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CAPTULO

Amiloidose
David C. Seldn
Martha Skinner
PRINCIPIO$ GERAIS

Amiloidose o termo para as

causada:. pela deposio extrncelular de fibrilas prote1cas polimricas insol\'eJs


tecidos e
rgos. Estas doenas constituem parte de um grupo crescente de
patologias atribudas ao enovelamento das protenas. Dentre eStas se
encontram a doena de Al1.heimer e
doenas neurodegenerattvas, doenas transmisslveis por prons. e doenas genclicas causadas por mutaes que levam ao enovclamcnto crrOneo, agregao e
perda da funo proteica, como detem1inadas mutaes da flbrose
clstica. As Abril as arniloides compartilham uma conformao estrutural laminar pregueada f3 comum que confere propriedade!> tmtoriais nicas. O termo amiloide foi elaborado pelo patologista Rudolf
Virchow em torno de l 854, que acreditava que estes depsiws eram
semelhantes celulose sob o microscpio.
As

so definjdas pela nature-a bioqUtmica da


protena nos depsitos de ftbrila e so
de acordo com a
deposio Ststmica ou localizada, adquirida ou herdada e pClr seus
CQ t.uh 112 I). A nomenclatura aceita AX. onde
padres
A mdica a amtloidose e X representa a protena na librila. O AL e o
e foi
JtniJoide COtnpOSlO por cadeias leves da lmunogJobuJina (I
chamado de amiloido,e sistmica prirwlrw; origina-se de um dtstrbio clonol da clula B. podendo estar associado ao mieloma ou linfoma. O AF agrupa as amilordoses fami/iais, decorrentes mais com fri.'-

QUADRO 112.1
Termo

quencia de mutaes na
a prote111a transportadora do
hormnso liretdeo e a proteina de ligao do retino!. O amiloide AA
composto du protclna arnilide A s rica reagente de fase aguda e
ocorre no quadro das doenas inflamatrias ou intecciosas crnicas.
tendo sido chamado de ami/oidose s.:cundria. O Al3:M o amiloide
composto da microglobulma e oco rre nos 10dividuos com doena
renal em estgio terminal (DRET) de longa durao. A Al3 a forma
mats comum de
localizad.1. O Al3 depositado no crebro
na doena de Alzhcimer e derivado do proce:.samento proteoltico
anormal da proteina precursora do amiloide (APP).
fundamentam-se
O diagnstico e o tratamento das
no diagnstico patolgico dos depsitos de amilotde c na identificao imuno-histoqumtca ou bioqutmica do tipo de amiJoide
I . Nas amilotdoses
os rgos envolvidos podem ser
biopsiados, mas os depsitos de omilo tde podem ser encontrados
em qualquer tecido do corpo. Historicamente, vasos sangumeos
da gengtva ou da mucosa reta! eram examinados. mas o tecido mais
facilmente .lcesstvel, positivo em mats de SO!Io dos pacientes com

sistmica, o lt'Cido adiposo. Depois da ane5tebhl local, a


a'pirao do tecido adiposo com agulha a partir da parede abdominal pode ser depositada em uma lmina e corada, evitando um procedimento cirurgico. Quando este material c! negativo, a
do
rim, corao, figa do ou tmto gastrintestinnl pode ser

A

13 rcguiM
depsitos amiloides exlbe uma birrcfringncm verde prpria atravcs da microscopia com luz polarizada, quando corada com o corante vermelho Congo; as ftbrilas com 10 nm de
d ireta mente por mt croscopla eleJiilmetro podem 5er
trnica do tecido fixado com paraformaldeldo. Quando o amiloide
encontrado, o ttpo de protema deve ser determmado, comumente
atravs da imuno histoqutruica, microscop1a imunoeletrntca ou por
extrao c anltse b10qumica por espcctromclna J e mas!>n ou ()Uira
tcnica. A

da htst6ria do padente. dos achados


fhkos e da apresentao cHnica, inclusive a idade e a origem etnica,

Protenas da fibrila amlloide e suas sndromes clnicas


Precursor

Stndrome clnica

Envolvimento clintco

Qualquer
Qualquer

Amiloldoses sistmlcas

Al

cadeia leve da tmunoglobuhna

Pnmrla ou associado ao mleloma

AH

cadeia pesada da lmunoglobulina

AA

Pro terna amllolde As rica

Primria ou associado ao mleloma (raro)


Secundarl8, reabva

AITR
AApoAJ


Transtlrelina

AApoAJI

Apolipoprotelna AI
Apollpoprolelna Ali

AGeI

Gelsollna

Aflb

Alys

AbrinogmoM.
Usozima

ALECT2

FatOr qulmlotxlco leucocltrfo 1

Renal, qualquer

Associada a ttemodiallse
Hlmlllal (mutante)
Slstmlca senil (bpo selvagem)
Hlmlllal
Hlmlllal
Famlllal
Hlmtlial

Membrana slnoval, osso

Renal

Famllial

Renal

Renal

caroiaco, nervos penlrtcos e autnomos


Hepbco, renal
Renal
Crneas, nervos cranianos, renal

Amlloldoses localizadas
Aj3
AcyS

APrP
AIAPP
Aca.t

AANE
APro

Protena amloide
Clstatina C
Protena do prlon
Polipeptdio amiloide da ilhota (amiltna)
Calcitonina

Doena de Alztletmer. sindrome de Oown

SNC

Anglopatia amllolde cerebral


EncetalopaUas espongfomles
Associado ao dtabetes
Carcinoma medular da tireide

SNC, vascular

Hltor natriurtico atrial


Prolactlna

Relacionado com a Idade


Eodocrinopatla

SNC
Pncreas
Tireolde
trios cardacos
HtpcifiSB

'Os depsitos localiZados podem 1!1Xlntocer na pele,


belUQ<'I Uflllna e arvore traQueollrOnQuiCa
hSecundrlo lntlamaao ou 1nfeco crOnica ou a uma Sindrome de febre pelidica heiedltlna. p 81. febre fanullal do MOOI!errneo

945

SUSPEJTA CLINICA DE AMILOIDOSE

Bipsia teeldual

(colorao por vermelho Congo do teodo


adiposo abdommal ou de outros

e.ps1a maJS ,nvaszva

de outro orgo afetado

.---___;,..::.....

Colorao lmuno-

_,_

hlatoqulmtca da blpela
-

Cadela leve
kappa ou
lambda

::::l

(")

o
o:r

tO

Cl)

:c

Cl)

jl)

p,;

tO

Nenhuma pesqu1sa adicional


Identificar

Diagnstico

Protelna monocJonal no soro


ou urina
Dlscrasla de chIRs
plasmticas na medula ssea

Amlloldose Al

AMILOIOOSE Al

(pesqutsar envoMmento cardiaco.


renal, heptJco, aut6nomo. e

de fator .X)

ETIOLOGIA E

A amiloidose AL mais frcquentemen


te causada por uma expanso clonal das
Amllotdose AA
Doena lnllamatua
Protelna

plasmticas na medula ssea que


(pesqursar envolVImento
crOnlca sub1acer In
amllolde A
secretam uma cadeia leve monocl onal
renal. hepallco)
que se
como 11brilas amiloides
Transhretlna
Transtlreuna
nos
Ela pode ser inesperada se
(pesqwsar neuropata.
-<1- hostna famll ar
a .. clulas pla,m..iticas clonais produzem
m1ocardlopBI1B. famtllarus)
um I C que desdobra de maneira errl\
Transtlreuna do po ser,-agem Amllotdose S<stmoca
nea e leva amoloidose AL. ou se dobra
(comumente hon <!115 > 65 a.
rela<:lonada idade ou serul
da manc1ra adequada, permiundo que as
cardoaca)
Amolo!dose.s lamthares raras
ApoAt. ApoAII
cclulas se expandam de forma inexorvel
NegatiVa
(Pesqu1sar envolvimento ronal,
hbnnogniO. hSI zma.
com o
do tempo e se desenvolvam
hepatJoo e Gf)
gelsollna
e!.
no mieloma mltiplo ( an. I I ll. ram
bem e
que os dois processos te
nham

A
Agura 112.1 Algoritmo para o diagnstico da amiloidose e para a detarmlnao dO tipo: ;pc1ta clin:ca
AL
pouc
ocorrer
com
o
m1e
.lmiloidc,.,c
nefropaua. m10eardoopaua neuropaha cnteropaua. a
IMD'Ieadas e mactog\(l';:Sja /WJAl, aoo opoprotu:na AI
toma mllluplo ou com outras docna1>
ApoAil apohpoprotmna Ali, Gl,gastnmestmal
com proliferao do linfcito B. inclusive
o llnfoma no Hodgkin Cap 110) e com
a macroglobulinem1a de Waldenstrm

org:\nicn cnvohldo,

e htStoria tamiliar
( r I ) A anult11do'c Al o tipo mais comum de amiloidosc sispode fo rnecer ind1C1os

\obre uupo de amiloido:.


que
incidncia seja de 4,5
tml<:ll na r\rneric.t do IHlrl<'.
Os
de formao da llbriln c da toxicidadc tecidual
por
100000:
no
cnt,IOtc>,
a
detcnmnao
continua
a ser inadequada.
pcnnaneem controversos.

qul' 'nntribuem parn a llbri

vcrdudcm1
pode
ser
mui
h>
muis
elevada. A ,lm isendo
que
logncse Inclue m a estrutura prntc1ca ''arl ante ou imtwl. a cxtens3
t;Oill<l nutras docnc;ns de clulas plasmticas, com umenlc
loidose
co nfonnao

du pwtclnn precurso ra o processamento pro


ocorrt ucpcu\ do' lll an{lS de itloue c. com frequnca. c rapidamente
o com componentes do
tcollico d.1 prntdna precursora. a
progres>I'"J e I(Jtalquando no tratada.
soro ou da mut ri1. extrncclular (p. ex.. componente P do amlloidc:,
apolipclproteIM ou
a$
l1s1cas
locais, ndubivc o pll do tecido."' protema' monomericas parecem

for
atravessar uma etapa de agregao oltgoncrtca e. e:m
mam
de ordem
QuanJn os pohmcros atmgem
um tamanho cntico,
tornam
''5 e se dcposuam em SI
llos do tecido extracclular na forma de 11bn l!>.
grand.::. depsi
mterfcr.:m ..:<lm a
urgnica e, devido
tos
captatl celular

>hgomencos. podem sa
txtcos para as celulas-aho
As
diniCJ\ da'>
,tllo associadas a altera
es relativamente inc:pct:lficas nos exame laboratoriais rotUleiros.
As contagens
comumente e,t" norma1s, embora a \'c
loctdade de
esteja lrc.,uenlementc elevada. Os

com envolvimento renal comumente exibt.ro proteintiria,


a qual pode
1o grande quanlo 30 gldtt produlindo hipoalbu
minem ia, a qual pode ..er profunda Os pa.. ente, com envolvunento
cardlaco frequentemente cxib1ro elevao do peptldio natriuretico
ce rebml (BNP), dtl pr BNP e da troponi no. Estes podem ser uteis
para
atividade da doena c toram propostos como fatores

podem estar falsamente devados na


da
insul1cincia renaL

envohimento heptico, mesmo

946

quando avanado. comumente desenvol


wm colestase com uma fosfatase alcali
na elevada, mas com elevao minima
das transaminases e com a preservao
da funo de
Na amiloidose AL,
a... cndocrinopa tias podem ocorrer, com
os
laboratonais demonstrando
hipotircoidismo, rupoadrcnahsmo ou,
ate
bipopitmtarismo. Nenhum
destes achados especfico para a ami
loidt)Se.
um diagnstico de amt
loidoe e confirmado em uma bi6p:.ia
tccidual que, depois da colorao com
vermelho Congo. mostra a birrefringn
da em "maa verde" sob a rrucroscopia
com polammo.

PATOLOGIAE MANIFESTA0ES CNICAS DA AMILOIDOSE Al


Os
de llmlo1dc geralmente estilo espalhados na amiloido
se A I c podem e'>tar
no mlerstcio de qualquer rgo fora
do
n<'nc"' .:cnt ral. Os deps1to:. de ftbrila!> amil01dcs so
compohtll\ por lg I L monoclonats de 23 kDa ou por
me
nores com tamanho de li a 18 kDa, representando apenas a regi:lo
\Jn;hel (\'),nu a regi.lo V e uma poro da regio constante (C).
Embora
>' 'ubupos de LC kappa e lambda tenham sido idenu
nou
ole .1milo1de AL, o:. subtipos lambda predominam.
O subtipo lambda parece ter propri(()ades estruturais umcas que o
pra:hspcm .1 ltlrmao de 11brila, frequentemente no rim.
Lm geral. a ;umlllldo'e AL uma doena rapidamente progres
!>\a <JUe 5c apro:Mnta .:om um cOnJunto plciotrptco de sindromes
chniC3.,, CUJU
e a chave para iniciar a pesquisa la
boratorial apmpnada. So comuns O> sintomas nespecficos t:amo
no entanto, o diagnsttco raramente c confadtga e po:rda dl
siderado ate que os s111Lomas refcdve1s a um rgo especfico se descmolvam. o .. rin'

o rgo mais comumente aletado e,


70 a
dos pacientes. Clmumentc, a amiloidosc renal se manifesta
como protcmur111, fro:quen temente na taixa nefrt ca e est associa

da hipoalbu minemia significativa, hipercolesterolemia secundria


e edema ou anasarca. Em alguns pacientes, a
tubular, ao
invs de glomerular. do amiloide pode produl!r azotemia
proteinria significativa. O corao eo segundo orgo mais conmmente
o.fetado, em 50 a 60% dos pacientes, constituindo a principal causa
de mortalidade. Precocemente, o eletrocardiograma pode mostrar
baixa voltagem nas derivaes
membros, com um padro de
pscudomfarto. Eventualmente, o ecocardiograma demonMrard ventrculos concentricamente espessados c disfuno dlastlica.le\'ando
a uma miocardiopatia restritiva; a funo sistbca preservada ate
um momento maiS tardto da doena O aspecto brilhante .:omumente no notado quando se empregam aparelhos modernos de
ecocardiografia de alta resoluo. A RM cardJaca pode mostrar uma
cspessurn da parede aumentada c, tambm, a caractcnJ.tica acentuao subendocardica com gadoluo. Os sintoma, do sistema nervoso
incluem uma neuropatla sensorial perifrica clou d1sfuno auton
maca co m distrbios da motilidade ga$trintestlnal (sacicdade preco

c htpotcns.lo ortostt1ca. A macroglossia.
cc, diarreia,
com uma lingua aumentada, indcntada ou im,cl, patognomnica
AL. mas somente percebida em -IOCltt dos padentl?!>.
da
O envolvimento hcptku provoca coll'stase e hepatomegalin. O bao
frequentemente afetado, pc>dendo haver hipoesplcnismo functonal
na ausncm de esplcnomegalia significauva. Mu1tos paciente\ apresentam Qequimoses fces" devido aos
de .tmiloide no'> captlares ou dcticincia do fntor X de coagulao, o qual pode ligar-se
s t1brlas amilo tdcs; surgem eqUJmoses
pnncipalmente ao
redor dos olho:., gerando o sinal do "olho de gua.XJmm" Os outros
achados incluem a distrofia ungueal. alopecia e artmpalln amiloade
nns punhos e ombros
rom espessa mento dus membranas
I111'- 112 2 A
de uma doena
ou de fadiga
generalizada juntamente com qualquer uma dt:stas
chmcas deve lev-ar a uma pesq01sa imediata da

DIAGNOSTICO
A 1dent1ficao de
o linfoproliferatiV<t 8
c da
LC clonal a .:have para o diagns tico da runllmdose AI A ele
troforcse das protenas
(SPHP) c a eletrnforcse de pmtt'ina.
urinirias (UPcP) no
exames de triagem utcts quando 'c
peita da amiloidose AL porque a I C dona! ou a imunoglobulina
integral, d1ferente do mieloma multiplo, frequentemente n.\o est

em quantidade suficiente no soro parn produzir um


M" monoclonal ou, na urina, para pmduz.ir a proteinna I C (de
Bence )oni!S). Contudo, nms de 901lJ. dos pac1ente!> apresentam uma
LC monodonal srico ou urinario ou uma mwnoglobulina total,
os quais podem ser de tectados por imunoflxailo srica (SIFE) ou
urinria (U IFE) (I h. 1 ' -\ O exame para I.Cs
que circulam no soro no ligadas a cadeJalo pc:.ada.<>, uulando o cn\ato nc!le
comercialmente disponlvcl (Freel.ite ) demonl>tra uma
elevao e uma proporilo kappa:lambda livre anormal em mais de
75% dos pacientes. primordial exammar a proporo, hem como
a quantidade ahsoluta, porque, na insuficic!nc1a renal, a depurao
da LC se moMra reduzida, sendo que ambos os upos de LCo, c:'taro

elevados. Alm disso. um percentual aumentado de clula!. plasmticas na medula ssea, em geral 5 a 30% das cclulas nudeadas, c
percebido em aproximadamente 90()(, dos pacientes. A clonaltdade
kappa ou lambda pode ser demonstrada por cito metria de fluxo,
colorao ununo-histoquimica ou por hibridizao in situ para o
RNAmda LC
Uma protema sen.:a monodonal por si sei no o! diagnst1ca de
amiloidose, pois a gamopatia monodonal de significado lndctermi
nado (MGUS) comum em pacitmtes 1dosos rl 'r- li I). Contudo,
quando a l\IGUS esti
c:m pacientes com amilo1dose comfortemente suspe1tado. De
pro,ada por bips1a, o upo AL deve
laten te" por
maneira sunilar, os pacientes portadores de
causa dtl discreta elevao das clulas
na medu lll ssea
devem ser triados para a amiloidose AL quando possuem cv1denda
de disfuno orgnica. A 11pagem exata e essenctal para o tratamento
dos dcpt>sitos de Jmiloi
adequado. A colorao
de e til quando eles se hglun prefercncialmenlc 11 um rullicorpo anl1
,,tdeia leve, algunt.
de AI \C ligam .1 mu1tos anll-,oro.s de
manc11a mespec1fica. A microscopia 1munocletrnica ma1S confivel e tambcm pode ser fe1to o microssequenci:unento de

de prtllclna ('Xtmdas

de fibri ln com base


Nos
ambguos. outras
de
na espectromctria de

devem ser totalmente exd01das com os exrune'


c outro.s testes apropriados.

TRATAMENTO

Amiloidose Al

()
cnvol\'llnento multiSt.IStmico tlpifica a amiloidose
AL,
que a sobrcvida mediana sem tratamento comumente
a partir do momento do diagnstiCo. As
e de apenas I a 2

atuais direc1onam-se para as clulas



donn is
d.t medula !.Sea, empregando S
utiliwdas para o mie:
toma mltiplo. O tratamento ddico com prcdmsona e mclfalan
oral pode dtmmull a carga de eo.llulas plasmatu:as, ma> produz
rem1sso hematolgiCa completa em um per,entual pequeno de

c respostas orgnicas c melhora na sobrevdn (mediamais ut11i?ado amplamente.


na de 2 anos) minima\, no
da prednbona pela dexame tJ\ona produt uma
A
ta.xa de
m:us elevada e

durveis, embora
a dexamctasona nem sempre seja bem tolerada pelos pacientes
com edema ou cardtopatla sigmficativos. O mdfalan mtrJvenoso
em dose alta seguido por transplante de cclulas-tronco autlog:ts (HDM/SCT) produz respostas hematolgacns completas em
aproximadnmente 40%
pacientes tratados, conforme medido
pda remiss.\o completa (CR) das .:clulas plasmatu::as clona1s na
medula .,sea e pelo
da LC monoclonal por IFE
c ensaio para LCs
As
hematolgicas podem

6 a 12 meses subscquentes por melhoria na funo1o


orgnica e na qualidade de vida. CRs depob da HDM/SCf pa
Ob$r\'ada.s no midoma mlrecem ser ma1s dur\' eiS que

Rgura 112.2 Sinais cllnicos da amiloldose Al A. Macroglossta. 8. Eqwmoses penol1lttanas

c.

das unnas

947

SPEP

lgG

lgA

lgM

::::J

(")

<C

5'
Cl)

:r:
co
3

g
o

<C

Q)'

948

Figura 112.3 Aspectos laboratoriais da amlloldose AL. A. EleiTofOiese srca


com tmunoftXao revela uma prole!na tgGk monoclonal neste exemplo: a eletroforese das prolelnas sncas frequenlemente normal. B.
de bipsia de medula
ssea em outro paciente, corada com aniJcorpo anU f.Ol3B (syndecafl. auameme

expresso nas clulas plasmticas) por lmuuo-hlsloqulmlca ( esquerda). No melo e


direita. Ioram r.oradas u1ilmnclosc hibridizao In sllu CQmSOildas de nuoresceina
lllg (Venrana MediCai Systems) llj)andose a mANA Kappa elambda. respecltvamen
te. nas clulas ptasmhcas (Fotomlcrografla cortesia de c. O'Hara; comautorizao.)

tiplo, com remisses mantidas em alguns 1acient.:s por mais de


15 anos sem tratamento adicional.

apenas cerca de

paro este
metade dos pactentes com amilotdose AI
tratamento agressivo. sendo que, mesmo em centros de tratamento especiali?,ados, a mortalidade pentromplante mais ele\>ada
que em outros doenas hematolgtcas por causa da funo orgnica prejudicada. A miocardiopatia arniloide o estado nutricional
deficiente, o estado de desempenho comprumetido e a doena em
mltiplos rgaos contribuem para a morbi=de e mortalidade excessivas. A dttese hemorrgica decorrente da adsoro do fator
fibrilas amiloides tambem confere uma eleX da coagulao
vada mortalidade durante a terapia mielos,upressora; no entanto,
esta slndrome acontece apenas em um percentual pequeno de
pacientes. O nico estudo multtcntrlco q,.e compara o melfalan
e dexametasona orais com o HDM/SCI' al o momento falhou
em mostrar beneficio do tratamento com aose intensiva, embora
a mortalidade relacionada com o transplante neste estudo tenha
sido muito alta.

Para os paci< ntes com funo cardl.aCll comprometida ou


com
dev1do ao envolvimento amiloide do miocrdio,
a
med1ana e de apenal> 6 meses sem tratamento, sendo
a mobth7ao de clulas tronco e a quimioterapia
em dose alta.
pacientes, o transplante cardaco pode ser
efetuado. egudt pelo tratamento com HDM/SCf, a frm de evitar a deposio amtloide no corao transplantado ou em outros
rglos.
para o
Recentemente novos agentes tm sido
tratamento das doenas das clulas plasmticas. Os imunomoduladores talidomida e lenalidomida apresentam atividade; a lenaJidomida bem tolerada em doses menores que aquelas utilizadas
para o micloma e, em combinao com a dcxametasona, produz
remisses hematolgicas completas e melhoria na fun."io orgnica. O inibidor do proteassoma bortewmib tambm mostrou
uni ou multicntricos. Estudos de terapia
ser eletivo em
combinada esto atualmente em desenvolvimento, sendo que os
estudos esto examinando o papel, at agora no comprovado, do

tratamento de induo e manuteno. Os estudos cl[njcos so essenciais para melhorar a terapia para esta doena rara.
O tratamento de suporte importante para os padenres com
qualquer tipo de amiloidose. Para a sindrome nefrtica, os diurticos e as meias elsticas podem melhorar o edema; os inibide anglotensina devem ser usados
dores da enzima
com cautela e no mostraram lentil1car a progresso da doena
rena l. A iJ1suficincia cardlaca congestiva decorrente da miocardiop;llia amiloide tambm mais bem tratada com diurticos;
importante notar que dJgitlicos, bloqueadores dos canais de ali cio e os beta-bloqueadores esto relativamente contraindlcados,
pois podem interagir com as fibrilas amiloides e desencadear o
bloqueio cardlaco e o agravamento da insuficincia cardlacn. A
amiodarona tem sido empregada para as arritmias atrial e ventricular. Os desflbriladores implantveis automticos apresent<\m
eficcia reduzida devido ao miocrdio espessado, mas eles podem
beuetkiar alguns pacientes. A abJao atrial mna conduta efetiva para a fibrilao atrial. Para as anormalidades de conduo,
o marca-.passo ventricular pode estar indicado. A disfuno contrtil alrial comum na miocardiopatia amiloide c constitui uma
indicao para a anlicoagu.)ao, mesmo na ausncia de l'ibrilao
atrial. A neuropatla autonmlca pode ser tratada com ex (alfa)
como a midodrina para sustentar a presso arterial; a disfuno
gastrintest.inal pude responder a agentes pr6-cinticos ou
dores de
tambm imponante a suplementuo nutricional, quer por via oral, quer por via parenteraL
Na AL localizada, os depsitos de arniloide podem ser produzidos por clulas plasmticas danais que se innitram em sftios
locais nas vias respiratris, bexiga, pele ou linfouodos (Quadro
112.1). Os depsitos podem responder interveno cirrgica ou
radioterapia; o reatamento sistmico geralmente no apropriado. Os pacientes devem ser referidos para um centro familiarizado com o tratamento destas manifestaes raras da amiloidose.

AMlLOIOOSE AA
ETIOLOGIA E
A amilodose AA pode acontecer em associao com quase qllal quer estado inflamatrio crnico [p. ex., artrite reumatoide,
doena inflamatria intestinal, feb re familial do Mediterrneo
(Cap. 330) ou outras sndromes de febre peridica] o u infeces
crnicas, como tuberculose o u cndocardlte bacteriana subaguda.
Nos estados Unidos e na Europa, a amiloidose AA menos comum , ocorrendo em < 2% dos pacien tes com estas doenas, presumivelmente por causa dos avanos nas terapia,o; anti-inflamatria
e antirnicrobiana. Ela tambm foi descrita em associao com a
doenn de Castle.man, sendo que os pacientes com amiloidose AA
devem realizar um exame de imagem por TC para pesquisar por
estes tumores, bem co rno exan1es soro1gicos e microbiolgicos. A
t\miloidose AA tambm pode ser notada sem qualquer dt)ena subjacente identificvel. A AA o nko tipo de amiloidose sistmica
q ue ocorre em crianas.

PATOLOGIA E CARACTERISTICAS CLINICAS


Os depsitos so mais limitados na anloidose AA que na amiloidose AL; em geral, eles comeam nos rins. Hepatomegaa, espienomegalia e neuropatia a utonmica tambm podem acontecer medida
que a doena prognde; a rniocardiopalia ocorre, embora de maneira
rara. Contudo, os sintomas e os sinais no podem ser seguramenie
cUferenciados daqueles da am.iloidose ALAs fibrilas de a mUoide AA
geralmente so compostas de uma poro N-terrninal de 8 kDa com
76 aminocidos de uma protdna precursora de 12 kDa, o am il o id e
A srico (SAA). O SAA mna apoprotefna de fase aguda sinte tir..ada
no figado e transportada por meio da lipoprotelna de alta densidade,
HDL3, no plasma. Vrios anos de wna doen.a inflamatria s ubjacente gerando elevao crnica do SAA geralmente precedem a forma o da Abril a, embora as lnf"'ces possam levar deposio do AA
com maior rapidez.

TRATAMENTO

Amiloidose AA

A prindpal terapia na amiloidose AA o tratamento da doena


inflamatria ou infecciosa subjacente. O tratamento que suprime
ou elimina a inflamao ou infeco tambm dlmlnui a concentra..o da prote[na SAA. Para a febre familial do Mediterrneo,
a colchicina em uma dose de 1,2 a 1,8 mgldia constitui o tratamente apropi'iado, a colchicina no til para n amiloidose AA
de outras etiologas ou para outras arulloidoses. Os antagonistas
do TN F e da IL-1 tambm podem ser efetivos em sndrome.. relacionadas com a elevao de citocinas. Para esta doena, tambm
h um agente fibrila-espedflco. O eprodisato foi idealizado para
interferir com a interao da protena amiloide AA com os glicosaminoglicanos nos tecidos e evitar ou romper a formao da
fibrila.
medicamento bem tolerado e retarda " progresso
da doena renal AA, independente do processo inllamatrlo subjacente. O eprosidato est aguardando a aprovao do FDA.

AMlLOIOOSE AF
lu. am.iloidoscs fam iliais so doenas autossmicas dominantes em
que uma protena plasmtica variante forma depsitos de amiloide,
.:om e:.mdo na m eia-idade. Estas doenas so raras, com uma incidncia estimada de < I por 100.000 nos Estados Urudos, embora
existam reas isoladas de Portugal, Sucia c Japo onde os efeitos inida doena . A
ciadores leva ram a uma incidncia multo mais
forma mais comum da AF causada por m utao da abm1dante protena plasmtica transttretlna (TTR, tambm conhecida como pr-albumina). Mais de 100 mutaes da TTR so conhecidas e a maioria est associada am Uoidose ATTR. Uma variante, V 1221, possui
uma freq uncia de portador que pode ser to alta quanto 4% da
populao afro-americana e est associ,ada am iloidose carcUaca de
nido tarruo. A incidncia real e a penetrncia da doena na populao afro-americana tema de pesquisa continuada. sendo prudente
considerar a AF no ruagn6stico cUferencial de pacientes afro-americanos que se apresentam com hipertrofia cardla.:a concntrica e
evidncia de disfuno diastlica, princi palme nte na aus ncia de
uma histria de hlpertenso. Mesmo a TTR do tipo selvagem pode
formar fibrlas, levando chamada amlloidose sistrnica senil (SSA)
nos pacientes idosos. Ela pode ser encontrada em at 25% das autopsias nos pacientes com mais de 80 anos de idade, sendo que ela
pode produzir uma slndrome dlnlca da miocardiopatia amiloide, a
q1,1al similar quela que ocorre em pacientes ma.is jovens portadores de uma TTR mutanle. As outras amiloidoses famiiiais, causadas
por apolipoprotenas Alou Ali variantes, gelsolina, fibrinognio Aa
ou lisozima. so reportadas em apenas algum as famlias no mundo.
Novas proteinas sricas amiloidogrucas continuaoJ a ser identitkadas periodicamente, inclusive, recentemente, o fator quimiot:xico
leucocitrio LECT2.
Na ATTR e e.m outras formas de a miloidose fiunilial, a estrutura
variante da protena precursora o fator chave na formao da flbrila. O papel do envelhecimento intrigante, pois os pacientes nascidos
com as protenas variantes no tm doena clinicamente aparente al
a meia-idade, apesar da presena da pro1ena anormal durante toda a
vida. A evidencia adicional de um "gatilho" relacionado com a idade
a oconncia da SSA nos idosos. causada pela deposio de flbrilas
derivadas da TTR normaL

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MANIFESTAES CLINICAS E DIAGNSTICO


A amilo idose AP tem uma apresentao varivel, mas. em geral,
semelhan te nus inruvd uos afetados com a mesma proteiua mutante.
Uma histria familiar torna mais provvel a AF. porm muitos pa
dentes se apresentaoJ de m odo esporruco com novas mutaes. Co
a ATTR se apresenta como uma sndrome de polineuropatia ami.loidlica faml ia! ou miocarruopatia amilo id6tica famllial.
Comumente, a oeu ropatia perifrica comea com o UJ1Ja neuropatia
sensorial e motora dos membros interiores e progride para os membros superio res. A neuropatiaautonmica manifesta-se por sin tomas

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de diarreia com perda de peso e bJpotenso ortost.lica. Os pacientes


com TTR VJOM, a mutao mais comum, apresentam ecocardiogramas normais, porm podem ter defeitos de conduo e precisar
de um marca-passo. Os pacientes com TI'R T60A e varias outras
mutaes apresentam espessamento m10crdico semelhante quele
causado pela amiloidose AI., embora a insuficinc:ia cardiaca seja
menos comum e o prognstico seja melhor. A\ opacificaes vtreas
provocadas por depsitos amiloides so patognomnicas da amiloi
doseA'ITR.
As sndrome:. tpicas associadas a outras formas de Af incluem
a amiloidose renal com fibnnogruo, lisozi ma ou apolipoproteinas
mutantes, ou a amiloidose heptica com apohpoprote:ina Al, e amiloidose dos nervos cranianos e da crnea com gelsolina.
Os pacientes com amloidose Af pode apresentar-se com sindromcs clinicas que mimetizam aquelas dos pac1cntes com AL e portadores de AF podem desenvolver ALou vice-versa. Os pacientes com
AF podem desenvolver uma MGUS. Assim, c importante pesquisar
tanto para os distrbios das clulas plasmtJcas quanto para muta
TTR variantes gerales em pacientes com amiloidose. As
mente podem ser detectadas por meio de focal11.ao isoeltrica, mas
o scqenciamcnto do IJNA , atualmente, o padr.o para o diagnstico ua ATTR c de Outras mutaes AR

TRATAMENTO

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Amiloidose ATTR

Sem interveno, a sobrevida depois do lOteio da doena por


ATIR de 5 a 15 anos. O transplante heptico ortotpico remove a principal fonte de produo da ITR variante e a substitui
por uma fonte de TI'R normal; ele tambm para a progresso da
doena e leva melhoria na neuropatia autnoma e perifrica em
alguns pacientes. Com frequncta, a miocardiopatia no melhora
e, em alguns pacientes, ela pode agravar-se depois do transplante
de fgado, talvez em decorrncia da depos,o da ITR do tipo
selvagem, conforme observado na SSA. Foram identificados compostos que estabilizam a TTR em uma conformao tetramrica
no patognica in vitro e que esto passando por testes dfnicos
em estudos multicntricos.

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A amiloidose AI31 M composta de microglobulina !32, a cadeia in


de classe I, e produz
varivel dos antlgenos l.e ucocitrios
manifestaes rcumntolgicas nos pacientes em hemodilise prolongada. A 13l microglobuJina excretada pelo rt m e os nlveis se tornam
elevados na DRET. A massa molecuJar da f3 1M de 11 ,8 kDa, acima
do limite de corte de algumas membranas de dilise. A incidncia
desta doena parece estar diminuindo com a5 novas
de dilise de alto fluxo.

Em geral, a am iloidose se apresenta com a sndrome do


tnel do carpa, de rrames articuJares persistentes, espondiloartropatia ou leses ssea" A sfndrome do tunel do carpo , com
frequncia, o primeiro smtoma da doena. No passado, os derrames


acompanhados por um desconforto leve
eram observados em at 50% dos pacientes sob dilise por mas de
12 O envolvimento bilateral e as grandes articulaes (ombros,
punho" e quadris) so afetadas com maior frequncia.
O Uquido sino\'ial no demonstra mflarnao e o amiloide 13,M pode
ser encontrado quando o sedimento corado com o vermelho Goncomum, os depsitos visccrais de amiloide 13,M
go. Embo ra
ocorrem ocastonnl mente no trato gastrintestinal, corao, tendes e
tecidos subcut:ineos das ndegas. No existe terapia espedfica para a
amilo1dose A 131M, porm a cessao da dilise depois do autoenxerto
renal pode levar mel horia dos sintomas.

RESUMO
O diagn stico de a.miloidose deve ser considerado nos pacientes
com nefropntia inexpllcada, miocardiopatia (principalmente com
disfuno diastlicu), neuropatia (quer perifrica, quer autonmca),
enreropntla ou com os achados patognomnicos em tecidos moles de


ou equi moses perorbitrias. A identificao patolgica
pode ser realizada com o uso da colorao por
das 11brilas
vermelho Gongo do teci do adiposo abdominal aspirado ou de uma
amostra do rgo afetado. A tipagem exata empregando uma combinao de
imu nolgicos, bioquimicos e genticos essencial
para escolher a terapta adequada (veja o algoritmo para a pesquisa
diagnstica, r tg. 112. 1). centros de referncia tercirios podem
fornecer tcnicas di.tgnl>ticas especializadas e acesso a estudos cllnicos para os pacientes com estas doenas raras.

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