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Estudo comparativo e aberto da eficcia da amlodipina ou do

propranolol na sensibilidade insulina em pacientes


hipertensos com obesidade andride
An open comparative study of the effects of amlodipine and propranolol on insulin sensitivity in
hypertensive patients with android obesity

Ricardo A. Miranda Cadaval


Frida L. Plavnik
Narcia E. Belucci Kohlmann
Oswaldo Kohlmann Jr.
Artur Beltrame Ribeiro
Maria Teresa Zanella
Clnica de Hipertenso Arterial e Diabetes Mellitus dos Departamentos de Nefrologia e Endocrinologia
da Universidade Federal de So Paulo, Brasil.
*Publicado originalmente e republicado com permisso de: European Journal of Clinical Research
1996:8:289-298.

Unite rm os: hipe rte nso e sse ncial, se nsibilidade insulina, te ste de supre sso da insulina, obe sidade , am lodipina,
propranolol.
Unte rm s: e sse ntial hype rte nsion, insulin se nsitivity, insulin suppre ssion te st, obe sity, am lodipine , propranolol.

Sumrio
Objetivo: Comparar os efeitos da amlodipina e do propranolol sobre a sensibilidade a insulina em
pacientes obesos com hipertenso arterial. Vinte e quatro pacientes sem intolerncia a glicose e
com obesidade sob padro de distribuio andride e ndice de massa corporal entre 25 e 35
kg/m2, com presso arterial diastlica > 95 mmHg e < 115 mmHg, foram estudados aps oito
semanas de medicao anti-hipertensiva.
Pacientes e mtodos: Os pacientes foram divididos em dois grupos de 12 pacientes cada um e
aps um perodo de quatro semanas de placebo receberam amlodipina (5 a 10 mg ao dia) ou
propranolol (160 a 320 mg ao dia). O teste de sensibilidade a insulina (IS ou teste de supresso
insulnica) foi realizado aps o perodo placebo e novamente aps 20 semanas de tratamento. Os
nveis de creatinina srica, de eletrlitos, de cido rico e de lpides circulantes foram
determinados.
Resultados: Redues semelhantes da presso arterial foram observadas em ambos os grupos.
Antes da terapia ativa a taxa IS no diferiu entre os grupos. A terapia com propranolol levou a
uma significativa reduo da IS (0,34 0,16 vs. 0,23 0,09; p = 0,038), enquanto nenhuma
alterao foi observada na IS no grupo que recebeu amlodipina (0,33 0,29 vs. 0,30 0,18; p >
0,05). Nenhuma alterao foi observada quanto aos demais parmetros avaliados, embora o
grupo com amlodipina tenha desenvolvido maiores nveis de HDL-colesterol (45 13 mg/dl vs. 35
9 mg/dl; p = 0,03) e tendncia a menores nveis de triglicrides (124 61 mg/dl vs. 189 99
mg/dl; p = 0,07) quando comparado ao grupo que recebeu propranolol.
Concluses: Estes resultados sugerem que o tratamento com propranolol em pacientes obesos
com hipertenso essencial resultaram num comprometimento da sensibilidade a insulina, enquanto
a amlodipina no influenciou neste ndice. Como a resistncia a insulina e a consequente
hiperinsulinemia resultante so fatores de risco para doena coronria, o uso de anti-

hipertensivos como amlodipina podem representar uma opo muito til no tratamento de
pacientes obesos com hipertenso
Sumary
Objectives: The aim of this study was to compare the effects of amlodipine and propranolol on
insulin sensitivity in obese patients with essential hypertension. Twenty-four hypertensive nonglucose intolerant patients with android obesity and body mass index 25-35 kg/m2, with diastolic
blood pressure > 95 mmHg and < 115 mmHg, were studied after eight weeks of antihypertensive
medication.
Patients and methods: The patients were divided into two groups of 12 patients each, and
after a four-week period of placebo received amlodipine (5-10 mg/daily) or propranolol (160-320
mg/daily). An insulin sensitivity IS test (insulin suppression test) was performed after the placebo
period and after 20 weeks of treatment. The levels of serum creatinine, electrolytes and uric
acid, and the lipid profile were determined.
Results: Similar reductions in blood pressure were observed in both groups. Before active
therapy, the IS rate did not differ between the groups. Propranolol therapy induced a significant
reduction in IS (0.34 0.16 vs 0.23 0.09; p = 0.038), while no change in IS was observed in
the amlodipine-treated group (0.33 0.29 vs 0.30 0.18; p> 0.05). No changes were observed
in the remaining laboratory parameters evaluated, although the amlodipine-treated group showed
higher levels of high-density lipoprotein cholesterol (45 13 mg/dl vs 35 9 mg/dl; p = 0.03) and
a tendency to lower levels of triglycerides (124 61 mg/dl vs 189 99 mg/dl; p = 0.07) at the
end of the study compared with the propranolol-treated group.
Conclusions: The results suggest that propranolol therapy in obese patients with essential
hypertension resulted in an impairment in insulin sensitivity whereas amlodipine therapy showed
no deleterious influence on IS. As insulin resistance and consequent hyperinsulinemia are risk
factors for coronary heart disease, the use of a drug such as amlodipine may be a useful option
in the treatment of obese patients with hypertension.
Introduo
A ocorrncia de hipertenso arterial essencial associada a obesidade bem estabelecida, sendo
descrita em 50% a 70% da populao com hipertenso(1). Sabe-se tambm que a resistncia a
insulina um alterao metablica observada em obesos e tambm j foi descrita em pacientes
hipertensos no obesos(2). A associao frequente entre hipertenso, obesidade e resistncia a
insulina motivou este estudo, embora ainda se desconheam as correes causa e efeito. A
forma de obesidade mais correlacionada a resistncia insulina a de distribuio centrpeta(3).
Hiperinsulinemia, como resultado de resistncia a insulina, geralmente considerada como a
ligao entre a hipertenso essencial e a obesidade. De fato, vrias aes da insulina que
contribuem para a elevao da presso arterial j foram demonstradas, como ativao do sistema
nervoso simptico(4), reteno de sdio(5) e alterao das concentraes inicas
intracelulares(6). O aumento na atividade do sistema nervoso simptico leva a uma maior
resistncia insulina(7), tanto atravs da reduo da captao de glicose pelos msculos como
por reduo da capacidade de suprimir a produo heptica de glicose(3). Portanto, no processo
de deciso por um agente anti-hipertensivo para o tratamento do paciente obeso, deve ser
levada em considerao a ao deste tratamento sobre a resistncia insulnica.
Vrias classes de drogas anti-hipertensivas mostram diferentes efeitos sobre a sensibilidade a
insulina (SI). Diurticos tiazdicos(8) e beta-bloqueadores(9) foram identificados como classes de
medicamentos que diminuem a SI, enquanto alfa-bloqueadores(10) e inibidores da enzima
conversora da angiotensina podem aumentar a SI(11). Quanto aos bloqueadores de canais de
clcio, so identificadas situaes que podem influenciar positivamente ou de forma neutra sobre
a SI(12,13).
Dentre os antagonistas de canais de clcio, sabe-se que os derivados diidropiridnicos apresentam
propriedades natriurticas(14). O uso destes anti-hipertensivos poderia, portanto, representar
uma vantagem para pacientes obesos com tendncia a reter sdio que, por sua vez,
parcialmente atribudo a hiperinsulinemia. Particularmente no que diz respeito a amlodipina, os

autores previamente observaram a persistncia do efeito anti-hipertensivo, mesmo durante


sobrecarga oral de sdio em pacientes com hipertenso essencial; efeito este no obtido com
inibidor de enzima conversora da angiotensina(15).
O principal objetivo deste estudo foi o de avaliar os efeitos anti-hipertensivos do propranolol e da
amlodipina sobre a SI de pacientes obesos hipertensos, visto que estes pacientes apresentam
maior grau de resistncia a insulina se comparados a no obesos ou no hipertensos.
Pacientes e mtodos
Pacientes
Este estudo foi conduzido numa populao de 24 pacientes (idade 22-63 anos) com diagnstico
de hipertenso arterial essencial leve a moderada definida como a ocorrncia de presso arterial
diastlica > 95 mmHg e < 115 mmHg, aps ao menos oito semanas sem tratamento
farmacolgico. Como o objetivo do estudo diz respeito a abordagem da SI em portadores de
obesidade de padro andride, foram selecionados pacientes com ndice de massa corprea (IMC)
de 25 a 35 kg/m2 e relao cintura/quadril > 0,80 para mulheres e > 0,95 para homens. Os
critrios de excluso consistiam em histria prvia de diabetes mellitus, intolerncia glicose
documentada ou creatinina srica acima de 1,2 mg/dl. Nenhum paciente evidenciaria sinais de
comprometimento significativo de rgos-alvo. Causas secundrias de hipertenso foram
excludas.
Este estudo aberto apresentou durao total de 28 semanas divididas da seguinte forma. Durante
as primeiras quatro semanas qualquer droga anti-hipertensiva utilizada deveria ser interrompida.
Na fase seguinte, todos os pacientes receberam um comprimido de placebo pela manh durante
quatro semanas. Finalmente, durante as 20 semanas seguintes, os pacientes recebiam amlodipina
(5 a 10 mg/dia como dose isolada) ou propranolol (160 a 320 mg/dia dividido em duas doses). As
doses dos princpios ativos foram progressivamente aumentadas a cada visita, caso a presso
arterial diastlica mantivesse valor > 95 mmHg. O seguimento apropriado dos nveis tensionais foi
garantido por retornos a cada duas semanas. A cada retorno eram tomadas duas medidas da
presso arterial, a primeira aps repouso em decbito horizontal de dez minutos e a segunda em
posio ortosttica aps trs minutos. A frequncia cardaca e o peso corpreo tambm eram
verificados a cada visita. O estudo foi aprovado pelo Comit de tica em Pesquisa da Escola
Paulista de Medicina e todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito. Este
estudo apresentou desenho aberto e seleo randomizada em dois grupos comparativos paralelos.
Com o objetivo de excluir pacientes com intolerncia prvia a glicose, todos os candidatos ao
estudo eram submetidos a um teste de tolerncia glicose com 75 g de glicose ao final da
segunda semana com placebo. De acordo com os critrios do Grupo de Dados em Diabetes dos
Estados Unidos (National Diabetes Data Group), qualquer paciente apresentando nveis de glicose
em jejum < 140 mg/dl durante o teste de tolerncia com associao a dois valores (entre 0 e 120
minutos) > 200 mg/dl seria considerado intolerante glicose caso sua glicemia final de 120
minutos excedesse 140 mg/dl(16) e inferior a 200 mg/dl.
Mtodos
Os pacientes foram submetidos a um teste de SI aps quatro semanas de placebo e novamente
aps 20 sea ocorrncia de presso arterial diastlica > 95 mmHg e < 115 mmHg, aps ao menos
oito semanas sem tratamento farmacolgico. Como o objetivo do estudo diz respeito a abordagem
da SI em portadores de obesidade de padro andride, foram selecionados pacientes com ndice
de massa corprea (IMC) de 25 a 35 kg/m2 e relao cintura/quadril > 0,80 para mulheres e >
0,95 para homens. Os critrios de excluso consistiam em histria prvia de diabetes mellitus,
intolerncia glicose documentada ou creatinina srica acima de 1,2 mg/dl. Nenhum paciente
evidenciaria sinais de comprometimento significativo de rgos-alvo. Causas secundrias de
hipertenso foram excludas.
Este estudo aberto apresentou durao total de 28 semanas divididas da seguinte forma. Durante
as primeiras quatro semanas qualquer droga anti-hipertensiva utilizada deveria ser interrompida.
Na fase seguinte, todos os pacientes receberam um comprimido de placebo pela manh durante
quatro semanas. Finalmente, durante as 20 semanas seguintes, os pacientes recebiam amlodipina

(5 a 10 mg/dia como dose isolada) ou propranolol (160 a 320 mg/dia dividido em duas doses). As
doses dos princpios ativos foram progressivamente aumentadas a cada visita, caso a presso
arterial diastlica mantivesse valor > 95 mmHg. O seguimento apropriado dos nveis tensionais foi
garantido por retornos a cada duas semanas. A cada retorno eram tomadas duas medidas da
presso arterial, a primeira aps repouso em decbito horizontal de dez minutos e a segunda em
posio ortosttica aps trs minutos. A frequncia cardaca e o peso corpreo tambm eram
verificados a cada visita. O estudo foi aprovado pelo Comit de tica em Pesquisa da Escola
Paulista de Medicina e todos os pacientes forneceram consentimento informado por escrito. Este
estudo apresentou desenho aberto e seleo randomizada em dois grupos comparativos paralelos.
Com o objetivo de excluir pacientes com intolerncia prvia a glicose, todos os candidatos ao
estudo eram submetidos a um teste de tolerncia glicose com 75 g de glicose ao final da
segunda semana com placebo. De acordo com os critrios do Grupo de Dados em Diabetes dos
Estados Unidos (National Diabetes Data Group), qualquer paciente apresentando nveis de glicose
em jejum < 140 mg/dl durante o teste de tolerncia com associao a dois valores (entre 0 e 120
minutos) > 200 mg/dl seria considerado intolerante glicose caso sua glicemia final de 120
minutos excedesse 140 mg/dl(16) e inferior a 200 mg/dl.
Mtodos
Os pacientes foram submetidos a um teste de SI aps quatro semanas de placebo e novamente
aps 20 seFigura 1 - Reduo da presso arterial sistlica e diastlica durante 20 semanas de
tratamento com propranolol ou amlodipina. Grupo amlodipina: presso arterial sistlica (- - - -) e
presso arterial diastlica (.........); grupo propranolol: presso arterial sistlica (_____) e
presso arterial diastlica (_._._._) ambos os grupos quando se comparou cifras respectivamente
sistlicas e diastlicas obtidas ao final da fase placebo com os valores 20 semanas aps o
tratamento com propranolol (162 9,4 / 107 6,7 mmHg vs. 151 16 / 96 8,8 mmHg; p =
0,015 para sistlica e p = 0,011 para diastlica) e com amlodipina (161 12 / 105 6,4 mmHg
vs. 145 10,5 / 93 8,8 mmHg; p = 0,006 para sistlica e p = 0,015 para diastlica). Os autores
notaram que em nenhum momento, durante as 20 semanas, ocorreram diferenas entre os dois
grupos quanto presso arterial.
Como se pode observar pela avaliao laboratorial realizada antes e aps o tratamento em ambos
os grupos, no ocorreram alteraes marcantes quanto ao perfil lipdico, cido rico, creatinina,
sdio e potssio (Tabela 2). Contudo, ao final do estudo, o grupo amlodipina revelou nvel de
colesterol em lipoprotena de alta densidade mais elevado (45 13 mg/dl vs. 35 9 mg/dl; p =
0,03) e tendncia a menores nveis de triglicrides (127 61 mg/dl vs. 189 99 mg/dl; p=0,07)
do que o grupo propranolol.
Durante os 30 minutos do teste de sensibilidade a insulina os valores de insulinemia foram
mantidos constantes atravs da infuso contnua do hormnio nos dois grupos de pacientes
antes e aps o tratamento com a droga ativa, como evidenciado pela Figura 2. O tratamento com
propranolol ou amlodipina no determinou diferenas estatisticamente significantes dos nveis de
glicemia. Contudo, as glicemias do grupo propranolol ao teste ps-tratamento sempre foram
maiores do que os valores obtidos no teste inicial. O comportamento inverso foi observado nos
pacientes do grupo amlodipina. Quando foi realizada a comparao entre as diferenas glicmicas
inicial e final ao longo do teste, pde observar-se que os dois grupos exibiam padres diferentes.
Esta diferena atingiu significncia estatstica aos 170 minutos, como apresentado pela Figura 3.
Antes do tratamento com droga ativa, a SI no se mostrou diferente entre os dois grupos, sendo
possvel notar uma correlao negativa e significativa entre o IMC e a SI quando os 24 pacientes
foram analisados conjuntamente (r = -0,41, p=0,046). A diferena no comportamento glicmico
durante os testes, contudo, resultou em reduo significativa da SI no grupo propranolol (0,34
0,16 vs. 0,23 0,09; p=0,038), enquanto no grupo amlodipina a SI no mostrou variao
significativa (0,33 0,29 vs. 0,30 0,8; p>0,05) (Tabela 3).
Discusso
Embora os resultados de um estudo aberto devam ser sempre interpretados com cautela devido a
possibilidade de abordagem preferencial, os dados observados neste estudo sugerem que tanto
propranolol como amlodipina foram igualmente eficazes na reduo da presso arterial.

O perfil plasmtico lipdico no se alterou no grupo que recebeu propranolol. No grupo amlodipina,
pequenas alteraes foram detectadas ao final do estudo, de forma que ao final do estudo o
grupo amlodipina demonstrou um perfil mais favorvel, com valores maiores de HDL-colesterol e
menores de triglicrides. Os resultados so comparveis a outros achados que demonstram piora
do perfil lipdico plasmtico pelo uso de beta-bloqueadores(19). Os resultados tambm esto de
acordo com a percepo de que o uso de bloqueadores de canais de clcio como amlodipina no
alteram os nveis plasmticos de lpides.
No que diz respeito a SI, pode-se observar que no paciente hipertenso com obesidade centrpeta,
o qual provavelmente apresenta resistncia a insulina, o tratamento com amlodipina no alterou a
taxa de sensibilidade. J foi demonstrado que a secreo de insulina dependente de clcio(20)
e que a captao de glicose celular mediada por insulina ocorre dentro de limites de
concentrao de clcio intracelular. Portanto, variaes da concentrao intracelular deste on
acima ou abaixo destes limites levariam a reduo da SI(21). Estes resultados so concordantes
com os de outros estudos que utilizaram outros ndices e que tambm no verificaram
modificao de SI com antagonistas de clcio(13,22). Da mesma forma, estudos com diltiazem
no demonstraram alteraes da SI em pacientes com hipertenso essencial(23). Ferrari e cols.
(13), usando o mtodo de modelo mnimo descrito por Bergman e cols.(24) , demonstraram que a
administrao de amlodipina em indivduos normotensos e no obesos no alterou os nveis de
glicemia, nem antes nem aps a sobrecarga endovenosa associada a tolbutamida, indicando a
neutralidade deste bloqueador de canais de clcio quanto a secreo de insulina ou sua
sensibilidade. Em contraste, j foi relatado que nifedipina reduz a secreo de insulina(25),
podendo ocasionalmente levar a hiperglicemia(26). Assim, os dados indicam que diferentes
bloqueadores de canais de clcio demonstram diferentes efeitos sobre o metabolismo dos
carboidratos, dependendo de condies como dose, molcula e condio clnico-patolgica.
Em pacientes que receberam propranolol, a reduo de cerca de 30% na SI foi observada.
Resultados semelhantes foram descritos por Lithell e cols.(11) atravs da tcnica do "clamp"
euglicmico. Eles demonstraram redues de 27% na SI com o metoprolol e redues de 23%
com o atenolol em pacientes com hipertenso arterial.
Relata-se que resistncia a insulina e/ou hiperinsulinemia em associao a nveis plasmticos
normais ou elevados de glicose contribuem com a elevao da presso arterial em hipertensos,
alm de contribuir com a obesidade e com o processo aterosclertico(27-29). Em particular,
nveis plasmticos elevados de insulina so considerados como fator de risco para doena arterial
coronria(30). Assim, recomenda-se que os agentes farmacolgicos usados no tratamento da
hipertenso no apresentem influncia adversa nos nveis de insulina plasmtica ou de
metabolismo da glicose. Os resultados deste estudo demonstram a neutralidade da SI pelo
tratamento com amlodipina em hipertensos obesos sem documentao prvia de intolerncia a
glicose, sugerindo que este bloqueador de canais de clcio seria uma boa opo em tais
pacientes.
Grficos e Tabelas

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