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Profa. Angela C. L. B.

Trindade

Disciplina: Qumica Medicinal Farmacutica


Cdigo: MB064
Departamento: Departamento de Farmcia
Setor: Cincias da Sade

Natureza: OBRIGATRIA ( x ) SEMESTRAL ( x )


Crditos: 3
CHS: 4 h (Tericas: 2 h + Prtica: 2 h) Total: 60 h

Pr-Requisito: CQ-094 (Qumica Orgnica Fundamental)


CQ-110 (Princpios de Fsico-Qumica)
CQ-111 (Fsico-Qumica Experimental)

Site: www.ufpr.br/~qmf

Ensalamento e horrios:
Aulas tericas: Sala 08 - Segunda-feira, 14:30-16:30
Aulas prticas: Laboratrio de Qumica Medicinal Farmacutica
Prdio da Farmcia
Laboratrio de Informtica do Setor de Cincias
da Sade Sede Botnico
Segunda-feira, 10:30-12:30
Quarta-feira, 13:30-15:30
Quinta-feira, 09:30-11:30
Quinta-feira, 15:30-17:30

Frequncia:
CHT: 60 h 30 aulas (teoria + prtica).
Mximo de faltas: 25% - 8 faltas - 16 h
Acima de 8 faltas: REPROVADO POR FREQUNCIA

Segunda chamada de avaliaes:


Requerer na Secretaria do Departamento de Farmcia, devidamente
documentada, at cinco dias teis a partir do dia da avaliao.

Manual do Aluno 2013 (site www.ufpr.br)

Cronograma (Resoluo n 65/12-CEPE)

Teoria
15/04 - Apresentao da disciplina.
22/04 - Propriedades fsico-qumicas de frmacos.
29/04 - Propriedades estruturais de frmacos.
06/05 - Relaes estrutura-atividade.
13/05 - 1a Avaliao terica (18 pts).
20/05 - Frmacos que interagem com receptores biolgicos: Colinrgicos e
anticolinrgicos.
27/05 - Frmacos que interagem com receptores biolgicos: Adrenrgicos e
antiadrenrgicos.
03/06 - Frmacos que interagem com receptores biolgicos: Hipnoanalgsicos.
10/06 - Frmacos que interagem com receptores biolgicos: Anti-histamnicos.
17/06 - 2a Avaliao terica (24 pts).
24/06 - Frmacos que interferem na ao enzimtica: Anti-hipertensivos.
01/07 - Frmacos que interferem na ao enzimtica: Antibiticos b-lactmicos.
08/07 - Frmacos que atuam nos cidos nuclicos: Antivirais.
15/07 - Frmacos que atuam nos cidos nuclicos: Antineoplsicos.
22/07 - 3a Avaliao terica (24 pts).
05/08 - Exame final.

Prtica
17, 18 e 22/04 - Apresentao e normas de laboratrio. Exerccios sobre
preparo de solues (1)
24, 25 e 29/04 - Verificao da influncia do pH e do pKa na ionizao e na
absoro de frmacos. (1)
01/05 - No haver aula. Dia do trabalho.
02, 06 e 08/05 - Determinao do coeficiente de partio leo/gua do cido
acetilsaliclico. (1)
09, 13 e 15/05 - Determinao da constante hidrofbica de substituintes de
sulfonamidas. (1)
16, 20 e 22/05 - Determinao do poder rotatrio especfico do naproxeno. (1)
23, 27 e 29/05 - 1a Avaliao terico-prtica (12 pts).
30/05 - No haver aula. Corpus Christi.
03, 05 e 06/06 - Metabolismo de frmacos (ED). (1)
10, 12 e 13/06 - Depressores do SNC (ED). (1)
17, 19 e 20/06 - Anti-inflamatrios no esteroidais (ED). (1)
24, 26 e 27/06 - Hormnios esteroidais. (1)
01, 03 e 04/07 - Modelagem molecular assistida por computador. (2)
08, 10 e 11/07 - Modelagem molecular assistida por computador. (2)
15, 17 e 18/07 - Modelagem molecular assistida por computador. (2)
22, 24 e 25/07 - 2a Avaliao terico-prtica (12 pts).
(1) Laboratrio de Qumica Medicinal Farmacutica - Prdio da Farmcia
(2) Laboratrio de Informtica - Setor de Cincias da Sade - Jardim Botnico

Nota semestral:
Terica: 1, 2 e 3 avaliaes tericas
Total = 66,0 pts

Prtica: 1 e 2 avaliaes terico-prticas + Exerccios/EDs


Total = 34,0 pts

Nota semestral:
66,0 pontos (Teoria)
+ 34,0 pontos (Prtica)
100,0 pts

Bibliografia:
ANDREI, C. C.; FERREIRA, D. T.; FACCIONE, M.; FARIA, T. J. Da qumica
medicinal qumica combinatria e modelagem molecular: um curso
prtico. Barueri: Editora Manole, 2a ed. 2012. 168 p.
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Qumica medicinal: as bases
moleculares da ao dos frmacos. 2a ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.
BEALE JR., J. M.; BLOCK, J. H. (ed.) Wilson and Gisvolds textbook of
organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 12th ed. Philadelphia:
Lippincott Willians & Wilkins, 2011. 1010 p.
LEMKE, T. L; WILLIAMS, D. A. et al (ed). Foyes Principles of medicinal
chemistry. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams e Wilkins, 2011.
1520 p.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Qumica Farmacutica. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 783 p.
THOMAS, G. Qumica Medicinal: uma introduo. Rio de Janeiro:
Guanabara Koogan, 2003. 413 p.

Qumica Medicinal
Conceito (IUPAC): uma disciplina baseada na
qumica, tambm envolvendo aspectos de cincias
biolgicas, mdicas e farmacuticas. Preocupa-se com a
inveno, descobrimento, planejamento, identificao e
preparao de compostos biologicamente ativos, a
interpretao de seu modo de interao ao nvel
molecular, a construo das relaes estrutura-atividade
e o estudo de seu metabolismo. (1996)

Qumica Medicinal + Qumica Farmacutica =


Qumica Medicinal Farmacutica

o campo das cincias farmacuticas que aplica os


princpios da qumica e da biologia criao do
conhecimento que conduz introduo de novos agentes
teraputicos.
Objetivo principal: planejamento (desenho, design) e
descoberta de novos compostos que sejam adequados ao
uso como frmacos.
Interdisciplinar: Trabalho em equipe, envolvendo
farmacuticos,
qumicos,
bilogos,
farmaclogos,
matemticos, mdicos, especialistas em informtica dentre
outros.

Descoberta e uso de
frmacos: Histrico
Antiguidade: uso de produtos naturais com objetivos
medicinais, a partir de fontes animais, vegetais e
minerais. Algumas vezes usados com propsitos
religiosos, venenos de flechas ou cosmticos.
Exemplos: pio, beladona, curare, dedaleira etc.
(pharmakon: venenos ou remdios).
Sc. XV: inveno da imprensa, permitindo a ampla
publicao e circulao de herbrios e farmacopias,
levando a um rpido aumento do uso e abuso das ervas
e de outros remdios.
Sc. XIX: extrao de substncias puras de plantas.

Final do sc. XIX: a busca por medicamentos menos


txicos que aqueles de fontes naturais resultou na
introduo de substncias sintticas como frmacos.
Sc. XX: uso disseminado de substncias sintticas,
anlogas ou no de produtos naturais.

Maior compreenso da qumica dos estados patolgicos,


das estruturas biolgicas e dos processos: receptor, stio
ativo, cidos nuclicos etc.
Desenvolvimento de novas metodologias de descoberta
de
frmacos:
modelagem
molecular,
qumica
combinatria.

Por que temos necessidade de descobrir


novos frmacos?
Para aperfeioar o tratamento de doenas
existentes;
Para tratamento de doenas recm-identificadas;
Para combater resistncia ao frmaco;
Para produzir frmacos mais seguros:
Reduo ou eliminao dos efeitos colaterais
indesejados.

Etapas do desenvolvimento
de um frmaco:
1 Etapa do descobrimento: identificao e produo de novas
substncias bioativas, usualmente chamadas de precursores ou
prottipos (lead compounds).
2 Etapa de otimizao: modificao sinttica da estrutura do
precursor para aumentar a potncia, a seletividade e diminuir a
toxicidade.
3 Etapa de desenvolvimento: otimizao da rota de sntese para
produo em larga escala e modificao das propriedades
farmacocinticas e farmacuticas das substncias para resultar no
seu adequado uso clnico.

4 Etapa de testes pr-clnicos e clnicos: testes realizados com


as preparaes das substncias para determinar o efeito
farmacolgico, a eficcia, a segurana, os efeitos colaterais e
reaes adversas, determinar a dosagem, aprovao dos rgos
competentes e monitoramento do frmaco a longo prazo.

Triagem Clnica (1)


Testes pr-clnicos
Anos

3,5

Populao testada

Estudos em laboratrio e em
animais

Objetivo

Verificar segurana e atividade


biolgica

Quantidade de
substncias

5.000 compostos avaliados

Triagem Clnica (2)

Anos

Fase I

Fase II

Fase III

FDA

2,5

Popula- 20 a 80
100 a 300 1000 a 3000
o
voluntrios pacientes
pacientes
testada
sadios
voluntrios voluntrios
Verificar
Avaliar a
eficcia e
Determinar eficcia e
monitorar
reaes
Objetivo segurana verificar
efeitos
adversas
e dosagem
colaterais devido a uso
prolongado
Quantidade de
substncias

Fase IV
Total:
12

Reviso
do
processo

Aprovao

1 aprov.

Testes adicionais
ps-comercializao, requeridos pelo FDA

1958: 14.600 substncias sintetizadas e testadas


47 em uso clnico (0,32%).
Hoje: 5.000 substncias sintetizadas e testadas 1
novo frmaco no mercado (0,02%).
Introduzir um frmaco novo no mercado
extremamente caro (~ 359 milhes de dlares para
cada frmaco novo nos EUA).
Durao (descoberta produo industrial): 7 a 15
anos.

Contribuio dos diversos pases no mercado de


medicamentos, de 1940 a 1975

Pas

Nmero de
medicamentos
lanados

EUA

622

64

Sua

68

Inglaterra

51

5,4

Alemanha

48

4,9

Frana

27

2,9

Brasil

Crescimento do mercado farmacutico na


America Latina de 1994 a 2004

http://www.latinpharma.net/expo2004/documentos/eloan_e.html

Fontes de frmacos
Principais fontes de frmacos

1. Fontes naturais (vegetais, animais, marinhas, microorganismos)


Triagem aleatria ou emprica (sorte ou azar)
Triagem de medicamentos caseiros regionais ou triagem direcionada.

2. Sntese qumica
Sntese de molculas novas
Sntese de anlogos de molculas naturais
Sntese de anlogos de molculas endgenas (transmissores fisiolgicos)

Modificaes qumicas de frmacos pr-existentes (semissntese)

1. Fontes naturais
A mais antiga fonte de medicamentos.
Triagem aleatria ou emprica (sorte ou azar), triagem
de medicamentos caseiros regionais ou triagem
direcionada.
As substncias isoladas de fontes naturais so usadas
como prottipos para o desenvolvimento de novos
frmacos.

Quinina: antimalrico, isolado da casca de Cinchona


officinalis
H2C=HC

HO

H3CO

N
Quinina

Reserpina:
serpentina

antidepressivo,

isolado

da

Rauwolfia

Penicilina G: antibitico, isolado de culturas de


Penicillium notatum

H
N
S
O
N
O
Penicilina

COOH

Micro-organismos: fonte de inmeras substncias


antibiticas (penicilinas, cefalosporinas, cloranfenicol,
tetraciclinas),
antineoplsicas,
imunossupressoras
(ciclosporina A), antifngicos (griseofulvina).

Vantagem de serem facilmente coletados, transportados


e cultivados.

Fontes
marinhas:
importantes
substncias bioativas.

fontes

COOH

OHO

Me
Me

N
cido domico

Esponja Disidea avara

Inibidor do HIV

H2N

COOH

Avarol

de

COOH

N
NH
H HO

O
OH

Tetrodotoxina

Alga Chondria armata

Peixes da ordem

Anti-helmntico

Tetraodontiformis
Anestsico local

CH2OH
OH

Triagem direcionada: uso de uma fonte natural usada


como remdio popular ou observao de uma
caracterstica bioativa de uma determinada fonte.

Ex: plantas africanas resistentes ao ataque de fungos


foram estudadas e levaram a novos compostos bioativos
(paclitaxel: antitumoral).

Pode levar a desequilibrio ecolgico, se for feito de


maneira extrativista, sem replantio.

Paclitaxel (taxol)
Taxus brevifolia

Frmaco

Planta

Isolado por

Ano

Morfina

Papaver somniferum

Sertrner

1805

Emetina

Cephaelis ipecacuanha

Pelletier e Magendie

1817

Quinina

Cinchona pubescens

Pelletier e Caventou

1820

Atropina

Atropa belladonna

Mein

1831

Papaverina

Papaver somniferum

Merck

1848

Cocana

Erytroxylum coca

Whler

1859

Fisostigmina

Physostigma venenosum

Jobst e Hesse

1864

Pilocarpina

Pilocarpus microphyllus

Gerrard

1875

Escopolamina

Hyoscyamus niger

Ladenburg

1881

Efedrina

Ephedra sp.

Nagai

1885

Tubocurarina

Chondrodendro tomentosum e
Strychnos toxifera

Boehm

1895

Epinefrina

Glndulas suprarrenais

Takamine

1901

Frmaco

Planta

Isolado por

Ano

Ergotamina

Claviceps purpurea

Stoll

1918

Insulina

Pncreas

Abel

1926

Penicilina

Penicillium

Fleming

1929

Ergometrina

Claviceps

Stoll e Burckhardt

1935

Link et al.

1941

Dicumarol

Estreptomicina

Streptomyces griseus

Waksman et al.

1943

Cloranfenicol

Streptomyces venezuelae

Burkholder

1947

Reserpina

Cinchona officinalis

Mller et al.

1952

Prostaglandinas

smen

Bergstrm et al.

1962

Paclitaxel

Taxus brevifolia

Wall et al.

1967

Fosfomicina

Streptomyces fradie

Hendlin et al.

1969

Encefalinas

crebro

Hughes et al.

1975

2. Sntese de frmacos

Necessidade de frmacos menos txicos e/ou mais


ativos do que os que ocorrem na natureza.
CH3
N

NH2

CO2CH3
O

O
Benzocana

Cocana

NH2

O
(C2H5)2N
Procana

Sntese de substncias diversas para posterior teste de


atividade biolgica, sem se basear em produtos
naturais.
NH
2

Corantes azicos
diversos

H2N

Prontosil Rubrum

O
H2N

S
O

Sulfanilamida

NH2

NH2

Frmacos semissintticos

Modificao qumica dos produtos vegetais, animais ou


microbianos.
H2N

H
N

COOH

cido 6-aminopenicilnico

O
penicilina G

COOH

NH2
H
N
S
O
N
O
ampicilina

COOH

Contribuio das diversas fontes de frmacos no


arsenal teraputico nos anos de 1982 e 1990
Fontes

1982

1990

Naturais e
semissintticos

46%

21,5%

Sintticos

50%

78,5%

Soros e vacinas

4%

Fases de ao dos frmacos


DOSE
ORAL

FASE FARMACUTICA

FASE FARMACOCINTICA

Desintegrao da
forma farmacutica
Dissoluo da
substncia ativa

Absoro
Distribuio
Metabolismo
Excreo

FASE FARMACODINMICA
Interao
frmacoreceptor no
tecido alvo

EFEITO

Fase Farmacutica
Relacionada com a forma como o medicamento
administrado: formulao ou apresentao
Formulaes:
Lquidas: solues, suspenses e emulses
Slidas: comprimidos, pastilhas, cpsulas, supositrios,
drgeas
Semisslidas: cremes, pomadas, gis

Formulaes: princpio ativo + excipientes

As formulaes podem influenciar a


biodisponibilidade do princpio ativo
Biodisponibilidade: a frao da dose do frmaco que
encontrada na circulao geral. influenciada por
fatores farmacuticos e farmacocinticos (ADME).

Fatores farmacuticos que afetam a


biodisponibilidade:
Relacionados ao princpio ativo: estrutura cristalina,
presena ou no de gua de cristalizao,
Relacionados ao excipiente: interao do excipiente com o
princpio ativo, retardando ou acelerando sua dissoluo,
Relacionados ao processo de fabricao: presso da
mquina de comprimir, etc

Existncia de mtodos oficiais (farmacopias) que


auxiliam na fase farmacutica: teste de desintegrao,
teste de dissoluo

Fenitona (anticonvulsivante)
H
N
O
N
H

Lactose usada como espessante: aumento rpido da


absoro, atingindo doses txicas
Sulfato de clcio como espessante: taxa de absoro
baixa, no atingindo a dose teraputica

Vias de administrao dos frmacos:


Frmacos de uso tpico
Frmacos de uso sistmico:
Via entrica: oral, retal e sublingual
Via parenteral: intramuscular, intravenosa,
subcutnea, sistemas de liberao
transdrmicos, aerossis nasais, inaladores

VIA
PARENTERAL

Atividade biolgica
desejada

Stio receptor alvo


VIA
ENTRICA

Stio receptor no-alvo


Excreo

Rim (urina)

Intestino
(fezes)

Depsitos
teciduais
Pulmes
(gases exalados)

Efeitos colaterais
indesejveis

Principais vias de administrao de frmacos no corpo.

Fase farmacocintica
ABSORO, DISTRIBUIO,
METABOLISMO, EXCREO
Absoro: Passagem do frmaco do seu stio de
administrao at o plasma. Envolve passagem
atravs de membranas.

Membrana celular: bicamada lipdica que apresenta


protenas inseridas por toda as sua extenso.

Locais de passagem atravs de membranas:

Trato gastrointestinal (principal)


Trato respiratrio
Paredes vasculares
Barreira hematoenceflica

Trato gastrointestinal:
esfago

estmago

intestino
delgado

intestino
grosso

Tipos de transporte de frmacos atravs de


membranas
1 - Transporte ativo ou mediado:
Membranas tm papel especializado, transportando a
substncia com gasto de energia.
Semelhanas estruturais entre o frmaco e o substrato
normalmente transportado atravs da membrana.

O transporte do frmaco pode ocorrer contra um


gradiente de concentrao.

O mecanismo de transporte pode tornar-se saturado


em altas concentraes do frmaco.

Vel.
absoro

Conc. no stio de
ao

Um aumento da concentrao no ir resultar


necessariamente em aumento da velocidade de
absoro.

Podem ocorrer competies na presena de


compostos estruturalmente similares.
Ex: aminocidos (fenilalanina, tirosina), metildopa, 5fluorouracila, penicilina G e levodopa

2 Difuso passiva:
determinada pela tendncia
das molculas se moverem de
um compartimento de maior
concentrao para outro de
menor concentrao para que
se atinja um equilbrio.
Neste caso, o aumento da
absoro proporcional ao
aumento da dose.

Vel.
absoro

Conc. no stio de
ao

No existe um transportador especfico.


Fatores relacionados ao frmaco que afetam o
transporte passivo:
lipofilia da molcula, dada pela seu coeficiente de partio
o/a.
grau de ionizao. Compostos menos ionizados so mais
absorvidos.

Transporte passivo:

3 Outros tipos:
Absoro convectiva: compostos extremamente
pequenos, menores que 4 de raio, passando
pelos poros de gua
Absoro por par inico: sais de amnio
quaternrio
Endocitose: molculas grandes

Distribuio: o transporte do frmaco de seu


ponto inicial de administrao ou de absoro
at seu local de ao.
Principal via de distribuio: sistema circulatrio.
Frmaco na forma livre ou ligados a protenas
plasmticas (geralmente reversvel)
Fatores importantes: solubilidade do frmaco no
sangue e estabilidade frente ao ambiente biolgico
sanguneo (presena de enzimas)

Metabolismo: a biotransformao do frmaco


em outros compostos (metablitos).
Metablitos mais hidrossolveis, visando excreo
urinria.
Locais de metabolismo:
Fgado, sangue, crebro, rins, pulmes

Eliminao: a remoo irreversvel da forma


ativa do frmaco do corpo por meio da
degradao metablica e de todas as formas de
excreo.
Vias de excreo:
Rins (urina), intestino (fezes), exalao, sudorese,
aleitamento

Fase farmacodinmica
a maneira pela qual acontece a interao
frmaco-stio alvo (receptor, enzima) e o
resultado da interao, como o frmaco
influencia o corpo, o efeito biolgico esperado.
Est relacionado com a estrutura qumica e
aspectos eletrnicos do frmaco, devendo estes
serem complementares estrutura do stio
alvo.

Interao entre bloqueadores beta-adrenrgicos e


receptor beta no miocrdio

Interao entre receptor adrenrgico e epinefrina


(adrenalina)