FERNANDA E SILVA LOPES DE PONTES

MARCEL DAVI LOUREIRO DE MELO

FORTES EVIDÊNCIAS DO CAMPO DE CANCERIZAÇÃO NA PELE DE

REGIÕES AGREDIDAS PELOS RAIOS-ULTRAVIOLETA
 Maceió
2005

FERNANDA E SILVA LOPES DE PONTES

MARCEL DAVI LOUREIRO DE MELO

FORTES EVIDÊNCIAS DO CAMPO DE CANCERIZAÇÂO NA PELE DE

REGIÕES AGREDIDAS PELOS RAIOS-ULTRAVIOLETA

Trabalho de conclusão de curso

apresentado como critério parcial
para obtenção da graduação em
Medicina pela Universidade Federal
de Alagoas.

Ori
o o
entador: Prof Dr Cláudio Eduardo
de Oliveira Cavalcanti

2
 Maceió
2005

SUMÁRIO

RESUMO ____________________________________________________ 4

ABSTRACT __________________________________________________ 6

INTRODUÇÃO ________________________________________________ 7

OBJETIVOS __________________________________________________ 12

CASUÍSTICA E MÉTODO ________________________________________13

RESULTADOS_________________________________________________14

DISCUSSÃO___________________________________________________17

CONCLUSÃO__________________________________________________21

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ________________________________22

3
 RESUMO

Introdução: A teoria do “campo de cancerização” afirma que a

mucosa de uma região anatômica exposta a agentes carcinógenos, seria toda
ela susceptível ao desenvolvimento de neoplasias. O crescimento e a extensão
lateral dos tumores, assim como o aparecimento do segundo tumor primário,
seria decorrente da evolução do processo pré-neoplásico da mucosa "doente"
ao redor do câncer original. Esta teoria, desde então, passou a ser utilizada na
tentativa de explicar o desenvolvimento de múltiplos tumores primários e
câncer recorrente localmente.Evidências do “campo de cancerização” também
podem ser aplicadas a pele. A observação de que os carcinomas
espinocelulares (CEC) , basocelulares (CBC) , melanoma maligno(MM) e
adenocarcinoma de anexos cutâneos (AAC) podem ocorrer em múltiplas áreas
suporta esta teoria. Objetivo: Demonstrar evidências do “campo de
cancerização” através da análise de tumores cutâneos múltiplos, de prováveis
origens diferentes (CBC e CEC), e clones distintos (MM e AAC),
diagnosticados simultaneamente no mesmo paciente. Método: Foi realizado
um estudo retrospectivo com 1035 prontuários no período de janeiro de 2003 a
novembro de 2005, de onde foram analizados 22 pacientes portadores de
tumores cutâneos múltiplos (CBC , CEC, MM e AAC) através de exames
histopatológicos, diagnosticados no Hospital Universitário da Universidade
Federal de Alagoas – HU/UFAL, Santa Casa de Misericórdia de Maceió e
Hospital UNIMED. Foi analisada a localização do tumor , o tipo histológico, a
presença de lesões pré-malignas. A análise em microscopia óptica foi realizada
em lâminas coradas por hematoxilina-eosina examinadas por diversos
patologistas.Foi realizada observação simples pela freqüência de resultados.
Não houve comparação entre as amostras, havendo apenas a análise
descritiva. Resultados: Em 20 casos foram encontrados CBC e CEC
simultaneamente no mesmo paciente em regiões diversas (Face, pescoço,
tórax). Em 1 caso foram encontrados CBC e MM simultaneamente no mesmo
paciente em perna esquerda. Em 1 caso foram emcontrados simultaneamente
no mesmo paciente CBC, CEC e AAC em região fronto parietal. Conclusão: o
4
diagnóstico de tumores múltiplos de histologias diferentes em um mesmo
paciente sugere evidências do “campo de cancerização” na pele exposta ao
sol. Necessita de estudos com marcadores imunohistoquímicos para maiores
confirmações dos resultados.

Palavras-Chave: Câncer-Diagnóstico, carcinoma basocelular, carcinoma de

células escamosas, melanoma maigno,adenocarcinoma de anexos cutâneo,
ceratose actínica.

5
 ABSTRACT

Introduction: the “field cancerization” theory affirms that the mucosa of the
different anatomic regions exposed for the same carcinogenic agent answer
simultaneously to the attack; and not only the tumor´s site. And second the
tumor arises from the same field exposed by the carcinogens, around the
primary tumor.This theory was proposed to explain the development of multiple
primary tumors and locally recurrent cancer. The observation that squamous
cell carcinoma (SCC),basal cell carcinoma (BCC), malignant melanoma(MM)
and cutaneous adnexal neoplasms(CAN) may occur on multiple areas supports
this theory. Purpose: to demonstrate evidence of “field cancerization” across
the analyses of multiple skin tumors (CBC,CEC,MM,CAN), of probable
different origin, diagnosed simultaneously in the same patient. Method: it was
realized one retrospective study with 1035 records between January 2003 to
November 2005.In this records was analysed 22 patients bearer of multiple
epithelial tumors (BCC,SCC,MM,CAN) across of the analyses of charts and
histopatologic exams, diagnosed in the Hospital Universitário de Alagoas-
HU/UFAL, Santa Casa de Misericórdia de Maceió and Hospital UNIMED. It was
analysed the tumor’s site and the histopatologic kind, presence of the
premalignant lesions of the skin. The analyses in microscopic optic was realized
in hematoxylin and eosin stained examined for several pathologists. It was
realized simple observation by frequency of the results. There isn’t comparative
between the patterns, no existing statistics analyses. Results: In 20 cases was
met BCC and SCC simultaneously in the same pacient in different anatomic
regions( face, neck and chest).In 1 case was met BCC and MM simultaneously
in the same pacient in left leg. In 1 case was met BCC ,SCC and MM
simultaneously in the same pacient in front parietal region.Conclusion: the
diagnose of multiple tumors of histologic different in the same patient suggest
evidence of “field cancerization” in the sun burned skin. Needs studies with
immunohistochemical markes for confirmation of the results.

6
Key-word: Câncer diagnosis, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma,
malignant melanoma, cutaneous adnexal neoplasms, actinic keratosis.

Introdução

Em 1953, Slaughter et. al introduziu o conceito de “campo de

cancerização”, segundo este conceito, a mucosa de uma região anatômica
exposta a agentes carcinógenos, seria toda ela susceptível ao desenvolvimento
de neoplasias. O crescimento e a extensão lateral dos tumores, assim como o
aparecimento do segundo tumor primário, seria decorrente da evolução do
processo pré-neoplásico da mucosa "doente" ao redor do câncer original. Esta
teoria, desde então, passou a ser utilizada na tentativa de explicar o
desenvolvimento de múltiplos tumores primários e câncer recorrente
localmente.

A teoria do “campo de cancerização” afirma que os epitélios

agredidos por um mesmo agente carcinogênico respondem simultaneamente a
agressão (VRABEC, 1979).

A pele é um órgão onde evidências do “campo de cancerização”

podem ser encontradas através da observação de que tumores de pele de
origem diferente podem ocorrer em múltiplas áreas de um mesmo paciente. O
mecanismo básico para o desenvolvimento de tumores primários múltiplos na
pele seriam as alterações neoplásicas ocorridas em grandes áreas de epitélio
expostas simultaneamente a ação dos raios solares (UVB) (YUESHENG,
2002).

Segundo LACOUR(2002) a radiação ultra-violeta(UV) alcança as

células epiteliais onde cada um dos precursores celulares dos diferentes
tumores da pele estão localizados. A radiação UV é absorvida pelo DNA e
induz mutações em alguns genes dessas células epiteliais. As mutações mais
significativas ocorrem nos genes supressores de tumor; como no gene p53
para carcinoma espinocelular (CEC), carcinoma basocelular (CBC), melanoma
maligno (MM), e no gene PTCH (patch gene) para CBC, sendo estes genes os
maiores alvos da radiação. A inativação desses genes induz a proliferação
celular.As alterações do DNA induzidas pelos raios UV ocorrem principalmente
em pirimidinas vizinhas causando a formação de dímeros (C-T, CC-TT ),essa

7
alteração é considerada a "assinatura" dos raios UV no DNA (UV signature).A
mutação no p53 está presente em torno de 56% dos CBC, mesmo nas
pequenas lesões iniciais. A "UV signature" pode ser encontrada em 65%
desses casos. Nos casos de CBC esporádicos com mutação do gene PTCH há
“UV signature” é observada em apenas 41% dos casos. A menor incidência de
“UV signature” no PTCH do que no p53 sugere que outros eventos
mutagênicos que não a incidência de raios UVB devem estar causando
também a inativação do PTCH e desencadeando carcinogênese de CBC.Esses
dados são consistentes com estudos epidemiológicos que demonstraram pobre
correlação entre dose de raios UV e incidência de CBC, diferentemente da
correlação entre a dose de raios UV e a incidência de CEC.
A análise do espectro das mutações do gene p53 no CBC e no CEC
demonstraram diferenças significativas. No CBC vemos tipicamente mutações
nos codons 177 , 196 e 245 .O codon 177 não está frequentemente mutado em
outros cânceres e aparenta ser específico para CBC;este codon é uma
seqüência que é reparada muito devagar após irradiação UV.A mutação do
codom 278 aparenta ser específica do CEC, ela está mutada também em
outros tipos de câncer de órgão internos , porém numa frequência muito
menor.Nesta seqüência as lesões induzidas por raios UV são normalmente
reparadas entre 24 e 48 horas.Essas diferenças achadas em CBC e CEC
podem ser explicadas de duas formas:uma hipótese é que CEC e CBC derivam
de uma única célula precursora e que mutações diferentes no p53 produzidas
aleatoriamente levariam ao fenótipo CBC ou ao fenótipo CEC.A segunda
hipótese é que CBC e CEC seriam derivados de duas células precursoras
diferentes e que em cada uma delas o p53 exerceria uma ação diferente na
proteção do genoma. O p53 agiria ativando ou inibindo certos genes
específicos na célula precursora do CBC e outros genes na célula precursora
do CEC.Essa segunda teoria é mais provável tendo em vista o fato da mutação
do gene PTCH ser encontrada exclusivamente no CBC ( GIGLIA, 2003).

Outros tumores de pele não apresentam relação tão significativa com

a exposição solar demostrada geneticamente. No melanoma maligno a
presença de “UV signture” se situa em torno de 10%.

8
 Nos tumores de anexo cutâneo ainda não foi evidenciada a presença
de “UV signture” no espectro de suas mutações genéticas.

Apesar disso, há fortes indícios epidemiológicos indicando o

envolvimento da radiação ultra-violeta na gênese dessas neoplasias, pois
esses tumores se originam comumente em áeas expostas ao sol.

Alguns autores propuseram possíveis evidências do “campo de

cancerização” na vizinhança de tumores de pele através de modelos
histopatológicos incidentais. A confirmação de dano genético na pele agredida
pelos raios UVB é evidenciada pelo nível histológico freqüentemente presente,
como lesões precursoras (ceratose actínica) associada ao carcinoma
espinocelular ( CARLSON, 2001).

A ceratose actínica é considerada a mais precoce alteração clínica

perceptível do carcinoma espinocelulares (CEC) in situ.O risco de progressão
da ceratose actínica para CEC invasivo tem sido reportado como sendo de
0,25-20% entre 10-25 anos( SHUMACK,2003).

Diversos autores demonstraram que a origem do carcinoma

basocelular (CBC) é diferente da origem do CEC (KOPKE,2002).

Os carcinomas basocelulares (CBC) são tumores freqüentes e de

crescimento lento. Eles originam-se em áreas de epitélio onde há encontrado
folículo piloso e não ocorrem nas superfícies mucosas ( KORE-EDA, 1998).

Alguns autores afirmam que o CBC origina-se da camada mais

externa do epitélio do folículo piloso. A citrulina está presente na queratina do
pêlo. A presença de citrulina nas células tumorais aponta para sua derivação
da matriz do pêlo, uma vez que essa substância não está presente na
queratina das células basais da epiderme ( KOPKE, 2002).

Alguns autores demonstraram a relação histogenética entre CBC e

folículos pilosos através da imunohistoquímica (YOSHIKAWA, 1998).Eles
usaram anticorpos monoclonais antiqueratinas contra K1, K7, K8, K10, K14,
K16, K17, K18 e K19, e mostraram que as células do CBC reagem
positivamente com anticorpos contra K8, K14, K17 e K19, mas não reagem ou
são raramente positivos com anticorpos K1, K7, K10, K16 e K18.

9
 A expressão de queratina está intimamente relacionada com a
diferenciação e estruturas teciduais (YOSHIKAWA, 1998). A literatura
(YOSHIKAWA, 1998) já afirma que níveis de K17 são mais altos que níveis de
K16 em tumores foliculares, em comparação com tumores de pele não-
foliculares. Baseado nesses resultados, níveis mais altos de K17 com pouca
expressão de K16 em CBC sugere fortemente que o CBC é um tipo de tumor
folicular. A expressão de K5 e K14 mostra a estratificação da estrutura epitelial
do tumor. A expressão de K1/K10 expressa diferenciação de queratinócitos
suprabasais. Pouca expressão de K5 e K10 em CBC mostra que ele raramente
se diferencia de queratinócitos suprabasais (YOSHIKAWA,1998).

Também foi demonstrado por alguns autores semelhanças

morfológicas entre o CBC e a matriz folicular, dessa vez usando a microscopia
eletrônica;foi encontrando hemidesmossomos pobremente organizados e a
lâmina densa incompleta nestas duas estruturas (KORE-EDA, 1998).

O carcinoma espinocelular na histopatologia possui células

espinhosas atípicas e células diferenciadas que formam centros córneos
(ROBBINS,1989).Mizutami et. al (1998) demonstraram através de
imunohistoquímica que a trombomodulina (TM) imunorreativa é evidenciada em
tumores derivados do CEC, bem com em queratinócitos da camada espinhosa
da pele . A TM não se expressa em CBC e ceratose senil.

O CBC e o CEC podem ocorrer concomitantemente no mesmo

“tumor”, assim chamado carcinoma basoescamoso, tumor metatípico ou tumor
de coalisão (BEER, 2000).

Beer et al. (2000) investigaram o valor da imunohistoquímica na

diferenciação dos carcinomas basocelular, espinocelular e basoescamoso. Eles
arquivaram amostras de tecido embebido em parafina de carcinoma
basocelular (n=39), carcinoma espinocelular (n=23) e carcinoma
basoescamoso (n=13) e coraram imunohistoquimicamente essas amostras
usando um painel de anticorpos Ber EP4 e Antígeno Epitelial de Membrana
(EMA) .Todos os CBC coraram positivamente para Ber EP4, em contraste com
o grupo do CEC, no qual nenhum se corou. A maioria dos CEC (22 de 23) se
coraram com o EMA, nenhum CBC foi evidenciado. Nos casos de carcinoma

10
basoescamoso ou metatípico houve a reação positiva para Ber EP4 e EMA,
havendo predomínio de um ou outro tumor.Outros marcadores
imunohistoquímicos falharam em diferenciar e especificar o carcinoma
basocelular, carcinoma espinocelular e o carcinoma metatípico. Com este
trabalho BER et al. demonstraram que a diferença dos carcinomas basocelular,
espinocelular e basoescamoso pode ser distinguidas imunohistoquímicamente
usando BerEP4 e EMA.
Os adenocarcinomas anexiais cutâneos (AAC) são tumores que se
comportam de maneira agressiva, resultando em metástases precoces. Esses
tumores são classificados de acordo com o grau de diferenciação de suas
células percussoras nos diversos tipos de estruturas anexas da pele, como:
exócrino, apócrino, folicular ou sebáceo (STORM, 2002).
O melanoma maligno é um tumor originado dos melanócitos. O
potencial maligno do MM esta ligada a espessura da infiltração do tumor nas
camadas da pele. Os MM tem uma grande propensão a gerar metástases à
distância.
A exposição aos raios solares tem um papel importante na etiologia
do MM, mas essa relação é mais difícil de explicar do que a relação
estabelecida entre CEC e a exposição aos raios solares.
Através da origem histológica diferente (clones distintos) de tumores
de pele como: O CEC; o CBC; o MM; e o AAC. Procuramos evidenciar o
campo de cancerização.
Essa evidência tem importante implicação clínica já que o “campo de
cancerização” freqüentemente permanece após o tratamento do tumor primário
e pode levar a novos cânceres, designado atualmente pelos clínicos como “um
segundo tumor primário” ou “recorrência local”. (BRAAKHUIS, 2003).
Dessa forma, os tratamentos comumente empregados no câncer
atualmente, como a quimioterapia, a radioterapia e as cirurgias, não seriam
definitivos, e sim paliativos.
A eficácia de novas modalidades terapêuticas que abranjam não só a
lesão desenvolvida, mas todo o epitélio agredido pelo sol, como a
imunoterapia, podem estar indicando o surgimento de uma abordagem mais
completa do tratamento dessas neoplasias. SHUMACK (2003) demostrou que

11
o Imiquimod a 5% teve sucesso no tratamento de CBC e ceratose actínica.
Esse conceito pode ser extendido para outras regiões do organismo.

Objetivos

O objetivo do presente estudo é demonstrar evidências do “campo de

cancerização” através da análise de tumores cutâneos múltiplos (carcinoma
basocelular, carcinoma epidermóide, adenocarcinoma de anexo cutâneo e
melanoma maligno) de origens diferentes, diagnosticados simultaneamente no
mesmo paciente.

12
 Casuística e Método

Foi realizado um estudo retrospectivo através da análise de 1035

prontuários de pacientes portadores de tumores de pele entre janeiro de 2003
e novembro de 2005, diagnosticados no Hospital Universitário da Universidade
Federal de Alagoas – HU/UFAL, Santa Casa de Misericórdia de Maceió e
Hospital UNIMED.

I.Critérios de eleição:
Pacientes com tumores múltiplos simultâneos de pele com
histologias diferentes (CBC, CEC, MM, AAC) ou a presença de lesões pré-
malignas (comprovadas), que sabidamente se diferenciam em tumores,
principalmente a ceratose actínica em carcinoma epidermóide. Para realizar
este estudo forma utilizados os seguintes critérios:

II. Critérios de exclusão:

Foram excluídos da casuística todos os pacientes que
apresentaram tumores cutâneos múltiplos de mesma histologia.

III. Análise de dados:

Foram analisados a localização do tumor e o tipo histológico, a
presença de lesões pré-malignas.

IV. Análise histológica:

Foram analizados, por diversos patologistas, em microscopia
óptica as lâminas coradas por hematoxilina-eosina para identificar
respectivamente origem dos tumores.

V. Análise estatística:

13
 Foi realizada observação simples pela freqüência de resultados.
Não houve comparação entre as amostras, não havendo análise estatística

Resultados

Foram encontrados entre os 1035 pacientes 22 (2%) casos de

tumores múltiplos de histologias diferentes simultaneamente em um mesmo
paciente. Encontra-se resumido no quadro abaixo (quadro 1) a localização
desses tumores encontrados em cada paciente. No paciente 1 foram
encontrados 1 CBC e 2 Ceratose Actínica (CA) em face. No paciente 2 foram
encontrados 3 CBC e 3 CEC em face. No paciente 3 foram encontrados 1 CA
em face, e 1 CBC, 5 CEC e 3 CA em pescoço. No paciente 4 foram
encontrados 1 CBC e 4 CA na face. No paciente 5 foram encontrados 2 CBC e
3 CA em face. No paciente 6 foram encontrados 1 CBC em face, 1 CEC em
pescoço e 1 CBC em tórax. No paciente 7 foram encontrados 1 CBC e 1 CA
em face. No paciente 8 foram encontrados 3 CBC e 6 CEC em face, e 1 CBC
em tórax. No paciente 9 foram encontrados 1 CBC e 1 CA em face. No
paciente 10 foram encontrados 1 CBC e 2 CEC na face, 1 CBC no pescoço, e
5 CBC e 1 CEC no tórax. No paciente 11 foram encontrados 2 CBC e 2 CA em
Face, e 1 CEC no tórax. No paciente 12 foram encontrados 1 CBC e 1 CEC em
face. No paciente 13 foram encontrados 1 CBC e 1 CEC em face. No paciente
14 foram encontrados 1 CBC e 1 CEC em face. No paciente 15 foram
encontrados 2 CBC e 1 CEC em face. No paciente 16 foram encontrados 1
CBC em face e 1 CEC membro inferior esquerdo. No paciente 17 foram
encontrados 1 CBC e 1 CEC em face. No paciente 18 foram encontrados 5
CBC e 1 CEC em face. No paciente 19 foram encontrados 1 CBC e 1 CEC em
face. No paciente 20 foram encontrados 1 CBC em face 1 CEC em pescoço.
No paciente 21 foram encontrados 1 CBC e 2 MM em membro inferior
esquerdo. No paciente 22 foram encontrados 1 CBC, 1 CEC e 1 AAC na face.

14
 paciente Face Pescoço Tórax Membros

N° de casos N° de casos N° de casos N° de casos

CB CE MM AA CB CE MM AA CB CE MM AA CB CE MM AA
C C C C C C C C C C C C

\CA \CA \CA \CA

1 1 0\2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
2 3 3\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
3 0 0\1 0 0 1 5\3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
4 1 0\4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
5 2 0\3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
6 1 0 0 0 0 1\0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0
7 1 0\1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
8 3 6\0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0
9 1 0\1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
10 1 2\0 0 0 1 0 0 0 5 1\0 0 0 0 0 0 0
11 2 0\2 0 0 0 0 0 0 0 1\0 0 0 0 0 0 0
12 1 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
13 1 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
14 1 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
15 2 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
16 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1\0 0 0
17 1 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
18 5 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
19 1 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
20 1 0 0 0 0 1\0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
21 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 2 0
22 1 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

QUADRO 1. Tumores CBC ,CEC,MM e AAC em diferentes regiões anatômicas no mesmo paciente.

15
FIGURA 1. tumores múltiplos de pele FIGURA 2. tumores múltiplos de pele

FIGURA 3. Tumores múltiplos de pele FIGURA 4. Tumores múltiplos de pele

16
 Discussão

Neste trabalho foi encontrado a presença de tumores de pele de

mais de um tipo (CBC, CEC, MM e AAC) simultaneamente, em várias
localizações, em 2% dos casos analisados, sugerindo que esses tumores
surgiram de uma forma simultânea e multicêntrica (QUADRO 1). Este achado
está de acordo com a literatura, que aponta para a origem diferente desses
tumores.
De acordo com a literatura, a origem diferente dos tumores do tipo
não-melanoma (CBC CEC), melanoma maligno, e adenocarcinonma de anexo
cutâneo pode ser evidenciada apenas pela análise histologica simples, que
demostra clones de celulares percussores distintos.
Já a demostração da origem diferente dos tipos de tumores não-
melanoma (CBC e CEC) pode ser mais difícil, necessitando de recursos mais
apurados na investigação, como a imunohistoquímica.
O CBC tem algumas características que sugerem a sua relação com
os folículos pilosos (KORE-EDA, 1998), como o raro crescimento em áreas de
pele sem folículos pilosos, como palmas, plantas, lábios e mucosas. Na
imunohistoquímica, o CBC expressa positividade para citrulina, evidenciando
sua origem a partir da matriz dos folículos pilosos, uma vez que a citrulina é
encontrada na queratina da camada externa do folículo piloso e não é
encontrada nas queratinas das células basais da epiderme ( KOPKE,2002).
Níveis de anticorpos antiqueratinas K17 mais altos no CBC sugerem
fortemente sua origem folicular, ao mesmo tempo que a pouca expressão de
K1 e K10 em CBC mostra que raramente se diferencia de queratinócitos
suprabasais (YOSHIKAWA,1998).
Por outro lado, evidencia-se a origem do CEC a partir de
queratinócitos da camada espinhosa da epiderme (MIZUTAMI,1996). Na
imunohistoquímica, trombomodulina (TM) é evidenciada em CEC, ceratose
actínica e doença de Bowem, bem com em queratinócitos da camada
espinhosa da pele. A TM não se expressa em CBC ou ceratose senil. Beer et
al. (2000) investigaram o valor da imunohistoquímica na diferenciação dos
carcinomas basocelular, espinocelular e basoescamoso. Eles arquivaram

17
amostras de tecido embebido em parafina de carcinoma basocelular (n=39),
carcinoma espinocelular (n=23) e carcinoma basoescamoso (n=13) e coraram
imunohistoquimicamente essas amostras usando um painel de anticorpos Ber
EP4 e Antígeno Epitelial de Membrana (EMA) .Todos os CBC coraram
positivamente para Ber EP4, em contraste com o grupo do CEC, no qual
nenhum se corou. A maioria dos CEC (22 de 23) se coraram com o EMA,
nenhum CBC foi evidenciado. Nos casos de carcinoma basoescamoso ou
metatípico houve a reação positiva para Ber EP4 e EMA, havendo predomínio
de um ou outro tumor. Outros marcadores imunohistoquímicos falharam em
diferenciar e especificar o carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular e o
carcinoma metatípico. Com este trabalho BER et al. demonstraram que a
diferença dos carcinomas basocelular, espinocelular e basoescamoso pode ser
distinguida imunohistoquímicamente usando BerEP4 e EMA.

Características CBC CEC

Tipo de proteína citrulina Trombomodulina
Camada
externa do
folículo Queratinócitos da
Origem
piloso e camada espinhosa
matrix
folicular
Níveis elevados de
anticorpos K17 K1 / K10
antiqueratinas
Imunohistoquímica Positivo para
Positivo para EMA
específica Ber EP4

Quadro 2. Evidências das origens independentes do CEC e

do CBC, denotando tumores de histologias diferentes
originados de possíveis clones diferentes.

Nesta pesquisa, foi encontrado a presença de lesões pré-malignas

(ceratose actínica) entre os tumores de pele em 7 pacientes (53%),
evidenciando assim a alteração epitelial multicêntrica. Isso significa que os
raios ultra-violetas agiram nas diversas áreas da pele simultaneamente

18
(CARLSON,2001). A primeira fase da carcinogênese (indução ou iniciação),
que ocorre quando uma porção do DNA é permanentemente alterada, seria
evidenciada com marcadores tumorais com métodos imunohistoquímicos. A
segunda fase da carcinogênese (promoção) é evidenciada pelo surgimento de
ceratose actínica entre os tumores de pele. A terceira fase da carcinogênese
(conversão) foi demonstrada através do surgimento de diferentes tipos de
tumor (CBC, CEC, MM, e AAC) no mesmo paciente.

Os adenocarcinomas anexiais cutâneos (AAC) são tumores

agressivos com origem nas células dos anexos cutâneos da pele e podem ser
classificados de acordo com o grau de diferenciação de suas células
percussoras nos diversos tipos de estruturas anexas (exócrina, apócrina,
folicular, ou sebácea). Sua relação com os raios solares ainda não foi
demostrada geneticamente, mas pode ser observada epidemiologicamente
pelo aparecimento destes preferencialmente em áreas expostas ao sol.

O Melanoma Maligno (MM) é um tumor derivados dos melanócitos

da pele. Tem grande potencial maligno e está ligada , na maioria dos casos, a
infiltração do tumor nas camadas da pele, com grande propensão a gerar
metástases à distância.

A exposição aos raios solares tem um papel importante na etiologia

do MM, Sendo essa relação não tão explícita quanto a relação estabelecida
entre CEC e a exposição aos mesmos.

A lesão decorrente da exposição à luz solar ocorre quando a

radiação ultra-violeta (UV) alcança as células epiteliais onde cada um dos
precursores celulares dos diferentes tumores da pele estão localizados. Sendo
absorvida pelo DNA a radiação UV induz mutações em alguns genes dessas
células epiteliais. As mutações mais significativas ocorrem nos genes
supressores de tumor; como no gene p53 ( para CBC, CEC e MM ). A
inativação desses genes induz a proliferação celular. As alterações do DNA
induzidas pelos raios UV são específicas e podem ser consideradas com a
"assinatura" dos raios UV no DNA (UV signature).
Neste estudo a exposição aos raios UVB foi relatada por todos os
pacientes 22 (100%). A exposição aos raios ultra-violetas possivelmente

19
agiram simultaneamente sobre a pele da face, região cervical, tórax, dorso, e
membros, pois todos esses tecidos apresentaram alterações epiteliais ou
neoplasias. Este achado está de acordo com a teoria do “campo de
cancerização” (SLAUGHTER,1953) que afirma que todos os epitélios agredidos
por um mesmo agente carcinógeno respondem simultaneamente a agressão. A
observação de que CBC, CEC, MM e AAC podem ocorrer em múltiplas áreas
suporta esta teoria (YUESHENG, 2002). Um grande campo de epitélio sofre
alterações neoplásicas devido a um longo tempo de exposição aos raios
solares (UVB) simultaneamente. Este é o mecanismo básico para o
desenvolvimento de tumores primários múltiplos na pele.

Em sendo o campo de cancerização verdade, após o tratamento do

tumor inicial, a prevenção do segundo tumor deve ser realizada com drogas
que revertam as mutações genéticas da primeira e da segunda fases da
carcinogênese, pois os “clones diferentes” daquele que originou o tumor, estão
ativados. Assim, os tumores primários poderiam ser a ponta do “iceberg” e os
tratamentos empregados hoje no câncer, com a quimioterapia, radioterapia e
cirurgias, são paliativos e não definitivos, confirmando a observação clínica dos
oncologistas e dos pesquisadores.
Assim, a presença de pelo menos dois tumores de histologias
diferentes em tecidos que foram agredidos pelo mesmo agente carcinogênico
em um mesmo instante, denota que diversos clones tumorais independentes
foram ativados e o princípio do campo de cancerização pode ser evidenciado
nessas situações.

Conclusões

20
 Nesta amostragem ficam evidenciados os tumores múltiplos
primários, simultâneos, com histologias diferentes; assim demonstrando a
lesão gênica simultânea acarretada pelos raios solares nos epitélios agredidos
pelos mesmos. Dessa forma , evidencio-se o campo de cancerização.

Referências Bibliográficas
21
1. BEER, TW; SHEPERD, P; THEAKER, JM; Ber EP4 and epithelial
membrane antigen aid distinction of basal cell, squamous cell and
basosquamous carcinomas of the skin. Blacweel science, V. 37, p. 218-
223, 2000.

2. CARLSON,J.A;SCOTT,D;WHARTO,J;SELL,S. Incidental histopathologic

patterns : possible evidence of “field cancerization” surrouding skin
tumors. Lippincott, V. 23, n.5, p. 494-96, 2001.

3. GAWKRODGER DJ.Occupational skin cancers.Occupational medicine,V

54,p 458-463,2004.

4. GIGLIA G ;SARASIN A.TP53mutations in human skin cancers. Human

mutation,v 21, p 217-228,2003.

5. KOPKE, LFF; SCHMIDT, SM; Carcinoma basocelular. Educação médica

continuada, V. 77, p. 249-285, 2002.

6. KORE-EDA, S;HORIGUCHI, Y; UEDA, M; TODA; K.; IMAMURA, S;

Basal cell carcinoma cells resemble follicular matriz cells rather than
follicular bulger cells: imunohistochemical and ultrastructural comparative
studies. Lippincott, V. 20,p. 362-369, 1998.

7. LACOUR J P. Carcinogenesis of basal cell carcinomas: genetics and

molecular mechanisms. Br J Dermatol,V 146,p 17-19,2002.

8. MIZUTAMI,H;OHYANAGI,S;HAYASHI,T;GROVES,RW;SHIMIZU,M.
Functionatrombomodulim expression on epithelial skin tumours as a
diferenciation marker for suprabasal keratinocytes. Br J Dermatol, V.
135, p. 187-93, 1996.

9. ROBBINS, SL; KUMAR, V; COTRAN,RS; Patologia Estrutural e

Funcional.Guanabara Koogan 4 ed 1989 Rio de Janeiro-RJ cap. 27 A
pele Murphy G, Martin C, Mihm J, p 1064-66.

10. SHIGA, K; OGAWA T; YOSHIDA F; MATSUURA K; TATEDA M;SAIJO,

S; MIYAGI, T; KOBAIASHY,T. Multiple squamous cell carcinomas of
head and neck show different phenotypes of allelic loss patterns

22
 suggesting different clonal orign of carcinogenesis. Anticancer Res 23:
3911-3916, 2003.

11. SHUMACK S; DARREL R;Treatment of non melanoma skin cancer:

immunotherapy as a viable option. Acta derm venereal,v 214, p 18-
22,2003.

12. SLAUGHTER, DP; Southwick, HW; SMEJKAL, WD. Field cancerization

in oral tratified squamous ephitelium. Cancer, v. 6, p. 963-968, 1953.

13. STORM ca; SEYKORA JT.Cutaneous adnexal neoplasms. Am J Clin

Pathol,v118,p33-49,2002.

14. VRABEC, D.P. Multiple primary malignancies of the upper aerodigestive

system. Ann Otol, 88: 846-854, 1979.

15. YOSHIKAWA,K ;KATAGATA,Y; KONDO,S. Biochemical and

imunohistochemical analyses of Keratin expression in basal cell
carcinoma. Elservier, V. 17, p. 15-23, 1998.

16. YUESHENG, J; CHARLOTTE,J; SALEMARK, L; WENNERBERG,J;

PERSSON, B;JONSSSON, N. Clonal chromosome abnormalities in
premalignant lesions of the skin. Elsevier, n.136, p. 48-52, 2002.

23
Maceió, 28 de dezembro de 2005.

________________________________________

Orientador :Profo Dro Cláudio Eduardo de Oliveira Cavalcanti

________________________________________

Aluna: Fernanda e Silva Lopes de Pontes

________________________________________

Aluno: Marcel Davi Loureiro de Melo

24