de insulina e altos de
glucagon facilitam a gliconeognese
heptica e a glicogenlise (quebra de
glicognio) enquanto diminuem a sntese
de
glicognio,
evitando
assim
a
hipoglicemia. Logo, os nveis plasmticos
de glicose no jejum so determinados
primariamente pela produo de glicose
heptica. Aps uma refeio, os nveis de
insulina aumentam e os nveis de
glucagon caem em resposta grande
carga de glicose. A insulina promove a
captao de glicose e a utilizao nos
tecidos. O msculo esqueltico o principal local responsivo insulina para
a utilizao de glicose ps-alimentao, e critico para evitar a
hipoglicemia e manter a homeostase da glicose

Alteraes metablicas no diabetes tipo 1


Hiperglicemia e cetoacidose. Nveis elevados de glicose e cetonas no
sangue so as caractersticas do diabetes melito no tratado.
A hiperglicemia causada por um aumento na produo de glicose
heptica, juntamente com uma diminuio na sua utilizao perifrica,

devida a incapacidade das clulas musculares e das adiposas de captarem


glicose. A cetose resulta de uma mobilizao aumentada de cidos graxos
do tecido adiposo, combinada com uma sntese heptica acelerada de 3hidroxibutirato e aceto acetato. A cetoacidose diabtica ocorre em 25 a 40%
dos casos com diagnostico recente de diabetes tipo 1 e pode ocorrer
novamente se o paciente adoece (mais comumente com uma infeco) ou
no se submete a terapia. A cetoacidose tratada pela reposio de fluidos
e eletrlitos, seguindo-se a administrao de doses baixas de insulina, para
corrigir gradualmente a hiperglicemia sem causar hipoglicemia.
Hipertriacilglicerolemia. Nem todos os cidos graxos que chegam ao
fgado podem ser oxidados ou utilizados na sntese de corpos cetnicos. o
excesso de cidos graxos convertido em triacilgliceris, que so
empacotados e secretados em lipoprotenas de muito baixa densidade
(VLDLs, de very-low-density lipoproteins). Quilomicra so sintetizados a
partir dos lipdeos da dieta, pelas clulas da mucosa intestinal, apos a
refeio. Como a degradao das lipoprotenas no tecido adiposo, catalisada
pela lipase lipoproteica (localizada na parede dos vases), e baixa nos
diabticos (a sntese da enzima esta diminuda quando os nveis de insulina
esto baixos), os nveis plasmticos de quilomicra e VLDL esto elevados,
resultando em hipertriacilglicerolemia.
Comparao entre o diabetes tipo 1 e o jejum.
Muitas das alteraes metab61icas no diabetes assemelham-se aquelas
descritas para o jejum, exceto que elas so mais exageradas. Portanto,
identificar as diferenas metablicas entre diabetes e jejum e essencial para
o entendimento da doena:
Nveis de insulina. A insulina esta praticamente ausente no sangue e do
diabtico tipo 1, e no meramente baixa, como no caso do jejum. Assim, os
efeitos metablicos do glucagon, no diabetes, praticamente no tem
oposio, mas, no jejum, so fracamente limitados pelos nfveis basais de
insulina presentes.
Nveis de glicose sangunea. Pessoas com diabetes exibem uma
hiperglicemia caracterstica, enquanto indivduos privados de alimento
mantem um nvel de glicose sangunea prximo do normal. A ausncia de
glicose da dieta, no jejum, e a moderada restrio sobre a gliconeognese
imposta pelo nvel basal de insulina, impedem o desenvolvimento da
hiperglicemia.
Cetose. A mobilizao de cidos graxos do tecido adiposo e a cetogenese
heptica so maiores no diabetes do que no jejum. Como resultado, a
cetoacidose observada no diabetes e muito mais grave do que aquela
observada no jejum.
Hipertriacilglicerolemia. No diabetes, a concentrao significativamente
elevada de acidos graxos, que estao sendo liberados dos adipcitos em
resposta aos nveis baixos de insulina, promove a sntese heptica de

triacilglicerdeos. Lipdeos da dieta tambm contribuem para a


hipertriacilglicerolemia no diabetes, enquanto no jejum os lipdeos da dieta
no esto em questo, e os triacilglicerdeos armazenados so degradados
somente quando necessrios ao organismo. Portanto, no ocorre a
hipertriacilglicerolemia.

Alteraes metablicas no diabetes tipo 2


Hiperglicemia. A hiperglicemia e causada por um aumento na produo de
glicose combinado com a reduo de sua utilizao heptica. Em geral, a
cetose mnima ou ausente em pacientes com diabetes tipo 2, pois a
presena de insulina -mesmo na presena de resistncia a insulina -diminui
a cetogenese heptica.
Hipertriacilglicerolemia. No fgado, OS cidos graxos so convertidos em
triacilgliceris, os quais so empacotados e secretados nas VLDLs. Os
quilomicra so sintetizados a partir dos lipdeos da dieta pelas clulas da
mucosa intestinal ap6s a refeio. Como a degradao das lipoprotenas no
tecido adiposo, catalisada pela lipase lipoproteica, baixa nos diabticos, os
nveis plasmticos de quilomicra e de VLDL esto elevados, resultando em
hipertriacilglicerolemia.

Kumar, Vinay. Robbins & Cotran Patologia - Bases Patolgicas das Doenas,
8th Edition. Elsevier Health Sciences Brazil, 05/2011. VitalBook file.

Diabetes tipo I Etiopatogenia

Mecanismos de Destruio das Clulas


Embora o incio clnico do diabetes tipo 1 seja frequentemente abrupto, o
processo autoimune geralmente se inicia muitos anos antes de a doena se
tornar evidente, com a perda progressiva das reservas de insulina com o
passar do tempo. As manifestaes clssicas da doena (hiperglicemia e
cetoacidose) ocorrem tardiamente em seu curso, aps mais de 90% das
clulas terem sido destrudos. Muitos dos avanos na patogenia do
diabetes tipo 1 surgiram de estudos de modelos de camundongos diabticos
no obesos (NOD), que compartilham caractersticas de destruio
autoimune das ilhotas observadas na doena humana. A anormalidade
imunolgica fundamental no diabetes tipo 1 a falha na autotolerncia nas
clulas T. Esta falha da tolerncia pode ser o resultado de algumas
combinaes de delees clonais defeituosas das clulas T autorreativas no
timo, assim como defeitos nas funes das clulas T regulatrias ou
resistncia das clulas T efetoras supresso pelas clulas regulatrias.
Logo, as clulas T autorreativas no somente sobrevivem, como tambm
so estabilizadas para responder aos autoantgenos. A ativao inicial
destas clulas conhecida por ocorrer nos linfonodos peripancreticos,
talvez em resposta aos antgenos que so liberados das ilhotas danificadas.
As clulas T ativadas trafegam ento at o pncreas, onde causam leso s
clulas . Mltiplas populaes de clulas T foram implicadas neste dano,
incluindo as clulas TH1 (que podem danificar as clulas atravs da
secreo de citocinas, inclusive IFN- e TNF) e CTLs CD8+ (que matam
diretamente as clulas ). Os autoantgenos das ilhotas que so alvos do
ataque imunolgico podem incluir a prpria insulina, assim como a enzima
descarboxilase do cido glutmico (GAB) das clulas e o autoantgeno das
clulas da ilhota 512 (ICA512).
Diabetes tipo 2 Etiopatogenia
Os dois efeitos metablicos que caracterizam o diabetes tipo 2 so (1) a
resposta diminuda dos tecidos perifricos insulina (resistncia insulina)
e (2) disfuno da clula que manifestada como secreo inadequada
de insulina diante da resistncia insulina e da hiperglicemia. A resistncia
insulina prediz o desenvolvimento da hiperglicemia e , geralmente,
acompanhada pelo hiperfuncionamento compensatrio das clulas e a
hiperinsulinemia nos estgios precoces da evoluo do diabetes
PATOGENIA DAS COMPLICAES DO DIABETES
A morbidade associada ao diabetes prolongado de ambos os tipos resulta de
vrias complicaes srias, causadas principalmente por leses envolvendo
as artrias musculares de mdio e de grande calibre (doena
macrovascular) e disfuno em rgos-alvos (doena microvascular). A
doena macrovascular causa aterosclerose acelerada entre os diabticos,
resultando em risco aumentado de infarto do miocrdico, ataque e
gangrena das extremidades inferiores. Os efeitos da doena microvascular
so mais profundos na retina, rins e nervos perifricos, resultando em
retinopatia diabtica, nefropatia e neuropatia, respectivamente.

A patogenia das complicaes em longo prazo do diabetes multifatorial,


embora a hiperglicemia persistente (glicotoxicidade) parea ser um
mediador chave. A maioria das evidncias que suportam o papel do controle
glicmico na melhora das complicaes em longo prazo veio de grandes
experimentos randmicos. A avaliao do controle glicmico nesses
experimentos foi baseada no percentual de hemoglobina glicosilada,
tambm conhecido como HbA1C, que formado pela adio covalente no
enzimtica das metades de glicose na hemoglobina nas clulas vermelhas.
Diferentemente dos nveis da glicose sangunea, o HbA1C fornece uma
medida do controle glicmico ao longo do tempo de vida de uma clula
vermelha (120 dias) e pouco afetado por variaes dirias. A Associao
Diettica Americana recomenda que o HbA1C seja mantido abaixo de 7%
em pacientes diabticos. importante enfatizar que a hiperglicemia no o
nico fator responsvel pelas complicaes em longo prazo do diabetes, e
que outras anormalidades subjacentes, como a resistncia insulina e as
comorbidades como a obesidade, tambm desempenham um papel
importante.
Pelo menos trs vias metablicas distintas foram implicadas nos efeitos
deletrios da hiperglicemia persistente nos tecidos perifricos, embora a
primazia de qualquer uma sobre a outra no esteja clara. As vias so
discutidas a seguir.
Formao de Produtos Finais da Glicao Avanada. Os produtos finais da
glicao avanada (AGEs) so formados como resultado das reaes no
enzimticas entre os precursores dicarbonil derivados da glicose (glioxal,
metilglioxal e 3-deoxyglicosona) com os grupos amino das protenas
intracelulares e extracelulares. A taxa natural da formao do AGE mais
acelerada na presena da hiperglicemia. O AGE se liga a um receptor
especfico (RAGE), o qual expresso nas clulas inflamatrias (macrfagos e
clulas T), no endotlio e no msculo liso vascular. Os efeitos nocivos do
eixo de sinalizao AGE-RAGE no compartimento vascular incluem (1)
liberao das citocinas e dos fatores de crescimento pr-inflamatrios dos
macrfagos; (2) gerao de espcies reativas de oxignio nas clulas
endoteliais; (3) atividade pr-coagulatria nas clulas endoteliais e
macrfagos; e (4) proliferao das clulas musculares lisas vasculares e
sntese da matriz extracelular. No surpreendentemente, a superexpresso
de RAGE especfico do endotlio em camundongos diabticos acelera o
dano e a microangiopatia dos vasos, enquanto camundongos nulos para
RAGE mostram atenuao dessas caractersticas. Os antagonistas do RAGE
surgiram como estratgias teraputicas no diabetes e esto sendo testados
em experimentos clnicos.
Alm dos efeitos mediados pelo receptor, os AGEs podem interagir com
protenas da matriz extracelular. A ligao cruzada de molculas de
colgeno tipo I nos grandes vasos diminui sua elasticidade, o que pode
predispor estes vasos ao rompimento pelo estresse e leso endotelial.
Similarmente, a ligao cruzada do colgeno tipo IV induzida por AGE na

membrana basal diminui a adeso das clulas endoteliais e aumenta o


extravasamento de fluido. As protenas cruzadas pelos AGEs so resistentes
digesto proteoltica. Logo, a ligao cruzada diminui a remoo de
protenas embora acentue a deposio de protenas. Os componentes da
matriz modificados pelo AGE tambm aprisionam protenas plasmticas ou
intersticiais. Nos grandes vasos, o aprisionamento de LDL, por exemplo,
retarda seu efluxo da parede dos vasos e acentua a deposio de colesterol
na ntima, acelerando assim a aterognese (Cap. 11). Nos capilares,
inclusive naqueles dos glomrulos renais, as protenas plasmticas, tal
como a albumina, se ligam membrana basal glicada, sendo responsvel
em parte pelo espessamento da membrana basal que caracterstico da
microangipatia diabtica.
Ativao da Protena Cinase C. A ativao da protena cinase C (PKC)
intracelular por ons de Ca2+ e pelo segundo mensageiro diacil glicerol
(DAG) uma via de transduo de sinais importante em muitos sistemas
celulares. A hiperglicemia intracelular estimula a sntese de novo de DAG a
partir de intermedirios glicolticos, e causa, assim, a ativao da PKC. Os
efeitos consequentes da ativao da PKC so numerosos e incluem os
seguintes:
Produo do fator de crescimento endotelial vascular pr-angiognico
(VEGF), implicado na neovascularizao caracterizando a retinopatia
diabtica (Cap. 29).
Nveis elevados do vasoconstrictor endotelina-1 e nveis diminudos
do vasodilatador NO, decorrentes da expresso diminuda da xido
ntrico sintase endotelial.
Produo de fatores pr-fibrognicos como o TGF-, levando
deposio aumentada de matriz extracelular e material da membrana
basal.
Produo de PAI-1, levando fibrinlise reduzida e a possveis
episdios oclusivos vasculares.
Produo de citocinas pr-inflamatrias pelo endotlio vascular.
Deve estar evidente que alguns efeitos dos AGEs e da PKC ativada se
sobrepem, e ambos contribuem para as complicaes em longo prazo da
microangiopatia diabtica. Os experimentos clnicos usando um inibidor da
PKC (ruboxistaurina) tm alcanado resultados promissores na retinopatia
diabtica, e este caminho tambm est sendo investigado como alvo
teraputico na nefropatia diabtica.
Hiperglicemia Intracelular e Distrbios nas Vias de Poliol. Em alguns tecidos
que no requerem insulina para o transporte da glicose (p. ex., nervos, rins,
vasos sanguneos), a hiperglicemia persistente no meio extracelular leva a
um aumento da glicose intracelular. Este excesso de glicose metabolizado
pela enzima aldose redutase a sorbitol, um poliol, e eventualmente a
frutose, em uma reao que usa o NADPH (a forma reduzida da
nicotinamida dinucleotdeo fosfato) como um cofator. O NADPH tambm
requerido pela enzima glutationa redutase na reao que regenera a

glutationa reduzida (GSH). Voc ir lembrar que a GSH um dos


mecanismos antioxidantes importantes na clula (Cap. 1) e qualquer
reduo na GSH aumenta a suscetibilidade celular ao estresse oxidativo. Na
situao de hiperglicemia sustentada, a depleo progressiva do NADPH
intracelular pela aldol redutase compromete a regenerao da GSH,
aumentando a suscetibilidade celular ao estresse oxidativo. Nos neurnios,
a hiperglicemia persistente parece ser a principal causa subjacente de
neuropatia diabtica (neurotoxicidade glicose). Embora os experimentos
clnicos com os inibidores da aldose redutase tenham sido desapontadores
at o momento, focar neste caminho como meio de melhorar as
complicaes do diabetes continua no horizonte.

(Kumar)
Kumar, Vinay. Robbins & Cotran Patologia - Bases Patolgicas das Doenas,
8th Edition. Elsevier Health Sciences B

9 -Metabolismo do lcool
PANORAMA
O termo lcool, quimicamente falando, refere-se a uma classe de
Compostos qumicos orgnicos cujos nomes terminam em ol que possuem
em sua estrutura , um ou mais grupos de hidroxilas ("-OH") ligados a
carbonos saturados.De maneira geral os alcois tm uma profunda ao
sobre os seres vivos, uma vez que alguns deles atuam como solvente de
lipdeos e possuem uma fcil capacidade de penetrar na membrana lipdica
externa de uma clula e, uma vez dentro dela, matam e desnaturam
protenas. Alguns alcois tambm tm a capacidade de matar clulas
microbianas, sendo usados como desinfetantes e anti-spticos. O etanol
(CH3CH2OH) um tipo de lcool encontrado na fermentao de frutas e em
bebidas alcolicas com concentraes mais elevadas. Trata-se de um lcool
um pouco menos txico que os demais, sendo a substncia psicoativa mais
consumida no mundo. Quando diludo e ingerido em doses pequenas, o
etanol, agindo sobre o crebro, acaba gerando uma sensao de euforia
repleta de bem estar e prazer. Mas quando consumido exacerbadamente e
freqentemente, esse lcool pode gerar o comprometimento de alguns
rgos.
O etanol e uma toxina rapidamente absorvivel. Ela e absorvida em maior
quantidade no intestino delgado, mas o estomago tambem participa desse
processo. Em geral, apos a ingestao, o etanol atinge um pico de concentracao
sanguinea num periodo de tempo curto; dentro de 30 a 40 minutos. O etanol
uma molcula pequena. Por isso, ela absorvida principalmente no intestino
delgado, e em menores quantidades no estmago (0 a 5%) e no clon. No
existem enzimas digestivas para o etanol. Aps sua absoro, 80-90% do etanol
oxidado no fgado. O restante distribudo para os outros tecidos e, de 2 a 10%
do etanol absorvido, expelido pela respirao ou excretado na urina (da a
eficcia do teste de bafmetro A proporo de concentrao de etanol no
sangue e no ar alveolar relativamente constante. Encontramos em mdia
uma proporo de 80mg/100ml de etanol no sangue e 35g/100ml no ar
alveolar, sendo esta a base do teste do bafmetro ). Esse fato se deve por
dois motivos basicos: primeiro que diferentemente dos demais alimentos que
exigem uma digestao para serem absorvidos, as moleculas do alcool sao
capazes de difundir-se atraves das paredes do estomago e intestino atingindo a
corrente sanguinea em minutos; um segundo fato e que o alcool e metabolizado
mais lentamente do que e absorvido; de modo que a fracao removida de etanol
pelo figado (principal orgao metabolizante do alcool em questao) pequena se
comparada a uma grande ingestao. Um exemplo disso e que a taxa de
eliminacao do etanol em um homem de 70 kg e de aproximadamente 15 g por
hora, o que equivale a 340 ml de cerveja ou 170 ml de vinho. Desse modo, se a
absorcao do etanol for rapida e em grande quantidade, a maior parte do etanol
escapa do processo metabolizante realizado pelo figado e passa a circulacao
sistemica, enquanto que se a ingestao de etanol for moderada e com uma
absorcao lenta, maior quantidade e removida pelo metabolismo de primeira

passagem. Ao analisarmos essa facil absorcao do etanol pelas paredes


digestorias podemos entender uma das razoes pela qual beber etanol com
estomago vazio produz um efeito muito maior e mais rapido, pois quando junto
com o alcool ingerimos algum outro alimento as moleculas de etanol tem menor
probabilidade de tocar nas paredes do estomago e sao absorvidos mais
lentamente.

METABOLISMO DO ETANOL
O metabolismo do etanol se d por duas vias: pelo sistema da alcool
desidrogenase e pelo sistema microssomal de oxidao do etanol. Em
ambas as vias, o etanol transformado em acetaldeido. Nessa primeira via,
a oxidao do etanol ocorre nos hepatcitos onde h a enzima lcool
desidrogenase responsvel por essa etapa. A oxidao do etanol
relativamente independente da concentrao sangunea e constante com
o tempo (cintica de ordem zero). Em um indivduo sadio, consumidor no
habitual de lcool, a velocidade de biotransformao oscila entre 60 a 150
mg/Kg/hora. Praticamente todo o lcool que se biotransforma no organismo
sofre um processo oxidativo que ocorre em duas fases. A primeira fase,
ainda no citoplasma, iniciada pela enzima lcool desidrogenase (ADH) que
converte o etanol acetaldedo. Em uma segunda fase, agora na
mitocndria, a enzima aldedo desidrogenase (ALDH) converte o aldedo em
cido actico (acetato). O acetato resultante posteriormente convertido
em acetil coenzima A que participa do ciclo de Krebs.
ciclo de Krebs.

a) lcool desidrogenase (ADH)

Presentes no citosol.
No possui mecanismos de regulao.
Presente tambm na mucosa gstrica, apresentando uma atividade
60% menor nas mulheres do que nos homens, fazendo com que mais
etanol seja absorvido pelas mulheres.

b) Aldedo desidrogenase (ALDH)

Presente na mitocndria.
Sua deficincia considerada fator anti-alcoolismo alta incidncia
em orientais, os quais representam baixos ndices de consumo
alcolico.

Tratamento para alcoolistas envolve a inibio da ALDH (Dissulfiram),


gerando um efeito antabuse (ver OBS7), uma vez que o acetaldeido
(substncia txica) gera tontura, nuseas e dores de cabea quando
elevado.
Produz NADH (cadeia respiratria) e acetato (se converte em acetil
CoA).

OBS1: O consumo exagerado de lcool causa coma alcolico. Em grandes


quantidades, o lcool mais facilmente absorvido do que outros nutrientes
celulares, diminuindo o rendimento energtico, principalmente devido
carncia de glicognio. Alm disso, devido ao metabolismo do etanol, h
uma grande produo de NADH. Com isso, o organismo lana mo de
gliconeognese em larga escala a partir do piruvato, que ser convertido
em lactato, nesse sentido, para que haja produo de NAD+ (NAD oxidado)
devido alta demanda de NADH (NAD reduzido) do metabolismo do etanol.
O normal seria o contrrio: lactato em piruvato. Caso o etilista no se
alimente, ele pode entrar em quadros de hipoglicemia severa devido a falta
de glicognio e a pouca gliconeognese, causando a perda da conscincia
por carncia de glicose (o tratamento do quadro a prpria aplicao
endovenosa de soro glicosado).
OBS: Grandes concentraes de lactato geram acidose lctica. Alm disso,
devido pequena concentrao de NADH, o oxaloacetato convertido em
malato, deixando de ser gliconeognico.
OBS: O alcoolismo aumenta os nveis de cido rico no sangue,
predispondo o desenvolvimento da artrite gotosa( gota). Isso ocorre porque
o lactato, quando elevado, compete com o cido rico para ser eliminado na
urina, gerando acmulo de cido rico no sangue.
OBS4: O lcool eleva os nveis de triglicerdios no fgado, gerando quadros
de esteatose heptica (fgado gorduroso). Isso ocorre porque o excesso de
acetato, formado na degradao do etanol, convertido em acetil CoA, que
em parte liberado para o sistema extra heptico e parte fica no fgado,
formando gordura.
OBS5: As mulheres so mais sensveis aos efeitos do alcool do que os
homens. Isso devido ao contedo de gua corporal da mulher ser menor
em relao ao dos homens, fazendo com que o etanol percorra o sangue
mais concentrado. O fato do crebro ser um rgo altamente irrigado,
facilita a rapidez dos efeitos do alcool. Alm desse fator, o funcionamento
da enzima alcool desidrogenase na mucosa gastrica nas mulheres menor,
fazendo com mais etanol alcance sangue do que o acetaldedo.
OBS6: O alcool tem um efeito energtico devido a uma certa produo de
NADH em seu metabolismo, que entra na cadeia respiratria para produo
de ATP. Isso um dos fatores que fazem com que os alcolatras passem
longos perdos sem se alimentar, gerando quadros de hipoglicemia severa.

OBS7: O Dissulfiram uma opo farmacolgica no tratamento de etilistas


(alcoolistas). O etanol (lcool), sofre uma biotransformao, atravs da
enzima lcool desidrogenase, tornando-se acetaldedo, este por sua vez
atravs de outra enzima, a aldedo desidrogenase, modifica-se em gs
carbnico e gua. A droga age inibindo, a enzima aldedo desidrogenase.
Desta forma ocorre um acmulo de acetaldedo, sendo este muito txico
para o organismo. Seus efeitos, so extrema vasodilatao e consequente
queda de presso arterial, taquicardia e cefalia. Estes efeitos denominamse antabuse ou dissulfiram-like. O paciente rejeita o lcool por associao
aos efeitos relatados, que se manifestam quando utiliza-se da bebida.

SISTEMA MICROSSOMAL DE OXIDAO DO ETANOL


(MEOS)
Quando o consumo de lcool supera determinado limite, e especialmente se
freqente, entra em funcionamento um sistema enzimtico denominado
MEOS (microsomal ethanol oxidizing system) cuja atividade
desempenhada pela citocromo P450 isoforma 2E1. A induo dessa
isoenzima gera desequilbrios metablicos pela formao de radicais livres
que so de grande importncia na hepatotoxicidade induzida pelo etanol.
Este sistema aumenta de atividade no alcoolismo crnico sendo responsvel
pelo aumento da degradao do etanol nestas condies (aumento da
concentrao de acetaldeido e acetato na corrente sangunea). H consumo
de NADPH e O2 (podendo levar o indivduo alcoolista crnico hipxia) e
produo de H2O e radicais livres (devido ao grande uso de NADPH,
envolvido na reteno de radicais livres no organismo).
OBS8: Em alcoolismo agudo, essa via ativa em 10%, e aumenta de
atividade proporcionalmente ao aumento do consumo de lcool.

DESTINO DO ACETATO
Convertido em acetil-CoA (acetil-CoA sintase).
Sntese de cidos graxos, corpos cetnicos e colesterol.
Lanado na corrente sanguneaoxidao em outros tecidos.
ENERGIA PRODUZIDA
Forma-se:
1 NADH citoslico (pela ADH), 1 NADH mitocondrial, 1 Acetil-CoA
Formao de ATP varia de acordo com quantidade ingerida

Quanto mais lcoolmais CYP2E1 ativa menos


proporcionalmente obtida
Em alcoolistas crnicos, menos energia aproveitada
Danos hepticos diminuem a fosforilao oxidativa.

energia

AUMENTO DA RELAO NADH/NAD+


Ocorre aumento porque no h regulao efetiva da oxidao do
etanol.
Altera quase todas vias metablicas do fgado.
Diminui a via glicoltica (devido pequena quantidade de NAD
oxidado) e o ciclo de Krebs.
Inibe a beta-oxidao (devido grande quantidade de acetil CoA
derivada do acetato).
Aumenta sntese de triacilglicerol, uma vez que o acetil CoA forma TG
(causa esteatose heptica).
Aumenta concentrao lactato resulta em acidose lctica
Diminui excreo de c. rico (GOTA)
Inibe a gliconeognese (desvio do substrato: piruvato, glicerol-P e
oxalacetato).

ALCOOLISMO E RELAES FISIOLGICAS


INTOXICAO AGUDA POR ALCOOL
A intoxicao aguda por lcool uma emergncia mdica causada pelo
consumo rpido de uma grande quantidade de lcool. A gravidade depende
da tolerncia do paciente ao lcool, do seu tamanho (ou peso), da sua
frequncia de ingesto e de quanto alimento consumiu junto com o lcool. A
intoxicao tem como base os seguintes sintomas: pensamento demorado,
suscetibilidade emocional, comportamento desinibido, euforia ou depresso,
agitao, convulso, andar instvel, tremores, nuseas, vmito, hipotermia,
vermelhido ou palidez, fraqueza muscular e coma. A gravidade dos
sintomas depende parcialmente do nvel sanguneo de lcool. Dentre os
principais sintomas, destacam-se:
Acidose ltica: piruvato lactato.
Hipoglicemia: inibio da gliconeognese
Coma alcolico: efeitos txicos do etanol no SNC (parada respiratria)
H tambm algumas alteraes antomo-fisiolgicas. As alteraes
gstricas constituem gastrite aguda e ulcerao. No sistema nervoso
central, o lcool por si um agente depressivo que afeta primeiramente as
estruturas subcorticais (provavelmente a formao reticular do tronco
cerebelar superior) que modulam a atividade cortical cerebral. Em
conseqncia, h um estmulo e comportamentos cortical, motor e
intelectual desordenados. A nveis sanguneos progressivamente maiores, os
neurnios corticais e, depois, os centros medulares inferiores so
deprimidos, incluindo aqueles que regulam a respirao. Pode advir parada
respiratria. Efeitos neuronais podem relacionar-se com uma funo
mitocondrial danificada; alteraes estruturais no so em geral evidentes

no alcoolismo agudo. Os teores sanguneos de lcool e o grau de desarranjo


da funo do SNC em bebedores no habituais esto intimamente
relacionados. O tratamento de emergncia consiste na infuso intravenosa
de glicose e, em casos extremos, hemodilise para retirada direta do lcool
(rever OBS1).
ALCOOLISMO CRNICO
considerado uso crnico o consumo acima de 80g de etanol dirias (1/4 de
garrafa de cachaa). O alcoolismo crnico responsvel pelas alteraes
morfolgicas em praticamente todos os rgos e tecidos do corpo,
particularmente no fgado e no estmago. Somente as alteraes gstricas
que surgem imediatamente aps a exposio pode ser relacionadas com os
efeitos diretos do etanol sobre a vascularizao da mucosa. A origem das
outras alteraes crnicas menos clara. O acetaldedo, um metablico
oxidativo importante do etanol, um composto bastante reativo e tem sido
proposto como mediador da leso tissular e orgnica disseminada. Embora
o catabolismo do acetaldedo seja mais rpido do que o do lcool, o
consumo crnico de etanol reduz a capacidade oxidativa do fgado,
elevando os teores sanguneos de acetaldedo, os quais so aumentados
pelo maior ritmo de metabolismo do etanol no bebedor habitual. O aumento
da atividade dos radicais livres em alcolatras crnicos tambm tem sido
sugerido como um mecanismo de leso. Mais recentemente, foi
acrescentado o metabolismo no-oxidativo do lcool, com a elaborao do
cido graxo etil ster, bem como mecanismos imunolgicos pouco
compreendidos iniciados por antgenos dos hepatcitos na leso aguda.
Seja qual for base, os alcolatras crnicos tm sobrevida bastante
encurtada, relacionada principalmente com leso do fgado, estmago,
crebro e corao. O lcool a causa bastante conhecida de leso heptica
que termina em cirrose, sangramento macio proveniente de gastrite ou de
lcera gstrica pode ser fatal. Ademais, os alcolatras crnicos sofrem de
vrias agresses ao sistema nervoso. Algumas podem ser nuticionais, como
a deficiencia em vitamina B1, comum em alcolatras crnicos. As principais
leses de origem nutricional so neuropatias perifricas e a sndrome de
Wernicke-Korsakoff. Pode surgir a degenerao cerebelar e a neuropatia
ptica, possivelmente relacionadas com o lcool e seus produtos, e,
incomumente, pode surgir atrofia cerebral. So consideradas como as
principais complicaes do alcoolismo crnico:

Deficincias vitamnicas (piridoxina, tiamina, folato)


desnutrio devido m absoro intestinal.
Distrbios neurolgicos.
Agravamento da gota.

DOENA HEPTICA ALCOOLICA


O alcoolismo principal causa de doenas hepticas. Entretanto, apenas de
10 a 20 % dos alcolatras crnicos evoluem para cirrose. Essa evoluo
pode durar de 6 a 20 anos, dependendo da quantidade diria ingerida. Os
distrbios hepticos iniciam-se com acmulo de triacilgliceris no fgado

(esteatose), causando alteraes nas estruturas das clulas. Isso gera uma
hepatite alcolica (leso inflamatria e degenerativa), causando
insuficincia heptica progressiva.
Esteatose alcolica (fgado gorduroso): dentro de poucos dias aps a
administrao de lcool a gordura aparece dentro das clulas
hepticas, representa principalmente aumento na sntese de
triglicerdios em virtude do maior fornecimento de cidos graxos ao
fgado, menor oxidao dos cidos graxos, e menor formao e
liberao de lipoprotenas. Ela pode surgir sem evidncias clnicas ou
bioqumicas de doena heptica. Sintomas: anorexia, nuseas,
disteno abdominal, hepatomegalia hipersensvel, s vezes ictercia
e nveis elevados de aminotransferase.
Hepatite alcolica: caracteriza-se principalmente por necrose aguda
das clulas hepticas. Em alguns pacientes, apesar da abstinncia , a
hepatite persiste e progride para cirrose. Ela representa a perda
relativamente brusca de reserva heptica e pode desencadear um
quadro de insuficincia heptica.
Cirrose alcolica: apesar do lcool ser a causa mais comum de cirrose
no mundo ocidental, sendo responsvel a por 60 a 70% de todos os
casos, apenas 10 a 15% evolui para cirrose.

INTERAO LCOOL-MEDICAMENTOS
Alm de oxidar o etanol, a citocromo P-450 (CYP2E1) inativa tambm uma
srie de medicamentos como analgsicos (paracetamol), barbitricos, etc. O
consumo de etanol aumenta a concentrao da citocromo P-450 que
responsvel pela metabolizao no fgado de diversos antibiticos. Isso
aumenta a resistncia de alcolatras a
alguns medicamentos em
abstinncia. No entanto, os efeitos txicos so maiores para os usurios
crnicos
de
lcool.
Certos
medicamentos
como:
metronidazol
(antiprotozorio), penicilina (ampicilina) e vrios antibiticos algumas
cefalosporinas, entre elas a cefalexina, a cefadroxila e a cefradina so
capazes de promover efeito "antabuse".
Certos antibiticos reagem
diretamente com o acetaldedo, diminuindo a concentrao do frmaco no
sangue. Isto significa que, em termos farmacuticos, fica diminuda a
disponibilidade do antibitico para agir. Uma vez que existe menor
concentrao de antibitico, seu efeito ser reduzido. Alm destes efeitos,
o lcool estimula diretamente as membranas do aparelho digestivo,
promovendo maior produo de cido clordrico no estmago (que ioniza o
medicamento e dificulta sua absoro) e tambm o aumento dos
movimentos do intestino e do estmago, podendo provocar diarria e
vmitos. Estes dois fatores promovem uma passagem mais rpida e uma
menor absoro do medicamento pelo estmago e pelo intestino
(especialmente o duodeno, onde a maioria dos frmacos normalmente
absorvida) devido a diarrias e vmitos. A ao do lcool no ocorreria
diretamente sobre a substncia antibitica, mas sim na sua absoro. Com
uma absoro menor, o medicamento estaria em menor concentrao na
corrente circulatria, diminuindo sua ao.
OBS9: Absoro dos Frmacos. Os antibiticos normalmente encontram-se
na forma no ionizada, que bem absorvida pelo nosso corpo. Dependendo
das condies de acidez do meio, elas podem se converter na forma
ionizada, que pouco absorvida.
OBS10: Os efeitos da medicao e do lcool, quando ingeridos em
conjunto, so potencializados.
OBS11: O lcool tem um efeito diurtico (inibe o hormnio antidiurtico ou
ADH), diminuindo ainda mais a concentrao de medicamentos na corrente
sangunea.

10- Degradao de aminocidos


DEGRADAO DE AMINOCIDOS E O CICLO DA URIA.
PANORAMA

No organismo, os aminocidos so utilizados para sntese de


protenas, snteses de outros compostos nitrogenados e de estruturas
celulares. Devido a esta vasta necessidade, seu excesso no
armazenado, mas sim, degradado, sofrendo transaminao com o cetoglutarato, formando o glutamato. Este, no fgado, desaminado
oxidativamente, liberando NH3 (o fgado sintetiza uria a partir dessa
amnia e a excreta por meio do ciclo da uria). A degradao de
protenas leva ao subproduto que so os prprios aminocidos, bem
como a sntese proteica depende de aminocidos para formar o
produto final. As protenas podem ser sintetizadas tanto a partir de
protenas ingeridas na dieta como por meio da biossntese.
Aproximadamente 75% dos aminocidos oriundos da quebra de
protenas ingeridas na dieta so utilizados na sntese de novas
protenas. O restante degradado (25%). Quantidades exageradas de
protenas na dieta acarretam em um excesso de aminocidos que no
so armazenados, mas sim degradados.
Como j vimos, os
aminocidos so compostos por um grupo amino e um carboxlico,
alm de uma cadeia carbnica. Quando eles so degradados, as
protenas libram o seu grupo amino, que formar amnia, substncia
txica ao organismo. A sua cadeia carbonada vai ser utilizada por
vrias rotas metablicas (gliconeognese, formao de CO2,
formao de acetil CoA, corpos cetnicos). No ciclo da uria, a
amnia vai ser convertida em uria, nas mitocndrias dos
hepatcitos, que consiste em uma substncia no txica e excretvel
(solvel na gua e eliminada pelos rins). Este ciclo foi descoberto em
1932, por Hans Krebs. A produo de uria o destino de grande
parte da amnia que enviada ao fgado e ocorre quase sempre nele.

CATABOLISMO DOS AMINOCIDOS


Os aminocidos formados a partir da degradao das protenas ou
provenientes da dieta podem ser utilizados para a biossntese de
novas protenas. Durante o jejum prolongado as protenas so
degradadas em seus aminocidos constituintes para a formao da
glicose atravs da gliconeognese. A primeira etapa geralmente a
remoo do grupo -amino. Quando esses amino grupos no so
reutilizados para a sntese de novos aminocidos ou protenas eles
so convertidos em amnia (NH4+).

EQUILBRIO NITROGENADO
O equilbrio nitrogenado garante que, no adulto normal, a ingesto de
grupos amino (na forma de protenas) igual quantidade que
excretada. Portanto, temos:
Balano de nitrognio: quando a quantidade diria de nitrognio
ingerido balanceada pela excretada
Balano positivo de nitrognio: a incorporao do nitrognio
maior que a excreta. Ex:crianas na fase de crescimento, na
gravidez. Os valores da concentrao de Uremia baixo.
Balano negativo de nitrognio: A degradao protica mais
intensa do que a incorporao. A excreo de nitrognio
maior do que a ingesto. Ex: jejum, na velhice (diminuio da
massa muscular, da estatura), certas doenas. Os valores mais
elevados de uremia, porm dentro da normalidade.
OBS1: O tecido muscular possui a maior massa protica do corpo
(massa magra) e, consequentemente, o local onde ocorre maior
degradao de protenas.
OBS4: A hipertrofia muscular, como no caso de quem pratica
exerccios musculares, promove na fase adulta, um balano
nitrogenado positivo. A sntese de protenas musculares induzida
por uma dieta hiperprotica adicionada de 2 exerccios estimulantes.
O trabalho de hipertrofia leve ou moderada extremamente benfico
na preveno do balano nitrogenado negativo na velhice.
OBS5: A doena de Kwashiorkor corresponde a uma desnutrio
protica intensa conhecida como doena do desmame. uma
condio protica comum na frica, em que as mes tm muitos
filhos em um curto espao de tempo, desmamando-as muito cedo.
Essas crianas passam a se alimentar, principalmente, de mingau (
base de gua e aveia), constituindo uma dieta rica em carboidratos e
pobre nos demais nutrientes. Essa desnutrio protica intensa leva a
um balano nitrogenado negativo (o normal para a criana um
balano protico positivo). Esse balano negativo causa uma carncia
de protenas fundamentais ao corpo como a albumina (lavando a uma
hipoalbuminemia, o que gera uma presso coloidosmtica diminuda
com formao de edema, extravasamento de lquido intracelular para
o lquido extra celular), retardo mental, hepatomegalia (acmulo de
Triglicerdeos), fgado gorduroso. OBS6: O marasmo desenvolvido
por uma falta de alimentao. Podem desenvolver retardo mental
irreversvel. Tm balano nitrogenado negativo pela ausncia de
protenas no perodo de extrema importncia para o seu
desenvolvimento adequado.

REAES DO METABOLISMO DOS AMINOCIDOS


TRANSAMINAO (TRANSAMINASE)

A transaminao uma reao caracterizada pela transferncia de


um grupo amina de um aminocido para um cido -cetnico, para
formar um novo aminocido e um novo cido -cetnico, efetuado
pelas transaminases.

OBS7: Atividade da AST e da ALT muito intensa no fgado e so


utilizadas para avaliar a funo heptica (marcadores hepticos).

Qualquer dano heptico causa uma alterao das taxas dessas


enzimas no sangue. A avaliao das transaminases requer a
abstinncia de lcool de 3 4 dias, por este ser hepatotxico.
Medicamentos
hepatotxicos
elevam
a
concentrao
das
transaminases. Ex: Paracetamol. OBS8: Os AA, quando em excesso no
organismo, reagem com o -cetoglutarato formando glutamato. Este
transportado pela corrente sangunea at o fgado, onde sofre
desaminao oxidativa, gerando amnia, que transformado em
uria (forma de excreo da amnia).
DESAMINAO OXIDATIVA (GLUTAMATO DESIDROGENASE)

uma reao catalisada por uma enzima mitocondrial e heptica, a


glutamatodesidrogenase.

Resumo
Transami
nao
Des
ami
na
o

FORMAO DA GLUTAMINA (GLUTAMINA SINTETASE)

A amnia constantemente produzida nos tecidos e rapidamente


removida da circulao pelo fgado, sendo convertida a glutamato,
passando a glutamina e, finalmente, a uria. A enzima responsvel
por esta reao a glutamina sintetase, enzima particularmente ativa
no crebro e no sistema porta (recebe elevada quantidade de amnia
resultante da putrefao intestinal).

GLUTAMINASE

Essa enzima ativa no sistema porta e nos tbulos distais do nfron.


Dessa forma, alm da excreo de nitrognio na forma de uria, este
tambm excretado na forma de amnia pela urina.

OBS9: Na urina, excretado tanto uria quanto amnia.


METABOLISMO DO ON AMNIO

Todos os tecidos produzem amnia que est presente na forma de on


amnio (NH4+). Normalmente a concentrao da amnia no sangue
perifrico muito baixa (25 a 40 Hmol/L). Doenas hepticas graves
causam aumento da concentrao da amnia, a qual extremamente
txica para o Sistema Nervoso Central.
DESINTOXICAO DO
CREBRO A desintoxicao cerebral feita atravs da glutamina pela
ao da enzima glutamina sintetase:
Glutamato + ATP + NH4+ Glutamina + ADP + Pi
A hidrlise da glutamina circulante se d nos seguintes macanismos:
Glutaminase renal (glutamato e ons amnio): Importante no
equilbrio cido bsico. Glutamina glutamato + NH3
Enzima: Glutaminase
Glutaminase heptica: A maior parte da amnia atinge o fgado como
glutamina. No fgado, os ons amnio so convertidos em uria.

DESINTOXICAO NO FGADO
No sistema portal, a maior parte dos ons amnio convertido em
uria. Na disfuno heptica ou obstruo portal, o ciclo da uria no
ocorre, e os ons amnio passam para a circulao sistmica,
instalando-se no organismo a intoxicao por amnia. Os sinais
clnicos da intoxicao por amnia so: viso turva, tremores, fala
embaralhada, podendo ocorrer coma e morte.
OBS10: Disfunes hepticas e obstruo portal faz com que o ciclo
da uria no ocorra, e a amnia passa a se acumular na circulao
sistmica.

CICLO DA URIA
O excesso de nitrognio proveniente da degradao dos aminocidos
so excretados de trs modos: Os organismos aquticos liberam
amnia como NH4+ no meio ambiente. Os vertebrados (seres
humanos, anfbios adultos e outros mamferos) convertem amnia em
uria. A uria excretada pelos rins. Pssaros e rpteis excretam
amnia na forma de cido rico No fgado, a NH3 liberada pelo
glutamato reage com o CO2 e forma o composto Carbamoil-fosfato
pela aa da enzima CPSI (cabamoil fosfato sintetase I) Essa a
enzima reguladora do ciclo. Essa amnia representa o grupo amino de
todos os AA em ecesso no organismo, bem como provm ainda da
putrefao intestinal (uma das principais fontes de produo de NH3
no organismo). A CSPI tambm uma enzima mitocondrial, O
carbamoil-P se condensa com a ornitina, havendo a perda de um
fosfato, formando a citrulina, pela ao da enzima mitocondrial
ornitina transcarbamoilase. A citrulina sai da mitocndria e, no
citoplasma, reage com o aspartato, e por meio do gasto de 2 ATP,
forma o composto arginino-succinato atravs da enzima argininosuccinato sintetase.
O arginino-succinato clivado pela enzima arginino-sucinase,
liberando fumarato e arginina. Por fim, a arginina clivada pela
enzima arginase, restaurando a ornitina e liberando a uria. OBS11:
Para cada ornitina que entra na mitocndria, sai uma citrulina, pois
apenas as enzimas (1) e (2) so mitocondriais. As demais so
citoslicas. Por tanto, para cada molcula de uria, so excretados 2
molculas de amnia: uma proveniente da desaminao do
glutamato e outra doada pelo AA aspartato.
OBS12: Para cada molcula de uria formada, h gasto de 4
molculas de ATP.
OBS13: O ciclo da uria uma via tanto mitocondrial quanto
citoslica. O fumarato liberado vai fazer parte do ciclo de Krebs, por
isso, esses dois ciclos so chamados em conjunto como Bicicleta de
Krebs.
OBS14: A reao limitante do ciclo da uria a primeira reao,
catalisada pela enzima cabamoil fosfato sintetase I, que tem como
efetor alostrico o N-acetilglutamato. Uma carncia desse composto,
inativa a enzima e, consequentemente, todo o restante do ciclo.

DEGRADAO DOS AMINOCIDOS

Aminocidos Glicognicos: A degradao dos aminocidos


formam piruvato e intermedirios do ciclo do cido
ctrico,sendo portanto, precursores da glicose pela via da
gliconeognese.
Aminocidos Cetognicos: So degradados a acetil CoA ou
Acetoacetato e portanto podem ser convertidos em cidos
graxos ou em corpos cetnicos. Alguns aminocidos so
glicognicos e cetognicos.

ESTRUTURA DA URIA
A Uria um composto orgnico cristalino, incolor,
de frmula CO(NH2)2 (ou CH4N2O), com um ponto
de fuso de 132,7 C. Txica, a uria forma-se
principalmente no fgado, sendo filtrada pelos rins e
eliminada na urina ou pelo suor, onde encontrada
abundantemente; constitui o principal produto
terminal do metabolismo protico no ser humano e nos demais
mamferos. Em quantidades menores, est presente no sangue, na
linfa, nos fluidos serosos , nos excrementos de peixes e de muitos
outros animais inferiores. Altamente azotado, o nitrognio da uria
(que constitui a maior parte do nitrognio da urina), proveniente da
decomposio das clulas do corpo e tambm das protenas dos
alimentos. A uria tambm est presente no mofo dos fungos, assim
como nas folhas e sementes de numerosos legumes e cereais.
solvel em gua e em lcool, e ligeiramente solvel em ter. A uria
formada por dois grupos amino (oriundos da amnia que compe a
glutamina e do aspartato) ligadas a um carbono. A uria, por ser uma
molcula bastante solvel e osmoticamente ativa, facilmente
excretada pelos rins.

REGULAO DO CICLO DA URIA


A regulao do ciclo da uria pode ser de forma lenta ou rpida. A
regulao lenta acontece em duas situaes: com uma dieta de teor
de protena muito alto ou em jejum prolongado. No caso da dieta rica
em protenas, o excesso de aminocidos so oxidados, dando origem
a cetocidos, e os grupos aminos resultam em um aumento na
produo de uria. No caso do jejum prolongado, a degradao das
protenas dos msculos vo ser intensificadas, j que as cadeias
carbnicas desses aminocidos vo ser utilizadas na neoglicognese;
e a eliminao dos grupos aminos restantes vai aumentar a excreo
de uria. Portanto nas duas situaes vai ocorrer um aumento da
sntese de enzimas do ciclo da uria e carbamoilfosfato sintetase. A
regulao rpida, tambm chamada de alostrica, ocorre quando a
carbamoilfosfato sintetase estimulada por N-acetilglutamato, que
um composto produzido a partir de glutamato e acetil-coa. Esta
reao catalisada pela N-acetilglutamato sintase, que ativada por
arginina (que um intermedirio do ciclo da uria). Portanto se a
produo de uria no conseguir eliminar toda a amnia produzida
pela oxidao de aminocidos, vai haver o acmulo de arginina. O
seu acmulo vai provocar um aumento da concentrao de Nacetilglutamato. O N-acetilglutamato ento vai estimular a carbamoil-

fosfato sintetase, essa enzima vai fornecer um dos substrato do ciclo


da uria. Assim a arginina vai adequar a velocidade de formao de
amnia sua converso em uria.

Consideraes Clnicas: UREMIA


Uremia significa elevao de uria no sangue. A uria sempre est
elevada na insuficincia renal, mas no um marcador confivel de
funo renal, pois sua elevao depende muito da alimentao e do
estado de hidratao do paciente.
Uremia pr-renal: nessa situao, o rim funciona adequadamente, e
a causa da uremia anterior ao rim, sendo principalmente causada
por hemorragias digestivas (perda de sangue pelo trato
gastrointestinal). Como o sangue rico em protenas, a digesto
delas libera muitos AA, o que eleva a putrefao intestinal,
ocasionado um aumento na quantidade de amnia. Alm disso,
doenas como neoplasias, deixam o paciente em balano nitrogenado
negativo, tambm podendo levar a uma uremia sem causa renal.
Uremia renal: ocasionadas por uma disfuno no glomrulo renal
(Ex: nefrite e outras doenas que provocam insuficincia renal).
Muitas vezes, pacientes tem que fazer tratamento por dilise. Como a
uria osmoticamente ativa, quanto maior a uremia, maior a
desidratao (coma hiperosmolar por uremia).
Uremia ps-renal: causadas por obstruo por clculo renal ou
neoplasias tubulares
Hiperamonemia: pode ser causada por deficincia gentica de
qualquer uma das 5 enzimas relacionadas com o ciclo da uria. As
hiperamonemia so classificadas em:
Primrias: causada por
defeito gentico de alguma enzima do ciclo. Secundrias:
v principal causa so as doenas hepticas. Pode ocasionar
encefalopatia heptica.
OBS15: O paciente diabtico desenvolve hiperuremia renal quando
apresenta, f

Para sntese de aminocidos:


O aminocido mais simples a glicina que contm apenas dois
carbonos, nenhum deles assimtrico. Os aminocidos que fazem
parte das protenas so todos alfa-aminocidos e, com exceo da
glicina (que no tem enantimeros), so todos de tipo L:. Tambm
ligado ao carbono 2 dos diferentes aminocidos existe uma cadeia
lateral (1) que pode ser simplesmente um hidrognio (como no caso
da glicina), (2) um grupo metilo (como no caso da alanina), (3) uma
cadeia aliftica ramificada (como nos casos da valina, leucina e
isoleucina), (4) conter um grupo hidroxilo (como nos casos da serina,
treonina, tirosina, hidroxilisina e hidroxiprolina), (5) conter um tomo
de enxofre (como nos casos da cistena e metionina), (6) conter
grupos carboxlicos ou as respectivas amidas (como nos casos do
aspartato, asparagina, glutamato e glutamina), (7) conter grupos
bsicos (como nos casos da arginina, lisina, hidroxi-lisina e histidina),
(8) conter anis aromticos (como nos casos da histidina, tirosina,
fenilalanina e triptofano) ou (9) conter um amina secundria (como
nos casos prolina e hidroxiprolina).