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PROVA DE GENTICA

O genoma humano e suas influncias nas deficincias


auditivas
- Gene: no existe um conceito que seja aceito por toda a comunidade
cientfica. A definio principal a que gene uma unidade de
informao gentica que codifica polipeptdeo ou RNA. S que o gene
possui uma parte que no codificada nenhuma estrutura. A parte inicial do
gene, uma regio chamada promotor, atua como local de ligao da RNA
polimerase para inicio da transcrio e, portanto, pode ou no ser
considerado parte do gene.
- Um mesmo gene pode ser capaz de sintetizar mais de um
tipo de protena pelo mecanismo do splicing alternativo, que
basicamente cliva partes do mRNA j transcrito,
recombinando-o, para formao de novas sequncias dessas
molculas.
- Famlias de gene: unidades de informao presentes vrias vezes no
genoma que codificam uma mesma estrutura.
- Pseudogenes: genes que sofrem modificaes e perdem a
funo, principalmente para atender demanda de
necessidades da acordo com cada fase da vida. Exemplo da
hemoglobina: a demanda de oxignio de um embrio
diferente da demanda de um indivduo adulto. Ento, a medida
que esse indivduo cresce, determinados genes so ativados,
enquanto que outros so inativados para otimizar as
necessidades deste indivduo.
- 1990 Projeto Genoma Humano: tinha o objetivo de mapear todos os
genes existentes no genoma e determinar toda a sequncia do DNA que
compunha os cromossomos humanos. O projeto era pblico, tinha
durao de 15 anos e contava com a participao de vrios paises, cada
um sequenciando uma pequena parte de genoma.
- Em 1998, ainda no havia sido concluida a sequenciao de nenhum
gene inteiro. Neste mesmo ano uma empresa privada ligada ao maior
fabricante de equipamentos sequenciadores de DNA anunciou para o
mundo que iam iniciar os trabalhos para a sequenciao do genoma, e
iriam fazer isso at o ano de 2001. Isso gerou uma preocupao muito
grande, j que, se uma empresa privada sequenciasse o DNA, ela iria
patentear todas as informaes obtidas a partir dali.
- Devido a essa presso, o projeto finalmente comeou a andar. Em
1999, foi anunciada a sequenciao do primeiro cromossomo, o
cromossomo 22, o menor existente.
- Em 2001, o rascunho do projeto genoma humano foi publicado tanto
pelo iniciativa pblica quanto pela privada.
- Em 2003 houve o trmino oficial do projeto.
- 20 mil genes sequenciados, mas somente 1,5% do genoma
corresponde aos xons, que so, teoricamente, as regies codificantes de
protenas.
- Dos outros 88,5%, 25% corresponde a ntrons e 75% a DNA intergnico.
O termo DNA lixo, muito utilizado a um tempo atrs para se referir a essa
parte do genoma no codificante, no entanto, j no pode mais ser
utilizado. Foi comprovado que essas pores do DNA exercem papel
muito importante na regulao dos genes.
- Mais de 50% do nosso genoma formado por material repetitivo:

- DNA satlite: repeties longas encontradas no centrmero.


- DNA repetitivo em tandem: sequencias curtas (em torno de 4
bases) que so encotradas vrias vezes.
- Microssatlites: so muito utilizados para testes de
paternidade, pois tm uma variao muito grande de um
indviduo para outro, tornando essas sequencias bastante
especficas.
- No existe correspondncia entre o tamanho do cromossomo com a
quantidade de genes.
- Os cromossomos 21, 18 e 13 so os cromossomos autossmicos com
menor nmero de genes. No coincidncia que as trs sindromes mais
comuns relacionadas a uma trissomia cromossmica sejam exatamente
as que afetam esses trs cromossomos: sindrome de Down, sindrome de
Edwards e sindrome de Patau. Isso ocorre porque h a compatibilidade
com a vida somente nesses casos em que o nmero de genes menor.
- Influncias dos genes nas deficincias auditivas:
- Mutaes de bases em genes que codificam os componentes bsicos
para a captao e processamento do som.
- As deficincias auditivas so divididas em sindrmicas e nosindrmicas. Nas deficincias sindrmicas, o indivduo tem uma sndrome
que foi causada por alterao em um cromossomo e um dos sinais dessa
sndrome a mal formao do canal auditivo, por exemplo. Nas
deficincias auditivas no-sindrmicas, o indivduo possui, isoladamente,
uma deficincia auditiva. Esses casos so mais frequentes e existem
mais de 100 genes que tem alguma relao com deficincias auditivas.
Basicamente, esses genes codificam protenas essenciais no processo de
captao do som e transduo dessa mensagem para o crebro.
- As deficincias mais comuns so autossmicas recessivas.

DNA e estrutura molecular dos cromossomos


- A estrutura do DNA foi completamente descoberta por Watson e
Crick, atravs de um processo chamado de construo de
modelo, na qual eles reuniram os resultados de experimentos
anteriores para formar o modelo de dupla-hlice.
- Informaes que j existiam:
- Ele contm trs componentes qumicos: (1) fosfato, (2)
um acar chamado desoxirribose e (3) quatro bases
nitrogenadas: adenina, guanina, citosina e timina.
- Duas das bases, adenina e guanina, tem estrutura de
dois anis caractersticos de um tipo de substncia chamada de
purina. As outras duas, citosina e timina, tem estrutura de um s
anel, chamada de pirimidina.
- Nucleotdeo: componente bsico do DNA (um grupo
fosfato + uma desoxirribose + uma das bases nitrogenadas).
- A quantidade de T sempre igual a de A, e a
quantidade de C sempre igual a de G. Contudo, no
necessariamente A + T = C + G.
- A quantidade de purinas (A e G) era igual a quantidade
de pirimidinas (T e C).

- Telmero: uma unidade de repetio curta localizada na


extremidade dos cromossomos que tem funo protetiva contra as
enzimas que fazem a degradao do material gentico
(exonucleases); alm disso, os telmeros marcam a vida til da
clula, j que seu encurtamento, derivado de cada diviso, sinaliza
para a clula o momento certo da apoptose; ele tambm evita a
fuso das pontas com outras molculas de DNA;
- A replicao do DNA:

- A dupla hlice: a estrutura tridimensional decifrada por Watson e


Crick composta de duas cadeias lado a lado, antiparalelas (uma
sendo de 5 3 e a outra de 3 5) de nucleotdeos torcidos na
forma de dupla hlice. Os dois filamentos de nucleotdeos so
mantidos juntos por pontes de hidrognio entre as bases de cada
filamento. O arcabouo de cada
filamento formado de unidades
alternadas
de
fosfato
e
desoxirribose que so conectadas
por ligaes fosfodister (conecta
o tomo de carbono 5 de uma
desoxirribose que contm o
grupo fosfato ao tomo de
carbono 3 da desoxirribose
adjacente que contm o grupo
OH). A timina se liga a adenina
por duas pontes de hidrognio,
enquanto que a citosina se liga
guanina por meio de trs pontes
de hidrognio.

- Semiconservativa: uma molcula de DNA parental separada


por enzimas especficas e cada filamento serve de molde para a
sntese de outro filamento que ser complementar ao primeiro e
idntico ao filamento no molde.
- Replicao do material gentico de um procarioto: praticamente
idntico ao de um eucarioto.
OBS: A bactria possui apenas um cromossomo circular.
- Existe um ponto nico de incio de replicao, chamada
de origem de replicao, onde a enzima helicase age quebrando
as ligaes de hidrognio entre as bases nitrogenadas. A partir
dessa regio, a replicao bidirecional, formando duas forquilhas
de replicao.
- A protena SSB (protenas de ligao ao DNA unifilamentar) no
permite que as fitas de DNA que j foram separadas se unam
novamente ou formem grampos, antes da chegada da protena
que far a adio dos nucleotdeos (polimerase III).

- A estrutura em dupla hlice do DNA permite que esta molcula


seja bastante estvel. Em contrapartida, a molcula de RNA, que
composta por fita nica, tem degradao bem mais rpida.
- Estrutura cromossmica em eucariontes: a organizao do DNA
em cromossomos na hora da replicao permite que a molcula
de DNA, que gigantesca, seja dividida de maneira mais rpida.
- Os humanos contm 22 pares de cromossomos autossmicos e
um par de cromossomos sexuais.
- Nveis de compactao cromossmica:
- 1 nvel: enrolamento do DNA em grupos contendo 8
protenas histonas, que so fixadas para no permitir o seu
desenrolamento por uma protena histona H1. Cada grupo
chamado de nucleossomo e a estrutura resultante parecida com
um colar de contas.
- 2 nvel: dobramento e aproximao dos
nucleossomos, formando uma estrutura chamada de solenide.
3 nvel: molcula de DNA altamente condensada.
- Centrmero: local de unio das cromtides irms e local onde as
fibras do fuso se ligam na hora da separao dessas cromtides.

- Topoisomerase I: Produz quebras numa cadeia do DNA e


permite o giro da cadeia quebrada sobre a cadeia intacta. Depois
ela faz a restaurao da ligao fosfodister, ligando novamente
as partes que foram separadas. Com isso, ela alivia a tenso
gerada entre as fitas de DNA, gerada pela helicase.
- Topoisomerase II: tambm alivia a tenso das fitas, mas age
produzindo quebras nas duas cadeias do DNA de uma vez. Aps
a quebra, ela prende as extremidades atravs de ligaes
covalentes, passa a dupla cadeia atravs do corte e sela a quebra.
- DNA polimerase: presente tanto em clulas procariticas como
em eucariticas, responsvel pela polimerizao das novas fitas
de DNA. Ela faz isso adicionando nucleotdeos extremidade 3
OH da cadeia em crescimento.
Propriedades da enzima:
- Todas as DNA polimerases requerem um molde, o
primer, pois a enzima s consegue agir na presena de

extremidade 3' livre. O primer que sintetizado pela primase e tem


a caracterstica de ser sequencias compostas por RNA.
- Pareamento complementar das fitas AT e GC.
- A polimerizao dever acontecer no sentido 5'- 3'.
H trs tipos de enzimas catalticas de DNA polimerase, sendo
que todas elas fazem a sntese de DNA. Contudo, elas possuem
diferenas na eficincia e velocidade de sntese, sendo que a POL
I e POL II participam mais do processo de reparo, enquanto que a
POL III responsvel pela maior parte da sntese.
- DNA polimerase I: tem funo corretora (de reparo do
DNA), portanto pode ser exonuclesica 53. Ela tambm faz a
retirada dos primers (iniciadores) e completa a regio com DNA.
- DNA polimerase II: uma polimerase alternativa de
reparo, mas que tambm pode replicar DNA quando o filamento
molde danificado.
- DNA polimerase III: principal sintetizadora do DNA.
- Filamento contnuo e descontnuo:
medida que a DNA POL III avana, a dupla hlice
continuamente desenrolada na frente da enzima para expor mais
os filamentos nicos de DNA que atuaro como moldes.
Entretanto, como a DNA polimerase sempre adiciona nucleotdeos
na ponta 3 crescente, apenas um dos dois filamentos de
polaridade inversa (53) pode servir como molde para a
replicao no sentido da forquilha de replicao. Para esse
filamento, a sntese pode ocorrer de modo contnuo no sentido da
forquilha; o novo filamento sintetizado nesse molde chamado de
filamento contnuo. A sntese do outro filamento tambm ocorre
nas pontas crescentes 3, mas essa sntese est no sentido
errado, pois, para esse filamento, a sntese de direo 53
est distante da forquilha de replicao. Portanto, a sntese que se
move afastando-se da forquilha de replicao no pode continuar
por muito tempo. Ela deve ser em seguimentos curtos: a
polimerase sintetiza um segmento e, ento, move-se para a ponta
5 do segmento, onde a forquilha crescente exps um novo molde,
e comea novamente o processo. Esses trechos curtos de DNA
recm-sintetizado so chamados de fragmentos de Okazaki. Cada
fragmento de Okazaki precisa de seu prprio primer. O novo
filamento formado chamado de filamento descontnuo.

- DNA ligase: faz a juno das pontas 3 do DNA preenchedor do


espao onde havia o primer (que j foi retirado pela POL I) ponta
5 do fragmento de Okazaki posterior.
- Importncia do telmero:
A replicao da molcula linear de DNA em um cromossomo
eucaritico ocorre em ambas as direes a partir de vrias origens
de replicao. Esse processo replica a maioria do DNA
cromossmico, mas h um problema inerente em replicar as duas
pontas das molculas lineares de DNA, as regies chamadas de
telmeros. A sntese contnua do filamento contnuo pode ocorrer
at a ponta do molde. Entretanto, a sntese do filamento
descontnuo requer primers frente do processo; logo, quando o
ltimo primer removido, resta uma ponta unifilamentar em uma
molcula filha de DNA. Se o cromossomo-filho com essa molcula
de DNA fosse replicado novamente, o filamento faltando
sequencias na ponta seria uma molcula bifilamentar encurtada
aps a replicao. A cada ciclo subsequente de replicao, o
telmero continuaria a se encurtar, at que informaes
codificantes essenciais fossem perdidas.

Para isso no ocorrer, um componente do sistema, a enzima


telomerase, faz a adio de mltiplas cpias de uma sequencia
simples no-codificantes nas pontas 3 da molcula de DNA. A
protena telomerase leva uma pequena molcula de RNA, parte da
qual atua como um molde para a polimerizao da unidade
repetida telomrica. A RNA telomerase primeiro se helicoidiza ao
prolongamento 3 do DNA, que ento ampliado com o uso de
dois componentes da telomerase: o pequeno RNA (como molde) e
a protena ( como atividade de polimerase). Aps a adio de
alguns nucleotdeos ao prolongamento 3, a RNA polimerase
move-se ao longo do DNA de modo que a ponta 3 possa ser mais
estendida por sua atividade de polimerase. A primase e a DNA
polimerase ento usam o prolongamento 3 como molde para
preencher o final do outro filamento de DNA.

seriam confundidos com quebras bifilamentares pela clula e


tratados como tais. As quebras bifilamentares so muito
perigosas, pois podem resultar em instabilidade cromossmica
que pode levar a cncer e uma variedade de fentipos associados
ao envelhecimento.
- Embora a maioria das clulas germinativas tenham ampla
telomerase, as clulas somticas produzem muito pouca ou
nenhuma telomerase. Por esse motivo, os cromossomos das
celulas somticas proliferativas ficam progressivamente mais
curtos a cada diviso celular, at que a clula para todas as
divises e entre em fase de senescncia.
- H tambm uma relao da telomerase com o cncer: ao
contrrio das celulas normais, a maioria das celulas cancerosas
tem atividade de telomerase. A habilidade em manter telmeros
funcionais pode ser um dos motivos pelos quais as celulas
cancerosas, mas no as normais, podem crescer em culturas de
celulas por dcadas, e so consideradas imortais.

Transcrio e processamento do RNA


- Propriedades do RNA:
- geralmente uma cadeia de nucleotdeos
unifilamentares. A consequncia disso que um filamento de RNA
pode se dobrar de tal modo que algumas de suas prprias bases
podem fazer par com a outra pareamento intramolecular.
- Tem o acar ribose em seus nucleotdeos, que difere
da desoxirribose do DNA por apresentar um tomo de oxignio a
mais. A presena do grupo OH no tomo de carbono 2 facilita a
ao do RNA em muitos processos celulares importantes.
- Tambm possui uma ponta 5 e outra 3.
- Possui as bases nitrogenadas Adenina, Citosina,
Guanina e Uracila, no lugar da Timina no DNA.
OBS: alm da adenina, a uracila pode parear com a guanina.
Contudo, isso no acontece na transcrio, mas somente durante
o dobramento do RNA. As interaes entre U e G so mais fracas
que as entre U e A.
- Tipos de RNA:
Pode ser agrupado em duas classes gerais. A classe que serve de
intermedirio para a passagem de informaes do DNA para a
sntese de protenas chamada de RNA mensageiro (mRNA). A
outra classe chamada de RNA funcional porque o prprio RNA
o produto funcional final. Dois tipos de RNA funcional so
encontrados tanto em procariotos quanto em eucariotos:

- Alm de impedir a eroso do material gentico aps cada rodada


de replicao, os telmeros preservam a integridade
cromossmica por associao a revestimentos protetores. Esses
revestimentos sequestram o prolongamento unifilamentar 3. Sem
esse revestimento, os filamentos bifilamentares dos cromossomos

- RNA transportador (tRNA): so os adaptadores do


cdon de 3 nucleotdeos no mRNA ao aminocido
correspondente, que levado pelo tRNA ao ribossomo no
processo de traduo.
- RNA ribossmico
componentes dos ribossomos.

(rRNA):

so

os

principais

Um outro tipo de RNA funcional especfico de eucariontes:


- Pequenos RNA nucleares (snRNA): fazem parte do
sistema de processamento do RNA transcrito, denominado de
spliceossomo, que remove ntrons dos mRNA eucariticos.
Uma grande frao do genoma eucaritico transcrito em um
grupo diverso de RNA funcionais que participam na regulao da
expresso gnica em muitos nveis.
- MicroRNA (miRNA): tem um amplo papel na regulao
da quantidade de protenas produzidas por muitos genes.
- Transcrio: A primeira etapa na transferncia da informao do
gene para a protena produzir um filamento de RNA cuja
sequencia de bases complementar sequencia de bases de um
segmento do DNA, as vezes seguido da modificao desse RNA
para prepar-lo para seus papis celulares especficos.
Viso Geral:
- Os dois filamentos da dupla hlice de DNA separam-se
localmente, e um dos filamentos separado atua como um molde
para a sntese de RNA. No cromossomo em geral, ambos os
filamentos de RNA so utilizados como molde; mas, em qualquer
gene, apenas um filamento usado e, nesse gene, sempre o
mesmo filamento.
- Os ribonucleotdeos que foram quimicamente sintetizados em
outra parte da clula formam pares estveis com suas bases
complementares no molde. A enzima responsvel por fazer esse
pareamento a RNA polimerase.
- Durante a sntese, o crescimento do RNA sempre no sentido
de 5 para 3. Esse fato significa que o filamento completo de DNA
deve ser orientado de 3 para 5.
- A medida que a molcula de RNA polimerase se move ao longo
do gene, ela desenrola a dupla de DNA a sua frente e reenrola o
DNA que j foi transcrito. Vrias RNA polimerases, cada uma
sintetizando uma molcula de RNA, movem-se ao longo do gene.

- A sequencia de nucleotdeos no RNA deve ser a mesma que no


filamento no-molde do DNA, exceo de que os T so
substitudos por U. Por esse motivo, o filamento no-molde do
DNA chamado de filamento codificante.

Estgios da transcrio:
- Como o DNA de um cromossomo uma unidade contnua, a
maquinaria transcricional deve ser dirigida para o comeo de um
gene para comear a transcrever no local certo, continuar
transcrevendo ao longo do gene e, finalmente, parar de
transcrever na outra ponta. Esses trs estgios distintos da
transcrio so chamados de iniciao, alongamento e trmino.
Em procariotos:
- Iniciao: A RNA polimerase geralmente se liga a uma
sequencia especfica de DNA chamada de promotor, situada perto
do inicio da regio transcrita. A primeira base transcrita est
sempre no mesmo local, chamada de stio iniciador. O promotor
chamado de antecedente ao sitio de iniciao porque est situado
frente do stio de iniciao.
Nas celulas procariticas, as sequencias de promotor no so
iguais em todos os genes. Contudo, existe uma sequencia de
nucleotdeos, chamada de sequencia de consenso, que est de
acordo com a maioria das sequencias.
A parte codificante de protenas do gene geralmente comea com
uma sequencia ATG, mas o stio de iniciao, onde comea a
transcrio, geralmente est bem antecedente a essa sequencia.
A parte intercalar chamada de regio no-traduzida 5 (5 UTR).

- Alongamento: medida que a RNA polimerase se


move ao longo do DNA, desenrola o DNA frente dela e reenrola
o DNA que j foi transcrito. Desse modo, ela mantm uma regio
unifilamentar de DNA, chamada de bolha de transcrio, dentro da
qual o filamento-molde exposto. Na bolha, a polimerase monitora
a ligao de um ribonucleosdeo trifosfato livre para a base
exposta seguinte no molde de DNA e, se houver uma
complementaridade, adiciona-o cadeia. A medida que a cadeia
de RNA aumenta em sua ponta 3, a ponta 5 unifilamentar
liberada da polimerase.
- Trmino: A transcrio de um gene individual continua
alm do segmento codificante de protena do gene, criando uma
regio 3 no-traduzida (3 UTR) na ponta do transcrito. O
alongamento continua at que a RNA polimerase reconhea
sequencias especiais de nucleotdeos que atuam como um sinal
para trmino da cadeia. O encontro com os nucleotdeos de sinal
inicia a liberao do RNA nascente e a enzima do molde. Os dois
mecanismos principais de trmino em procariotos so chamados
de dependentes de R e independentes de R.
- Dependentes de R: o trmino requer a ajuda de uma
protena chamada de fator de R. Essa protena reconhece os
sinais de termino para a RNA polimerase.
- Independentes de R: o termino direto.

Em eucariotos:
- mais complicada que em eucariotos por trs motivos:
I.

Os genomas eucariticos maiores tm muito mais genes


a serem reconhecidos e transcritos. Alm disso, h
muito mais DNA no-codificante nos eucariontes. Para
lidar com a situao, o trabalho da transcrio divido
entre trs polimerases diferentes.
- A RNA POL I transcreve genes de rRNA.
- A RNA POL II transcreve todos os
genes codificantes de protenas, para os quais o
transcrito final o mRNA, e transcreve alguns snRNA.
- A RNA POL III transcreve os pequenos RNA
funcionais, tais como os genes para tRNA e alguns
snRNA.

antes da ligao da enzima. Os GTFS e o cerne da RNA


polimerase II constituem o complexo de pr-iniciao (PIC). A
sequncia inicial do promotor geralmente uma sequencia
de nucleotdeos TATA, chamada de TATA boxe. Nesse local,
ligado o primeiro fator geral de transcrio.
Aps a transcrio ter sido iniciada, a RNA polimerase II
dissocia-se da maioria dos GTF para alongar o transcrito
primrio de RNA. Alguns dos GTF permanecem no promotor
para atrair o prximo cerne de RNA polimerase. Desse modo,
vrias enzimas RNA polimerase II podem sintetizar
simultaneamente os transcritos de um nico gene.
- Alongamento: ocorre dentro da bolha de transcrio
essencialmente como nos procariotos. Entretanto, o RNA
nascente tem destinos muito diferentes. Nos eucariotos,
antes do inicio da traduo, ocorre o processamento do RNA.
Esse processamento inclui (1) adio do revestimento (cap)
na ponta 5, (2) recomposio para eliminar os ntrons e (3) a
adio de uma cauda 3 dos nucleotdeos adenina
(poliadenilao). O processamento do RNA feito
concomitantemente com a sntese do mesmo, assim que o
RNA nascente emerge de uma RNA polimerase II.
- Revestimento (cap): consiste em uma 7-metilguanosina
ligada ao transcrito por trs grupos fosfato. Tem duas
funes: proteger o RNA da degradao e ser necessria
para a traduo do mRNA.
- Cauda Poli (A): tem funes de facilitar o transporte
para o citoplasma e estabilizar o RNAm.

Os eucariontes requerem a montagem de muitas


protenas em um promotor antes que a RNA polimerase
II possa comear a sintetizar RNA. Algumas dessas
protenas, chamadas de fatores gerais de transcrio
(GTF), ligam-se antes que a RNA polimerase II se ligue,
enquanto outros se ligam depois.
II.

III.

Presena de um ncleo em eucariontes. Nos


procariontes, a informao no RNA quase
imediatamente traduzida em uma cadeia de
aminocidos. Nos eucariontes, a transcrio e a
traduo so especialmente separadas, a transcrio
ocorre no ncleo e a traduo no citoplasma.
Antes do RNA deixar o ncleo, ele deve ser modificado
de vrios modos. Essas modificaes so coletivamente
chamadas de processamento do RNA. Para distinguir o
RNA antes e depois do processamento, o RNA recmsintetizado chamado de transcrito primrio ou prmRNA, e o termo mRNA designado para o transcrito
totalmente processado, pronto para ser exportado do
ncleo.
O molde para a transcrio, o DNA genmico,
organizado em cromatina nos eucariotos, enquanto est
praticamente nu nos procariotos.
- Iniciao: A RNA polimerase requer fatores gerais de
transcrio (GTF) para se ligarem s regies promotoras

- O processo de remoo dos ntrons e unio dos xons


chamado de recomposio alternativa (splicing alternativo). Por
esse processo, diferentes mRNA e, subsequentemente, diferentes
protenas so produzidas pelos mesmo transcrito primrio,
recompondo diferentes combinaes de xons.
- O mecanismo de recomposio dos xons:
O processo de retirada dos ntrons deve ocorrer de modo bastante
exato, pois a retirada ou o permanecimento de algum nucleotdeo
no mRNA pode comprometer toda a sua funo. Nas junes
xons-ntrons dos pr-mRNA existem nucleotdeos especficos
que so encontrados em quase todos os genes e entre as
espcies. Cada ntron cortado em cada ponta, e essas pontas de
ntron geralmente tem GU na ponta 5 e AG na ponta 3. O
complexo que faz o reconhecimento e retirada dos ntrons
chamado de Spliceossomo e possui 5 tipos de snRNA + 50 tipos
de protenas. Ele faz isso atravs de duas etapas:
- A primeira etapa consiste na ligao de uma ponta de
um ntron adenina interna conservada, formando uma estrutura
que tem a forma de um lao de cowboy.
- A segunda etapa libera o lao e junta os dois xons
adjacentes.

presumvel que mais de um cdon seja correspondente a um


mesmo aminocido cdigo gentico redundante.
- A maioria dos aminocidos podem ser levados aos
ribossomos por vrios tipos de tRNA alternativos. Cada tipo, com
um anticdon diferente que faz par de bases com um cdon
diferente de mRNA.
- Algumas espcies de tRNA carregados podem trazer
aminocidos especficos para qualquer um de vrios cdons.
Esses tRNA reconhecem e ligam-se a vrios cdons alternativos,
no apenas a um com uma sequencia complementar, por um tipo
de pareamento de bases fraco na ponta 3 do cdon e ponta 5 do
anticdon. Esse pareamento fraco chamado de oscilao. A
oscilao uma situao na qual o terceiro nucleotdeo de um
anticdon (na ponta 5) pode formar dois alinhamentos.

Traduo do mRNA em protenas


- Estruturas das protenas:
- Uma protena composta por monmeros de aminocidos que
so unidos por ligaes peptdicas unio da ponta amino (NH2)
de um aminocido com a ponta carboxila (COOH) de outro
aminocido.
- Tem estruturas complexas com quatro nveis de organizao.
- Estrutura primria: sequencia linear de aminocidos.
- Estrutura secundria: dobramento da protena em
regies especficas ( hlice e folha pregueada).
- Estrutura
secundria.

terciria:

dobramento

da

estrutura

- Estrutura quaternria: composta de dois ou mais


polipeptdeos separados dobrados, tambm chamados de
subunidades.
- As regras pelas quais a estrutura primria convertida em
estruturas de ordem superior so incompletamente
compreendidas. Entretanto, pelo conhecimento da sequencia
primria da protena podem ser previstas as funes de regies
especficas. Essas sequencias associadas a determinadas
funes so chamadas de domnios.
- O cdigo gentico no superposto:

- Nmero de letras do cdon: o cdon gentico formado por trs


nucleotdeos. Com isso, o numero de cdons diferentes 64
(4x4x4). Como somente existem 20 tipos de aminocidos,

- Cdons de fim: alguns cdons no especificam nenhum


aminocido, Esses cdons so cdons de fim, ou de trmino
UAG, UGA e UAA.
- Traduo do cdon pelo tRNA: a estrutura do tRNA tem forma de
um trevo consistindo em quatro hastes de dupla hlice e trs alas
unifilamentares. A ala do meio de cada tRNA chamada de ala
do anticdon porque leva a trinca de nucleotdeos complementar
ao cdon, o anticdon. Como os cdons no mRNA so lidos no
sentido 5 3, os anticdons so orientados e escritos no
sentido 3 5.
Os aminocidos so ligados aos tRNA por enzimas chamadas de
aminoacil-tRNA sintetases. Existem 20 dessas marcantes enzimas
na clula, uma para cada um dos 20 aminocidos. Um tRNA com
aminocido ligado chamado de carregado. Cada aminocido tem
uma sintetase especfica que o liga apenas aos tRNA que
reconhecem os cdons para esse determinado aminocido. Para
catalisar essa reao, a sintetase tem dois stios de ligao: um
para o aminocido e outro para o tRNA cognato. Um aminocido
ligado a ponta 3 de seu tRNA.

- Ribossomos: em todos os organismos, o ribossomo consiste um


uma subunidade pequena e uma grande, cada uma feita de RNA e
protenas. Em procariontes, as subunidades pequena e grande
so chamadas de 30S e 50S, respectivamente, e se associam
para formar uma partcula 70S. As contrapartes eucariticas so
chamadas de 40S e 60S, com 80S para o ribossomo completo.
- O stio de ligao ao mRNA est totalmente dentro da
subunidade menor.

corretamente o cdon iniciador no sitio P onde o tRNA iniciador ir


ligar-se. Trs protenas IF1, IF2 e IF3 (de fator de iniciao) so
importantes para a correta iniciao. Uma delas mantm
separadas as subunidades ribossmicas e as outras atuam
garantindo que apenas o tRNA iniciador entre no stio P. A
subunidade 30S, o mRNA e o tRNA iniciador constituem o
complexo de iniciao. O ribossomo completo 70S formado pela
associao da subunidade maior 50S com o complexo de
iniciao e a liberao dos fatores de iniciao.

- Existem trs stios de ligao para as molculas de tRNA. Cada


tRNA ligado une as subunidades 30S e 50S, com sua ponta de
anticdon na primeira e sua ponta aminoacil (levando o
aminocido) na ltima.
- O stio A (para o aminoacil) liga um aminoacil-tRNA que
chega cujo anticdon corresponde ao cdon no stio A da
subunidade 30S. medida que continuamos no sentido 5 do
mRNA, o cdon seguinte interage com o anticdon do tRNA no
stio P (para peptidil) da subunidade 30S. O tRNA no sitio P liga-se
cadeia polipeptdica crescente, parte da qual entre em uma
estrutura tipo tnel na subunidade 50S. O stio E (de sada)
contm um tRNA desacilado (que no leva mais o aminocido)
que est pronto para ser liberado do ribossomo.

- Duas regies adicionais ao ribossomo so crticas para a sntese


de protenas: o centro decodificador, na subunidade 30S, garante
que apenas os tRNA levando anticdons que se ajustam aos
cdons (tRNA cognatos) sero aceitos no sitio A. Os tRNA
cognatos associam-se ao centro peptidiltransferase na subunidade
50S, onde a formao da ligao peptdica catalisada.
- Inicio, alongamento e termino da traduo:
- Incio: a principal tarefa da iniciao colocar o primeiro
aminoacil-tRNA no stio P do ribossomo e, desse modo,
estabelecer a correta matriz de leitura do mRNA. Na maioria dos
procariontes e em todos os eucariontes, o primeiro aminocido em
qualquer polipeptdio recm-sintetizado a metionina,
especificada pelo cdon AUG. Ele inserido por um tRNA
especial chamado de iniciador.
- Iniciao em procariontes: os cdons de iniciao so
precedidos por sequencias especiais, chamadas de sequencias
Shine-Dalgarno, que fazem par com a ponta 3 de um rRNA na
subunidade ribossmica 30S. Esse pareamento posiciona

- Iniciao em eucariotos: na chegada ao citoplasma, o


mRNA geralmente coberto de protenas, e regies podem ter
dupla hlice devido a pareamento de bases intramolecular. Essas
regies de estrutura secundria devem ser removidas para expor
o cdon iniciador AUG. As estruturas responsveis por fazer essa
remoo so os fatores de iniciao, e eles tambm se associam
ao cap, subunidade 40S e o tRNA iniciador, formando o
complexo de iniciao. Uma vez no lugar, o complexo move-se no
sentido 5 para 3 e desenrola as regies com pareamento de
bases. Ao mesmo tempo, a sequncia exposta percorrida a
procura de um cdon AUG onde possa comear a traduo. Aps
o cdon AUG ser apropriadamente alinha com tRNA iniciador, o
complexo de iniciao unida subunidade 60S para formar o
ribossomo 80S. Como nos procariontes, os fatores de iniciao
eucariticos dissociam-se para formar o ribossomo antes que a
fase de alongamento da traduo comece.
- Alongamento: Cada aminocido adicionado cadeia
polipeptdica crescente enquanto o tRNA desacilado reciclado
pela adio de outro aminocido. Os fatores proteicos, chamados
de fatores de alongamento Tu (EF-Tu) e fator de alongamento G
(EG-G), ajudam no processo de alongamento.
Antes que os aminoacil-tRNA possam ser usados na sntese de
protenas, eles se associam ao fator EF-Tu formando um
complexo ternrio (tRNA, aminocido e EF-Tu). O alongamento
comea com um tRNA iniciador no stio P e com o sitio A pronto
para aceitar um complexo ternrio. Somente um dos 20 complexos
ternrios ser aceito, e essa aceitabilidade determinada pela
correspondncia de cdon e anticdon. Quando h uma
correspondncia correta, o ribossomo muda de conformao,
fazendo com que o EF-TU deixe o complexo ternrio, e as duas
pontas aminoacil so justapostas no centro peptidiltransferase da
subunidade maior, onde formada a ligao peptdica. Nesse
ponto, o segundo fator proteico EF-G se ajusta ao sitio A e, com
isso, muda os tRNA nos stios A e P para os stios P e E,
respectivamente. O mRNA move-se pelo ribossomo de modo que
o cdon seguinte posicionado no sitio A. Quando EF-G deixa o

ribossomo, o sitio A est aberto para aceitar o complexo ternrio


seguinte.

- Existem alguns genes que so expressos em todas as clulas e


so denominados de genes constitutivos ex: genes que
codificam a RNA polimerase, as histonas e a DNA polimerase.
Contudo, a grande maioria dos genes sofrem controle de
expresso gnica.
- O controle da expresso genica pode ocorrer em todas as etapas
da sntese proteica, desde a transcrio at a formao da
protena completa.

- De uma forma geral, o controle da expresso gnica pode ser:


- Controle positivo: os genes normalmente esto
inativados e s so expressos quando uma protena reguladora
est presente, induzindo sua expresso.

- Trmino: o ciclo continua at o cdon no sitio A ser um dos trs


cdons de fim. Protenas chamadas de fatores de liberao
reconhecem os cdons de fim. Quando isso ocorre, uma molcula
de gua entra no centro peptidiltransferase, e sua presena leva a
uma liberao do polipeptdio do tRNA no sitio P. As subunidades
ribossmicas separam-se, e a subunidade 30S agora est pronta
para formar um novo complexo de iniciao.

- Controle negativo: os genes normalmente esto ativos


e s deixam de ser expressos quando uma protena reguladora
est presente, reprimindo sua expresso.
a protena reguladora sintetizada por genes
reguladores.

- Eventos ps-traducionais:
- Dobramento da protena nascente
- Modificaes de cadeias laterais de aminocidos:
- Fosforilao: As cinases ligam grupos fosfato aos
grupos hidroxila de alguns aminocidos e as fosfatases removem
esses grupos. Como os grupos fosfato tem carga negativa, sua
adio protena geralmente muda sua conformao.
- Ubiquitinizao: adio de cadeias de vrias cpias de
uma protena chamada de ubiquitina amina das lisinas marca a
protena para a degradao por uma protease chamada de
proteossomos 26S.
- Direcionamento de protenas: as protenas possuem sequencias
de sinal em sua ponta aminoterminal que so responsveis por
destin-las ao compartimentos celulares ou membranas.

- Exemplo de controle de expresso gnica em procariotos:


A maioria dos mRNA de procariotos policistrnica ou polignica
um mesmo transcrito codifica mais de uma protena. A produo
do transcrito policistrnico dirigida por um nico promotor, ou
seja, genes adjacentes podem ter um mesmo promotor
controlando a expresso desses genes. O conjunto formado pelos
genes, pelo promotor e pelas sequncias regulatrias recebe o
nome Operon.
- Metabolismo da lactose Operon LAC:

- As propriedades biolgicas de cada tipo de clula eucaritica so


amplamente determinadas pelas protenas expressas dentro dela.

O metabolismo da lactose se d pela codificao de trs


protenas: -galactosidase, permeasse e transacetilase. Para
poupar energia, ento, essas trs protenas s so sintetizadas
caso haja lactose no meio.

- Em um momento qualquer da histria de uma clula, apenas


uma frao dos RNA e protenas codificadas em seu genoma
expressa. Em momentos diferentes, o perfil dos produtos gnicos
expressos pode diferir marcantemente, tanto com relao s
protenas que so expressas como em que nveis.

Normalmente, o complexo de metabolismo da lactose


no est operando. Isso acontece porque existe um gene
regulador do Operon LAC que est codificando uma protena
repressora que tem funo de bloquear a expresso desse
Operon LAC Controle negativo.

Controle da expresso gnica

Se existe lactose no meio, a lactose interage com a


protena repressora, que muda de conformao, e libera o Operon
para funcionar, iniciando a transcrio.

Resumindo: O Operon da lactose coordenado por controle


negativo e positivo.
- Em eucariontes, o controle da expresso genica histoespecfico
(cada clula tem um controle diferente, regulando a expresso de
protenas diferentes) e temporal (muda de acordo com estgio de
desenvolvimento):

Porm, a maioria das bactrias usa a glicose como fonte


principal de energia, e no a lactose. A presena da glicose,
ento, ir inibir a induo do Operon LAC. Esse fenmeno,
chamado represso catablica, assegura que, quando presente, a
glicose ser preferencialmente utilizada, em vez de outra fonte de
carbono. A represso catablica mediada por uma protena
regulatria conhecida como CRP (protena receptora de cAMP) e
por uma molcula de cAMP. A protena CRP possui stios de
ligao para o DNA e o cAMP. Sabe-se que o promotor LAC
contm dois stios de ligao separados, um deles para a ligao
da RNA polimerase e outro para a ligao do complexo CRPcAMP.
Na ausncia de glicose e presena de lactose, o
complexo CRP-cAMP se liga ao promotor, estimulando a
transcrio, ao mesmo tempo que o repressor LAC ser desligado
do operador pela ao da lactose. Na presena de glicose, o
complexo CRP-cAMP no se forma e, consequentemente, no
ocorre a transcrio. Mas para que a transcrio ocorra tambm
necessria a presena da lactose que ir deslocar o repressor
LAC do operador.
O complexo CRP-cAMP precisa estar presente no seu
stio de ligao para que o promotor do Operon LAC seja ativado.
O complexo exerce um controle positivo na transcrio do Operon
LAC, oposto ao efeito observado para a protena repressora.
Somente o complexo se liga ao promotor. Na ausncia de cAMP,
a protena CRP no se liga.

- Ex da hemoglobina: em cromossomos diferentes,


existem famlias gnicas que codificam a cadeia
globina e famlias gnicas que codificam a cadeia
globina. Em diferentes estgios da vida, um gene que
compe cada famlia ativado para sintetizar uma
cadeia globina e uma globina que atendero de
forma mais eficiente as necessidades de oxignio do
indivduo, desde o feto at a idade adulta.
- Formas de controle da expresso gnica em eucariotos:
- Cromatina: A organizao da cromatina em heterocromatina e
eucromatina j nos permite identificar locais que sero transcritos.
Na heterocromatina, que est altamente condensada, no h
expresso gnica devido ao fato de a maquinaria que faz o
reconhecimento dos promotores para inicio da transcrio no
conseguir acessar o material gentico. Com isso, na
eucromatina que acontece a expresso dos genes. Entretanto, o
estado da heterocromatina no esttico, ou seja, no quer dizer
que regies que esto altamente condensadas em algum
momento nunca sero expressos.
- Heterocromatina constitutiva: regies que no so
expressas em momento algum (regies centromricas e regies
telomricas).
- Heterocromatina facultativa: em uma determinada
clula ou fase da vida, podem ser tornar ativas. Ex: cromossomo X
nas mulheres.
Em parte, o estado de condensao da cromatina garantido
pelas protenas histonas.

- Acetilao das histonas: diminui a atrao das histonas


pelo DNA DNA liberto
- Desacetilao das histonas: reprime a atividade gnica,
pois esconde as regies que seriam reconhecidas pela RNA
polimerase DNA condensado
- Fatores de transcrio:
- Basal: garantem um nvel bsico de transcrio.
- Especial: modulam uma maior ou menor transcrio.

Enhancer ou acentuadores:
sequencias no DNA que atuam como
moduladores da transcrio e, em
geral, se situam muito distantes da
regio que ser transcrita. A posio
dos enhancers pode ser tanto antes
quanto depois da regio a ser
transcrita
(considerando
o
deslocamento do RNA polimerase) e nessas
regies do DNA se ligam protenas regulatrias
(os fatores de transcrio especial) que
aumentam a eficincia da iniciao da
transcrio ou que ativam a regio promotora
para ligao com a RNA polimerase.
Sequencias silenciadoras: quando
reconhecidas pelos fatores de transcrio
especial, diminuem a transcrio dos genes.
- Exemplos de sinais que regulam a expresso gnica:
- Alteraes ambientais (luz, calor).
- Hormnio
- Fatores de crescimento e diferenciao celular
- Alteraes nutricionais
Outras formas de controle da expresso gnica:
- Splicing alternativo: as diferentes formas de se montar
o mRNA podem interferir em sntese de diferentes protenas.
- Estabilidade do mRNA: quanto mais rpido o mRNA
degradado, menos protenas sero formadas. Quanto mais tempo
ele fica, mais protenas sero formadas.
- o tamanho da cauda Poli (A): quanto maior a
cauda Poli (A), maior o tempo de vida do
mRNA.
- sequencias na regio 3 UTR que so pontos
de ligao protenas que controlam a
degradao de mRNA na clula protena
ligada: mRNA pode ser degradado.

- Micro RNA: cada micro RNA atua regulando a


expresso genica de um gene em especfico. Isso ocorre porque
ele pareia suas bases com as bases do mRNA que regulado por
ele, impedindo que o ribossomo leia aquelas bases que esto
pareadas no momento da traduo, bloqueando esta etapa. Eles
tambm podem atuar induzindo a degradao desse mRNA.
- Inativao do cromossomo X:
Apesar do cromossomo Y ter um nmero menor de genes,
existem genes que esto presentes em ambos os cromossomos,
que permitem que eles pareiem na hora da meiose. Para no
haver uma produo maior de produtos transcricionais nas
mulheres, devido ao fato de o cromossomo X conter mais genes,
h uma inativao aleatria de um dos cromossomos X nas
clulas femininas em um dos estgios iniciais do desenvolvimento.
Esse mecanismo de inativao chamado de COMPENSAO
DE DOSE. A inativao aleatria, ou seja, em cada clula j
formada, pode haver a inativao de um cromossomo X. Contudo,
todas as celulas geradas a partir dessa clula vo ter o mesmo
cromossomo X inativado. Com isso, uma parcela das celulas da
fmea pode ter o X paterno inativado, enquanto que a parcela
restante tem o X materno inativado.
Existe uma regio no cromossomo X, chamada de XIC (centro de
inativao do cromossomo X), que contm o gene XIST. Esse
gene regulado por eventos tradicionais de regulao gnica,
como a metilao. O acrscimo de grupos metil ao DNA esconde
alguns stios com funes importantes e isso impede que
protenas tenham acesso a esse stio. Ento, um dos genes XIST
ir passar por um processo de metilao e ir ser silenciado. O
outro gene XIST ativo produz mRNAs que iro se associar ao
cromossomo responsvel pela sua produo, induzindo a sua
condensao, formando o corpsculo de Barr. O cromossomo que
teve o gene XIST inativado ser o cromossomo ativo.

Mecanismos de Herana
- Herana Autossmica Dominante:
- O fentipo expresso tanto em homozigotos quanto em
heterozigotos para um alelo mutante.
- A caracterstica ocorre igualmente em homens e mulheres.
- Indivduos afetados so filhos de casais onde pelo menos um
dos conjunges afetado. Dessa forma, um casal normal no pode
ter filhos afetados (a no ser que haja mutao ou penetrncia
reduzida do gene).
- A caracterstica ocorre em todas as geraes.
- As unies que produzem crianas com doena autossmica
podem ser entre dois heterozigotos (D/d) para a mutao ou, mais
frequentemente, entre um heterozigoto para a mutao (D/d) e um
homozigoto para um alelo normal (d/d). Nesse ultimo caso, o risco
dos descendentes serem afetados de 50%.
- Dominante pura: homozigotos e heterozigotos para um
alelo mutante so igualmente afetados Distrbios muito raros
devido ao fato de o fentipo homozigoto ser, geralmente, fatal.

Ex da Doena de Huntington: o distrbio mais


frequentemente invocado como dominante puro, porque
a doena geralmente semelhante em natureza e
gravidade de sintomas tanto em heterozigotos quanto
em homozigotos. Contudo, mesmo essa patologia
parece apresentar um curso de durao mais acelerado
desde o incio da doena at o bito em indivduos
homozigotos, se comparados aos heterozigotos.
- Incompletamente dominante: mais comumente, os
distrbios dominantes so mais graves em homozigotos do que
em heterozigotos.
Ex da Acondroplasia: se manifesta como um nanismo de
membros curtos e cabea grande. Os indivduos
homozigotos so muito mais gravemente afetados do
que os heterozigotos e comumente no sobrevivem ao
perodo ps-natal imediato.
- Codominantes: ocorre a expresso fenotpica de dois
alelos diferentes para um locus.
Ex: tipo sanguneo AB.

nos tecidos pertinentes que possuem o alelo mutante no


cromossomo ativo versus inativo.
- Nas raras situaes nas quais uma mulher portadora de um alelo
recessivo ligado ao X manifesta a expresso fenotpica da doena,
ela denominada de heterozigoto manifesto.
- Herana recessiva ligada ao X:
- expressa no fentipo de todos os homens que receberam a
mutao, mas somente nas mulheres que so homozigotas para a
mutao. Com isso, so bem mais frequentes em homens que
mulheres.
Ex da Hemofilia A: o sangue no consegue coagular
normalmente devido a uma deficincia do fator VIII, uma protena
da cascata de coagulao.
Ex do Daltonismo
- Herana dominante ligada ao X:
- regularmente expresso em heterozigotos.

- Herana Autossmica recessiva:

- Pode ser distinguida da herana autossmica dominante pela


ausncia de transmisso homem a homem.

- O fentipo expresso somente em homozigotos ou em


heterozigotos compostos,

- Todas as filhas e nenhum dos filhos do homem so afetados.

- Os genitores de indivduos afetados so portadores de pelo


menos um alelo mutante.
- Os dois sexos so igualmente afetados.
- Os indivduos afetados resultam, geralmente, de casamentos
consanguneos.
- Os genitores heterozigotos so os mais comuns para esse tipo
de herana. 25% da prole afetada.
- Herana ligada ao X:
- Acredita-se que aproximadamente 1.100 genes estejam
localizados no cromossomo X.
- Uma vez que os homens possuem somente um cromossomo X,
enquanto as mulheres possuem dois, s existem dois tipos de
gentipos possveis em homens e trs possveis em mulheres com
respeito a um alelo em um locus ligado ao X. Um homem com um
alelo mutante em um locus ligado ao X hemizigoto para aquele
alelo, enquanto que mulheres podem ser homozigotas tanto para o
alelo normal quanto para o alelo mutante, ou heterozigotas.
- Esses distrbios podem ser dominantes ou recessivos, e eles
so distinguidos com base no fentipo das mulheres. A dificuldade
em classificar um distrbio ligado ao X como dominante ou
recessivo provm do fato de algumas mulheres que so
heterozigotas para o mesmo alelo mutante na mesma famlia
poderem ou no demonstrar a doena, dependendo do padro de
inativao aleatria do cromossomo X e da proporo de celulas

- Cada filho de uma mulher afetada tem 50% de chance de herdar


a caracterstica, independentemente do sexo.
- As mulheres afetadas so cerca de duas vezes mais comuns que
os homens afetados, devido ao fato de as mulheres poderem
receber o alelo mutado tanto da me quanto do pai, enquanto os
homens s recebem da me.
Ex do Raquitismo hipofosfatmico: a capacidade dos
tbulos renais de reabsorverem o fosfato filtrado est
comprometida.
Ex da Sndrome de Rett: ocorre quase que
exclusivamente no sexo feminino, pois letal no sexo masculino.
caracterizada pelo crescimento e desenvolvimento pr-natal e
neonatal normais, seguidos pelo rpido inicio dos sintomas
neurolgicos e pela perda dos marcos do desenvolvimento.
- Herana ligada ao Y:
- transmitida de pai para filho homem, somente.
Ex: hipertricose auricular.
- Herana mitocondrial:
- provocada por mutaes do genoma mitocondrial e por
manifestarem uma herana materna.
- Uma pequena frao de RNA e protenas so sintetizados por
informaes contidas no genoma mitocondrial.
- A maioria das clulas contm pelo menos 1000 molculas de
mtDNA, distribudos entre centenas de mitocndrias individuais.

- Na diviso celular, as mltiplas cpias do mtDNA em cada uma


das mitocndrias de uma clula se replicam e se distribuem
aleatoriamente entre as mitocndrias recm-sintetizadas. As
mitocndrias, por sua vez, so distribudas aleatoriamente entre as
duas clulas filhas.
- Quando surge uma mutao no mtDNA, inicialmente ela s est
presente em uma das molculas de mtDNA em uma mitocndria.
Com as divises celulares, uma mtDNA mutante ir adquirir
mltiplas cpias e, quando eles forem segregados, pode haver
celulas que iro conter propores muito grandes desse mtDNA
mutado, levando a distrbios na produo de energia.
- Heteroplasmia: clulas que contm uma mistura de mitocndrias
mutantes e outras sem mutaes.
- Homoplasmia: clulas que contm somente mitocndrias
mutadas.
- Todos os filhos de mulheres que sejam homoplasmticas para
uma mutao no mtDNA herdaro a mutao.
- A herana materna de uma mutao homoplasmtica do mtDNA
pode causar a neuropatia ptica hereditria de Leber (perda rpida
da viso como resultado da morte do nervo ptico).
- Fatores complicantes do padro de herana:
- Mutao nova
Se uma criana nasceu com uma doena gentica que
no ocorreu anteriormente na famlia, possvel que a
doena seja o produto de uma mutao nova. O gene
transmitido por um dos pais sofreu uma mudana na
sequencia de DNA, resultando em uma mutao a partir
de um alelo normal. O risco de recorrncia para a prole
subsequente destes pais no deve ser elevado acima
daquele da populao em geral. Entretanto, a prole da
criana afetada pode ter um risco substancialmente
elevado.
- Mosaicismo germinativo
Durante o desenvolvimento embrionrio de um dos
genitores, uma mutao ocorreu e afetou todas ou parte
da linhagem germinativa, porm atingiu poucas ou
nenhuma das celulas somticas do embrio. Assim, os
pais carregam a mutao na sua linhagem germinativa,
mas no expressam efetivamente a doena, porque a
mutao est ausente em outras celulas do organismo.
Como resultado, o genitor pode transmitir a mutao
para varias proles. A suspeita de moisaicismo
germinativo se d quando duas ou mais proles
apresentam uma doena autossmica dominante ou
ligada ao X quando no h histrico familiar desta
doena.
- Penetrncia reduzida
Penetrncia a probabilidade de que um gene venha,
de fato, a possuir uma expresso fenotpica. Quando a

frequncia de expresso de um fentipo de menos de


100%, diz que o gene exibe uma penetrncia reduzida.
um conceito tudo-ou-nada.
Ex: deformidade da mo fendida.
- Expressividade varivel
Expressividade a gravidade da expresso do fentipo
entre os indivduos com o mesmo gentipo causador da
doena. Quando a expressividade da doena difere em
indivduos que possuem o mesmo gentipo, diz-se que o
fentipo possui uma expressividade varivel. Na
Neurofibromatose, enquanto alguns podem s
apresentar manchas caf com leite leses cutneas
pigmentares, planas e irregulares, outros podem
apresentar tumores benignos potencialmente letais.
- Genes modificadores
Genes que interagem com o gene causador da
doena, podendo levar a uma expresso mais
branda ou severa da doena.
- Heterogeneidade allica
Vrios possveis alelos dentro de um mesmo
locus vo levar a expresso de uma mesma
doena.
Uma vez que qualquer alelo mutante em
particular geralmente incomum na populao,
a maioria das pessoas com distrbios
autossmicos
recessivos
raros
so
heterozigotos compostos, e no verdadeiros
homozigotos.
Ex da Fenilcetonria.
- Heterogeneidade de locus
Quando o fentipo de uma nica doena
causado por mutaes em diferentes loci nas
diferentes cromossomos ou famlias gnicas.
Ex da Fenilcetonria. Nesse caso, genes que
codificam cofatores que iro atuar na via de
metabolismo da fenilalanina esto mutados.
- Impriting genmico
Assim como o um cromossomo X na mulher, existem
regies no genoma que tambm so silenciadas para
evitar a produo excessiva de produtos funcionais
dentro das clulas, que levariam a um gasto
desnecessrio de energia. Contudo, a forma de
silenciamento dependente da herana, e no aleatria.
Com isso, em todos os indivduos j existe uma
determinao de que alguma regio especfica do
cromossomo que veio do pai ser silenciada. O mesmo
ocorre nos cromossomos maternos.

Ex: Sndrome de Prader-Willi e Sndrome de Angelman.


No caso dessas duas sndromes, a deleo de uma
regio no cromossomo 15 que veio do pai e que possui o
silenciamento de alguns genes e a expresso de outros
pode levar sndrome de Prader-Willi. De outra forma, a
deleo da mesma regio no cromossomo 15 materno,
que possui silenciamento e expresso de genes de
maneira oposta aos do cromossomo paterno podem
levar Sndrome de Angelman.

acompanhar uma distribuio normal, ou em formato convexo, na


populao.
- Ex da altura:
1.

Supondo, de modo no realista, que a estatura seja


determinada por um nico gene o com dois alelos A e a.
O alelo A tende a formar pessoas altas e o alelo a tende
a formar pessoas de baixa estatura.
Trs gentipos possveis: AA, Aa, aa, que determinariam
trs fentipos: alto, intermedirio e baixo.

2.

- Idade atrasada de manifestao


Reduo da seleo natural, j que indivduos
portadores da doena passaro pela idade frtil sem
problema nenhum, propagando o alelo mutado para
outras geraes.
- Doenas devidas a expanses repetidas instveis: as
expanses repetidas instveis so caracterizadas por
expanses dentro de um gene afetado de um segmento
de DNA, consistindo em unidades repetidas de trs ou
mais nucleotdeos em tandem (adjacentes uma da
outra). Em geral, todos os genes associados a essas
doenas possuem alelos de tipo normal que possuem
um nmero varivel, porm baixo, de unidades repetidas
na populao normal. medida que o gene passado
de gerao em gerao, o nmero de repeties pode
sofrer expanso muito alm do polimorfismo normal,
levando a anomalias na expresso e funo genticas.
Ex da Doena de Huntington: caracterizada por
degenerao do estriado e do crtex. A primeira
manifestao clnica da doena se d na meia idade. Os
homozigotos portadores da mutao e heterozigotos
possuem fentipos muito semelhantes, embora os
homozigotos possam apresentar um curso mais rpido
da sua doena. Os indivduos normais portam entre 9 e
35 repeties CAG no gene HD, com mdia de 18 ou 19.
Os indivduos afetados apresentam 40 ou mais
repeties e, quanto maior o numero de repeties, mais
precoce o inicio da doena.

Herana multifatorial
- Doenas causadas pela interao complexa entre fatores
genticos e ambientais.
- Por serem causadas pelos efeitos aditivos de muitos fatores
genticos e ambientais, essas caractersticas tendem a

Supondo, agora, que a estatura seja determinada por


dois loci em vez de um s. O segundo locus tambm
tem dois alelos: B (alto) e b (baixo), e eles afetam a
estatura da mesma forma que os alelos A e a.
Nove gentipos possveis: aabb, aaBb, Aabb, AaBb,
AaBB, AAbb, AABb e AABB. Os indivduos poderiam ter
de zero a quatro alelos altos, gerando cinco fentipos
distintos.
- Na medida que tantos os fatores genticos quanto
ambientais determinam a estatura, teremos ento
muitos fentipos possveis, cada um diferindo
levemente do outro, e a distribuio de estatura estar
prxima do formato de uma curva convexa.

- O modelo do limiar: existe uma distribuio de susceptibilidade


para algumas doenas que no so de gene nico em uma
populao. Algumas pessoas tm poucas chances de desenvolver
a doena em questo (ou seja, elas tm poucos alelos ou fatores
ambientais que causariam a doena), enquanto outras pessoas
possuem muitos genes causadores e mais fatores ambientais e,
portanto, tm maior probabilidade de desenvolver a doena. Para
doenas multifatoriais que podem estar presentes ou ausentes,
acredita-se que um limiar de risco deva ser cruzado antes que a
doena se manifeste. Abaixo desse limiar, a pessoa parecer
normal; acima dele, a pessoa estar afetada pela doena.

- Ex da estenose do piloro: doena que


se manifesta logo aps o nascimento e
que causada por estreitamento ou
obstruo do piloro muito mais
comum em homens. Essa diferena na
prevalncia resultado de um limiar
mais baixo para homens, ou seja,
menos fatores causadores da doena
so exigidos para gerar a doena, e um
limiar mais alto para mulheres. Por
conta disso, o risco de recorrncia em
familiares de uma mulher com
estenose do piloro maior do que
quando o individuo afetado do sexo masculino. Isso porque
mulheres, com o limiar mais alto, devem ser expostas a mais
fatores causadores da doena para desenvolv-la, e as chances
desses fatores serem passados para geraes futuras maior.
- Categoria de mais alto risco: parentes
masculinos de mulheres afetadas.
- A estimativa do risco de recorrncia em doenas multifatoriais
bem mais complexa que nas doenas de gene nico. Isso porque
geralmente no se conhece o numero de genes nem a
constituio precisa dos alelos dos pais e a extenso dos efeitos
ambientais pode variar substancialmente. O risco de recorrncia,
ento, nesses casos, baseado em estudos de grandes grupos
de famlias e so especficos de uma dada populao.
- O risco de recorrncia ser mais alto se mais de um
membro da famlia for afetado. Esse aumento no significa que o
risco da famlia tenha mudado. Em vez disso, ele significa que
agora tempos mais informaes sobre o risco real da famlia, que
agora se encontra em uma posio mais alta na distribuio de
risco do que uma famlia que tenha apenas uma criana afetada.
- Se a expresso da doena no probando (indivduo
afetado) for mais intensa, o risco de recorrncia ser mais alto.
Isso porque como esse indivduo est na cauda extrema da
distribuio de risco, os parentes desse individuo tero mais
chances de herdar genes causadores da doena.
- O risco de recorrncia ser mais alto se o indivduo
afetado for do sexo menos frequentemente afetado.
- O risco de recorrncia diminui, em geral, rapidamente
em parentes de relao familiar mais remota. Isso porque muitos
fatores genticos e ambientais devem combinar para produzir uma
caracterstica. Todos os fatores de risco necessrios,
provavelmente, no estaro presentes em membros da famlia
menos intimamente relacionados.
- Duas estratgias de pesquisa para estimar o quanto os genes
e/ou o meio ambiente influenciam na expresso de uma doena
multifatorial:
- Estudos com gmeos: uma vez que gmeos monozigticos so
geneticamente idnticos, a maior parte das diferenas entre eles
sero devidas a efeitos do meio ambiente. Por isso, gmeos MZ
devero ser muito parecidos quando s caractersticas fortemente

influenciadas pelos genes. A base desses estudos comparar


gmeos monozigticos e dizigticos, que tero fatores ambientais
semelhantes aos monozigticos, mas com diferenas genticas
to grandes quanto quelas entre irmos no gmeos.
- Se dois membros de um par de gmeos compartilham
uma caracterstica, diz-se que eles so concordantes. Se no
houver esse compartilhamento, eles sero discordantes.
- As correlaes e as taxas de concordncia em gmeos
MZ e DZ podem ser usadas para medir a herdabilidade de
caractersticas multifatoriais, que definida como a proporo da
variao total de uma caracterstica que devida a fatores
genticos. As caractersticas amplamente determinadas por genes
resultam em uma estimativa de herdabilidade que se aproxima de
1,0. Esses valores so especficos para a populao na qual eles
so estimados.
- Problemas com os estudos de gmeos: a alta
similaridade no meio ambiente pode tornar gmeos MZ ainda mais
concordantes para uma caracterstica, aumentando a influencia
aparente dos gmeos. Uma forma de contornar esse problema
estudar os gmeos MZ que tenham sido criados em ambientes
diferentes; mutaes somticas podem ocorrer durante as divises
mitticas das celulas de embries de gmeos MZ aps a
ocorrncia da clivagem. Por isso, os gmeos MZ podem no ser
to idnticos, especialmente se ocorreu mutao no inicio do
desenvolvimento de um dos gmeos.
- Estudos de adoo: a prole nascida de pais portadores de uma
doena, mas adotada por pais sem a doena pode ser estudada
para se descobrir se h desenvolvimento da doena nessa prole.
- Por exemplo, a esquizofrenia observada em 8 a 10%
das crianas adotadas cujo pai ou me natural tinha a doena,
enquanto observada em apenas 1% das crianas adotadas de
pais no afetados.
- Descobertas de genes que contribuem para a doena
multifatorial:
- Anlise convencional de ligao: as famlias com um tipo de
doena so selecionadas, assume-se um modo de herana
monognico e a analise de ligao feita com um grupo maior de
marcadores polimrficos espalhados pelo genoma. Se nos
indivduos afetados, for obtido um numero grande de alelos
parecidos nessas regies de marcadores, assume-se que a regio
ao redor desse polimorfismo poderia conter um gene causador da
doena.

Respostas somente dos impares