REVISIN

doi: 10.1038/nature11707

Los desrdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela

Scott B. Vafai1, 2 & Vamsi K. Mootha1, 2, 3
Departments of Molecular Biology and Medicine, Center for Human Genetic Research, Massachusetts General Hospital, and Boston, Massachusetts 02114, USA.
Broad Institute of Harvard and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, Massachusetts 02142, USA. 3Department of Systems Biology, Harvard Medical
School, Boston, Massachusetts 02115, USA.
(Traduccin libre para uso interno: Csar Amanzo).
1
2

Gran parte de nuestro conocimiento actual sobre las mitocondrias ha provenido del estudio de pacientes que tienen
desrdenes de la cadena respiratoria. Estos desrdenes comprenden una amplia coleccin de sndromes individualmente
raros, presentndose cada una de manera nica ya menudo devastadora. En los ltimos aos, ha habido un gran progreso en
definir su base gentica, pero an sabemos poco sobre la cascada de acontecimientos que da lugar a de dichas lesiones
diversas. En este artculo examinamos estos trastornos y exploramos en el contexto de una comprensin contempornea de la
evolucin mitocondrial, la bioqumica y la gentica. Descifrar completamente su patognesis es un siguiente paso difcil que
inspirar el desarrollo de tratamientos farmacolgicos para las enfermedades comunes y raras.
El campo de la medicina mitocondrial comenz en 1959 cuando
el endocrinlogo sueco Rolf Luft y sus colegas describen el caso
de una mujer joven con hipermetabolismo eutiroideo que fue
caracterizada por sudoracin profusa y prdida de peso a pesar
del alto consumo de caloras1. La biopsia muscular y anlisis de
enzimas - que son ahora una pieza clave para el diagnstico de
estos trastornos - revel un desacoplamiento mitocondrial en el
paciente. A pesar de describirse dcadas atrs, esta condicin ha
sido reportada slo una vez ms2 y la causa fundamental de la
enfermedad de Luft sigue siendo un misterio.
Desde el informe inicial del caso ms de 150 sndromes
mitocondriales genticos distintos se han definido. El subgrupo
ms grande surge de las lesiones que afectan la funcin de la
cadena respiratoria, que afectan al menos 1 de cada 5.000
nacidos vivos3 y son el foco de esta revisin. Estas enfermedades
se pueden presentar ya sea en la infancia o la edad adulta, y de
una manera multisistmica o muy especfica del tejido. Los
rasgos caractersticos pueden incluir acidosis lctica, miopata
esqueltica, sordera, ceguera, neurodegeneracin subaguda,
alteracin de la motilidad intestinal y neuropata perifrica. La
mayora de rganos y sistemas pueden verse afectados o a
salvo, en diferentes combinaciones (Fig. 1).
Las caractersticas clnicas de los trastornos mitocondriales han
sido revisadas en detalle4.5, pero selectos ejemplos son
ilustrativos. La neuropata ptica hereditaria de Leber (LHON) que es el resultado de mutaciones puntuales en un ADN
mitocondrial de expresin ubicua (ADNmt) codificados con
protenas de la cadena respiratoria - demuestra la especificidad
tisular notable, con pacientes con que desarrollan la prdida
sbita de la visin en la adultez temprana. Por el contrario,
mutaciones puntuales en un ARN de transferencia que codifica
ADNmt causan miopata mitocondrial, encefalopata, acidosis
lctica y episodios tipo ictus (MELAS), con una presentacin
multisistmica que incluye convulsiones, problemas de audicin,
episodios tipo ictus y acidosis lctica. Las mutaciones en el gen
ADN polimerasa mitocondrial codificada en el ncleo POLG
ponen de relieve la pleiotropa: algunas mutaciones dan lugar a
debilidad muscular ocular leve, mientras que otras producen el
sndrome de Alpers (caracterizado por regresin psicomotora,
convulsiones e insuficiencia heptica). Estos desrdenes
genticos pueden ser mimetizados por medicamentos que tienen
toxicidad desviada. En 1995 un ensayo clnico de fase 2 para
fialuridina - un nuevo antiviral prometedor para la hepatitis B - se
detuvo despus que la droga caus acidosis lctica, miopata,
neuropata e insuficiencia heptica incluso mortal en algunas
personas6.
A medida que nuestra capacidad de definir las bases genticas y
ambientales de las enfermedades mitocondriales se ha
acelerado, han surgido nuevas preguntas. Por qu algunos

trastornos son altamente especfico de tejidos, y otras son

multisistmicas? Cmo puede las mutaciones de prdida de
funcin en protenas conservadas bacterianas incluso pueden ser
compatibles con la vida? Por qu algunos frmacos que inhiben
las mitocondrias producen la enfermedad, mientras que otros
inhibidores son protectores contra la misma? Qu subyace en
los casos espordicos de la enfermedad mitocondrial? Las
respuestas a la mayora de estas preguntas son un misterio, pero
si se resuelven podran dar una idea fundamental del
metabolismo, conducir a nuevas terapias para enfermedades
hurfanas, y nos ayudar a valorar rigurosamente el papel
mitocondrial en las enfermedades comunes.
En esta revisin, describimos cuatro de las propiedades clave de
las mitocondrias - sus orgenes evolutivos, interconexiones
metablicas, heterogeneidad y robustez - que ayudan a explicar
algunas de las caractersticas misteriosas de estos trastornos. Se
revisan recientes idea de su arquitectura gentica, y los temas
emergentes en su patognesis. Finalmente, se discuten los retos
y oportunidades que se avecinan para este relativamente joven
campo de la medicina.

Origen y evolucin de la mitocondria

Las mitocondrias tienen un origen endosimbitico y conservan
muchos vestigios de su ascendencia bacteriana, incluyendo una
membrana doble y un genoma circular (ADNmt). Se asemejan a
los microbios en que son tpicamente alrededor de un micrmetro
de escala y se mueven constantemente, se dividen y fusionan
para formar una red dinmica. Aunque las mitocondrias se
conocen como organelas semiautnomas, miles de millones de
aos de evolucin expansiva y reductora (figura 2a.)
-acompaadas de la transferencia de la mayor parte de sus
genes al genoma nuclear - han ahora efectivamente conectado
estas organelas con el interior de las clulas eucariotas.
El ADNmt humano es de herencia materna y codifica slo 13
protenas, as como 22 tRNA y 2 genes ARN ribosomales
necesarios para su traduccin. Todas las otras protenas
necesarias para mantener y expresar ADNmt son codificadas por
el genoma nuclear. Se han hecho grandes avances en la
definicin del proteoma de mamferos, con ms de 1.100
protenas asignados a este compartimiento 7. Curiosamente, el
ADNmt tiene un origen monofiltico 8, mientras que la historia del
proteoma es mucho ms complejo 7,9. De las 1.100 protenas
conocidas, cerca de dos tercios son de origen bacteriano
(probablemente a partir de mltiples filos), con el resto
representando innovaciones eucariotas7. La composicin mosaica
de la mitocondria humana es evidente en la maquinaria de
replicacin y traduccin de la organela, con los ribosomas muy
semejantes a su contraparte bacteriana10 y la ADN polimerasa se
asemeja a la de un virus (bacterifago) ancestro 11.Como se

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Figura 1 | Espectro fenotpico de los trastornos mitocondriales. a, las manifestaciones clnicas ms comunes de los trastornos
mitocondriales. b, Imagen clnica que representa la patologa de los pacientes con una variedad de trastornos mitocondriales. De
izquierda a derecha, Imgenes de resonancia magntica cerebral con recuperacin invertida atenuada de fluidos 3Tesla mostrando
lesiones del sndrome de Leigh , que se caracterizan en esta imagen con una seal hiperintensa en los ncleos caudado y putamen
bilaterales (flechas) visto en un crote axial a travs de los ganglios basales ; imagen de la retina en la fase aguda de la neuropata
ptica hereditaria de Leber, demostrando un disco ptico con una capa de fibras nerviosas hinchadas que est asociado con los
vasos sanguneos congestionados y oscurecidos (flechas); fibra roja rasgada (flecha) visto en una seccin del msculo esqueltico
con tincin tricrmica de Gomori modificada; seccin transversal anterior de cuatro cmaras de un corazn que muestra signos de
miocardiopata hipertrfica, incluyendo cardiomegalia e hipertrofia septal asimtrica; La radiografa simple de abdomen, muestra la
distensin intestinal masiva (flecha) configurando una pseudo-obstruccin intestinal crnica sin evidencia de obstruccin mecnica; y
la muestra de aspirado de mdula sea con tincin para hierro para demostrar un anillado sideroblstico (flecha) - caracterizado por
un halo de mitocondrias cargadas con hierro alrededor del ncleo de un precursor de eritrocitos - de un paciente con miopata,
acidosis lctica y anemia sideroblstica.
discute ms adelante, la base molecular de ciertas patologas se
hace evidente cuando se toma en cuenta la ascendencia de la
organela.
Durante el curso de la evolucin, el orgnulo cedi titularidad de
ciertas vas para el resto de la clula, pero conserv e incluso
adquiri otras. Por ejemplo, la ribonucletido reductasa - que se
utiliza para la sntesis de novo desoxirribonucletidos - slo se
encuentra en el citosol, y la deficiencia de esta enzima causa el
sndrome de agotamiento de ADNmt 12. En otros casos, las
mitocondrias han conservado una copia duplicada de la va
citoslica, tales como para el metabolismo parlogo de un
carbono tetrahidrofolato dependiente 13. Estas vas parlogas de
un carbono parecen haber adoptado una importancia funcional
diferente, y pueden ser particularmente relevantes en estados de
enfermedad como el cncer14. La comprensin de la lgica de la
compartimentacin y de las vas parlogas es un desafo
permanente. (N:T: Los parlogos son genes homlogos presentes en el

electrones a la formacin de un gradiente de protones, o la fuerza

motriz protnica (FMP), por tres de estos complejos (I, III y IV),
que luego se disipa por F1F0-ATPasa (complejo V) para la sntesis
de ATP. Estos complejos se asocian con la membrana interna y
consisten en aproximadamente 90 componentes de la protena,
slo 13 de las cuales son codificadas por el ADNmt. Aunque
normalmente representado como una cadena lineal que operan
en el aislamiento, la cadena respiratoria es verdaderamente un
centro de actividad en la red del metabolismo celular que se
caracteriza por la convergencia y divergencia de las vas, de
formacin supercompleja y reversibles.

genoma de la misma especie que surgen por eventos de duplicacin, y

tienen cdigo de protenas con funciones similares pero no idnticas. Las
protenas parlogas son protenas creadas por un evento de duplicacin
dentro de una especie. Por extensin, las vas enzimticas parlogas
tienen protenas originadas de genes parlogos).

La cadena respiratoria y sus conexiones

El corazn de la mitocondria es la cadena respiratoria, la
maquinaria central para la fosforilacin oxidativa (Fig 2b).
Clsicamente, la cadena respiratoria es definida como cuatro
complejos macromoleculares que catalizan la transferencia de
electrones de equivalentes reductores, que se derivan del
metabolismo intermediario, al oxgeno molecular. La energa libre
se conserva mediante el acoplamiento de transporte de
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Casi la totalidad de las reacciones redox de la clula en ltima

instancia, alimentarn la cadena respiratoria (Fig 2b). Los
complejos I y II mediante la transferencia de dos electrones desde
el NADH y FADH2, respectivamente, para el transportador de
electrones mvil: coenzima Q, proporcionando enlaces con el
ciclo del cido tricarboxlico (ATC). La coenzima Q tambin puede
recibir electrones de la biosntesis de novo de pirimidina, de la
oxidacin de cidos grasos y de aminocidos, de la oxidacin de
colina (que afecta en ltima instancia el metabolismo de un
carbono), y la gluclisis. El complejo III, a travs de su 'ciclo-Q',
es un adaptador que recibe dos electrones de la coenzima Q
reducida y canaliza electrones individuales al citocromo c. El
complejo IV termina la cadena respiratoria al aceptar electrones
del citocromo c y utilizarlos para reducir totalmente el oxgeno a
agua. Las especies reactivas de oxgeno (ROS) son
potencialmente txicas los subproductos de estas reacciones especialmente de los complejos I y III - pero son tamponadas por
la superxido dismutasa y catalasa especficas, as como los
sistemas de glutatin, tiorredoxina y tiol protenasLas
interrupciones de la cadena respiratoria, por lo tanto puede

desencadenar numerosas ondulaciones (discutidos ms

adelante).
La FPM es la mejor conocida por conducir la sntesis de ATP a
travs de la fosforilacin oxidativa, pero est ligado a muchos
otros procesos (fig. 2b). El nucletido nicotinamida
transhidrogenasa se basa en la liberacin de la FPM para
regenerar NADPH mitocondrial, que se requiere para la
homeostasis de ROS. Adems, la FPM se acopla al soluto y al
transporte de iones a travs de la membrana interna, y el colapso
de la FPM puede detener las reacciones biosintticas esenciales,
tales como la biognesis de los agrupamientos Fe-S y la
importacin de protenas. La importancia de la FPM se ejemplifica
por el hecho de que el ATP glicoltico puede ser consumido por el
complejo V que se ejecuta en sentido inverso para defender la
FMP durante los estados de inhibicin de la cadena respiratoria.
Aunque los complejos de la cadena respiratoria se representan
comnmente como movindose libremente a travs de un modelo
aleatorio de colisin15, hay una creciente evidencia para apoyar
un modelo de estado slido16, en el que los complejos individuales

Figura 2 | evolucin mitocondrial y de la cadena respiratoria. a, el proteoma mitocondrial humano moderno consta de 13
protenas, que son codificadas por el ADN mitocondrial (ADNmt) y es un vestigio del genoma genoma proteobacterial original, y de al
menos 1.100 Las protenas adicionales que se sabe que estn codificadas por el genoma nuclear (nuDNA).
De estas protenas, alrededor de 400 son originarias del genoma proteobacteriano, determinadas por la semejanza en la secuencia
con el pariente vivo ms cercano de las especies de genoma proteobacterial ancestral, la Rickettsia prowazekii 7,8, con un resto de
protenas ancestrales que fueron perdidos durante la evolucin. Alrededor de 400 protenas se obtuvieron a partir de otros organismos
bacterianos - estimada mediante la determinacin del nmero de protenas mitocondriales con homlogos en otros organismos
procariotas. Alrededor de 300 protenas no tienen homlogos en ningn organismo procariota y son innovaciones eucariotas.
b, A la izquierda est la visin clsica de los complejos I a V, con el nmero de ADN mitocondrial y ADN nuclear codificando las
subunidades indicadas. En el centro estn seleccionadas las vas bioqumicas que se acoplan al flujo de electrones a travs de la
cadena respiratoria. Los complejos I y II transfieren electrones desde el NADH y FADH2, respectivamente, a la coenzima Q, que
proporciona conexiones con el (ATC) ciclo del cido tricarboxlico. La coenzima Q recibe adicionalmente equivalentes reductores de la
gluclisis a travs la deshidrogenasa glicerol-3-fosfato mitocondrial (GAPDH), la biosntesis de novo de pirimidina a travs de
dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), la oxidacin de colina y el metabolismo de un carbono a travs de colina deshidrogenasa
(CHDH), y la oxidacin de cidos grasos y de aminocidos _ a travs deshidrogenasa flavoprotena transferidora de electrones (ETF).
A la derecha estn los procesos que estn acopladas a la fuerza motriz de protones (FPM), incluyendo la generacin de ATP a travs
complejo V, el transporte de calcio a travs del uniporter (U), la generacin de NADPH a travs transhidrogenasa nucletido
nicotinamida (NNT), intercambio ATP / ADP _ a travs del translocador de nucletidos de adenina (ANT), la importacin de protenas a
travs del translocasa de la membrana mitocondrial interna (TIM). El transporte de fosfato inorgnico (Pi) es a travs de su
transportador (P). m, potencial de membrana mitocondrial.
afectar a las piscinas de nucletidos, el flujo del ciclo ATC, el
metabolismo de un carbono y la sealizacin ROS para

se agrupan fsicamente en supercomplejos. Las separaciones en

gel nativo han demostrado interacciones entre los complejos I, III

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y IV17-19. En
principio,
estas

asociaciones pueden promover la estabilidad y la canalizacin del

sustrato y reducir al mnimo la formacin de ROS. La reciente
identificacin de factores genticos que son necesarios para el
ensamblaje supercomplejo (revisado en ref. 20) permitir una
evaluacin rigurosa de su papel en la enfermedad.
El anlisis comparativo entre especies sugiere que muchas de las
vas conectadas a la de la cadena respiratoria estn an por
descubrir. Por ejemplo, el complejo I humano moderno se
compone de cerca de 45 subunidades, incluyendo subunidades
catalticas centrales14 que se hallan en el complejo I bacteriano.
Recientemente, las estructuras cristalinas de complejo I se han
dilucidado para Escherichia coli21 y Yarrowia lipolytica 22. El
mecanismo supuesto planteado para ambas estructuras indica
que las funciones conocidas de transferencia de electrones, y de
bombeo de protones, se llevan a cabo por las 14 subunidades
antiguas. Qu funciones ejercen las subunidades restantes?
Aunque la hiptesis ms aceptada es que son necesarios para el
ensamblaje, la estabilidad o la regulacin, es tentador especular
que el complejo I puede ser un andamiaje para las actividades
enzimticas adicionales. Por ejemplo, una subunidad que se
asocia con el complejo I, NDUFAB1, tiene un dominio de protena
transportadora de acilo que participa en la sntesis de tipo II de
cidos grasos23; y el factor de ensamblaje ACAD9 comparte
homologa de secuencia con de cidos grasos deshidrogenasa de
cadena muy larga24. Adems, un subconjunto de las acciones de
complejo I una caracterstica filogenmica con las enzimas que
estn relacionadas con la oxidacin de aminocidos de cadena
ramificada7. Los otros roles extra potenciales del complejo I que
pudiera tener requieren ms investigaciones y nos podran ayudar
a entender las caractersticas pleiotrpicas que se observan en
los pacientes. [N.T.: la pleiotropa (del griego pleio, "muchos", y tropo,
"cambios") es el fenmeno por el cual un solo gen es responsable de
efectos fenotpicos o caracteres distintos y no relacionados].

Heterogeneidad mitocondrial

La medida en que las mitocondrias estn especializadas dentro

de cada contexto celular es poco apreciada. Las mitocondrias de
diferentes rganos presentan distintos patrones de consumo de
combustible y capacidades biosintticas.
Por ejemplo, las mitocondrias del msculo esqueltico son
expertas en oxidacin de cidos grasos, y las mitocondrias
cerebrales son capaces de oxidar cetonas, mientras que las
mitocondrias suprarrenales tienen una alta capacidad para la
biosntesis de hormonas esteroideas. Estudios de microscopa
electrnica han demostrado que el contenido mitocondrial y la
morfologa pueden ser altamente variable a travs de los tejidos
(Fig. 3a), debido a los cambios que se producen en el desarrollo y
en respuesta a seales ambientales. Incluso dentro de las clulas
individuales, las mitocondrias pueden exhibir heterogeneidad: las
mitocondrias intermiofibrilares y subsarcolemales dentro de los
msculos esquelticos tienen preferencias distintas de
combustible y responden diferencialmente a los insumos
fisiolgicos y patolgicos25,26. De hecho, una hiptesis postula que
el ADNmt ha persistido en la evolucin para dotar a las
mitocondrias individuales la capacidad de sintonizar su estado
local energtico y redox mediante un control local de la expresin
gnica, la denominada co-ubicacin para la hiptesis de la
regulacin redox27.
Los ltimos estudios protemicos de las mitocondrias de
diferentes rganos han cuantificado el nivel de heterogeneidad
molecular, revelando que las mitocondrias a partir de dos rganos
distintos tpicamente comparten aproximadamente el 75% de sus
componentes7. Esta heterogeneidad del tejido tiene una amplia
gama de consecuencias funcionales7,28. Por ejemplo, mientras
que la mayora de los complejos de la cadena respiratoria son
invariables en todos los rganos, el complejo IV exhibe isoformas
especficas de tejido7 que se postulaban anteriormente como
cruciales para responder a la presin de oxgeno local 29. El
ribosoma mitocondrial se utiliza para traducir las 13 subunidades
de la cadena respiratoria codificadas por el ADNmt, todas las
cuales son esenciales y se encuentran en todos los tejidos. Sin
embargo, la composicin de protenas de los ribosomas

Figura 3 | mitocondrial heterogeneidad del tejido y robustez. a, micrografas electrnicas de mitocondrias de diversos tejidos,
destacando la diversidad a travs de los tejidos (barra de escala, 200 nm). b, Los procesos que dan lugar a la heterogeneidad
mitocondrial a travs de los tejidos y en las clulas: el movimiento, la biognesis, la mitofagia, la fusin-fisin. Los reguladores clave
de estos procesos se enumeran. DRP1 codificada por DNM1L; ERR codificada por ESRRA; FIS1 codificada por FIS1; FUNDC1
codificada por FUNDC1; GABPA codificada por GABPA; MFF codificada por MFP; MFN1 codificada por MFN1; MFN2 codificada por
MFN2; MiD49 codificada por SMCR7; MiD51 codificada por SMCR7L; Milton, que representa a la familia de protenas Milton
codificadas por TRAK1 y TRAK2 en los seres humanos; Miro, que representa la familia MIRO de protenas, codificadas por RHOT1 y
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RHOT2Los
en desrdenes
los seres humanos;
NIX codificada por BNIP3L; NRF1 codificada por NRF1; OPA1
codificada por OPA1; Parkin codificada4
por PARK2; PGC1 codificada por PPARGC1A; PGC1 codificada por PPARGC1B; y PINK1 codifica por PINK1. c, La frecuencia
respiratoria en mitocondrias aisladas de de cinco tipos de tejidos de rata con IV complejo inhibidos en diversos grados con KCN. La
tasa se expresa como un porcentaje de la frecuencia respiratoria observada en las mitocondrias no tratadas de ese tejido. Panel c
adaptado con permiso de ref. 42.

mitocondriales exhiben diversidad tisular sorprendente7, las

consecuencias de lo cual se desconocen. Es tentador especular
que esta variabilidad contribuye al efecto especfico de tejido de
ciertas mutaciones en el ADNmt.
Una nueva frontera excitente en la biologa mitocondrial es la
definicin de los mecanismos reguladores que dan lugar a la
heterogeneidad observada, tanto dentro de las clulas y a travs
de los tejidos (Fig. 3b). Estos mecanismos se pueden agrupar en
cuatro grandes categoras, cada una de las cuales ha sido
examinado en otro lugar: la biognesis organelas30,31, el
movimiento32, la fusin y la fisin 33, y la mitofagia34. La colocalizacin para la hiptesis de la regulacin redox puede
contribuir, en principio, a la heterogeneidad intracelular, aunque
esta hiptesis est necesitando de pruebas rigurosas, y an falta
una comprensin de los mecanismos moleculares. Las
mutaciones que afectan a algunos de estos programas
reguladores ya han sido identificados como contribuyentes a la
enfermedad. Por ejemplo, las mutaciones en MFN2 y OPA1,
ambas requeridas para la fusin mitocondrial, causan la
enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 2A y la atrofia ptica
autosmica dominante, respectivamente. PINK1 y parkin son
necesarios para la mitofagia, y son formas de mutacin
mendeliana de la enfermedad de Parkinson.

La robustez
La cadena respiratoria mitocondrial es un sistema robusto, que es
capaz de responder a las fluctuaciones de disponibilidad y la
demanda de nutrientes. Las mitocondrias cardacas proporcionan
un ejemplo notable de robustez: son capaces de mantener un
relacin ATP a ADP constante de ATP en un rango dinmico de
cinco veces en la sobrecarga de trabajo in vivo durante el
ejercicio35. Dos mecanismos que subyacen a esta regulacin han
sido identificados. En primer lugar, Chancer y Williams36, en sus
estudios pioneros de mitocondrias aisladas, demostraron que en
muchas condiciones experimentales la tasa de respiracin y la
sntesis de ATP son controladas en gran medida por la
disponibilidad de ADP - un mecanismo de retroalimentacin que
ellos llamaron el control respiratorio. El segundo mecanismo
postula que el calcio opera en una manera alimentacin de
avance para asegurar el uso de ATP igualando la produccin en
la mitocondria y el uso en el citosol 37. Muchos procesos
citoslicos, tales como la neurotransmisin y la contraccin
muscular, se activan por un aumento en el calcio citoslico, y la
misma seal de calcio se puede transmitir a la matriz por un canal
inico para calcio (uniporter) para estimular el ciclo de ATC para
asegurar la produccin de ATP.
La robustez probablemente se extiende por toda la cadena
respiratoria y sus mltiples reacciones acopladas, como se
evidencia por los estudios clsicos de anlisis de control
metablico (ACM)38,39. El ACM proporciona un marco terico y
experimental con el cual entender la distribucin del control de
flujo de una propiedad del sistema. Para un sistema de flujo J, el
coeficiente de control ejercida por CJEi ejercida por la enzima Ei se
define como (J/J)/(Ei/Ei), en el que CJEi = 1.CJEi denota el
porcentaje de control ejercido por una nica enzima en el
sistema.
Experimentalmente, las molculas pequeas se pueden utilizar
para modular Ei mientras que J es medida. El ACM se ha usado 40
para mostrar que el control de la respiracin se distribuye
ampliamente y adems, que la distribucin de control depende de
la carga de trabajo. Una implicacin importante de este trabajo es
que la actividad de un complejo de la cadena respiratoria puede
variar en un amplio rgimen antes de que la respiracin en
general se vea afectada (Fig. 3c).
La robustez del metabolismo mitocondrial tiene implicaciones
importantes para la comprensin de la enfermedad 41 En primer

lugar, la robustez puede ser la razn por la que incluso

mutaciones severas pueden ser toleradas dentro del sistema de
fosforilacin oxidativa y ser compatibles con la vida. La robustez
de las mitocondrias implica que el sistema ser tolerante de
alelos hipomrficos, que pueden ser contribuidores genticos
para la enfermedad cuando se combinan con el estrs apropiado,
modificadores del medio ambiente o con un segundo impacto
gentico.
Los coeficientes de control de los diferentes complejos de la
cadena respiratoria se han demostrado 42 para varios tejidos de
rata (Fig. 3c), dando lugar a la especulacin de que los
coeficientes de control especficos de tejidos tienen una influencia
cuando la patologa se pone de manifiesto. Sin embargo, esta
atractiva hiptesis an necesita pruebas formales.

Gentica de los trastornos mitocondriales

En los ltimos 25 aos, los estudios de los pacientes individuales
y sus familias que estn afectadas por las enfermedades
mitocondriales han mostrado una riqueza para la comprensin de
su estructura gentica. Estas lesiones genticas pueden estar en
el ADNmt o ADN nuclear y han revelado que las vas que
soportan el ensamblaje y actividad de la cadena respiratoria (Fig.
4 y Tabla 1). Estos estudios genticos tambin han ayudado a
ampliar el espectro fenotpico de las enfermedades
mitocondriales.
Las mutaciones en el ADNmt
La secuenciacin del ADNmt humano en 1981 (ref. 43) puso en
marcha la era de la medicina molecular mitocondrial. Dos
artculos emblemticos de 1988 (referencias 44 y 45) informaron
de mutaciones puntuales y deleciones en el ADNmt en LHON y
miopata mitocondrial, respectivamente.
Desde entonces, ms de 300 mutaciones puntuales, deleciones y
duplicaciones se han asociado con una amplia variedad de
sntomas (http://www.mitomap.org). El ADNmt es derivado de los
ovocitos, por lo que las formas hereditarias de estos trastornos
siguen la herencia materna. Aunque algunos trastornos del
ADNmt (como LHON) son homoplsmicos, otros (por ejemplo,
MELAS) son heteroplsmicos. (N.T.: Homoplasmtico: individuo que
posee todas las mitocondrias con el mismo genoma. Heteroplasmtico:
individuo con una mezcla de poblaciones distintas de mitocondrias).

Las clulas contienen una combinacin de molculas de ADNmt

de tipo mutante y salvaje en los trastornos heteroplsmicos, y la
expresin de la enfermedad slo se produce cuando la carga del
ADNmt mutante supera un umbral. Por lo tanto, la segregacin
estocstica de las molculas del ADNmt durante el desarrollo
puede causar la expresin tisular variable de la enfermedad.
(N.T.: La expresin gnica, por ejemplo, es un proceso estocstico
derivado de la impredecibilidad inherente a las colisiones moleculares (por
ejemplo, la unin y separacin del ARN polimerasa para dar lugar al
promotor del ADN) resultado del movimiento browniano).

Las mutaciones en los genes nucleares

En 1995, se identific la primera mutacin del gen nuclear
subyacente de un trastorno mitocondrial cuando los grupos
Munnich y Rtig informaron mutaciones en SDHA en un paciente
con deficiencia del complejo II y el sndrome de Leigh 46. La
secuenciacin del genoma humano, combinado con la
caracterizacin del proteoma mitocondrial 47, ha impulsado el
descubrimiento de genes de enfermedades nucleares y las vas
que se requieren para el ensamblaje y funcin de la cadena
respiratoria. En base a recientes recopilaciones 47,48 y bases de
datos de enfermedades (http://omim.org), ahora hay ms de 110
genes nucleares que conocidos por tener mutaciones en las
enfermedades de la cadena respiratoria, y este nmero se
expande rpidamente. Los genes que han sido identificados

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hasta el momento se pueden organizar en cinco amplias vas

implicadas en la expresin, el ensamblaje y la actividad del
sistema de fosforilacin oxidativa (Fig. 4 y Tabla 1).

Las mutaciones en los tRNA sintetasas codificados por el ncleo

ponen de relieve la heterogeneidad fenotpica que puede estar
asociada con la misma va. Aunque todos estos productos
gnicos facilitan la traduccin de las 13 protenas de la cadena
respiratoria codificadas por el ADNmt, sus presentaciones clnicas
son muy distintas48. Por ejemplo, las mutaciones en EARS2 se
presentan como leucoencefalopata y lactato en altas
concentraciones en el lquido cefalorraqudeo, YARS2 como
miopata y anemia sideroblstica, HARS2 como insuficiencia
ovrica, AARS2 como miocardiopata hipertrfica y SARS2 como
hipertensin pulmonar e insuficiencia renal.Por otra parte, estos
fenotipos no coinciden con los procedentes de mutaciones en los
tRNAs correspondientes que estn codificadas por el genoma
mitocondrial. La heterogeneidad mitocondrial - quizs a nivel del
ribosoma mitocondrial codificada en el ncleo7 o los roles
mltiples de las sintetasas de tRNA 49 pueden subyacer en la
patologa tisular especfica.

Figura 4 | Las vas genticas subyacentes a los desrdenes de la

cadena respiratoria mitocondrial. Los genes son conocidos por
estar mutados en trastornos de la cadena respiratoria que
pueden agruparse en cinco grandes categoras sobre la base de
la va en la que participan. Los productos de los genes
identificados hasta ahora se enumeran en la Tabla 1, e incluyen
los implicados en desrdenes de subunidades individuales de la
fosforilacin oxidativa del complejo IV; protenas implicadas en la
replicacin del ADNmt, la transcripcin o la traduccin; protenas
involucradas en el ensamblaje de complejos de fosforilacin
oxidativa, la importacin de protenas mitocondriales y la
homeostasis de protenas (agrupados bajo la va de la biognesis
y regulacin de la fosforilacin oxidativa); las protenas que
participan en la sntesis y transporte de nucletidos; y protenas
que estn implicadas en el control de la composicin y dinmica
de la membrana . Las vas en esta figura se han adaptado de las
referencias 47 y 94.
Aunque son muchos de los genes nucleares que sustentan las
protenas mitocondriales que codifican enfermedades de la
cadena respiratoria, un pequeo subconjunto no proporciona
informacin valiosa sobre la intercomunicacin entre las
organelas y el resto de la clula. Por ejemplo, como ya se ha
mencionado, las mitocondrias dependen de algunas vas
citoslicas para una apropiada homeostasis de nucletidos, y las
mutaciones en los genes que codifican la reductasa de
ribonucletido, RRM2B (ref. 12), y la timidina fosforilasa, TYMP
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(ref. 50), interrumpen el mantenimiento de ADNmt. Las

no ha sido identificado, estudios experimentales indican que
mutaciones en WFS1, que codifica una protena residente del
algunos virus, como el VIH 60, puede modular la actividad del
retculo endoplasmtico, causa el sndrome de Wolfram que se
complejo I.
caracteriza por sordera, diabetes mellitus, diabetes inspida y
atrofia ptica. Aunque no clasificados formalmente como un
Casos sin resolver de la enfermedad mitocondrial
trastorno mitocondrial, la superposicin fenotpica y la presencia
Durante los ltimos 25 aos, la mayora de los genes de las
de deleciones de ADNmt en algunos pacientes ha llevado a la
enfermedades mitocondriales han sido identificados en formas
especulacin de que WFS1 media interacciones entre el retculo
familiares de la enfermedad, en las que es posible seguir la
endoplasmtico y las mitocondrias51. Esta hiptesis est apoyada
segregacin de alelos causales muy penetrantes. En nuestra
por la observacin en Saccharomyces cerevisiae que un
experiencia en el Hospital General de Massachusetts, se ha
componente de la estructura de encuentro retculo
encontrado que menos del 25% de los pacientes con pruebas
endoplasmtico-mitocondrias52,
MMM1,
co-localiza
con
clnicas y bioqumicas de enfermedad mitocondrial tienen una
nucleoides ADNmt y tiene un papel en la estabilidad del ADNmt 53.
fuerte evidencia de una afeccin relativa de primer o segundo
Nosotros anticipamos que la investigacin sobre la gentica de
grado. Varios estudios recientes han aplicado la secuenciacin
los trastornos de mitocondriales continuar revelando conexiones
del exoma para establecer diagnsticos moleculares en casos
inesperadas, ya
Tabla 1 | Los productos de genes que son conocidos por estar mutados en desrdenes de la cadena respiratoria
sean fsicas o
agrupados segn va
funcionales,
entre
mitocondrias y el
resto
de
la
clula.
Modificadores
ambientales
Los
factores
ambientales pueden influir en el curso de los trastornos genticos
mitocondriales, y hasta fenocopiarlos. Por ejemplo, el consumo
de tabaco y el consumo excesivo de alcohol son factores de
riesgo para la prdida de la visin en LHON54. La exposicin a
sustancias txicas puede producir patologa que se asemeja
LHON, como se vio en una epidemia de ceguera que se produjo
en Cuba a principios de 1990. La causa encontrada finalmente
fue la deficiencia generalizada de folato combinada con la
toxicidad del metanol del ron casero55. El formato, un subproducto
del metabolismo del metanol, se acumula en el sitio de la
deficiencia de folato y provoca la inhibicin del complejo IV.
Para ciertos medicamentos desde hace mucho tiempo se conoce
que tienen efectos txicos sobre la funcin mitocondrial. Debido a
los orgenes bacterianos del ribosoma mitocondrial, la traduccin
del ADNmt puede verse afectada negativamente por los
antibiticos tales como aminoglicsidos, que pueden causar
sordera neurosensorial cuando se administran a dosis altas. Los
individuos con ciertas mutaciones en el ADNmt en el rRNA
ribosomal 12S -se estima que tienen una prevalencia en la
poblacin de 0,19%- estn predispuestos a la sordera por
aminoglucsidos, y pueden experimentar prdida de la audicin,
incluso con la exposicin breve a las dosis recomendadas56,57. Los
orgenes virales de la ADN polimerasa mitocondrial hacen
susceptibles a los antivirales anlogos de los nuclesidos
(incluyendo fialuridina). Esta clase de medicamentos es de uso
general para el VIH, y puede causar efectos secundarios, como
acidosis lctica mediante deplecin del ADNmt58.
Los microorganismos son una clase emergente de modificadores
ambientales, que van desde la microbiota intestinal a los virus.
Las bacterias intestinales son impulsores de la progresin de la
enfermedad en la encefalopata etilmalnica. El gen causal,
ETHE1, codifica una enzima que desintoxica compuestos de
azufre, que son liberados por la microbiota intestinal, y como
resultado de la prdida es la acumulacin de H 2S, con la posterior
inhibicin del complejo IV y de la cadena corta acil-CoA
deshidrogenasa. El tratamiento con metronidazol (un antibitico
que reduce el contenido microbiano del intestino) y Nacetilcistena (que promueve desintoxicacin de H 2S mediada por
glutation) resulta en una mejora clnica59. Aunque un papel para
las infecciones virales en el curso de los trastornos mitocondriales

simples61,62. Sin embargo, la tasa de xito es menor de lo previsto.

Nuestra experiencia ha demostrado que bioqumicamente
comprobado, los casos graves en lactantes con secuenciacin del
exoma debe alcanzar un diagnstico en aproximadamente la
mitad de los casos62; sin embargo, se prev que la tasa de xito
es mucho menor en los casos ms leves de la enfermedad, o
aquellos con inicio en la adultez.
Cmo podemos explicar estos casos sin resolver? La mayora
de los estudios del exoma de casos nicos han sido potenciados
para identificar mutaciones recesivas en las protenas
mitocondriales. (N.T.: El exoma es la parte del genoma formado por los
exones, es decir, las partes codificantes de los genes que formarn parte
del ARN mensajero maduro y, al ser ste traducido por la maquinaria
celular, darn lugar a las protenas. Es la parte funcional ms importante
del genoma y la que contribuye en mayor medida al fenotipo final de un
organismo. Aproximadamente, corresponde al 1.5% del genoma humano).

Los desrdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela

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Es posible que estos casos no resueltos sean el resultado de la

accin dominante, mutaciones recesivas o regulaciones sutiles
con penetrancia incompleta, todos los cuales son difciles de
identificar sobre el fondo de los polimorfismos. Como alternativa,
estos casos pueden deberse a mutaciones en regiones de ADN
que no son blanco de la secuenciacin. Algunos casos tambin
podran tener causas puramente ambientales, como con la
epidemia de ceguera cubana. Una tentadora posibilidad es que
un subconjunto de estos casos no resueltos se deba a la herencia
gentica compleja, como resultado de las interacciones entre las
variantes de genes que tienen efectos dbiles o sinrgicos,
conocidos como heterocigosidad sinrgica63.
Los estudios dirigidos a la secuenciacin del exoma han sealado
que los controles sanos suelen soportar una carga de
aproximadamente 15-20 heterocigotos, de los alelos de protenas
con prdida de funcin dentro de su proteoma mitocondrial 62. Esta
alta carga de alelos deletreos es probablemente tolerados
debido a la robustez de las redes mitocondriales. Sin embargo, es
posible que las mutaciones que afectan a mltiples genes, que
operan en las mismas o vas paralelas, pueden conspiren para
producir patologa. En particular, hay evidencia que sugiere que
admite interacciones sinrgicas entre la traduccin del ADNmt y
variantes de ADN nuclear64. La definicin de la arquitectura
gentica de gran nmero de casos espordicos sin resolver de
enfermedad mitocondrial representa el siguiente gran reto de la
gentica mitocondrial.

Ondas y respuestas mitocondriales

Pese a los notables avances para definir los genes y los factores
ambientales que sustentan las enfermedades mitocondriales, su
patogenia sigue siendo casi un completo enigma. Muchos libros
de texto mdicos ofrecen la explicacin simplificada de que la
enfermedad se manifiesta en los tejidos con la ms alta demanda
de ATP, o debido a dao oxidativo. Aunque estos factores
probablemente contribuyen a la enfermedad, el panorama es
mucho ms complicado. Los modelos celulares de la enfermedad
indican que existe una notable capacidad de preservacin de la
produccin de ATP mediante la mejora de la gluclisis65, y, en
modelos animales de disfuncin de la cadena respiratoria, la
patologa puede desarrollarse sin un aumento importante en el
dao oxidativo66,67. Por otra parte, el hecho de que la inhibicin de
la respiracin puede ser tolerada, y hasta beneficiosa en ciertos
ambientes (Cuadro 1), indica que las consecuencias de las
lesiones de la cadena respiratoria no es uniformemente mala, y
sugiere la implicacin de los modos no lineales de la patognesis
y efectos umbrales.
Para entender sistemticamente patognesis, es conveniente
tener en cuenta las consecuencias de las lesiones proximales
respiratorias cadena u ondulaciones mitocondriales y las
respuestas celulares secundarias que evocan. Estudios Modeloorganismo proporcionan varios ejemplos de tales cascadas
ondulacin-respuesta. La respuesta 'retrgrada' en S. cerevisiae
es una respuesta transcripcional definida que permite la
supervivencia de ese organismo en la fijacin de una cadena

respiratoria
deteriorada,
principalmente
mediante
la
compensacin de la funcin del ciclo de ATC incompleta para
mantener la produccin de metabolitos tales como el glutamato
68. La ondas precisas que desencadenan la respuesta retrgrada
de levadura siguen siendo poco claras, aunque se piensa que la
prdida de la FPM tiene un papel clave 69. En la mosca de la fruta
Drosophila melanogaster, el deterioro de la cadena respiratoria
puede desencadenar el bloqueo de la transicin G1-S del ciclo
celular a travs de dos posibles vas de ondulacin - respuesta: la
mutacin de una subunidad del complejo I que conduce a la
activacin mediada por ROS de la sealizacin JNK 70, mientras
que la produccin de ATP se redujeron como consecuencia de
una mutacin del complejo IV que causa la activacin de AMPK71.
Los estudios en el gusano redondo Caenorhabditis elegans han
definido una respuesta a protenas no plegadas mitocondriales
(UPRmt) que se activa mediante la homeostasis alterada de
protenas resultante de injurias a la cadena respiratoria 72. El
UPRmt comprende el aumento de la expresin de chaperonas
mitocondriales, y, en particular, las mutaciones en esta va
pueden dar lugar a varias enfermedades neurodegenerativas 73.
Las lecciones que han surgido de estudios de organismos modelo
son que una amplia gama de pares de ondulacin-respuesta
puede ser el resultado de lesiones de la cadena respiratoria, y
que estos pares confieren notable tolerancia a tales insultos. Sin
embargo, algunos de estos pueden ser adaptativos en escalas de
tiempo cortos y la patologa que induce en escalas de tiempo ms
largos.
Los estudios metabolmicos han intentado catalogar
sistemticamente ondulaciones bioqumicas que emanan de la
inhibicin de la cadena respiratoria. Un estudio caracteriz el
efecto de los inhibidores de molculas pequeas de la cadena
respiratoria en el flujo metabolito en clulas cultivadas 74 y se
correlacion estos cambios en las mediciones de plasma de
pacientes. El bloqueo especfico del complejo III se tradujo en una
menor produccin de uridina, que era consistente con la larga
observacin de que las clulas de cadena deficiente respiratorias
son auxtrofos de uridina75. La secrecin de lactato pone de
relieve que la induccin de la reaccin del lactato deshidrogenasa
es un medio para apoyar la produccin glicoltica de ATP y el
consumo de NADH para mantener el equilibrio cofactor redox.
Otro estudio inform que el flujo inverso a travs del ciclo ATC, la
carboxilacin especficamente reductiva de -cetoglutarato a
isocitrato, es una respuesta a la inhibicin de la cadena
respiratoria76.
Idealmente, la investigacin de las cascadas de ondulacin respuesta debe explicar la patologa final. Una cascada
prometedora involucra al calcio. Las mitocondrias tienen un papel
importante en la conformacin de las concentraciones de calcio
citoslico a travs de la captacin con una uniporter 77-79, que es
dependiente de una FPM intacta. Varios estudios han convergido
en el mecanismo que un aumento en el calcio citoslico,
secundaria a la prdida de mitocondrial FPM, es una clave de
sealizacin intermedia en respuesta a lesiones de la cadena
respiratoria a travs de la activacin de factores de sealizacin
sensibles al calcio (tales como la calcineurina y

Los desrdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela

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calcio/calmodulina
dependiente
protena
quinasa
IV
(CaMKIV)80,81). Se postula que la activacin de la sealizacin
dependiente de calcio puede de hecho ayuda a explicar varias
caractersticas patolgicas (Fig. 1). Por ejemplo, la activacin de
CaMKIV puede inducir biognesis mitocondrial 82, lo que podra
contribuir al hallazgo de "fibras rojas rasgadas" que a menudo se
ven en la biopsia del msculo esqueltico. La activacin de la
calcineurina tambin se ha encontrado para inducir la
miocardiopata hipertrfica83. La dinmica del calcio alterada en
las clulas intersticiales gastrointestinales de Cajal comprometer
su actividad de marcapasos84, y esto puede contribuir a la
pseudo-obstruccin intestinal (. Fig 1b). Sin embargo, no todas
las mutaciones de la cadena respiratoria perturban la
homeostasis del calcio85. Por otra parte, el almacenamiento en
amortiguadores de calcio mitocondrial pueden variar a travs de
los tejidos86, y esto puede conformar el patrn de expresin
tisular.
Las cascadas de ondulacin- respuesta pueden fluir fuera de las
clulas, dando lugar a efectos autnomos no celulares. La
acidosis lctica es el ejemplo ms conocido, y puede poner en
peligro la funcin de mltiples rganos mediante la reduccin del
pH del suero. El factor crecimiento de fibroblastos 21, una
hormona que intermedia aspectos de la respuesta del ayuno, se
libera del msculo esqueltico de pacientes con miopata
mitocondrial87. Esto ha llevado a la hiptesis intrigante que puede
impulsar la patologa metablica sistmica. La evidencia reciente
ha apuntado hacia un papel crucial para la mitocondria en la
regulacin de la inmunidad innata 88; Sin embargo, su papel en
desrdenes mitocondriales es en gran parte inexplorado.

Perspectivas y retos futuros

La comprensin de la patognesis de los trastornos
mitocondriales es una nueva frontera excitante con muchas
posibilidades. En primer lugar, como grupo, estos trastornos
afectan al menos a 1 de cada 5.000 personas, y no hay terapias
probadas 89. Existe, por lo tanto, una oportunidad especial para
desarrollar terapias para los pacientes que de otro modo tienen
penosamente pocas opciones. En segundo lugar, estos trastornos
son una fuente continua de conocimiento de la biologa celular
bsica, y mucho de lo que sabemos sobre ensamblaje de la
cadena respiratoria y la compartimentacin del metabolismo ha
llegado directamente de su estudio. Finalmente, existe un gran
inters en el papel de las mitocondrias en muchas enfermedades
humanas comunes, que est alimentada por la observacin de
que muchos, trastornos degenerativos comunes estn asociados
con una disminucin cuantitativa de la actividad mitocondrial. La
distincin de la causa de la correlacin, sin embargo, es
desafiante y los desrdenes mitocondriales pueden ser
herramientas valiosas para aclarar el papel de las organelas en la
enfermedad comn. Capitalizar estas oportunidades requerir
que descifremos completamente la patogenia de estas
enfermedades hurfanas.
Anticipamos que dos lneas complementarias de investigacin,
basadas en clulas y basada en los pacientes, se requerir para
afrontar este reto. En primer lugar, ser esencial para caracterizar
las propiedades a nivel de la red de mitocondrias en estudios
basados en clulas. Como resultado de los estudios bioqumicos
clsicos y recientes (ms recientes) estudio del proteoma de
mitocondrias aisladas, tenemos un conocimiento razonable del
inventario de protenas y del repertorio de reacciones de la
organela, as como un marco terico para la comprensin de los
controles reguladores. En el futuro, ser crucial para mapear
experimentalmente las interacciones entre todos sus
componentes, tanto a nivel fsico y gentico, y a travs de
diferentes tipos celulares. Ya se ha logrado un progreso inicial en
esta rea, con la reciente elaboracin de un mapa de interaccin

gentica, centrndose en mitocondrias de S. cerevisiae 90. La rica

historia evolucionaria de las organelas y la regulacin
transcripcional facilitar la identificacin computacional de
mdulos de genes que interactan funcionalmente91.
Estos mapas a nivel de red revelarn los mecanismos
homeostticos que amortiguan contra las agresiones ambientales
o genticos. En segundo lugar, en paralelo, ser crucial para
catalogar los genotipos y fenotipos de pacientes individuales en
todo el mundo. Secuenciacin de prxima generacin ya est
facilitando la secuenciacin de los genomas de los pacientes,
mientras que Internet- y las tecnologas inalmbricas habilitadas
producirn fenotipos de gran profundidad con resolucin temporal
sin precedentes. Debido a que los trastornos mitocondriales
individuales son tan raros y diversos, anticipamos que una fuente
abierta, de modelo colaborativo - en el que los pacientes y sus
mdicos son colaboradores en la investigacin biomdica - lo cual
ser requerido para que los datos puedan agruparse compartirse
para el descubrimiento. Los perfiles metablicos, que se obtienen
a partir de clulas alteradas que crecen en cultivo, as como a
partir de plasma humano74, pueden representar el ingrediente
clave para la conexin a nivel celular y a nivel de datos de
pacientes en modelos predictivos de la patognesis.
La identificacin de un vnculo entre el genotipo y el fenotipo es
un reto para todas las enfermedades. Pero una caracterstica
nica para las mitocondrias su bioqumica relativamente bien
estudiada, una lista de partes de protenas casi completa, la
capacidad de estudiar las mitocondrias en forma aislada o in situ,
el gran nmero de enfermedades monognicas, y una comunidad
de pacientes activos y comprometidos - proporcionan las
principales ventajas que promete colocar esta organela a la
vanguardia del floreciente campo de la biologa de sistemas
mdicos.
Los estudios de desrdenes mitocondriales hurfanos sern
fundamentales para resolver uno de los problemas ms
importantes en el metabolismo fundamental: la lgica de la
compartimentacin. Por qu han persistido ciertas vas dentro
de la mitocondria, mientras que otros han sido duplicados o
totalmente trasladado al citosol? Las mitocondrias han
conservado una va bacteriana de tipo II de sntesis de cidos
grasos , as como las versiones duplicadas de metabolismo de un
carbono tetrahidrofolato-dependiente y la enzima gluconeognica
fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Qu ventaja se confiere por la
ganancia o prdida de dichos caminos? Anticipamos que los
estudios de los trastornos mitocondriales raros arrojarn una luz
sobre la relevancia in vivo de estas vas, y las circunstancias en
las que se encuentran operativos. Nuevas formas de medir el
metabolismo de compartimiento especfico, tanto en cultivos
celulares e in vivo, tendrn que impulsar este campo hacia
adelante.
Podemos ser optimistas de que la comprensin de la patognesis
mitocondrial permitir el desarrollo de nuevas terapias para estos
trastornos devastadores, algunos de los cuales tambin pueden
ser tiles para el tratamiento de enfermedades comunes. Un
ejemplo de tal reutilizacin puede ser visto en la historia de
dicloroacetato, una pequea molcula que reduce la produccin
de cido lctico mediante la estimulacin de piruvato
deshidrogenasa. Dicloroacetato fue probado para el tratamiento
de la acidosis lctica en los trastornos mitocondriales, pero
careca de eficacia clnica y result en efectos secundarios
txicos92. Aunque era en gran parte infructuoso para su uso en el
tratamiento de trastornos mitocondriales, que desde entonces ha
sido reutilizados y ahora se est probando en clnica ensayos
para algunos tipos de cncer. Muchos cnceres tienen una mayor
dependencia de la gluclisis aerbica con la produccin de lactato
concomitante _ llamado efecto Warburg. El dicloroacetato se
utiliza para revertir esta caracterstica metablica, con resultados

Los desrdenes mitocondriales como ventanas hacia una antigua organela

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iniciales prometedores en estudios en humanos93. Anticipamos

que este patrn continuar, y que el desarrollo de frmacos para
los trastornos mitocondriales en ltima instancia resultar
beneficioso para los pacientes con estas enfermedades raras, as
como para aquellos con enfermedades ms comunes.
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Acknowledgements We apologize to the many authors whose work we were unable to cite because of
space limitations. We offer special thanks to D. Thorburn for careful review of the manuscript and his help
with compiling an updated list of disease genes. We are grateful to S. Calvo, M. Jain, E. Rosen, V. Siegel
and M. Gray for thoughtful feedback on the manuscript; J-.P. Mazat for providing a figure; M. Fleming, A.
Sadun, M. Seidman, R. Mitchell, R. Saneto, D. McGuone and L. Rodriguez for providing clinical images;
and G. Perkins and M. Ellisman for providing electron micrographs. We thank the National Institutes of
Health for ongoing grant support.
Author Information Reprints and permissions information is available at www.nature.com/reprints. The
authors declare no competing financial interests. Readers are welcome to comment on the online
version of this article at go.nature.com/8qufjj. Correspondence should be addressed to V.M.
(vamsi@hms.harvard.edu).

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