OMS Guía Evaluacion BSM

Red PARF Documento Tcnico No.
Red Panamericana de Armonizacin

de la Reglamentacin Farmacutica
Red PARF Documento Tcnico N 7 Recomendaciones para la Evaluacin de Productos Bioteraputicos Similares (PBS)
Rede PARF Documento Tcnico N 7 Diretrizes para a Avaliao de Produtos Bioteraputicos Similares (PBSs)
ISBN 978-92-75-07424-4
Grupo de Trabajo de Productos Biotecnolgicos
Recomendaciones para
la Evaluacin de Productos
Bioteraputicos Similares (PBS)
Diretrizes para a Avaliao
de Produtos Bioteraputicos
Similares (PBSs)
Red PARF Documento Tcnico No. 7

Recomendaciones para la Evaluacin de

Productos Bioteraputicos Similares (PBS)
Versin en espaol del documento adoptado por el Comit de Expertos en Estandarizacin
Biolgica de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) en octubre del 2009.
Traduccin realizada por la Organizacin Panamericana de la Salud.
Revisin realizada por el Grupo de Trabajo de Productos Biotecnolgicos de la Red Panamericana
de Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica, Red PARF, en 2011.
El documento original en ingls se encuentra disponible en la Web de la OMS, en: http://www.who.
int/biologicals/publications/trs/areas/biological_products/en/.
Diretrizes para a Avaliao de Produtos

Bioteraputicos Similares (PBSs)
Verso em portugus do documento adotado em otobro de 2009 pelo Comit de Especialistas em
Padronizao Biolgica da Organizao Mundial de Sade (OMS).
Traduo realizada pela Organizao Pan-americana da Sade.
Reviso realizada pelos membros do Grupo de Trabalho de Produtos Biotecnolgicos da Rede
Pan-americana para a Harmonizao da Regulamentao Farmacutica, Rede PARF, em 2011.
O documento em ingls encontrase dispoible na Web da OMS no siguiente Link: http://www.who.
int/biologicals/publications/trs/areas/biological_products/en/.
Washington, DC
Junio del 2011 / Junho 2011
Biblioteca Sede OPS Catalogacin en la fuente

Organizacin Panamericana de la Salud. Recomendaciones para la Evaluacin de Productos Bioteraputicos Similares (PBS).
Washington, D.C.: OPS, 2011. (Red PARF Documento Tcnico N 7).
ISBN 978-92-75-07424-4
I Ttulo
1. EQUIVALENCIA TERAPUTICA
2. EVALUACIN DE RESULTADOS DE INTERVENCIONES TERAPUTICAS
3. VIGILANCIA DE PRODUCTOS COMERCIALIZADOS
4. EVALUACIN DE TECNOLOGA BIOMDICA
NLM QV 38
Organizacin Panamericana de la Salud (OPS), 2011
Se reservan todos los derechos. Esta publicacin puede solicitarse a: Pan American Health Organization, Area of Health Systems based
on Primary Health Care, Medicines and Health Technologies, 525 23rd Street, NW, Washington, DC 20037, USA [tel.: +(202) 974-3353; fax:
+(202) 974-3610; email: pombomar@paho.org]. Las solicitudes de autorizacin para reproducir o traducir las publicaciones de la OPS, ya
sea para la venta o para la distribucin sin fines comerciales, deben dirigirse a: Knowledge Management and Communication, a la direccin precitada [fax: +(202) 974-3652; email: pubrights@paho.org].
Las denominaciones empleadas en esta publicacin y la forma en que aparecen presentados los datos que contiene no implican, por parte
de la OPS, juicio alguno sobre la condicin jurdica de pases, territorios, ciudades o zonas, o de sus autoridades, ni respecto del trazado
de sus fronteras o lmites.
La mencin de determinadas sociedades mercantiles o de nombres comerciales de ciertos productos no implica que la OPS los apruebe
o recomiende con preferencia a otros anlogos. Salvo error u omisin, las denominaciones de productos patentados llevan letra inicial
mayscula.
La OPS ha adoptado todas las precauciones razonables para verificar la informacin que figura en la presente publicacin, no obstante lo
cual, el material publicado se distribuye sin garanta de ningn tipo, ni explcita ni implcita. El lector es responsable de la interpretacin y
el uso que haga de ese material, y en ningn caso la OPS podr ser considerada responsable de dao alguno causado por su utilizacin.
Diseo y diagramacin: Matilde E. Molina
Biblioteca Sede OPS Catalogacin en la fuente

Organizao Pan-Americana da Sade. Diretrizes para a Avaliao de Produtos Bioteraputicos Similares (PBSs). Washington, D.C.:
OPAS, 2011. (Rede PARF Documento Tcnico N 7).
ISBN 978-92-75-07424-4
I Ttulo
1. EQUIVALNCIA TERAPUTICA
2. AVALIAO DE RESULTADO DE INTERVENES TERAPUTICAS
3. VIGILNCIA DE PRODUTOS COMERCIALIZADOS
4. AVALIAO DA TECNOLOGIA BIOMDICA
NLM QV 38
Organizao Pan-Americana da Sade (OPAS), 2011
Todos os direitos reservados. Esta publicao pode ser obtida em: Pan American Health Organization, Area of Health Systems based on
Primary Health Care, Medicines and Health Technologies, 525 23rd Street, NW, Washington, DC 20037, USA [tel.: +(202) 974-3644; fax:
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venda como para distribuio no-comercial, devem ser dirigidos Knowledge Management and Communication, na morada acima [fax:
+(202) 974-3652, email: pubrights@paho.org].
As designaes empregues e a apresentao do material nesta publicao no implicam a expresso de qualquer opinio por parte da
OPAS no que se refere ao estatuto legal de qualquer pas, territrio, cidade ou rea ou as suas autoridades, nem relativamente s suas
fronteiras ou limites. A referncia a empresas ou a fabricantes de determinados produtos, no implica que estes sejam apoiados ou recomendados pela OPAS em detrimento de outros de natureza similar que no sejam mencionados. Exceptuando erros e omisses, os
nomes dos produtos com marca registada so distinguidos com letras iniciais maisculas.
Todas as precaues sensatas foram tomadas pela OPAS para verificar a informao contida nesta publio. No entanto, o material publicado est a ser distribudo sem qualquer tipo de garantia, quer expressa quer implcita. A responsabilidade pela interpretao e uso do
material recai sobre o leitor. Em quaisquer circunstncias, a OPAS no ser responsvel por danos causados pelo seu uso.
Design e layout: Matilde E. Molina
ndice / Sumrio
Versin en Espaol....................................................................................... 1
Colaboradores de las traducciones ...................................................................................................... 3
Antecedentes ........................................................................................................................................ 4
1. Introduccin ..................................................................................................................................... 5
2. Objetivo ........................................................................................................................................... 7
3. mbito de aplicacin ....................................................................................................................... 8
4. Glosario ........................................................................................................................................... 9
5. Consideraciones cientficas y concepto para la autorizacin de comercializacin (registro
sanitario) de PBS .......................................................................................................................... 11
6. Principios clave para la autorizacin de comercializacin (registro sanitario) de PBS ................. 13
7. Producto bioteraputico de referencia........................................................................................... 14
8. Calidad .......................................................................................................................................... 15
9. Evaluacin no clnica ..................................................................................................................... 21
10. Evaluacin clnica .......................................................................................................................... 24
11. Farmacovigilancia.......................................................................................................................... 33
12. Informacin de prescripcin y etiquetado ...................................................................................... 34
13. Funciones y responsabilidades de las Autoridades Reguladoras Nacionales (ARN) ................... 35
Autores y agradecimientos ................................................................................................................. 36
Bibliografa .......................................................................................................................................... 39
Verso Portugus ...................................................................................... 41

Contribuintes de tradues ................................................................................................................. 43
Antecedentes ...................................................................................................................................... 44
1. Introduo...................................................................................................................................... 45
2. Objetivo ......................................................................................................................................... 47
3. Abrangncia.................................................................................................................................. 48
4. Glossrio ....................................................................................................................................... 49
5. Consideraes cientficas e conceito para o registro de PBSs ..................................................... 51
6. Princpios importantes para o registro dos PBSs .......................................................................... 53
7. Produto bioteraputico de referncia ........................................................................................... 54
8. Qualidade ...................................................................................................................................... 55
9. Avaliao no-clnica..................................................................................................................... 60
10. Avaliao clnica ............................................................................................................................ 63
11. Farmacovigilncia.......................................................................................................................... 71
12. Informaes de prescrio, rotulagem e bula ............................................................................... 72
13. Funes e responsabilidades das ARNs ...................................................................................... 73
Autores e agradecimentos .................................................................................................................. 74
Referncias......................................................................................................................................... 76
Versin en Espaol
Colaboradores de las traducciones

El documento original en ingls, fue elaborado por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) y adoptado en el ao 2009 por el Comit de Expertos en Estandarizacin Biolgica de la OMS Guidelines on evaluation
of similar biotherapeutic products (SBPs). Posteriormente, en el ao 2011, la Organizacin Panamericana de
la Salud (OPS) realiz su traduccin en los idiomas espaol y portugus.
La revisin de los trminos tcnicos incluidos en dichas traducciones, fue realizada por los miembros del
grupo de trabajo de productos biotecnolgicos (GT BIO), de la Red Panamericana para la Armonizacin de
la Reglamentacin Farmacutica (Red PARF). La versin final del documento fue realizada y diagramada por
Matilde E. Molina, perteneciente al rea de Servicios de Salud basados en Atencin Primaria en Salud (HSS),
de la OPS.
Integrantes del Grupo de Trabajo de Productos Biotecnolgicos (GT BIO):

Coordinador
Marcelo Moreira, Agencia Nacional de Vigilancia Sanitria, ANVISA/Brasil
Miembros titulares
Patricia Aprea, Administracin Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologa Mdica, ANMAT/
Argentina
Hans Vsquez, Direccin General de Medicamentos, Insumos y Drogas, DIGEMID/Per
Gioconda Castillero, Direccin Nacional de Farmacia y Drogas/Panam
Elwyn Griffiths, Health Canada/Canad
Junia Walcott, Ministry of Health/Trinidad y Tobago
Olga L. Jacobo, Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos, CECMED/Cuba
Mara T. Ibarz, Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel, INH RR/Venezuela
Jos M. Cousio, Federacin Latinoamericana de la Industria Farmacutica/FIFARMA
Nstor Annibali, Asociacin Latinoamericana de Industrias Farmacuticas/ALIFAR
Miembros alternos
Marcelo Moreira, Agencia Nacional de Vigilancia Sanitria, ANVISA/Brasil
Patricia Carmona, Instituto de Salud Pblica, ISP/Chile
Ana B. Cordero, Direccin General de Regulacin, Vigilancia y Control de la Salud/Guatemala
Maryam Hinds, Drug Services/Barbados
Valentina Carricarte, Asociacin Latinoamericana de Industrias Farmacuticas/ALIFAR
Secretariado
Mara L. Pombo, Proyecto de Medicamentos y Tecnologas Sanitarias (HSS/MT)/Organizacin
Panamericana de la Salud
Agradecimientos especiales a la Dra. Dunia Prez, del Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel en
Venezuela y a la Dra. Adriana Mendoza, de la Organizacin Panamericana de la Salud en Colombia, por sus
comentarios y aportes a la versin en espaol del presente documento.
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
PRODUCTOS BIOTERAPUTICOS SIMILARES (PBS)
Antecedentes
El desarrollo de productos biotecnolgicos1 ha crecido extremadamente rpido debido a su importancia
en la prevencin, diagnstico, control y tratamiento de enfermedades. Su regulacin enfrenta nuevos desafos
en comparacin con la regulacin de medicamentos convencionales obtenidos por sntesis qumica.
En el ao 2009, el Comit de Expertos en Estandarizacin Biolgica de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) adopt el documento titulado Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs)2.
Esta gua fue elaborada con el objeto de ofrecer recomendaciones generales para la autorizacin de
un grupo de productos biotecnolgicos, denominados por la OMS productos bioteraputicos similares (PBS);
basando su aprobacin en la comprobacin de su semejanza respecto de un producto de referencia previamente autorizado por la Autoridad Reguladora Nacional (ARN) correspondiente. El mbito de aplicacin de
este documento est dirigido hacia productos bioteraputicos bien establecidos y caracterizados, tales como
las protenas teraputicas derivadas de la tcnica del ADN recombinante (productos biotecnolgicos).
Esta publicacin presenta las versiones en espaol y portugus de dicha gua. Constituye el Documento
Tcnico N 7 de la Red Panamericana para la Armonizacin de la Reglamentacin Farmacutica (Red PARF)
y tiene por objeto facilitar la divulgacin de su contenido en pases de habla hispana y portuguesa de la Regin de las Amricas; de manera que dichas recomendaciones puedan ser adoptadas total o parcialmente, o
ser empleadas como bases para el establecimiento de marcos normativos nacionales para la autorizacin de
comercializacin (registro sanitario) de productos biotecnolgicos similares.
La elaboracin del Documento Tcnico N 7 de la Red PARF ha sido posible gracias a la colaboracin
del grupo de trabajo de productos biotecnolgicos (GT BIO), el cual dentro de sus objetivos y plan de trabajo
establece el facilitar el acceso a nivel Regional de regulaciones de productos biotecnolgicos disponibles. Este
grupo inici sus actividades en el ao 2010 y su misin est orientada a promover el desarrollo de la reglamentacin de productos biotecnolgicos en los pases de la Regin de las Amricas, generando mecanismos
ms eficaces y armonizados para la regulacin de esta categora de medicamentos.
1.
2.
Los productos biotecnolgicos son medicamentos que han sido obtenidos a partir de cultivos de clulas animales y cultivos microbianos. Constituyen
protenas obtenidas por la tcnica del ADN recombinante expresadas en tejidos animales o en formas de vida microbianas, incluyendo a los productos
obtenidos a travs de la tcnica de anticuerpos monoclonales. [Organizacin Panamericana de la Salud. Glosario de medicamentos: Desarrollo,
evaluacin y uso. Primera edicin. Washington D.C.: OPS; 1999. Disponible en: http://paho.publisher.ingentaconnect.com/content/paho/paho999/1999
/00000001/00000001;jsessionid=3dv5qfulfl6lu.alice].
WHO. Expert Committee on Biological Standardization. Geneva, 19-23 Ocober, 2009. Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products
(SPBs). Disponible en: http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/biological_products/en/.
DOCUMENTO TCNICO N 7 - SERIE RED PARF
1. Introduccin
Los productos bioteraputicos ostentan un probado xito en el tratamiento de muchas enfermedades
crnicas y potencialmente mortales. Sin embargo, su costo suele ser elevado, lo que limita el acceso de los
pacientes, en particular en los pases en desarrollo. Recientemente, la expiracin de las patentes y/o la proteccin de los datos del primer grupo importante de productos bioteraputicos innovadores han marcado el
comienzo de una era de productos diseados como similares a un producto bioteraputico innovador con
autorizacin para su comercializacin (registro sanitario). La autorizacin de comercializacin (registro sanitario) de estos productos depende en parte de la informacin sobre la seguridad y la eficacia de los productos
innovadores autorizados previamente. La experiencia clnica y el perfil de seguridad establecido de los productos innovadores deben contribuir al desarrollo de productos bioteraputicos similares (PBS). Para describir
estos productos, las diferentes jurisdicciones han acuado diversos trminos, tales como biosimilar products,
follow-on protein products y subsequent entry biologics.
El trmino medicamento genrico es utilizado para describir los productos medicinales constituidos por
pequeas molculas de origen qumico, estructural y teraputicamente equivalentes a un medicamento cuya
patente y/o perodo de proteccin de datos han caducado. La demostracin de la bioequivalencia del medicamento genrico con un producto de referencia suele ser generalmente adecuada y suficiente para inferir la
equivalencia teraputica entre el medicamento genrico y el producto de referencia. Sin embargo, este enfoque establecido para los medicamentos genricos no resulta adecuado para el desarrollo, la evaluacin y la
autorizacin de los PBS, ya que los productos bioteraputicos consisten en protenas relativamente ms grandes y complejas, y ms difciles de caracterizar. El desempeo clnico de los productos bioteraputicos tambin
puede verse muy influido por el proceso de fabricacin, requirindose por ello algunos estudios clnicos para
probar la seguridad y la eficacia de un determinado PBS.
La Organizacin Mundial de la Salud, como parte de su mandato de garantizar la calidad, la seguridad
y la eficacia de los productos bioteraputicos a nivel mundial, proporciona normas y estndares aceptados internacionalmente para la evaluacin de estos productos (1-2). Las normas escritas establecidas por el Comit
de Expertos en Estandarizacin Biolgica (ECBS en sus siglas en ingls) sirven de base para fijar requisitos
nacionales en materia de produccin, control de calidad y reglamentacin global de los medicamentos biolgicos. As mismo, los Estndares Internacionales para la medicin constituyen herramientas esenciales para
determinar la potencia de los medicamentos biolgicos a nivel mundial (3). A menudo son utilizados como estndares primarios para la calibracin de los estndares secundarios, y estos ltimos, a su vez, son utilizados
en los ensayos biolgicos.
En muchos pases, existe cada vez ms una amplia gama de PBS en desarrollo o ya autorizados y, en el
2007, la OMS reconoci formalmente la necesidad de elaborar directrices para su evaluacin y reglamentacin
general (4). Este documento tiene por objeto proporcionar orientacin para el desarrollo y la evaluacin de estos productos bioteraputicos. Sin embargo, estas recomendaciones constituirn un documento dinmico que
continuar siendo desarrollado ajustndose al progreso del conocimiento y la experiencia cientfica.
Resulta esencial que el estndar que se establezca para la evidencia probatoria necesaria para sustentar las decisiones de autorizacin de los PBS permitan acreditar que el producto rene niveles aceptables de
calidad, seguridad y eficacia para garantizar la salud pblica. As mismo, es esperable que la elaboracin de
los requerimientos y las consideraciones relacionados con los datos necesarios para la autorizacin de estos
productos facilite el desarrollo y el acceso a productos bioteraputicos de calidad, seguridad y eficacia garantizadas a precios ms asequibles a nivel mundial. En la mayora de los casos, su autorizacin ser evaluada
caso por caso, pudiendo variar la cantidad de datos requeridos solicitados por una determinada Autoridad Reguladora Nacional (ARN). No obstante ello, se espera que una gua que contemple los principios cientficos a
ser aplicados para la evaluacin de los PBS, ayude a armonizar los requisitos a nivel mundial, facilite y acelere
su aprobacin y asegure la calidad, seguridad y eficacia de estos productos. Es importante resaltar que los
productos bioteraputicos que no demuestren ser similares a un producto bioteraputico de referencia (PBR)
en los trminos establecidos en estas recomendaciones, no deberan describirse como similares, ni denomiRECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
narse PBS. Tales productos podran ser autorizados mediante los procesos habituales que utilizan un conjunto
ms extenso de datos clnicos y no clnicos, o una solicitud de autorizacin o registro sanitario completa.
Se ha reconocido la necesidad de que las autoridades nacionales definan diferentes aspectos importantes asociados con el uso de los PBS, entre ellos:
aspectos relacionados a la propiedad intelectual;
intercambiabilidad y sustitucin de PBS con PBR; y
etiquetado (rotulado) y la informacin sobre prescripcin.
Por consiguiente, los aspectos citados en el prrafo anterior no han sido desarrollados en este documento.
2. Objetivo
La intencin de este documento es establecer principios gua adecuados a nivel mundial para la autorizacin de los productos bioteraputicos que sean presentados como similares a otros productos bioteraputicos
de calidad, seguridad y eficacia garantizadas que hayan sido autorizados mediante un expediente registro
sanitario completo. Sobre la base de la similaridad comprobada, la autorizacin de comercializacin (registro
sanitario) de un PBS depender, en parte, de los datos clnicos y no clnicos generados con un producto bioteraputico de referencia ya autorizado (PBR). Estas recomendaciones pueden ser adoptadas en su totalidad
o parcialmente a nivel mundial por las ARN, o ser utilizadas como base para establecer marcos normativos
nacionales para la autorizacin de comercializacin o registro sanitario de estos productos.
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
3. mbito de aplicacin
Esta gua es aplicable a productos bioteraputicos bien definidos y caracterizados, tales como las protenas teraputicas derivadas de ADN recombinante.
Las vacunas, los productos derivados del plasma y sus anlogos recombinantes han sido excluidos del
alcance de este documento. Las guas y recomendaciones de la OMS relacionadas con estos productos se
encuentran disponibles en la siguiente pgina web: http:/www.who.int/biologicals/areas/en.
4. Glosario
Las siguientes definiciones se aplican a los trminos utilizados en estas recomendaciones aunque pueden tener significados distintos en otros contextos.
comparacin en igualdad de condiciones
Comparacin directa de las propiedades del PBS con el PBR en el mismo estudio.
ejercicio de comparabilidad
Comparacin en igualdad de condiciones entre un producto bioteraputico y un producto bioteraputico
innovador previamente autorizado, con el objetivo de establecer su similaridad en cuanto a calidad,
seguridad y eficacia. Los productos deben compararse en el mismo estudio y utilizando los mismos
procedimientos.
equivalente
Igual o prcticamente idntico en cuanto al parmetro estudiado. Se considera que dos productos
medicinales tienen una eficacia equivalente cuando presentan una eficacia similar (ni mayor ni menor) y
las diferencias observadas no tienen relevancia clnica.
principio activo
El ingrediente farmacutico activo y las molculas asociadas que pueden formularse posteriormente,
con los excipientes, para producir el medicamento. Puede estar compuesto por el producto deseado,
las sustancias relacionadas con el producto, y las impurezas relacionadas con el producto y el proceso.
Tambin puede contener otros componentes, tales como soluciones amortiguadoras.
farmacovigilancia
La ciencia y las actividades relacionadas con la deteccin, la evaluacin, el conocimiento y la prevencin
de los efectos adversos u otros problemas relacionados con el medicamento.
impureza
Cualquier componente presente en el principio activo o el medicamento que no sea el producto deseado,
una sustancia relacionada con el producto o el excipiente incluidos los componentes amortiguadores.
Puede estar relacionada con el proceso de produccin o con el producto.
inmunogenicidad
La capacidad de una sustancia para desencadenar una respuesta o reaccin inmunitarias (por ejemplo:
desarrollo de anticuerpos especficos, respuesta de los linfocitos T, reacciones de tipo alrgica o
anafilctica).
medicamento
Un tipo de producto farmacutico que contiene un principio activo, generalmente asociado a excipientes.
medicamento genrico
Un medicamento genrico contiene el mismo ingrediente farmacutico activo y es bioequivalente a un
medicamento innovador (comparador). Dado que los medicamentos genricos son idnticos en lo que
se refiere al principio activo, la dosis, la potencia, la va de administracin, la seguridad, la eficacia y la
indicacin de uso, pueden sustituir al producto innovador.
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
no inferior
Clnicamente no inferior al innovador (comparador) para el parmetro estudiado. Un ensayo clnico
de no inferioridad es aquel que tiene como objetivo primario demostrar que la respuesta del producto
sujeto a investigacin no es clnicamente inferior a la obtenida con el comparador dentro de un margen
especificado previamente.
producto bioteraputico bien establecido
Producto bioteraputico bien establecido es aquel que ha sido comercializado durante un perodo de
tiempo apropiado, con calidad, eficacia y seguridad comprobadas.
producto bioteraputico de referencia (PBR)
Un producto bioteraputico de referencia es el utilizado como comparador en los estudios de comparabilidad
en igualdad de condiciones con el producto bioteraputico similar, a fin de demostrar su similaridad en
trminos de calidad, seguridad y eficacia. Slo un producto innovador que haya sido autorizado sobre la
base de un expediente o dossier de registro completo puede ser utilizado como PBR. El trmino no se
refiere a patrones de medicin tales como los patrones internacionales, nacionales o farmacopicos o a
estndares de referencia.
producto bioteraputico similar (PBS)
Producto bioteraputico similar en trminos de calidad, seguridad y eficacia a un producto bioteraputico
de referencia (PBR) autorizado previamente.
producto innovador
Medicamento que ha sido autorizado por la Autoridad Reguladora Nacional (ARN) sobre la base de un
expediente completo de registro; es decir, la indicacin o las indicaciones de uso fueron autorizadas
sobre la base de datos completos de calidad, eficacia y seguridad.
similaridad
Ausencia de diferencias relevantes en cuanto al parmetro estudiado.
10
5. Consideraciones cientficas y concepto

para la autorizacin de comercializacin
(registro sanitario) de PBS
El marco normativo para la autorizacin de la comercializacin de medicamentos genricos est bien
establecido en la mayora de los pases. La demostracin de la similitud estructural y la bioequivalencia del
medicamento genrico en relacin con el producto de referencia resulta adecuada para inferir (concluir) la
equivalencia teraputica entre el producto genrico y el producto de referencia. Sin embargo, este esquema se
considera inapropiado para la autorizacin de los PBS, ya que los productos bioteraputicos generalmente se
componen de entidades relativamente ms grandes y complejas, que resultan ms difciles de caracterizar. As
mismo los PBS son fabricados y controlados de acuerdo a su propio desarrollo, ya que el fabricante de un PBS
generalmente no suele tener acceso a toda la informacin necesaria sobre la fabricacin del producto innovador. Sin embargo, pequeas diferencias en el proceso de fabricacin pueden afectar a la farmacocintica, la
farmacodinamia, la eficacia o la seguridad de los productos bioteraputicos. Es por ello, que existe acuerdo en
que el mtodo habitualmente utilizado para autorizar los medicamentos genricos, considerando nicamente
estudios de bioequivalencia, no resulta cientficamente apropiado para la autorizacin de los PBS.
La toma de decisiones para la autorizacin de comercializacin (registro sanitario) de los PBS debera
estar basada en evidencias cientficas. Es responsabilidad del fabricante de un PBS el aportar la evidencia
necesaria para sustentar todos los aspectos de una solicitud de autorizacin de comercializacin. Como en
cualquier programa de desarrollo de medicamentos, el desarrollo de un PBS comprende un enfoque escalonado que debe comenzar con la caracterizacin y la evaluacin de los atributos de calidad del producto, seguida
de estudios no clnicos y clnicos. La caracterizacin completa y la comparacin a nivel de calidad constituyen
la base para la posible reduccin de datos en el desarrollo no clnico y clnico. Si se observan diferencias entre
el PBS y el PBR en cualquier fase, las razones subyacentes de esas diferencias deben ser investigadas. Las
diferencias observadas deben ser siempre explicadas y justificadas y pueden requerir la aportacin de datos
adicionales (por ejemplo, datos relativos a la seguridad).
Adems de los datos de calidad, los PBS requieren la aportacin de datos no clnicos y clnicos generados con el propio producto. La cantidad de datos no clnicos y clnicos considerados necesarios depender
del producto o la clase de productos, del grado de caracterizacin posible asumido mediante el empleo de
mtodos analticos de ltima generacin, de las diferencias observadas o potenciales entre el PBS y el PBR, y
de la experiencia clnica con esa clase de productos (por ejemplo, cuestiones de seguridad o inmunogenicidad
para una indicacin especfica). De lo expuesto resulta claramente necesario un enfoque de caso por caso
para cada clase de producto.
Un PBS tiene como propsito el ser similar a un producto bioteraputico autorizado para el cual existe
evidencia substancial de su seguridad y eficacia. La posibilidad de que un PBS pueda ser autorizado sobre
la base de datos no clnicos y clnicos reducidos, depende de la comprobacin de su similaridad con un PBR
apropiado mediante un ejercicio de comparabilidad. Los fabricantes deben demostrar un total conocimiento
de su producto, consistencia y robustez del proceso de fabricacin, y presentar un expediente completo de
calidad que incluya la caracterizacin completa del producto. El ejercicio de comparabilidad entre el PBS y el
PBR en cuanto a la calidad representa un elemento adicional al tradicional expediente completo de calidad.
Por ello, la reduccin de los requerimientos de datos slo es posible para los aspectos no clnicos y/o clnicos
del programa de desarrollo. La forma farmacutica y la va de administracin del PBS deben ser las mismas
que las del PBR.
Los estudios deben ser de tipo comparativo y emplear estrategias (mtodos) que sean suficientemente
sensibles para detectar las potenciales diferencias entre el PBS y el PBR. Los principales estudios clnicos
deben utilizar la formulacin definitiva derivada del material correspondiente al proceso final del PBS. De lo
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
11
contrario, se requerirn datos probatorios adicionales de la comparabilidad para demostrar que el PBS que se
va a comercializar es equivalente al utilizado en los principales estudios clnicos.
Si la similaridad entre el PBS y el PBR ha podido ser demostrada en forma convincente, el PBS puede
ser autorizado para su uso en otras indicaciones clnicas del PBR que no hayan sido directamente puestas a
prueba en los ensayos clnicos, en la medida que el fabricante proporcione una justificacin cientfica apropiada para ese tipo de extrapolacin (vase la seccin 10.7). Si durante el ejercicio de comparabilidad fueran
observadas diferencias significativas entre el PBS y el PBR elegido, ello sera un indicio de que los productos
no son similares pudiendo ser necesario requerirse la aportacin de mas datos no clnicos y clnicos para sustentar la solicitud de autorizacin de comercializacin (registro sanitario).
Ejercicio de comparabilidad
El ejercicio de comparabilidad de un PBS est diseado para demostrar que ste tiene atributos de calidad muy similares cuando es comparado con el PBR. Sin embargo, tambin incluye estudios no clnicos y clnicos para proporcionar un conjunto integrado de datos comparables. Los datos de comparabilidad en cuanto a
calidad se pueden considerar como un conjunto de datos adicionales a los que normalmente se requieren para
un producto innovador desarrollado como un producto nuevo e independiente. Esta es la base para reducir los
requisitos de datos no clnicos y clnicos.
Aunque las comparaciones en materia de calidad se efectan en diversos puntos de la solicitud o el
expediente de calidad, se debe distinguir entre los requisitos de datos de calidad habituales y los presentados
como parte de los ejercicios de comparabilidad. Podra ser de utilidad presentarlos como una seccin distinta
del mdulo de calidad.
12
6. Principios clave para la autorizacin de

comercializacin (registro sanitario) de PBS
a. El desarrollo de un PBS involucra uno o ms ejercicios de comparabilidad escalonados que comienzan con
la comparacin de las caractersticas de calidad del PBS y el PBR. Demostrar la similaridad de un PBS
con un PBR en cuanto a calidad constituye un requisito previo para la reduccin del conjunto de datos no
clnicos y clnicos requeridos para el otorgamiento de autorizaciones. Despus de cada una de las fases
del ejercicio de comparabilidad, debe evaluarse la decisin de seguir adelante con el desarrollo del PBS.
b. La base para la autorizacin de un producto como PBS depende de la demostracin de su similaridad con
un PBR adecuado en cuanto a parmetros de calidad, no clnicos y clnicos. La decisin de autorizar un
producto como PBS se debe basar en la evaluacin del conjunto de datos para cada uno de estos parmetros.
c.
Si se observan diferencias relevantes en los estudios de calidad, no clnicos o clnicos, es probable que
el producto no satisfaga los requisitos de un PBS y en consecuencia es posible que se requiera ampliar
el conjunto de datos no clnicos y clnicos para sustentar la solicitud de autorizacin. Estos productos, tal
como se encuentra definido en estas recomendaciones no deben ser considerados PBS.
d. Si los ejercicios o estudios de comparabilidad con el PBR no son llevados a cabo durante todo el proceso
de desarrollo, tal como se encuentra descrito en las recomendaciones de este documento, el producto final
no puede ser denominado PBS.
e. Los PBS no son medicamentos genricos y, por tanto, muchas de las caractersticas asociadas con el
proceso de autorizacin no son por lo general aplicables.
f.
Igual que con otros productos bioteraputicos, los PBS requieren de un seguimiento regulatorio efectivo
para gestionar sus riesgos potenciales y potenciar al mximo sus beneficios.
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
13
7. Producto bioteraputico de referencia

La informacin completa sobre el PBR proporciona la base para establecer el perfil de seguridad, calidad
y eficacia con que se compara el PBS. El PBR tambin proporciona la base para determinar la dosis y la va
de administracin, y es utilizado en los estudios de comparabilidad requeridos para sustentar la solicitud de
autorizacin (registro sanitario). La demostracin de un nivel aceptable de similaridad entre el PBS y el PBR
proporciona la justificacin para la utilizacin de un conjunto reducido de datos no clnicos y clnicos para sustentar la solicitud de autorizacin de la comercializacin del PBS. En consecuencia, el PBR es esencial para
la autorizacin de un PBS.
Para sustentar la autorizacin de un PBS, se debe demostrar la similaridad del PBS con el PBR mediante
comparaciones en igualdad de condiciones con el PBR. A lo largo de todo el ejercicio de comparabilidad se
debe usar el mismo PBR.
La eleccin de un PBR es de importancia fundamental para la evaluacin del PBS. El fabricante del PBS,
debe justificar la eleccin de un determinado PBR en la solicitud de autorizacin. Tradicionalmente, las ARN
han requerido la utilizacin de un producto de referencia autorizado a nivel nacional para el registro sanitario de
los medicamentos genricos. Esta prctica puede que no sea factible en los pases que no cuentan con PBR
autorizados. Puede que sea necesario entonces que las ARN consideren la posibilidad de establecer criterios
adicionales para valorar si es aceptable utilizar un PBR autorizado o suministrado en otros pases. Uno de los
factores que deber ser considerado en ese caso es el uso de productos de referencia de eficacia y seguridad
comprobada en una determinada poblacin. Otro parmetro a tener en cuenta podr ser la experiencia de
comercializacin adems de la duracin y el uso comercial.
Consideraciones que se deben tener en cuenta para la eleccin de un producto

bioteraputico de referencia
Dado que la eleccin de un PBR es esencial para el desarrollo de un PBS, se deben tener en cuenta los
siguientes puntos:
El PBR debe haber sido comercializado durante un tiempo apropiado y tener un volumen de comercializacin tal que la demostracin de similaridad a este producto ponga de relevancia un cuerpo sustancial de datos aceptables respecto a su seguridad y eficacia.
El fabricante debe demostrar que el PBR elegido es apropiado para sustentar la solicitud de autorizacin de comercializacin del PBS.
El PBR debe haber sido autorizado sobre la base de datos completos de calidad, seguridad y eficacia.
Por consiguiente, un PBS no debe considerarse elegible como PBR.
Debe emplearse el mismo PBR en todo el proceso de desarrollo del PBS (es decir, en la comparacin
de calidad y en los estudios no clnicos y clnicos).
Se debe demostrar la similaridad entre el principio activo del PBS y el PBR.
La forma farmacutica y la va de administracin del PBS deben ser las mismas que las del PBR.
Se deben tener en cuenta los siguientes factores en la eleccin de un PBR comercializado en otra
jurisdiccin.
El PBR debe estar autorizado y comercializado ampliamente en otra jurisdiccin que cuente con un
marco normativo y principios bien establecidos, y con una experiencia considerable en la evaluacin
de productos bioteraputicos y actividades de farmacovigilancia.
La aceptacin de un PBR para la evaluacin de un PBS en un pas no implica su aprobacin por parte
de la ARN para que sea utilizado en ese pas.
14
8. Calidad
Con objeto de poder reducir el volumen de datos no clnicos y clnicos requeridos para la autorizacin del
PBS, es imprescindible llevar a cabo una comparacin de calidad que demuestre la similaridad molecular entre
el PBS y el PBR, tal que permita justificar la prediccin de que el perfil de seguridad y eficacia clnica del PBR
tambin puede aplicarse al PBS. Idealmente, el desarrollo de un PBS debe incluir la caracterizacin cuidadosa
de varios lotes representativos del PBR y el posterior diseo de un proceso de fabricacin que reproduzca un
producto muy similar al PBR en todos los atributos de calidad clnicamente relevantes; es decir, en todos los
atributos del producto que puedan repercutir en el desempeo clnico. En general, un PBS es obtenido a partir
de un banco maestro de clulas distinto e independiente utilizando procesos de fabricacin y control independientes. Estos deben ser seleccionados y diseados de manera que satisfagan los criterios necesarios de
comparabilidad. Tanto para el principio activo como para el medicamento, siempre se requiere un expediente
completo de calidad que cumpla con las normas requeridas por la ARN para los productos innovadores.
El mayor conocimiento de la relacin entre las propiedades bioqumicas, fisicoqumicas y biolgicas del
producto y sus resultados clnicos facilitar el desarrollo de un PBS. Dada la naturaleza heterognea de las
protenas (especialmente las que presentan extensas modificaciones postraslacionales, como las glucoprotenas), las limitaciones de algunas tcnicas analticas y la naturaleza generalmente impredecible de las consecuencias clnicas de las diferencias menores en sus propiedades estructurales o fisicoqumicas, el ejercicio de
la comparabilidad deber llevarse a cabo independientemente para cada producto. Por ejemplo, la oxidacin
de determinados residuos de metionina en una protena tal vez no repercuta en su actividad clnica, mientras
que en otra protena puede reducir significativamente su actividad biolgica intrnseca, o puede aumentar su
inmunogenicidad. Por lo tanto, se deberan evaluar las diferencias de los niveles de oxidacin de la metionina
en el PBR y el PBS y, si se detectan diferencias, evaluar y analizar su importancia clnica. Con objeto de establecer la similaridad, el fabricante debe llevar a cabo una caracterizacin completa fisicoqumica y biolgica del
PBS mediante comparaciones en igualdad de condiciones con el PBR. Se deben evaluar todos los aspectos
de la calidad y la heterogeneidad del producto (vase ms adelante el apartado correspondiente a la caracterizacin).
Un alto grado de similaridad entre el PBS y el PBR constituye la base para reducir los requisitos no clnicos y clnicos para la autorizacin. Sin embargo, es probable que puedan encontrarse algunas diferencias, por
ejemplo, diferencias indebidas a impurezas o excipientes. Estas diferencias deben ser evaluadas en cuanto a
su posible potencial impacto en la seguridad y la eficacia clnicas del PBS y aportar la justificacin correspondiente, por ejemplo, resultados de estudios propios o datos bibliogrficos, con el objeto de que tales diferencias
puedan ser consideradas. Las diferencias de relevancia clnica desconocida, en particular aquellas relacionadas con la seguridad, tal vez tengan que ser abordadas mediante estudios adicionales pre o pos comercializacin. Las diferencias en los atributos de calidad que puedan repercutir en la actividad clnica influirn en la
valoracin de la conveniencia de que el producto se denomine PBS. Por ejemplo, si se observan diferencias
en los perfiles de glicosilacin que alteran la biodistribucin del producto, modificando con ello el esquema de
dosificacin, el producto no podr considerarse como un PBS. Otras diferencias entre el PBS y el PBR podran
ser consideradas aceptables, no requirindose evaluaciones adicionales no clnicas o clnicas. Por ejemplo,
podra ser previsible que una protena teraputica con niveles bajos de agregados proticos ostentara un
mejor perfil de seguridad que el PBR y no necesitara una evaluacin clnica adicional. De la misma manera,
si se tuviese conocimiento y estuviese suficientemente documentada la heterogeneidad de los aminocidos
terminales del PBR, sin que ello afectare la bioactividad, la distribucin, o la inmunogenicidad del PBR u otros
productos similares de su clase, es probable que no sea necesario llevar a cabo estudios adicionales de seguridad o eficacia sobre la base de esta heterogeneidad del PBR y el PBS.
El fabricante del PBS, al no disponer de un principio activo para el PBR, generalmente emplear un
medicamento comercial para realizar el ejercicio de comparabilidad. El medicamento comercial, por definicin,
ser una forma farmacutica final que contendr el(los) principio(s) activo(s) formulado(s) con excipientes. Se
debe verificar que estos no interfieran con los mtodos analticos y puedan repercutir en los resultados de los
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
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ensayos. Si para caracterizar el principio activo del PBR, resultare necesario purificarlo a partir de un medicamento formulado de referencia, debern llevarse a cabo estudios que demuestren que la heterogeneidad del
producto y los atributos relevantes de la fraccin activa no se ven afectados por el proceso de aislamiento. El
enfoque empleado para aislar y comparar el PBS con el PBR debe estar justificado y demostrar con datos que
es apropiado para la finalidad propuesta. Siempre que sea posible, el producto debe someterse a prueba con
y sin manipulacin.
8.1. Proceso de fabricacin

La fabricacin de un PBS se debe basar en un proceso de produccin diseado integralmente y que
tenga en cuenta todas las recomendaciones pertinentes. El fabricante debe demostrar la consistencia y la
robustez del proceso de fabricacin mediante la implementacin de Buenas Prcticas de Fabricacin (5),
procedimientos modernos de control y garanta de la calidad, controles en proceso y validacin de procesos.
El proceso de fabricacin debe cumplir con las mismas normas requeridas por las ARN para los productos innovadores. El proceso de fabricacin debe ser optimizado para reducir al mnimo las diferencias entre el PBS
y el PBR con objeto de:
a) reducir tanto como sea posible los requisitos de pruebas clnicas del PBS con base en los antecedentes clnicos del PBR y
b) minimizar cualquier impacto predecible en materia de seguridad y eficacia clnicas del producto.
Algunas diferencias entre el PBS y el PBR son esperables y pueden ser consideradas aceptables, con la
condicin de que se justifique apropiadamente que no repercuten en el desempeo clnico.
Se entiende que un fabricante que desarrolla un PBS no tiene acceso a los detalles confidenciales del
proceso de fabricacin del PBR, de tal manera que el proceso seguido ser diferente del proceso autorizado
para el PBR (a menos que exista un acuerdo contractual con el fabricante del PBR). El proceso de fabricacin
de un PBS debe emplear conocimientos cientficos y tecnologa de vanguardia para lograr un PBS de alta
calidad que sea lo ms similar posible al PBR. Ello incluir la amplia evaluacin del PBR antes de elaborar el
proceso de fabricacin del PBS. El fabricante del PBS debe recopilar toda la informacin disponible del PBR
en cuanto al tipo de clula husped, la formulacin y el sistema de cierre de los envases empleado para su
comercializacin. Si corresponde, a continuacin, el fabricante del PBS debe determinar el potencial impacto
de la modificacin de cualquiera de estos elementos en la calidad, la seguridad y la eficacia del producto basado en la evidencia disponible proveniente de informacin pblica, experiencia y sobre la experiencia en el uso
previo del PBR. Se alienta al fabricante del PBS a que aplique estos conocimientos en el diseo del proceso
de fabricacin. La justificacin para la aceptacin de estas diferencias se debe basar en datos experimentales
cientficos y clnicos consolidados, ya sea que correspondan al PBS o al PBR.
Por lo general, el producto se debe expresar y producir en el mismo tipo de clulas husped que el PBR
(por ejemplo, E. coli, clulas CHO, etc.) para reducir al mnimo la posibilidad de cambios importantes en los
atributos esenciales de calidad de la protena y evitar la introduccin de ciertos tipos de impurezas relacionadas con el proceso (por ejemplo, protenas de las clulas husped, endotoxinas, mananos de levaduras) que
pudieran repercutir en los resultados clnicos y la inmunogenicidad. El tipo de clulas husped para la fabricacin del PBS solo se debe cambiar si el fabricante puede demostrar convincentemente que la estructura de
la molcula no se ver afectada o que el perfil clnico del producto no cambiar. Por ejemplo, la somatropina
producida en clulas de levadura parece tener caractersticas similares a la somatropina expresada en E. coli.
Sin embargo, en la mayora de los casos, el uso de un tipo diferente de clulas husped no ser factible para
las glicoprotenas, ya que los perfiles de glicosilacin varan significativamente entre los diferentes tipos de
clulas husped.
Siempre debe proporcionarse una descripcin y conjunto de datos completos que describa el proceso de
fabricacin, comenzando con el desarrollo de los vectores de la expresin y los bancos de clulas, el cultivo
celular / fermentacin, la recoleccin (cosechas), las reacciones de purificacin y modificacin, el proceso de
llenado del granel o del producto final y el almacenamiento. Deben encontrarse documentados los estudios de
desarrollo realizados para establecer y validar la forma farmacutica, la formulacin, el sistema de cierre del
16
envase (incluida su integridad para prevenir la contaminacin microbiana) y las instrucciones de uso (vanse
las recomendaciones relevantes, como las de la Conferencia Internacional de Armonizacin, ICH por sus siglas
en ingls).
8.2. Caracterizacin
Se debe llevar a cabo la caracterizacin cuidadosa tanto del PBR como del PBS mediante el uso de
tcnicas analticas bioqumicas, biofsicas y biolgicas adecuadas de ltima generacin. Se deben facilitar
detalles del(los) principio(s) activo(s) (es decir, del producto deseado), en cuanto a las estructuras primaria y
de alto orden, las modificaciones postraslacionales (incluyendo pero no limitndose a las glicoformas), la actividad biolgica, la pureza, las impurezas, las sustancias (variantes) relacionadas con el producto (activo) y las
propiedades inmunoqumicas, si corresponde.
Cuando se lleva a cabo un ejercicio de comparabilidad, se requiere de la realizacin de estudios de caracterizacin en igualdad de condiciones para comparar el PBS y el PBR. Las estructuras primarias del PBS y
el PBR deben ser idnticas.
Si se observan diferencias entre el PBS y el PBR, se debe evaluar su posible repercusin en la seguridad
y la eficacia del PBS. Se deben considerar con antelacin los lmites predefinidos. La evaluacin de los resultados debe incluir la investigacin de las diferencias observadas entre el PBS y el PBR. Esta determinacin
se basar en el conocimiento de la relacin existente entre los atributos de calidad del producto y la actividad
clnica del PBR y los productos relacionados, los antecedentes clnicos del PBR y las diferencias entre lotes
comerciales del PBR. Por ejemplo, se deben justificar atributos de calidad tales como la composicin y el perfil
de glicosilacin, la actividad biolgica que est relacionada con la actividad clnica, y la capacidad de unin al
receptor.
Al llevar a cabo una determinacin de la similaridad, se deben tener en cuenta las limitaciones analticas
de cada tcnica empleada para caracterizar el producto (por ejemplo, los lmites de sensibilidad y el poder de
resolucin). Se deben proporcionar datos brutos representativos para todos los mtodos analticos complejos
(por ejemplo, reproducciones de geles de alta calidad, cromatogramas, etc.) adems de los datos aportados en
tablas que resuman el conjunto completo de datos y muestren los resultados de todos los anlisis de liberacin
y caracterizacin llevados a cabo con el PBS y el PBR.
Cuando se lleva a cabo el ejercicio de comparabilidad, se deben tener en cuenta los siguientes criterios:
8.2.1. Propiedades fisicoqumicas

La caracterizacin fisicoqumica debe incluir la determinacin de las estructuras primaria y de alto orden
(secundaria, terciaria, cuaternaria) mediante mtodos analticos apropiados (por ejemplo, espectrometra de
masas, resonancia magntica nuclear, RMN) y otras propiedades biofsicas. En las protenas existe un grado
inherente de heterogeneidad estructural como consecuencia del proceso de biosntesis, de tal manera que
el PBR y el PBS probablemente contengan una mezcla de formas postraduccionales modificadas. Se deben
llevar a cabo los esfuerzos apropiados para investigar, detectar y cuantificar estas formas.
8.2.2. Actividad biolgica

La actividad biolgica es la facultad o capacidad especfica del producto de lograr un efecto biolgico
definido. Se utiliza para mltiples propsitos en la evaluacin de la calidad del producto y constituye un requisito para la caracterizacin y el anlisis por lotes. Lo ideal es que el anlisis biolgico refleje el mecanismo de
accin de la protena y sirva por lo tanto de vnculo con la actividad clnica. Un anlisis biolgico constituye
una medida de la calidad de la funcin del producto protico y se puede usar para determinar si una variante
del producto tiene el nivel apropiado de actividad (es decir, una sustancia relacionada con el producto) o es
inactivo (y por consiguiente se define como impureza). El anlisis biolgico tambin complementa los anlisis
fisicoqumicos al confirmar la correcta estructura de alto orden de la molcula. Por tanto, el uso de uno o ms
anlisis biolgicos relevantes de precisin y exactitud apropiadas constituye un procedimiento importante para
confirmar la ausencia de una diferencia funcional significativa entre el PBS y el PBR.
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
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Cuando de trata de un producto con mltiples actividades biolgicas, los fabricantes deben realizar, como
parte de la caracterizacin del producto, un conjunto de anlisis funcionales relevantes diseados para evaluar
las distintas actividades del producto. Por ejemplo, ciertas protenas poseen mltiples dominios funcionales
que expresan actividades enzimticas y de fijacin a un receptor. En estos casos, los fabricantes deben evaluar y comparar todas las actividades funcionales relevantes del PBS y el PBR.
La potencia es la medida cuantitativa de la actividad biolgica. Como parte de la especificacin de un
principio activo y/o medicamento se debe llevar a cabo un anlisis relevante y validado de su potencia. Los
resultados del anlisis de la potencia se deben proporcionar y expresar en unidades de actividad. Si es posible
(por ejemplo, en anlisis bioqumicos in vitro, como los anlisis enzimticos o los anlisis de fijacin), los resultados se pueden expresar como actividades especficas (por ejemplo, unidades/mg de protena). Los anlisis
deben ser calibrados contra un patrn nacional o internacional o un reactivo de referencia, cuando stos se
encuentren disponibles y resulten apropiados. La OMS proporciona estndares internacionales y reactivos de
referencia, que sirven como fuentes de referencia de la actividad biolgica definida expresada en una unidad
internacional (UI). Los estndares internacionales y los reactivos de referencia estn diseados para la calibracin de los estndares de referencia nacionales (http://www.who.int/biologicals/reference_preparations/
en/). Por consiguiente, para determinar la potencia, se deben usar los patrones internacionales o nacionales
y los reactivos de referencia y expresar los resultados en UI, no debiendo ser utilizados como PBR durante el
ejercicio de comparabilidad.
Los anlisis biolgicos pueden usarse para otros fines distintos a la determinacin de la potencia. Por
ejemplo, la realizacin de un anlisis biolgico relevante resulta esencial para determinar si los anticuerpos
que se desarrollan como respuesta al producto tienen una actividad neutralizante que pueda impactar en la
actividad biolgica del producto y/o sus contrapartes endgenas, de estar presentes (vase la seccin 10.6).
8.2.3. Propiedades inmunoqumicas

Cuando las propiedades inmunoqumicas forman parte de la caracterizacin (por ejemplo, en el caso de
anticuerpos o productos basados en anticuerpos), el fabricante debe confirmar que el PBS es equivalente al
PBR en cuanto a su especificidad, afinidad, cintica de unin y funcionalidad del Fc, si corresponde.
8.2.4. Impurezas
Dado el limitado acceso a toda la informacin necesaria sobre el proceso de fabricacin y sobre el principio activo biolgico del producto innovador, se admite que la evaluacin de la similaridad de los perfiles de
impureza del PBS y el PBR ser generalmente difcil. No obstante ello, es preciso detectar y cuantificar mediante tecnologa de vanguardia las impurezas relacionadas con el proceso y el producto y compararlas entre
el PBS y el PBR. Es previsible que existan algunas diferencias ya que las protenas se producen mediante diferentes procesos de fabricacin. Si se observan diferencias significativas en el perfil de impureza entre el PBS
y el PBR, se debe evaluar su posible repercusin en la eficacia y la seguridad, incluida la inmunogenicidad.
Es fundamental contar con tcnicas de anlisis apropiadas para las impurezas relacionadas con el proceso,
especficas para la lnea celular empleada en la produccin.
8.3. Especificaciones
Las especificaciones se emplean para comprobar en forma rutinaria la calidad del principio activo biolgico y del medicamento, mas que para su caracterizacin total. Igual que con cualquier otro producto bioteraputico, las especificaciones de un PBS se deben determinar segn lo descrito en las recomendaciones y
las monografas establecidas, en caso de que existan. Es preciso sealar que las monografas farmacopicas
pueden proporcionar nicamente un conjunto mnimo de requisitos para un producto particular y podran ser
requeridos otros parmetros de prueba adicionales. Se debe proporcionar y justificar la referencia a los mtodos analticos empleados y los lmites aceptables para cada parmetro de prueba del PBS. Se deben validar
todos los mtodos analticos a los que se hace referencia en la especificacin; debiendo estar documentada
la validacin correspondiente.
18
Las especificaciones de un PBS no sern las mismas que las del PBR, ya que tanto los procesos de
fabricacin como los procedimientos analticos y los laboratorios encargados de realizar los anlisis sern
diferentes. No obstante ello, las especificaciones deben captar y controlar los atributos importantes de calidad
del PBR de los que se tenga conocimiento (por ejemplo, identidad correcta; pureza, potencia; heterogeneidad
molecular en cuanto al tamao, carga e hidrofobicidad, si fuera pertinente; grado de sialilacin; nmero de
cadenas polipeptdicas individuales; glicosilacin de un dominio funcional; niveles de agregacin; impurezas
tales como protenas de clulas husped y ADN); la determinacin de las especificaciones se debe basar en la
experiencia del fabricante en relacin con el PBS (por ejemplo, los antecedentes de fabricacin; la capacidad
de anlisis; el perfil de seguridad y eficacia del producto) y los resultados experimentales obtenidos mediante
los ensayos y la comparacin entre el PBS y el PBR. Para determinar las especificaciones se deben emplear
lotes suficientes de PBS. El fabricante debe demostrar, siempre que sea posible, que los lmites fijados para
una determinada especificacin no son significativamente mayores que el margen de variabilidad del PBR
durante su perodo de vida til, a menos que lo justifique.
8.4. Tcnicas analticas

Aunque la capacidad de los mtodos analticos para caracterizar las protenas se ha incrementado extraordinariamente en las ltimas dcadas, todava existen obstculos para caracterizar completamente los
productos bioteraputicos complejos. Es necesaria una batera de anlisis de vanguardia para determinar
la estructura, la funcin, la pureza y la heterogeneidad de los productos. Los mtodos empleados deben separar y analizar diferentes variantes del producto con base en las diferentes propiedades qumicas, fsicas y
biolgicas subyacentes de las molculas proteicas. Por ejemplo, PAGE, cromatografa de intercambio inico,
isoelectroenfoque, electroforesis capilar, son todas tcnicas de separacin de las protenas basadas en la carga, pero la llevan a cabo en condiciones diferentes y con base en propiedades fisicoqumicas diferentes. Como
consecuencia, puede ser que un mtodo detecte variantes que otro mtodo no detecte. La investigacin de la
comparabilidad debe ser lo ms amplia posible para reducir al mnimo la posibilidad de diferencias no detectadas entre el PBR y el PBS que puedan repercutir en la actividad clnica. Al llevar a cabo una determinacin
de la similaridad entre un PBS y un PBR, se deben tener en cuenta las limitaciones analticas de cada tcnica
(por ejemplo, los lmites de sensibilidad o la capacidad resolutiva).
La medicin de los atributos de calidad en los estudios de caracterizacin (a diferencia de lo que concierne a las especificaciones) no requiere necesariamente la realizacin de anlisis validados, pero deben
ser anlisis cientficamente consistentes y calificados; es decir, deben proporcionar resultados significativos y
fiables. Los mtodos usados para medir los atributos de calidad para la liberacin de los lotes deben validarse
de conformidad con las recomendaciones pertinentes, segn corresponda. En la solicitud de autorizacin, se
debe proporcionar una descripcin completa de las tcnicas analticas empleadas para la liberacin y la caracterizacin del producto.
8.5. Estabilidad
Los estudios de estabilidad deben cumplir las directrices pertinentes de la ARN. Se deben llevar a cabo
estudios para mostrar los mtodos de liberacin y caracterizacin que son indicadores de la estabilidad del
producto. En general, los estudios de estabilidad se deben resumir en un formato apropiado, tal como tablas,
y deben incluir resultados de estudios de degradacin acelerada y en diversas condiciones de estrs (por
ejemplo, temperatura, luz, humedad, agitacin mecnica). Los estudios de estabilidad acelerada constituyen
un elemento importante de la determinacin de la similaridad entre un PBS y un PBR ya que pueden revelar
propiedades de un producto de otro modo ocultas que justifiquen una evaluacin adicional. Tambin son importantes para determinar las vas de degradacin de un producto proteico. Los resultados obtenidos a partir de
los estudios de estabilidad acelerada pueden indicar la necesidad de controles adicionales en el proceso de fabricacin y durante el transporte y el almacenamiento del producto para garantizar su integridad. Los estudios
de estabilidad acelerada en igualdad de condiciones que comparan el PBS con el PBR sirven para determinar
la similaridad de los productos al mostrar un perfil de degradacin comparable. Sin embargo, actualmente,
las pruebas de estrs llevadas a cabo comparativamente no proporcionan un valor aadido. En la solicitud de
autorizacin se deben proporcionar datos brutos representativos que muestren los perfiles de degradacin del
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
19
producto. Los datos de estabilidad deben servir de apoyo a las conclusiones con respecto a las condiciones de
almacenamiento y transporte recomendadas y el perodo de vida til para el principio activo, el medicamento y
los productos intermedios del proceso, que pueden almacenarse durante perodos significativos. Los estudios
de estabilidad del principio activo se deben llevar a cabo con envases y en condiciones que sean representativos de los reales. Los estudios de estabilidad del medicamento se deben llevar a cabo utilizando el sistema de
envasado y cierre previsto para ese medicamento. Los estudios de estabilidad realizados al tiempo y temperatura reales permitirn determinar las condiciones de almacenamiento autorizadas y el periodo de caducidad
del producto. Estos pueden ser los mismos que los del PBR, o ser distintos.
20
9. Evaluacin no clnica
La parte no clnica de las recomendaciones aborda la evaluacin farmacotoxicolgica del PBS. La determinacin de la seguridad y la eficacia de un PBS requieren generalmente de la obtencin de algunos datos no
clnicos sobre el producto.
9.1. Consideraciones generales

La demostracin de un alto grado de similaridad molecular entre el PBS y el PBR debe reducir significativamente la necesidad de estudios no clnicos puesto que el PBR ya contar con antecedentes clnicos
significativos. Los estudios no clnicos se deben llevar a cabo utilizando la formulacin final del PBS propuesta
para su uso clnico, a no ser que se justifique hacerlo de otra forma.
El diseo de un programa apropiado de estudio no clnico requiere una clara comprensin de las caractersticas del producto. Los resultados de los estudios de caracterizacin fisicoqumica y biolgica se deben
analizar desde el punto de vista de su posible repercusin en la eficacia y la seguridad. Cuando se desarrolla
un PBS es posible que algunas directrices ya existentes sean relevantes y, por tanto, se deben tener en cuenta;
por ejemplo, el documento Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals (ICH, 56)
(6).
Los PBS a menudo requieren la adopcin de mtodos exclusivos de evaluacin de su seguridad en los
estudios no clnicos. Los problemas en la evaluacin no clnica de los PBS, que contienen protenas recombinantes derivadas de la biotecnologa como principio(s) activo(s), a menudo se relacionan con el hecho de que
estos productos:
pueden mostrar actividad farmacodinmica especfica para cada especie de tal manera que a veces
resulta difcil seleccionar una especie pertinente para la evaluacin farmacodinmica y toxicolgica; o
como protenas extraas, en los estudios en animales a largo plazo producirn habitualmente una
respuesta de anticuerpos. Por tanto, los resultados de estudios subcrnicos o crnicos con dosis
repetidas pueden ser difciles de interpretar como consecuencia de la formacin de complejos de anticuerpos con el principio activo.
9.2. Consideraciones especiales

La evaluacin no clnica de un nuevo producto bioteraputico normalmente comprende un amplio espectro de estudios farmacodinmicos, farmacocinticos y toxicolgicos (6). Se considera que la cantidad de
datos no clnicos adicionales requeridos para establecer la seguridad y la eficacia de un PBS depende en gran
medida del producto y de factores relacionados con la clase de sustancia. Algunos de los factores que suelen
llevar a la necesidad de estudios adicionales no clnicos son:
Factores relacionados con la calidad:
-
Diferencias significativas en el sistema de expresin celular en comparacin con el PBR.
Diferencias significativas en los mtodos de purificacin empleados.
La presencia de una mezcla compleja de impurezas menos caracterizadas, relacionadas con el

producto o con el proceso.
Factores relacionados con las propiedades toxicolgicas del principio activo:

-
Se desconoce(n) o apenas se comprende(n) el(los) mecanismo(s) de accin del medicamento.
El principio activo est asociado con toxicidad significativa y/o posee un ndice teraputico estrecho.
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
21
La experiencia clnica con el PBR es limitada.
En dependencia de estos factores, el espectro de estudios requeridos para establecer la seguridad y la

eficacia del PBS puede variar considerablemente y debe definirse caso por caso. Por ejemplo, en el caso de
un principio activo muy complejo, difcil de caracterizar mediante tcnicas analticas y con un ndice teraputico
estrecho, el programa de desarrollo no clnico puede comprender una parte significativa del espectro de estudios descritos en las directrices relevantes, tales como la ICH S66. Por otro lado, cuando se trata de productos
en que el principio activo y el perfil de impurezas se pueden caracterizar bien mediante tcnicas analticas,
que poseen un amplio ndice teraputico y se dispone de una extensa experiencia clnica con ellos, probablemente, el programa de desarrollo no clnico ser ms reducido. Sin embargo, para la evaluacin no clnica de
un PBS, generalmente y como requisito mnimo, se debe realizar un estudio de toxicidad a dosis repetidas en
igualdad de condiciones. Los estudios no clnicos constituyen una parte del ejercicio de comparabilidad. Por
consiguiente, los estudios deben ser de naturaleza comparativa y disearse para detectar diferencias entre el
PBS y el PBR en cuanto a la respuesta generada, y no nicamente la respuesta al PBS en particular. Cualquier
desviacin de este enfoque se deber justificar apropiadamente.
Estudios in vitro:
Normalmente, con objeto de establecer la comparabilidad de la actividad biolgica o farmacodinmica
del PBS y el PBR, se deben llevar a cabo estudios tales como ensayo de unin a un receptor o ensayos celulares (por ejemplo, anlisis de proliferacin celular o citotoxicidad). Este tipo de datos generalmente ya se obtiene a partir de los anlisis biolgicos descritos en la parte del expediente correspondiente a la calidad (vase
el apartado 8.2.2). En la parte no clnica del expediente se puede hacer referencia a estos estudios.
Estudios in vivo:
Los estudios en animales se deben disear para potenciar al mximo la informacin obtenida. Estos estudios deben ser de tipo comparativo (vase ms arriba), se deben realizar en una o ms especies de las que
se sepa que son apropiadas (es decir, en las que el PBR haya mostrado actividad farmacodinmica o toxicolgica) y se debe emplear tecnologa de vanguardia. Si el modelo lo permite, se debe considerar la posibilidad
de supervisar algunos criterios de valoracin tales como:
La actividad biolgica o farmacodinmica pertinente a su aplicacin clnica. Estos datos generalmente
pueden obtenerse de los anlisis biolgicos descritos en la parte del expediente correspondiente a la
calidad (vase el apartado 8.2.2), y en su parte no clnica se puede hacer referencia a estos estudios.
Cuando sea factible, puede evaluarse la actividad biolgica como parte del estudio no clnico de toxicidad a dosis repetidas (descrito a continuacin). Podra prescindirse de la evaluacin in vivo de la
actividad biolgica o farmacodinmica si se dispone de estudios in vitro, que hayan sido validados para
reflejar de manera fiable la actividad farmacodinmica clnicamente pertinente del PBR.
La toxicidad no clnica establecida en al menos un estudio de toxicidad a dosis repetidas en una especie apropiada, que incluya mediciones toxicocinticas. Estas mediciones deben incluir la determinacin y la caracterizacin de las respuestas de anticuerpos, incluidos los ttulos de anticuerpos antiproducto, la reactividad cruzada con protenas endgenas homlogas y la capacidad de neutralizacin
del producto. La duracin de los estudios debe ser suficiente como para permitir la deteccin de las
posibles diferencias entre el PBS y el PBR en cuanto a la toxicidad y las respuestas de anticuerpos.
Adems de constituir una parte del ejercicio de comparabilidad, se considera que el estudio comparativo
de toxicidad a dosis repetidas permite confirmar que no se producir ninguna toxicidad inesperada durante el
uso clnico del PBS. Si se realiza con la forma farmacutica final destinada al uso clnico, el estudio de toxicidad
a dosis repetidas, en principio, permitir la deteccin de la posible toxicidad asociada con el principio activo, as
como con las impurezas relacionadas con el producto y el proceso.
Aunque los modelos animales se consideran de escaso el valor para la prediccin de la inmunogenicidad
en seres humanos, en el estudio de toxicidad a dosis repetidas, si corresponde, se deben incluir determina-
22
ciones de anticuerpos para ayudar a interpretar los datos toxicocinticos y a evaluar, como parte del ejercicio
general de comparabilidad, si existen diferencias importantes en cuanto a la estructura o las impurezas inmunognicas entre el PBS y el PBR (la respuesta inmunolgica puede ser sensible a diferencias no detectadas
por los procedimientos analticos de laboratorio).
Segn la va de administracin, puede ser necesario evaluar la tolerancia local. Si fuera factible, esta
evaluacin puede realizarse como parte del estudio de toxicidad a dosis repetidas descrito.
Con base en la demostracin de la similaridad entre el PBS y el PBR mediante el ejercicio adicional de
comparabilidad llevado a cabo como parte de la evaluacin de la calidad, normalmente no se requieren otros
estudios toxicolgicos sistemticos, como los de seguridad farmacolgica, toxicologa reproductiva, genotoxicidad y carcinogenia, para la evaluacin no clnica de un PBS, a menos que lo exijan los resultados del estudio
de toxicidad a dosis repetidas o del estudio de tolerancia local u otras propiedades toxicas del PBR de las que
se tenga conocimiento (por ejemplo, efectos adversos conocidos del PBR en la funcin reproductiva).
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
23
10. Evaluacin clnica

Los datos clnicos fundamentales se deben generar mediante la utilizacin del producto derivado del
proceso final de fabricacin que constituye el reflejo del producto para el que se solicita la autorizacin de
comercializacin. Cualquier desviacin de esta recomendacin se debe justificar y pueden requerirse datos
adicionales, como los procedentes de estudios farmacocinticos de extrapolacin que comparan los perfiles
farmacocinticos de los productos de las formulaciones previas y finales. Si se producen cambios en el proceso de fabricacin se debe seguir la directriz ICH Q5E (7).
Los estudios clnicos se deben disear con objeto de demostrar una seguridad y una eficacia comparables entre el PBS y el PBR, y por ello requieren el uso de estrategias de puesta a prueba que sean suficientemente sensibles como para detectar diferencias relevantes entre los productos, si las hubiera (vase ms
adelante).
El ejercicio clnico de comparabilidad constituye un procedimiento escalonado que se debe iniciar con los
estudios farmacocinticos y farmacodinmicos, seguidos de los ensayos clnicos fundamentales. Si en cualquier fase se detectan diferencias importantes entre el PBS y el PBR, se deben analizar y justificar las razones.
Si ello no fuera posible, el producto nuevo no puede satisfacer los requisitos de un PBS y se debe contemplar
la necesidad de una solicitud completa de autorizacin de comercializacin (independiente).
10.1. Estudios farmacocinticos

El perfil farmacocintico constituye una parte esencial de la descripcin bsica de un producto medicinal
y siempre debe investigarse. Generalmente, los estudios farmacocinticos se deben realizar para las vas de
administracin solicitadas y con dosis comprendidas en el intervalo teraputico recomendado para el PBR.
Los estudios farmacocinticos deben ser de tipo comparativo y estar diseados para permitir la deteccin
de posibles diferencias entre el PBS y el PBR elegido. Para ello, habitualmente es preferible realizar estudios
farmacocinticos cruzados con dosis nica en una poblacin homognea y utilizar una dosis all donde la sensibilidad para detectar diferencias sea mayor. Por ejemplo, para un producto medicinal de absorcin saturable
(cintica de saturacin), la dosis teraputica ms baja sera muy apropiada, a condicin de que el sistema de
anlisis empleado pueda medir los niveles plasmticos del medicamento resultantes con exactitud y precisin
suficientes. Para reducir la variabilidad no relacionada con las diferencias entre los productos, los estudios farmacocinticos podran realizarse en voluntarios sanos, si se considera tico y cientficamente justificado. Si se
sabe que el principio activo investigado tiene efectos adversos y se considera que los efectos farmacolgicos
o los riesgos son inadmisibles para los voluntarios sanos, podra ser necesario realizar los estudios farmacocinticos en la poblacin de pacientes propuesta.
En general, bastarn los estudios farmacocinticos de dosis nica. Sin embargo, en los casos en que
la farmacocintica dependa de la dosis o del tiempo, y se alcancen concentraciones mucho ms elevadas en
estado estacionario que las previstas segn los datos correspondientes a una dosis nica, una posible diferencia en el grado de absorcin del PBS y el PBR podra ser ms importante en estado estacionario que tras
la administracin de una dosis nica. En esos casos, quiz sea aconsejable que el fabricante lleve a cabo otro
estudio adicional comparativo de dsis mltiples con objeto de garantizar perfiles farmacocinticos similares
tambin en estado estacionario antes de iniciar el ensayo o los ensayos clnicos confirmatorios. En los estudios farmacocinticos en estado estacionario, el esquema de administracin debe emplear preferentemente la
dosificacin habitual ms alta recomendada para el PBR.
El fabricante debe justificar la eleccin de estudios de dosis nica, estudios en estado estacionario o
la determinacin repetida de los parmetros farmacocinticos y la poblacin de estudio. El diseo cruzado
elimina la variabilidad entre sujetos y por consiguiente, en comparacin con el diseo en paralelo, reduce el
tamao de la muestra necesario para mostrar perfiles farmacocinticos equivalentes del PBS y el PBR. Las
fases de tratamiento deben estar separadas por un apropiado periodo de lavado para evitar efectos residuales.
24
El diseo cruzado podra no ser apropiado para los productos medicinales biolgicos con una vida media larga
o para las protenas que probablemente generen la formacin de anticuerpos antiproducto. En los diseos en
paralelo, se debe procurar evitar desequilibrios relevantes en todas las variables pronosticas entre los grupos
de tratamiento que pudieran afectar la farmacocintica del principio activo (por ejemplo, origen tnico, tabaquismo, proporcin de metabolizadores rpidos y lentos en la poblacin de estudio).
La comparacin farmacocintica del PBS y el PBR no solo debe incluir las caractersticas de absorcin y
biodisponibilidad sino tambin las de eliminacin; es decir, la vida media de depuracin y/o eliminacin, ya que
pueden existir diferencias en las tasas de eliminacin del PBS y el PBR.
Se deben definir previamente y justificar apropiadamente los criterios que permiten verificar una farmacocintica similar entre el PBS y el PBR. Es preciso sealar que los criterios aplicados en los estudios clnicos normales de comparabilidad farmacocintica (estudios de bioequivalencia) se formularon para productos
derivados qumicos de administracin oral y puede que no sean necesariamente aplicables a los productos
medicinales biolgicos. Ante la falta de criterios establecidos diseados para la aceptacin de los productos
biolgicos, se suele adoptar el intervalo tradicional de equivalencia de 80 a 125%. Sin embargo, si los intervalos de confianza de 90% del cociente de las medias geomtricas de la poblacin (prueba/referencia) para los
principales parmetros del estudio (generalmente la tasa y el grado de absorcin) estn fuera de este intervalo
tradicional, el PBS todava podra considerarse similar al PBR si existen suficientes datos probatorios de la
similaridad a partir de las comparaciones de calidad, no clnicas, farmacodinmicas, de eficacia y de seguridad.
Para la autorizacin de un PBS, generalmente no se requieren otros estudios farmacocinticos, como los
estudios de interacciones (con principio activos que probablemente se usen concomitantemente) o los estudios
en poblaciones especiales (por ejemplo, nios, ancianos y pacientes con insuficiencia renal o heptica).
Desde siempre, la evaluacin farmacocintica de los productos peptdicos o proteicos ha adolecido de
limitaciones en los mtodos de anlisis, que restan utilidad a estos estudios. Por consiguiente, se debe conceder una especial importancia al mtodo analtico seleccionado y a su capacidad para detectar y seguir el curso
temporal de la protena (la molcula madre o los productos de degradacin) en una matriz biolgica compleja
que contenga muchas otras protenas. Se debe optimizar el mtodo con objeto de obtener una especificidad y
una sensibilidad satisfactorias, y un intervalo de cuantificacin que tenga la exactitud y la precisin adecuadas.
En algunos casos, la presencia de concentraciones cuantificables de protena endgena puede afectar
sustancialmente a la medicin del perfil de concentracin-tiempo de la protena exgena administrada. En tales
casos, el fabricante debe describir y justificar el mtodo empleado para reducir al mnimo la influencia de la
protena endgena en los resultados.
10.2. Estudios farmacodinmicos

Aunque habitualmente se requieren ensayos clnicos comparativos que demuestren una eficacia y una
seguridad similares del PBS y el PBR, podra ser aconsejable que el fabricante, antes de proceder a los ensayos clnicos, compruebe que los perfiles farmacodinmicos sean similares, en particular si se ha detectado una
diferencia de relevancia clnica desconocida en los perfiles farmacocinticos.
En muchos casos, los parmetros farmacodinmicos se investigan en el contexto de estudios combinados farmacocinticos y farmacodinmicos. Tales estudios pueden suministrar informacin til sobre la relacin
entre la dosis o la exposicin y el efecto, en particular si se realizan con diferentes dosis. En los estudios farmacodinmicos comparativos, los efectos farmacodinmicos se deben investigar en una poblacin apropiada
mediante la administracin de una o ms dosis en la porcin escarpada de la curva dosis-respuesta con objeto
de mejorar la deteccin de las posibles diferencias entre el PBS y el PBR. Los marcadores farmacodinmicos
se deben seleccionar con base en su relevancia clnica.
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
25
10.3. Estudios farmacocinticos y farmacodinmicos confirmatorios

Habitualmente, se requieren ensayos clnicos para demostrar una eficacia similar entre el PBS y el PBR.
En ciertos casos, sin embargo, los estudios comparativos farmacocinticos y farmacodinmicos pueden ser
apropiados, a condicin de que:
1) se caractericen adecuadamente las propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas del PBR,
2) como mnimo uno de los marcadores farmacodinmicos est vinculado con la eficacia (por ejemplo,
un aceptado marcador substitutivo de la eficacia) y
3) se haya establecido la relacin entre la dosis o la exposicin, el marcador o los marcadores farmacodinmicos relevantes y la respuesta o la eficacia del PBR.
Los estudios de pinzamiento euglucmico seran un ejemplo de estudios farmacocinticos y farmacodinmicos confirmatorios aceptables para la comparacin de la eficacia de dos insulinas. Por otra parte, el
recuento absoluto de neutrfilos y el recuento de clulas CD34+ son los marcadores farmacodinmicos relevantes de la actividad del factor estimulante de colonias de granulocitos (FEC-G) y podran usarse en estudios
farmacocinticos y farmacodinmicos llevados a cabo en voluntarios sanos para demostrar la similar eficacia
de dos productos medicinales que contuvieran FEC-G.
La poblacin y la dosificacin del estudio deben ser representativas de un sistema de puesta a prueba
de reconocida sensibilidad para detectar posibles diferencias entre el PBS y el PBR. Por ejemplo, en el caso
de la insulina, la poblacin de estudio se debe componer de sujetos no obesos y sanos voluntarios o pacientes
aquejados de diabetes de tipo 1, y no de pacientes obesos resistentes a la insulina aquejados de diabetes de
tipo 2. De lo contrario, sera necesario investigar un apropiado intervalo de dosis para demostrar que el sistema
de puesta a prueba es discriminatorio (8). Adems, deben definirse previamente y justificarse apropiadamente
los intervalos aceptables de verificacin de la similaridad en cuanto a parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos confirmatorios. Si se disean y se llevan a cabo apropiadamente, estos estudios farmacocinticos
y farmacodinmicos suelen ser ms sensibles para detectar posibles diferencias de eficacia que las pruebas
que adoptan criterios de valoracin clnicos.
10.4. Estudios de eficacia

No se requieren estudios de determinacin de dosis para la autorizacin de un PBS. La demostracin de
que la potencia y los perfiles farmacocinticos y farmacodinmicos son comparables proporciona la base para
el uso de la posologa del PBR en el ensayo o los ensayos clnicos confirmatorios.
Habitualmente la eficacia similar del PBS y el PBR elegido tendr que demostrarse en uno o ms ensayos clnicos adecuadamente aleatorizados y controlados, y con la apropiada potencia estadstica. Los principios que deben regir estos ensayos se establecen en las relevantes directrices de la ICH (8-9). Los estudios
clnicos deben ser preferentemente con doble ocultacin o como mnimo con ocultacin para el observador. En
ausencia de cualquier tipo de ocultacin, se requerir una minuciosa justificacin para probar que los resultados del ensayo estn exentos de un sesgo significativo.
Las posibles diferencias entre el PBS y el PBR se deben investigar en un modelo clnico sensible y preferentemente bien establecido. Por ejemplo, en el caso de la hormona del crecimiento (GH, en sus siglas en
ingls), los nios con deficiencia de GH no tratados anteriormente, suelen representar la poblacin de estudio
ms apropiada, en contraposicin a los nios de talla baja sin deficiencia de GH, generalmente menos sensibles a los efectos de la GH. Aunque los pacientes adultos con deficiencia de GH tambin podran considerarse
una poblacin sensible, el criterio de valoracin adoptado para medir los efectos del tratamiento con GH (la
composicin corporal) es menos sensible que el que se utiliza en nios (el crecimiento longitudinal), con lo que
resulta ms difcil definir un margen de equivalencia o no inferioridad.
En principio, los diseos de equivalencia (que requieren un margen de comparabilidad inferior y otro
superior) son claramente preferibles para la comparacin de la eficacia y la seguridad del PBS con el PBR.
Se puede considerar la adopcin de diseos de no inferioridad (que requieren un slo margen) si se justifica
26
apropiadamente. Aunque se pueden utilizar ambos diseos, deben conocerse adecuadamente sus ventajas
y desventajas. Los diseos se deben elegir teniendo en cuenta las posibles ventajas y desventajas posibles
de cada uno (vase la seccin Ventajas y desventajas de los diseos de equivalencia y no inferioridad para
la evaluacin de los PBS). En cuanto a las consideraciones estadsticas, vase ms adelante el apartado
Consideraciones estadsticas para el diseo y el anlisis de los estudios de equivalencia y no inferioridad de
los PBS.
Los mrgenes de equivalencia o no inferioridad deben especificarse previamente y justificarse con base
en su relevancia clnica; es decir, el margen seleccionado debe representar la mxima diferencia en eficacia
que carecera de importara en la prctica clnica. Por tanto, las diferencias en cuanto al tratamiento que se
mantuvieran dentro de este margen seran, por definicin, aceptables, ya que no tendran relevancia clnica.
Una eficacia similar implica que los efectos del tratamiento son similares cuando se emplea la misma
dosificacin; en los ensayos comparativos en igualdad de condiciones, se debe emplear la misma dosificacin
tanto para el PBS como para el PBR. En los casos en que la dosis del producto medicinal se ajusta segn la
respuesta al tratamiento (por ejemplo, la epoetina, la insulina) en lugar de darse a una dosis fija (por ejemplo,
la somatropina en nios con deficiencia de GH), la equivalencia o la no inferioridad se deben demostrar no solo
con respecto a la respuesta al tratamiento sino tambin con respecto a la dosificacin. Para ello, lo mejor es
definir criterios de valoracin coprimarios que incluyan la dosificacin.
En general, los estudios de equivalencia son claramente preferibles para garantizar que el PBS no es
clnicamente menos o ms eficaz que el PBR cuando se emplea la misma dosificacin. Cuando se trata de
productos medicinales con un amplio margen de seguridad, los estudios de no inferioridad tambin podran ser
aceptables. Sin embargo, se debe tener en cuenta que una eficacia no inferior, por definicin, no excluye la
posibilidad de una eficacia superior del PBS en comparacin con el PBR, que, si fuera clnicamente pertinente,
contradira el principio de similaridad.
Por consiguiente, antes de iniciar el estudio clnico confirmatorio, todos los datos de comparacin entre
el PBS y el PBR generados hasta ese momento se deben examinar y analizar cuidadosamente con objeto
de evaluar la similaridad del PBS con el PBR. El estudio confirmatorio marca el ltimo paso del ejercicio de
comparabilidad, y la demostracin previa de la presencia de caractersticas fisicoqumicas, potencia y perfiles
farmacocinticos y farmacodinmicos similares hace que sea poco probable una eficacia superior del PBS en
comparacin con el PBR. Sin embargo, en el caso infrecuente de que, una vez finalizado el estudio, los resultados indicaran realmente una eficacia estadsticamente superior, se debera excluir que esta superioridad
fuera clnicamente significativa y pudiera asociarse con una mayor presencia de acontecimientos adversos si
se prescribiera la misma dosificacin para el PBS que para el PBR. En los estudios de equivalencia, se excluye
la presencia de diferencias clnicamente significativas entre el PBS y el PBR, incluida una eficacia superior,
si el intervalo de confianza de 95% de la diferencia en cuanto al tratamiento se halla totalmente dentro de los
mrgenes bilaterales (superior e inferior) de comparabilidad previamente especificados. En el caso de un estudio de no inferioridad, puede ser ms difcil justificar a posteriori que una eventual eficacia superior no sea
clnicamente significativa.
Independientemente de cual sea el diseo del estudio definido previamente, los resultados reales obtenidos del ensayo o los ensayos clnicos determinarn si el PBS y el PBR se pueden considerar clnicamente
similares. Si se descubren diferencias clnicamente relevantes, el nuevo producto no se debe considerar similar al PBR y se debe desarrollar como un producto independiente.
Mientras que existen varios ejemplos de autorizacin de comercializacin de PBS con base en estudios
de equivalencia (por ejemplo, GH humana recombinante, epoetina y FEC-G en la Unin Europea), la experiencia en materia de estudios de no inferioridad para esta finalidad es limitada y se basa principalmente en
consideraciones tericas. Otra ventaja de la demostracin de una eficacia equivalente (ms que de una eficacia no inferior) es que reforzara la justificacin de una posible extrapolacin de los datos de eficacia a otras
indicaciones del PBR, en particular si se incluyen dosificaciones diferentes a las puestas a prueba en el estudio
clnico (vase la seccin 10.7).
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
27
Ventajas y desventajas de los diseos de equivalencia y

no inferioridad para la evaluacin de los PBS
Un estudio de equivalencia est diseado para confirmar la ausencia de diferencias clnicamente significativas entre el PBS y el PBR. Es el diseo ms apropiado para confirmar que el PBS es equivalente al PBR
conforme al principio de similaridad, ya que un estudio de no inferioridad no excluye la posibilidad de que el
PBS se muestre estadsticamente y clnicamente superior al PBR, lo que contradice el principio de similaridad.
El siguiente cuadro destaca las ventajas y las desventajas de cada diseo.
DISEO
Equivalencia
No inferioridad
VENTAJAS
D E S V E N TA J A S
La demostracin de la equivalencia proporciona una

justificacin slida para la extrapolacin de la eficacia a
otras indicaciones del PBR.
Para obtener la misma potencia estadstica, el estudio

de equivalencia suele requerir una muestra de mayor
tamao que un estudio de no inferioridad.
La experiencia actual en la autorizacin de

comercializacin de PBS se basa en estudios de
equivalencia.
El hallazgo de una eficacia superior conducira al

fracaso del estudio de equivalencia. No habra ninguna
posibilidad de mostrar que la superioridad observada no
es clnicamente pertinente. Sin embargo, podra existir
an la opcin de una solicitud independiente sujeta a la
exigencia de estudios adicionales.
El estudio de no inferioridad requiere un tamao de

muestra ms pequeo para obtener la misma potencia
estadstica que un estudio de equivalencia.
Es difcil justificar a posteriori que el hallazgo de una

eficacia estadsticamente superior no es clnicamente
pertinente. Si se determinara que la superioridad
observada no es clnicamente pertinente, el PBS no se
considerara similar al PBR y se debera desarrollar como
un producto independiente.
El hallazgo de una eficacia superior del PBS en

comparacin con el PBR no conducira al fracaso de
un estudio de no inferioridad, a condicin de que se
pueda demostrar que la superioridad observada no es
clnicamente pertinente.
En todos los casos, sera preciso demostrar que la

eficacia superior del PBS no se asocia con una mayor
presencia de efectos adversos si el PBS se prescribe con
la misma dosificacin que el PBR.
La demostracin de no inferioridad no proporciona
una justificacin slida para la extrapolacin a otras
indicaciones del PBR.
Actualmente, no se tiene experiencia en la autorizacin
de comercializacin de PBS con base en estudios de no
inferioridad.
Consideraciones estadsticas para el diseo y el anlisis

de los estudios de equivalencia y no inferioridad de los PBS
Como se ha sealado anteriormente, los estudios de equivalencia o no inferioridad podran ser aceptables para comparar la eficacia y la seguridad del PBS y el PBR. La eleccin del diseo de los estudios clnicos
depender del producto en cuestin, su uso previsto, la prevalencia de la enfermedad y la poblacin destinataria. En el protocolo del estudio, debe definirse claramente y justificarse el diseo especfico seleccionado. Los
aspectos estadsticos que intervienen en el diseo, el anlisis y la interpretacin de los estudios de equivalencia y no inferioridad son complejos y a menudo muy sutiles. Esta seccin tiene por objeto recalcar la importancia de los puntos que se deben tener en cuenta en el diseo y el anlisis de los estudios de equivalencia y no
inferioridad, sin proporcionar una perspectiva general completa de todas las consideraciones estadsticas. En
particular, es esencial tener un adecuado conocimiento en materia de intervalos de confianza estadsticos y su
aplicacin a los estudios clnicos de equivalencia y no inferioridad.
Independientemente del diseo seleccionado para el estudio, se debe especificar un margen de comparabilidad durante el diseo y documentarlo claramente en el protocolo. En los estudios de equivalencia, es
preciso establecer tanto un margen inferior y como un margen superior de equivalencia, mientras que en los
estudios de no inferioridad slo se requiere un margen. La seleccin de un determinado margen debe considerarse cuidadosamente y justificarse tanto estadstica como clnicamente. Se deben aportar datos probatorios
adecuados de la magnitud del efecto del PBR para sustentar el margen propuesto. Para determinar el margen
de comparabilidad, tanto en cuanto al criterio de valoracin elegido como en cuanto a la poblacin estudiada,
28
tambin se deben tener en cuenta el valor y la variabilidad de la magnitud del efecto del PBR provenientes de
estudios anteriores. Se debe garantizar razonablemente que, si existe una diferencia entre el PBR y el PBS, el
estudio ser capaz de mostrarla (lo que se denomina sensibilidad del anlisis).
El anlisis estadstico, tanto de los diseos de equivalencia como de los diseos de no inferioridad, en
general se basa en el empleo de intervalos de confianza bilaterales (normalmente de 95%) para establecer la
diferencia entre los tratamientos. En los estudios de equivalencia, sta se demuestra cuando todo el intervalo
de confianza est comprendido entre el margen de equivalencia inferior y el superior. Las evaluaciones de no
inferioridad son unilaterales y la inferencia estadstica se basa solo en el lmite de confianza inferior o en el
superior, el que sea apropiado para un determinado estudio. Por ejemplo, si se define un margen inferior, la no
inferioridad se demuestra cuando el lmite inferior del intervalo de confianza est por encima del margen de no
inferioridad. El anlisis de los estudios de no inferioridad tambin puede basarse en un intervalo de confianza
unilateral de 97,5%.
En el protocolo de estudio, se deben facilitar detalles de los clculos del tamao de la muestra. Tambin
debe explicarse claramente la base de las estimaciones de cualquier cantidad utilizada en el clculo del tamao de la muestra, estimaciones que generalmente se basarn en los resultados de estudios anteriores sobre
el PBR o en la bibliografa publicada. Ya que las frmulas para los clculos del tamao de la muestra son algo
diferentes segn se trate de estudios de equivalencia o estudios de no inferioridad, y los estudios bilaterales
de equivalencia suelen requerir una muestra de mayor tamao que los estudios unilaterales de no inferioridad,
los clculos del tamao de la muestra se deben basar en mtodos especficamente diseados para estudios
de equivalencia o no inferioridad. Cuando se calcula el tamao de la muestra en estos estudios, generalmente
se supone que no hay ninguna diferencia entre el PBS y el PBR. Un estudio de equivalencia podra tener una
potencia estadstica inadecuada si la diferencia real no fuera igual a cero. De manera anloga, una prueba de
no inferioridad podra tener una potencia estadstica inadecuada si el PBS fuera realmente menos eficaz que
el PBR. La determinacin del tamao apropiado de la muestra depende de diversos factores, incluidos el tipo
de criterio principal de valoracin (por ejemplo, binario, cuantitativo, tiempo transcurrido hasta el evento, etc.),
el margen de comparabilidad predefinido, la probabilidad de un error de tipo I (rechazo de la hiptesis nula
cuando esta es verdadera) y la probabilidad de un error de tipo II (aceptacin de la hiptesis nula cuando esta
es falsa). Si se mantiene una baja probabilidad de un error de tipo II, se incrementa la capacidad del estudio
para mostrar la equivalencia o la no inferioridad del PBS en relacin con el PBR. Al determinar el tamao de
la muestra tambin se deben tener en cuenta las tasas previstas de abandonos o exclusiones de pacientes.
10.5. Seguridad
Se deben obtener datos de seguridad previos a la autorizacin de comercializacin en un nmero suficiente de pacientes para caracterizar el perfil de seguridad del PBS. Segn su tamao y duracin, los estudios
de eficacia pueden ser suficientes o puede ser necesario ampliarlos para proporcionar una base de datos
adecuada en materia de seguridad. La comparacin con el PBR debe incluir el tipo, la frecuencia y la gravedad
de las reacciones o los acontecimientos adversos. En los casos en que se demuestra una eficacia similar en
los estudios farmacocinticos y farmacodinmicos confirmatorios pero no se pueden inferir de estos estudios
datos relevantes sobre la seguridad para la poblacin destinataria, estos datos debern ser aportados adicionalmente. Por ejemplo, en el caso de dos insulinas solubles, el estudio del pinzamiento euglucmico se considera como el mtodo ms sensible para detectar diferencias de eficacia. Sin embargo, la inmunogenicidad
y la tolerancia local del PBS administrado por va subcutnea no pueden ser evaluadas en ese estudio y por
consiguiente se deber evaluar en la poblacin destinataria.
Preferentemente, los datos de seguridad deben ser comparativos. Generalmente, la comparacin con un
grupo de referencia externo se ve obstaculizada por las diferencias en la poblacin de pacientes investigada,
y en el tratamiento concomitante, el perodo de observacin o la notificacin.
Es previsible que los datos de seguridad obtenidos a partir de los ensayos clnicos detecten principalmente reacciones o acontecimientos adversos frecuentes y a corto plazo. Estos datos generalmente son
suficientes durante la fase previa a la autorizacin de comercializacin pero, durante la fase posterior a la
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
29
comercializacin, suele ser necesaria una vigilancia ms minuciosa de la seguridad clnica del PBS (vase la
seccin 11).
10.6. Inmunogenicidad
Siempre se debe investigar la inmunogenicidad de los productos bioteraputicos antes de su autorizacin. Aunque se haya demostrado que la eficacia y la seguridad de un PBS y un PBR son similares, su inmunogenicidad puede seguir siendo diferente.
En la respuesta inmunitaria a un producto bioteraputico influyen muchos factores, tales como la naturaleza del principio activo, las impurezas relacionadas con el producto y con el proceso, los excipientes y la
estabilidad del producto, la va de administracin, la dosificacin y los factores relacionados con el paciente, la
enfermedad o el tratamiento (10).
Las consecuencias inmunognicas no deseadas pueden variar considerablemente, y ser desde clnicamente irrelevantes a graves y potencialmente mortales. Aunque los anticuerpos neutralizantes alteran directamente el efecto farmacodinmico de un producto (por ejemplo, bloqueando directamente el sitio activo de la
protena), los anticuerpos fijadores a menudo afectan a la farmacocintica y como consecuencia pueden influir
en la farmacodinamia. Por lo tanto, la alteracin del efecto de un producto debida a la formacin de anticuerpos
antiproducto puede ser consecuencia de una combinacin de efectos farmacocinticos, farmacodinmicos y
de seguridad.
La inmunogenicidad de un producto bioteraputico siempre se debe investigar en seres humanos ya que
los datos obtenidos de animales generalmente no son predictivos de la respuesta inmunitaria en las personas.
Se deben comparar la frecuencia y el tipo de anticuerpos producidos contra el PBS y el PBR, as como las
posibles consecuencias clnicas de la respuesta inmunitaria. No se considera apropiada la comparacin con
un grupo de referencia externo ya que generalmente se ve obstaculizada por las diferencias en la poblacin de
pacientes investigada, el perodo de observacin, el cronograma de la recogida de las muestras, los anlisis
empleados y la interpretacin de los resultados.
En general, el cmulo de datos de tipo inmunognico obtenidos en los estudios comparativos de eficacia
(es decir, los estudios diseados primariamente para valorar la eficacia) permitirn la deteccin de un marcado
incremento de la inmunogenicidad del PBS en comparacin con el PBR, y sern suficientes durante la fase
previa a la autorizacin de comercializacin. Si se ha observado una formacin de anticuerpos clnicamente
significativa o incluso grave tras el empleo del PBR o de sustancias de su misma clase, pero es muy infrecuente su deteccin durante la fase previa a la autorizacin de comercializacin (por ejemplo, los anticuerpos
neutralizantes de reaccin cruzada antiepoetina, que causan una aplasia exclusiva de la serie roja), podra ser
necesario establecer un plan de gestin de riesgos especfico para el PBS con objeto de evaluar este riesgo
especfico posteriormente a la comercializacin (vase la seccin 11). En caso de que se demuestre una eficacia similar en los estudios farmacocinticos y farmacodinmicos confirmatorios, se seguirn requiriendo datos
de tipo inmunognico en la poblacin destinataria (vase la seccin 10.5). Si el fabricante tiene la intencin de
extrapolar los datos de eficacia y seguridad a otras indicaciones aprobadas del PBR (vase la seccin 10.7),
se debe procurar garantizar que se lleve a cabo una investigacin de la inmunogenicidad en la poblacin de
pacientes que corre el riesgo ms alto de que se produzcan una respuesta inmunitaria y acontecimientos adversos de tipo inmunitario.
El fabricante deber justificar su estrategia de anlisis de anticuerpos incluidas la seleccin, la evaluacin
y la caracterizacin de los estudios, la indicacin de un cronograma apropiado de recogida de muestras que
incluya el punto de partida, los volmenes de las muestras y los sistemas de procesamiento y almacenamiento
de estas, as como la determinacin de los mtodos estadsticos de anlisis de datos. Los anlisis de anticuerpos se deben validar para la finalidad propuesta. Para la deteccin de anticuerpos se debe usar un mtodo de
tamizaje con sensibilidad suficiente y es preciso disponer de un mtodo de anlisis de neutralizacin para la
caracterizacin adicional de los anticuerpos, en caso de que aparezcan. Se debe tener en cuenta la posible interferencia del antgeno circulante con el anlisis de anticuerpos. Los anticuerpos detectados se deben caracterizar adicionalmente y evaluar sus posibles implicaciones clnicas en cuanto a seguridad, eficacia y farmaco-
30
cintica. Por ejemplo, se debera determinar el isotipo de los anticuerpos si pudieran ser predictivos en materia
de seguridad (por ejemplo, la produccin de anticuerpos IgE se correlaciona con la aparicin de respuestas
alrgicas y anafilcticas). Si se detectan ms anticuerpos cuando se utiliza el PBS en comparacin con el PBR,
es necesario investigar la razn de esta diferencia. Se debe prestar atencin especial a la posibilidad de que la
respuesta inmunitaria afecte gravemente a la protena endgena y a su funcin biolgica caracterstica.
El fabricante deber justificar el perodo de observacin requerido para las pruebas de inmunogenicidad,
que depender de la duracin del tratamiento propuesto y del tiempo previsto de formacin de anticuerpos.
En caso de administracin crnica, los datos correspondientes a un ao habitualmente ya sern apropiados
durante la fase previa a la autorizacin de la comercializacin con objeto de evaluar la aparicin de anticuerpos
y sus posibles implicaciones clnicas. Este es, por ejemplo, el caso de los productos que contienen somatropina, y desencadenan la formacin de anticuerpos generalmente durante los seis a nueve primeros meses del
tratamiento pero cuyos posibles efectos sobre el crecimiento solo se observan posteriormente. En algunos
casos, podran ser suficientes perodos ms cortos de observacin durante la fase previa a la autorizacin
de la comercializacin; por ejemplo, en el caso de las insulinas, en que la formacin de anticuerpos y sus
consecuencias clnicas, si se producen, ocurren durante los seis primeros meses del tratamiento en la mayor
parte de los pacientes susceptibles, habitualmente el periodo de observacin durara aproximadamente igual
que el periodo de desarrollo de anticuerpos. Si se considera clnicamente pertinente, durante las fases previa
y posterior a la comercializacin, se deben evaluar el desarrollo de ttulos de anticuerpos, su persistencia con
el transcurso del tiempo, los potenciales cambios en las caractersticas de la respuesta de anticuerpos y las
posibles implicaciones clnicas.
Dado que los datos de tipo inmunognico suelen ser escasos durante la fase previa a la autorizacin de
la comercializacin, podra ser necesaria la caracterizacin suplementaria del perfil inmunognico posteriormente a la comercializacin, en particular, si pudieran aparecer acontecimientos adversos graves e infrecuentes en relacin con los anticuerpos, con pocas probabilidades de que hubieran sido detectados durante la fase
previa a la comercializacin.
10.7. Extrapolacin de los datos de eficacia y seguridad a otras indicaciones clnicas

Si se ha demostrado que el PBS y el PBR son similares en cuanto a eficacia y seguridad para una indicacin clnica particular, podra ser posible la extrapolacin de estos datos a otras indicaciones del PBR (no
estudiadas en estudios clnicos independientes del PBS) si se cumplen todas las condiciones siguientes:
Se ha utilizado un modelo de anlisis clnico sensible, capaz de detectar posibles diferencias entre el
PBS y el PBR.
El mecanismo de accin clnicamente pertinente o el receptor o los receptores involucrados son los
mismos; por ejemplo, la accin de la GH en otros trastornos distintos a la talla baja en nios; la accin
estimulante de la eritropoyesis de las epoetinas en otros trastornos distintos que se asocian con anemia, o para la donacin de sangre autloga. Si el mecanismo de accin es diferente o desconocido,
se requerirn una justificacin y datos adicionales que sean cientficamente slidos (por ejemplo, impronta farmacodinmica, datos clnicos adicionales).
La seguridad y la inmunogenicidad del PBS se han caracterizado suficientemente y no se prev la
aparicin de ningn problema de seguridad exclusivo o adicional con relacin a la indicacin o las indicaciones extrapoladas sin que se hayan proporcionado datos clnicos referentes al PBS; por ejemplo,
los datos inmunognicos en pacientes aquejados de inmunodepresin no permitiran la extrapolacin
a una indicacin en sujetos sanos o en pacientes aquejados de enfermedades autoinmunitarias, mientras que lo contrario podra ser vlido.
Si el estudio de eficacia ha empleado un diseo de no inferioridad y ha demostrado que el PBS posee
caractersticas de seguridad y eficacia aceptables en comparacin con el PBR, el solicitante debe
justificar convincentemente que estos hallazgos pueden aplicarse a las indicaciones extrapoladas; por
ejemplo, los resultados de un estudio de no inferioridad para una indicacin en que se utiliza una dosis
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
31
baja podran ser difcilmente extrapolables a una indicacin en que se utilice una dosis ms alta, tanto
en cuanto a eficacia como en cuanto a seguridad.
Si no se cumplen estos requisitos previos para la extrapolacin de los datos de eficacia y seguridad del
PBS a una o ms indicaciones distintas del PBR, el fabricante tendr que aportar datos clnicos propios para
brindar apoyo a la indicacin o las indicaciones propuestas.
Si se propone la extrapolacin de los resultados de los estudios clnicos de una indicacin a otra u otras
indicaciones diferentes, es preciso proporcionar una argumentacin cientfica detallada sobre los beneficios y
los riesgos de tal propuesta basada en los criterios anteriores.
32
11. Farmacovigilancia
De manera anloga a lo que ocurre con la mayor parte de los medicamentos biolgicos, los datos de
los estudios clnicos previos a la autorizacin suelen ser demasiado limitados para detectar todos los posibles
efectos no deseados de un PBS. En particular, es poco probable que se observen acontecimientos adversos
infrecuentes en las reducidas poblaciones en las que se lleva a cabo el estudio clnico del PBS. Por consiguiente, durante la fase posterior a la comercializacin, es necesaria una vigilancia minuciosa suplementaria de la
seguridad clnica de estos productos para todas las indicaciones aprobadas, y una evaluacin continua de los
beneficios y los riesgos.
Al presentar la solicitud de autorizacin de la comercializacin, el fabricante debe aportar las correspondientes especificaciones en materia de seguridad y un plan de farmacovigilancia. Los principios que rigen la
planificacin de la farmacovigilancia se pueden consultar en directrices relevantes, tales como la ICH E2E (11).
Las especificaciones de seguridad deben describir los problemas importantes de seguridad ya observados o
potenciales en relacin con el PBR o el tipo de sustancia, o cualquier otro problema que sea especfico del
PBS. El plan de farmacovigilancia debe describir las actividades y los mtodos planificados para fase posterior
a la comercializacin con base en las especificaciones de seguridad (11). En algunos casos, las medidas de
reduccin de los riesgos, tales como el material didctico dirigido a los pacientes o los mdicos tratantes, pueden incrementar la seguridad de empleo del PBS.
Cualquier actividad de vigilancia especfica en materia de seguridad exigida para el PBR o el tipo de
producto se debe incorporar al plan de farmacovigilancia del PBS, a menos que se pueda justificar convincentemente que no es necesario. Por otro lado, los posibles riesgos adicionales detectados durante el anlisis de
los datos obtenidos en relacin con el PBS deben ser sometidos a una vigilancia suplementaria en materia de
seguridad (por ejemplo, el incremento de la inmunogenicidad que pudiera resultar de una diferencia en el perfil
de glicosilacin).
Los informes en materia de seguridad posterior a la comercializacin deben incluir toda la informacin
sobre la tolerabilidad del producto recibida por el titular de la autorizacin de comercializacin. La informacin
en materia de seguridad se debe evaluar de una manera cientfica y debe incluir la evaluacin de la frecuencia
y la causalidad de los acontecimientos adversos.
Los fabricantes deben garantizar que, en el momento en que se autoriza la comercializacin, han establecido un sistema apropiado de farmacovigilancia, incluidos los servicios de una persona capacitada responsable de supervisar la farmacovigilancia y los medios necesarios para la notificacin de las reacciones
adversas que ocurran en cualquiera de los pases donde se comercializa el producto.
Una vez concedida la autorizacin de comercializacin, es responsabilidad de la ARN correspondiente la
estrecha supervisin del cumplimiento de los compromisos mercadotcnicos por parte de los fabricantes, si es
preciso, y en particular de sus obligaciones en materia de farmacovigilancia (que se describen en los apartados
anteriores).
Adems, igual que con todos los productos bioteraputicos, es necesario establecer un sistema adecuado que garantice la identificacin especfica de los PBS (es decir, su rastreabilidad). La ARN proporcionar un
marco jurdico para la supervisin adecuada de la farmacovigilancia y garantizar la capacidad de identificar
cualquier producto bioteraputico comercializado en su territorio que sea objeto de notificaciones de reacciones adversas. Ello implica que todo informe de una reaccin adversa de cualquier producto bioteraputico
debe incluir, adems de la Denominacin Comn Internacional (DCI) (12), otros indicadores importantes, tales
como el nombre comercial (marca), el nombre del fabricante, el nmero de lote y el pas de origen.
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
33
12. Informacin de prescripcin y etiquetado

El PBS debe ser claramente identificable mediante un nombre comercial nico. Si existe una denominacin comn internacional (DCI) definida, la misma tambin debe ser indicada. Se debe seguir la poltica
de la OMS sobre las DCI: http://www.who.int/medicines/services/inn/innguidance/en/index.html. La indicacin
del nmero de lote es esencial, ya que constituye una parte importante de la informacin de produccin y es
fundamental para la rastreabilidad de los casos en que se detecten problemas con un determinado producto.
La informacin de prescripcin del PBS debe ser lo ms similar posible a la del PBR, con excepcin de
los aspectos especficos del producto, como la presencia de un excipiente diferente. Ello es particularmente importante en lo que se referiere a la posologa y a la informacin de seguridad, incluidas las contraindicaciones,
las advertencias y los acontecimientos adversos. Sin embargo, si el PBS tiene menos indicaciones que el PBR,
puede omitirse el texto correspondiente en varias secciones a menos que se considere importante informar a
los mdicos y los pacientes acerca de ciertos riesgos; por ejemplo, como consecuencia de su posible empleo
en indicaciones no autorizadas. En tales casos, en la informacin de prescripcin, se debe indicar claramente
que el PBS no est indicado para su empleo en una o ms indicaciones especficas, y por qu motivos. La ARN
puede optar por indicar que se trata de un PBS y sealar los estudios que se han llevado a cabo con el PBS
incluyendo el PBR especfico en la informacin del producto, o incluir instrucciones para el mdico prescriptor
sobre cmo usar los PBS.
34
13. Funciones y responsabilidades de las

Autoridades Reguladoras Nacionales (ARN)
La experiencia y los conocimientos especializados de la ARN en la evaluacin de productos bioteraputicos es un requisito previo fundamental para la supervisin reglamentaria apropiada de estos productos. Las
ARN tienen la responsabilidad de establecer un marco normativo apropiado para autorizar los PBS y puede
optar por utilizar o corregir las vas existentes o desarrollar una nueva va para esta finalidad.
Dado que el desarrollo de los productos bioteraputicos constituye un rea en rpida evolucin, la revisin regular de las ARN en cuanto a sus actividades de autorizacin de comercializacin (registro sanitario), la
adecuacin de los reglamentos para llevar a cabo la supervisin, y los procesos y las polticas que constituyen
el marco normativo, forma parte esencial de una supervisin reglamentaria de los productos bioteraputicos
que funcione adecuadamente y est actualizada.
Una ARN puede poseer la autoridad para autorizar la comercializacin (registro sanitario) de todos los
medicamentos nuevos y puede no necesitar enmendar sus reglamentos o regulaciones para autorizar los PBS.
Sin embargo, la Unin Europea ha enmendado especficamente sus reglamentos para proporcionar una va
reglamentaria abreviada para la autorizacin de los PBS (o biosimilares) (13-16). Este tema es objeto de discusin en algunos otros pases donde los PBS estn es fase de desarrollo. Este es el caso de Health Canada
y Japn quienes recientemente han elaborado directrices dirigidas a los fabricantes, y en algunos otros pases
tambin se estn desarrollando directrices nacionales. As tambin, la FDA de los Estados Unidos ha publicado
la perspectiva histrica sobre la evaluacin de los productos denominados follow on protein products (17). En
la mayora de los casos, las ARN tendrn que proporcionar orientacin a los fabricantes sobre la informacin
necesaria y los requerimientos regulatorios para la autorizacin de los PBS. La mayora de los pases utilizarn
la legislacin vigente y las regulaciones aplicables o bien introducirn enmiendas o elaborarn marcos regulatorios totalmente nuevos para la autorizacin de los PBS. En algunas jurisdicciones, las reglamentaciones
para la autorizacin de la comercializacin (registro sanitario) de productos bioteraputicos de ingreso subsecuente, estn conectados de manera directa con las polticas de innovacin. Como consecuencia de ello, la
ARN podra tener la necesidad de coordinar acciones con otros entes involucrados directamente, a fin de lograr
uniformidad en los criterios establecidos.
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
35
Autores y agradecimientos
Durante la primera consulta realizada por la OMS sobre la Regulacn de Medicamentos Biolgicos Teraputicos, celebrada en Ginebra, del 19 al 20 abril del 2007, se debatieron las bases cientficas para la evaluacin y la regulacin de los productos bioteraputicos similares y se acord el desarrollo de las Directrices de la
OMS. La Consulta cont con la presencia de los siguientes participantes:
Dr. A. Bristow, Dr. E. Gray, Dr. R. Thorpe y Dr. J. S. Robertson, National Institute for Biological Standardization and Control, Potters Bar, Londres, Reino Unido; Dr. M. Cheraghali, Iran Blood Transfusion Organization,
Tehern, Irn; Dr. L. G. Castanheira y Dr. G. Garcia de Oliveira, Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria, Brasilia, Brasil; Dr. E. Griffiths y Dr. K. Nyarko, Health Canada, Ottawa, Canad; Dr. U. Kalinke, Paul-Ehrlich Institute,
Langen, Alemania; Dr. T. Kawanishi y Dr. T. Yamaguchi, National Institute for Health and Science, Tokio, Japn;
Dr. J. C. Krayenbhl y Sra. M. Schmid-Appert, Swissmedic, Berna, Suiza; Sra. M. Poulis, Therapeutic Goods
Administration, Wooden, Australia; Dr. H. Schellekens, Utrecht University, Utrecht, Pases Bajos; Dr. Y. Sohn,
Korea Food and Drug Administration, Sel, Repblica de Corea; Dr. J. Southern, Ministerio de Salud, Ciudad
del Cabo, Sudfrica; Dr. K. Webber, Food and Drug Administration, Silver Spring, Maryland, Estados Unidos;
Dra. M. Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Alemania; Dr. P. J. Gogoi, Ministry of
Health & Family Welfare, Guwahati, India; Dr. W. Junzhi, National Institute for the Control of Pharmaceutical
and Biological Products, Beijing, China; Dr. P. Richardson, European Medicines Agency, Londres, Reino Unido;
Dr. S. Gairola, Serum Institute of India Ltd., Pune, India, representante de la Red de Fabricantes de Vacunas
de Pases en Desarrollo (DVCMN, en sus siglas en ingls); Dr. J. Mascaro, Hoffman-La Roche, Basilea, Suiza,
representante de International Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Associations (IFPMA, en sus
siglas en ingls); Dr. A. Fox, Amgen, Cambridge, Reino Unido, representante de IFPMA; Dr. R. Krause, representante de IFPMA, Ginebra, Suiza; Dr. M. Schiestl, Sandoz, Kundl, Tirol, Austria, representante de European
Generic Medicines Association (EGA, en sus siglas en ingls); Sra. S. Kox, representante de EGA, Bruselas,
Blgica; Dr. A. Eshkol, representante de International Association for Biologics Standardization (IABS, en sus
siglas en ingls), Ginebra, Suiza; Dr. R. Balocco-Mattavelli, Dr. S. Lasseur y Dr. J. Dong, Quality Assurance and
Safety of Medicines, Medicines Policy and Standards Department, Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra,
Suiza; Dr. D. Wood, Dra. I. Knezevic y Dr. J. Joung, FCH/IVB/QSS, Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra,
Suiza.
El primer borrador de las directrices fue elaborado por los miembros del grupo de redaccin de la OMS
sobre productos bioteraputicos similares despus de la reunin celebrada en el Federal Institute for Drugs
and Medical Devices (BfArM, en sus siglas en ingls), Bonn, Alemania, del 5 al 7 de marzo del 2008, que cont
con la presencia de:
Dr. Elwyn Griffiths y Dr. Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada,
Ottawa, Canad; Dr. Hans-Karl Heim y Dra. Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices
(BfArM), Bonn, Alemania; Dr. Yeowon Sohn, Korea Food and Drug Administration, Sel, Repblica de Corea;
Dra. Ivana Knezevic y Dr. Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS, Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza.
El segundo borrador de estas directrices (BS/08.2101) fue preparado por: Dr. Elwyn Griffiths y Dr. Kwasi
Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canad; Dra. Martina Weise,
Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Alemania; Dra. Ivana Knezevic y Dr. Jeewon
Joung, FCH/IVB/QSS, Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza, despus de una Consulta informal
de la OMS sobre la Regulacin de Medicamentos Biolgicos Teraputicos celebrada en Sel, del 27 al 29 de
mayo del 2008, que cont con la participacin meritoria de agradecimiento de:
Dr. R. Thorpe y Dr. M. Wadhwa, National Institute for Biological Standardization and Control, Potters Bar,
Londres, Reino Unido; Dr. M. Cheraghali, Iran Blood Transfusion Organization, Tehern, Irn; Dr. P. Thanaphollert, Food and Drug Administration, Nonthaburi, Tailandia; Dr. E. Griffiths y Dr. K. Nyarko, Health Canada,
Ottawa, Canad; Dr. T. Yamaguchi, National Institute for Health and Science, Tokio, Japn; Dr. Y. Sohn y Dr.
S. Hong, Korea Food and Drug Administration, Sel, Repblica de Corea; Dr. J. Southern, Ministerio de Salud,
36
Ciudad del Cabo, Sudfrica; Dra. E. Shacter, Food and Drug Administration, Bethesda, Maryland, Estados Unidos; Dra. M. Weise y Dr. H. Heim, Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Alemania; Dr.
P. J. Gogoi, Ministry of Health & Family Welfare, Guwahati, India; Dr. W. Junzhi, National Institute for the Control
of Pharmaceutical and Biological Products, Beijing, China; Dr. P. Richardson, European Medicines Agency,
Londres, Reino Unido; Dr. S. Gairola, Serum Institute of India Ltd., Pune, India, representante de DCVMN; Dr.
H. Ji, LG Life Science, Sel, Repblica de Corea, representante de DCVMN; Dr. J. Mascaro, Hoffman-La Roche, Basilea, Suiza, representante de IFPMA; Dr. A. Fox, Amgen, Cambridge, Reino Unido, representante de
IFPMA; Dr. R. Krause, representante de IFPMA, Ginebra, Suiza; Dr. M. Schiestl, Sandoz, Kundl, Tirol, Austria,
representante de EGA; Dr. S. Eisen, TEVA, Londres, Reino Unido, representante de EGA; Sra. S. Kox, EGA,
Bruselas, Blgica; Dra. M. L. Pombo, Organizacin Panamericana de la Salud, Washington, D.C., Estados Unidos; Dra. I. Knezevic y Dr. Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS, Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza.
Tomando en cuenta las observaciones y recomendaciones proporcionadas por el Comit de Expertos
en Estandarizacin Biolgica de la OMS (ECBS, en sus siglas en ingls) sobre el documento BS/08.2101, los
miembros del grupo de redaccin elaboraron el tercer borrador, y seguidamente se llevo a cabo la reunin en
Tokio, del 16 al 18 de febrero del 2009. A la reunin asistieron:
Dr. Seung Hwa Hong y Dr. Jeewon Joung, Korea Food and Drug Administration, Sel, Repblica de
Corea; Dr. Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canad; Dr.
Peter Richardson, European Medicines Agency, Quality of Medicines Sector, Londres, Reino Unido; Dra. Emily
Shacter y Dr. Keith Webber, Food and Drug Administration, Bethesda, Maryland, Estados Unidos; Dra. Martina
Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Alemania; Dr. Teruhide Yamaguchi,
National Institute of Health Sciences, Japn; Dra. Ivana Knezevic y Dr. Hye-Na Kang, FCH/IVB/QSS, Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza.
El cuarto borrador de estas directrices revisadas fue preparado por Dr. Elwyn Griffiths, Dra. Catherine
Njue y Dr. Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canad; Dr.
Hans-Karl Heim y Dra. Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Alemania; Dr. Jeewon Joung, Korea Food and Drug Administration, Sel, Repblica de Corea; Dr. Teruhide Yamaguchi, National Institute of Health Sciences, Japn; Dra. Ivana Knezevic y Dr. Hye-Na Kang, FCH/IVB/QSS,
Organizacin Mundial de la Salud, Ginebra, Suiza, tras una Consulta de la OMS y Health Canada sobre las
Recomendaciones para la Evaluacin de Productos Bioteraputicos Similares celebrada en Ottawa, del 15 al
17 de julio del 2009, en la que participaron y son meritorias de agradecimiento las siguientes personas:
Sra. A. Abas, Ministry of Health Malaysia, Jalan University, Selangor, Malasia; Dr. K. Baek, Korea Fodd
and Drug Administration, Sel, Repblica de Corea; Dr. S. Kozlowski, FDA/CDER/OPS, Bethesda, Maryland,
Estados Unidos; Dr. H. M. J. Leng, School of Pharmacy University of the Western Cape, Sudfrica; Dr. J. Luo,
States Food and Drug Administration (SFDA), Beijing, Repblica Popular de China; Sra. Y. H. Nuez, Centro
para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), Habana, Cuba; Dr. S. Shani, Ministry
of Health and Social Welfare Goverment of India FDA, Nueva Delhi, India; Dr. K. Shokraie, Food and Drug Ministry of Health, Tehern, Irn; Dr. K. Tungsanga, Chulalongkorn University, Bangkok, Tailandia; Dr. J. Wang,
National Institute for the Control of Pharmaceutical & Biological Products, Beijing, Repblica Popular de China; Sra. M. Chultem, Dr. A. Klein, Dr. A. Ridgway y Dr. J. Wang, Biologics and Genetic Therapies Directorate,
Health Canada, Ottawa, Canad; Dr. H. Malhotra, SMS Medical College Hospital, Jaipur, India, representante
de DCVMN; Dr. P. D. Picon, Universidad Federal de Rio Grande do Sul, Brasil, representante de DCVMN; Dr.
J. Mascaro, Elan Pharma International, Irlanda, representante de IFPMA; Dr. A. Fox, Amgen, Cambridge, Reino
Unido, representante de IFPMA; Dr. S. Day, Roche Products Ltd., Hertfordshire, Reino Unido, representante
de IFPMA; Dr. M. Fletcher, Pfizer Global R&D, New London, Estados Unidos, representante de IFPMA; Dr. S.
Eisen, TEVA, Londres, Reino Unido, representante de la EGA; Dr. I. Ahmed, Hospira, Illinois, Estados Unidos,
representante de EGA; Dr. S. Balser, Sandoz Biopharmaceuticals, Oberhaching, Alemania, representante de
EGA; Dr. R. Krause, representante de IFPMA, Ginebra, Suiza, representante de International Association for
Biologics Standardization (IABS).
La Dra. Ivana Knezevic y el Dr. Hye-Na Kang de la OMS prepararon el documento WHO/BS/09.2110
para su consideracin durante la sexagsima reunin del Comit de Expertos en Estandarizacin Biolgica
de la OMS (ECBS), celebrado en Ginebra en el 2009. El Comit de Expertos introdujo nuevas modificaciones
RECOMENDACIONES
PARA LA
EVALUACIN
DE
37
en el documento para dar lugar al documento actual. Se debe un reconocimiento especial a la Dra. Catherine
Njue, de Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, en Ottawa y a la Dra. Marie Bielsky, de
Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, de Londres, por sus comentarios y recomendaciones
durante la reunin del ECBS.
38
Bibliografa
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DNA technology. En: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-first report. Ginebra,
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14.
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15.
Comit de Medicamentos de Uso Humano. Guideline on similar biological medicinal products containing
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16.
Comit de Medicamentos de Uso Humano. Guideline on similar biological medicinal products containing
biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. Londres, Agencia
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Woodcock J, Griffin J, Behrman R, Cherney B, Cresoenzi T, Fraser B, y cols. FDAs assessment of followon protein products: a historical perspective. Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6:437-42.
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
DE
PRODUTOS BIOTERAPUTICOS SIMILARES (PBSS)
39
Verso Portugus
Contribuintes de tradues
O documento original em ingls Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs),
elaborado pela Organizao Mundial de Sade (OMS), foi adotado no ano de 2009 pelo Comit de Especialistas em Padronizao Biolgica da OMS. Posteriormente, no ano de 2011, a Organizao Pan-americana da
Sade (OPAS) realizou a sua traduo para o idioma espanhol e portugus.
A reviso dos termos tcnicos includos nessas tradues foi realizada pelos membros do Grupo de
Trabalho de Produtos Biotecnolgicos (GT-BIO) da Rede Pan-americana para a Harmonizao da Regulamentao Farmacutica (Rede PARF). A edio final do documento foi realizada e diagramada por Matilde E.
Molina, pertencente rea de Servios de Sade baseados na Ateno Primria em Sade (HSS), da OPAS.
Integrantes do Grupo de Trabalho de Produtos Biotecnolgicos (GT BIO):

Coordenador
Marcelo Moreira, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, ANVISA/Brasil
Membros Titulares
Patricia Aprea, Administrao Nacional de Medicamentos, Alimentos e Tecnologia Mdica, ANMAT/
Argentina
Hans Vsquez, Direo Geral de Medicamentos, Insumos e Drogas, DIGEMID/Per
Gioconda Castillero, Direo Nacional de Farmcia e Drogas/Panam
Elwyn Griffiths, Health Canada/Canad
Junia Walcott, Ministrio da Sade/Trinidad y Tobago
Olga L. Jacobo,Centro para o Controle Estatal da Qualidade dos Medicamentos, CECMED/Cuba
Mara T. Ibarz, Instituto Nacional de Higiene Rafael Rangel, INH RR/Venezuela
Jos M. Cousio, Federao Latino-americana das Indstrias Farmacuticas/FIFARMA
Nstor Annibali, Associao Latino-americana de Indstrias Farmacuticas/ALIFAR
Membros Alternos
Marcelo Moreira, Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria, ANVISA/Brasil
Patricia Carmona, Instituto de Sade Pblica, ISP/Chile
Ana B. Cordero, Direo Geral de Regulao, Vigilncia e Controle da Sade/Guatemala
Maryam Hinds, Servios de Medicamentos/Barbados
Valentina Carricarte, Associao Latino-americana de Industrias Farmacuticas/ALIFAR
Secretariado
Mara L. Pombo, Projeto de Medicamentos e Tecnologias Sanitrias (HSS/MT)/Organizao Panamericana da Sade
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
DE
43
Antecedentes
O desenvolvimento de produtos biotecnolgicos3 tem crescido extremamente rpido, devido a sua importncia na preveno, diagnstico, controle e tratamento de enfermidades. Sua regulao enfrenta novos
desafios em comparao com a regulao de medicamentos convencionais obtidos por sntese qumica.
No ano de 2009, o Comit de Especialistas em Padronizao Biolgica da Organizao Mundial da Sade (OMS) adotou o documento intitulado Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs)4.
Estas directrizes forem elaboradas com o objeto de oferecer recomendaes gerais para a autorizao
de um grupo de produtos biotecnolgicos, denominados pela OMS produtos bioteraputicos similares (PBS),
baseando sua aprovao na comprovao de sua semelhana em relao a um produto de referncia previamente autorizado pela Autoridade Reguladora Nacional (ARN) correspondente. O mbito de aplicao deste
documento est dirigido aos produtos bioteraputicos bem estabelecidos e caracterizados, tais como as protenas teraputicas derivadas da tcnica de DNA recombinante (produtos biotecnolgicos).
Esta publicao apresenta as verses em espanhol e portugus do referida diretrizes. Ela constitui o
Documento Tcnico N. 7 da Rede Pan-americana para a Harmonizao da Regulamentao Farmacutica
(Rede PARF) e tem por objeto facilitar a divulgao de seu contedo em pases de lngua espanhola e portuguesa na Regio das Amricas, de forma que as recomendaes contidas na Guia possam ser adotadas total
ou parcialmente, ou sejam implantadas como base para o estabelecimento de marcos normativos nacionais
para o registro sanitrio de produtos biotecnolgicos similares.
A elaborao do Documento Tcnico N 7 da Rede PARF foi possvel graas colaborao do Grupo de
Trabalho de Produtos Biotecnolgicos (GT-BIO) o qual, dentro de seus objetivos e em seu plano de trabalho,
estabeleceu facilitar o acesso em nvel Regional s regulamentaes de produtos biotecnolgicos.
Este grupo iniciou suas atividades em 2010 e a sua misso est orientada para Promover o desenvolvimento da regulamentao de produtos biotecnolgicos nos pases da Regio das Amricas, gerando mecanismos mais eficazes e harmonizados para a regulao desta categoria de medicamentos.
3.
4.
44
Produtos biotecnolgicos so medicamentos que tm sido obtidos a partir de cultivos de clulas animais e de cultivos microbianos. Constituem
protenas obtidas pela tcnica de DNA recombinante expressas em tecidos animais o em formas de vida microbianas, incluindo os produtos obtidos
atravs da tcnica de anticorpos monoclonais. [Organizao Pan-americana da Sade. Glossrio de medicamentos: Desenvolvimento, avaliao e
uso. Primeira edio. Washington D.C.: OPAS; 1999. Disponvel em http://paho.publisher.ingentaconnect.com/content/paho/paho999/1999/00000001/
00000001;jsessionid=3dv5qfulfl6lu.alice].
WHO. Expert Committee on Biological Standardization. Geneva, 19-23 Ocober, 2009. Guidelines on Evaluation of Similar Biotherapeutic Products
(SPBs). Disponvel em: http://www.who.int/biologicals/publications/trs/areas/biological_products/en/.
DOCUMENTO TCNICO N 7 - SRIE REDE PARF
1. Introduo
Os produtos bioteraputicos (bioteraputicos) guardam uma histria bem-sucedida no tratamento de
muitas doenas fatais e crnicas. Entretanto, seus custos so frequentemente altos, o que limita o seu acesso
pelos pacientes, particularmente nos pases em desenvolvimento. Recentemente, a expirao das patentes e
proteo de dados para o primeiro grande grupo de bioteraputicos inovadores marcou o incio de uma era de
produtos formulados para serem similares a um produto inovador registrado. Esses produtos dependem, em
parte, para o seu registro sanitrio, de informaes prvias com respeito segurana e eficcia obtidas com
os produtos inovadores. A experincia clnica e o perfil de segurana estabelecidos dos produtos inovadores
devem contribuir para o desenvolvimento dos produtos bioteraputicos similares (PBSs). Uma variedade de
termos, como biosimilar products, follow-on protein products e subsequent entry biologics foram criados
por diferentes autoridades e pases para descrever tais produtos.
O termo medicamento genrico usado para descrever os produtos farmacuticos com estrutura qumica de pequenas molculas, os quais so estruturalmente e terapeuticamente equivalentes a um produto
inovador, cuja patente ou perodo de proteo de dados tenham expirado. A demonstrao da bioequivalncia
do medicamento genrico com um produto de referncia geralmente apropriada e suficiente para inferir
equivalncia teraputica entre o medicamento genrico e o produto de referncia. No entanto, o enfoque estabelecido para os medicamentos genricos no adequado para o desenvolvimento, a avaliao e o registro
sanitrio dos PBSs, j que os bioteraputicos consistem de protenas relativamente grandes e complexas de
difcil caracterizao. A resposta clnica dos bioteraputicos tambm pode ser muito influenciada pelo processo
de fabricao, e alguns estudos clnicos tambm sero necessrios para respaldar a segurana e a eficcia
de um PBSs.
Como parte de seu mandato para assegurar qualidade, segurana e eficcia internacionais dos bioteraputicos, a Organizao Mundial da Sade (OMS) fornece normas e padres internacionalmente aceitos
para a avaliao desses produtos (1-2). As normas redigidas, estabelecidas atravs do Comit Tcnico para
Normalizao Biolgica (ECBS em ingls), servem de base para o estabelecimento das exigncias nacionais
para produo, controle de qualidade e regulamentao geral dos medicamentos biolgicos. Alm disso, os
Padres Internacionais so ferramentas essenciais ao estabelecimento da potncia para os medicamentos
biolgicos em todo o mundo (3). Com frequncia, esses so usados como padres primrios para a calibragem dos padres secundrios que so diretamente usados nas anlises biolgicas.
Cada vez mais, um grande nmero de PBSs (1) esto em desenvolvimento, ou j esto registrados em
muitos pases, e, em 2007, a OMS reconheceu, formalmente, a necessidade de diretrizes para a avaliao e
regulamentao geral (4) desses produtos. Este documento pretende prover orientao para o desenvolvimento e a avaliao de tais bioteraputicos. Contudo, estas diretrizes serviro como um documento ativo, o qual
ser aprimorado mais tarde em funo do progresso, conhecimento e experincia cientficos.
essencial que o padro de evidncia, apoiando as decises para a concesso de registro aos PBSs,
seja suficiente para assegurar que o produto alcance os nveis aceitveis de qualidade, segurana e eficcia
na garantia da sade pblica. Alm disso, espera-se que a elaborao dos dados exigidos e das consideraes para o registro sanitrio desses produtos facilite o desenvolvimento e o acesso global a bioteraputicos
de qualidade, segurana e eficcia garantidas, com preos mais acessveis. Na maioria dos casos, a sua autorizao ser avaliada caso a caso, e a quantidade de dados exigidos por uma Autoridade Regulatria Nacional
(ARN) pode variar. Entretanto, espera-se que diretrizes com os princpios cientficos de avaliao dos PBSs
ajudem na harmonizao dos requisitos em todo o mundo e levem a mais facilidade e rapidez na aprovao
e garantia da qualidade, segurana e eficcia desses produtos. importante observar que os bioteraputicos
que no demonstrem serem similares a um produto bioteraputico de referncia (PBR), segundo indicado nessas diretrizes, no devem ser descritos como similares nem chamados de PBSs. Tais produtos poderiam ser
registrados por meio dos processos normais que utilizam um conjunto de dados no-clnicos e clnicos mais
extensos, por uma aplicao de um registro sanitrio completo.
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
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Reconhece-se que vrias questes importantes associadas ao uso dos PBSs devem ser definidas pelas
autoridades nacionais. Estas incluem, mas no se limitam a:
questes de propriedade intelectual;
intercambiabilidade e substituio do PBS por um PBR; e
rotulagem, bula e informao de prescrio.
Por isso, as questes acima no so detalhadas neste documento.
46
2. Objetivo
Este documento tem como objetivo fornecer os princpios internacionais adequados para o registro sanitrio dos produtos bioteraputicos considerados como similares aos produtos bioteraputicos com qualidade,
segurana e eficcia garantidas, e que tiveram registros concedidos fundamentado em um dossi completo
de registro sanitrio. Com base na similaridade comprovada, o registro sanitrio de um PBS depender, em
parte, de dados clnicos e no-clnicos gerados com um produto bioteraputico de referncia (PBR) registrado.
Esse documento pode ser adotado como um todo, ou parcialmente, pelas ARNs ao redor do mundo, ou usado
como base para estabelecer estruturas normativas nacionais para a concesso de registros desses produtos.
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
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3. Abrangncia
Estas diretrizes se aplicam aos produtos bioteraputicos bem-estabelecidos e bem-caracterizados, como
por exemplo, as protenas teraputicas recombinantes derivadas de DNA.
As vacinas, os produtos derivados do plasma e os seus anlogos recombinantes esto excludos do
escopo deste documento. Para esses produtos, as recomendaes da OMS e diretrizes regulatrias esto
disponveis em http://www.who.int/biologicals/areas/en/.
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4. Glossrio
As definies dadas abaixo se aplicam aos termos usados nestas diretrizes. Elas podem apresentar
diferentes significados em outros contextos.
avaliao comparativa
Comparao direta (Head-to-head comparison) das propriedades do PBS com as do PBR no mesmo
estudo.
equivalente
Igual ou virtualmente idntico no parmetro de interesse. Eficcia equivalente entre dois medicamentos
significa que so similarmente eficazes (nem melhor e nem pior) e quaisquer diferenas observadas
no seriam clinicamente relevantes.
exerccio de comparabilidade
Avaliao comparativa de um produto bioteraputico com um produto inovador registrado com o objetivo
de estabelecer similaridades em qualidade, segurana e eficcia. Os produtos devem ser comparados
no mesmo estudo, com a utilizao dos mesmos procedimentos.
farmacovigilncia
A cincia e as atividades relacionadas deteco, avaliao, compreenso e preveno dos efeitos
adversos ou quaisquer outros problemas relacionados aos medicamentos.
impureza
Qualquer componente presente no princpio ativo ou no medicamento que no seja o produto desejado,
no seja uma substncia relacionada com o produto, com excipiente ou com os componentes da
soluo tampo. Pode estar relacionada ao processo ou ao produto
imunogenicidade
A capacidade de uma substncia de desencadear uma resposta imunolgica ou reao (por exemplo,
o desenvolvimento de anticorpos especficos, a resposta dos linfcitos T, reaes alrgicas ou
anafilticas).
produto inovador
Um medicamento que foi registrado pelas autoridades reguladoras nacionais com base em um dossi
completo de registro; ou seja, as indicaes aprovadas para uso foram concedidas com base em dados
plenos de qualidade, eficcia e segurana.
medicamento
Tipo de produto farmacutico que contm uma substncia medicamentosa, geralmente em associao
com excipientes.
medicamento genrico
Um medicamento genrico contm o mesmo princpio ativo que um medicamento inovador (comparador)
e seu bioequivalente. Como os medicamentos genricos so idnticos nos princpios ativos, na dose,
no efeito, na via de administrao, na segurana, na eficcia e no uso pretendido, eles podem ser
substitutos dos produtos inovadores.
DIRETRIZES
PARA A
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no-inferior
Clinicamente no inferior a um comparador no parmetro estudado. Um ensaio clnico de noinferioridade aquele cujo objetivo primrio indicar que a resposta ao produto de investigao no
seja clinicamente inferior a um comparador por uma margem previamente especificada.
produto bioteraputico bem-estabelecido
O produto bioteraputico bem-estabelecido aquele que foi comercializado por um perodo apropriado,
com qualidade, eficcia e segurana comprovadas.
produto bioteraputico similar (PBS)
Um produto bioteraputico que similar em termos de qualidade, segurana e eficcia quando
comparado a um produto bioteraputico de referncia j registrado.
produto bioteraputico de referncia (PBR)
Um produto bioteraputico de referncia usado como o comparador para os estudos de avaliao
comparativa com o produto bioteraputico similar, a fim de demonstrar a similaridade em termos de
qualidade, segurana e eficcia. Somente um produto inovador registrado com base em um dossi
completo de registro pode ser eleito como PBR. No se refere aos padres de medio, como padres
internacionais, farmacopicos ou nacionais, ou padres de referncia.
similaridade
A ausncia de uma diferena relevante no parmetro de interesse.
substncia medicamentosa
Princpio ativo e molculas associadas que podem ser posteriormente formuladas com excipientes,
para a produo de um medicamento. Pode ser composto pelo produto desejado, por substncias
relacionadas com o produto, e por impurezas relacionadas ao produto e ao processo. Tambm pode
conter outros componentes, como uma soluo tampo.
50
5. Consideraes cientficas e conceito

para o registro de PBSs
Na maioria dos pases, a estrutura normativa para o registro sanitrio de medicamentos genricos est
bem-estabelecida. Normalmente, infere-se (conclui-se) equivalncia teraputica entre o genrico e o produto
de referncia atravs da demonstrao da identidade estrutural e da bioequivalncia do medicamento genrico
com o produto de referncia. Contudo, o enfoque aplicado ao medicamento genrico no apropriado para o
registro sanitrio dos PBSs, j que os produtos bioteraputicos consistem, geralmente, de entidades difceis de
serem caracterizadas, relativamente grandes e complexas. Alm disso, os PBSs so elaborados e controlados
segundo o seu prprio desenvolvimento, porque o fabricante dos PBSs, normalmente, no tem acesso a todas
as informaes necessrias de fabricao sobre o produto inovador. Entretanto, mesmo as menores diferenas no processo de fabricao podem afetar a farmacocintica, a farmacodinmica, a eficcia e a segurana
dos produtos bioteraputicos. Como resultado, estabeleceu-se que o mtodo normal para o registro sanitrio
dos medicamentos genricos, por meio dos estudos de bioequivalncia, por si s, no seria cientificamente
apropriado para os PBSs.
As decises tomadas com respeito ao registro sanitrio dos PBSs devem ser fundamentadas com evidncias cientficas. O nus recai sobre um fabricante de um PBS para apresentar a evidncia necessria
para todos os aspectos de uma solicitao de concesso de registro. Como ocorre em qualquer programa de
desenvolvimento de um medicamento, o desenvolvimento de um PBS inclui um enfoque gradual, comeando
com a caracterizao e a avaliao dos atributos de qualidade do produto, seguido de estudos no-clnicos e
clnicos. A caracterizao e a comparao integrais no nvel de qualidade so as bases para uma possvel reduo de dados no desenvolvimento no-clnico e clnico. Se diferenas entre o PBS e o PBR forem encontradas, em qualquer etapa, as razes fundamentais para as diferenas devem ser investigadas. Estas diferenas
devem ser sempre explicadas e justificadas, podendo levar a exigncia de dados adicionais (por exemplo: os
dados de segurana).
Alm dos dados de qualidade, os PBSs requerem dados no-clnicos e clnicos gerados com o produto
propriamente dito. A quantidade de dados no-clnicos e clnicos considerados necessrios depender do
produto, ou da classe de produtos; do grau de caracterizao possvel executados com os mais modernos
mtodos analticos; visando avaliar as diferenas observadas ou aquelas em potencial entre o PBS e o PBR,
e da experincia clnica com a classe do produto (por exemplo, questes de segurana/imunogenicidade em
uma indicao especfica). Uma anlise caso a caso claramente necessria para cada classe de produto.
Um PBS projetado para ser similar a um produto bioteraputico registrado, quando existir substancial
evidncia de segurana e eficcia. A possibilidade de um PBS ser autorizado, com base em dados no-clnicos
e clnicos reduzidos, depende da evidncia da sua similaridade a um PBR apropriado por meio do exerccio de
comparabilidade. Os fabricantes devem demonstrar um conhecimento completo do seu produto, do processo
de fabricao, consistente e robusto, e apresentar um dossi completo de qualidade que inclui uma caracterizao completa do produto. O exerccio de comparabilidade entre o PBS e o PBR, no aspecto qualidade,
representa um elemento adicional ao tradicional dossi completo de qualidade. Por isso, a reduo dos requisitos de dados somente possvel para as partes no-clnicas e/ou clnicas do programa de desenvolvimento.
A dosagem e a via de administrao do PBS devem ser as mesmas que as do PBR.
Os estudos devem ser de natureza comparativa com o emprego de estratgias (mtodos) analticas sensveis deteco das diferenas potenciais entre o PBS e o PBR. Os estudos clnicos principais devem usar a
formulao final do PBS. Caso contrrio, ser exigida evidncia adicional da comparabilidade para demonstrar
que o PBS a ser comercializado seja comparvel queles usados nos principais estudos clnicos.
Se a similaridade entre o PBS e o PBR tiver sido convincentemente demonstrada, o PBS pode ser
aprovado para uso em outras indicaes clnicas do PBR que no tenha sido diretamente testado em ensaios
clnicos - se justificativa cientfica apropriada para tal extrapolao for fornecida pelo fabricante (vide seo
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
DE
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10.7). As diferenas significantes entre o PBS e o PBR escolhido, detectadas durante o exerccio de comparabilidade, seriam uma indicao de que os produtos no so similares, e dados mais extensos no-clnicos e
clnicos podero ser exigidos, para suportar a solicitao do registro sanitrio.
Exerccio de comparabilidade
O exerccio de comparabilidade para um PBS estruturado para indicar que o PBS tenha atributos de
qualidade altamente similares quando comparado ao PBR. Entretanto, tambm inclui os estudos no-clnicos
e clnicos que fornecem um conjunto integrado de dados comparativos. Os dados de comparabilidade, no nvel
de qualidade, podem ser considerados como um conjunto de dados adicionais queles normalmente exigidos
para um produto inovador desenvolvido como um produto novo e independente. Esta a base para a reduo
dos requisitos de dados no-clnicos e clnicos.
Embora as comparaes de qualidade sejam empreendidas em diversos pontos em toda a aplicao/
dossi de qualidade, uma distino deve ser feita entre requisitos de dados de qualidade usuais e aqueles
apresentados como parte dos exerccios de comparabilidade. Seria til apresent-las em uma seo separada
no mdulo de qualidade.
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6. Princpios importantes para o registro dos PBSs

a. O desenvolvimento de um PBS envolve o exerccio de comparabilidade gradual, comeando com a
comparao das caractersticas de qualidade do PBS e do PBR. A demonstrao da similaridade de um
PBS com um PBR, em termos de qualidade, um pr-requisito para a reduo do conjunto de dados
no-clnicos e clnicos exigido para a concesso de registros. Depois de cada passo do exerccio de
comparabilidade, a deciso para seguir mais adiante com o desenvolvimento do PBS deve ser avaliada.
b. A base para o registro sanitrio de um produto como PBS depende da demonstrao de similaridade com
um PBR apropriado em termos de qualidade, e dos parmetros no-clnicos e clnicos. A deciso para
conceder registro a um produto como PBS deve ser baseada na avaliao de todo o pacote de dados para
cada um desses parmetros.
c.
Se diferenas relevantes so encontradas em termos de qualidade, ou nos estudos no-clnicos ou nos

clnicos, o produto, provavelmente, no ser qualificado como um PBS e mais um extensivo conjunto de
dados no-clnicos e clnicos provavelmente ser exigido para sustentar a solicitao para concesso de
registros. Conforme definido neste documento, tais produtos no devem ser qualificados como PBS.
d. Se os exerccios de comparabilidade e estudos com o PBS no forem realizados em todo o processo de

desenvolvimento, como descrito neste documento de orientao, o produto final no deve ser denominado
PBS.
e. Os PBSs no so medicamentos genricos e muitas caractersticas associadas com o processo de
autorizao, geralmente, no se aplicam.
f.
Os PBSs, como outros produtos bioteraputicos, requerem vigilncia regulatria efetiva, para o
gerenciamento dos seus riscos em potencial e para a maximizao seus benefcios.
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
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7. Produto bioteraputico de referncia

A informao integral sobre o PBR contm a base para o estabelecimento da segurana, da qualidade
e do perfil de eficcia, ao qual o PBS comparado. O PBR tambm fornece a base para a seleo da dose e
para a via de administrao, e utilizado nos estudos de comparabilidade necessrios para o suporte da solicitao do registro sanitrio. A demonstrao do nvel aceitvel da similaridade entre o PBS e o PBR fornece
a justificativa para que um conjunto reduzido de dados no-clnicos e clnicos seja utilizado na solicitao de
autorizao de comercializao do PBS. O PBR, ento, fundamental ao registro sanitrio de um PBS.
Para apoiar concesso de registros do PBS, a similaridade entre o PBS e o PBR deve ser demonstrada
por meio de avaliaes comparativas com o PBR. O mesmo PBR deve ser usado ao longo de todo o exerccio
de comparabilidade.
A escolha de um PBR de importncia fundamental para a avaliao do PBS. A justificativa para a escolha do PBR deve ser fornecida pelo fabricante do PBS quando submetido ARN. Tradicionalmente, as ARNs
vm requerendo o uso de um produto de referncia registrado nacionalmente para o registro sanitrio dos
medicamentos genricos. Esta prtica, talvez, no seja vivel para os pases com deficincia de PBRs nacionalmente registrados. As ARNs teriam, ento, de considerar a possibilidade de estabelecer critrios adicionais
para orientar a aceitabilidade do uso de um PBR registrado ou abastecido em outros pases. A utilizao dos
produtos de referncia com eficcia e segurana comprovadas, em uma dada populao, ser um dos fatores
a se considerar. Outro parmetro talvez seja a experincia no mercado, alm da durao e do tempo de mercado.
Consideraes para a escolha do produto bioteraputico de referncia

Como a escolha de um PBR essencial ao desenvolvimento de um PBS, deve-se considerar o seguinte:
O PBR deve ter sido comercializado por um perodo adequado e ter um volume de uso comercial relevante demonstrao da similaridade com um corpo substancial de dados aceitveis em relao
segurana e eficcia;
O fabricante tem que demonstrar que o PBR escolhido apropriado para sustentar a solicitao de
autorizao de comercializao de um PBS;
O PBR deve ser registrado com base em dados completos de qualidade, segurana e eficcia. Por
isso, o PBS no deve ser considerado como uma opo para PBR;
O mesmo PBR deve ser usado em todo o desenvolvimento do PBS (ou seja, para os estudos de comparabilidade em termos de qualidade, e estudos no-clnicos e clnicos);
A substncia medicamentosa do PBR e do PBS deve ser similar;
A dosagem e a via de administrao do PBS devem ser as mesmas que as do PBR;
Os seguintes fatores devem ser considerados ao se escolher um PBR que seja comercializado em
outro pas:
O PBR deve ser registrado e amplamente comercializado em outro pas que tenha arcabouo regulatrio e princpios bem-estabelecidos, assim como considervel experincia de avaliao de produtos
bioteraputicos e atividades de vigilncia ps-registro;
A aceitao de um PBR para a avaliao de um PBS, em um pas, no implica na aprovao do uso
do PBR pela ARN daquele pas.
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8. Qualidade
A comparao de qualidade, mostrando similaridade molecular entre o PBS e o PBR imprescindvel
para justificar que a segurana clnica e o perfil de eficcia do PBR tambm devem ser aplicados ao PBS, para
que se possa reduzir a extenso de dados no-clnicos e clnicos exigidos para o PBS. Em condies ideais,
o desenvolvimento de um PBS envolve a caracterizao completa de um nmero representativo de lotes do
PBR e, depois, o desenho de um processo de fabricao que reproduza um produto altamente similar com
o PBR em todos os atributos de qualidade do produto, clinicamente relevantes; ou seja, aqueles atributos do
produto que poderiam repercutir no desempenho clnico. Um PBS , em geral, derivado de outro banco de
clula-mestre isolado e independente, que utiliza processos e controle de fabricao independentes Estes
devem ser selecionados e projetados para satisfazer os critrios necessrios de comparabilidade. Um dossi
completo tanto para a substncia medicamentosa quanto para o produto medicamentoso sempre ser exigido,
o que cumpre com as normas das ARNs para os produtos inovadores.
Um maior conhecimento da relao entre as propriedades bioqumicas, fsico-qumicas e biolgicas do
produto e dos resultados clnicos facilitar o desenvolvimento de um PBS. Devido natureza heterognea das
protenas (especialmente aquelas com extensivas modificaes ps-traducionais, como as glicoprotenas), as
limitaes de algumas tcnicas analticas e a natureza geralmente imprevisvel das consequncias clnicas
das pequenas diferenas nas propriedades estruturais/fsico-qumicas da protena, a avaliao de comparabilidade ter que ser realizada independentemente para cada produto. Por exemplo, a oxidao de certos resduos de metionina em uma protena pode no ter nenhum impacto sobre a atividade clnica, enquanto que, em
outra protena, pode reduzir significativamente a atividade biolgica intrnseca da protena, ou pode aumentar
sua imunogenicidade. Assim, as diferenas dos nveis de oxidao da metionina no PBR e no PBS precisariam
ser avaliadas e, se presentes, sua relevncia clnica deveria ser avaliada e discutida.
Para analisar a comparabilidade, o fabricante deve realizar uma caracterizao integral fsico-qumico e
biolgica do PBS nas avaliaes comparativas com o PBR. Todos os aspectos de qualidade e heterogeneidade do produto devem ser avaliados (vide caracterizao abaixo).
O alto grau de similaridade entre um PBS e um PBR a base para se reduzir os requisitos no- clnicos
e clnicos para o registro sanitrio. No entanto, algumas diferenas provavelmente sero encontradas, por
exemplo, devido s diferenas em impurezas ou excipientes. Tais diferenas devem ser avaliadas com relao
ao seu potencial impacto na segurana e na eficcia clnica de um PBS e justificada, por exemplo, os prprios
resultados de um estudo ou dados de bibliografia que permitam tais diferenas, devem ser fornecidos. As diferenas desconhecidas de relevncia clnica, particularmente as relacionadas segurana, talvez tenham que
ser abordadas em outros estudos antes ou aps a comercializao. As diferenas nos atributos de qualidade
conhecidos por terem impacto potencial sobre a atividade clnica influenciaro na considerao de nomear tal
produto como PBS. Por exemplo, se so encontradas diferenas nos padres de glicosilao que alterem a
biodistribuio do produto e, desse modo, mudem o esquema de doses, este produto no pode ser considerado um PBS. Outras diferenas entre o PBS e o PBR talvez sejam aceitveis e no desencadeariam a necessidade de avaliao no-clnica e/ou clnica adicional. Por exemplo, uma protena teraputica, com nveis
inferiores dos agregados proticos, na maioria dos casos, supostamente teria um melhor perfil de segurana
que o PBR e no necessitaria de avaliao clnica adicional. De outra forma, se a heterogeneidade nos aminocidos terminais do PBR for conhecida, e suficientemente documentada, sem afetar a bioatividade, distribuio, ou imunogenicidade do PBR ou produtos similares em sua classe, ento, poderia no haver necessidade
de estudos de segurana clnica ou eficcia adicionais, baseados nesta heterogeneidade do PBR e do PBS.
Devido indisponibilidade de substncia medicamentosa para o PBR, o fabricante do PBS, normalmente, usar um medicamento comercial para o exerccio de comparabilidade. O medicamento comercial,
por definio, estar numa apresentao final contendo a(s) substncia(s) medicamentosa(s) formulada(s)
com os excipientes. Deve ser verificado que eles no interferem nos mtodos analticos e, desse modo, no
repercutem nos resultados dos testes. Se a substncia medicamentosa do PBR precisa ser purificada de um
medicamento de referncia, para que fique apropriada a caracterizao, estudos devem ser realizados para
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
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demonstrar que a heterogeneidade do produto e os atributos relevantes da frao ativa no so afetados pelo
processo de isolamento. O enfoque empregado para isolar e comparar o PBS ao PBR deve ser justificado e
demonstrado com dados apropriados proposta planejada. Quando possvel, o produto deve ser testado com
e sem manipulao.
8.1.
Processo de fabricao
A fabricao de um PBS deve ser baseada em um processo de produo integralmente desenhado que
considere todas as diretrizes relevantes. O fabricante precisa demonstrar a consistncia e a robustez do processo de fabricao executando as Boas Prticas de Fabricao (5), os procedimentos modernos de controle
de qualidade e de garantia, os controles internos do processo e a validao de processos. O processo de
fabricao deve cumprir com as mesmas normas, segundo o previsto pela ARN para os produtos inovadores.
O processo de fabricao deve ser otimizado para minimizar as diferenas entre o PBS e o PBR para (a) maximizar a capacidade de se reduzir os requisitos clnicos de comprovao do PBS, com base no histrico clnico
do PBR, e (b) minimizar qualquer impacto previsvel na segurana e na eficcia clnica do produto. Algumas
diferenas entre o PBS e o PBR so esperadas e podem ser aceitveis, desde que se apresente justificativa
apropriada com respeito ao impacto negativo no desempenho clnico.
Entende-se que um fabricante desenvolvendo um PBS no tem acesso aos detalhes confidenciais do
processo de fabricao do PBR, de tal maneira que o processo diferir do processo registrado para o PBR
(a menos que haja uma disposio contratual com o fabricante do PBR). O processo de fabricao para um
PBS deve empregar cincia e tecnologia de ponta para se conseguir um PBS de alta qualidade que seja o
mais similar possvel ao PBR. Isto envolver uma avaliao ampla do PBR, antes do desenvolvimento do processo de fabricao para o PBS. O fabricante do PBS deve reunir todo conhecimento disponvel do PBR com
respeito ao tipo de clula hospedeira, formulao e ao sistema de fechamento de recipientes usados para
a comercializao do PBR. Conforme seja o caso, o fabricante do PBS deve ento determinar o impacto em
potencial, ao mudar qualquer um desses elementos, na qualidade, segurana e eficcia do produto, com base
em evidncias disponveis de informao pblica e experincia em uso anterior do PBR. O fabricante do PBS
deve aplicar este conhecimento ao desenhar o processo de fabricao. A justificativa para a aceitao dessas
diferenas tem de ser mostrada com base em concretas experincias cientficas e clnicas, tanto com o PBS
quanto com o PBR.
Como regra geral, o produto deve ser expresso e produzido no mesmo tipo de clula hospedeira que
o PBR (por exemplo, E. coli, clulas de CHO, etc.), a fim de minimizar o potencial de importantes mudanas
nos atributos crticos de qualidade da protena, e evitar a introduo de certos tipos de impurezas relacionadas ao processo (por exemplo, as protenas das clulas hospedeiras, as endotoxinas, os polissacardeos de
levedura) que poderiam impactar nos resultados clnicos e na imunogenicidade. O tipo da clula hospedeira
para a fabricao do PBS apenas deve ser trocado se o fabricante puder demonstrar convincentemente que
a estrutura da molcula no ser afetada ou que o perfil clnico do produto no ser alterado. Por exemplo, a
somatropina produzida nas clulas de levedura parece ter caractersticas semelhantes somatropina expressa em E. coli. Na maioria dos casos, porm, o uso de um tipo de clula hospedeira diferente no ser factvel
para as glicoprotenas, porque os padres de glicosilao variam significativamente entre os diferentes tipos
de clulas hospedeiras.
Deve ser oferecido uma descrio completa e um pacote de dados delineando o processo de fabricao,
iniciado com o desenvolvimento de vetores de expresso e bancos de clulas, cultivo celular/fermentao,
colheita, reaes de purificao e modificao, enchimento a granel ou embalagem final, e armazenamento.
Os estudos de desenvolvimento realizados para estabelecer e validar a dosagem, a formulao e o sistema de
fechamento dos recipientes (incluindo o de integridade para prevenir contaminao microbiana), e instrues
de uso, devem ser tambm documentados (vide diretrizes relevantes, como as do ICH).
8.2.
Caracterizao
A caracterizao completa tanto do PBR como do PBS deve ser realizada com tcnicas bioqumicas,
biofsicas e biolgicas analticas, modernas e apropriadas. Para o(s) princpio(s) ativo(s) (ou seja, o produto
56
desejado), devem ser fornecidos detalhes sobre a estrutura de ordem primria e maior, as modificaes ps-traducionais (incluindo, mas no se limitando s glicoformas), a atividade biolgica, a pureza, as impurezas,
as substncias (variantes) relacionadas com produto (ativo) e as propriedades imunoqumicas, quando pertinente.
Durante um exerccio de comparabilidade, exigem-se estudos de caracterizao direta que comparem o
PBS ao PBR. A estrutura primria do PBS e do PBR deve ser idntica.
Caso sejam encontradas diferenas entre o PBS e o PBR, os impactos potenciais na segurana e eficcia do PBS devem ser avaliados. Os limites pr-definidos devem ser considerados com antecedncia. A
avaliao dos resultados deve incluir a investigao das diferenas encontradas entre o PBS e o PBR. Esta
determinao ser baseada no conhecimento da relao entre os atributos de qualidade do produto e a atividade clnica do PBR e produtos relacionados, na histria clnica do PBR e nas diferenas de lote a lote para os
lotes comerciais do PBR. Por exemplo, devem-se justificar os atributos de qualidade, como a composio e o
perfil da glicosilao, a atividade biolgica conhecida e que se sabe est relacionada com a atividade clnica e
a atividade de ligao do receptor.
O conhecimento das limitaes analticas de cada tcnica utilizada para caracterizar o produto (por
exemplo, os limites da sensibilidade, o poder de resoluo) deve ser aplicado na determinao da similaridade.
Devem ser fornecidos dados brutos representativos para todos os mtodos analticos complexos (por exemplo,
reprodues de alta qualidade dos gis, cromatogramas, etc.), alm de dados tabulares resumindo o conjunto
completo de dados e mostrando os resultados de todas as anlises de liberao e de caracterizao realizados
com PBS e o PBR.
Os seguintes critrios devem ser considerados durante o exerccio de comparabilidade:
8.2.1. Propriedades fsico-qumicas

A caracterizao fsico-qumica deve incluir a determinao da estrutura de ordem primria e maior
(secundria/terciria/quaternria) com os mtodos analticos apropriados (por exemplo, espectrometria de
massa, RMN) e outras propriedades biofsicas. Um grau inerente de heterogeneidade estrutural ocorre nas
protenas, devido ao processo de biossntese, tal que o PBR e o PBS provavelmente contero uma mistura das
formas modificadas ps-traducionalmente. Esforos apropriados devem ser feitos para investigar, identificar e
quantificar estas formas.
8.2.2. Atividade biolgica

A atividade biolgica a habilidade especfica ou a capacidade de o produto de conseguir um efeito
biolgico definido. Utiliza-se para diversos fins na avaliao da qualidade do produto e necessria para a
caracterizao e anlise de lotes. Em condies ideais, os testes biolgicos refletiro o mecanismo de ao da
protena compreendido e, portanto, servir de associao com a atividade clnica. Um teste biolgico uma
medida de qualidade da funo do produto protico e pode ser usado para determinar se uma variante de um
produto possui o nvel apropriado da atividade (ou seja, uma substncia relacionada ao produto), ou inativo
(o que, por isso, definida como uma impureza). Os testes biolgicos tambm complementam as anlises
fsico-qumicas ao confirmarem a estrutura molecular estrutural de ordem maior corretamente. Assim, o uso de
um teste(s) biolgico(s) relevante(s), com preciso e acurcia apropriada, consiste(m) em um meio importante
de confirmar que no existe uma diferena significativa funcional entre o PBS e o PBR.
Para um produto com atividades biolgicas mltiplas, os fabricantes devem realizar, como parte da caracterizao do produto, um conjunto de testes funcionais relevantes desenhados para avaliar a variedade de
atividades do produto. Por exemplo, certas protenas possuem mltiplos domnios funcionais que expressam
atividades enzimticas e atividades de ligao entre os receptores. Em tais situaes, os fabricantes devem
avaliar e comparar todas as atividades funcionais relevantes do PBS e do PBR.
DIRETRIZES
PARA A
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DE
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Potncia a medida quantitativa da atividade biolgica. Um teste de potncia relevante e validado deve
fazer parte da especificao da substncia medicamentosa e/ou do produto medicamentoso.
Os resultados dos testes de potncia devem ser fornecidos e expressos nas unidades da atividade.
Quando possvel (por exemplo, para anlises bioqumicas in vitro, como testes enzimticos ou provas de ligao), os resultados podem ser expressos em atividades especficas (por exemplo, unidade/mg da protena).
Os testes devem ser calibrados por um padro nacional ou internacional ou por um reagente de referncia,
quando disponvel e apropriado. A OMS fornece os padres internacionais e os reagentes de referncia que
servem como fontes de referncia de definio da atividade biolgica, expressa em uma unidade internacional
ou em padres internacionais de unidade. Padres internacionais e reagentes de referncia esto destinados
calibrao dos padres nacionais de referncia (http://www.who.int/biologicals/reference_preparations/en/).
Por isso, padres internacionais ou nacionais e reagentes de referncia devem ser usados para determinar
a potncia e para expressar resultados em UI ou U. Eles no se destinam para uso como um PBR durante o
exerccio de comparabilidade.
As anlises biolgicas podem ser usadas para outros fins que no o de determinao da potncia. Por
exemplo, um teste biolgico relevante essencial para determinar se os anticorpos que se desenvolvem em
resposta ao produto possuem atividade neutralizante que repercuta na atividade biolgica do produto e/ou nos
correspondentes endgenos, se presentes (vide seo 10.6).
8.2.3. Propriedades imunoqumicas

Quando as propriedades imunoqumicas fazem parte da caracterizao (por exemplo, para os anticorpos
ou produtos baseados em anticorpos), o fabricante deve confirmar que o PBS equivalente ao PBR, em termos de especificidade, afinidade, cintica de ligao e atividade funcional de Fc, quando pertinente.
8.2.4. Impurezas
Devido ao acesso limitado a todas as informaes necessrias sobre o processo de fabricao, assim
como a substncia medicamentosa do produto inovador, reconhece-se que a avaliao da similaridade dos
perfis de impureza entre o PBS e o PBR torna-se geralmente difcil. Contudo, as impurezas relacionadas ao
processo e ao produto devem ser identificadas, quantificadas com tecnologia de ponta e comparadas entre
o PBS e o PBR. Algumas diferenas sero esperadas, porque as protenas so produzidas por diferentes
processos de fabricao. Se diferenas significativas forem observadas no perfil de impureza entre o PBS e o
PBR, seu impacto potencial na eficcia e na segurana, incluindo imunogenicidade, deve ser avaliado. fundamental conduzir testes apropriados para verificar as impurezas relacionadas ao processo, especficos para
a linha celular usada para produo.
8.3.
Especificaes
Especificaes so empregadas para comprovar a qualidade rotineira da substncia medicamentosa

e do medicamento, em vez de plenamente caracteriz-los. Como para qualquer produto bioteraputico, as
especificaes para o PBS devem ser fixadas segundo descrito em diretrizes e monografias estabelecidas,
quando estas existirem. Deve-se notar que as monografias farmacopicas podem conter apenas um conjunto
mnimo de requisitos para um produto especfico e que parmetros de testes adicionais podem ser exigidos.
Referncia aos mtodos analticos usados e aos limites de aceitao para cada parmetro do teste do PBS
deve ser fornecida e justificada. Todos os mtodos analticos referidos na especificao devem ser validados;
a validao correspondente deve ser documentada.
As especificaes para um PBS no sero as mesmas que para o PBR, j que os processos de fabricao sero diferentes e procedimentos analticos e laboratrios distintos sero usados para os ensaios. Todavia, as especificaes devem captar e controlar os importantes atributos de qualidade conhecidos do produto
para o PBR (por exemplo, a identidade correta; a pureza, a potncia; a heterogeneidade molecular, em termos
de tamanho, a carga e a hidrofobicidade, se relevante; o grau de sialilao; o nmero de cadeias de polipeptdeos individuais; a glicosilao de um domnio funcional; os nveis de agregao; as impurezas, tais como a
protena de clulas hospedeiras e DNA). As especificaes estabelecidas devem ser baseadas na experincia
58
do fabricante com o PBS (por exemplo, a histria de fabricao; capacidade dos testes; perfil da segurana
e eficcia do produto), e os resultados experimentais obtidos, mediante o teste, e comparando o PBS com o
PBR. Devem ser empregados nas especificaes estabelecidas lotes suficientes do PBS. O fabricante deve
demonstrar, sempre que possvel, que os limites fixados para uma dada especificao no sejam significativamente maiores do que o alcance da variabilidade do PBR durante o perodo mximo de armazenamento do
produto, a menos que justificado.
8.4.
Tcnicas analticas
Embora o poder dos mtodos analticos para a caracterizao das protenas tenha aumentado consideravelmente durante as ltimas dcadas, ainda h obstculos para se caracterizar completamente os produtos
bioteraputicos complexos. necessria uma srie de anlises de ponta para determinar a estrutura, a funo,
a pureza e a heterogeneidade dos produtos. Os mtodos empregados devem separar e analisar diferentes
variantes do produto com base em diferentes propriedades qumicas, fsicas e biolgicas das molculas proticas. Por exemplo, PAGE, cromatografia de troca inica, focalizao isoeltrica e eletroforese capilar, todos
separam protenas baseando-se na carga, mas o fazem sob diferentes condies e levando em conta diferentes propriedades fsico-qumicas. Como resultado, um mtodo pode detectar variaes que outro mtodo no
detecta. O objetivo da investigao de comparabilidade ser o mais abrangente possvel, a fim de minimizar
a possibilidade no detectar as diferenas entre o PBR e o PBS que poderiam repercutir na atividade clnica.
As limitaes analticas de cada tcnica (por exemplo, os limites da sensibilidade, poder de resoluo) devem
ser consideradas ao fazer uma determinao da semelhana entre o PBS e o PBR.
A medida dos atributos de qualidade nos estudos de caracterizao (frente aquelas contidas nas especificaes) no requer necessariamente o uso dos testes validados, mas as anlises devem ser cientificamente
concretas e qualificadas; por exemplo, devem fornecer resultados que sejam significativos e confiveis. Os
mtodos usados para medir os atributos de qualidade por liberao de lotes devem ser validados de acordo
com as diretrizes relevantes, conforme o caso. Na solicitao para registro, deve ser fornecida uma descrio
completa das tcnicas analticas empregadas para a liberao e a caracterizao do produto.
8.5.
Estabilidade
Os estudos de estabilidade devem estar em conformidade com diretrizes aplicveis tais como recomendado pela ARN. Devem ser realizados estudos para mostrar quais mtodos de liberao e caracterizao so
indicadores da estabilidade para o produto. Geralmente, estudos de estabilidade devem ser resumidos em um
formato apropriado, como tabelas, e devem incluir resultados de estudos de degradao acelerados e estudos
sob diversas condies de estresse (por exemplo, temperatura, luz, umidade, agitao mecnica). Os estudos
de estabilidade acelerados compreendem um elemento importante na determinao da similaridade entre um
PBS e um PBR, porque podem revelar de outro modo propriedades camufladas de um produto, o que justificariam uma avaliao adicional. Os estudos tambm so importantes para identificar as vias de degradao de
um produto protico. Os resultados obtidos a partir dos estudos de estabilidade acelerados podem mostrar que
devem ser empregados controles adicionais no processo de fabricao e durante o transporte e a armazenagem do produto, a fim de assegurar sua integridade. Estudos acelerados de estabilidade comparativos, comparando o PBS e o PBR, so importantes para a determinao da similaridade dos produtos ao mostrar um
perfil equivalente de deteriorao. Entretanto, atualmente, o teste de estresse realizado de forma comparativa
no fornece um valor adicional. Nas solicitaes de registro, devem ser fornecidos dados brutos representativos, mostrando nveis de degradao do produto. Os dados de estabilidade devem representar as concluses
relacionadas s condies recomendadas para o transporte e armazenagem e ao perodo mximo de armazenagem para a substncia medicamentosa, para o medicamento e para os intermedirios do processo que
possam ser armazenados por um perodo de tempo significativo. Estudos de estabilidade sobre a substncia
medicamentosa devem ser realizados com a utilizao de containers e condies que so representativos das
condies reais de embalagens e armazenamento. Estudos de estabilidade com o medicamento devem ser
realizados no material de embalagem pretendido para o medicamento. Estudos de estabilidade conduzidos
em condies de tempo e de temperatura reais determinaro as condies de armazenamento e o prazo de
validade aprovados para o produto no registro sanitrio, que podem ou no serem os mesmos que os do PBR.
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
DE
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9. Avaliao no-clnica
A parte no-clnica das diretrizes aborda a avaliao frmaco-toxicolgica do PBS. O estabelecimento da
segurana e da eficcia de um PBS requer, normalmente, a gerao de alguns dados no-clnicos com o PBS.
9.1.
Consideraes gerais
A demonstrao de um alto grau de similaridade molecular entre o PBS e o PBR reduz consideravelmente a necessidade de estudos no-clnicos, desde que o PBR j apresente um histrico clnico significativo. Os
estudos no-clnicos devem ser conduzidos com a formulao final do PBS pretendido para uso clnico, salvo
disposio em contrria justificada.
O desenho de um programa de estudo no-clnico apropriado requer uma compreenso clara das caractersticas do produto. Os resultados dos estudos de caracterizao fsico-qumica e biolgica devem ser
examinados sob o ponto de vista do impacto potencial na eficcia e na segurana. Quando se desenvolve um
PBS, algumas diretrizes existentes talvez sejam relevantes e, por isso, devem ser levados em considerao;
por exemplo, o documento Note for preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals
(ICH S6) (6).
Os PBSs, com frequncia, requerem a aplicao de enfoques nicos para avaliar sua segurana nos
estudos no-clnicos. Problemas na avaliao no-clnica dos PBSs contendo protenas recombinantes derivadas de biotecnologia como substncias medicamentosas esto frequentemente relacionadas com o fato de
que esses produtos:
Podem apresentar atividade farmacodinmica espcie-especfica de tal maneira que ficaria, s vezes,
difcil de identificar uma espcie relevante para a avaliao farmacodinmica e toxicolgica; e/ou
como protenas estranhas, iriam, geralmente, desencadear uma resposta de anticorpos nos estudos
de longo prazo em animais. Assim, os resultados de estudos subcrnicos ou crnicos por dose repetida podem ser difceis de interpretar, devido formao dos complexos do anticorpo com a substncia
medicamentosa.
9.2.
Consideraes especiais
A avaliao no-clnica de um novo bioteraputico normalmente abarca um amplo espectro de estudos

farmacodinmicos, farmacocinticos e toxicolgicos (6). A quantidade de dados no-clnicos adicionais exigidos para estabelecer a segurana e a eficcia de um PBS considerada como sendo altamente dependente
dos fatores relacionados ao produto e classe da substncia. Os fatores que, com frequncia, levam necessidade de estudos adicionais no-clnicos incluem, mas no so restritos a:
Fatores relacionados qualidade:
-
Diferenas significativas no sistema de expresso celular comparado com o PBR;
Diferenas significativas nos mtodos de purificao utilizados;
A presena de uma mistura complexa de um produto menos caracterizado - e/ou de impurezas

relacionadas ao processo;
Fatores relacionados s propriedades frmaco-toxicolgicas da substncia medicamentosa:
60
Mecanismo(s) de ao do medicamento desconhecido ou pouco compreendido;
A substncia medicamentosa associada com toxicidade significativa e/ou apresenta um ndice

teraputico estreito;
Experincia clnica limitada com o PBR.

Dependendo desses fatores, o espectro de estudos exigidos para se estabelecer a segurana e a eficcia do PBS pode variar consideravelmente e deve ser definido com base no caso a caso. Por exemplo,
no caso de uma substncia medicamentosa altamente complexa, que seja difcil de ser caracterizada pelas
tcnicas analticas, e que possui um ndice teraputico estreito, o programa de desenvolvimento no-clnico
pode abarcar uma poro significativa do espectro dos estudos descritos nas diretrizes relevantes, tal como no
ICH S66. Por outro lado, para os produtos cuja substncia medicamentosa e cujo perfil de impureza so bem
caracterizados por meios analticos, possuindo um amplo ndice teraputico, e para os quais est disponvel
uma extensiva experincia clnica, o programa de desenvolvimento no-clnico muito provavelmente ser mais
limitado. No entanto, um estudo direto de toxicidade por dose repetida, geralmente, deve constituir um requisito
mnimo para a avaliao no-clnica de um PBS. Os estudos no-clnicos constituem uma parte do exerccio
global de comparabilidade. Por isso, os estudos devem ser de natureza comparativa e desenhada para detectar diferenas na resposta entre o PBS e o PBR, e no apenas a resposta para o PBS sozinho. Qualquer
desvio a este enfoque deve ser apropriadamente justificado.
Estudos in vitro:
Ensaios como os estudos sobre ligao dos receptores ou ensaios baseados em clulas (por exemplo,
proliferao celular ou testes de citotoxicidade) devem, normalmente, ser empreendidos para se estabelecer
comparabilidade da atividade biolgica/farmacodinmica do PBS e do PBR. Tais dados j esto, usualmente,
disponveis pelos ensaios biolgicos descritos na parte de qualidade do dossi (vide captulo 8.2.2). Referncias a esses estudos podem ser feitas na parte no-clnica do dossi.
Estudos in vivo:
Estudos em animais devem ser elaborados para maximizar as informaes obtidas. Tais estudos deveriam ser de natureza comparativa (vide acima), devem ser realizados em (uma) espcies consideradas relevantes (ou seja, uma espcie na qual o PBR mostrou possuir atividade farmacodinmica e/ou toxicolgica) e
empregar tecnologia de ponta. Caso o modelo permita, deve ser considerado o monitoramento de um nmero
de desfechos, tais como:
Atividade biolgica/farmacodinmica relevante aplicao clnica. Esses dados geralmente devem
estar disponveis nos ensaios biolgicos descritos na parte de qualidade do dossi (vide captulo
8.2.2), e referncia a esses estudos podem ser disponibilizados na parte no-clnica do dossi. Se
possvel, a atividade biolgica pode ser avaliada como parte do estudo de toxicidade no-clnico por
dose repetida (descrito abaixo). A avaliao in vivo da atividade biolgica/farmacodinmica pode ser
dispensvel se ensaios in vitro, que tenham sido validados para refletir com segurana a atividade
farmacodinmica clinicamente relevante do PBR, estiverem disponveis.
Toxicidade no-clnica como determinada em pelo menos um estudo de toxicidade por dose repetida,
em uma espcie relevante, e incluindo informaes toxicocinticas. Essas informaes devem incluir
a determinao e a caracterizao das respostas a anticorpos, incluindo os ttulos de anticorpo anti-produto, a reatividade cruzada com as protenas endgenas homlogas e a capacidade de neutralizao do produto. A durao dos estudos deve ser suficientemente longa para permitir a deteco das
diferenas potenciais na toxicidade e nas respostas de anticorpos entre o PBS e o PBR.
Alm de ser uma parte do exerccio global de comparabilidade, o estudo comparativo de toxicidade por
dose repetida serve para confirmar que nenhuma toxicidade inesperada ocorrer durante o uso clnico do PBS.
Se realizado com a formulao final destinada para o uso clnico, o estudo de toxicidade por dose repetida, em
princpio, permitir a deteco da toxicidade potencial associada tanto substncia medicamentosa quanto s
impurezas relacionadas ao produto e ao processo.
Embora o valor preditivo dos modelos animais para a imunogenicidade nos seres humanos seja considerado baixo, as medidas de anticorpos, se aplicvel, devem estar includas no estudo de toxicidade por dose
repetida para ajudar na interpretao dos dados toxicocinticos e na avaliao, como parte do exerccio global
de comparabilidade, se houver diferenas importantes na estrutura ou impurezas imunognicas entre o PBS e
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
DE
61
o PBR (a resposta imunolgica pode ser sensvel s diferenas no detectadas nos procedimentos analticos
laboratoriais).
Dependendo da via de administrao, talvez seja necessrio avaliar a tolerncia local. Se possvel, esta
avaliao pode ser realizada como parte do estudo de toxicidade por dose repetida descrito.
Com base na demonstrao da similaridade entre o PBS e o PBR, pelo exerccio de comparabilidade
adicional, realizado como parte da avaliao de qualidade, normalmente, outros estudos toxicolgicos de
rotina, tais como segurana farmacolgica, toxicologia reprodutiva, genotoxicidade e os estudos de carcinogenicidade, no so, em geral, requisitos para o teste no-clnico de um PBS, a menos que desencadeados
pelos resultados de estudo de toxicidade por dose repetida ou pelo estudo de tolerncia local e/ou por outras
propriedades toxicolgicas conhecidas do PBR (por exemplo, efeitos adversos conhecidos do PBR na funo
reprodutiva).
62
10. Avaliao clnica

Os dados clnicos principais/pivotais devem ser gerados a partir do produto derivado do processo de
fabricao final e, por conseqncia refletir o produto para o qual est sendo buscada a autorizao para
comercializao. Qualquer desvio desta recomendao tem de ser justificado e dados adicionais podem ser
exigidos, tal como de estudos ponte de FC comparando os perfis FC dos produtos das formulaes anteriores
e finais. Para mudanas no processo de fabricao, deve-se seguir a ICH Q5E (7).
Estudos clnicos devem ser formulados para demonstrar segurana e eficcia comparveis do PBS e
do PBR e, por isso, preciso empregar estratgias de ensaios sensveis o bastante para detectar diferenas
relevantes entre os produtos, se houver (vide abaixo).
O exerccio de comparabilidade clnica um procedimento gradual que deve comear com os estudos
farmacocinticos e farmacodinmicos, seguido dos ensaios pivotais clnicos. Se, em qualquer etapa, diferenas relevantes entre o PBS e o PBR forem detectadas, as razes tm de ser exploradas e justificadas. Se isto
no for possvel, o novo produto talvez no seja qualificado como um PBS e uma solicitao completa para
registro sanitrio (independente) deve ser considerada.
10.1. Estudos farmacocinticos (FC)

O perfil FC uma parte essencial da descrio bsica de um medicamento e deve ser sempre investigado. Estudos de FC, em geral, devem ser realizados para as vias de administrao aplicadas e utilizando doses
dentro da classe da dose teraputica recomendada para o PBR.
Os estudos de FC devem ser de natureza comparativa e formulada para permitir a deteco das diferenas em potencial entre o PBS e o PBR escolhido. Isto, geralmente, melhor alcanado com estudos de FC
de dose nica e cruzados, em uma populao de estudo homognea, e utilizando uma dose em que a sensibilidade para detectar diferenas seja maior. Por exemplo, para um medicamento com a absoro saturvel
(saturao cintica), a dose teraputica mais baixa seria mais apropriada, contanto que a anlise empregada
possa medir os nveis resultantes do medicamento no plasma com suficiente acurcia e preciso. Para reduzir
a variabilidade no relacionada com as diferenas entre os produtos, estudos de FC poderiam ser realizados
em voluntrios saudveis, caso seja considerado tico e cientificamente justificado. Se a substncia medicamentosa investigada for conhecida por causar efeitos adversos e os efeitos farmacolgicos ou riscos forem
considerados inadmissveis para os voluntrios saudveis, talvez seja necessrio realizar os estudos de FC na
populao de pacientes proposta.
Em geral, os estudos de FC de dose nica sero suficientes. No entanto, em casos de dose ou farmacocintica tempo-dependente, resultando em concentraes marcadamente mais altas em estado estacionrio,
do que o esperado dos dados de dose nica, uma diferena em potencial no grau da absoro do PBS e do
PBR poderia ser maior em estado estacionrio do que aps a administrao em dose nica. Em tais casos,
seria aconselhvel para o fabricante realizar adicionalmente um estudo comparativo com doses mltiplas para
confirmar perfis de FC similares, tambm em estado estacionrio, antes de comear o(s) ensaio(s) clnico(s)
confirmatrio(s). Nos estudos de FC em estado estacionrio, o esquema de administrao deve usar preferencialmente a dosagem mais elevada usualmente recomendada para o PBR.
A escolha por estudos de dose nica, estudos de estado estacionrio ou determinao repetida dos
parmetros de FC e a populao em estudo deve ser justificada pelo fabricante. O desenho cruzado elimina
a variabilidade entre os sujeitos e, por isso, comparado com o desenho paralelo, reduz o tamanho da amostra
necessria para mostrar perfis de FC equivalentes entre o PBS e o PBR. As fases de tratamento devem ser
separadas por uma fase adequada de wash-out (eliminao) para evitar o efeito de transferncia. O desenho
cruzado pode no ser apropriado para os medicamentos biolgicos de meia-vida longa ou para as protenas
para as quais possivelmente haver a formao dos anticorpos anti-produto. Nos desenhos paralelos, deve-se tomar cuidado para evitar desajustes relevantes em todas as variveis prognsticas entre os grupos de
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
DE
63
tratamento que poderiam afetar a farmacocintica da substncia medicamentosa (por exemplo, origem tnica,
fumante ou no-fumante, caracterticas metablicas da populao em estudo).
A comparao de FC entre o PBS e o PBR no s deve incluir absoro/biodisponibilidade, mas tambm
deveria incluir caractersticas de eliminao; ou seja, clearence e/ou meia-vida de eliminao, uma vez que
pode haver diferenas na taxa de eliminao do PBS e do PBR.
Os critrios de aceitao para a demonstrao de FC semelhante entre PBS e o PBR devem ser pr-definidos e justificados de forma apropriada. Assinala-se que os critrios usados em estudos de FC padres
de comparabilidade clnicos (estudos de bio-equivalncia) foram elaborados para os produtos quimicamente
derivados, produtos administrados oralmente e podem no necessariamente serem aplicveis para os medicamentos biolgicos. Devido falta de critrios de aceitao estabelecidos, desenhados para produtos biolgicos, o intervalo tradicional de equivalncia, 80-125%, com freqncia utilizado. Contudo, se os intervalos
de confiana de 90% da razo dos meios geomtricos da populao (teste/referncia), para os parmetros
principais em considerao (geralmente taxa e grau de absoro), estiverem fora do intervalo tradicional, o
PBS ainda pode ser considerado similar ao PBR, desde que haja evidncia suficiente para a similaridade nas
comparaes de qualidade, de informaes no-clnicas, de FD, e de eficcia e segurana.
Outros estudos de FC, tais como os estudos de interao medicamentosa (com medicamentos que provavelmente sero usados concomitantemente), ou estudos em populaes especiais (por exemplo, crianas,
idosos e pacientes com insuficincia renal ou heptica), no so exigidos normalmente para um PBS.
Historicamente, a avaliao de FC do peptdeo ou de produtos proticos sofre com as limitaes nas metodologias de anlise, assim limita-se a utilidade de tais estudos. Por isso, deve-se enfatizar, especialmente, o
mtodo analtico selecionado e sua capacidade de detectar e seguir ao longo do tempo a presena da protena
(molcula inalterada e/ou produtos de degradao) em uma matriz biolgica complexa que contenha vrias outras protenas. Este mtodo deve ser otimizado para se conseguir a especificidade satisfatria, a sensibilidade
e uma variedade de quantificao com acurcia e precises adequadas.
Em alguns casos, a presena das concentraes quantificveis da protena endgena pode afetar, substancialmente, a medida do perfil de tempo-concentrao da protena exgena administrada. Em tais casos, o
fabricante deve descrever e justificar o enfoque para minimizar a influncia da protena endgena nos resultados.
10.2. Estudos farmacodinmicos (FD)

Embora ensaios clnicos comparativos sejam geralmente exigidos para a demonstrao da similaridade
da eficcia e da segurana do PBS e do PBR, pode ser aconselhvel para o fabricante assegurar perfis de FD
similares, antes de seguir adiante com os ensaios clnicos, principalmente, se uma diferena nos perfis de FC
de relevncia clnica desconhecida tiver sido detectada.
Em muitos casos, parmetros de FD so investigados no contexto dos estudos FC/FD combinados. Tais
estudos podem prover informaes teis na relao entre dose/exposio e efeito, em particular, se realizados
com diferentes nveis de dose. Nos estudos de FD comparativos, efeitos de FD devem ser investigados em
uma populao apropriada usando-se doses dentro da parte mais alta da curva de dose-resposta para melhor
detectar as diferenas potenciais entre o PBS e o PBR. Marcadores de FD devem ser selecionados com base
na sua relevncia clnica.
10.3. Estudos confirmatrios farmacocinticos/farmacodinmicos (FC/FD)

Geralmente, ensaios clnicos para demonstrar eficcia similar entre o PBS e o PBR so exigidos. Em
certos casos, porm, estudos FC/FD comparativos podem ser apropriados, desde que:
1) as propriedades de FC e FD do PBR sejam bem caracterizadas,
64
2) pelo menos um marcador FD seja um marcador vinculado eficcia (por exemplo, um marcador
substituto aceito para a eficcia), e
3) a relao entre dose/exposio, o(s) respectivo(s) marcador(es) FD e a resposta/eficcia do PBR
esteja estabelecida.
Os estudos com clampeamentos euglicmicos seriam um exemplo para estudos confirmatrios FC/FD
aceitveis, para a comparao de eficcia entre duas insulinas. Alm disso, a contagem de neutrfilo absoluta
e a contagem de clulas CD34+ so os marcadores FD relevantes para a atividade do fator estimulante da
colnia de granulcitos (G-LCR) e poderiam ser usados em estudos FC/FD com voluntrios saudveis, a fim
de demonstrar similaridade da eficcia entre dois produtos medicinais contendo G-CSF.
A populao em estudo e a dosagem devem representar um sistema de testes que seja conhecido pela
sensibilidade em detectar diferenas potenciais entre o PBS e o PBR. Por exemplo, no caso da insulina, a
populao em estudo deve consistir de voluntrios saudveis no-obesos ou pacientes com Diabetes tipo-1,
em vez de pacientes obesos insulina-resistentes com diabetes tipo-2. Do contrrio, ser necessrio investigar
a dose relevante para provar que o sistema de teste discriminatrio (8). Ademais, as variedades de aceitao
para a demonstrao da confirmao da similaridade em parmetros de FC e FD devem ser pr-definidos e
apropriadamente justificados. Se apropriadamente desenhados e realizados, tais estudos de FC/FD so, com
frequncia, mais sensveis na deteco diferenas potenciais na eficcia, do que os ensaios que utilizam desfechos clnicos.
10.4. Estudos de eficcia

Estudos para descoberta da dose no so exigidos para um PBS. A demonstrao da potncia comparvel, os perfis de FC e FD fornecem a base para o uso da posologia do PBR no(s) ensaio(s) clnico(s)
confirmatrio(s).
A eficcia similar entre o PBS e o PBR escolhido, geralmente, tem que ser demonstrada no(s) ensaio(s)
clnico(s) com poder adequado, aleatrio(s) e controlado(s). Os princpios de tais ensaios esto previstos em
diretrizes relevantes do ICH (8-9). Os estudos clnicos devem ser preferencialmente duplo-cego ou, no mnimo,
observador-cego. Na falta de qualquer dos dois cegamentos, ser requerida uma justificativa cuidadosa que
demonstre que os resultados do ensaio esto isentos de vises significativos.
Diferenas potenciais entre o PBS e o PBR devem ser investigadas em um modelo clnico sensvel e,
preferencialmente, bem-estabelecido. Por exemplo, no caso do hormnio do crescimento (GH), as crianas
que nunca receberam tratamento com deficincia de GH representam, normalmente, a populao mais apropriada para o estudo, ao contrrio das crianas sem deficincia de GH com estatura baixa que so, geralmente, menos sensveis aos efeitos do GH. Embora pacientes adultos com deficincia de GH tambm pudessem
ser considerados uma populao sensvel, o desfecho usado para medir os efeitos de tratamento com GH
(ou seja, composio corporal) menos sensvel do que aquele usado em crianas (ou seja, crescimento longitudinal), fazendo com que seja mais difcil definir uma equivalncia ou margem de no-inferioridade.
Em princpio, os desenhos de equivalncia (requerendo margens de comparabilidade inferiores e superiores) so claramente preferidos ao comparar a eficcia e a segurana do PBS com o PBR. Desenhos de
no-inferioridade (requerendo somente uma margem) podem ser considerados se forem justificados de modo
apropriado. Embora, ambos os desenhos possam ser utilizados, suas vantagens e desvantagens devem ser
bem compreendidas. Os desenhos devem ser escolhidos com respeito s possveis vantagens e desvantagens de cada um (vide seo Vantagens e desvantagens de desenhos de equivalncia/no-inferioridade para
PBSs). Com referncia s consideraes estatsticas, vide seo abaixo Consideraes estatsticas para o
desenho e anlise de ensaios de equivalncia/no-inferioridade para PBSs.
As margens de equivalncia/no-inferioridade tm de ser pr-especificadas e justificadas baseando-se
na relevncia clnica; ou seja, a margem selecionada deve representar a maior diferena em eficcia que no
seria importante na prtica clnica. As diferenas de tratamento dentro desta margem, deste modo, por definio, seriam aceitveis, pois no possuem nenhuma relevncia clnica.
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
DE
65
Uma eficcia similar implica que os efeitos similares de tratamento podem ser alcanados quando usadas as mesmas dosagens; nos ensaios comparativos diretos, as mesmas dosagens devem ser aplicadas tanto
para o PBS como para o PBR. Em casos para os quais o medicamento titulado, segundo a resposta do tratamento (por exemplo, epoetina, insulina), em vez de fornecido em uma dosagem fixa (por exemplo, a somatropina, nas crianas deficientes de GH), a equivalncia/no-inferioridade deve ser demonstrada no somente
com respeito resposta de tratamento como tambm com respeito dosagem. Isto seria melhor alcanado
definindo-se os desfechos co-primrios que tambm incluem a dosagem.
Geralmente, os ensaios de equivalncia so claramente preferveis para assegurar que o PBS no seja
clinicamente inferior ou mais eficaz que o PBR, quando usados nas mesmas dosagens. Para os produtos
medicinais com uma ampla margem de segurana, os ensaios de no-inferioridade, tambm, podem ser aceitveis. Deve-se, contudo, ser considerado que a eficcia no-inferior, por definio, no exclui a possibilidade
da eficcia superior do PBS comparada ao PBR, o que, se clinicamente relevante, contradiria o princpio de
similaridade.
Por isso, antes de iniciar o ensaio clnico confirmatrio, todos os dados comparativos gerados entre o
PBS e o PBR, at esse ponto, devem ser cuidadosamente revisados e analisados para determinar a similaridade entre o PBS e o PBR. O ensaio confirmatrio marca o ltimo passo do exerccio de comparabilidade e a
demonstrao prvia de similaridade das caractersticas fsico-qumicas, da potncia e dos perfis de FC/FD,
tornam a eficcia superior do PBS, em comparao ao PBR, altamente improvvel. No entanto, na rara ocasio em que, aps finalizao do estudo, os resultados verdadeiramente indicarem eficcia estatisticamente
superior, deve-se ignorar que esta superioridade seja clinicamente significativa e que possa estar associada
com o aumento de eventos adversos caso o PBS seja prescrito na mesma dosagem que o PBR. No caso de
um ensaio de equivalncia, diferenas clinicamente significantes, incluindo eficcia superior, entre o PBS e
o PBR, seriam excludas se o intervalo de confiana de 95% da diferena de tratamento estiver plenamente
dentro das margens de comparabilidade pr-estabelecidas dos dois lados (superior e inferior). No caso de um
ensaio de no-inferioridade, seria mais difcil uma justificativa post hoc de que a eficcia superior, se observada, no clinicamente significativa.
Seja qual for o desenho pr-definido do estudo, os resultados reais obtidos dos ensaios clnicos determinaro se o PBS e o PBR podem ser considerados clinicamente similares. Se forem encontradas diferenas
clinicamente relevantes, o novo produto no deve ser considerado similar ao PBR e deve ser desenvolvido
como um produto independente.
Considerando que existem vrios exemplos para o registro sanitrio de um PBS, com base nos ensaios
de equivalncia (por exemplo, GH humano recombinante, epoetina e G-CSF na Unio Europia), a experincia com os ensaios de no-inferioridade para esta finalidade limitada e muito baseada em consideraes
tericas. Uma vantagem adicional da demonstrao da eficcia equivalente (em vez de eficcia no-inferior)
que esta forneceria uma justificativa mais forte para a possibilidade da extrapolao dos dados de eficcia a
outras indicaes do PBR, particularmente se elas inclurem dosagens diferentes daquelas testadas no ensaio
clnico (vide seo 10.7).
Vantagens e desvantagens dos desenhos de equivalncia/no-inferioridade para os PBSs

Um ensaio de equivalncia formulado para confirmar a ausncia de uma diferena clinicamente significativa entre o PBS e o PBR. Este o desenho mais apropriado para a confirmao de que o PBS equivalente
ao PBR e que est de acordo com o princpio da similaridade, visto que um ensaio de no-inferioridade no
exclui a possibilidade de que o PBS seja estatisticamente e clinicamente superior ao PBR, o que contradiz o
princpio da similaridade. O seguinte quadro destaca as vantagens e as desvantagens de cada desenho:
66
DESENHO
Equivalncia
No-inferioridade
VANTAG E N S
D E S VA N TA G E N S
Demonstrao de equivalncia fornece uma forte

justificativa da possibilidade de extrapolao da eficcia
a outras indicaes do PBR.
Um ensaio de equivalncia tende a necessitar de um

nmero maior de sujeitos para se conseguir o mesmo
poder de estudo do que um ensaio de no-inferioridade.
A experincia atual para o registro sanitrio dos PBSs

sustentada pelos ensaios de equivalncia.
Uma descoberta da superioridade levaria ao fracasso

do ensaio de equivalncia. No haveria nenhuma
opo indicando que a superioridade observada no
seja clinicamente relevante. Contudo, uma solicitao
independente, talvez, ainda seja uma opo sujeita a
exigncia de estudos adicionais.
Um ensaio de no-inferioridade requer um nmero

menor de sujeitos para se conseguir o mesmo poder de
estudo do que um ensaio de equivalncia.
difcil uma justificativa post hoc de que uma

descoberta da eficcia estatisticamente superior no
clinicamente relevante. Se a superioridade observada
for clinicamente relevante, ento, o PBS no deve ser
considerado similar ao PBR, e deve ser desenvolvido
como um produto independente.
Em todos os casos, seria exigida a demonstrao de
que a eficcia superior do PBS no est associada com
um aumento de eventos adversos se o PBS for prescrito
na mesma dosagem do PBR.
A demonstrao de no-inferioridade no proporciona
uma forte justificativa para a possibilidade de
extrapolao a outras indicaes do PBR.
No h, atualmente, experincia com o registro sanitrio
dos PBSs baseado em ensaios de no-inferioridade.
Consideraes estatsticas para o desenho e anlise de ensaios de equivalncia/noinferioridade para os PBSs

Como indicado anteriormente, os estudos de equivalncia ou no-inferioridade podem ser aceitveis
para a comparao da eficcia e da segurana do PBS com o PBR. A escolha do desenho dos ensaios clnicos depender do produto em questo, seu uso desejado, da prevalncia da doena e da populao-alvo.
O desenho especfico selecionado para um estudo particular deve ser claramente declarado e justificado no
protocolo do ensaio. As questes estatsticas includas ao desenhar, analisar e interpretar os ensaios de equivalncia e de no-inferioridade so complexas e, com frequncia, muito sutis. Nesta seo, ser enfatizada
a importncia dos pontos que precisam ser considerados ao se desenhar e analisar ensaios de equivalncia
de no-inferioridade, e no fornece um resumo integral de todas as consideraes estatsticas. Em particular,
so essenciais uma boa compreenso dos intervalos de confiana estatsticos e de sua aplicao nos ensaios
clnicos de equivalncia e no-inferioridade.
Independentemente do desenho do ensaio selecionado, uma margem de comparabilidade deve estar
especificada durante o desenho do ensaio e claramente documentada no protocolo do estudo. Para um ensaio de equivalncia, tanto as margens de equivalncia inferiores como superiores so requeridas, enquanto
somente uma margem requerida para um ensaio de no-inferioridade. A seleo da margem deve ser cuidadosamente considerada e deve estar justificada tanto estatistica como clinicamente. Deve ser apresentada
a evidncia adequada da intensidade do efeito do PBR para sustentar a margem proposta. A magnitude e a
variabilidade da intensidade do efeito do PBR derivado de ensaios histricos tambm devem ser levadas em
considerao na determinao da margem de comparabilidade, tanto em termos do desfecho escolhido quanto em termos da populao a ser estudada. Deve-se assegurar razoavelmente que se h uma diferena entre
o PBR e o PBS, o estudo seria, ento, capaz de manifestar aquela diferena (isto se denomina sensibilidade
do ensaio).
A anlise estatstica para ambos os desenhos de equivalncia e de no-inferioridade , em geral, baseada no uso de intervalos de confiana bilateral (tipicamente no nvel de 95%) para a diferena entre os tratamentos. Para os ensaios de equivalncia, a equivalncia demonstrada quando todo o intervalo de confiana
est dentro das margens de equivalncia inferiores e superiores. Estatstica unilateral e de inferncia baseada
em intervalo de confiana superior e inferior, em avaliaes de no-inferioridade, so aplicveis dependendo
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
DE
67
do que for apropriado para certos estudos. Por exemplo, se uma margem inferior definida, a no-inferioridade
demonstrada quando o limite inferior do intervalo de confiana estiver acima da margem de no-inferioridade.
A anlise de ensaios de no-inferioridade tambm pode ser baseada em um intervalo unilateral de confiana
no nvel de 97,5%.
Os detalhes dos clculos do tamanho da amostra devem ser fornecidos no protocolo de estudo. A base
dos clculos de qualquer quantidade usada no clculo do tamanho da amostra tambm deve ser claramente
explicada, e esses clculos, geralmente, sero baseados em resultados de ensaios anteriores com o PBR ou
bibliografia publicada. Como as frmulas para os clculos do tamanho da amostra so ligeiramente diferentes entre os ensaios de equivalncia e de no-inferioridade, e os ensaios de equivalncia bilaterais tendem
a necessitar de um tamanho maior da amostra, do que um ensaio unilateral de no-inferioridade, os clculos
dos tamanhos da amostra devem ser baseados em mtodos especificamente desenhados para os ensaios
de equivalncia ou de no-inferioridade. Quando se calcula o tamanho da amostra para os ensaios de equivalncia ou de no-inferioridade, geralmente, se supe que no h nenhuma diferena entre o PBS e o PBR.
Um ensaio de equivalncia poderia ser realizado com nmero insuficiente de pacientes se a diferena real no
fosse zero. De modo semelhante, um ensaio de no-inferioridade poderia ser realizado com nmero insuficiente de pacientes se o PBS fosse, na realidade, menos eficaz do que o PBR. A determinao do tamanho da
amostra apropriado depende de diversos fatores, incluindo: o tipo do desfecho primrio (por exemplo, evento
binrio, quantitativo, tempo at o evento, etc.), a margem de comparabilidade pr-definida, a probabilidade de
um erro de tipo I (falsamente rejeitando a hiptese nula) e a probabilidade de um erro de tipo II (erroneamente
falhando por rejeitar a hiptese nula). A manuteno da probabilidade de um erro de tipo II baixa, aumenta a
capacidade do estudo de mostrar equivalncia da exposio ou da no-inferioridade do PBS com relao ao
PBR. As taxas esperadas de perdas de pacientes e excluses tambm devem ser levadas em considerao
na determinao do tamanho da amostra.
10.5. Segurana
Dados de segurana para o pr-registro devem ser obtidos com um nmero suficiente de pacientes para
caracterizar o perfil de segurana do PBS. Dependendo de seu tamanho e durao, os ensaios de eficcia
podem ser suficientes ou podem necessitar que sejam estendidos, a fim de fornecer uma base de dados de
segurana adequada. A comparao com o PBR deve incluir o tipo, a frequncia e a severidade dos eventos/
reaes adversas. Para os casos nos quais demonstrada eficcia similar nos estudos FC/FD confirmatrios,
mas dados de segurana relevantes para a populao-alvo no podem ser deduzidos daqueles estudos, dados de segurana na populao-alvo sero ainda necessrios. Por exemplo, para duas insulinas solveis, o
estudo com clampeamento euglicmico considerado o mtodo mais sensvel na deteco de diferenas de
eficcia. Entretanto, a imunogenicidade e a tolerncia local da administrao subcutnea do PBS no podem
ser avaliadas em tal estudo e, por isso, devem ser avaliadas na populao-alvo.
Os dados de segurana devem ser preferencialmente comparativos. Comparao com um grupo controle externo geralmente dificultada pelas diferenas na populao de pacientes investigada, na terapia concomitante, no perodo de observao e/ou nos relatos.
Espera-se que os dados de segurana obtidos a partir dos ensaios clnicos sirvam para, principalmente,
detectar eventos/reaes adversas frequentes em curto prazo. Tais dados so geralmente suficientes para o
pr-registro, mas uma monitorao enfocada na segurana clnica do PBS geralmente necessria na fase
ps-registro (vide seo 11).
10.6. Imunogenicidade
A imunogenicidade dos produtos bioteraputicos deve ser sempre investigada na fase pr-registro. Mesmo que a eficcia e a segurana de um PBS e PBR sejam similares, a imunogenicidade ainda pode ser diferente.
A resposta imunolgica contra um bioteraputico influenciada por muitos fatores, tais como a natureza
da substncia medicamentosa, as impurezas relacionadas com o produto e com o processo, os excipientes e
68
a estabilidade do produto, a via de administrao, o regime posolgico e os fatores relacionados com paciente,
com a doena e/ou com a terapia (10).
As consequncias da imunogenicidade no desejada podem variar consideravelmente, de clinicamente
irrelevante a graves e fatais. Embora os anticorpos neutralizantes alterem diretamente o efeito farmacodinmico de um produto (ou seja, pelo bloqueio direto do stio ativo da protena), os anticorpos de ligao, com
frequncia, afetam a farmacocintica e, desse modo, tambm influenciam na farmacodinmica. Assim, um
efeito alterado do produto, devido formao de anticorpos anti-produto, pode ser uma combinao de efeitos
farmacocinticos, farmacodinmicos e de segurana.
A imunogenicidade de um bioteraputico deve ser sempre investigada nos humanos, j que os dados
de animais, geralmente, no so preditivos da resposta imunolgica nos humanos. A frequncia e o tipo da
induo de anticorpos, assim como as possveis consequncias clnicas da resposta imunolgica devem ser
comparadas entre o PBS e o PBR. A comparao com um grupo controle externo no considerada apropriada, porque seria, geralmente, dificultada pelas diferenas na populao de pacientes investigada, no perodo
de observao, e nos tempos de amostragem, nos ensaios empregados e na interpretao dos resultados.
Em geral, a quantidade de dados de imunogenicidade obtida a partir do(s) ensaio(s) de eficcia comparativa (ou seja, os ensaios com poder para o seu desfecho de eficcia primrio) permitir a deteco de um aumento acentuado da imunogenicidade do PBS, em comparao com o PBR, e ser suficiente ao pr-registro.
Quando encontrado um desenvolvimento de anticorpos clinicamente significativo ou mesmo grave com o PBR,
ou com a classe da substncia, mas muito raro para ser captado antes do registro sanitrio (por exemplo, os
anticorpos neutralizadores antiepoetina de reao cruzada que causam aplasia pura de glbulos vermelhos),
um plano de gerenciamento de riscos especfico (PGR) para o PBS talvez seja necessrio para avaliar este
risco especfico ps-registro (vide seo 11). Caso eficcia similar seja demonstrada no(s) estudo(s) FC/FD
confirmatrio(s), dados da imunogenicidade na populao-alvo sero ainda necessrios (vide seo 10.5). Se
o fabricante pretende extrapolar os dados de eficcia e segurana a outras indicaes aprovadas do PBR (vide
seo 10.7), ateno deve ser dada para assegurar que a imunogenicidade seja investigada na populao de
pacientes com risco mais elevado de uma resposta imunolgica e eventos adversos imunolgicos.
O fabricante precisar justificar sua estratgia de testes de anticorpos, incluindo a seleo, a avaliao e
a caracterizao dos ensaios, a identificao dos tempos de amostragem apropriados, incluindo o ponto de referncia, a amostra de volumes e a amostra de processamento/armazenamento, assim como a seleo de mtodos estatsticos para a anlise de dados. Os ensaios de anticorpos devem ser validados para a sua finalidade
proposta. Um ensaio de triagem de alta sensibilidade deve ser aplicado para a deteco de anticorpos e um
ensaio de neutralizao deve estar disponvel para uma posterior caracterizao de anticorpos, se presentes.
A possvel interferncia do antgeno circulante no(s) ensaio(s) de anticorpos deve ser levada em considerao.
Os anticorpos detectados devem ser ainda mais caracterizados e suas implicaes clnicas potenciais avaliadas, em relao segurana, eficcia e farmacocintica. Por exemplo, os istipos dos anticorpos devem
ser determinados se forem preditivos de segurana (por exemplo, o desenvolvimento dos anticorpos de IgE se
correlaciona com o desenvolvimento de respostas alrgicas e anafilticas). Se a incidncia de anticorpos for
maior com o uso do PBS, comparado com o de PBR, a razo para a diferena tem de ser investigada. Ateno
especial deve ser dada possibilidade de que a resposta imunolgica afete seriamente a protena endgena
e a sua funo biolgica nica.
O perodo necessrio de observao para o teste de imunogenicidade depender da durao pretendida
da terapia e do tempo esperado de desenvolvimento de anticorpos, e deve ser justificado pelo fabricante. No
caso de administrao crnica, os dados de um ano sero geralmente apropriados ao pr-registro para avaliar a incidncia de anticorpos e as possveis implicaes clnicas. Este , por exemplo, o caso dos produtos
que contm somatropina, pelos quais o desenvolvimento de anticorpos ocorre, geralmente, dentro dos 6-9
primeiros meses de tratamento, mas efeitos potenciais sobre o crescimento somente seriam notveis daquele
ponto em diante. Em alguns casos, perodos menores de observao, antes do registro sanitrio, podem ser
suficientes; por exemplo, para as insulinas, caso em que a maioria dos pacientes suscetveis desenvolver
anticorpos dentro dos 6 primeiros meses do tratamento e, consequncias clnicas, se houver, geralmente seriam observadas ao redor do mesmo tempo do desenvolvimento de anticorpos. Se considerado clinicamente
relevante, o desenvolvimento de ttulos de anticorpos, sua persistncia com o passar do tempo, as mudanas
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
DE
69
potenciais no carter da resposta de anticorpos e as possveis implicaes clnicas devem ser avaliados antes
e depois do registro.
Como os dados da imunogenicidade pr-registro so, com frequncia, limitados, outra caracterizao do
perfil da imunogenicidade pode ser necessria aps o registro, em particular, se ocorressem eventos adversos
graves, raros e relacionados com anticorpo que no so possveis de serem detectados na fase pr-registro.
10.7. Extrapolaes dos dados de eficcia e segurana a outras indicaes clnicas

Se forem demonstradas eficcia e segurana similares entre o PBS e o PBR para certa indicao clnica, a extrapolao desses dados a outras indicaes do PBR (no estudado com o PBS em estudos clnicos
independentes) pode ser possvel se todas as seguintes condies forem observadas:
Aplicao de um modelo de teste clnico sensvel, capaz de detectar potenciais diferenas entre o PBS
e o PBR;
O mecanismo de ao clinicamente relevante e/ou receptor(es) envolvido(s) devem ser o(s) mesmo(s);
por exemplo, a ao do GH nas diferentes condies de baixa estatura nas crianas, a ao estimulante da eritropoese das epoetinas em diferentes condies se associadas com a anemia, ou com a
doao de sangue autloga. Se o mecanismo da ao for diferente ou no conhecido, uma forte justificativa e dados adicionais cientficos fortes (por exemplo, Teste de identificao de Farmacodinmica
PD fingerprint, dados clnicos adicionais) sero necessrios;
Suficiente caracterizao da segurana e da imunogenicidade do PBS sem existncia de nenhuma
questo adicional esperada de segurana para as indicaes extrapoladas, para as quais dados clnicos sobre o PBS no so fornecidos; por exemplo, os dados de imunogenicidade nos pacientes
com imunossupresso no permitiriam a extrapolao de uma indicao para sujeitos saudveis ou
pacientes com as doenas autoimunes, enquanto o contrrio poderia ser vlido;
Se o ensaio de eficcia realizado com um desenho de estudo de no-inferioridade demonstrou segurana e eficcia aceitveis para o PBS, comparado com o PBR, o solicitante deve fornecer argumentos
convincentes de que essa descoberta pode ser aplicada s indicaes extrapoladas; por exemplo, os
resultados de um ensaio de no-inferioridade em uma indicao em que uma dose baixa foi usada
poderia ser difcil para extrapolar a uma indicao em que uma dose maior usada, do ponto de vista
de eficcia e segurana;
Se esses pr-requisitos para a extrapolao dos dados de eficcia e de segurana do PBS para outras
indicaes do PBR no forem cumpridos, o fabricante ter de apresentar os prprios dados clnicos para sustentar as indicaes desejadas;
Se a extrapolao dos resultados dos estudos clnicos para uma indicao a uma ou mais indicaes
diferentes for a inteno, deve ser fornecido uma discusso cientfica detalhada sobre o benefcio/risco de tal
proposta com base nos critrios acima.
70
11. Farmacovigilncia
Como para a maioria dos medicamentos biolgicos, dados de estudos clnicos prvios ao registro so
normalmente bastante limitados para identificar todos os efeitos potenciais no desejados de um PBS. Em particular, no se encontra frequentemente eventos adversos classificados como raros nas limitadas populaes
dos ensaios clnicos nas quais est sendo testado o PBS. Por isso, necessria uma monitorao ainda mais
enfocada na segurana clnica desses produtos em todas as indicaes aprovadas e uma avaliao contnua
do risco-benefcio na fase ps-registro.
O fabricante deve apresentar uma especificao de segurana e um plano de farmacovigilncia/plano
de minimizao de risco no momento da submisso da solicitao de registro sanitrio. Os princpios do plano
de farmacovigilncia podem ser encontrados em diretrizes relevantes, como na ICH E2E (11). A especificao
de segurana deve descrever as questes importantes identificadas, ou as questes de segurana potenciais
para o PBR, a classe da substncia e/ou qualquer uma que seja especfica para o PBS. O plano de farmacovigilncia deve descrever as atividades ps-registro planejadas e os mtodos baseados na especificao de
segurana (11). Em alguns casos, as medidas para minimizao de riscos, tais como o material didtico para
os pacientes e/ou para os mdicos, pode ser necessrio para aprimorar a segurana de uso do PBS.
Qualquer monitorao especfica da segurana obrigatria sobre o PBR, ou a classe do produto, deve
ser incorporada ao plano de farmacovigilncia/plano de minimizao de risco para o PBS, a menos que possa ser fornecida uma justificativa convincente para mostrar que isto no necessrio. Alm disso, os riscos
potenciais adicionais identificados durante a anlise dos dados obtidos com o PBS devem ser foco de uma
monitorao de segurana (por exemplo, aumento na imunogenicidade que poderia resultar de uma diferena
no perfil de glicosilao).
Os relatrios de segurana ps-registro devem incluir todas as informaes sobre a tolerabilidade do produto recebida pelo detentor do registro. As informaes de segurana devem ser avaliadas de modo cientfico
e devem incluir uma avaliao da frequncia e da causalidade dos eventos adversos.
Os fabricantes devem assegurar que, no momento do registro, tenham em ordem um sistema apropriado
de farmacovigilncia, incluindo a designao de um profissional capacitado que seja responsvel pela farmacovigilancia e que possua os meios necessrios para a notificao das reaes adversas que ocorram em
quaisquer dos pases onde o produto for comercializado.
Depois que a autorizao de registro for concedida, de responsabilidade da ARN monitorar de perto o
cumprimento pelos dententores do registro das exigncias regulatrias para comercializao, quando aplicvel, e, particularmente, das suas obrigaes relativas farmacovigilncia (como anteriormente descrito).
Alm disso, para todos os bioteraputicos, necessrio um sistema adequado para assegurar a identificao especfica dos PBSs (ou seja, a rastreabilidade). A ARN fornecer um arcabouo normativo adequado
para a farmacovigilncia e assegurar a capacidade de identificar qualquer bioteraputico comercializado no
seu territrio que esteja descrito nos relatrios de farmacovigilncia. Isto implica que um relatrio de segurana para qualquer bioteraputico deve incluir, alm da Denominao Comum Internacional (DCI) (12), outros
indicadores importantes, como o nome comercial (marca), o nome do fabricante, o nmero do lote e o pas de
origem.
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
DE
71
12. Informaes de prescrio, rotulagem e bula

O PBS deve ser claramente identificvel por um nico nome de marca. Quando uma DCI for definida,
esta tambm deve ser declarada. A poltica da OMS sobre a DCI deve ser seguida (http://www.who.int/medicines/services/inn/innquidance/en/index.html). A disponibilizao do nmero do lote essencial, visto que esta
uma parte importante da informao sobre a produo e crtica para a rastreabilidade nos casos em que
h problemas com um produto.
As informaes de prescrio para o PBS devem ser o mais semelhante possvel s do PBR, salvo
aspectos especficos do produto, como diferente(s) excipiente(s). Isto particularmente importante para a
posologia e as informaes relacionadas com segurana, inclusive contra-indicaes, advertncias e eventos
adversos. No entanto, se o PBS tiver menos indicaes do que o PBR, o texto relacionado em diversas sees
pode ser omitido, a menos que seja considerado importante para informar mdicos e pacientes sobre certos
riscos; por exemplo, por causa de um potencial uso no aprovado (off-label). Em tais casos, deve ser claramente declarado, na informao de prescrio, que o PBS no indicado para uso nas indicaes especficas
e as suas razes porqu. A ARN pode decidir por mencionar a natureza do PBS e os estudos que foram realizados com o PBS, incluindo o PBR especfico, nas informaes do produto e incluir instrues para o mdico
prescritor sobre como usar os PBSs.
72
13. Funes e responsabilidades das ARNs

A experincia e o conhecimento especializados da ARN, ao avaliar produtos bioteraputicos, um pr-requisito importante para a vigilncia regulatria apropriada desses produtos. A ARN responsvel por determinar uma estrutura normativa apropriada para concesso dos registros dos PBSs. A ARN pode decidir por
utilizar ou ajustar caminhos regulatrios existentes ou desenvolver uma nova via para esta finalidade.
Como o desenvolvimento dos produtos bioteraputicos consiste em uma rea de rpida evoluo, a
reviso constante pelas ARNs para o registro sanitrio, a adequao de regulamentaes para a superviso e
para os processos e polticas que constituem a estrutura normativa so componentes essenciais para o bom
funcionamento e atualizao da vigilncia regulatria dos bioteraputicos.
Uma ARN deve possuir autoridade para registrar todos os novos medicamentos e, como tal, no precisaria alterar suas regulamentaes para registrar os PBSs. Entretanto, a Unio Europia tem especificamente
atualizado suas regulamentaes para fornecer uma via regulamentar abreviada para o registro dos PBSs
(biossimilares) (13-16). Esta questo assunto de discusso em alguns outros pases onde o desenvolvimento
dos PBSs est em curso. Por exemplo, Health Canada e Japo recentemente desenvolveram suas prprias
diretrizes para os fabricantes, e diferentes diretrizes nacionais esto em desenvolvimento em alguns outros
pases. A perspectiva histrica da FDA dos EUA na avaliao de produtos proticos que supostamente sejam
similares a produtos registrados tambm foi publicada (17). Na maioria dos casos, as ARN tero que fornecer
diretrizes para os fabricantes sobre as informaes necessrias e exigncias sanitrias para o registro dos
PBSs. A maioria dos pases devem estar usando sua legislao existente e regulamentaes aplicveis ao registro dos PBSs. Por outro lado, podero alter-las ou mesmo desenvolver estruturas inteiramente novas para
a sua autorizao de registro. Em algumas jurisdies, regulamentaes para o registro sanitrio de entrada
de verses subsequentes de produtos bioteraputicos, esto intrinsecamente vinculadas com polticas para
inovao. Assim, para que exista um alinhamento adequado, uma ARN se coordenaria com outros parceiros
interessados.
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
DE
73
Autores e agradecimentos
As bases cientficas para a avaliao e regulamentao dos produtos bioteraputicos similares discutida
e acordada para formulao das Diretrizes da OMS foi alcanada na primeira Consulta Informal da OMS sobre
a Avaliao Regulamentar dos Produtos Medicinais Biolgicos Teraputicos, realizado em Genebra, de 19 a
20 de abril de 2007, com a presena dos seguintes participantes:
Dr. A. Bristow, Dr. E. Gray, Dr. R. Thorpe e Dr. J. S. Robertson, National Institute for Biological Standardization and Control, Potters Bar, Londres, Reino Unido; Dr. M. Cheraghali, Iran Blood Transfusion Organization,
Teer, Ir; Dr. L. G. Castanheira e Dr. G. Garcia de Oliveira, Agncia Nacional da Vigilncia Sanitria, Braslia,
Brasil; Dr. E. Griffiths e Dr. K. Nyarko, Health Canada, Ottawa, Canad; Dr. U. Kalinke, Paul-Ehrlich Institut,
Langen, Alemanha; Dr. T. Kawanishi e Dr. T. Yamaguchi, National Institute for Health and Science, Tquio,
Japo; Dr. J. C. Krayenbhl e Sra. M. Schmid-Appert, Swissmedic, Berna, Sua; Sra. M. Poulis, Therapeutic
Goods Administration, Wooden, Austrlia; Dr. H. Schellekens, Utrecht University, Utrecht, Pases Baixos; Dr.
Y. Sohn, Korea Food and Drug Administration, Seul, Repblica da Coreia; Dr. J. Southern, Ministry of Health,
Cape Town, frica do Sul; Dr. K. Webber, Food and Drug Administration, Silverspring, Maryland, EUA; Dr. M.
Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices, Bonn, Alemanha; Dr. P. J. Gogoi, Ministry of Health &
Family Welfare, Guwahati, ndia; Dr. W. Junzhi, National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products, Pequim, China; Dr. P. Richardson, European Medicines Agency, Londres, Reino Unido; Dr. S.
Gairola, Serum Institute of India Ltd., Pune, ndia, Representante da Developing Country Vaccine Manufacturing Network (DVCMN); Dr. J. Mascaro, Hoffman La Roche, Basileia, Sua, Representante da International
Federation of Pharmaceutical Manufacturers and Association (IFPMA); Dr. A. Fox, Amgen, Cambridge, Reino
Unido, Representante da IFPMA; Dr. R. Krause, Representante da IFPMA, Genebra, Sua; Dr. M. Schiestl,
Sandoz, Kundl/Tirol, ustria, Representante da European Generic Medicines Association (EGA); Sra. S. Kox,
EGA, Bruxelas, Blgica; Dr. A. Eshkol, International Association for Biologicals (IABS), Genebra, Sua; Dr. R.
Balocco-Mattavelli, Dr. S. Lasseur, Dr. J. Dong, Quality Assurance and Safety of Medicines Unit, Medicines
Policy and Standards Department, Organizao Mundial da Sade, Genebra, Sua; Dr. D. Wood, Dra. I. Knezevic e Dr. J. Joung, FCH/IVB/QSS, Organizao Mundial da Sade, Genebra, Sua.
O primeiro esboo das Diretrizes foi desenvolvido pelos membros do grupo de redao da OMS sobre os
produtos bioteraputicos similares, aps reunio realizada no Federal Institute for Drugs and Medical Devices
(BfArM), Bonn, Alemanha, de 5 a 7 de maro de 2008, com a participao de:
Dr. Elwyn Griffiths e Dra. Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada,
Ottawa, Canad; Dr. Hans-Karl Heim e Dra. Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices
(BfArM), Bonn, Alemanha; Dr. Yeowon Sohn, Korea Food and Drug Administration, Seul, Repblica da Coria;
Dra. Ivana Knezevic e Dr. Jeewon Joung, FCH/IVB/QSS, Organizao Mundial da Sade, Genebra, Sua.
A segunda verso das Diretrizes (BS/08.2101) foi preparada pelo Dr. Elwyn Griffiths e pela Dra. Kwasi
Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canad; Dra. Martina Weise,
Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Alemanha; Dra. Ivana Knezevic e Dr. Jeewon
Joung, FCH/IVB/QSS, Organizao Mundial da Sade, Genebra, Sua, depois de uma reunio denominada
Consulta Informal da OMS sobre a Avaliao Regulamentar dos Medicamentos Biolgicos Teraputicos em
Seul, Repblica da Coria, de 27 a 29 de maio de 2008, e agradecimentos so destinados aos seguinte participantes:
Dr. R. Thorpe e Dr. M. Wadhwa, National Institute for Biological Standardization and Control, Potters Bar,
Londres, Reino Unido; Dr. M. Cheraghali, Iran Blood Transfusion Organization, Teer, Ir; Dr. P. Thanaphollert,
Food and Drug Administration, Nonthaburi, Tailndia; Dr. E. Griffiths e Dr. K. Nyarko, Health Canada, Ottawa,
Canad; Dr. T. Yamaguchi, National Institute for Health and Science, Tquio, Japo; Dr. Y. Sohn e Dr. S. Hong,
Korea Food and Drug Administration, Seul, Repblica da Coria; Dr. J. Southern, Ministry of Health, CapeTown, frica do Sul; Dr. E. Shacter, Food and Drug Administration, Bethesda, Maryland, EUA; Dr. M. Weise e Dr.
H. Heim, Federal Institute for Drugs and Medical devices, Bonn, Alemanha; Dr. P. J. Gogoi, Ministry of Health
74
& Family Welfare, Guwahati, ndia; Dr. W. Junzhi, National Institute for the Controlo f Pharmaceutical and Biological Products, Pequim, China; Dr. P. Richardson, European Medicines Agency, Londres, Reino Unido; Dr. S.
Gairola, Serum Institute of ndia Ltd., Pune, ndia, Representante da DCVMN; Dr. H. Ji, LG Life Science, Seul,
Repblica da Coreia, Representante da DCVMN; Dr. J. Mascaro, Hoffman La Roche, Basilia, Sua, Representante da IFPMA; Dr. A. Fox, Amgen, Cambridge, Reino Unido, Representante da IFPMA; Dr. R. Krause,
IFPMA, Genebra, Sua; Dr. M. Schiestl, Sandoz, Kundl/Tirol, ustria, Representante da EGA; Dr. S. Eisen,
TEVA, Londres, Reino Unido, Representante da EGA; Sra. S. Kox, EGA, Bruxelas, Blgica; Dra. M. L. Pombo,
Organizao Pan-Americana da Sade, Washington, D.C., EUA; Dra. I. Knezevic e Dr. Jeewon Joung, FCH/
IVB/QSS, Organizao Mundial da Sade, Genebra, Sua.
Levando em considerao as observaes e o assessoramento fornecido pelos ECBS no BS/08.2101, a
terceira verso do documento foi preparada por membros do grupo de redao seguido reunio, em Tquio,
Japo, em 16 e 18 de fevereiro de 2009, com a participao de:
Dr. Seung Hwa Hong e Dr. Jeewon Joung, Korea Food and Drug Administration, Seul, Repblica da
Coria; Dra. Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canad; Dr.
Peter Richardson, European Medicines Agency (EMA), Quality of Medicines Sector, Londres, Reino Unido; Dr.
Emily Shacter e Dr. Keith Webber, Food and Drug Administration, Bethesda, Maryland, EUA; Dr. Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn, Alemanha; Dr. Teruhide Yamaguchi, National Institute f Health Sciences, Japo; Dra. Ivana Knezevic e Dra. Hye-Na Kang, FCH/IVB/QSS, Organizao
Mundial da Sade, Genebra, Sua.
O quarto esboo destas Diretrizes j revisadas foi preparado pelo Dr. Elwyn Griffiths, Dra. Catherine
Njue, e Dra. Kwasi Nyarko, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canad;
Dr. Hans-Karl Heim e Dr. Martina Weise, Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM), Bonn,
Alemanha; Dr. Jeewon Joung, Korea Food and Drug Administration, Seul, Repblica da Coria; Dr. Teruhide
Yamaguchi, National Institute of Health Sciences, Japo; Dra. Ivana Knezevic e Dra. Hye-Na Kang, FCH/IVB/
QSS, Organizao Mundial da Sade, Genebra, Sua, aps reunio de Consulta da OMS/HC sobre as Consideraes Regulamentares na Avaliao de Produtos Bioteraputicos Semelhantes, Ottawa, Canad, de 15 a
17 de julho de 2009, e agradecimentos so destinados aos seguintes participantes:
Sra. A. Abas, Ministry of Health Malaysia, Universidade de Jalan, Selangor, Malsia; Dr. K. Baek, Korea
Food and Drug Administration, Seul, Repblica da Coreia; Dr. S. Kozlowski, FDA/CDER/OPAS, Bethesda, MD,
EUA; Dr. H. M. J. Leng, School of Pharmacy University of the Western Cape, frica do Sul; Dr. J. Luo, States
Food and Drug Administration (SFDA), Pequim, Repblica Popular da China; Sra. Y. H. Nunez, Centro para el
Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos (CECMED), Havana, Cuba; Dr. S. Shani, Ministry of Health
and Social Welfare Goverment of ndia FDA, Nova Dlhi, ndia, Dr. K. Shokraie, Food and Drug Ministry of Health, Teer, Ir; Dr. K. Tungsanga, Chulalongkorn University, Bangkok, Tailndia; Dr. J. Wang, National Institute
for the Controlo f Pharmaceutical & Biological Products, Pequim, Repblica Popular da China; Sra. M. Chultem,
Dr. A. Klein, Dr. A. Ridgway, e Dr. J. Wang, Biologics and Genetic Therapies Directorate, Health Canada, Ottawa, Canad; Dr. H. Malhotra, SMS Medical College Hospital, Jaipur, ndia, Representante da DCVMN; Dr. P.
D. Picon, Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Rio Grande do Sul, Brasil, Representante da DCVMN;
Dr. J. Mascaro, Elan Pharma International, Irlanda, Representante da IFPMA; Dr. A. Fox, Amgen, Cambridge,
Reino Unido, Representante da IFPMA; Dr. S. Day, Produtos Roche Products Ltda, Hertfordshire, Reino Unido,
Representante da IFPMA; Dr. M. Fletcher, Pfizer Global R&D, Nova Londres, EUA, Representante da IFPMA;
Dr. S. Eisen, TEVA, Londres, Reino Unido, Representante da EGA; Dr. I. Ahmed, Hospira, IL, EUA, Representante da EGA; Dr. S. Balser, Sandoz Biofarmacutica, Oberhaching, Alemanha, Representante da EGA; Dr. R.
Krause, IFPMA, Genebra, Sua, Representante da IABS.
O documento OMS/BS/09.2110 foi preparado pela Dra. Ivana Knezevic e pela Dra. Hye-Na Kang, OMS,
para a considerao pela Sexagsima Reunio do Comit Tcnico sobre Normalizao Biolgica, realizado
em Genebra em 2009. Outras mudanas foram feitas ao OMS/BS/09.2110 pelo Comit Tcnico sobre Normalizao Biolgica, resultando no presente documento. Agradecimento especial Dra. Catherine Njue, Health
Canada, Ottawa, Canad e Dra. Marie Bielsky, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, Londres, Reino Unido, por suas observaes e assessoria durante a reunio do ECBS.
DIRETRIZES
PARA A
AVALIAO
DE
75
Referncias
76
1.
Guidelines for assuring the quality of pharmaceutical and biological products prepared by recombinant
DNA technology. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-first report. Geneva,
World Health Organization, 1991, Annex 3 (WHO Technical Report Series, No. 814).
2.
Requirements for the use of animal cells as in vitro substrates for the production of biologicals. In: WHO
Expert Committee on Biological Standardization. Forty-seventh report. Geneva, World Health Organization, 1998, Annex 1 (WHO Technical Report Series, No. 878).
3.
WHO reference materials for cytokines/growth factors and endocrinological substances (http://www.who.
int/bloodproducts/Catalogue/en/index.html).
4.
Joung J, Robertson JS, Griffiths E, Knezevic I. WHO informal consultation on regulatory evaluation of therapeutic biological medicinal products held at WHO Headquarters, Geneva, 19-20 April 2007. Biologicals,
2008, 36(4):269-76.
5.
Good manufacturing practices for biological products. In: WHO Expert Committee on Biological Standardization. Forty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992, Annex 1 (WHO Technical Report
Series, No. 822).
6.
ICH safety guidelines. Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals (S6), 1997.
7.
ICH quality guidelines. Comparability of biotechnological/biological products subject to changes in their

manufacturing process (Q5E), 2004.
8.
ICH efficacy guidelines. Choice of control group and related issues in clinical trials (E10), 2000.
9.
ICH efficacy guidelines. Statistical principles for clinical trials (E9), 1998.
10.
Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on immunogenicity assessment of biotechnology-derived therapeutic proteins. London, European Medicine Evaluation Agency, 2007 (CHMP/
BMWP/14327).
11.
ICH efficacy guidelines. Pharmacovigilance planning (E2E), 2004.
12.
Meeting report on WHO Informal Consultation on International Nonproprietary Names (INN) Policy for
Biosimilar Products, 4-5 September, Geneva, 2006 (INN working report 07.211) (http://www.who.int/medicines/services/inn/BiosimilarsINN_ReportSept2006.FDf).
13.
The European parliament and the council, Directive 2001/83/EC, Article 10(4), 6 November 2001.
14.
Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products.
London, European Medicine Evaluation Agency, 2005 (CHMP/437/04).
15.
Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Quality issues. London, European Medicine
Evaluation Agency, 2006 (CHMP/BMWP/49348).
16.
Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on similar biological medicinal products
containing biotechnology-derived proteins as active substance: non- clinical and clinical issues. London,
European Medicine Evaluation Agency, 2006 (CHMP/BMWP/42832).
17.
Woodcock J, Griffin J, Behrman R, Cherney B, Cresoenzi T, Fraser B, et al. FDAs assessment of followon protein products: a historical perspective. Nature Reviews Drug Discovery, 2007, 6:43
TECHNICAL DOCUMENT NO. 7 - PANDRH NETWORK SERIES
Red PARF Documento Tcnico No. 7

Red PARF Documento Tcnico N 7 Recomendaciones para la Evaluacin de Productos Bioteraputicos Similares (PBS)
Rede PARF Documento Tcnico N 7 Diretrizes para a Avaliao de Produtos Bioteraputicos Similares (PBSs)
ISBN 978-92-75-07424-4
Recomendaciones para
la Evaluacin de Productos
Bioteraputicos Similares (PBS)
Diretrizes para a Avaliao
de Produtos Bioteraputicos
Similares (PBSs)

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5. Consideraciones cientficas y concepto

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6. Principios clave para la autorizacin de

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7. Producto bioteraputico de referencia

Consideraciones que se deben tener en cuenta para la eleccin de un producto

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8.1. Proceso de fabricacin

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8.2.1. Propiedades fisicoqumicas

8.2.2. Actividad biolgica

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8.2.3. Propiedades inmunoqumicas

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8.4. Tcnicas analticas

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9.1. Consideraciones generales

9.2. Consideraciones especiales

Diferencias significativas en el sistema de expresin celular en comparacin con el PBR.

Diferencias significativas en los mtodos de purificacin empleados.

La presencia de una mezcla compleja de impurezas menos caracterizadas, relacionadas con el

Factores relacionados con las propiedades toxicolgicas del principio activo:

Se desconoce(n) o apenas se comprende(n) el(los) mecanismo(s) de accin del medicamento.

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La experiencia clnica con el PBR es limitada.

En dependencia de estos factores, el espectro de estudios requeridos para establecer la seguridad y la

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10. Evaluacin clnica

10.1. Estudios farmacocinticos

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10.2. Estudios farmacodinmicos

PRODUCTOS BIOTERAPUTICOS SIMILARES (PBS)

10.3. Estudios farmacocinticos y farmacodinmicos confirmatorios

10.4. Estudios de eficacia

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Ventajas y desventajas de los diseos de equivalencia y

La demostracin de la equivalencia proporciona una

Para obtener la misma potencia estadstica, el estudio

La experiencia actual en la autorizacin de