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LINFOCITOS
7.2 Th2
2. INTRODUCCIN
7.3 Th3
3. ORIGEN
7.4 Th17
8. LINFOCITOS TCD4-CD25FoxP3
5. LINFOCITO B
9. LINFOCITOS T CITOTXICOS
5.1 B1
10. LINFOCITOS T
5.2 B (IRA)
5.3 B2
5.4 BR
6. LINFOCITOS T
7.1 Th1
16. BIBLIOGRAFA
1. OBJETIVOS
Recordar los diferentes tipos de linfocitos B, sus caractersticas y funciones principales.
Describir los distintos tipos de linfocitos Th y las citocinas involucradas.
Reconocer las funciones protectoras y la patologa relacionada con la actividad de los linfocitos Th.
Describir las caractersticas de los linfocitos TCD4-CD25FoxP3.
Describir el mecanismo de muerte por citotoxicidad que ejercen los linfocitos NK, Tc y T.
Sealar las diferencias moleculares y funcionales entre los linfocitos NK y NKT.
Sealar las funciones de los nuocitos.
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2. INTRODUCCIN
A diferencia de los organismos multicelulares, que solo
utilizan mecanismos de inmunidad innata para eliminar
patgenos, los vertebrados tienen mecanismos adicionales
que incluyen la participacin de los linfocitos. Estas clulas,
adems de expresar un enorme repertorio de receptores especficos para Ags, generan memoria inmune y corresponden a la inmunidad especfica o adaptativa.
Despus de los neutrfilos (PMN), los linfocitos son los
leucocitos ms numerosos en la circulacin del adulto; su
cifra absoluta es de mil a tres mil por dl de sangre y en
nmeros relativos de 20 a 30% de la cuenta total de leucocitos. Aproximadamente 80% de los linfocitos circulantes
son T (de los cuales, Th constituye el grupo mayoritario
con 75%, seguido por Tc con 15-20% y, por ltimo, T y
TCD4CD25 con 5-10%) y el 20% restante corresponde a los
linfocitos B y NK.
Conforme avanza el estudio de los linfocitos, se han
descrito algunos subtipos (Cuadro 12.1), catalogados de
acuerdo con la expresin de ciertas citocinas, molculas de
superficie, receptores, ubicacin anatmica y funcin.
3. ORIGEN
Todos los linfocitos se originan en la mdula sea y
derivan de la clula madre hematopoytica (CD34). La
formacin de los linfocitos B se lleva a cabo en el hgado
fetal antes del nacimiento y posteriormente en la mdula sea; por su parte, los linfocitos T maduran en el timo
(ver el captulo de rganos linfoides).
En ambos linfocitos, la maduracin, estimulada principalmente por la citocina IL-7, sigue una secuencia que incluye
la expresin transitoria o definitiva de una serie de protenas de membrana. De esta manera, el linfocito B expresa en
su superficie a las IgM y D como marcadores de madurez e
integrantes del receptor (BCR) para el Ag. En forma similar,
el linfocito T adquiere en el timo sus molculas de superficie
CD4 o CD8 y su receptor (TCR) para el Ag.
En estos rganos primarios (mdula sea y timo), los linfocitos son seleccionados mediante un riguroso escrutinio
con el objeto de detectar a los que responden contra elementos propios (auto-reactivos); mismos que, por la llamada seleccin negativa, son eliminados mediante delecin
o apoptosis. As, de las clulas generadas en un principio,
emerge solo una parte: 50% de B y 10% de T, aproximadamente, el resto muere por apoptosis.
Los linfocitos que egresan se dirigen a los rganos linfoides secundarios, sitios donde se unen al Ag correspondiente. Los linfocitos B pueden unirse a l de manera
directa, pero el linfocito T nicamente si el fagocito se lo
presenta. Los linfocitos, activados por esta interaccin, se
transforman en clulas efectoras (productoras de Acs, citocinas o citotoxinas) y generan clonas de clulas de memoria especficas para el Ag (ver captulo de El sistema
y la respuesta inmune). Posteriormente pasan a la circulacin; un buen nmero se ubica en el sitio de entrada
del Ag correspondiente y otros en los rganos linfoides,
pero todos pueden recircular a travs de estos rganos. Su
vida media es variable; la del linfocito B es de cinco das
a un mes; en contraste, los linfocitos T pueden perdurar
por aos. El linfocito maduro (naive) virgen muere en un
periodo aproximado de treinta a noventa das si no es activado por un Ag.
FIGURA 12.1. Linfocito. Microscopa ptica. Cortesa del Dr. Armando Prez Torres, Facultad de
Medicina, UNAM.
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5. LINFOCITO B
5.2 B (IRA)
(Del ingls innate response activator B cells). Estas clulas B activadoras de la respuesta innata derivan del linfocito
B1 peritoneal, migran y establecen su residencia en el bazo.
Pueden producir GM-CSF cuando hay inflamacin; al ser
activadas por esta citocina secretan IgM e IL-3.
5.1 B1
Esta clula se origina en el hgado en la etapa prenatal
y tiene el marcador de superficie CD5 (B1a) o carece de
l (B1b). Est presente en la mdula sea nicamente en
el lactante. En el adulto, esta clula se encuentra en una
cantidad menor a 5% del total de linfocitos B. En animales predominan en cavidad peritoneal; en el humano en
la circulacin y en menor cantidad en cavidad peritoneal
Es capaz de auto-renovarse. Secreta IgM natural, trmino
alusivo a su liberacin en ausencia de infeccin o estmulo
antignico, de poca afinidad y muy auto-reactivas (B1a).
Puede producir Acs por estmulo antignico (B1b). De
acuerdo con algunos estudios, al ser estimulado por bacterias, el linfocito B1 es capaz de transformarse en clula
plasmtica y producir, adems de IgM, IgA especfica en el
intestino. Algunos autores plantean la posibilidad de que
el B1 podra corresponder a etapas iniciales (pre-plasmacitoblasto) de linfocitos B2 activados.
CUADRO 12.1. LINFOCITOS.
LINFOCITOS
MARCADORES
T
T cooperador
Th
CD4+
T regulador-supresor
Tr
CD4+CD25+FoxP3
T intraepitelial
Tgd
CD4-CD8-; CD8+
T citotxico
Tc
CD8+
NK
Asesino natural
NK
CD16+, CD56 +
Asesino natural T
NKT
5.3 B2
Se genera en la etapa posnatal, alrededor de 109 por da, y
es el linfocito B convencional predominante (95%). Presenta,
entre otros marcadores de superficie: CD19, CD20 y CD23
y tiene como integrantes de su receptor a las Igs M y D. El
linfocito B virgen expresa CD45RA y las clulas B de memoria expresan CD45RO, CD27 y CD44, as como IgG, A o E
de membrana. Activado por el Ag y transformado en clula plasmtica, secreta Acs. El linfocito B, aunque en menor
cantidad que Th, puede ser una clula efectora productora
de citocinas tipo Th1 (TNF, IFNg e IL-12) o tipo Th2 (IL-4 e
IL-13).
5.4 BR
Se reconoce actualmente que el linfocito B puede actuar
como regulador (BR) de la respuesta inmune:
Positivamente. Por producir Acs especficos para Ags
y por activar en forma ptima al linfocito T, puede actuar como clula profesional presentadora del Ag.
Negativamente. En general se ha credo que el linfocito BR contribuye a la autoinmunidad por producir
auto-Acs y por presentar auto-Ags al linfocito T; sin
embargo, algunos estudios lo sealan tambin como
regulador de respuestas inmunes nocivas. As, en fechas recientes se han identificado algunos subgrupos
de linfocitos B reguladores o inhibidores de la respuesta inmune, que liberan TGF o IL-10 in vitro. Al subgrupo de linfocitos productores de esta ltima citocina
se le conoce como B10.
6. LINFOCITOS T
Son los responsables de la inmunidad celular y participan principalmente en la defensa contra bacterias,
parsitos, protozoarios, virus y clulas con mutaciones
cancergenas.
Al ser presentado el Ag por la clula que lo proces, la
molcula de MHC que lo porta por lo general determina el
tipo de clula T con la que van a interaccionar: MHC-I con
Tc y MHC-II con Th.
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ca
c
in
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B1
B(IRA)
B2
BR
Predominio
Fetal
Posnatal
Posnatal
Posnatal
Adulto (%)
95
Distribucin
Peritoneo ++
sangre ++
Bazo
Sangre
Marcadores
IgM, CD43
CD24
Produccin
Ig M naturales
Ig A, D, E, G, M
especficas; citocinas
TGF, IL-10
(subgrupo B10)
FIGURA 12.2. Diferenciacin de linfocitos ThCD4. El linfocito Th virgen (Th0), al ser activado por un Ag, se diferencia en el subtipo celular requerido para combatirlo. Influyen, adems de otros factores, las
citocinas predominantes en el medio. Th: linfocito T cooperador; Ag: antgeno.
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7.1 Th1
Las citocinas inductoras (Figura 12.2) de la respuesta por estas clulas son principalmente IL-12, IL-18, IFN y leptina. De
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acuerdo con las citocinas que secreta (IL-2 e IFNg que activan
a los linfocitos y a los macrfagos, respectivamente), esta clula
ha sido catalogada como activadora de la inmunidad celular.
Brinda proteccin contra bacterias, protozoarios y virus; su hiperactividad puede generar enfermedad autoinmune.
7.2 Th2
Las principales citocinas inductoras de esta respuesta
son: IL-4, IL-10, IL-13 y, en menor grado, IL-25 e IL-33.
Las citocinas que Th2 secreta son: IL-4, 5, 6, 9, 10 y 13, las
cuales favorecen el cambio de clase de las inmunoglobulinas, por lo que se considera como inductora de la inmunidad humoral. A travs de citocinas como la IL-5, Th2
estimula la actividad antiparasitaria, primordialmente antihelmntica, de los eosinfilos. El aumento patolgico de
actividad de Th2 genera dao por hipersensibilidad tipo I,
cuya manifestacin clnica es la alergia.
FIGURA 12.3. Linfocito Tc activado. Libera perforinas, que al polimerizarse forman poros. A travs de ellos penetra la granzima a la clula blanco y hay recambio hidro-electroltico, lo cual genera lisis. La
granzima y la molcula Fas-L inducen apoptosis de la clula afectada o clula blanco (CB). Tc: linfocito T citotxico; Fas-L: ligando de Fas.
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7.3 Th3
8. LINFOCITOS TCD4-CD25FOXP3
Estas clulas, tambin conocidas como reguladoras, ejercen una potente accin supresora de la respuesta inmune.
Se encuentran en poca cantidad en la circulacin sangunea
(5%). El CD25 es un receptor para IL-2, por lo que esta citocina activa su funcin.
Derivan del timo, pero en la periferia otros linfocitos T
vrgenes pueden adquirir la molcula FoxP3, misma que
induce la produccin de la escurfina. La escurfina inactiva y
reprime la transcripcin de las clulas T, acciones reforzadas por la IL-35, que suprime su produccin, y por la molcula de superficie CTLA-4 (del ingls citotoxic T lymphocyte
antigen 4), que inhibe la activacin de esta clula. Secreta
adems las citocinas supresoras TGF e IL-10.
7.4 Th17
Tiene las molculas de superficie CD4 y CD161. Un grupo
de esta poblacin se encuentra en el intestino, donde algunos investigadores sugieren que participa en la homeostasis
del rgano. Esta participacin parece estar mediada a travs
de la secrecin de IL-22, citocina que induce a las clulas
epiteliales del intestino a secretar pptidos antimicrobianos,
as como a la presencia de la clula Th17 que, transformada,
favorece la secrecin de IgA en los centros germinales de las
placas de Peyer.
Secreta las citocinas IL-17, 2, 6, 21, 22, TNF y GM-CSF y
confiere inmunidad contra hongos.
Por otra parte, se ha visto que participa activamente en
rechazo de trasplantes y aumenta en las vas areas de individuos alrgicos. Es altamente pro-inflamatoria y disminuye la apoptosis celular, lo cual genera autoinmunidad.
Se ha relacionado con el desarrollo de artritis reumatoide
y esclerosis mltiple.
CITOCINAS QUE
PRODUCE
FUNCIN PREDOMINANTE
Th1
Inmunidad celular
Th2
IL-4, 5, 6, 9, 10, 13
Inmunidad humoral
Th3
TGF
Tolerancia
Th17
IL-17, 2, 21, 22
Microbicida,
Pro-inflamatoria
FIGURA 12.4. Clulas NK. Subtipos y funciones efectoras. El predominio de CD56 (+++, b), caracteriza al subtipo que produce la mayor cantidad de citocinas, pero tiene una reducida capacidad citotxica. El
predominio de CD16 (+++b) caracteriza a los de elevada citotoxicidad (innata y dependiente de anticuerpos ADCC-) y son los que predominan en la circulacin. IFN: interfern; TNF: factor de necrosis tumoral;
IL: interleucina; TGF: factor transformante de crecimiento.
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CAPTULO 12 | LINFOCITOS
9. LINFOCITOS T CITOTXICOS
Las clulas CD8 estn presentes en la circulacin (15-20%
del total de linfocitos T), como integrantes de la inmunidad
celular participan principalmente en la eliminacin de grmenes intracelulares y de clulas con dao estril o cambios
tumorales.
Activacin. Esta clula puede ser activada por un pptido
antignico derivado de los elementos nocivos sealados, a
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FIGURA 12.5. Clula NK. Interaccin celular. NK es activada, a travs de sus receptores para citocinas, por la clula Th que las secreta (como respuesta a la presentacin de Ags derivados de patgenos). Adems
de su reconocida colaboracin con clulas dendrticas, NK interacta con los macrfagos a travs de citocinas, ligandos activadores, entre otras molculas; esta interaccin constituye la principal defensa inicial
contra patgenos. NK: asesino natural; PRR: receptor de reconocimiento de patrones; PAMP: patrn molecular asociado a patgenos; TCR: receptor de clula T; Th: linfocito T cooperador.
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cuando poseen los marcadores CD8+ CD25+ FoxP3+ y expresan en su superficie las molculas CTLA-4 y TGF, que
inhiben la funcin de los linfocitos.
10. LINFOCITOS T
Se originan en la mdula sea y adquieren sus caractersticas diferenciales en el timo; participan en la inmunidad
innata y en la adquirida. Ms de 90% de los linfocitos T tienen los receptores (TCR) y CD3. A su vez, este grupo de
clulas posee los receptores y CD3, pueden carecer de las
molculas CD4 y CD8 (CD4-, CD8- ) o tener CD8 (CD8+).
En la circulacin constituyen menos de 5% del total de
linfocitos; se encuentran principalmente en piel y epitelios
respiratorio, genitourinario y gastrointestinal, donde forman
parte de la poblacin de linfocitos intraepiteliales y tienen
una morfologa dendrtica. Al adherirse emiten largos filopodios y se observan microfilamentos de actina sub-membranales, favorecedores de su alta motilidad en epitelios.
Activacin. Pueden ser activados y responder directamente
a los Ags en su forma nativa (patgenos y super-Ags), son
estimulados de manera importante por protenas de choque
trmico y por MIC, molculas expresadas cuando hay dao
o estrs intracelular; por ejemplo, virus y cncer. Reconocen
adems compuestos lipdicos a travs de CD1d. Tienen la
capacidad de fagocitar y de procesar Ags, predominantemente tumorales, y de actuar a travs de MHC-I como clulas presentadoras profesionales para los linfocitos Tc.
Expresan las molculas de superficie MHC-I y II, TLR,
CD16 (RFcIII), NKG2D, Fas y Fas-L.
Mecanismo de citotoxicidad. Las clulas Tgd, al ser activadas por Ag a travs de: a) el TCR, b) el receptor NKG2D, o
c) el mecanismo dependiente de Acs (ADCC), generan una
respuesta citotxica mediada por enzimas (perforinas y granzimas) y por la molcula Fas-L, inductora de apoptosis, en
forma similar a la descrita para los linfocitos Tc (Figura 12.3).
Secrecin. De acuerdo con las citocinas que secretan,
similares a las generadas por los linfocitos Th1 o Th2, algunos autores las han clasificado como:
T-I. Secretan IFN y favorecen la respuesta de Th1.
En menor cantidad liberan IL-2 e IL-12.
T-2. Secretan IL-4 y favorecen la respuesta de Th2.
Producen en menor cantidad IL-5, 6, 10 y 13.
Otros elementos que producen son defensinas, quimiocinas (IL-8 o CXCL8, MIP o CCL3 y RANTES o CCL5),
citocinas (IL-17, IL-22, GM-CSF y TNF) y TGF principalmente durante el embarazo, lo que favorece la tolerancia al
feto. Generan adems el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, del ingls fibroblast growth factor) y el factor de
crecimiento de queratinocitos (KGF, del ingls keratinocytegrowthfactor), con lo que favorecen la regeneracin de la
piel lesionada y la cicatrizacin.
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CAPTULO 12 | LINFOCITOS
manera natural (de donde deriva su nombre) o directamente a los patgenos, identifica PAMPs (tiene TLR) y
DAMPs (ver captulo de Inmunidad innata), reconoce a MIC y destruye a las clulas daadas que la expresan (acta contra grmenes intracelulares y clulas
tumorales).
Activada por citocinas. Principalmente regulan su actividad IL-12, IL-15, IL-2 e IFN; las dos ltimas han sido
utilizadas en procedimientos teraputicos, para lo cual
se obtienen clulas del pacientes con cncer, las activan
con estas citocinas in vitro y se las transfunden de nuevo. Estas clulas son conocidas como LAK (del ingls
lymphokine activated killer).
Dependiente o activada por Acs. ADCC (del ingls
antibody dependent cell citotoxicity). NK realiza esta
destruccin celular cuando su receptor CD16 (RFc I
III) es activado por el extremo Fc de los Acs que cubren a la clula blanco.
Memoria de los linfocitos NK
Sobreviven ms tiempo despus de su exposicin al Ag y
varios estudios han mostrado que, con exposiciones subsecuentes al mismo Ag, manifiestan una respuesta de memoria Ag especfica ms potente. Por esta caracterstica han
sido considerados como un eslabn entre la inmunidad innata y la adquirida o especfica.
Lo descrito en los prrafos previos indica que NK puede
participar en ambos tipos de inmunidad, adoptar funciones
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FIGURA 12.6. Linfocito NK. Receptores activadores y molculas estimuladoras (ligandos). MIC: MCH-I chain related.
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FIGURA 12.7. Linfocito NK. Receptores inhibidores y ligandos que inducen esta seal.
c. TCD4CD25
d. T
04. Seleccione la respuesta correcta. La clula NK induce lisis de la clula cuando:
a. Expresa MHC-1 en la superficie
b. No expresa MHC-1 en la superficie
c. No expresa la molcula MIC
d. Expresa MHC-1 unido a una molcula propia
05. Las clulas citotxicas inducen la muerte celular de la
siguiente manera:
a. Perforan la membrana con granzimas y secretan citocinas
b. Inhiben a la molcula Fas de la clula blanco
c. Las perforinas forman poros, las granzimas y Fas-L inducen apoptosis
d. Las perforinas se unen a la molcula Fas e inducen
apoptosis
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16. BIBLIOGRAFA
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