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BENZODIACEPINAS Y
BARBITURICOS
QUISPE GUTIERREZ DELIA
SOTO CRESPO PAMELA ELIZABETH
Q.G.D. - S.C.P.E.
INTOXICACION POR
BENZODIACEPINAS Y BARBITURICOS
QUISPE GUTIERREZ DELIA
SOTO CRESPO PAMELA ELIZABETH
BENZODIACEPINAS
Las benzodiazepinas son medicamentos psicotrpicos que actan sobre el
sistema nervioso central, con efectos sedantes, hipnticos, ansiolticos,
anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes. Por ello se usan las benzodiazepinas
en medicina para la terapia de la ansiedad, insomnio y otros estados afectivos,
as como las epilepsias, abstinencia alcohlica y espasmos musculares. Tambin
se usan en ciertos procedimientos invasivos como la endoscopia o dentales
cuando el paciente presenta ansiedad o para inducir sedacin y anestesia. Los
individuos que abusan de drogas estimulantes con frecuencia se administran
benzodiazepinas para calmar su estado anmico. A menudo se usan
benzodiazepinas para tratar los estados de pnico causados en las intoxicaciones
por alucingenos. La denominacin de estos compuestos, suele caracterizarse
por la terminacin -lam o -lan (triazolam, oxazolam, estazolam, midazolam) y por
la terminacin pam y pan (diazepam, lorazepam, lormetazepam, bentazepam,
flurazepam, flunitrazepam, clonazepam). No obstante, hay excepciones como el
clorazepatodipotsico (Tranxilium) o el clordiazepxido (Librium). El trmino
benzodiazepina se refiere a la porcin en la estructura qumica de estos
medicamentos compuesto por el anillo de benceno unido a otro anillo de siete
miembros heterocclicos llamado diazepina.
ESTRUCTURA QUIMICA
El termino benzodiacepina se refiere a la parte de
la estructura, compuesta por un anillo benceno (A)
fusionado
con
un
anillo
de diazepina de
miembros
(B).
Sin
embargo,
como
todas
siete
las
Estructura
de
general
de
las
benzodiacepinas
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Hay
excepciones
como
el
clorazepato
dipotsico
el
clordiazepxido.
Tabla 1 - Benzodiacepinas: nombres y estructuras .
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GRUPO FARMACOLOGICO
PROPIEDADES FISICO QUIMICAS
MECANISMO DE ACCIN.
El cido gamma-aminobutrico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorioms
importante del sistema nervioso central (SNC). Acta sobre receptoresespecficos
denominados GABA A, B y C.
El GABAA, situado a nivel postsinptico, es un receptor ionotrpico dadoque
contiene un canal de cloro conformado por 5 subunidades. Si bien
existenmltiples combinaciones posibles de estas subunidades, la ms frecuente
es 2 a-2b-1g. Al unirse el GABA a su sitio de accin especfico se produce la
apertura dedicho canal, con la consiguiente entrada de cloro a la clula e
hiperpolarizacin dela misma, dando como resultado un efecto inhibitorio.
El receptor GABAA es un complejo macromolecular conformado por sitiosde unin
especficos para varios ligandos: su agonista GABA, y moduladoresalostricos
tales como benzodiazepinas, barbitricos y esteroides.
Las benzodiazepinas actan solamente sobre los receptores GABAA quetienen
presente la subunidad g.
Ejercen su accin aumentando la afinidad del GABA por su receptor yla
frecuencia de apertura del canal de cloro, sin modificar la conductancia del
mismo ni el tiempo de apertura del canal (figura 1).
Se han reconocido 3 subtipos de receptores para benzodiazepinas que se
diferencian en su estructura, ubicacin y afinidad de ligandos:
BZ1: tiene alta afinidad por el zolpidem y se encuentra en mayor densidad
en cerebelo, corteza cerebral, hipocampo y clulas cromafines de laglndula
suprarrenal.
BZ2: tiene alta afinidad por benzodiazepinas y se localiza principalmente
en mdula espinal, corteza cerebral, hipocampo y clulas cromafines de la
glndula suprarrenal.
BZ3: tiene alta afinidad por benzodiazepinas y no se encuentra asociado al
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ABSORCIN.
La mayora de las benzodiazepinas (excepto el clorazepato) se
absorbenadecuadamente luego de su administracin oral, especialmente cuando
el
estmago se encuentra vaco. Con el estmago lleno la absorcin oral se
retrasa,aunque la tasa de absorcin total no disminuye. Los anticidos pueden
alterar laabsorcin de las benzodiazepinas por lo que se recomienda que sean
ingeridaslejos de la administracin de los mismos. El pico plasmtico luego de
laadministracin oral se logra entre la media y la sexta hora post-ingesta,
existiendodiferencias entre las drogas del grupo (tabla 1). Este hecho tiene
importanciaclnica. Por ejemplo, en un paciente que presenta dificultad para
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DISTRIBUCIN.
Para poder comprender la forma en que las benzodiazepinas comienzan a
actuar en el SNC debemos repasar algunos conceptos de farmacocintica.
Lasbenzodiazepinas responden a una cintica bicompartimental. Una vez que la
drogaingres al organismo se distribuye por el plasma y otros tejidos bien
perfundidoscomo el sistema nervioso central (SNC) donde alcanza
concentraciones similares alas del plasma, buscando un equilibrio de
concentracin. En esta primera fase,denominada fase a, el mayor porcentaje de
la disminucin de la droga en plasmacorresponde a su distribucin constituyendo
la metabolizacin un porcentajemnimo. Transcurrido un determinado tiempo, la
concentracin en plasmadisminuye al punto que equipara a la de los tejidos
perifricos. Es entonces cuandola eliminacin del compartimento central
(plasma) depende fundamentalmente delos procesos de metabolizacin y
excrecin de la droga. A este segundo momento se lo denomina fase b. Es
importante recalcar que cuando una benzodiazepina seadministra en dosis nica,
la velocidad con la que esta ingrese a biofase (latenciade accin) y se elimine de
este compartimento (duracin de accin) dependefundamentalmente de la fase
a. Por lo tanto, aquellas drogas que sean msliposolubles tendrn una latencia
menor y a la vez una duracin de accin tambinmenor por pasar con ms
facilidad las barreras biolgicas. Adems, en estacircunstancia la vida media de
la droga tiene poca importancia para predecir laduracin de accin del frmaco
porque esta variable no depende del metabolismode la droga. Ahora bien, lo
antedicho es solamente vlido para modelosbicompartimentales, es decir,
suponemos que la droga es administrada por vaendovenosa. Cuando la droga se
administra en forma oral, otras son las variablesque debern tenerse en cuenta
para predecir la velocidad de comienzo de accin deuna benzodiazepina. Como
ejemplo basta ver que el midazolam, droga altamenteliposoluble, que luego de
administrarse por va intravenosa tiene una latencia deaccin muy baja y una
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METABOLISMO.
Las benzodiazepinas se metabolizan a travs del sistema microsomalheptico
donde sufren procesos de desmetilacin e hidroxilacin (reacciones defase I) para
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ELIMINACIN
Los compuestos glucuronizados se eliminan fcilmente por filtracin
glomerular.
INTERACCIONES
Las benzodiazepinas son metabolizadas mayoritariamente en el hgado. En
general pueden interaccionar con cualquier frmaco que utilice sus sistemas
enzimticos.
Inhiben su metabolismo heptico con el consiguiente aumento de los
niveles de este grupo de medicamentos (excepto lorazepam, lormetazepam
y oxazepam): anticonceptivos orales, cimetidina, dextropropoxifeno,
eritromicina, fluoxetina, fluvoxamina, ketoconazol, nefazodona, ritonavir.
Los depresores del SNC (alcohol, analgsicos opioides, anestsicos,
anticonvulsivantes, antidepresivos tricclicos, antihistamnicos sedantes,
neurolpticos y otros tranquilizantes) aumentan el efecto de las
benzodiazepinas.
Anticidos, barbitricos, cafena, carbamazepina, teofilina y tabaco
disminuyen los niveles plasmticos de las benzodiazepinas, por lo que su
efecto se ve disminuido.
Las benzodiazepinas:
Disminuyen el aclaramiento de la digoxina y sales de litio.
Pueden aumentar o disminuir el efecto de la fenitoina.
Disminuyen el efecto de la levodopa.
EFECTOS TERAPUTICOS.
Efecto ansioltico: es consecuencia de la accin sobre reas corticales y
posiblemente lmbicas.
Efecto hipntico: dado por la accin a nivel de la formacin reticular.
Efecto anticonvulsivante: es ejercido sobre la corteza cerebral y el
troncoenceflico.
Efecto miorrelajante: por accin en dos niveles; uno directo sobre la mdula
espinal y el otro dado en forma indirecta por su efecto ansioltico.
Efecto amnsico: por la accin sobre el hipocampo.
Todas las benzodiazepinas comparte la mayora de los efectos teraputicos
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INDICACIONES.
Trastorno de angustia (ataques de pnico).
Fobia social.
Ansiedad situacional o debida a enfermedad mdica (ej: postquirrgico).
Trastorno de ansiedad generalizada.
Fobia simple (ej: miedo a viajar en avin)
Trastorno por stress postraumtico.
Trastorno obsesivo compulsivo.
Cuadros de depresin con ansiedad.
Insomnio.
Cuadros de abstinencia alcohlica.
Cuadros de catatona.
Acatisia inducida por neurolpticos.
EFECTOS ADVERSOS.
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Los efectos que con mayor frecuencia se observan son (figura 4): somnolencia
Sedacin.
Fatiga.
Cefalea.
Vrtigo.
alteraciones cognitivas (confusin, desorientacin, trastornos amnsicos).
alteraciones motoras (disminucin de la coordinacin, relajacinmuscular
excesiva).
En general son efectos dosis dependiente y aparecen ms frecuentementeen
ancianos.
Estas alteraciones deben ser advertidas al paciente al que se le
indicanbenzodiazepinas. Condicionan una disminucin de la capacidad para
conducirvehculos o manejar maquinaria pesada, resultando en un aumento de la
incidenciade accidentes. Esto es evidenciado por las pruebas de atencin,
funcin intelectual,reflejos, funcin cognitiva y pruebas de conducir.
Con menor frecuencia, las benzodiazepinas pueden producir:
efecto paradojal.
aumento de peso.
rush cutneo.
trastornos digestivos.
trastornos menstruales.
alteracin de la funcin sexual.
agranulocitosis (muy raramente).
Figura 4: Efectos adversos.
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SOBREDOSIS.
Las benzodiazepinas se ven frecuentemente involucradas en intentos de
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PRUEBAS DE LABORATORIO
Laboratorio
Ensayo cualitativo
Muestras: orina, contenido estomacal y residuos de la escena.
Es aconsejable realizar sobre una fraccin de la orina la hidrlisis a benzofenona.
La
transformacin a benzofenona se realiza en un medio fuertemente cido durante
una hora a
100 C. Luego se lleva a pH alcalino con NaOH 30% y se la extrae con cloroformo.
Hidrlisis a benzofenonas
Mezclar 3 ml de cido clorhdrico concentrado y 10 ml de muestra en un tubo de
vidrio de 30
ml de capacidad con tapa.
Colocar bajo campana, en bao mara durante 30 minutos.
Enfriar y agregar 10 ml de cloroformo, tapar el tubo y rotar cuidadosamente
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durante 10
minutos.
Centrifugar durante 5 minutos y transferir la capa superior, orgnica, a un tubo
limpio.
Evaporar el extracto a sequedad para luego investigar por CCD.
Cromatografa en capa delgada
Muestras: orina, contenido estomacal y residuos de la escena.
Procedimiento: Las benzodiazepinas se pueden investigar por cromatografa en
capa
delgada, utilizando como fase mvil los sistemas: CB, CC, CF y Cloroformo
Mientras que para las benzofenonas se utilizan: CC, CD, Tolueno y Tolueno:
isopropanol:
amonaco (85:15:1)
Revelado para benzodiazepinas
Luz UV (generalmente fluorescencia azulada)
cido clorhdrico al 10%
Aumento de fluorescencia al UV
Dragendorff: positivo
Revelado para benzofenonas
- Formacin de base de Schiff mediante la reaccin de Bratton-Marshall
- Tricloroactico al 15% y para-dimetil-amino-cinamaldehdo (p-DMCA) al 1% en
metanol
Resultados de benzofenonas:
- Reaccin de Bratton-Marshall:todas las benzodiazepinas capaces de formar
benzofenonas
reaccionan formando una base de schiff de color rosado, excepto el diaczepn
que da color
amarillo.
- Con el revelado de tricloroactico y p-DMCA se pueden distinguir algunas
benzodiacepinas
debido a que forman compuestos coloreados de sus benzofenonas, como se
muestra en tabla
siguiente:
Benzofenona de Color
nitrazepn amarillo + aureola celeste
clordiazepxido violeta
bromazepn marrn
flunitrazepn amarillo
clonazepn celeste
diazepn fucsia
68
oxazepn violeta
medazepn incoloro
lorazepn incoloro
triazoln incoloro
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