Antagonistas de melatonina

Introduccin
La melatonina (MLT) es la principal sustancia biolgica secretada por la glndula pineal,
su biosntesis consta de mltiples pasos. La produccin de MLT tiene un ritmo circadiano
con bajos niveles de circulacin durante el da y altas concentraciones plasmticas
durante la noche. El ncleo supraquiasmtico (NSQ) del hipotlamo es el que controla
este ritmo. La actividad del NSQ est sincronizada con las 24 horas del ciclo luz y
oscuridad.
La MLT es producida tambin por las clulas neuroendocrinas de la retina y el pncreas,
entre otras. Asimismo, es elaborada, en menor cantidad, por clulas no endocrinas, como
las de la mdula sea.
Luego de la administracin exgena de MLT en humanos, su biodisponibilidad es baja.
Esto es debido al primer paso metablico y a su corta vida media (30 a 45 minutos).
Durante las ltimas cuatro dcadas, se ha atribuido a la MLT la capacidad de actuar en las
principales funciones fisiolgicas del organismo. Se han comprobado acciones sobre el
ritmo circadiano y la regulacin del sueo, el control del nimo y la conducta, la
neuroinmunomodulacin y el control de la presin arterial. Tambin se le adjudican
acciones sobre la percepcin del dolor, antiinflamatorias, antioxidantes, neuroprotectoras
y antitumorales. Adems, es de particular inters su aparente papel en los eventos
desencadenantes de la diabetes tipo 2.
A pesar de que muchas de las acciones atribuidas a la MLT responden a especulaciones,
los resultados de los estudios preclnicos en modelos con animales sugieren que la MLT
posee algunos usos teraputicos. Entre estas acciones teraputicas, los investigadores
destacan su utilidad para el tratamiento del insomnio, los trastornos del sueo del ritmo
circadiano (TSRC) y la depresin.
Receptores de MLT
El potencial teraputico de la MLT, y la produccin de sus anlogos sintticos, depende de
la comprensin de sus sitios y mecanismos de accin. El descubrimiento de los diferentes
sitios de unin de la MLT se vio facilitado por la sntesis de un radioligando agonista de
alta afinidad (iodoMLT). Con el uso de este radioligando, se detectaron los sitios de unin
de la MLT, especialmente abundantes en la retina, el NSQ, la pars tuberalis de la glndula
pituitaria y el cerebro. Estos receptores son parte de una nueva subfamilia de receptores
ligados a la protena G (RLPG). Ambos receptores MT1 y MT2 presentan afinidad por la
MLT y estn unidos negativamente con la adenilciclasa. Hay un tercer subtipo de receptor
de la MLT, MEL 1c, pero no se encuentra en los mamferos. En los mamferos, los
receptores de MLT se expresan en el cerebro, con una considerable variacin en la
localizacin y la densidad de expresin entre las especies. Estos receptores pueden estar
presentes tambin en los tejidos perifricos. Esta diversidad en la distribucin sugiere una
amplia variedad de funciones fisiolgicas para cada subtipo de receptor de MLT. De todas
formas, es necesario investigar ms sobre estas.
Estrategias para desarrollar agonistas de la MLT
Durante las ltimas dos dcadas, se patentaron e informaron en la bibliografa una gran
cantidad de agonistas de los receptores de MLT de distintas clases. La estructura
farmacolgica que se encuentra en la mayora de los agonistas de los receptores de MLT
est formada por un grupo amida unido a un ncleo aromtico que tiene un grupo metoxi
o un bioisstero. La introduccin de sustitutos apropiados en la posicin C2 indol crea
agonistas con una alta afinidad, aproximadamente 10 veces mayor, que la propia MLT.
Tambin, fueron bien tolerados otros cambios qumicos, como el aumento del largo del
grupo N acil a 3 carbonos o la sustitucin en la posicin 6 del anillo indlico.

Uso de los agonistas de los receptores de MLT para el manejo del insomnio y la depresin
mayor
A pesar de que los agonistas sintticos de la MLT podran tener el potencial de actuar en
distintas enfermedades, actualmente se estudian para el tratamiento del insomnio, la
depresin y los TSRC. Estos cuadros son, de hecho, las indicaciones teraputicas
aprobadas, o en evaluacin clnica, de los agonistas de los receptores de MLT. El
concepto de que la MLT puede promover el sueo y sincronizar el reloj interno estimula a
realizar algunos ensayos clnicos. De todas formas, luego de cuatro dcadas de
investigacin, la evidencia cientfica que apoye los efectos de la MLT sobre el sueo es
aun discutida. Uno de los mayores obstculos para el uso de la MLT como un hipntico
clnicamente eficaz es su corta vida media (entre 20 y 40 minutos). Este problema se
puede solucionar desarrollando nuevas frmulas con una liberacin prolongada de la
hormona natural o con agonistas melatoninrgicos con una vida media ms prolongada
an. Ambas posibilidades fueron consideradas y, por lo tanto, se aprobaron e investigaron
frmacos, como el Circadin, Valdoxan (agomelatina), Rozerem(ramelteon) y el
tasimelteon, entre otros.
El Circadin es una frmula de liberacin prolongada de 2 mg de MLT que, cuando se
ingiere antes de acostarse, mantiene los niveles sricos eficaces de la hormona durante la
noche. Fue aprobado por la European Medicines Evaluation Agency (EU-EMEA) en junio
de 2007, para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario. Este tipo de insomnio se
caracteriza por una escasa calidad del sueo en pacientes > 55 aos. En comparacin
con los hipnticos tradicionales, el Circadin no presenta deterioro cognitivo ni
psicomotor, ni dependencia o abuso, como tampoco efectos adversos significativos. Los
resultados de un estudio preliminar de fase III con 790 pacientes demuestran que la
administracin continua durante 6 meses de este agente es tanto eficaz como segura.
Esto expone la eficacia y la seguridad de esta sustancia a largo plazo. Otros estudios
demuestran la utilidad de este frmaco como tratamiento del jet lag y los problemas del
sueo en los trabajos por turnos. En un estudio experimental, el Circadin mejor la
calidad del sueo en pacientes con esquizofrenia crnica y en aquellos con trastorno
depresivo mayor.
El ramelteon fue el primer agonista de la MLT aprobado por la Food and Drug
Administration (FDA) en julio de 2005 para el tratamiento del insomnio caracterizado por
la dificultad de conciliar el sueo. En marzo de 2007, fue aceptado para el insomnio
primario. De todas formas, EMEA encontr que la eficacia de esta sustancia en el
mantenimiento del sueo es insuficiente para aceptarla en el mercado. Debido a esto, se
retir de la venta en septiembre de 2008. El ramelteon se une con una alta afinidad a los
receptores MT1 y MT2. Los beneficios sobre el sueo de este frmaco fueron
comprobados en pacientes con insomnio primario y en voluntarios sanos con insomnio
inducido. Este agente promueve el sueo, al disminuir el tiempo de latencia. A pesar de
que las dosis utilizadas en los estudios variaron entre 4 mg y 64 mg, la dosis
recomendada para el tratamiento en adultos con insomnio es de 8 mg, administrados 30
minutos antes de acostarse. Al igual que con el Circadin, el ramelteon no presenta
efectos residuales al da siguiente, tampoco un efecto rebote del insomnio o un potencial
riesgo de abuso.
La agomelatina (Valdoxan) es un novedoso antidepresivo. Es un potente agonista M1 y
M2, y es antagonista dbil del 5-HT2c. En febrero de 2009, este frmaco fue aprobado por
la EU-EMEA para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y est disponible en varios
pases de Europa. Tambin, se han realizado estudios con agomelatina en Estados
Unidos, pero los resultados no fueron obtenidos aun y, por lo tanto, todava no fue
aprobada por la FDA. La eficacia, tolerabilidad y seguridad de la agomelatina fue

evaluada en varios estudios a doble ciego, aleatorizados, y controlados con placebo, de

fase III. En un estudio controlado con placebo, de 8 semanas de duracin, participaron
711 pacientes con trastorno depresivo mayor en tratamiento con paroxetina o
agomelatina. En este se demostr que el uso de 25 mg/da de agomelatina presenta una
eficacia similar que la paroxetina. En otros ensayos donde se compar contra placebo, se
confirm la eficacia de la agomelatina en adultos de todas las edades, incluso en
pacientes gravemente deprimidos o en participantes mayores con depresin. En otra
investigacin se compar con la agomelatina y la venlafaxina, y los resultados en cuanto a
la eficacia fueron similares. La agomelatina se asocia con una menor incidencia de
disfuncin sexual que los inhibidores de la recaptacin de noradrenalina (IRSN).
Igualmente, no se observaron sntomas de interrupcin luego de finalizado el tratamiento
con agomelatina, en oposicin con lo sucedido con la paroxetina.
Adems de ser un antidepresivo eficaz, la agomelatina disminuye la gravedad de los
sntomas de ansiedad asociados con la depresin y, a diferencia de otros antidepresivos,
tiene un impacto positivo en las alteraciones del ciclo sueo-vigilia de los pacientes con
depresin, sin afectar su vigilancia diurna.
Debido a su mecanismo de accin, este frmaco podra ser asimismo eficaz en el
tratamiento de los trastornos afectivos estacionales, la depresin bipolar y en otros
subtipos de trastorno depresivo mayor. En estudios abiertos, los resultados preliminares
en estos tipos de poblacin sugieren algunos beneficios, pero son necesarias ms
investigaciones.
Otro agonista sinttico melatoninrgico recientemente investigado es el tasimelteon. Este
compuesto fue investigado en dos estudios aleatorizados, a doble ciego, controlados con
placebo, para evaluar sus efectos en el insomnio transitorio. Comparado con el placebo,
el tasimelteon presenta efectos beneficiosos en el tiempo de latencia del sueo y en el
mantenimiento de este en las tres dosis evaluadas (20mg, 50 mg y 100 mg). Tambin,
present un buen perfil de seguridad, sin efectos adversos significativos en comparacin
con el placebo. Adems, esta sustancia fue eficaz en reordenar el ritmo circadiano de la
MLT en pacientes con un sueo cambiado, lo que sugiere su eficacia en personas con
TSRC, especialmente en el jet lag y en los cambios de turnos laborales.
En la actualidad, se est evaluando el Neu-P11, que es un agonista de los receptores de
MLT. Este compuesto acta como un agonista de los receptores de MLT: MT1, MT2, MT3,
y de los receptores de serotonina: 5-HT1a, 5-HT1b y 5-HT2b. Tambin, potencia la
actividad GABA (cido gamma amino butrico), pero no interacta directamente con sus
receptores. La actividad sobre el sueo del Neu-P11 ha sido evaluada en un estudio a
doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo de fase I. En este se administraron
dosis de 5 mg, 20 mg, 50 mg y 100 mg. Los investigadores comprobaron un aumento de
la sedacin mediante la Stanford Sleepiness Scale, y una reduccin del nmero de
despertares nocturnos. Los investigadores estn evaluando, tambin, las propiedades
antidepresivas del Neu-P11.
Agonistas selectivos de los receptores de MLT
Ninguno de los agonistas de la MLT discrimina entre los subtipos de receptores MT1 y
MT2. El desarrollo de un agonista selectivo de un subtipo de receptor de MLT puede
resultar en un compuesto ms seguro y con un perfil farmacolgico ms favorable. En la
ltima dcada, los investigadores intentaron identificar compuestos selectivos para el
subtipo de receptor MT1 o MT2. Hay pocos ejemplos de agonistas selectivos parciales o
totales de los receptores de MLT en la bibliografa. En la mayora de los casos, estos
compuestos se deben a pequeas modificaciones estructurales de los agonistas no
selectivos.

El primer agonista selectivo de alta afinidad de los receptores MT2 descubierto fue el IIK7,
un derivado tetracclico indlico. Este compuesto tiene 90 veces ms selectividad por los
receptores MT2.
Se han descubierto otros compuestos con mayor afinidad por los receptores MT2, pero
aun no se encontraron preparados con mayor afinidad por los receptores MT1 que
resultaran exitosos. De todas maneras, en la bibliografa se informaron unos pocos
ejemplos de ligandos selectivos del MT1. Igualmente, los investigadores mantienen la
hiptesis de que la selectividad para los MT1 parece ser posible mediante el reemplazo
del grupo 5 metoxi, por un sustituto ms largo.
Conclusin
Hace ms de cinco dcadas que los investigadores estudian la MLT y destacan que esta
hormona cumple un rol en los mecanismos de homeostasis del organismo. Desde su
descubrimiento se investigaron diversos tipos de agonistas de los receptores de MLT. En
total, 5 agonistas de los receptores de MLT llegaron a fases clnicas de estudio:
ramelteon, agomelatina, tasimelteon, Neu-P11 y TIK-301. Dos de estos ya presentan un
uso teraputico y se comercializan junto con una frmula de liberacin prolongada de
MLT. Especialmente, el ramelteon y la formulacin de liberacin prolongada de MLT
demostraron efectos sobre el sueo en los ensayos clnicos, un perfil de seguridad
favorable y una ausencia de abuso o dependencia. Asimismo, estos ltimos dos son una
importante opcin en el tratamiento del insomnio. De todas maneras, los autores destacan
que las mejoras en el mantenimiento del sueo con el ramelteon son moderadas e
insuficientes para obtener una autorizacin de la EMEA. La experiencia con la
agomelatina en mltiples ensayos sugiere que este compuesto puede resultar en una
buena alternativa en el tratamiento de la depresin mayor, combinando eficacia y un perfil
favorable de efectos adversos. A pesar de algunos avances informados en los ltimos
aos en la bsqueda de receptores selectivos de MLT, los autores sealan que an es
necesario continuar la investigacin. Los progresos en esta rea pueden ayudar a definir
las mltiples funciones de la MLT. Otro campo poco investigado es el de la posible
sinergia entre los receptores de la MLT con los de la serotonina, lo cual resulta importante
en el manejo del insomnio y la depresin.