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Introduo
A leucemia linfoctica aguda resulta na produo descontrolada de blastos de
caractersticas linfoides e no bloqueio da produo normal de glbulos vermelhos, de
glbulos brancos e de plaquetas. Caracterizam-se quando, ao diagnstico, linfoblastos
excedem 25% das clulas nucleadas na medula ssea. (ALMEIDA, 2009).
Acumula-se grande quantidade de linfoblastos em diferentes etapas da maturao, pois
os mesmos mantm capacidade de multiplicao, mas no de diferenciao at formas
maduras e normais (FARIAS, 2004).
Nas leucemias agudas, a proliferao faz-se a partir de clulas primitivas da mielopoese
ou de precursores linfoides, que perdem a capacidade maturativa; a expanso dos clones
rpida e causa insuficincia hematopotica fatal se no for contida pelo tratamento
(FAILACE, 2003). Isso faz com que as pessoas que tm LLA sejam mais susceptveis a
anemias, infeces recorrentes e a terem hematomas e sangrarem com facilidade. As
clulas blsticas anormais eventualmente escapam para a corrente sangunea e podem se
acumular em vrios rgos, incluindo os ndulos linfticos (gnglios), bao, fgado,
sistema nervoso central (crebro e coluna espinhal) e testculos.
A Leucemia linfide aguda (LLA) o tipo mais comum de cncer infantil, constituindo
cerca de um tero de todas as neoplasias malignas da criana (PEDROSA E LINS,
2013). A leucemia linfoctica aguda representa 75 a 80% dos casos de leucemia em
crianas, sendo seu pico de incidncia por volta dos 2 aos 5 anos de idade, e apenas
20% das leucemias do adulto, dessa faixa etria geralmente mais agressiva do que na
criana.
A incidncia de LLA em crianas nos Estados Unidos aproximadamente de 3,4 casos
por 100.000 crianas menores de 15 anos de idade, com um pico maior de incidncia
ocorrendo entre trs e quatro anos de idade. A LLA mais comum em crianas brancas
do que em negras e em meninos do que em meninas (PEDROSA E LINS, 2013).
Etiologia e Fisiopatologia
Embora a causa da LLA seja desconhecida improvvel que a transformao leucmica
seja resultante de evento nico, mas sim do acmulo de mltiplos processos envolvendo
interaes complexas entre a susceptibilidade do hospedeiro, danos cromossmicos
secundrios exposio por agentes qumicos ou fsicos e possvel incorporao de
informaes genticas virais transmitidas s clulas progenitoras susceptveis (LEITE et
al, 2007). A etiologia ainda no est determinada, embora sejam enfatizados como
possveis causas: efeitos da irradiao, exposio a drogas antineoplsicas, fatores
genticos associados, imunolgicos e exposio a alguns vrus (ELMAN, PINTO E
SILVA, 2007)
Como em toda enfermidade neoplsica, a sequncia de acontecimentos que levam a
transformao maligna de una clula multifatorial. No caso da LLA, estes eventos so
durante o desenvolvimento da linhagem linfoide. Estes precursores linfoides apresentam
uma alta taxa de proliferao e de reordenamento genticos; caractersticas que
favorecem a apario de mutaes espontneas e de outras alteraes citogenticas que
facilitam a transformao maligna (ATIENZA, 2012)
Em mais de 75% das LLA de pacientes peditricos, se pode detectar anomalias
genticas primrias. Os modelos experimentares tem permitido conhecer que, para que
se desenvolva uma leucemia, so necessrias vrias alteraes genticas. Os estudos de
Mullinghan tem identificado uma mdia de 6 alteraes nas copias de DNA nos casos
de LLA infantil (ATIENZA, 2012).
Os fatores genticos tem um papel cada vez mais importante na etiologia das leucemias
agudas. Esta afirmao est embasada em: 1) existe uma estreita associao das LLA e
algumas translocaes cromossmicas; 2) a frequncia de leucemia aguda maior nos
familiares de pacientes com LA; e 3) determinadas enfermidades genticas cursam com
maior incidncia de LA (sndrome de Down, Klinefelter, neurofibromatose,
Schwachman, Bloom, Fanconi, etc.) (ATIENZA, 2012)
.
Entre os fatores ambientais que podem facilitar o desenvolvimento da leucemia,
destaca-se a exposio as radiaes ionizantes. A exposio a diferentes produtos
qumicos, como o benzeno, so associados a Leucemia Mieloide Aguda no adulto.
Quadro Clinico
Os sintomas da LLA podem ser agudos ou lentamente progressivos. Resultam de uma
insuficincia da medula ssea pela invaso medular por linfoblastos ou do envolvimento
extra-medular pela invaso linfoblstica em outros rgos. Os sintomas mais comuns
so: febre, dores sseas, anemia, sangramento, adinamia e infeces (BARBOSA, 2002;
IKEUTI, 2006).
Os achados fsicos consistem principalmente de: palidez, petquias e equimoses,
sangramento das membranas mucosas e visceromegalias. Pode haver ainda
envolvimento do sistema nervoso central logo ao diagnstico. Os lactentes apresentam
quadro clnico mais grave e pior resposta ao tratamento (OLIVEIRA, 2008)
Outras manifestaes clnicas que representam infiltraes de clulas leucmicas so
hepatomegalia, esplenomegalia e linfadenopatia com frequncias, respectivamente, de
68%, 63% e 50% (IKEUTI, BORIM, LUPORINI, 2007)
As dores sseas como sintoma inicial, ocorrem em 25% dos casos e atingem, principalmente,
os ossos longos. Resultam de uma infiltrao leucmica do peristeo causando uma
expanso da cavidade medular devido aos linfoblastos, ou ainda, de uma hemorragia
ssea. Infiltrao leucmica da articulao tambm pode ocorrer causando
artralgias, edemas e calor local (IKEUTI, BORIM, LUPORINI, 2007)
Diagnstico
O diagnstico estabelecido pelos sinais e sintomas apresentados pelo paciente em
conjunto com os achados laboratoriais, atravs dos exames normalmente se detecta
algum grau de anemia ou trombocitopenia previamente estabelecida (MERCK, 2008).
Os avanos tecnolgicos direcionados a identificao imuno hematolgica de clulas,
antgenos de membrana de leuccitos e de clulas precursoras hematopoiticas,
promovem um diagnstico laboratorial de diversas doenas que acometem o sangue e
seus hemoderivados principalmente a LLA (NAOUM, 2001).
O diagnstico das leucemias agudas baseia-se nos resultados das anlises morfolgicas
da medula ssea, em conjunto com as reaes citoqumicas, perfil imunofenotpico e
citogentico das clulas leucmicas. Sua classificao tem importncia na deciso
teraputica, no prognstico e na padronizao dos estudos cientficos sobre
etiopatognese. A classificao morfolgica utilizada atualmente a da Organizao
Mundial de Sade (OMS), que adaptou os critrios do grupo cooperativo
FrancoAmericano-Britnico (FAB) (BENE, 2005).
Neste perodo esta classificao foi a melhor soluo para reprodutibilidade e
concordncia inter-observador e aplicao de protocolos teraputicos. Os critrios FAB
foram baseados na colorao das clulas do sangue perifrico, no aspirado ou bipsia de
medula ssea pelo mtodo de Wrigth-Giemsa e das reaes citoqumicas (BENE, 2005).
A partir do tamanho celular e pleomorfismo nuclear, as LLAs foram classificadas como
L1, L2 e L3. Foi ento observado que a freqncia de cada subtipo varia com a faixa
etria idade. Atualmente esta classificao ainda muito aplicada em regies com
poucos recursos diagnsticos.
A principal crtica a esta classificao que ela exclui informaes importantes para o
prognstico do paciente e diagnstico diferencial, que atualmente so evidenciados
atravs das anlises de imunofenotipagem e da gentica molecular.
A classificao de OMS utiliza para diagnstico uma quantidade de blastos maior ou
igual a 20%. Ela divide a LLA em dois grandes grupos: leucemia linfoblstica aguda de
precursor B, que corresponde a 80% dos casos, e leucemia linfoblstica aguda de
precursor T, utilizando dados de imunofenotipagem . No entanto, a classificao mais
comumente utilizada a desenvolvida pelo European Group for Immunophenotyping
Classificao
A classificao da LLA de acordo com os novos conceitos da Organizao Mundial de
Sade (Classificao WHO) adota critrios citolgicos, imunolgicos, citogenticos e
moleculares.
Morfologia celular
De acordo com a morfologia dos blastos, as leucemias so classificadas segundo os
critrios da classificao FAB (Franco-Americano-Britnico) criado por um grupo
internacional de investigadores no ano 1976 com o intuito de uniformizar o diagnstico
e a classificao das leucemias e sndromes mielodisplsicas. Os tipos citolgicos so:
- LLA - L1, caracterizada por apresentar linfoblastos pequenos, com escasso citoplasma,
ncleos no visveis ou de difcil visualizao e aspecto monomorfo, consistindo a
variedade mais comum em crianas - em torno de 85% dos casos.
- LLA - L2, constituda por blastos grandes, citoplasma abundante e irregular, nuclolos
visveis, representam cerca de15% dos casos.
-LLA - L3 a forma mais rara em crianas aproximadamente de 1% das LLA.
constituda por clulas de citoplasma com forte basfilia, vacuolizao abundante e
corresponde forma leucmica do Linfoma de Burkitt. uma variante da LLA de
clulas B que necessita de um enfoque teraputico especial (FERNANDEZ, 2006;
MEADOWS, 1995).
Anlise imunolgica
Realizada atravs da imunofenotipagem dos blastos da medula ssea ou do sangue
perifrico. A imunofenotipagem e as tcnicas citogenticas tm contribudo de maneira
fundamental para a compreenso da biologia molecular e do tratamento da LLA.
(FARIAS, 2004)
As reaes de imunofenotipagem avaliam antgenos celulares expressos nos blastos
leucmicos. A principal tcnica utilizada para essa reao a citometria de fluxo, que
permite a classificao celular de acordo com a linhagem e assim define estdios
maturativos, elevando para 99% o percentual de casos corretamente diagnosticados.
Aproximadamente 75% das LLA so de linhagem B, 20% de linhagem T e 5% de B
madura. (REDDY, PERKINS, 2004).
Tratamento
A mortalidade das crianas tem diminudo drasticamente com o progresso da cincia e
os novos conhecimentos dos mecanismos celulares e moleculares, e tambm da melhora
dos mtodos diagnsticos e tratamento multimodal (quimioterpico, radioterpico), por
isso as chances de cura que eram aproximadamente 25% na dcada de 50-60 passaram
para 70% em 1991 (RUBINITZ, 2005), podendo atingir 80% nos dias atuais.
O tratamento das leucemias se baseia em protocolos clnicos que combinam
quimioterapia, e ou/radioterapia profiltica ou curativa. Esses protocolos so resultados
da anlise dos ensaios clnicos dirigidos por grupos cooperativos, nacionais e
internacionais. Os bons resultados obtidos por diversos protocolos de tratamento da
LLA em crianas e adolescentes dependem de uma variedade de fatores: as
caractersticas biolgicas das clulas leucmicas, tratamento poliquimioterpico e as
variaes individuais no metabolismo das drogas, os quais so importantes fatores que
influenciam estes resultados (DE CAMARGO, 2003).
Protocolo de tratamento
A grande chance de cura nos protocolos nacionais aconteceu na dcada de 80 quando
Brandalise et al. iniciaram o primeiro protocolo multicntrico de tratamento de LLA
infantil, formando-se assim o Grupo Cooperativo Brasileiro de Tratamento da Leucemia
Linfide Aguda na Infncia (GBTLI-LLA-80). Desde ento, quatro estudos foram
realizados e concludos (1982, 1985, 1993, 1999), sendo que o de 1993 apresentou os
melhores resultados e , por isso, o protocolo brasileiro mais utilizado (LEE,
PETRILLI, 2004).
A construo do protocolo GBTLILLA-93 est alicerado nos bons resultados dos
estudos anteriores. O objetivo da criao do protocolo abrange o tratamento de todos os
grupos de pacientes para elevar a sobrevida livre da doena adaptada aos riscos
respectivos, reduzindo a taxa de morbimortalidade secundria ao tratamento,
comparativo aos estudos anteriores. Tambm avalia a taxa de sobrevida livre de doena
nos pacientes tratados com terapia de manuteno, durante dois anos, versus um ano e
meio (MEDEIROS et al., 2003)
O Protocolo GBTLI-LLA 93 O GBTLI-LLA 93, que o protocolo nacional mais
utilizado prev a estratificao dos pacientes em trs grupos de risco: RBV, RB, e AR.
mais
utilizados
so
vincristina,
Lasparaginase,
antraciclinas,
CASO CLINICO
Histria Clnica
Informante: pai.
Identificao: SGN, 4 anos, sexo: Masculino, Branco, Naturalidade: Braslia-DF,
Procedncia: Valparaso-GO
Queixa principal: Fraqueza e febre h cerca de 30 dias.
A febre era quase sempre diria, aferida em 38C em mdia e que cedia ao uso
de dipirona.
pelo
corpo,
aps
traumas
pequenos
leves,
ou
at
Inapetncia alimentar.
Moradia: casa de alvenaria com 6 cmodos, com gua encanada, fossa assptica,
energia eltrica e coleta de lixo.
Exame Fsico
15 hemcias/mm
Glicose: 57
Protenas: 21
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