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ANTIVITAMINES K (AVK)
Information destine au professionnel de sant
Texte utilis pour la rdaction des AMM
Ce texte a t approuv le 03 Juillet 2008 par la commission dAMM de lAFSSAPS, prsid
par le Professeur Daniel VITTECOQ
Famille
pharmacologique
Coumarinique
Indanedione
Dnomination
commune
internationale
Acnocoumarol
Novartis
Nom commercial
2. Indications thrapeutiques
- Cardiopathies embolignes :
. prvention des complications thrombo-emboliques en rapport avec certaines fibrillations
auriculaires, certaines valvulopathies mitrales, les prothses valvulaires.
- Infarctus du myocarde :
. Prvention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde compliqus :
thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche svre, dyskinsie emboligne..., en relais
de lhparine,
. Prvention de la rcidive d'infarctus du myocarde, en cas d'intolrance l'aspirine.
- Traitement des thromboses veineuses profondes et de lembolie pulmonaire ainsi que la
prvention de leurs rcidives, en relais de lhparine.
- Prvention des thromboses veineuses et de lembolie pulmonaire en chirurgie de hanche.
- Prvention des thromboses sur cathter.
Ces indications sont dtailles au 3 Posologie et mode dadministration INR
recommands et dures de traitement (tableau).
3. Posologie et mode d'administration
o Mode d'administration
VOIE ORALE.
Avaler les comprims avec un verre deau.
o Rythme dadministration
SINTROM/ MINISINTROM : ces mdicaments peuvent tre administrs en une ou deux
prises par jour 12 heures dintervalle. En cas de prise unique, il est prfrable que la prise
ait lieu le soir, afin de pouvoir modifier la posologie ds que possible aprs les rsultats de
lINR.
Autres spcialits : ces mdicaments doivent tre administrs en une prise par jour. Il est
prfrable que la prise ait lieu le soir, afin de pouvoir modifier la posologie ds que possible
aprs les rsultats de lINR.
o Choix de la dose
En raison dune importante variabilit interindividuelle, la posologie dantivitamine K est
strictement individuelle.
La dose initiale, toujours probatoire, doit tre aussi proche que possible de la dose
dquilibre. La dose initiale habituelle figure dans le tableau ci dessous, elle doit tre adapte
en fonction des rsultats biologiques.
Ne pas utiliser de dose de charge.
Chez les sujets risque hmorragique particulier (poids < 50 kg, sujet g, insuffisant
hpatique), la dose initiale est habituellement plus faible.
La surveillance biologique dun traitement par AVK est indispensable et repose sur lINR. La
dose dquilibre sera dtermine en adaptant la dose initiale en fonction de lINR (Cf cidessous).
MINISINTROM 1 mg,
COUMADINE 2 mg,
COUMADINE 5 mg,
PREVISCAN 20 mg,
12 mois - 4 ans
4 18 ans
SINTROM
0,14
0,08
0,05
PREVISCAN
1,4
0,65 0,70
0,37
< 12 mois
12 mois - 11 ans
11 ans 18
ans
0,32
0,10 0,20
0,09
COUMADINE
dose moyenne
lquilibre
Le rythme dadministration (une ou deux fois par jour), la surveillance biologique par lINR et
surtout ladaptation de la dose au cours du temps sont effectus suivant les mmes principes
que chez ladulte. Chez le trs jeune enfant, il faudra tenir compte de la particularit lie
lutilisation de ce produit (contrle des prises, difficults dobservance).
o Surveillance biologique et adaptation posologique
Le test biologique adapt est la mesure du temps de Quick exprim en INR.
Le temps de Quick permet d'explorer les facteurs II, VII, X qui sont dprims par les
antivitamines K.
Le facteur IX, lui aussi dprim par les antivitamines K, n'est pas explor par le temps de
Quick.
LINR ou International Normalized Ratio est un mode dexpression du temps de Quick, qui
tient compte de la sensibilit du ractif (thromboplastine) utilis pour raliser le test.
Ce mode dexpression rduit les causes de variabilit inter-laboratoire et permet une
meilleure surveillance du traitement, que lancien taux de prothrombine (TP).
En dehors de tout traitement par AVK, lINR dun sujet normal est de 1.
Dans la majorit des situations (cf tableau ci-dessous), un INR compris entre 2 et 3 avec une
valeur cible de 2,5 est recherch, ce qui signifie que :
- lINR idal vers lequel il faut tendre est de 2,5,
- un INR infrieur 2 reflte une anticoagulation insuffisante,
- un INR suprieur 3 traduit un excs danticoagulation.
Dans tous les cas, un INR suprieur 5 est associ un risque hmorragique. (voir
Conduite tenir en cas de surdosage - Surdosage)
Rythme des contrles biologiques.
Le premier contrle doit s'effectuer dans les 48 +/- 12 heures aprs la premire prise
d'antivitamine K, pour dpister une hypersensibilit individuelle : un INR suprieur 2
annonce un surdosage lquilibre et doit faire rduire la posologie.
Le deuxime contrle s'effectue en fonction des rsultats du premier INR, pour apprcier
l'efficacit anticoagulante (selon les cas entre 3 6 jours aprs la premire prise).
Les contrles ultrieurs doivent tre pratiqus tous les 2 4 jours jusqu' stabilisation de
l'INR, puis avec un espacement progressif jusqu' un intervalle maximal de 1 mois.
Lquilibre du traitement nest parfois obtenu quaprs plusieurs semaines.
Aprs un changement de posologie, le premier contrle doit tre fait 2 4 jours aprs une
modification de dose, les contrles doivent tre rpts jusqu' stabilisation tous les 4 8
jours.
INR recommands et dures de traitement
Les zones thrapeutiques et dures de traitement conseilles sont prcises dans le tableau
ci-aprs, en fonction des principales situations. Elles sont conformes aux recommandations
actuelles franaises et internationales.
o Relais de l'hparinothrapie
En raison du temps de latence de laction anticoagulante des antivitamines K, l'hparine doit
tre maintenue dose inchange pendant toute la dure ncessaire, cest dire jusqu ce
que l'INR soit dans la zone thrapeutique recherche 2 jours conscutifs.
Quand il y a eu arrt des AVK, suite une hmorragie grave, lorsque le saignement est
contrl, et si l'indication des AVK est maintenue, un traitement par hparine non fractionne
ou HBPM dose curative est recommand, en parallle de la reprise des AVK. Il est
recommand que la rintroduction de lanticoagulation orale se droule en milieu hospitalier,
sous surveillance clinique et biologique.
En cas de thrombopnie induite par lhparine (TIH de type II), il est dconseill dintroduire
prcocement les AVK ds larrt de lhparine en raison du risque dhypercoagulabilit par
baisse prcoce de la protine S (anticoagulante). Les AVK ne seront administrs quaprs la
mise en route des antithrombines (danaparode ou hirudine)
Tableau ci-dessous : Recommandations INR et dure de traitement en fonction de
lindication
o Oubli dune dose :
En cas doubli dune dose, la prise est possible dans les 8 heures aprs lheure habituelle
dadministration. Pass ce dlai, il est prfrable de ne pas prendre la dose oublie et le
patient ne doit pas prendre de dose double pour compenser la dose manque. Le patient
devra signaler un oubli lors du contrle de lINR et le noter dans son carnet de suivi.
4. Contre-indications
Ce mdicament est contre-indiqu dans les cas suivants :
- hypersensibilit connue ce mdicament ou aux drivs des coumariniques (ou drivs de
lindanedione), ou lun des excipients,
- insuffisance hpatique svre,
- en cas dassociation avec les mdicaments suivants (cf. Interactions avec dautres
mdicaments et autres formes dinteractions) :
. lacide actylsalicylique:
pour des doses antalgiques ou antipyrtiques ( 500mg par prise et/ou < 3g par jour)
et en cas dantcdent dulcre gastro-duodnal
. le miconazole utilis par voie gnrale ou en gel buccal,
. les AINS pyrazols : phnylbutazone (toutes les formes de phenylbutazone, y
compris locales),
lacide actylsalicylique :
-
Pour des doses antalgiques ou antipyrtiques ( 500mg par prise et/ou < 3g
par jour) en labsence dantcdent dulcre gastro-duodnal
pour des doses antiagrgantes (de 50mg 375 mg par jour) et en cas
dantcdent dulcre gastro-duodnal.
le diflunisal,
Le patient doit tre inform et duqu au bon suivi de son traitement. Il faut notamment
insister sur la ncessit :
- de prendre son traitement sans oubli, tous les jours la mme heure;
- deffectuer rgulirement le contrle biologique (INR), de prfrence dans le mme
laboratoire ;
- dtre trs vigilant sur les mdicaments associs, qui peuvent perturber lquilibre du
traitement (cf. Interactions avec dautres mdicaments et autres formes dinteractions).
La remise au patient et lutilisation du carnet dinformation et de suivi prvu pour le traitement
par AVK sont recommands.
Le risque daccident hmorragique est maximal durant les premiers mois du traitement. La
surveillance doit donc tre particulirement rigoureuse durant cette priode, en particulier
lors du retour domicile dun patient hospitalis.
En cas de saignement lors dun traitement par anticoagulant, il faut rechercher un surdosage
par la pratique dun INR (Voir Surdosage).
En labsence de surdosage, lorigine du saignement sera recherche et si possible traite.
De plus, une adaptation thrapeutique transitoire sera discute en fonction de lindication et
de la situation.
La ponction lombaire devra tre discute en tenant compte du risque de saignement intrarachidien. Elle devra tre diffre chaque fois que possible.
En raison du temps de latence de plusieurs jours, les antivitamines K ne constituent pas un
traitement durgence.
En raison de la prsence de lactose dans ces mdicaments, ils sont contre-indiqus en cas
de galactosmie congnitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou
de dficit en lactase.
o Prcautions d'emploi
Chez le sujet g et trs g, la dcision dun traitement et son suivi doivent prendre en
compte les risques particuliers lis au terrain :
- frquence des pathologies associes et des associations thrapeutiques,
- frquence et gravit des accidents hmorragiques, lis en particulier au risque de chute,
- risque daltration des fonctions cognitives entranant un risque derreur de prise.
Le risque de surdosage, en particulier en dbut de traitement, doit tre particulirement
surveill.
En cas dinsuffisance rnale svre, ce mdicament est gnralement dconseill.
Cependant, dans les cas o il est utilis, les doses initiales administres devront tre plus
faibles et la surveillance de lINR plus rapproche.
La posologie sera adapte et la surveillance accrue en cas :
- d'insuffisance hpatique modre,
- d'hypoprotidmie,
- au cours de tout vnement pathologique intercurrent, en particulier dpisode infectieux
aigu.
En cas de chirurgie ou dactes mdicaux invasifs, plusieurs attitudes sont possibles et
doivent tre discutes en fonction du risque thrombotique propre au patient et du risque
hmorragique, li en particulier au type de chirurgie :
- Le traitement par AVK avec maintien de lINR dans la zone thrapeutique habituelle (2
3) peut tre poursuivi dans certaines chirurgies ou actes invasifs, responsables de
saignements peu frquents, de faible intensit ou aisment contrls. Des gestes
dhmostase locale peuvent savrer ncessaires. Toutefois, la prise dautres mdicaments
interfrant avec lhmostase, ou lexistence dune comorbidit, augmente le risque
hmorragique et peut conduire choisir linterruption des AVK. Ces situations concernent : la
chirurgie cutane, la chirurgie de la cataracte, les actes de rhumatologie de faible risque
hmorragique, certains actes de chirurgie bucco-dentaire, certains actes dendoscopie
digestive.
- Si linterruption des AVK est ncessaire pour un acte programm, lorsque le risque tromboembolique fonction de lindication du traitement par AVK est lev, un relais pr et post
opratoire par une hparine doses curatives (hparine non fractionne ou HBPM si elles
ne sont pas contre-indiques) est recommand.
Linterruption se fera 4 5 jours avant lintervention sous surveillance de lINR, intervention
lorsque lINR est infrieur 1,5 puis reprise du traitement AVK en post opratoire sous
couvert, ventuellement, dune hparinothrapie tant que lINR est infrieur 2.
- Dans les autres cas, le relais post-opratoire par une hparine doses curatives est
recommand lorsque la reprise des AVK dans les 24 48 heures post- opratoires nest pas
possible du fait de lindisponibilit de la voie entrale.
- En cas de chirurgie ou d'acte invasif URGENT (un acte urgent est dfini par un dlai
d'intervention ne permettant pas datteindre un objectif d'un INR < 1,5, ou 1,2 en
neurochirurgie) risque hmorragique (en chirurgie abdominale, orthopdique,
neurochirurgie), la mesure de lINR doit tre ralise ladmission du patient.
La conduite tenir est la suivante :
pour des doses antalgiques ou antipyrtiques ( 500mg par prise et/ou < 3g par jour)
et en cas dantcdent dulcre gastro-duodnal
Affections vasculaires
Les manifestations hmorragiques reprsentent la complication la plus frquente du
traitement.
Toute structure anatomique peut en tre le point de dpart et/ou le sige : hmorragie ou
hmatome intracrbral, hmatome du psoas, hmorragie intra-abdominale, hmorragie
intra-articulaire.
Il peut sagir galement dhmorragies non graves par exemple : hmatome, pistaxis,
gingivorragie.
Affections du systme immunitaire
1. Manifestations immuno-allergiques avec les drivs de l'indanedione (PREVISCAN)
Ces effets non dose-dpendants sont des complications plus rares que les manifestations
hmorragiques. Les drivs de lindanedione peuvent induire chez certains patients des
tats dhypersensibilit humorale ou cellulaire. Le tableau clinique peut associer diffrents
symptmes :
- oedme local, oedme de Quincke, prurit, urticaire,
- cytopnie par atteinte priphrique ou mdullaire (leuco-neutropnie, voire agranulocytose,
- thrombopnie, exceptionnellement pancytopnie).
- insuffisance rnale par nphrite tubulo-interstitielle ou par atteinte glomrulaire secondaire
une vascularite allergique ;
- augmentation des ALAT, ASAT, phosphatases alcalines voire hpatite avre le plus
souvent mixte prdominance cholestatique ;
- rarement une dyspne peut tre le tmoin dune pneumopathie interstitielle;
- rarement vascularite cutane volontiers trs purpurique, stomatite ;
- eczma, ruption maculo-papuleuse, desquamante, vsiculo-bulleuse, pustuleuse ;
- fivre, hyperosinophilie qui peuvent tre isoles et constituer chacune le premier signe du
dveloppement dun tat dhypersensibilit.
Larrt du traitement simpose. Il est en rgle suivi dune gurison sans squelles. Il est
contre-indiqu de radministrer un driv de lindanedione (raction croise).
2. Manifestations immuno-allergiques des coumariniques (COUMADINE 2mg et 5mg,
SINTROM, MINISINTROM):
. Frquence inconnue : ruptions cutanes allergiques (urticaire, prurit) rversibles aprs
arrt immdiat du traitement
. Trs rares : vascularite
. Trs rare: atteinte hpatique
Autres effets indsirables:
Atteintes gastro-intestinales
. Inconnue : diarrhe, accompagne ou non de statorrhe,
Affections musculo-squelettiques et systmiques
. Trs rares : arthralgies isoles,
Affections de la peau et des tissus sous -cutans :
. Rare : alopcie,
. Rare : ncrose cutane localise peut-tre en rapport avec un dficit congnital en protine
C ou en son co-facteur la protine S,
9. Surdosage
Lors dun traitement par AVK, la prise en charge dun surdosage devra tenir compte de la
demi-vie de la spcialit, de lindication (en particulier en cas de valve mcanique pour
lesquelles une correction trop rapide est redoute) et des caractristiques propres au malade
(ge, risque hmorragique, comorbidits, etc.).Les mesures de correction proposes sont
progressives pour ne pas provoquer un risque de thrombose.
Dans le cadre de la prise en charge dun surdosage asymptomatique, il est recommand de
privilgier une prise en charge ambulatoire, si le contexte le permet. Lhospitalisation est
prfrable sil existe un ou plusieurs facteurs de risque hmorragique individuel.
Conduite tenir en cas de surdosage asymptomatique ou dhmorragie non grave :
En cas de traitement par AVK avec un INR cible 2.5 (fentre entre 2 et 3)
En cas de traitement par AVK avec INR cible 3 (fentre 2.5 3.5, ou 3 4.5)
6 INR < 10 : saut dune prise. Un avis spcialis (ex : cardiologue si le patient est
porteur dune prothse valvulaire mcanique) est recommand pour discussion dun
traitement ventuel par 1 2 mg de vitamine K par voie orale (1/2 1 ampoule
buvable forme pdiatrique)
La surveillance ultrieure de lINR doit se calquer sur celle habituellement ralise lors
de la mise en route du traitement
catalysent leurs interactions. Ainsi, les antivitamines K ont un effet anticoagulant indirect en
empchant la synthse des formes actives de plusieurs facteurs de la coagulation.
Administrs per os, les antivitamines K induisent une hypoprothrombinmie dans les 36 72
heures.
La demi-vie des facteurs de la coagulation dpendant de la vitamine K varie de 6 h (facteur
VII, protine C) 2 ou 3 jours (facteurs X, II). Aprs administration dantivitamine K, les
premiers facteurs dont les activits diminuent sont ceux dont la demi-vie est la plus courte,
tandis que les derniers seront ceux dont la demi-vie est la plus longue. Cest pourquoi
lquilibre dun traitement par antivitamine K demande plusieurs jours.
Nombre de jours o laction anticoagulante peut persister aprs l'arrt du traitement :
SINTROM 4 mg
MINISINTROM 1 mg
2 4 jours
PREVISCAN 20 mg
3 4 jours
COUMADINE 2mg,
COUMADINE 5 mg
4 jours
La majorit des tudes cliniques disponibles avec la classe des AVK ont t effectues avec
la warfarine.
11. Proprits pharmacocintiques
Lantivitamine K est absorb rapidement par le tube digestif. Dans le plasma, il est fortement
li l'albumine ( 97 %). Seule la fraction libre est active et mtabolise.
Le pourcentage de la forme libre peut tre accru et le mtabolisme hpatique peut tre
acclr par induction enzymatique (cf.Interactions).
Demi-vie des diffrentes spcialits
SINTROM 4 mg
MINISINTROM 1 mg
8 heures.
PREVISCAN 20 mg
31 heures.
COUMADINE 2mg,
COUMADINE 5 mg
35 45 heures.
L'limination est urinaire sous forme de produit pur ou d'un mtabolite dgrad. Les
antivitamines K traversent le placenta. Il existe un passage dans le lait maternel.