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LINFOCITOS

GLORIA BERTHA VEGA ROBLEDO

CONTENIDO DEL CAPTULO

1. OBJETIVOS

7.2 Th2

2. INTRODUCCIN

7.3 Th3

3. ORIGEN

7.4 Th17

4. MORFOLOGA Y TIPOS DE LINFOCITOS

8. LINFOCITOS TCD4-CD25FoxP3

5. LINFOCITO B

9. LINFOCITOS T CITOTXICOS

5.1 B1

10. LINFOCITOS T

5.2 B (IRA)

11. LINFOCITOS NATURAL KILLER T

5.3 B2

12. LINFOCITOS NATURAL KILLER

5.4 BR

13. OTROS LINFOCITOS DE LA INMUNIDAD INNATA

6. LINFOCITOS T

14. PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIN

7. LINFOCITOS T COOPERADORES O TH CD4

15. SUGERENCIAS PARA REFORZAR EL APRENDIZAJE

7.1 Th1

16. BIBLIOGRAFA

1. OBJETIVOS
Recordar los diferentes tipos de linfocitos B, sus caractersticas y funciones principales.
Describir los distintos tipos de linfocitos Th y las citocinas involucradas.
Reconocer las funciones protectoras y la patologa relacionada con la actividad de los linfocitos Th.
Describir las caractersticas de los linfocitos TCD4-CD25FoxP3.
Describir el mecanismo de muerte por citotoxicidad que ejercen los linfocitos NK, Tc y T.
Sealar las diferencias moleculares y funcionales entre los linfocitos NK y NKT.
Sealar las funciones de los nuocitos.

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INMUNOLOGA BSICA Y SU CORRELACIN CLNICA

2. INTRODUCCIN
A diferencia de los organismos multicelulares, que solo
utilizan mecanismos de inmunidad innata para eliminar
patgenos, los vertebrados tienen mecanismos adicionales
que incluyen la participacin de los linfocitos. Estas clulas,
adems de expresar un enorme repertorio de receptores especficos para Ags, generan memoria inmune y corresponden a la inmunidad especfica o adaptativa.
Despus de los neutrfilos (PMN), los linfocitos son los
leucocitos ms numerosos en la circulacin del adulto; su
cifra absoluta es de mil a tres mil por dl de sangre y en
nmeros relativos de 20 a 30% de la cuenta total de leucocitos. Aproximadamente 80% de los linfocitos circulantes
son T (de los cuales, Th constituye el grupo mayoritario
con 75%, seguido por Tc con 15-20% y, por ltimo, T y
TCD4CD25 con 5-10%) y el 20% restante corresponde a los
linfocitos B y NK.
Conforme avanza el estudio de los linfocitos, se han
descrito algunos subtipos (Cuadro 12.1), catalogados de
acuerdo con la expresin de ciertas citocinas, molculas de
superficie, receptores, ubicacin anatmica y funcin.

3. ORIGEN
Todos los linfocitos se originan en la mdula sea y
derivan de la clula madre hematopoytica (CD34). La
formacin de los linfocitos B se lleva a cabo en el hgado
fetal antes del nacimiento y posteriormente en la mdula sea; por su parte, los linfocitos T maduran en el timo
(ver el captulo de rganos linfoides).

En ambos linfocitos, la maduracin, estimulada principalmente por la citocina IL-7, sigue una secuencia que incluye
la expresin transitoria o definitiva de una serie de protenas de membrana. De esta manera, el linfocito B expresa en
su superficie a las IgM y D como marcadores de madurez e
integrantes del receptor (BCR) para el Ag. En forma similar,
el linfocito T adquiere en el timo sus molculas de superficie
CD4 o CD8 y su receptor (TCR) para el Ag.
En estos rganos primarios (mdula sea y timo), los linfocitos son seleccionados mediante un riguroso escrutinio
con el objeto de detectar a los que responden contra elementos propios (auto-reactivos); mismos que, por la llamada seleccin negativa, son eliminados mediante delecin
o apoptosis. As, de las clulas generadas en un principio,
emerge solo una parte: 50% de B y 10% de T, aproximadamente, el resto muere por apoptosis.
Los linfocitos que egresan se dirigen a los rganos linfoides secundarios, sitios donde se unen al Ag correspondiente. Los linfocitos B pueden unirse a l de manera
directa, pero el linfocito T nicamente si el fagocito se lo
presenta. Los linfocitos, activados por esta interaccin, se
transforman en clulas efectoras (productoras de Acs, citocinas o citotoxinas) y generan clonas de clulas de memoria especficas para el Ag (ver captulo de El sistema
y la respuesta inmune). Posteriormente pasan a la circulacin; un buen nmero se ubica en el sitio de entrada
del Ag correspondiente y otros en los rganos linfoides,
pero todos pueden recircular a travs de estos rganos. Su
vida media es variable; la del linfocito B es de cinco das
a un mes; en contraste, los linfocitos T pueden perdurar
por aos. El linfocito maduro (naive) virgen muere en un
periodo aproximado de treinta a noventa das si no es activado por un Ag.

4. MORFOLOGA Y TIPOS DE LINFOCITOS

FIGURA 12.1. Linfocito. Microscopa ptica. Cortesa del Dr. Armando Prez Torres, Facultad de
Medicina, UNAM.

Son leucocitos agranulocitos que pueden ser pequeos,

de 6 a 8 m de dimetro; tienen un ncleo con cromatina
muy condensada, redondo u ovoide y grande que deja visible solo una escasa porcin de citoplasma, el cual tiene
ribosomas libres y pocas mitocondrias, aparato de Golgi y
RE reducidos. A esta variedad pertenecen ms de 85% de los
linfocitos (Figura 12.1).
Entre los de mayor tamao (15 m) se incluyen los linfocitos granulares gigantes o NK; cabe sealar que el resto
de los linfocitos, de acuerdo con sus etapas de activacin
(linfoblastos, clulas efectoras) o de reposo, pueden tener
las variaciones sealadas en su tamao.
Tipos de linfocitos. Los linfocitos B y T son indistinguibles en trminos morfolgicos, pero tienen funciones distintas y marcadores especficos, como los CDs para su
identificacin (Cuadro 12.1).

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5. LINFOCITO B

5.2 B (IRA)

Es el responsable de la inmunidad humoral. Es reconocido como B porque inicialmente se detect como

clula derivada de la Bolsa de Fabricio en aves y en el
humano de la mdula sea (Bone marrow, en ingls).
Acta principalmente contra grmenes extracelulares.
Este grupo est integrado por los siguientes linfocitos
(Cuadro 12.2):

(Del ingls innate response activator B cells). Estas clulas B activadoras de la respuesta innata derivan del linfocito
B1 peritoneal, migran y establecen su residencia en el bazo.
Pueden producir GM-CSF cuando hay inflamacin; al ser
activadas por esta citocina secretan IgM e IL-3.

5.1 B1
Esta clula se origina en el hgado en la etapa prenatal
y tiene el marcador de superficie CD5 (B1a) o carece de
l (B1b). Est presente en la mdula sea nicamente en
el lactante. En el adulto, esta clula se encuentra en una
cantidad menor a 5% del total de linfocitos B. En animales predominan en cavidad peritoneal; en el humano en
la circulacin y en menor cantidad en cavidad peritoneal
Es capaz de auto-renovarse. Secreta IgM natural, trmino
alusivo a su liberacin en ausencia de infeccin o estmulo
antignico, de poca afinidad y muy auto-reactivas (B1a).
Puede producir Acs por estmulo antignico (B1b). De
acuerdo con algunos estudios, al ser estimulado por bacterias, el linfocito B1 es capaz de transformarse en clula
plasmtica y producir, adems de IgM, IgA especfica en el
intestino. Algunos autores plantean la posibilidad de que
el B1 podra corresponder a etapas iniciales (pre-plasmacitoblasto) de linfocitos B2 activados.
CUADRO 12.1. LINFOCITOS.
LINFOCITOS

MARCADORES

T
T cooperador

Th

CD4+

T regulador-supresor

Tr

CD4+CD25+FoxP3

T intraepitelial

Tgd

CD4-CD8-; CD8+

T citotxico

Tc

CD8+

NK
Asesino natural

NK

CD16+, CD56 +

Asesino natural T

NKT

CD4-; CD4+; CD56+

NK, T y subtipos de T. Los subtipos de B se detallan en el Cuadro

12.2; los de NK en la Figura 12.4.

5.3 B2
Se genera en la etapa posnatal, alrededor de 109 por da, y
es el linfocito B convencional predominante (95%). Presenta,
entre otros marcadores de superficie: CD19, CD20 y CD23
y tiene como integrantes de su receptor a las Igs M y D. El
linfocito B virgen expresa CD45RA y las clulas B de memoria expresan CD45RO, CD27 y CD44, as como IgG, A o E
de membrana. Activado por el Ag y transformado en clula plasmtica, secreta Acs. El linfocito B, aunque en menor
cantidad que Th, puede ser una clula efectora productora
de citocinas tipo Th1 (TNF, IFNg e IL-12) o tipo Th2 (IL-4 e
IL-13).

5.4 BR
Se reconoce actualmente que el linfocito B puede actuar
como regulador (BR) de la respuesta inmune:
Positivamente. Por producir Acs especficos para Ags
y por activar en forma ptima al linfocito T, puede actuar como clula profesional presentadora del Ag.
Negativamente. En general se ha credo que el linfocito BR contribuye a la autoinmunidad por producir
auto-Acs y por presentar auto-Ags al linfocito T; sin
embargo, algunos estudios lo sealan tambin como
regulador de respuestas inmunes nocivas. As, en fechas recientes se han identificado algunos subgrupos
de linfocitos B reguladores o inhibidores de la respuesta inmune, que liberan TGF o IL-10 in vitro. Al subgrupo de linfocitos productores de esta ltima citocina
se le conoce como B10.

6. LINFOCITOS T
Son los responsables de la inmunidad celular y participan principalmente en la defensa contra bacterias,
parsitos, protozoarios, virus y clulas con mutaciones
cancergenas.
Al ser presentado el Ag por la clula que lo proces, la
molcula de MHC que lo porta por lo general determina el
tipo de clula T con la que van a interaccionar: MHC-I con
Tc y MHC-II con Th.

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ca
c
in

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CUADRO 12.2. LINFOCITO B. SUBTIPOS Y CARACTERSTICAS PRINCIPALES.

LINFOCITOS

B1

B(IRA)

B2

BR

Predominio

Fetal

Posnatal

Posnatal

Posnatal

Adulto (%)

95

Distribucin

Peritoneo ++
sangre ++

Bazo

rganos linfoides +++

sangre +

Sangre

Marcadores

(a) CD27+CD5+; (b )CD5-

IgM, CD43

IgM, IgD, CD20

CD24

Produccin

Ig M naturales

IgM natural, IL-3

Ig A, D, E, G, M
especficas; citocinas

TGF, IL-10
(subgrupo B10)

B(IRA): clulas B activadoras de la respuesta innata; BR: linfocitos B reguladores.

7. LINFOCITOS T COOPERADORES O TH CD4

Estas clulas, de acuerdo con su calificativo, cooperan o
interaccionan a travs de sus citocinas (en forma especfica) con la clula que les present al Ag; sin embargo, estas
citocinas estimulan tambin (de manera inespecfica) a las
clulas circundantes con receptores para ellas, incluso a los
linfocitos, con lo cual amplifican la respuesta inmune. La
cooperacin de Th, adems de las citocinas, genera seales

dependientes del contacto directo clula-clula; por ejemplo, el linfocito T-B.

Existen varios subtipos de estas clulas (Cuadro 12.3), los
ms estudiados son Th 1, 2 y 3 (fueron los primeros que se describieron). Otros han sido reconocidos por el nmero de la citocina que secretan en mayor cantidad, como los Th17.
En la polarizacin o diferenciacin (subtipo hacia el cual evoluciona el linfocito Th virgen o Th0 al ser activado por un Ag) influye el tipo de Ag, su va de entrada, el sitio de la presentacin al

FIGURA 12.2. Diferenciacin de linfocitos ThCD4. El linfocito Th virgen (Th0), al ser activado por un Ag, se diferencia en el subtipo celular requerido para combatirlo. Influyen, adems de otros factores, las
citocinas predominantes en el medio. Th: linfocito T cooperador; Ag: antgeno.
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linfocito T, el tipo de clula presentadora y las citocinas (Figura

12.2) del microambiente que los rodea (secretadas por las clulas presentadoras, cebadas, epiteliales, basfilos, etctera). La diferenciacin hacia alguno de los subtipos de la clula Th implica
la movilizacin de programas de respuestas acorde con seales
ambientales. Esto incluye la activacin transcripcional y la modificacin de los genes de las citocinas, para que se expresen solo
los requeridos para la secrecin caracterstica del subtipo celular
seleccionado. A su vez, las citocinas secretadas estimularn el
desarrollo del subtipo de clulas que las generaron.
Algunas de estas clulas T diferenciadas pueden transformarse de un subtipo a otro (plasticidad), si las condiciones
de activacin varan.

7.1 Th1
Las citocinas inductoras (Figura 12.2) de la respuesta por estas clulas son principalmente IL-12, IL-18, IFN y leptina. De

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acuerdo con las citocinas que secreta (IL-2 e IFNg que activan
a los linfocitos y a los macrfagos, respectivamente), esta clula
ha sido catalogada como activadora de la inmunidad celular.
Brinda proteccin contra bacterias, protozoarios y virus; su hiperactividad puede generar enfermedad autoinmune.

7.2 Th2
Las principales citocinas inductoras de esta respuesta
son: IL-4, IL-10, IL-13 y, en menor grado, IL-25 e IL-33.
Las citocinas que Th2 secreta son: IL-4, 5, 6, 9, 10 y 13, las
cuales favorecen el cambio de clase de las inmunoglobulinas, por lo que se considera como inductora de la inmunidad humoral. A travs de citocinas como la IL-5, Th2
estimula la actividad antiparasitaria, primordialmente antihelmntica, de los eosinfilos. El aumento patolgico de
actividad de Th2 genera dao por hipersensibilidad tipo I,
cuya manifestacin clnica es la alergia.

FIGURA 12.3. Linfocito Tc activado. Libera perforinas, que al polimerizarse forman poros. A travs de ellos penetra la granzima a la clula blanco y hay recambio hidro-electroltico, lo cual genera lisis. La
granzima y la molcula Fas-L inducen apoptosis de la clula afectada o clula blanco (CB). Tc: linfocito T citotxico; Fas-L: ligando de Fas.
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7.3 Th3

8. LINFOCITOS TCD4-CD25FOXP3

El TGF es la citocina estimuladora de esta respuesta

que inicialmente formaba parte del grupo de Th2. Estas clulas se encuentran en mayor concentracin en el
tracto gastrointestinal, en donde la accin del TGF que
genera, favorece la tolerancia a los alimentos y la produccin de IgA, elemento protector de invasiones por
microorganismos.

Estas clulas, tambin conocidas como reguladoras, ejercen una potente accin supresora de la respuesta inmune.
Se encuentran en poca cantidad en la circulacin sangunea
(5%). El CD25 es un receptor para IL-2, por lo que esta citocina activa su funcin.
Derivan del timo, pero en la periferia otros linfocitos T
vrgenes pueden adquirir la molcula FoxP3, misma que
induce la produccin de la escurfina. La escurfina inactiva y
reprime la transcripcin de las clulas T, acciones reforzadas por la IL-35, que suprime su produccin, y por la molcula de superficie CTLA-4 (del ingls citotoxic T lymphocyte
antigen 4), que inhibe la activacin de esta clula. Secreta
adems las citocinas supresoras TGF e IL-10.

7.4 Th17
Tiene las molculas de superficie CD4 y CD161. Un grupo
de esta poblacin se encuentra en el intestino, donde algunos investigadores sugieren que participa en la homeostasis
del rgano. Esta participacin parece estar mediada a travs
de la secrecin de IL-22, citocina que induce a las clulas
epiteliales del intestino a secretar pptidos antimicrobianos,
as como a la presencia de la clula Th17 que, transformada,
favorece la secrecin de IgA en los centros germinales de las
placas de Peyer.
Secreta las citocinas IL-17, 2, 6, 21, 22, TNF y GM-CSF y
confiere inmunidad contra hongos.
Por otra parte, se ha visto que participa activamente en
rechazo de trasplantes y aumenta en las vas areas de individuos alrgicos. Es altamente pro-inflamatoria y disminuye la apoptosis celular, lo cual genera autoinmunidad.
Se ha relacionado con el desarrollo de artritis reumatoide
y esclerosis mltiple.

CUADRO 12.3. LINFOCITOS TH. SUBGRUPOS Y CARACTERSTICAS

PRINCIPALES
CLULA

CITOCINAS QUE
PRODUCE

FUNCIN PREDOMINANTE

Th1

IL-2, IFN, TNF

Inmunidad celular

Th2

IL-4, 5, 6, 9, 10, 13

Inmunidad humoral

Th3

TGF

Tolerancia

Th17

IL-17, 2, 21, 22

Microbicida,
Pro-inflamatoria

IFN: interfern; TNF: factor de necrosis tumoral; TGF: factor de

crecimiento transformante tipo beta; IL: interleucina.

FIGURA 12.4. Clulas NK. Subtipos y funciones efectoras. El predominio de CD56 (+++, b), caracteriza al subtipo que produce la mayor cantidad de citocinas, pero tiene una reducida capacidad citotxica. El
predominio de CD16 (+++b) caracteriza a los de elevada citotoxicidad (innata y dependiente de anticuerpos ADCC-) y son los que predominan en la circulacin. IFN: interfern; TNF: factor de necrosis tumoral;
IL: interleucina; TGF: factor transformante de crecimiento.
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En el lupus eritematoso hay una disminucin global de

CD4-CD25, pero en otras enfermedades autoinmunes pueden aumentar o disminuir, lo que indica que no solo alteraciones en su cantidad sino tambin en su funcin pueden
inducir enfermedades autoinmunes. As, se ha descrito que
la mutacin del gen FoxP3 ocasiona el sndrome de poli-endocrinopata, que incluye diabetes, tiroiditis y eczema. Por
el contrario, se ha visto que los tumores cancerosos secretan
quimiocinas (CCL22) que reclutan a estas clulas, cuyo aumento podra favorecer la supresin de la respuesta inmune
contra el cncer.

9. LINFOCITOS T CITOTXICOS
Las clulas CD8 estn presentes en la circulacin (15-20%
del total de linfocitos T), como integrantes de la inmunidad
celular participan principalmente en la eliminacin de grmenes intracelulares y de clulas con dao estril o cambios
tumorales.
Activacin. Esta clula puede ser activada por un pptido
antignico derivado de los elementos nocivos sealados, a

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travs de la interaccin clsica MHC-I-TCR, o bien, por la

interaccin del receptor NKG2D (del ingls natural-killer
group 2, member D) con la molcula MIC expresada en la
superficie de una clula afectada. De inmediato, este linfocito genera una respuesta de citotoxicidad que culmina
con la muerte y la destruccin de la clula daada.
Mecanismo de citotoxicidad. Sus grnulos o lisosomas
liberan las enzimas granzimas (serin-proteasas) A, B, C y
perforinas, as como la serglicina que ensambla el complejo perforina-granzima. Las perforinas se polimerizan
en la superficie de la clula blanco y forman poros (en forma similar a la molcula C9 del C), por donde penetran
las granzimas y circulan agua y solutos, lo que origina la
lisis de la clula. Las granzimas activan cinasas, caspasas
y nucleasas, fragmentan el ADN e inducen apoptosis, actividad que se suma a la que el linfocito Tc induce a travs
de su molcula Fas-L (Ligando de Fas) (Figura 12.3).
Adems de lo sealado, esta clula puede liberar, aunque
en menor cantidad, citocinas de tipo Th1 y Th2, por lo que
en algn momento fue catalogada como Tc1 y Tc2.
Existe informacin reciente relacionada con la actividad
supresora que ejercen algunos grupos de linfocitos TCD8

FIGURA 12.5. Clula NK. Interaccin celular. NK es activada, a travs de sus receptores para citocinas, por la clula Th que las secreta (como respuesta a la presentacin de Ags derivados de patgenos). Adems
de su reconocida colaboracin con clulas dendrticas, NK interacta con los macrfagos a travs de citocinas, ligandos activadores, entre otras molculas; esta interaccin constituye la principal defensa inicial
contra patgenos. NK: asesino natural; PRR: receptor de reconocimiento de patrones; PAMP: patrn molecular asociado a patgenos; TCR: receptor de clula T; Th: linfocito T cooperador.
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cuando poseen los marcadores CD8+ CD25+ FoxP3+ y expresan en su superficie las molculas CTLA-4 y TGF, que
inhiben la funcin de los linfocitos.

10. LINFOCITOS T
Se originan en la mdula sea y adquieren sus caractersticas diferenciales en el timo; participan en la inmunidad
innata y en la adquirida. Ms de 90% de los linfocitos T tienen los receptores (TCR) y CD3. A su vez, este grupo de
clulas posee los receptores y CD3, pueden carecer de las
molculas CD4 y CD8 (CD4-, CD8- ) o tener CD8 (CD8+).
En la circulacin constituyen menos de 5% del total de
linfocitos; se encuentran principalmente en piel y epitelios
respiratorio, genitourinario y gastrointestinal, donde forman
parte de la poblacin de linfocitos intraepiteliales y tienen
una morfologa dendrtica. Al adherirse emiten largos filopodios y se observan microfilamentos de actina sub-membranales, favorecedores de su alta motilidad en epitelios.
Activacin. Pueden ser activados y responder directamente
a los Ags en su forma nativa (patgenos y super-Ags), son
estimulados de manera importante por protenas de choque
trmico y por MIC, molculas expresadas cuando hay dao
o estrs intracelular; por ejemplo, virus y cncer. Reconocen
adems compuestos lipdicos a travs de CD1d. Tienen la
capacidad de fagocitar y de procesar Ags, predominantemente tumorales, y de actuar a travs de MHC-I como clulas presentadoras profesionales para los linfocitos Tc.
Expresan las molculas de superficie MHC-I y II, TLR,
CD16 (RFcIII), NKG2D, Fas y Fas-L.
Mecanismo de citotoxicidad. Las clulas Tgd, al ser activadas por Ag a travs de: a) el TCR, b) el receptor NKG2D, o
c) el mecanismo dependiente de Acs (ADCC), generan una
respuesta citotxica mediada por enzimas (perforinas y granzimas) y por la molcula Fas-L, inductora de apoptosis, en
forma similar a la descrita para los linfocitos Tc (Figura 12.3).
Secrecin. De acuerdo con las citocinas que secretan,
similares a las generadas por los linfocitos Th1 o Th2, algunos autores las han clasificado como:
T-I. Secretan IFN y favorecen la respuesta de Th1.
En menor cantidad liberan IL-2 e IL-12.
T-2. Secretan IL-4 y favorecen la respuesta de Th2.
Producen en menor cantidad IL-5, 6, 10 y 13.
Otros elementos que producen son defensinas, quimiocinas (IL-8 o CXCL8, MIP o CCL3 y RANTES o CCL5),
citocinas (IL-17, IL-22, GM-CSF y TNF) y TGF principalmente durante el embarazo, lo que favorece la tolerancia al
feto. Generan adems el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF, del ingls fibroblast growth factor) y el factor de
crecimiento de queratinocitos (KGF, del ingls keratinocytegrowthfactor), con lo que favorecen la regeneracin de la
piel lesionada y la cicatrizacin.

11. LINFOCITOS NATURAL KILLER T

La molcula GATA-3 es esencial para que el linfocito NK
madure en el timo como NKT. Estos linfocitos tienen caractersticas de las clulas T, como TCR y CD3; algunas
clulas tienen amplia diversidad de receptores para el Ag y
otras manifiestan una diversidad limitada, por lo que han
sido llamadas invariantes (iNKT). Pueden tener cualquiera de los dos siguientes fenotipos: CD4- CD8- (DN- doble
negativo) o CD4+ (que es el ms frecuente); cabe sealar
que expresar CD4 no los capacita para interaccionar con
el MHC-II de las clulas presentadoras y reconocer al Ag:
solo lo hacen con CD1d que presenta lpidos y con MIC de
clulas daadas. Poseen adems receptores similares a los
linfocitos NK (CD56). Participan en la inmunidad innata y
en la adquirida.
Generan grandes cantidades de citocinas tipo Th1 o Th2.
Pueden secretar IL-17.
NKTCD4- produce grandes cantidades de IFN.
NKTCD4+ produce IL-4 e IL-13 y escasa cantidad de
IFN.
Pueden actuar como reguladores y se encuentran predominantemente en sitios inflamados, por lo que disminuyen
en la periferia. Favorecen la produccin de Acs contra Ags
lipdicos.

12. LINFOCITOS NATURAL KILLER

Tienen su origen en la mdula sea; favorecen su desarrollo las
citocinas IL-7 e IL-15 y su maduracin IL-12 e IL-18. No poseen
TCR ni CD3 completo. Son linfocitos grandes, con numerosos
grnulos (linfocitos granulares gigantes) portadores de enzimas,
entre otras, granzimas y perforinas. Cuando se encuentra en reposo, el linfocito NK prolifera al ser estimulado por IL-2. Este
grupo constituye de 10 al 14% de los linfocitos circulantes.
Subtipos. La clasificacin ms usual es la relacionada con
la expresin de las molculas CD56 y CD16, en mayor
(+++ intensa, brillante-b), o menor (+ disminuida-d) concentracin (Figura 12.4). El subtipo CD56+ CD16+++ lo
expresa 90% de los linfocitos NK circulantes.
Funciones citotxicas
Tienen receptores para el MHC1, los cuales pueden
responder de diferentes maneras: a) si el MHC est
asociado a un elemento propio (autlogo), no activa
a la clula (no lisis); b) si est asociado con algn Ag
(extrao), la clula NK es activada y elimina a la clula
presentadora (lisis); c) si una clula carece de MHC1
(ausente), NK la desconoce como propia y la elimina
(lisis). Las clulas del trofoblasto no tienen MHC-I,
pero expresan a la molcula no clsica de este grupo,
HLA-G, que las protege de ser destruidas por NK.
Citotoxicidad espontnea o innata. Adems de lo sealado en el prrafo previo, NK reconoce y elimina de

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manera natural (de donde deriva su nombre) o directamente a los patgenos, identifica PAMPs (tiene TLR) y
DAMPs (ver captulo de Inmunidad innata), reconoce a MIC y destruye a las clulas daadas que la expresan (acta contra grmenes intracelulares y clulas
tumorales).
Activada por citocinas. Principalmente regulan su actividad IL-12, IL-15, IL-2 e IFN; las dos ltimas han sido
utilizadas en procedimientos teraputicos, para lo cual
se obtienen clulas del pacientes con cncer, las activan
con estas citocinas in vitro y se las transfunden de nuevo. Estas clulas son conocidas como LAK (del ingls
lymphokine activated killer).
Dependiente o activada por Acs. ADCC (del ingls
antibody dependent cell citotoxicity). NK realiza esta
destruccin celular cuando su receptor CD16 (RFc I
III) es activado por el extremo Fc de los Acs que cubren a la clula blanco.
Memoria de los linfocitos NK
Sobreviven ms tiempo despus de su exposicin al Ag y
varios estudios han mostrado que, con exposiciones subsecuentes al mismo Ag, manifiestan una respuesta de memoria Ag especfica ms potente. Por esta caracterstica han
sido considerados como un eslabn entre la inmunidad innata y la adquirida o especfica.
Lo descrito en los prrafos previos indica que NK puede
participar en ambos tipos de inmunidad, adoptar funciones

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reguladoras e interactuar de manera importante con otras

clulas (Figura 12.5).
Receptores:
Activadores. Ejercen su actividad principal contra
virus y clulas malignamente transformadas (Figura
12.6). Algunos derivados de patgenos tambin pueden actuar como ligandos y activar a estas clulas.
Inhibidores. Impiden la activacin y respuesta de la
clula (Figura 12.7).
Implicaciones inmunopatognicas
Si disminuye esta clula se presentan ms infecciones,
principalmente de tipo viral (herpes zoster, citomegalovirus,
Epstein-Barr).

13. OTROS LINFOCITOS DE LA INMUNIDAD INNATA

Clulas linfoides innatas (CLI, del ingls innate lymphoid
cells). Adems de los linfocitos NK, se han identificado otros
grupos de clulas naturales, como los nuocitos, las clulas
de ayuda innatas que se encuentran en epitelios y en el tejido
adiposo de la cavidad abdominal. Fueron identificados inicialmente en los conglomerados de tejido linfoide asociado
a grasa (en omentum y mesenterio) y expresan receptores de
clula madre (C-Kit, Sca-1) y de leucocitos activados; de alguna manera son capaces de iniciar respuestas similares a Th2
porque producen IL-4, 5, 6 y 13. Estimulan la divisin de B-.

FIGURA 12.6. Linfocito NK. Receptores activadores y molculas estimuladoras (ligandos). MIC: MCH-I chain related.
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INMUNOLOGA BSICA Y SU CORRELACIN CLNICA

Su accin es importante en la eliminacin de parsitos, pero

tambin han sido implicados en alergia (asma).
Hay muchas similitudes entre estos linfocitos, a pesar
de tener diferentes nombres. Se han propuesto varias

clasificaciones, algunas basadas en el tipo de citocinas que

secretan, pero todava no existe una definitiva.
Algunos autores han incluido entre los innatos a linfocitos
productores de IL-17 e IL-22.

FIGURA 12.7. Linfocito NK. Receptores inhibidores y ligandos que inducen esta seal.

14. PREGUNTAS DE AUTOEVALUACIN

01. Son los linfocitos B que predominan en la etapa prenatal
y que despus producen IgM natural.
a. B2
b. B1
c. BR
d. B-IRA
02. Anote en el parntesis el nmero correspondiente a la
respuesta correcta. 1. Th1; 2. Th2; 3. Th3; 4. TCD4CD25-FoxP3.
a. ( ) Secreta las citocinas IL-4, 5, 6, 9 y 13
b. ( ) Es inducida por las citocinas IL-12 e IFN
c. ( ) Inhibe la transcripcin y activacin de las clulas T
d. ( ) Induce tolerancia y favorece la produccin de IgA
03. Participan en la inmunidad innata y adquirida, predominan en piel y epitelios. Pueden ser CD4` CD8` o CD8+
a. Th
b. Tc

c. TCD4CD25
d. T
04. Seleccione la respuesta correcta. La clula NK induce lisis de la clula cuando:
a. Expresa MHC-1 en la superficie
b. No expresa MHC-1 en la superficie
c. No expresa la molcula MIC
d. Expresa MHC-1 unido a una molcula propia
05. Las clulas citotxicas inducen la muerte celular de la
siguiente manera:
a. Perforan la membrana con granzimas y secretan citocinas
b. Inhiben a la molcula Fas de la clula blanco
c. Las perforinas forman poros, las granzimas y Fas-L inducen apoptosis
d. Las perforinas se unen a la molcula Fas e inducen
apoptosis

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15. SUGERENCIAS PARA REFORZAR EL APRENDIZAJE

Redactar un resumen sobre los linfocitos que participan exclusivamente en la inmunidad adquirida.
En columnas separadas, anotar las funciones en las que participa el linfocito T en la inmunidad innata
y en la adquirida.

16. BIBLIOGRAFA
Bird L. Innate control of IgA. Nat Rev Immunol 2014;14:66-67.
Constantinides M, Bendilac A. Transcriptional regulation of the NKT cell
lineage. Curr Opin Immunol 2013;25(2):161-167.
Koch J, Steinle A, Watzi C, Mandolboim O. Activating natural cytotoxicity
receptors of natural killer cells in cancer and infection. Trends in Immunol 2013;34(4):182-186.
Long A, Buckner J. CD4 Fox P3 T regulatory cells in human autoimmunity:
more than a numbers game. J Immunol 2011;187(5):2061-2066.
Lpez J, Susanto O, Jenkins M, Lukoyanova N, Sutton V, Law R, Johnston A,
et. al. Perforin forms transient pores on the target cell plasma membrane to facilitate rapid access of granzymes during killer cell attack. Blood
2013;121(14):2659-2668.
Mc Murchy A, Illies J, Gizzi M, Rika M, Garca Manteiga J, Levings M. A
novel function for FoxP3 in humans: intrinsic regulation of conventional T cells. Blood 2012;12(8):1265-1275.
Mellor A, Munn D. Physiologic control of the functional status of FoxP3
regulatory T cells. J Immunol 2011;186:4535-4540.

Michel T, Hentges F, Zimmer J. Consequences of the crosstalk between

monocytes /macrophages and natural killer cells. Front Immunol
2013;3:403-408.
Neill DR, Wong SH, Bellosi A, Flynn RJ, Daly M, Langford TK. Nuocytes represent a new innate effector leukocyte that mediates type-2 immunity.
Nature 2010;464:1367-1370.
Rankin L, Groom J, Mielke L, Seillet C, Belz G. Diversity, function, and
transcriptional regulation of gut innate lymphocytes. Front Immunol
2013;4:22-36.
Rauch PJ, Chudnovskiy A, Robbins CS. A new B cell with a new B-cell
function. Science 2012;335:597-601.
Sun J, Lpez-Verges S, Kim CH, De Risi J, Lanier L. NK cells and immune
memory. J Immunol 2011;186(4):1891-1897.
Vega-Robledo GB. Linfocitos. Rev Fac Med UNAM, 2009;52(6):276-279.
Xi X, Han X, Li L, Zhao Z. Identification of new tuberculosis antigen recognized by TCR. Clin Vaccine Immunol 2013;20(4):530-539.

Vega: Inmunologa bsica y su correlacin clnica. Editorial Mdica Panamericana 2015

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