Los Farmacos Como Antigenos

Introduccin, conceptos generales, epidemiologa.
Fisiopatologa: los frmacos como antgenos

captulo 66
J.M. Cortada Macas, M.C. Lpez Serrano, A. Blasco Sarramin, C. Mayorga,
M.J. Torres Jan
HISTORIA DEL ESTUDIO DE LA ALERGIA

A MEDICAMENTOS EN ESPAA
El diccionario define la Historia como la narracin y exposicin de acontecimientos verdaderos, pasados y memorables. Se
incluyen los sucesos, hechos o manifestaciones de la actividad
humana de cualquier tipo. Esto a veces se olvida y parece que
slo es interesante referirse a los calificados como grandes acontecimientos. La Historia de la Medicina es la confirmacin de este
aserto y en ella y dentro de lo que pueda significar la alergia,
tiene cabida lo referente a la alergia a medicamentos con especial dedicacin a nuestro pas. Vale la pena antes de pormenorizar el tema, referirse, en lo posible, al alcance cientfico al plantearse desde cualquier punto de vista, lo que debe incluirse en
el concepto.
Los expertos fijan para ello, un periodo de tiempo ms lejano
que el momento actual, que vara mucho segn la importancia
y repercusin del sucedido y su imparto en la sociedad. Si en
conjunto la alergia es una especialidad joven al menos en su
actual estructura, todava lo es ms en lo referido a la alergia a
medicamentos. A los alerglogos espaoles nos cabe el orgullo
de haber sido, prcticamente, los pioneros en el estudio de esta
importante faceta de la especialidad que adquiere cada vez ms
importancia. Una ojeada a los tratados de hace aos confirma
este aserto: lo mximo, un captulo dedicado a manifestaciones
clnicas y referenciado sobre todo a la penicilina y contrastes
yodados.
Las limitaciones lgicas que tiene un escrito de este tipo
hacen posible que algn acontecimiento de relieve pueda quedar disminuido. No es sta la intencin del que esto escribe, pero
es una servidumbre que hay que asumir. Ello quizs pueda hacerse
ms evidente en las referencias a los primeros tiempos en los
que la alergia a medicamentos era una incipiente inquietud en
muchos de nosotros, motivada por una realidad frente a la cual
no sabamos bien qu actitud tomar. Si hay dificultades para
resear los inicios de una historia, tambin las hay cuando intentamos fijar hasta cundo, cronolgicamente, se extiende esta
situacin.
Afortunadamente el inters actual del tema lo acerca muchsimo a todos nosotros y, por lo tanto, sera pueril y alargara inne-
cesariamente este escrito, resear acontecimientos referidos a

la alergia a medicamentos que estn en la mente de todos e
incluso algunos forman parte de la prctica diaria de muchos
grupos de trabajo de nuestro pas.
Desde muy antiguo es sabido que los medicamentos pueden producir reacciones indeseables; un ejemplo es el de la aspirina y gastropatas. Otra manifestacin, entonces inexplicable
por la poca, era la de la llamada fiebre medicamentosa relacionada con la persistente administracin de un medicamento. Tambin los contrastes radiolgicos yodados eran frecuente motivo
de reacciones a veces graves; algunas equiparables a un shock
anafilctico o anafilactoide. Tambin la deteccin de discrasias
sanguneas confirm la reaccin medicamento-accidente. Estas
y otras reacciones sirvieron para individualizar un conjunto de
situaciones englobadas como reacciones adversas a medicamentos (RAM) de las cuales un grupo puede ser de causa alrgica.
Segn la definicin de la OMS, se entiende por RAM cualquier
efecto perjudicial o no deseado que ocurre tras la administracin de una dosis medicamentosa normalmente utilizada en la
especie humana para la profilaxis, diagnstico y/o tratamiento
de la enfermedad o para la modificacin de una funcin biolgica. Dentro de esta definicin tienen que estar incluidas las
reacciones alrgicas (AM) producidas por mecanismos inmunolgicos, conocidos o no.
Es por lo aos 1960 que los alerglogos tomamos plena conciencia del papel que debemos desempear en el estudio y prevencin de RAM por la existencia de un grupo con mecanismo
alrgico. Somos plenamente conscientes de que un grupo de
estas reacciones tienen un mecanismo inmunolgico y, por lo
tanto, son procesos alrgicos, aunque en algunos casos este
mecanismo es slo una especulacin terica. Tuvo mucho que
ver con ello el descubrimiento de la IgE (Isizaka-1964) y su implicacin en muchas reacciones de hipersensibilidad. Desafortunadamente, el tiempo ha demostrado que dicho mecanismo en el
que se implica esta IgE no es el ms habitual en los procesos de
alergia a medicamentos (AM).
Una de las ms antiguas reacciones medicamentosas calificada como tal sea la descrita por Jarisch-Herxheimer, producida
en algunos luticos al ser tratados con bismuto. Comparte antigedad con el llamado fenmeno de Swarzman, descrito en
1298
Introduccin, conceptos generales, epidemiologa. Fisiopatologa: los frmacos como antgenos
1928, que relata necrosis locales despus de repetidas inyecciones de extractos bacterianos. Se buscaron explicaciones para
todo ello: Walzen dice que es un proceso de reactividad local;
Germen habla de una alteracin circulatoria, pero llaman la atencin las explicaciones de Urbach, que dice que son procesos
de hipersensibilidad aunque no puede precisar de qu tipo. Un
paso ms lo da Wolf-Eisner, que indica, que la sustancia medicamentosa puede formar, con protenas de los tejidos o del suero
del paciente, un alrgeno completo y actuar como tal con todas
las secuelas que ello comporta.
Se perfilan dos situaciones referidas al mecanismo de estas
reacciones de AM y que ya hemos insinuado: una de tipo ms
o menos predecible y otras que no lo son, entre las que estn
las seudoalrgicas y las propiamente alrgicas. Esto comporta
dificultades para el diagnstico y hace que los alerglogos nos
enfrentemos con situaciones que poco tienen que ver con nuestra especialidad, a menos que aceptemos plenamente que las
RAM deben ser de nuestra incumbencia. Es una situacin a valorar que hasta ahora no est resuelta. Las dificultades diagnsticas son muy antiguas, ya que exploraciones que podramos
denominar clsicas, tienen relativo valor en la exploracin de
AM. Las pruebas cutneas tienen muchas limitaciones y, ms
an, las pruebas in vitro. En el transcurso de este captulo se
hace amplia referencia a la metodologa diagnstica, tanto in
vivo como in vitro, y es probable que la anterior afirmacin siga
siendo vlida.
Antes hacamos referencia a algunos medicamentos que
pusieron al clnico en la senda de la relacin medicamento-anafilaxis. La penicilina ocupa la primaca. Fue este medicamento el
que evidenci con mucha claridad la relacin del accidente medicamentoso con un mecanismo inmunolgico detectable. Adems, sirvi como acicate al estudio de reacciones producidas por
otros medicamentos, abriendo un camino, an ni mucho menos
cerrado.
Quizs podemos considerar que todo este inters empez
con la aparicin en nuestro medio, y en 1966, del libro Alergia
a drogas de E. Mathov(1). Aunque el autor no es propiamente
espaol, el libro est escrito en nuestro idioma y la vinculacin
del autor con nosotros hace importante esta referencia. En 1969,
en la Revista Clnica Espaola, Domnguez Lzaro escribe sobre
Reacciones alrgicas a medicamentos(2). Es uno de los trabajos
pioneros sobre el tema. Tambin fuera de Espaa existen algunas publicaciones: los libros del Prof. Gervais(3), de Rajka(4) y de
D. Vautrin(5).
Al autor se le plantea el problema de la cronologa referida
a las publicaciones de autores espaoles y que, conforme a lo
dicho, merezcan su inclusin como resea histrica; ello puede
comportar olvidos. Por una serie de razones, creemos que esta
resea de trabajos y publicaciones debe alcanzar hasta 1985. Es
un periodo de tiempo importante y nutrido de trabajos que
sirvieron para que la AM tuviera, en el contexto de la alergologa espaola, la importancia que actualmente presenta. Las realizaciones posteriores a esta fecha tambin merecen ser referenciadas pero, por ser un nmero importante, requerira un corpus
doctrinal que superara el contenido de este artculo.
No hay prcticamente ningn grupo de trabajo de nuestro

pas que no haya dedicado una parte de sus trabajos al estudio de la AM, junto a valiosos esfuerzos individuales, bien en su
aspecto global, bien en su aspecto parcial o particular. Desde
la experiencia personal del problema visto en conjunto hasta un
determinado trabajo de investigacin, todo ello es ampliamente
tratado por los autores espaoles. El revulsivo para ello fueron
los simposios de AM que desde hace muchos aos tienen lugar
en nuestro pas y que comportan un cmulo de publicaciones
que afortunadamente no ha acabado todava.
La ctedra de Alergia de la Universidad de Navarra (Dres.
Oehling - Diguez - Sanz) ha trabajado con especial dedicacin en los tests diagnsticos in vitro, tan deseados por los
alerglogos. Es importante el libro del Prof. Oehling Alergia a
Medicamentos aparecido en 1982(6). Otra entidad pionera de
esta faceta de la especialidad, la Clnica de la Concepcin, de
Madrid, a la que dio cabida el impulso a la Alergologa la visin
maestra del Prof. Jimnez Daz, tambin se ha sentido preocupada por el mismo tema (Dres. F. Lahoz, Sastre y cols.). Otro
grupo importante en la gnesis de publicaciones sobre la AM es
el de la Clnica Puerta de Hierro de Madrid, cuyo director, el Dr.
Domnguez Lzaro, publica en 1969 y en la Revista Clnica Espaola un artculo sobre Reacciones Alrgicas a Medicamentos(2).
En el quinquenio 1970-1975, Lpez-Botet(7) publica su Alergia
a Medicamentos. Del Rey Calero y Gonzlez J.(8) escriben tambin en la Revista Clnica Espaola sobre los tests in vitro en el
diagnstico de la AM, tema que ya interesaba a los alerglogos
espaoles y que, como seguiremos comprobando, sigue interesando. Es conocido e impacta en nuestro medio el libro del Prof.
de Weck Drug reaction(9).
Queremos resaltar que la mayora de las publicaciones vieron la luz en la Revista Alergologie et Immunopatologie, fundada en 1972 por el Prof. Oehling, y en la Revista Clnica Espaola. Alguna otra publicacin de ndole general recoga alguna
publicacin sobre el tema. En 1971 y 1972, el Prof. Lpez Botet
coordin dos publicaciones(10,11) referidas a los dos primeros simposios de AM que se organizaron en Benidorm. Estas diversas
publicaciones dieron acogida a distintos trabajos sobre el tema.
Por razones extramdicas, estaba prcticamente vedado el acceso
de autores espaoles a revistas extranjeras que, por otra parte,
poca atencin daban entonces a la AM.
Un periodo interesante es el que corresponde a los aos
1975-1980. Los trabajos y, por lo tanto, sus publicaciones se
diversifican, no slo en la temtica, sino en la procedencia de
los autores, aunque persisten los que podramos llamar clsicos
a los que se une algn grupo que sera importante como es el
de Sevilla, del Prof. Conde Hernndez. En este tiempo, Froutchman R. y Oliv A. publican su Alergia a Medicamentos(12), tema,
por cierto, recurrente en las publicaciones hasta 1985, lo que
demuestra, no slo el inters del tema, sino una cierta limitacin conceptual que permita incluir esta temtica en una limitada publicacin. Garca Sells y Rubio Sots(13) ven aparecer en
la Revista Clnica Espaola su Alergia a quimioterpicos y antibiticos no betalactmicos, Basomba escribe sobre Alergia a
penicilina(14) y Cortada Macas sobre Rast a penicilina(15). El ya
Reacciones alrgicas inducidas por frmacos
mencionado Rodrguez Lzaro publica Alergia a analgsicos del

grupo pirazolnico(16). Conocemos el inters forneo sobre el
tema en la publicacin de R. Patterson Allergy diseases(17). Se
hace clara la tendencia hacia los trabajos referidos a antibiticos y analgsicos que precisamente son los que, en las estadsticas, reflejan mayor incidencia.
Hasta 1985 siguen apareciendo mltiples trabajos de temtica cada vez ms diversificada aunque llama la atencin la edicin en estos aos de cuatro trabajos con el ttulo genrico Alergia a Medicamentos. Son sus autores Muoz Lzaro y Fernndez
de Corres(18), Oehling(6), Boltey i Sala(19) y Crisci y cols.(20). De este
autor, conjuntamente con Oehling, haba aparecido en la Revista
Alergologia et Immunopathologia su trabajo sobre la transformacin leucocitaria en el diagnstico de la alergia a medicamentos. Del mismo tema, pero centrado en la penicilina y en la
misma revista, publican A. Sastre(21), M. Rodrguez y cols. En
Medicine aparece un trabajo de E. Subiza y cols.(22): Mecanismos
de prediccin de enfermedades inmunolgicas mediadas por
IgE. Una revista extranjera acoge un trabajo de A. Basomba y su
grupo referido a ASA trada. Tambin en ese quinquenio aparece el importante libro del Prof. De Weck referido a Allergic
reactions to drug(23). Es importante recordar la incorporacin
activa a los trabajos sobre esta temtica del grupo del Hospital
Clnico de Madrid, con C. Martnez Ccera al frente(24).
Tambin iniciaban valiosas aportaciones los grupos de trabajo del Hospital 12 de Octubre (J. Rodrguez) con la Dra. G.
Canto de portavoz(25,26), el grupo del Hospital Ramn y Cajal (C.
Losada, e.p.d.), ambos de Madrid(27,28). El grupo de Sevilla (Dr.
Conde Hernndez)(29) se consolida como importante en la investigacin de algunas facetas de la AM. O tambin, de esta ciudad, los trabajos del Hospital La Paz(30,31).
Cronolgicamente hemos fijado 1985 como lmite a esta
referencia histrica. Ms cerca en el tiempo sera actualidad y,
adems, es tal la cantidad de trabajos y publicaciones que haran
su relacin interminable. Desde 1985 el trabajo de investigacin
se universaliza, no slo en Espaa, sino tambin en el exterior.
La temtica referida de AM adquiere cada vez ms importancia.
Nos referimos a la participacin de Prieto Andrs y Guerrero Fernndez en el curso de los postgraduados en la reunin de la
EAACI Mallorca 87(32). Consideramos muy importante la eclosin del grupo de Mlaga presidido por M. Blanca con valiosos
colaboradores y que, con el paso del tiempo, habra que convertirse en el lder en estudio sobre betalactmicos precisamente.
Su presencia en revistas nacionales y extranjeras es abundante
y constate(33-38).
Hasta estas fechas (1980) el mecanismo inmunolgico, vista
la poca incidencia relacionada con la IgE, se fue enfocando hacia
otros mecanismos buscando una explicacin, primero terica,
despus experimental y, finalmente, en algunos casos, prctica.
Probablemente el grupo marsells del Prof. Charpin entendi
enseguida la importancia del asunto y, en diversos trabajos,
sus componentes se situaron entre los avanzados en el estudio
de esta problemtica(39). Probablemente slo R. Patterson, en
EE.UU., entendi, en aquella poca, la importancia del asunto
e inici interesantes trabajos sobre el tema de AM. Para este
1299
autor y su grupo, el asunto era importante y el alerglogo tena

mucho que decir y hacer al respecto(40).
No se debe olvidar la figura del Prof. Lpez Botet (Valencia)
que organiz, ya en 1971, un simposo (Benidorm), repetido en
1977 en el mismo lugar, dedicado a la AM. Nunca se haba celebrado nada parecido. Pero, antes de seguir en el comentario de
estos simposios, es justo recordar la figura del Dr. Emilio Lpez
Botet, iniciador de este tipo de reuniones. Fue profesor de la Facultad de Medicina de Valencia y presidente de la SEAIC. Pero, ante
todo, fue un cientfico inquieto y preocupado, no slo por la
docencia, posiblemente la pasin de su vida, sino tambin por la
investigacin. Comprendi enseguida la importancia del tema y
a l dedic esfuerzos y preocupaciones. Se impone un recuerdo.
En el primer simposio de AM (Benidorm, 1971) se estudian
principalmente las manifestaciones clnicas con la intencin de
que, una vez lograda su identificacin, hacer un diagnstico de
las mismas. Este simposio estuvo muy influenciado por lo que
era entonces la situacin de la alergia en Espaa, muy influenciada, todava, por la Medicina Interna, de la que iba diferencindose, y con situaciones que vislumbraban la posibilidad de
que, con su expansin temtica, tuviera suficiente personalidad
para una total diferenciacin. En realidad poco se saba en lo
referente a AM y lo primero era darle una forma y un contenido
considerando que muchas manifestaciones clnicas del proceso son comunes a otros procesos debidos a diferente etiologa. Entre los asistentes al simposio qued la impresin de que
se abra un camino de final entonces imprevisible pero que contribua a ensanchar el campo de la alergia. Adems, se conoca
poco lo que fuera de Espaa se opinaba y trabajaba sobre el
tema y, por una serie de circunstancias ajenas a la medicina, la
comunicacin personal y la escrita llegaban con dificultad. Pero
es evidente que la edicin de las actas de este y del siguiente
simposio marcaron un camino y fueron, con toda probabilidad, una de las primeras publicaciones con exclusiva dedicacin
a la temtica de la AM(41,42).
En el segundo simposio (Benidorm, 1977), la temtica se
centr en el diagnstico de la AM. En este tiempo, el mecanismo,
vista la poca incidencia de relaciones con un mecanismo IgE,
se fue enfocando hacia otros mecanismos, buscando primero
una explicacin terica, despus experimental y, finalmente,
su posible implicacin prctica. Se insisti mucho en la posible
aplicacin al diagnstico de la AM de las tcnicas habitualmente
empleadas por todos nosotros: tests cutneos y alguna prueba
de laboratorio, y se presentaron los primeros trabajos referidos
al impacto de algunas clulas inmunolgicamente activas. Qued
la inquietud de encontrar alguna prueba de laboratorio que, sin
ningn riesgo para el paciente, aclarara el papel de determinada
sustancia en la fenomenologa de la AM.
En 1983, el Dr. Cortada tom el relevo al Prof. Lpez Botet
y organiz en Palma de Mallorca un tercer simposio de AM(43).
Tuvo una temtica poco frecuente en nuestro pas: estuvo dedicado a situar al alerglogo frente a la problemtica de ndole
tica y legal que la AM presenta. En comparacin con otros procesos alrgicos, el diagnstico de la AM presenta unos riesgos
ms acentuados, tanto para el paciente, como para el prctico
1300
que lo efecte. El poco rendimiento de los tests habituales hace

necesaria la bsqueda de nuevos procedimientos y, entre ellos,
destaca la prctica de los de provocacin-tolerancia. Estas prctica entraa un riesgo que el alerglogo debe conocer y valorar
y, sobre todo, prevenir en lo posible, tanto en lo referente al
paciente expuesto al citado riesgo, a veces importante, como al
alerglogo que lo dirige o efecta directamente. De este simposio surgieron una serie de maneras de actuar y unas normativas
que, con los aos, han ido amplindose sobre todo cuando el
legislador interviene en el asunto. Las monografas surgidas de
estas reuniones dan fe de cmo los alerglogos espaoles daban
gran importancia a una temtica que en otros pases era tratada
de modo espordico.
Precisamente el cuarto simposio (Palma de Mallorca, 1989)
tuvo como tema principal al de provocacin-tolerancia en el diagnstico de la AM. Las diversas ponencias estudiaron, despus
de or a muchos expertos en el tema, el rendimiento de estos
tests en comparacin con otros medios de diagnstico, su metdica y su problemtica. Tambin se estudi la medicacin alternativa y los pretratamientos antes de ciertas prcticas que requieren el empleo de sustancias de riesgo para el paciente. Entre los
asistentes, fue mayoritaria la opinin del buen rendimiento del
test solo frenado el optimismo por el riesgo que entraa en algunos casos. Probablemente una de las ms interesantes conclusiones fue referida a las reprovocaciones. Se recomendaron una
serie de indicaciones con relacin directa al procedimiento de
realizacin de estas pruebas con la necesidad de tomar amplias
medidas de emergencia que empiezan, en algunos casos, en
la misma ubicacin del lugar en que es recomendable efectuar
este tipo de test.
En los cuatro primeros simposio de AM se logr algo tan
importante como posicionar al alerglogo espaol frente al tema
y, de un modo preferente, y dar a conocer a nuestra situacin
en este campo a todo el mundo, contribuyendo a que grupos
de trabajo muy diversos se aplicaran en la temtica. Adems, la
dirigida a centrar el mecanismo de las reacciones de AM permiti definir a un grupo de reacciones como debidas a un mecanismo inmunolgico cada vez ms conocido, con lo cual se poda
facilitar un mejor diagnstico de las reacciones de este tipo diferencindolas de las reacciones adversas a medicamentos (RAM).
Precisamente las Reacciones adversas a frmacos con base
inmunolgica fueron el tema del quinto simposio celebrado en
el Puerto de Santa Mara en 1997. Este simposium fue organizado
directamente por la SEAIC y tuvo un carcter internacional(44).
En 2002 y 2004, la Dra. G. Canto y los Dres. E. Buenda y M.
Blanca, organizaron en Palma de Mallorca sendos simposios de
AM. En ambos simposios, los organizadores han logrado reunir
a numerosos representantes de grupos de trabajo extranjeros, lo
que ha permitido, con la participacin fornea, establecer nexos
y comparaciones siempre tiles y adems, como escribamos hace
poco, unir a la temtica cientfica aspectos sociales.
Ello es importante y hace nuestro el concepto de Manasse(45),
emitido hace ya 25 aos, en el que deca que el problema de
los accidentes por medicamentos, sea cual sea su origen y manifestacin debe, dadas su magnitud y trascendencia, ser consi-
derado como un problema de salud pblica y slo si se asuma

como tal se conseguira mejorar y se implicaban en el asunto a
todos los estamentos relacionados con el medicamento. En
Espaa an no estamos en esta situacin: la industria farmacutica empieza, quiz por imperativo legal, a contemplar estas
situaciones y los RAM, alergia entre ellos, empiezan a tener un
predicamiento que, hace no pocos aos, era incomprensible. De
los alerglogos, qu decir?, pues cargamos con la parte ms
importante de la problemtica. Es pequeo el papel que asume
la administracin a travs de la farmacovigilancia sobre todo, a
la que habra que potenciar pues, ya en el simposio de Palma de
Mallorca de 1983, se trat extensamente este tema y se enviaron sus conclusiones a quien corresponda pero, en realidad,
desde entonces y en este aspecto hemos avanzado poco.
Alguna vez se podra tener la impresin de que sea exagerado este protagonismo que, en referencia a la AM, nos otorgamos los alerglogos espaoles. Pensamos que quiz nos dejamos llevar, en un grado variable, por una autoestima que no
permite valorar bien lo que fuera se hizo en este aspecto. En realidad y vistas las cosas sin pasin, nos encontramos conque en
otros pases en los que la especialidad tena una presencia notable, lo referente a la AM era poco conocido o quiz infravalorado: cuando la editorial Flammarion public en 1986 la dcima
edicin(39) del libro de J. Charpin Allergologie, editado por vez
primera en 1980, de 1.021 pginas, slo 34 se refieren al tema
de la AM. El mismo libro de E. Mathov es un tratado dedicado
en buena parte a una visin personal de la alergia impactado,
sobre todo, por el reciente descubrimiento de la IgE. Una publicacin ms especficamente referida al tema es la de Medirama(5),
de 1967, debida a D. Vautrin autor, por otra parte, de las pginas dedicadas al tema en el tratado del Prof. Charpin. Tambin
en esta lneas est el trabajo de J.P. Girard(46) dedicado al Estudio de los mecanismos inmunolgicos y de los test diagnsticos
en procesos debidos a medicamentos. Tambin este ao, y en
Londres, se publica Los problemas de las reacciones adversas por
medicamentos. En EE.UU., el tema es tratado por R. Patterson(40)
y por Middleton(47), pero como un posible complemento a otras
facetas de la especialidad.
En realidad lo que falta fuera de nuestro pas es continuidad
en los trabajos referidos a la AM y, sobre todo, cauces para que
las investigaciones sean conocidas y valoradas. Ello se logra en
Espaa a travs de los simposios sobre el tema y publicaciones
en una revista especializada, como es la de SEAIC, por ejemplo.
En la expansin europea tambin hemos tenido aportaciones de
los espaoles. Cuando, por los aos 1980, el primer firmante de
este captulo accedi al comit ejecutivo de la EAACI era, desde
el punto de vista de sus actividades, prcticamente ignorada la
AM. Entonces se pudo despertar un inters que se tradujo en la
creacin de algn grupo de trabajo en el seno de la Academia
con su patrocinio y, sobre todo, por la inclusin del tema en el
meeting anual Mallorca 87, que presid. En este meeting, el apartado dedicado a postgraduados vers, casi en su totalidad, sobre
Alergia a Medicamentos. Los Dres. Prieto Andrs y Guerrero
Fernndez se hicieron cargo brillantemente del tema. Una publicacin guarda memoria de ello(32).
Es despus de 1985 cuando al AM se expande de un modo

notable y en todas partes es considerada la importancia del problema. Tambin entonces se hace notar la presencia espaola:
no hay manifestacin de nuestra especialidad que no tenga, por
solicitada, aportacin espaola y en la revista Allergy(48), rgano
de la EAACI, no hay prcticamente nmero en que las aportaciones espaolas sobre el tema, estn presentes.
La alergia es una especialidad multiorgnica que lleva a una
dispersin en el momento de efectuar un diagnstico y un posterior tratamiento. Por lo tanto, la demanda asistencial globalizada no es especfica, como tampoco lo es el tratamiento y, en
esta fecha, la especificad es cada vez menos clara, contribuyendo
a ello la posibilidad de disponer de una medicacin sintomtica
cada vez ms eficaz. Solamente la AM presenta unas caractersticas distintivas que, como indicbamos al principio de este artculo llevan, de un modo directo, al alerglogo.
Deca hace aos el Prof. Mathov que en el futuro la labor
asistencial del alerglogo quedara principalmente vinculada,
y casi en exclusiva, a la AM. Lo que pudo parecer una boutade, se est convirtiendo en una realidad que tiene, tambin,
sus antecedentes en el Libro Blanco de la Alergia en Espaa,
de 1983(49), en el que la demanda asistencial por AM ocupa
el tercer lugar. En 1992, Alergolgica confirma esta tendencia que siguen avalando todos los trabajos posteriores o en
curso(50).
La expansin de la AM parece imparable. Asistencialmente
existe una demanda cada vez ms importante y conceptualmente hay, todava, un camino a recorrer para tener explicadas
incgnitas importantes, sobre todo en mecanismos y medios
de deteccin. De la situacin actual somos, en gran parte, responsables los alerglogos espaoles que iniciamos, hace aos,
un camino lleno de importantes realizaciones. La tendencia
actual hace pensar, con importantes visos de certeza, que seguimos marcando pautas importantes. Por lo tanto la AM, desde
el punto de vista espaol, sigue siendo de gran importancia, no
slo por sus referencias antiguas: nuestra sociedad fue pionera
en patrocinar simposio sobre el tema y en abrir las pginas de
su Revista de un modo monogrfico, hecho que ha facilitado
la difusin de los trabajos de muchos investigadores espaoles.
Un ejemplo de ello es el resumen de publicaciones de autores
espaoles referido a AM que el Vol. 17, Extra 1 de 2002 edita:
en l figuran un total de 132 trabajos, de los cuales 30 corresponden a antibiticos y 44, a AINE como ms destacados(51).
Estas referencias podran, y quizs deberan, alargarse ms. Pero
el hacerlo desmentira la idea de ser un refrendo histrico para
convertirse en un ndice bibliogrfico que, por otra parte, se
encuentra ms completo y desde luego actualizado en cada
captulo del Tratado.
Esta actividad no es fruto de la casualidad, de una moda o
de un inters pasajero; es debida a una inquietud e inters constante por el tema que hacen de la alergia espaola, que fue pionera en el tema, sea ahora lder en esta faceta de la especialidad. Los cimientos se pusieron hace aos y desde entonces se
ha seguido un camino que lleva a actuales resultados esplendorosos. Vale la pena aceptar que somos nicos.
1301
ALERGIA A MEDICAMENTOS: INTRODUCCIN

Y DELIMITACIN DEL CONCEPTO
Introduccin
Las reacciones adversas a medicamentos (RAM) constituyen
un problema de capital importancia en la prctica mdica diaria
y un importante captulo en la asistencia alergolgica, As, en el
Libro Blanco de las Enfermedades Alrgicas en Espaa(49) confeccionado por la SEAIC en 1983, sobre una muestra de 3.000
sujetos, el enunciado de alergias a medicamentos fue resaltado
por el 69% de la poblacin encuestada. Para el 87% de los
alerglogos y para el 74% de los generalistas, se trata de una
patologa en aumento. De forma espontnea, el 15% de la poblacin refiere padecer, o haber padecido, alguna alergia medicamentosa.
En Espaa la alergia a medicamentos es uno de los motivos ms frecuentes de consulta, alcanzando en algunos servicios de Alergia de la red pblica hasta el 30% de los casos. La
demanda de estos estudios en instituciones privadas es muy inferior en relacin con otras patologas alrgicas. Adems, la presencia del alerglogo en los programas de farmacovigilancia y
la ayuda de los farmaclogos clnicos en el estudio de RAM son
de gran utilidad.
Definicin de RAM
La OMS, en el informe tcnico nmero 425(52), ha propuesto
la siguiente definicin de RAM: Efecto perjudicial o indeseado que aparece con las dosis utilizadas en el hombre para la
profilaxis, el diagnstico o la teraputica.
Por tanto, no incluye(53): errores en la administracin y dosificacin, sobredosis accidental o intencionada, incumplimiento
de la prescripcin, la no obtencin del efecto teraputico.
Las RAM se diferencian de las reacciones o efectos txicos
en que las RAM aparecen con las dosis teraputicas, mientras
que los efectos txicos son consecuencia de sobredosificacin(54,55).
A veces es difcil precisarlas, dado que los efectos txicos de
un medicamento son la "extensin" de los efectos farmacolgicos. De hecho, dosis correctamente establecidas pueden constituir sobredosificacin en algunos sujetos o en determinadas
situaciones. Recientemente, Pirmohamed(56) opin que no debe
excluirse como RAM a los pacientes que, voluntaria o accidentalmente, sufran una sobredosis, ya que esto es un riesgo previsible al prescribir un medicamento.
Buen nmero de reacciones no se encuentran ligadas al frmaco en s mismo, sino a su administracin; tal es el caso de
las reacciones psicofisiolgicas (sncope vasovagal, mareo y otras
reacciones vegetativas). Otras son coincidentes, como exantemas cutneos en viriasis tratadas con penicilinas semisintticas.
Las RAM pueden remedar casi todas las enfermedades, incluyendo la que se est tratando. Con frecuencia no hay acuerdo
entre clnicos y farmaclogos sobre lo que constituye una RAM
verdadera(57). Un placebo puede producir una reaccin similar a la de un medicamento(58,59). La automedicacin y la prescripcin de varios frmacos simultneos dificultan los estudios
de RAM.
1302
Una reaccin adversa puede ocurrir en cualquier persona,

bien por una sobredosificacin, o dosis mayor de la prescrita del
frmaco, bien como efecto secundario indeseable bien, finalmente, como interaccin con otro u otros frmacos que el
paciente pueda estar tomando en ese momento(60). El concepto
de interaccin de medicamentos no es lo mismo que una RAM
aunque, en ocasiones, sta pueda ser debida a una interaccin(61).
Incidencia
Griffin(62) comunic que, alrededor del 20-30% de las reacciones adversas a frmacos, son de tipo alrgico. No obstante,
la mayora de los autores(63-65) aceptan porcentajes mucho menores, que oscilan entre el 6 y el 10%. La mayor parte de los estudios se ha realizado en pacientes hospitalizados. Karch y
Lasagna(66) revisaron los diferentes estudios que tratan de la incidencia de RAM realizados hasta 1975. La incidencia comunicada
en las distintas series oscilaba entre el 1,5%(67) y el 35%(63). Tras
revisar ms de 1.500 artculos de revistas espaolas, Morales Olivas y cols.(68) llegan a la conclusin de que slo es comunicado
un pequeo nmero de RAM.
Una forma de valorar la incidencia en pacientes ambulatorios ha sido comprobar cuntos pacientes acuden a un servicio
de urgencia por RAM(69-71), esta cifra se estima aproximadamente
en un 3%. Pero hay que tener en cuenta que no todos los pacientes que tienen una RAM acuden a una urgencia. Pastorello y
cols.(70), en un hospital de Miln, compararon las urgencias por
RAM y por otras causas durante 6 meses. Sobre un total de
11.407 pacientes, encontraron 163 casos de RAM (1,43%). La
urticaria y/o angioedema fueron los sntomas ms frecuentes
(86,5%), seguidas de anafilaxia (9,8%) y asma (3,68%). Los frmacos implicados fueron pirazolonas (22%), seguidas de otros
AINE (20,8%) y de betalactmicos, incluido penicilina (9,2%).
De Abajo y cols.(71) revisaron durante 4 meses los informes de
urgencia del Hospital General Universitario de La Paz con intencin de conocer el nmero de consultas por RAM. De un total
de 11.326 pacientes, 438 (3,9%) acudieron por esta patologa.
El principio activo ms implicado fue el AAS (12,6%), seguido
por amoxicilina (5,3%). Hay que destacar que fueron incluidos
los pacientes con hemorragias digestivas, hipoglucemias, intoxicaciones por digital y teofilinas, y, en general, con cualquier
tipo de RAM. En un estudio realizado en el Hospital de San Pablo,
de Barcelona, por Abadas Guash y cols.(72), durante tres meses,
recogieron 100 RAM en el servicio de urgencias.
La utilidad de todos estos estudios para valorar la incidencia
de RAM y de reacciones alrgicas es limitada, ya que muchos
pacientes no acuden a una consulta mdica. De cualquier manera,
la alergia a frmacos es la segunda causa de consultas al alerglogo, despus de la rinitis(73). Las reacciones anafilcticas por
estreptomicina han sido la causa ms frecuente de consultas al
alerglogo por anafilaxia(74,75). En la actualidad, este panorama
ha cambiado(76,77). Betalactmicos y AINE han pasado a ocupar
el primer lugar.
El grado de exposicin a frmacos en pacientes ambulatorios es desconocido. En los Estados Unidos(65), alrededor de 75
millones de adultos toman como media dos frmacos con regu-
laridad; puesto que cada ao 300.000 admisiones en el hospital son debidas a RAM, puede obtenerse la estimacin bastante
real de que uno de cada 500 habitantes a largo plazo es afectado por RAM. Se ha estimado que, aproximadamente el 5%
de los adultos en Estados Unidos, pueden ser alrgicos a uno
o ms medicamentos(78).
El riesgo de una reaccin alrgica es del 1 al 3% para la mayora de los medicamentos.
Gravedad de las RAM O mortalidad por RAM
La muerte por reaccin alrgica es rara, con un riesgo estimado de 1/10.000. En datos publicados por el Centro de Farmacovigilancia de Catalua(79), sobre un total de 1.997 notificaciones, 16 tarjetas (2,5%) fueron mortales. En el primer ao
de funcionamiento del Centro de Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid(80), se recibieron dos notificaciones con desenlace mortal, habindose evaluado 285 tarjetas amarillas. Hay
que tener en cuenta que algunas comunicaciones(49) de reacciones fatales a frmacos incluyen intentos de suicidio y tambin
pueden estar incluidos fallos teraputicos(81,82). Irey(83) seleccion
827 casos de reacciones mortales a frmacos. La valoracin cuidadosa de los datos determin que slo en 220 poda atribuirse
con certeza la muerte a la administracin de un medicamento.
Relacin causa-efecto en las RAM
El problema fundamental a la hora de catalogar una manifestacin clnica como una RAM es establecer una relacin causaefecto entre el frmaco y la reaccin. Esto es difcil y, a veces, imposible. Segn Karch y cols.(66), se pueden establecer las siguientes
categoras de relacin causa-efecto entre el frmaco y la reaccin:
Definitiva
Secuencia temporal razonable tras la administracin del frmaco. El nivel del frmaco se puede establecer en la sangre o
en los tejidos. Mejora al suspender el medicamento y reaparicin de la reaccin tras la reexposicin.
Probable
Secuencia temporal razonable tras administrar el frmaco.
Sigue un patrn conocido de respuesta con un frmaco sospechoso. Se confirma al mejorar la clnica cuando se suspende el
medicamento. Y no puede ser explicada razonablemente por la
situacin clnica del paciente.
Posible
Secuencia temporal razonable tras la administracin del frmaco. Sigue un patrn conocido de respuesta al frmaco sospechoso, pero puede haberse producido por la enfermedad del
paciente o por otros tratamientos administrados.
Condicional
Secuencia temporal razonable tras administrar el frmaco.
No sigue un patrn conocido de respuesta del frmaco sospechoso, pero no puede explicarse razonablemente por la enfermedad del paciente.
Dudosa
Cualquier reaccin que no cumpla los criterios anteriores.
Cuando en un estudio se evalan slo las RAM basadas en
las relaciones definitivas y probables, se tiende a subestimar la
verdadera incidencia mientras que, si se incluyen reacciones posibles, se tiende a sobreestimarla.
Clasificacin de las RAM
Segn Rawlins y Thompson(84), dividieron las RAM en dos
grupos:
Reacciones tipo A (augmented) o predecibles
y, en muchos casos, inevitables
Habitualmente son dosis-dependientes, guardan relacin con
las acciones farmacolgicas de los medicamentos, suelen ocurrir en pacientes normales y comportar un riesgo para el mismo.
Ello obliga a sopesar las ventajas e inconvenientes de instaurar
un tratamiento. Se calcula que son el 80% de las RAM(85). Por
lo general, son descubiertas antes de la comercializacin. Segn
Brown(86), pueden clasificarse en:
Sobredosis: hipoglucemia por insulina; cefalea y vmitos por
teofilina.
Toxicidad: sordera por aminoglucsidos.
Efectos colaterales inmediatos: sedacin por antihistamnicos.
Teratogenicidad: focomelia inducida por talidomida.
Cancerognesis: linfomas consecutivos a ciclofosfamida.
Efectos secundarios o indirectos: osteoporosis por corticoides.
Reacciones tipo B (bizarre) o impredecibles
A menudo, no siempre, dosis dependiente. Estn en relacin
con la respuesta inmunolgica del individuo (hipersensibilidad),
o con diferencias genticas en individuos susceptibles (idiosincrasia o intolerancia). Constituyen el quehacer diario del alerglogo y pueden clasificarse, segn su mecanismo de accin, en:
Idiosincrasia
Respuesta cualitativamente anormal a un frmaco, distinta de
las acciones farmacolgicas del mismo, en las que estn involucrados mecanismos genticos relacionados con deficiencias metablicas o enzimticas. Puede corresponder a una alteracin de la
farmacocintica o de la farmacodinamia del medicamento implicado(64). Un ejemplo es el dficit de glucosa-6-fosfato dehidrogenasa que, por hemlisis, puede producir anemia hemoltica, o
la porfiria heptica, los barbitricos pueden precipitar una crisis
de porfiria. Esta reaccin no implica un mecanismo inmunolgico.
Intolerancia a un frmaco
Es el bajo umbral para la accin farmacolgica normal del
mismo, dosis mnimas pueden producir una respuesta exagerada, como sucede en algunas personas con dosis mnimas de
salicilatos.
Hipersensibilidad
Efecto no explicable por accin farmacolgica e inducido por
respuesta anormal a un frmaco por un mecanismo inmunolgico.
1303
Reacciones tipo C
Actualmente se admite un tercer tipo, C(87): incremento estadstico en la incidencia de enfermedades en pacientes expuestos a medicacin si se comparan con la frecuencia basal en individuos no expuestos.
En personas susceptibles puede darse otro tipo de reacciones que no hay que confundir con una reaccin alrgica verdadera(60). Ahora bien, aunque es til para clasificar algunas reacciones alrgicas medicamentosas, no lo es para muchas que
permanecen sin poder ser clasificadas debido al escaso conocimiento de los mecanismos envueltos en ellas. No es til, ni nos
sirve para clasificar algunos rashs (exantemas), en la necrlisis
txica epidrmica ni en el sndrome de Stevens-Johnson(88,89).
Pseudoalergia
Reacciones con ausencia de especificidad inmunolgica,
siendo las manifestaciones clnicas indistinguibles de una reaccin alrgica verdadera. La mayora de estas reacciones afectan
a mastocitos y basfilos. Pueden ser desencadenadas por: liberacin de histanina por mecanismo no inmunolgico, por degranulacin de mastocitos y basfilos por accin de los componentes del complemento, o por mecanismo gentico (interferencia
en la sntesis de prostaglandinas).
Definicin de reaccin alrgica (RA)
Una RA o la verdadera alergia a un frmaco es una reaccin
inmunolgicamente mediada caracterizada por: ser especfica,
estar mediada por anticuerpos o linfocitos y ser recurrente si el
paciente se vuelve a reexponer al frmaco.
Una reaccin alrgica es slo aquella en la que estn involucrados mecanismos inmunolgicos y se debe utilizar este nombre cuando la reaccin incluye anticuerpos circulantes especficos y/o linfocitos especficamente sensibilizados(60,89,90).
Como otras enfermedades alrgicas, una verdadera alergia
a un frmaco requiere una exposicin previa: sensibilizacin, con
presentacin de los sntomas de forma tpica al tomar una nueva
dosis con posterioridad(91).
Existen escasos datos epidemiolgicos sobre el tema: las reacciones adversas medicamentosas ocurren en un 10-20% de
los pacientes hospitalizados, como ya se ha indicado, y slo un
tercio de ellas son, en realidad, alrgicas, pero la alarma social
que producen es elevada(89,90).
Gruchalla publica en 2003(92) una revisin de alergia a frmacos y afirma que, aunque las RAM son frecuentes, slo del 6
al 10% son mediadas inmunolgicamente. Aunque algunas pueden incluirse en alguno de los grupos de Gell y Coombs, muchas
reacciones que parecen ser inmunolgicas no logramos demostrar su mecanismo. Opina que tericamente cualquier medicamento puede producir una respuesta inmunolgica pero hay
algunos ms proclives a producirla, como los antibiticos, anticonvulsivantes, quimioterpicos, insulina, protamina o modificadores de respuesta inmunolgica.
Las reacciones alrgicas a un frmaco no se deben a las propiedades toxicolgicas del frmaco, que son conocidas, sino a
reacciones inmunes inducidas frente a ese frmaco o sus meta-
1304
bolitos. Una reaccin pseudoalrgica es clnicamente similar pero

no hay anticuerpos especficos frente al frmaco o linfocitos T circulantes(93) Se han implicado numerosos mecanismos de accin
en las reacciones alrgicas a frmacos, pero el problema es que
una gran mayora no son bien comprendidas ni explicadas, dificultando la diferenciacin entre alergia a un frmaco de otras formas de reaccin a un frmaco y, sobre todo, impidiendo estudiar
a conciencia la verdadera incidencia de alergia a un frmaco, la
evaluacin de los factores de riesgo y el definir estrategias comunes en el manejo de estas reacciones. El mayor problema reside
en el hecho de que las reacciones alrgicas no son predecibles, no
existen modelos animales para su estudio y tambin en que el
metabolismo de un frmaco vara de un individuo a otro(90,94).
Las reacciones alrgicas o de hipersensibilidad, producidas
por un mecanismo inmunolgico segn la clasificacin de Gell
y Coombs, pueden ser(60,89,90):
Reacciones tipo I: inmediatas o anafilcticas. IgE-mediadas.
Sus manifestaciones clnicas son la anafilaxia, la urticaria,
el angioedema y el broncoespasmo
Reacciones tipo II: citotxicas o citolticas. Mediadas por IgG
o IgM, la citopenia y la vasculitis son sus principales manifestaciones clnicas. Estos pacientes rara vez son vistos por
el alerglogo.
Reacciones tipo III: mediadas por inmunocomplejos IgG e
IgM. Sus manifestaciones clnicas son las vasculitis y la enfermedad del suero. Se sospecha que la fiebre por frmacos,
los rashs exantemticos y la nefritis intersticial inducida por
frmacos son secundarias a este tipo de reaccin.
Reacciones tipo IV: hipersensibilidad celular. Reacciones mediadas por linfocitos. Se pueden subclasificar en(89):
Tipo IV a: Th1 (IFN-gamma): activacin de monocitos.
Tipo IV b: Th2 (IL-5 e IL-4): inflamacin eosinoflica.
Tipo IV c: CTL (clulas T citotxicas): perforina y granzima
B, FasL.
Tipo IV d: clulas T: IL-8 y CXCL 8: reclutamiento y activacin de neutrfilos.
La manifestacin clnica de la IV sera el eccema; de la IV b,
el exantema maculopapuloso y el exantema bulloso; de la IV c,
el exantema maculopapuloso, eccema y exantema pustuloso y,
de la IV d, el exantema pustular(89). Estas reacciones pueden confirmarse, en algunos casos, mediante pruebas epicutneas o de
parche.
Las reacciones alrgicas sistmicas de hipersensibilidad celular son ms difciles de establecer. Estn descritas dichas reacciones tras la administracin sistmica de un medicamento al
que previamente se ha sensibilizado el paciente por va tpica.
Ahora bien, aunque es til el sistema de Gell y Coombs para
clasificar algunas reacciones alrgicas medicamentosas, no lo es
para muchas que permanecen sin poder ser clasificadas debido
al escaso conocimiento de los mecanismos envueltos en ellas.
Hay que llamar la atencin sobre el hecho de que la liberacin
no especfica de histamina y la activacin no especfica del complemento pueden mimetizar reacciones tipo I(88).
Existen, por desgracia, pocos ensayos de laboratorio comercializados que sean fiables; adems de actuar como haptenos,
algunos frmacos pueden unirse o ligarse directamente a los

receptores de clulas T y estimularlos(88).
Criterios para definir una reaccin de hipersensibilidad o RA
La sensibilizacin del paciente se desarrolla tras la administracin previa, continua o intermitente, del frmaco.
La reaccin es recurrente cuando se repite la exposicin.
Una vez establecida la hipersensibilidad, la reaccin puede
ser desencadenada por pequeas dosis.
La reaccin no se parece a la accin farmacolgica del medicamento.
La reaccin es reproducible por sustancias de estructura qumica similar.
La reaccin remite al suspender el frmaco inductor.
Es habitual, incluso entre profesionales mdicos bien cualificados, confundir o mezclar los trminos de reaccin adversa a
un medicamento, intolerancia y reaccin alrgica a un medicamento.
Excepto escasas pruebas cutneas estandarizadas, la mayor
parte de los mtodos diagnsticos de alergia a frmacos tienen
escasa utilidad clnica predictiva y diagnstica. La mayor parte de
las pruebas para respuestas inmunes especficas a frmacos son
sugestivas si son positivas, pero sus valores predictivos negativos
son desconocidos(94). Las pruebas cutneas y la determinacin de
IgE especfica slo son tiles en estudio de alergia a betalactmicos, y las pruebas cutneas parecen ser fiables tambin en el estudio de barbitricos y relajantes musculares(89,90). El test de transformacin de linfocitos, la lectura tarda de las pruebas cutneas
intradrmicas y las pruebas epicutneas en el diagnstico de reacciones cutneas tardas a penicilinas pueden ser tiles(95,96).
La reactividad cruzada es un problema crucial en la hipersensibilidad a frmacos; se caracteriza por una respuesta inmune
a una medicacin en un individuo que previamente se ha sensibilizado a un frmaco del mismo grupo farmacolgico(60,90).
Factores determinantes de las RA
Dependientes del frmaco
Los frmacos, como cualquier antgeno, pueden ejercer diferentes tipos de funciones inmunolgicas; por ello, al hablar de
antigenicidad, nos referimos a toda funcin especializada realizada por el antgeno. Las principales funciones antignicas se
pueden resumir en(97,98):
Inmunogenicidad
Capacidad para inducir una respuesta inmune que se manifiesta por produccin de inmunoglobulinas especficas o linfocitos sensibilizados.
Antigenicidad
Capacidad para reaccionar y unirse a inmunoglobulinas especficas y a receptores celulares.
Alergenicidad
Capacidad de inducir distintos tipos de reaccin alrgica y
lesiones tisulares en individuos previamente sensibilizados que
1305
poseen inmunoglobulinas especficas y/o linfocitos sensibilizados a dicho antgeno.
mientras que la administracin oral o inyectable no parece que

favorezca una posterior sensibilizacin.
Tolerancia
Capacidad de no estimular respuesta inmunolgica alguna.
Aunque no son sinnimos, en muchos casos el trmino alergenicidad se ha utilizado para describir la capacidad de una sustancia determinada de inducir sensibilizacin, es decir, de producir inmunogenicidad. Las principales caractersticas que
determinan la capacidad inmunognica de una sustancia se pueden resumir en:
Dosis, duracin y nmero de tratamientos previos

Generalmente, cuando se utilizan los frmacos a dosis altas
y durante largos periodos de tiempo, existe una mayor probabilidad de sensibilizacin a los mismos. Sin embargo, con la penicilina se ha demostrado que el empleo de dosis moderadas
durante poco tiempo con intervalos libres induce sensibilizacin
con mayor frecuencia que cuando se utiliza a dosis altas y sin
dejar intervalos libres.
El riesgo de desarrollar sensibilizacin a un frmaco aumenta
con el incremento de la dosis diaria, o cuando existe una alteracin en la excrecin del frmaco (defecto enzimtico congnito,
o insuficiencia renal o heptica).
Qumicas
Los antgenos de alto peso molecular son muy inmunognicos, mientras que los de bajo peso molecular no lo son en condiciones normales. Es necesario un mnimo de dos determinantes antignicos para que una molcula induzca la produccin de
anticuerpos. La carga elctrica no influye en la inmunogenicidad.
Metabolismo
Los determinantes antignicos de una sustancia son estructuras de superficie. La ingestin por parte de los macrfagos de
algunos antgenos puede alterar la inmunogenicidad de los mismos. Se piensa que este efecto no es consecuencia de la digestin del antgeno, sino de la presentacin de ste a los linfocitos competentes, sobre la superficie del macrfago.
De Weck(98) asegura que las sustancias de peso molecular
inferior a 5.000 daltons tienen escaso poder antignico. Los polipptidos sintticos cuyas molculas poseen siete o menos aminocidos no son inmunognicos, mientras que los constituidos
por ms de siete aminocidos pueden inducir respuesta del sistema inmune.
Estructura qumica y reactividad
La mayora de los frmacos utilizados en la prctica diaria no
son estructuras qumicas capaces de formar conjugados estables cuando se incuban con protenas in vitro. La incidencia de
reacciones alrgicas a frmacos es baja, y por tanto, resulta difcil establecer una correlacin entre la estructura qumica de un
medicamento determinado y el ndice de sensibilizacin al mismo.
En el caso de la penicilina, dado que existen procedimientos
inmunolgicos objetivos, se puede establecer una buena correlacin entre su reactividad qumica y su capacidad de inducir sensibilizacin.
La demostracin de anticuerpos especficos frente a estructuras modificadas de los medicamentos en pacientes alrgicos
a los mismos, como es el caso de la deteccin de anticuerpos
frente al grupo peniciloil en la sensibilizacin a penicilina(99)
demuestra la importancia de la degradacin metablica y de la
formacin de conjugados in vivo, en la induccin de la hipersensibilidad a los frmacos.
Va de administracin
Se piensa que en general la va de aplicacin de frmacos
sobre la piel se asocia a una alta incidencia de sensibilizacin,
Impurezas
Es frecuente detectar la existencia de impurezas, que en algunos casos son las responsables, ms que el frmaco en s, de la
sensibilizacin al frmaco. Las primeras penicilinas utilizadas contenan una alta proporcin de macromolculas contaminantes;
al mejorar la purificacin, se consigui reducir de manera sensible el nmero de reacciones alrgicas.
Los aditivos utilizados pueden, a su vez, actuar como sensibilizantes o bien como carriers macromoleculares, favoreciendo
la formacin de conjugados inmunognicos.
Factores dependientes de los pacientes
Se piensa que los pacientes, ms que los frmacos en s, son
los que determinan la incidencia de sensibilizacin a medicamentos. Las RA por frmacos ocurren en un nmero pequeo
del total de pacientes que reciben tratamiento con stos. Adems, es excepcional que los frmacos posean un alto poder de
sensibilizacin. Existe una serie de factores que juegan un papel
primordial en la sensibilizacin a medicamentos:
Edad y sexo
Las RA a frmacos son ms frecuentes en la poblacin adulta
que en la infantil(100). Los ancianos son menos propensos a desarrollar sensibilizaciones medicamentosas. Aunque no est plenamente demostrado, la sensibilizacin medicamentosa es ms
frecuente en mujeres que en varones(101).
Factores genticos
Existen muy posiblemente factores genticos que condicionan la sensibilizacin a los medicamentos. La respuesta inmune
a distintos productos qumicos est regulada por factores genticos, entre los que destacan los genes Yr, ligados al complejo
principal de histocompatibilidad. Sin embargo, el tipaje sistemtico de los antgenos de histocompatibilidad del sistema HLA en
pacientes alrgicos a la penicilina no ha puesto en evidencia una
clara relacin entre cualquier alelo de los loci HLA-A y HLA-B. En
varias publicaciones se ha afirmado que los pacientes atpicos
desarrollan con ms facilidad reacciones de hipersensibilidad a
los frmacos(102).
1306
Enfermedades subyacentes
La incidencia de reacciones alrgicas a medicamentos
depende en parte de la existencia de enfermedades que alteren
el metabolismo y la excrecin de los mismos, como las enfermedades hepticas y renales crnicas, si bien actan probablemente
potenciando los efectos txicos de los medicamentos ms que
favoreciendo la sensibilizacin.
En teora las reacciones de hipersensibilidad a medicamentos deberan ser menos frecuentes en pacientes con alteraciones del sistema inmune; sin embargo, en la hipogammaglobulinemia se produce un nmero significativo de casos de exantemas
por medicamentos, mientras que en la sarcoidosis, que cursa
con un estado de hipersensibilidad celular, dichos exantemas y
los eccemas de contacto son muy poco frecuentes.
El lupus eritematoso sistmico se asocia a una alta incidencia de exantemas por frmacos(103). En los pacientes con mononucleosis infecciosa y leucemia linfoide crnica hay una mayor
incidencia de rash en el curso de tratamientos con ampicilina, si
bien no se ha podido demostrar que estas reacciones sean secundarias a un mecanismo inmunolgico(104).
Limitaciones en el estudio de la alergia a medicamentos
El estudio de la alergia medicamentosa tropieza, en contraste
con otras patologas, con limitaciones inherentes a sus propias
caractersticas.
En general los pacientes objeto de estudio podran clasificarse en:
Pacientes enfermos, que padecen una RAM o sus consecuencias.
Pacientes que presentaron una RAM en un pasado ms o
menos lejano. Los sntomas clnicos permiten suponer que
el sujeto presenta un estado de hipersensibilidad que puede
ser objeto de estudio mediante la aplicacin de pruebas y
tcnicas adecuadas.
Individuos que refieren haber presentado una RAM mucho
antes del acto asistencial. Suelen desconocer el medicamento
implicado y no aportar datos relativos a los aspectos clnicos
de la reaccin. Se puede presuponer que el individuo no es
portador actual de un estado de hipersensibilidad que pueda
ser objeto de estudio.
El diagnstico etiolgico se impone en los pacientes incluidos en el primer grupo como consecuencia lgica del estudio
del propio efecto adverso.
En los otros dos grupos pueden darse las siguientes circunstancias:
El individuo precisa la administracin del o de los medicamentos sospechosos. Debe hacerse el estudio si no existe posibilidad de medicacin alternativa; para algunos, tambin estara indicado realizar estudio diagnstico ante esta posibilidad ya
que, a medio plazo, podran existir para el paciente complicaciones al evitar un grupo de frmacos, de forma precautoria, sin
otros efectos secundarios relevantes, sustituyndolos por otras
alternativas ms caras o con ms efectos secundarios.
Si el medicamento sospechoso y las manifestaciones clnicas
referidas suponen para el paciente un riesgo potencial (pacien-
tes con sospecha de reaccin alrgica a medicamentos de uso

comn con los que pueden ser tratados de forma accidental),
debe realizarse un estudio con todos los medios necesarios dirigidos a la localizacin del frmaco responsable.
En ocasiones el medicamento sospechoso no tiene ya indicacin precisa o puede ser reemplazado por medicacin alternativa.
Por fin, en algunos casos no existe sospecha relativa a ningn medicamento, ni necesidad de llevar a cabo una teraputica.
En estos dos ltimos supuestos, la indicacin de una exploracin alergolgica exhaustiva es muy discutible.
Las limitaciones para llevar a cabo un estudio de RAM vienen determinadas:
1. Por parte del paciente: desconocimiento del frmaco implicado, desconocimiento de la naturaleza de la reaccin, tiempo
transcurrido entre la reaccin y el momento del estudio.
2. Por parte del frmaco: el medicamento responsable puede
contener varios principios activos, la naturaleza no proteica
de gran nmero de frmacos impide la aplicacin en muchos
casos de tcnicas simples, el desconocimiento parcial de
los metabolitos responsables y/o de las caractersticas fsicoqumicas del frmaco.
3. Limitaciones de carcter tecnolgico: dificultades en las tcnicas in vivo: pruebas cutneas, limitadas hasta la actualidad
a un pequeo nmero de principios activos y metabolitos;
escaso desarrollo de las tcnicas in vitro, por su poca rentabilidad diagnstica, dificultad de unir sustancias de bajo
peso molecular a protenas portadoras e imprecisin en la
indicacin del uso de las tcnicas existentes en el estudio de
cada caso en particular. Hoy por hoy no existe ninguna tcnica que pueda resolver el problema que representa el estudio de la alergia medicamentosa.
Provocacin
Es el nico medio de dar un diagnstico de certeza en una
RAM; pero tiene un riesgo potencial que determina la decisin
de no realizarla en casos de reaccin grave. Es imprescindible
para su realizacin la autorizacin previa del paciente, quien no
siempre la otorga.
EPIDEMIOLOGA DE LAS REACCIONES ALRGICAS

A MEDICAMENTOS
Introduccin
Las reacciones alrgicas y pseudoalrgicas a medicamentos
representan una parte muy importante de la patologa yatrognica. Su mortalidad, morbilidad y coste son, frecuentemente,
infravalorados.
Sin embargo, hay pocos estudios epidemiolgicos extensos
que puedan considerarse correctos. Numerosas reacciones con
sntomas y signos sugestivos de patologa alrgica, pero sin confirmar dicho mecanismo, son consideradas como verdaderas
reacciones alrgicas. En otras ocasiones se realizan las investiga-
ciones sobre poblaciones especficas, enfermos en urgencias,

ingresos hospitalarios, pacientes ingresados, y no en poblacin
general, con lo que resulta difcil extrapolar los resultados, y stos
deben considerarse nicamente como orientativos.
En las reacciones a medicamentos por hipersensibilidad,
un diagnstico seguro es particularmente difcil de obtener. La
historia clnica no es absolutamente fiable, ya que frecuentemente se toman varios medicamentos de forma simultnea, no
existen reactivos adecuados para las pruebas diagnsticas, y las
pruebas de exposicin son de costosa realizacin, consumen
mucho tiempo y son potencialmente peligrosas para el paciente.
Por estos motivos, muchos estudios epidemiolgicos se basan
nicamente en la historia clnica, sin intentar probar la relacin
entre la exposicin y los sntomas o demostrar mecanismo
inmune. En dos tercios de los pacientes que consultan por una
supuesta alergia medicamentosa no se llega a demostrar sensibilizacin o relacin con el medicamento implicado. Pueden
tratarse de erupciones maculopapulosas en el transcurso de infecciones del tracto respiratorio superior tratadas con antibiticos
y que estn en relacin con el agente patgeno, efectos adversos propios del frmaco, sensaciones subjetivas de angustia o
hiperventilacin e incluso episodios de alergia alimentaria (medicacin tomada junto con un alimento). Estas probabilidades se
invierten cuando se trata de pacientes con antecedentes de choque anafilctico(93,105,106).
Incidencia y prevalencia
Vamos a tratar por separado los distintos estudios epidemiolgicos segn la poblacin sobre la que se han realizado. Asimismo, hay que considerar que se analizan RAM, y slo en ocasiones se hace referencia a la alergia medicamentosa en sentido
estricto.
Datos sobre poblacin hospitalizada
En el estudio de Bates y colaboradores, enfermeras y farmacuticos del Boston Collaborative Drug Surveillance Program,
recogen la informacin de todas las reacciones adversas a frmacos de 4.031 pacientes hospitalizados durante un periodo de
6 meses. Encuentran una incidencia de RAM del 6,1%, de las
cuales 41,7% fueron graves y 1,2% condujeron a la muerte
de los pacientes. Clasifican la mayora de las reacciones, un
61,7%, como impredictibles, de las cuales un porcentaje podra
tratarse de verdadera alergia(107).
En el estudio de Classen, empleando un sistema automtico
de deteccin, en el LDS Hospital, de Salt Lake City, identifican
731 reacciones entre 36.653 pacientes hospitalizados, de las
cuales slo un 12,3% haban sido comunicadas por los mdicos
del hospital, durante un periodo de 18 meses. La incidencia es
menor, un 1,8%; de todas ellas, un 13,8% fueron graves y consideraron como de naturaleza alrgica un 32,7%(108).
Lazarou, en un meta-anlisis de 33 estudios prospectivos realizados en EE.UU. entre 1966 y 1996, muestra que un 15,1%
de los pacientes hospitalizados presentan una RAM, 6,7% graves; asimismo, los ingresos hospitalarios motivados por una RAM
oscilaban entre el 3,1 y el 6,2%(109).
1307
En el estudio prospectivo realizado en Singapur por Thong,

en el que cada caso fue evaluado por un especialista de alergia,
en un total de 90.910 pacientes, se comunicaron 366 casos de
alergia a medicamentos de los cuales, tras la revisin, se consideraron como alergia a medicamentos 210 de ellos. Las manifestaciones cutneas fueron las ms habituales, 95,7%, y las sistmicas en un 30%. Concluyeron que la frecuencia de alergia a
medicamentos en pacientes hospitalizados era de 4,2 por cada
1.000 hospitalizados, y la mortalidad atribuible a alergia a medicamentos del 0,09 por 1.000(110).
Pirmohamed dirigi un estudio prospectivo en dos hospitales del Sistema Nacional de Salud del Reino Unido, 18.820 pacientes, mayores de 16 aos, ingresados durante un periodo de 6
meses. En este estudio se encuentra que el 6,5% de los ingresos estn relacionados con una RAM, con una mortalidad del
0,15%. La mayor parte de las RAM estudiadas, el 95%, fueron clasificadas como predecibles, por tanto no relacionadas con
fenmenos de alergia(56).
En el trabajo de Einarson, revisando los artculos publicados entre 1966 y 1989, la prevalencia de admisiones en el hospital como consecuencia de RAM oscilaban entre 0,2 y el 21,7%,
con media de 5,5%, de las cuales un 71,5% correspondan a
efectos adversos, 11,3% a reacciones de hipersensibilidad y el
0,4%, idiosincrsicas(111).
Cuando se analizan los ingresos hospitalarios de la poblacin
peditrica, en el estudio de Martnez-Mir sobre 512 ingresos de
nios menores de 2 aos, encuentran que un 4,3% pueden haber
sido motivadas por reacciones adversas a medicamentos, de las
cuales un 38,1% se catalogaron como graves, no hubo fallecimientos. Por sistemas, hubo afectacin cutnea en el 14,3% de los
casos, no realizndose estudios para descartar una posible etiologa alrgica. Por sexos, los autores encuentran una mayor proporcin de nias, que no llega a ser estadsticamente significativa(112).
En el meta-anlisis realizado por Impicciatore, se recogen 17
estudios prospectivos, sobre RAM en poblacin peditrica encontrando que, en nios hospitalizados, la incidencia media de RAM
es del 9,53%, de las cuales se consideraron graves un 12,29%.
Los ingresos hospitalarios motivados por RAM fueron del 2,09%.
En poblacin general, la incidencia fue del 1,46%(113).
Datos sobre poblacin general
En el estudio de Moore, sobre pacientes ingresados en una
sala de medicina interna, en Le Havre, durante 6 meses, sobre
321 pacientes encuentran 31 RAM, en 21 pacientes durante su
ingreso y en los 10 restantes como causa del ingreso. En la revisin de la literatura que realizan, encuentran que, entre el 5-10%
de los pacientes van a presentar una RAM, y un 1% sern enviados a admisin por este motivo. Respecto a los pacientes que son
ingresados como consecuencia de una RAM, la proporcin es
variable, entre el 3-20%, siendo las cifras ms pequeas en servicios especializados, y las ms altas corresponden a servicios
de Medicina Interna y pacientes ancianos. En pacientes hospitalizados, la frecuencia de RAM fue del 6,3% de los pacientes(114).
En el estudio ALERGOLOGICA, llevado a cabo por la Sociedad Espaola de Alergia e Inmunologa Clnica, sobre poblacin
1308
que acude a una consulta especializada de alergologa, el 12,63%

de los pacientes atendidos refera una reaccin adversa medicamentosa, confirmndose un mecanismo de hipersensibilidad en
el 63% de los casos(115). Este dato no debe considerarse como
poblacional, ya que no se trata de un muestreo representativo.
Gaig y cols., en un estudio del Comit de Alergia Cutnea
de la Sociedad Espaola de Alergia e Inmunologa Clnica, realizan un estudio de tipo observacional transversal, mediante
encuesta telefnica, sobre 4.949 sujetos elegidos de forma aleatoria sobre listn telefnico, aplicando control de cuotas de zona,
nmero de habitantes, sexo y edad(116). De estos sujetos, el 21,6%
manifestaron ser alrgicos: las tres causas ms frecuentes fueron los plenes (31,5%), los medicamentos (29,4%), y los caros del polvo domstico (25,3%).
En el ao 1997, Padial y cols., sobre poblacin adulta atendida en un centro de medicina de familia y pediatra, en Madrid,
encuestaron a 1.003 personas, de las cuales 899 eran de 14 o
ms aos. Referan RAM en algn momento de su vida 196
(21,8%), de las cuales un 60% sugeran mecanismo inmunolgico, lo que se corresponde con el 13,1% de la poblacin asistencial. En el estudio posterior, se confirm la presencia de alergia a medicamentos en el 37,9% de los casos(117). Respecto a los
104 nios entrevistados, 16,3% referan haber presentado una
RAM, de las cuales el 52% sugeran mecanismo inmunolgico;
sin embargo, en el estudio posterior, incluyendo la provocacin medicamentosa, no se confirm en ningn caso(118).
Gomes realiz un estudio transversal, durante el ao 2002,
en Oporto, sobre poblacin adulta y mediante cuestionario autoadministrado, en 2.500 sujetos, de los cuales respondieron 2.309.
La prevalencia de alergia, comunicada por los propios sujetos,
fue del 7,8%; 4,5% se consideraban alrgicos a penicilina u
otros betalactmicos, 1% a aspirina u otros antiinflamatorios no
esteroideos, 1,5% lo relacionaban con otros medicamentos(119).
Respecto a la prevalencia en nios, hay que referir los estudios
de Campos y cols. dentro del Projecte ORBA. Dicho estudio es de
corte transversal, su poblacin diana eran escolares entre los 6 y
14 aos, mediante cuestionario que se entregaba en las clases
de varios centros de estudios, cubriendo poblacin rural y urbana,
as como de alto y bajo niveles econmicos. La recuperacin de
cuestionarios oscil entre el 80 y 92%. En el tem de alergia medicamentosa, la prevalencia acumulada detectada oscil entre el 4,4
y el 9,2% segn el centro escolar. La proporcin entre varones y
mujeres fue de 1,4(120). Este trabajo ha sido repetido en el 2004 con
idntica metodologa, cuestionario, a escolares entre 6 y 14 aos.
En el tem de alergia medicamentosa se obtuvieron prevalencias
entre 4,7 y 12,2% entre los diversos centros. Otros autores han
descrito cifras similares a las del estudio anterior, no observndose
tendencia alcista en alergia a medicamentos, a diferencia de lo que
ocurre en otras patologas, como el asma o la rinitis(121).
Resumen
Los datos epidemiolgicos para las reacciones alrgicas o
pseudoalrgicas por medicamentos son imprecisos. De manera
global afectan al 10-20% de los pacientes hospitalizados y hasta
un 7% de los pacientes ambulatorios.
Estos datos deben ser interpretados de forma cautelosa, ya

que estas reacciones no suelen ser clasificadas de forma adecuada, es frecuente su infradiagnstico, no suelen ser comunicadas adecuadamente, y el trmino alergia se usa de manera
indiscriminada. Asimismo, hay que considerar que estos datos
no se obtienen de la poblacin general, sino de enfermos ingresados o en urgencias.
FISIOPATOLOGA. LOS MEDICAMENTOS COMO

ANTGENOS
Las reacciones adversas a frmacos se definen, segn la Organizacin Mundial de la Salud, como toda respuesta nociva y
no intencionada a un frmaco que ocurre a dosis teraputicas(122).
Estas reacciones se han clasificado en dos tipos principales, segn
se ha visto previamente: reacciones tipo A, que son las ms frecuentes, son dosis dependientes y predecibles y estn relacionadas con la actividad farmacolgica del medicamento; y las reacciones tipo B, que son impredecibles y no dependen de la dosis
del frmaco, que aparecen solamente en ciertos individuos y no
estn relacionadas con la accin farmacolgica del medicamento(92,123). Estas ltimas representan slo entre un 10 y un
15% de las reacciones adversas a frmacos y, dentro de stas,
se encuentran las que incluyen las reacciones alrgicas con base
inmunolgica.
Clasificacin de reacciones alrgicas a frmacos
Las reacciones adversas a frmacos con base inmunolgica,
tambin denominadas reacciones alrgicas a frmacos, han sido
clasificadas atendiendo a distintas caractersticas de las mismas,
como pueden ser el tiempo de aparicin o el mecanismo subyacente.
Clasificacin de Levine
Levine, en 1966, clasific estas reacciones dependiendo
del tiempo de aparicin de los sntomas clnicos tras la toma del
frmaco en: inmediatas, aceleradas y tardas(124). Las reacciones inmediatas ocurren en menos de 1 hora tras la toma del frmaco y pueden ser mediadas por anticuerpos IgE; las reacciones aceleradas aparecen entre 6-48 horas y las tardas son aquellas
que aparecen a partir de las 48 horas tras la administracin del
frmaco y cuya patologa se ha demostrado que est mediada
por clulas T. Las reacciones aceleradas son ms difciles de diferenciar debido al solapamiento existente con los otros dos tipos
de reacciones y, si bien en un principio se defini a estas reacciones como mediadas por anticuerpos IgE, las evidencias actuales apuntan a que son reacciones mediadas por clulas T. Por
ello, resulta ms prctico diferenciar las reacciones adversas a
frmacos como inmediatas y no inmediatas, estas ltimas incluirn las reacciones aceleradas y tardas.
Aunque existen manifestaciones clnicas comunes en cada
uno de estos tipos de reacciones, como es el caso de la urticaria, existen otro tipos que solamente aparecen en reacciones
inmediatas como la anafilaxia(125), mientras que el sndrome de
Inmediatas
No inmediatas
< 1 hora
> 1-72 horas
Mediadas por
anticuerpos IgE
Mediados por
clulas T
Th2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13)
Th1 (IFN, IL-2, IL-12)
Urticaria/angioedema
Shock anafilctico
Eritema multiforme
Exantema
Urticaria
Erupcin fija medicamentosa
Vasculitis
Pustulosis exantemtica aguda
Dermatitis de contacto
Necrlisis epidrmica txica
Sndrome de Stevens-Johnson
Sndrome de hipersensibilidad
a frmacos
FIGURA 1. Clasificacin de reacciones adversas a frmacos.
la enfermedad del suero y otras manifestaciones pueden ser

incluidas dentro de reacciones aceleradas, y en reacciones tardas pueden aparecer entidades clnicas, como exantema maculopapular (EMP), eritema multiforme, erupcin fija medicamentosa, pustulosis exantemtica generalizada aguda, necrlisis
epidrmica txica (NET), sndrome de Stevens-Johnson (SJS) y
sndrome de hipersensibilidad a frmacos (DRESS)(126) (Figura 1).
Aunque esta clasificacin fue realizada hace 40 aos, aun
en nuestros das es una clasificacin til y, adems, tiene una
concordancia con los mecanismos inmunolgicos implicados.
Clasificacin de Gell y Coombs
Otra clasificacin de las reacciones alrgicas a frmacos, esta
vez basada en los mecanismos fisiolgicos implicados, es la realizada por Gell y Coombs en los aos 1960(127). Esta clasificacin
ha llegado a ser una referencia para definir la patognesis de
este tipo de reacciones y proponen la existencia de cuatro mecanismos principales:
Tipo I, hipersensibilidad inmediata o IgE mediada
Estas reacciones se corresponden con las reacciones inmediatas anteriormente descritas y ocurren en la primera hora tras
la exposicin al frmaco. Se producen por la interaccin de un
antgeno o un complejo hapteno-molcula transportadora a un
anticuerpo IgE que se encuentra unido a receptores de la superficie de mastocitos y basfilos. Esto desencadena una cascada
de sealizaciones que provoca finalmente la liberacin de mediadores inflamatorios como histamina, leucotrienos y triptasa, que
sern los responsables de la sintomatologa clnica.
Tipo II, reaccin citotxica o IgG, IgM mediada
Las inmunoglobulinas G, M y, en menor medida, la A, reconocen antgenos unidos a la membrana de eritrocitos, neutrfilos, plaquetas y clulas epiteliales de glndulas o mucosas indu-
1309
ciendo la activacin del complemento. En el caso de las reacciones medicamentosas, las clulas que se afectan con mayor frecuencia son las de la circulacin sangunea, hgado y rin.
Tipo III, reaccin mediada por inmunocomplejos
Estas reacciones se producen por el depsito de complejos
antgeno-anticuerpo en determinados tejidos, y los sntomas clnicos dependern del rgano diana en que se depositen los mismos, principalmente los riones y la piel. Tradicionalmente, la
enfermedad del suero se incluye en este grupo, aunque excepcionalmente se produzca por una reaccin adversa a un medicamento.
Tipo IV, hipersensibilidad retardada o mediada
por clulas T
Este tipo se corresponde con las reacciones tardas de la clasificacin de Levine. No son mediadas por anticuerpos, sino que
el antgeno interacciona directamente con los linfocitos frmacoespecficos desencadenando una serie de procesos entre los que
se pueden incluir la liberacin de citocinas proinflamatorias y
mecanismos citotxicos.
Aunque el conocimiento del sistema inmune ha aumentado
desde que se formul dicha clasificacin, sta se ha mantenido sin modificaciones. Una cuestin que se plantea actualmente es si an es vlida y til para una evaluacin clnica del
problema. Se han observado varias limitaciones ya que no todas
las reacciones a frmacos con base inmunolgica se ajustan a
algn tipo correspondiente a la clasificacin de Gell y Coombs
y van ms all de esta descripcin(128). Esto es particularmente
cierto para reacciones a frmacos severas tales como la necrlisis epidrmica txica o sndrome de Lyell o la hepatitis alrgica por frmacos. En general, la mayora de las reacciones a frmacos con afectacin cutnea no se ajustan completamente al
tipo IV de esta clasificacin. As, Pichler y cols. han propuesto
una subclasificacin de reacciones tipo IV en las que la citotoxicidad est producida preferentemente por el reclutamiento y
activacin de monocitos en las tipo IVa, de eosinfilos en las tipo
IVb, por la accin directa de linfocitos T citotxicos CD4 y CD8
en las tipo IVc y por la activacin y reclutamiento preferente
de neutrfilos en las tipo IVd(129).
La piel como rgano diana en reacciones alrgicas
a frmacos
Dentro de las reacciones alrgicas a frmacos, existe una alta
frecuencia de reacciones en la que se producen manifestaciones
cutneas de mayor o menor gravedad, ya sean inmediatas o no
inmediatas. La razn por la cual, a pesar de que los frmacos se
suelen administrar por va oral o parenteral, la piel es un rgano
tan frecuentemente afectado(130), se desconoce en la actualidad.
Pero este hecho debe estar relacionado con que la piel sea capaz
de metabolizar el frmaco o bien con que metabolitos del mismo
lleguen a este tejido procedentes de otros lugares donde se ha
producido la metabolizacin propiamente dicha. En uno u otro
caso, estas molculas interaccionarn con las clulas dendrticas
y se iniciar as todo el mecanismo de procesamiento y presen-
1310
tacin antignica. Hoy en da no se conocen en profundidad los

mecanismos implicados en este fenmeno pero, en los ltimos
aos, se ha demostrado claramente que la piel es algo ms que
una capa protectora y que representa un componente principal
y activo del sistema inmune. Adems, existen evidencias de que
la piel tiene capacidad de metabolizacin de frmacos y han sido
identificadas varias isoenzimas de la p450 en la misma(131). Todo
esto da pruebas del papel activo de la piel en el desarrollo de las
reacciones de hipersensibilidad a frmacos.
El hecho de que la mayor parte de los individuos que toman
frmacos no desarrollen una reaccin inmunolgica, pese a ser
molculas extraas para el organismo, demuestra la existencia
de mecanismos de tolerancia inmunolgica generados frente a
molculas exgenas inocuas. En ese sentido, las reacciones alrgicas a los frmacos se produciran en situaciones en las que el
sistema inmune reconoce especficamente a estas estructuras y,
en lugar de generar una respuesta de tolerancia, como ocurre en
la mayora de los sujetos, desencadena una respuesta efectora
frente a ellas generando dao, potencialmente severo, en los tejidos diana donde el frmaco puede ser reconocido por el sistema
inmune. Adems, dicha respuesta conlleva una memoria inmunolgica por lo que, en posteriores tomas del frmaco, la respuesta ser ms rpida y efectiva que en el primer contacto.
En la piel existen bsicamente dos tipos de componentes
celulares: uno, constituido por clulas residentes que forman
parte de la morfologa cutnea, como son los queratinocitos, los
fibroblastos y las clulas endoteliales, as como clulas presentadoras de antgeno (clulas de Langerhans y clulas dendrticas). Todas ellas, en mayor o menor medida, van a tener una
funcin inmunolgica en la produccin de molculas inflamatorias como citocinas y quimiocinas y, sobre todo, las clulas dendrticas como primera lnea del sistema inmunolgico. El otro
componente est formado por leucocitos y macrfagos, programados para estar un tiempo limitado en la piel. stas son las
clulas responsables de la especificidad de la reaccin inmune.
La llegada de estos tipos celulares est relacionada con la creacin de unos gradientes quimiotcticos que incluyen quimiocinas, producidas por clulas residentes y por las propias inmigrantes que conducen al reclutamiento de diferentes tipos celulares
hacia este rgano.
Clulas presentadoras de antgenos. Clulas dendrticas
Las clulas dendrticas constituyen una poblacin celular heterognea aunque con una capacidad comn, la de ser las ms
potentes clulas presentadoras de antgenos (APC) del sistema
inmune y las nicas capaces de estimular los linfocitos T vrgenes(132). Este proceso se realiza en los rganos linfoides secundarios, donde los linfocitos T vrgenes, a travs de su receptor
especfico (TcR), reconocen al antgeno que est unido a una
molcula HLA en la superficie de clulas dendrticas y se activan.
El reconocimiento de un antgeno o un hapteno en este contexto APC-HLA-TcR va a direccionar el tipo de respuesta segn
las molculas de coestimulacin (CD40, CD80, CD86) presentes o ausentes en la superficie de las APCs y de las citocinas secretadas por stas (IL-12 e IL-4, fundamentalmente), de tal forma
Clula dendrtica
Clula dendrtica
B7
CD28
Linfocito T
Linfocito T
B7
CD28
IL-10, TGF- o CTLA-4
Linfocito T
regulador
Linfocito T
Linfocito T
Activacin
Tolerancia
FIGURA 2. El hapteno presentado por las clulas dendrticas
en el contexto de molculas HLA es reconocido a travs del
TcR de linfocitos T, los cuales pueden activarse o generar respuestas de tolerancia.
que se generan los mecanismos que conducen o evitan la tolerancia inmunolgica y que discriminan entre respuestas tipo Th1
o Th2. En ese sentido, el papel de las clulas dendrticas va a ser
clave para la regulacin de uno u otro tipo de respuestas inmunolgicas.
En condiciones normales, las clulas dendrticas tisulares contribuyen a la tolerancia perifrica frente a las molculas propias y a molculas exgenas inocuas, al encontrarse en un estadio denominado de inmadurez(133). Dicho estadio se caracteriza
por una alta capacidad de endocitosis y una baja expresin de
molculas de HLA y de molculas de coestimulacin (CD40,
CD80, CD86) en superficie, en estas condiciones se logran respuestas que se caracterizan por la generacin de tolerancia inmunolgica, bien por delecin, por anergia o por induccin de clulas T reguladoras o supresoras (CD4+CD25+) que actan
produciendo IL-10, TGF- o por contacto celular va CTLA-4,
inducidas por las clulas dendrticas(133) (Figura 2).
Ante determinados estmulos, la clula dendrtica evoluciona
hacia un estadio de madurez, en el que pierde progresivamente
la capacidad de endocitosis, aumenta la de procesamiento de
antgenos y favorece la carga de stos sobre las molculas de
HLA, que son conducidas hacia la superficie celular(134). Adems,
se activan mecanismos intracelulares que conducen a la aparicin de molculas de coestimulacin en la superficie celular. Se
produce, adems, un retraimiento de las dendritas que favorece
la migracin de estas clulas hacia los rganos linfoides secundarios, donde se va a producir el encuentro con los linfocitos vrgenes especficos. La maduracin induce tambin un cambio en
el patrn de citocinas que secretan las clulas dendrticas, lo que
contribuye a generar patrones de respuesta Th1 o Th2. Adems,
la produccin de IL-6 en este estadio puede contribuir a mantener suprimidos los clones reguladores CD4+CD25+(135).
La diferencia entre presentar antgenos en condiciones de
inmadurez o madurez es, pues, fundamental para regular las
respuestas ante lo inocuo y lo patognico. Por esta razn, el sistema inmunolgico ha desarrollado una serie de mecanismos
para inducir la maduracin de las clulas nicamente en situaciones de potencial dao o peligro, en general relacionados con
dao tisular o presencia de agentes infecciosos. Las seales a
travs de las cuales el sistema reconoce estas condiciones se
denominan seales de peligro (danger signals), de este tipo son
factores solubles endgenos, como TNF- o IL-1, o como el cido
rico o la bradiquinina liberados desde clulas daadas(136). Otras
seales de peligro son los denominados PAMP (pathogen associated molecular patterns), que son derivados bacterianos o vricos. stos se unen a receptores especficos denominados receptores tipo toll (toll like receptors, TLR), que se encuentran en la
membrana de las clulas dendrticas e inducen una cascada de
sealizacin interna a travs de distintas vas, entre ellas la de
las MAP-kinasas, que alcanza el ncleo y genera la transcripcin
de genes que conducen finalmente a la expresin de las protenas que originan el cambio funcional y fenotpico que caracteriza la maduracin(137).
En las reacciones alrgicas a frmacos se piensa que se debe
producir una seal de peligro de una manera similar, aunque
actualmente no existen datos que lo confirmen. Un modelo que
presenta bastantes similitudes con las reacciones alrgicas no
inmediatas a frmacos, en el que una maduracin inadecuada
de las clulas dendrticas ha sido descrita como causante de una
respuesta inmune patolgica, es el de la dermatitis de contacto
producida por haptenos. Se ha observado que, cuando el hapteno se pone en contacto con la piel, las clulas dendrticas que
entran en contacto con l aumentan la expresin de molculas
coestimuladoras y de HLA-clase II en su superficie, incrementndose adems la produccin de citocinas proinflamatorias(138).
Esto hace que se disminuya la expresin de molculas de adhesin cutneas y el aumento del receptor de quimiocinas CCR7,
lo que facilita la migracin de las clulas hacia los ndulos linfticos, donde se pueden establecer interacciones con los linfocitos T especficos. En los sujetos tolerantes, sin embargo, la interaccin del hapteno con la APC no induce maduracin y
finalmente se generan clulas T tolerantes o reguladoras
CD4+CD25+. Estos ltimos datos confirman que las personas
tolerantes no ignoran inmunolgicamente el antgeno, sino que
lo reconocen y establecen mecanismos de tolerancia frente a
l (Figura 2).
Frmacos como hapteno
El conocimiento actual de cmo el sistema inmunolgico
puede reconocer los frmacos est basado en la hiptesis de los
haptenos, formulada por Landsteiner(139) a principios del siglo
XX. Esta teora establece que, para que una estructura de bajo
peso molecular pueda ser reconocida por el sistema inmune debe
unirse previamente, de forma covalente, a protenas endgenas
para as ser procesada y presentada por las clulas presentadoras de antgeno a los linfocitos especficos.
La mayora de los frmacos son sustancias de bajo peso molecular que actan a nivel inmunolgico como haptenos. Lo que
significa que por s solos se comportan como antgenos incom-
1311
Haptenos antgenos incompletos

Mastocito
Mastocito
Hapteno-protena antgeno completo

Desgranulacin
FIGURA 3. Los haptenos son antgenos incompletos incapaces de ser reconocidos por el sistema inmune, o de inducir
el puenteo de dos o ms molculas de IgE. Esto solamente
suceder cuando el hapteno se conjugue a una protena transportadora.
pletos debido a que no son reconocidos por el sistema inmune

si no estn unidos a protenas endgenas y, de esta forma, ser
procesados y presentados por las clulas presentadoras de antgeno a los linfocitos especficos (Figura 3).
Existen diferentes vas de unin de los frmacos a protenas para formar un conjugado hapteno-protena transportadora
o aducto. Unos frmacos forman el conjugado unindose directamente a las protenas transportadoras, son los denominados
frmacos reactivos; un ejemplo de este tipo de frmacos son los
antibiticos betalactmicos(140). Existen muchos medicamentos
que no son qumicamente reactivos per se aunque, a partir de
su metabolismo, pueden originarse compuestos intermediarios
reactivos con capacidad para unirse covalentemente a molculas transportadoras, como ocurre con el sulfametoxazol(141). Se
conoce muy poco acerca de las protenas diana que haptenizan
medicamentos in vivo, aunque son muchas las candidatas.
Modelos de interaccin del hapteno con la protena
transportadora
En los ltimos aos se han propuesto fundamentalmente
dos modelos de interaccin en cuanto a la fuerza de la unin
del aducto(142):
Interaccin covalente
Esto ha sido ampliamente demostrado en antibiticos betalactmicos, los cuales tienen una alta capacidad para unirse covalentemente a protenas sricas o de membrana celular que, posteriormente, van a ser procesadas y presentadas por clulas
presentadoras a clulas T en asociacin con molculas MHC
de clase I o II. Adems, las molculas MHC por s mismas o bien
los pptidos incluidos en su gruta pueden ser dianas moleculares de estos procesos de haptenizacin. El anillo betalactmico,
bajo condiciones fisiolgicas, se abre espontneamente de forma
1312
Clula
presentadora
Internalizacin
del frmaco
Conjugados
hapteno-protena
Conjugados
hapteno-protena
Clula
presentadora
Proteosomas
Clula
presentadora
Endosomas
HLA clase I
HLA clase II
TcR
HLA clase I o II
Linfocito T
CD4
Unin a pptido
en HLA
TcR
TcR
Linfocito T
CD8
Linfocito T
FIGURA 4. Diversas vas de conjugacin del hapteno a la protena transportadora para ser presentadas por las clulas dendrticas a travs de la molcula HLA
que su grupo carbonilo se une a los grupos e-amino de los aminocidos de las protenas, fundamentalmente a los de la lisina.
La mayora de los frmacos, que no son qumicamente reactivos, adquieren su reactividad qumica y su inmunogenicidad
tras su metabolismo, principalmente, por enzimas de la familia
del citocromo p450. Estas enzimas pueden dar lugar a la formacin de metabolitos reactivos que pueden ser txicos, en un proceso conocido como bioactivacin y detoxificacin metablica
del frmaco inerte, lo que les convierte en qumicamente reactivos y pueden unirse covalentemente a los grupos nucleoflicos
de protenas, pudiendo as generar respuestas inmunolgicas.
Este proceso se ha demostrado en el caso del sulfametoxazol.
Asociacin no covalente del frmaco con el complejo
MHC-pptido
Pensando en la dificultad que sera para algunos frmacos
la generacin de metabolitos reactivos en la piel, se ha descrito
una nueva posibilidad basado en que los frmacos pueden unirse
in vitro de forma no covalente a las molculas de HLA de clulas presentadoras de antgeno o al receptor de las clulas T (TcR)
posibilitando la proliferacin de clones linfocitarios especficos
sin previo procesamiento antignico. Esto se ha descrito para el
sulfametoxazol en que se ha demostrado que el frmaco, sin
ser metabolizado, puede asociarse de forma inestable con pptidos unidos a molculas MHC clase I o II y, por lo tanto, ser reconocido por clones celulares T frmaco-especficos de forma MHCrestringida. Esta teora se ha denominado como p-i concept (del
ingls pharmacologic interaction)(129) (Figura 4). Hasta la actualidad slo se ha demostrado la capacidad de reconocimiento de
clones de linfocitos T frmaco-especficos pero no se ha podido
demostrar la capacidad de estos conjugados de inducir estos
clones especficos, por ello se desconoce cul es la relevancia
de esta teora in vivo.
La teora clsica de los haptenos postula que el paso crtico
para generar cualquier tipo de respuesta inmunolgica especfica es la formacin de aductos o conjugados entre el frmaco
y las protenas endgenas, tanto solubles como constituyentes
de las propias clulas. Los aductos proteicos se forman por la
reaccin qumica entre los grupos electroflicos del frmaco con
los grupos nucleoflicos de las protenas pero, como se ha men-
cionado anteriormente, slo unos pocos frmacos entre los que

se encuentran los betalactmicos pueden reaccionar directamente con los grupos nucleoflicos proteicos. Se sabe que la
mayor parte de los medicamentos implicados en las reacciones
de hipersensibilidad son qumicamente inertes. Una vez se han
producido los metabolitos reactivos, la formacin del aducto se
puede producir mediante la unin a protenas intracelulares
donde el conjugado formado sera all procesado por el proteosoma para posteriormente ser presentados sobre las molculas
de HLA de clase I en la superficie de la clula presentadora. O
bien puede ocurrir que los metabolitos reaccionen con protenas extracelulares, en este caso los aductos se unirn en los endosomas y sern presentados en el contexto de molculas de HLA
clase II. El frmaco que se presente unido a molculas HLA clase
II ser reconocido por linfocitos CD4 con un TcR especfico, mientras que los que se presenten unidos al HLA clase I sern reconocidos por linfocitos CD8(143). El reconocimiento de las estructuras en el contexto de molculas HLA unidas a clulas dendrticas
es la nica va por la que los linfocitos T a travs de sus receptores TcRs especficos son capaces de iniciar y establecer respuestas especficas.
Reacciones IgE mediadas o reacciones inmediatas
Las reacciones inmediatas, que son aquellas que se desarrollan en el intervalo menor a una hora tras la administracin del
frmaco, son muy homogneas en cuanto al mecanismo fisiopatolgico implicado, ya sea o no mediado por anticuerpos
IgE producidos por linfocitos B. Adems, existen otros elementos celulares y moleculares del sistema inmune implicados en
estas reacciones como eosinfilos, mastocitos y basfilos.
Produccin y receptores de la inmunoglobulina E
La inmunoglobulina E se caracteriza por sus cadenas pesadas tipo psilon, siendo el fragmento Fc de la molcula termolbil, mientras que el fragmento Fab es termorresistente. Esta
inmunoglobulina es producida por clulas B, una vez que los linfocitos T han reconocido el frmaco especfico en un entorno
Th2. As, se ha observado que clones de clulas T de individuos atpicos secretan IL-2 e IL-4 pero no producen IFN estimulndose as la produccin de IgE in vitro.
La IgE es la menos abundante de las subclases de inmunoglobulinas en el suero, con una concentracin de unos 150
ng/mL, en comparacin con la IgG que se encuentra a 10 mg/mL
en individuos sanos. Las concentraciones sricas de IgE reflejan
el nmero de clulas B circulantes que estn implicadas en la
sntesis de IgE. La vida media es de 1 a 5 das en sangre perifrica pero aumenta mucho cuando se encuentra unida a receptores de superficie celular de mastocitos y basfilos.
Los linfocitos B, no slo producen IgE, sino que tambin pueden producir cada una de las 9 inmunoglobulinas existentes
en humanos. En los momentos iniciales tras la activacin de
los linfocitos B por los linfocitos T, se empieza a producir IgM,
posteriormente se puede dar un cambio de isotipo para producir otras inmunoglobulinas. Para que ocurra el cambio hacia
la generacin de IgE se necesitan dos seales fundamentales: la
primera es dependiente de citocinas, IL-4 e IL-13, las cuales provocan en los linfocitos B la transcripcin especfica de la lnea
germinal psilon. La otra seal est relacionada con el CD40,
que es un receptor que se expresa de forma constitutiva en clulas B. La interaccin de los linfocitos T con el complejo frmacoprotena y molculas HLA clase II a travs de su receptor TcR especfico, provoca la expresin del CD40-ligando (CD40L) en los
mismos que se une al receptor CD40 de las clulas B. Esta interaccin entre las clulas B y T, va CD40/CD40L, se amplifica
mediante molculas coestimuladoras, particularmente
ligando/receptor CD28/B7. La ocupacin de CD40 produce la
expresin de B7 (CD80/CD86) en clulas B y estas molculas
se unen a CD28 de clulas T induciendo una elevada secrecin
de IL-4 por dichas clulas el cual, a su vez, se une a su receptor
en los linfocitos B. La unin CD40/CD40L activa la recombinacin del ADN, lo que conduce al cambio de isotipo a IgE y su
secrecin. Ambas seales son presentadas por parte de los linfocitos T a linfocitos B(144). Al mismo tiempo, concurren una serie
de hechos como que las clulas dendrticas, aparte de su funcin como presentadoras, pueden inducir la estimulacin de
clulas B a travs del receptor de baja afinidad (FcRII). Los mastocitos tambin secretan IL-4 y expresan CD40L lo que les permite realizar en la piel, pulmones e intestino, la misma actividad
que las clulas T como iniciadores especficos de la respuesta.
Adems, la IL-4 aumenta la expresin de FcRII en clulas B e
inflamatorias, lo que proporciona una estimulacin a nivel local.
Todo esto tiene como consecuencia una gran amplificacin de
la respuesta mediada por IgE (Figura 5).
Existen dos tipos de receptores que se encuentran en superficie de membrana celular y a los que los anticuerpos IgE se fijan
de forma reversible mediante su regin Fc(145): receptor de alta
afinidad (FcRI) y receptor de baja afinidad (FcRII, CD23).
Receptor de alta afinidad (FcRI)
Se encuentran en la superficie de mastocitos y basfilos, aunque tambin existe evidencia de su presencia en monocitos, eosinfilos, plaquetas y clulas de Langerhans. Tales receptores se
distribuyen por toda la superficie celular con una densidad de 2
x 105 receptores por clula, aunque en basfilos este nmero
puede incrementarse de forma paralela a los niveles de IgE sri-
Clula
presentadora
Mastocito
HLA
TcR
Linfocito T
CD4
1313
IL-4
CD28
B7 Linfocito B
CD40L
CD40L
CD40
CD40
IL-4
IL-2
IgE
FIGURA 5. Produccin de anticuerpos IgE.
cos. La unin de la IgE a estos receptores es reversible, tiene una

alta afinidad y siguen una cintica de saturacin. FcRI, en su
forma de heterotetrmero, se encuentra en mastocitos y basfilos, mientras que en plaquetas y en clulas presentadoras, como
monocitos, clulas de Langerhans y clulas dendrticas de sangre perifrica, se expresa como heterotrmero. Comparte muchas
caractersticas con otros FcR. La cadena alfa es una protena de
membrana tipo I y contiene el sitio de unin a Fc en la regin
extracelular N-terminal, mientras que las cadenas beta y gamma
ejercen principalmente funciones citoplsmicas, actuando en la
sealizacin celular.
Receptor de baja afinidad (FcRII o CD23)
Este receptor se encuentra en linfocitos T y B, monocitos,
macrfagos, eosinfilos y plaquetas. CD23 slo reconoce eptopos proteicos en la IgE. CD23 existe en la membrana celular
en una mezcla equilibrada como monmero y como trmero. La
formacin de los trmeros aumenta ms de 10 veces la afinidad
para la IgE. El CD23 trimrico se puede cortar en un sitio especfico para dar lugar a una forma soluble que contiene el dominio lectina. CD21 es el correceptor de CD23 y juega un papel
fundamental en la supervivencia de las clulas B y en la especificidad de la unin a IgE.
Mecanismo de activacin mediado por IgE
Las reacciones inmediatas a frmacos pueden estar mediadas por anticuerpos IgE especficos. Su actividad biolgica se realiza mediante su unin a receptores de alta y baja afinidades
(FcR) en mastocitos y basfilos principalmente, donde induce
la liberacin de mediadores de la inflamacin. La unin de un
alrgeno polivalente a la porcin variable de dos o ms IgE conduce al entrecruzamiento del receptor que activa a la clula, producindose la liberacin de diferentes mediadores preformados
o formados de novo, responsables de los sntomas alrgicos
de las reacciones inmediatas(146) (Figura 6). Adems, la respuesta
inducida provoca la secrecin de una serie de citocinas que atraen
y activan las clulas inflamatorias aumentando la expresin del
receptor FcRII. ste interviene en la presentacin de IgE frmaco-dependiente a clulas T y en la adhesin de clulas B,
as como en la migracin de estas clulas a los folculos secun-
1314
IgE. Los mastocitos son muy abundantes en piel, timo, tejidos

linfoides, pulmn, mucosa nasal, conjuntiva, tero, vejiga, lengua, etc. Concretamente, la piel contiene aproximadamente
unos 10.000 mastocitos por mm3 que se suelen situar en mayor
nmero cerca de vasos sanguneos, folculos pilosos y glndulas
sebceas. Producen tres tipos de mediadores:
Hapteno-protena
Clula
presentadora
de antgeno
FcRI
Mastocito
Linfocito T
IgE
Liberacin de mediadores
Mediadores preformados
stos se encuentran en grnulos de secrecin los cuales, tras
la activacin celular, son liberados en cuestin de minutos. De
este tipo son: histaminas, proteasas sricas como triptasas, quimasas y carboxipeptidasa A. Tambin existen unos proteoglicanos como heparina y sulfato de condroitina E, entre otros.
IL-4
Linfocito B
Reaccin de
hipersensibilidad
FIGURA 6. Mecanismo de reaccin inmediata.
darios de los centros germinales de ndulos linfoides y bazo.

Todo esto se traduce por un aumento de los niveles de anticuerpos IgE frmaco-especficos circulantes, pudiendo pasar desde
niveles indetectables hasta niveles elevados en un periodo de
tiempo tan corto como 24 horas. Este fenmeno es lo que clsicamente se ha denominado como respuesta secundaria al frmaco.
Como se ha comentado anteriormente, los antgenos deben
interaccionar con dos o ms molculas de IgE, unidas mediante
su fraccin Fc a receptores de mastocitos y basfilos, en lo que se
denomina fenmeno de puenteo, para que se pueda desarrollar
la respuesta y, como consecuencia, la liberacin de mediadores
inflamatorios. Una vez ms, en el caso de los frmacos, debido
a que son frecuentemente molculas de bajo peso molecular, como
ocurra en el proceso de reconocimiento primario por el sistema
inmunolgico, es necesario que stos se unan a protenas formando un conjugado hapteno-protena transportadora. Cada protena puede unir varias molculas de hapteno, cada uno de los
cuales conformaran un eptopo, produciendo as estructuras con
mltiples determinantes antignicos de forma anloga a lo que
ocurre en cualquier protena antignica. De esta forma, alcanzan el tamao suficiente para unir varios anticuerpos IgE e inducir el puenteo. Este entrecruzamiento se puede alcanzar tambin
de forma inespecfica por diferentes mecanismos: por un anticuerpo que entrecruza a la regin constante de dos IgE, diferentes lectinas, como la concanavalina A, que se une a las regiones
constantes de la IgE (unindose a los grupos hidrocarbonados de
la inmunoglobulina), dmeros de IgE, anticuerpos antiidiotipo de
la IgE, anticuerpos frente a receptores de la IgE, etc.
Mastocitos
Desde hace tiempo se ha demostrado la implicacin de estas
clulas en la patologa alrgica y mortalidad por anafilaxis, es
decir, en reacciones de hipersensibilidad inmediata mediadas por
Mediadores de nueva sntesis

Son mediadores procedentes del metabolismo del cido araquidnico e incluyen, por un lado, las prostaglandinas, que son
el principal producto de la ciclooxigenasa y, por otro, los leucotrienos producto de la lipooxigenasa.
Citocinas y quimiocinas
Los mastocitos son capaces de producir una variedad de citocinas, siendo la principal el TNF, que se encuentra presintetizado aunque durante el desarrollo de la reaccin tambin se
puede inducir su sntesis de novo. Adems, tambin se producen IL-4, IL-3, GM-CSF e IL-5 (crtica para el desarrollo y supervivencia de eosinfilos), as como IL-6, IL-8 e IL-16. Asimismo, se
producen quimiocinas que atraen y activan otras clulas inflamatorias. Los mastocitos, de forma constitutiva, expresan FcRI
y FcRII pero, cuando se activan, pueden expresar, adems, un
gran nmero de receptores de citocinas y quimiocinas.
Basfilos
Son clulas circulantes y representan menos de 1% del total
de leucocitos de sangre perifrica. Al igual que los mastocitos,
expresan FcRI, producen citocinas Th2 y liberan histamina y leucotrienos pero, a diferencia de stos, producen pequeas cantidades de triptasa. Adems de su papel como protagonista en
las reacciones inmediatas, tambin tienen un papel en el cambio de isotipo hacia IgE por la expresin de IL-4 y CD40L.
Manifestaciones clnicas
Aunque en las reacciones inmediatas mediadas por anticuerpos IgE especficos existe un solo mecanismo fisiolgico, se pueden desarrollar manifestaciones clnicas con un grado de severidad muy diferente que van desde urticaria, edema hasta shock
anafilctico. La incidencia de las manifestaciones puede estar
relacionada con la dosis administrada; se ha observado que dosis
bajas de frmaco inducen el desarrollo de anticuerpos IgE, mientras que dosis altas favorecen la produccin de IgG; otros factores que juegan un papel importante en el desarrollo de anticuerpos IgE a medicamentos son los vehculos y posibles adyuvantes
en los que los frmacos se administran vindose, por ejemplo,
que la administracin de monoestearato de aluminio favorece
la produccin de anticuerpos IgE e IgG especficos a medicamen-
tos durante la terapia con penicilinas. Probablemente la conjugacin de productos de degradacin in vivo es ms importante
en el desarrollo de reacciones adversas a frmacos que las pequeas cantidades de protenas que puedan contaminar las preparaciones de los medicamentos.
Determinacin de anticuerpos IgE y estudio
de especificidad
La metodologa ms ampliamente utilizada para la deteccin
de anticuerpos IgE ha sido el inmunoensayo y, en la actualidad, se estn empleando nuevos mtodos basndose en la capacidad de un determinado frmaco de activar los basfilos de los
pacientes alrgicos a travs de los anticuerpos IgE unidos a sus
receptores de membrana. En cualquier caso, el modelo que hasta
la actualidad ha sido estudiado con mayor profundidad ha sido
el de las penicilinas por razones metodolgicas.
Como se ha mencionado con anterioridad tanto para el reconocimiento por parte de los linfocitos T en la respuesta primaria como por los anticuerpos IgE unidos a membrana de mastocitos y basfilos, es necesario que el frmaco se encuentre unido
a una protena. Esta estructura, que va a ser la reconocida por
los anticuerpos, es la que interesa utilizar en los mtodos diagnsticos. El conocimiento de la estructura qumica del frmaco
tras la unin con la protena que indujo la respuesta inmunolgica es un problema que an hoy da no ha podido ser resuelto.
Aunque, en el caso de las penicilinas, desde un principio se estableci que el bencilpeniciloilo, resultado de la unin covalente
del anillo betalactmico de la penicilina con el grupo amino de
una protena era el determinante fundamental para la induccin
de una respuesta inmune y, por tanto, de una reaccin alrgica(147,148), actualmente existen serias evidencias de que existen,
adems, otros derivados de la penicilina con capacidad inmunognica. Un hecho importante en reacciones a medicamentos es
que los anticuerpos especficos pueden tener lugares de unin
para eptopos pequeos. Generalmente, se considera que el
tamao medio para inducir una respuesta es aproximadamente
de unos tres aminocidos. En el caso de la penicilina, la mayora de los anticuerpos formados son especficos a la molcula de
antibitico completa, que se corresponde con tres aminocidos.
Sin embargo, se ha demostrado la existencia de anticuerpos
especficos solamente a la cadena lateral de estos betalactmicos, o incluso a pequeas porciones de dichas cadenas, tal es el
caso de anticuerpos que diferencian entre estructuras que slo
se distinguen en un grupo hidroxilo y un amino (bencilpenicilina
y amoxicilina)(149). Tambin se ha demostrado la existencia de
anticuerpos IgE especficos para la configuracin de amonio cuaternario, que puede encontrarse en relajantes musculares y en
muchos otros frmacos o qumicos medioambientales. Esto confirma la posibilidad de que estructuras qumicas que se encuentran en el medio ambiente puedan dar lugar a hipersensibilidad
a medicamentos y explicar cmo algunos pacientes pueden
ser sensibilizados a un frmaco y tener reacciones anafilcticas
incluso cuando lo toman por primera vez. Adems, la existencia de anticuerpos frente a eptopos pequeos explicara la observacin frecuente de reacciones alrgicas a varios frmacos que
1315
a primera vista son diferentes pero que, observndose su estructura detenidamente, se ve que comparten configuracin estructural(73,98,150).
Tras diversos estudios se ha comprobado que existen otras
estructuras en la molcula de la penicilina, como la cadena lateral, que tambin participan en la induccin de la respuesta y que,
adems, pueden determinar la aparicin de reacciones selectivas(151-154). La selectividad en las reacciones a penicilina fue por
primera vez descrita por Blanca y cols. cuando demostraron que
pacientes con una reaccin inmediata a amoxicilina tenan buena
tolerancia a otros betalactmicos(149). En la actualidad, son muchos
otros los antibiticos betalactmicos frente a los cuales se ha
demostrado la presencia de anticuerpos IgE especficos con diferentes grados de reactividad cruzada y de selectividad(155), confirmndose la importancia de la cadena lateral adems de otras
estructuras de la molcula del antibitico en la induccin de una
respuesta inmune y, por tanto, una reaccin alrgica mediada
por anticuerpos IgE especficos. Con respecto a otro tipo de betalactmicos, como son las cefalosporinas, tambin se han realizado estudios de especificidad y se ha comprobado la existencia de diferentes patrones de reconocimiento segn los
anticuerpos estn dirigidos frente a la regin nuclear o a la cadena
latera; as, existen pacientes que reaccionan de forma especfica
a la cefalosporina que indujo la reaccin, otros tienen reactividad cruzada solamente con otras cefalosporinas y existe otro
grupo de pacientes que son capaces de reaccionar, tanto a cefalosporinas como a penicilinas(155). Este mismo patrn ha podido
ser corroborado mediante la obtencin de hibridomas de ratn
que producen anticuerpos monoclonales frente a diferentes betalactmicos, tanto de penicilinas como de cefalosporinas(156-158).
La especificidad frente a la cadena lateral puede ser tambin
causa de reactividad cruzada entre diferentes betalactmicos,
como es el caso de penicilinas y cefalosporinas que poseen una
regin nuclear diferente, pero pueden tener una misma estructura qumica en la cadena lateral, aunque en la actualidad y,
debido a la utilizacin de cefalosporinas de tercera generacin,
la reactividad cruzada con penicilinas ha disminuido de forma
significativa incluso entre diferentes cefalosporinas, sobre todo
cuando stas se encuentran en distintos grupos de generacin(159).
La especificidad de los anticuerpos a betalactmicos puede
depender del isotipo, IgE o IgG, siendo los anticuerpos IgE ms
especficos de la cadena lateral de las penicilinas mientras que
los anticuerpos IgG estn, fundamentalmente, dirigidos a la
regin nuclear del betalactmico, con lo que la posibilidad de
reactividad cruzada es mayor(160).
Tanto a nivel de anticuerpos policlonales como monoclonales, cuando se realizan estudios de inhibicin del RAST para
analizar la especificidad de los mismos se demuestra que, adems de la cadena lateral, son necesarias otras estructuras de la
molcula para el reconocimiento ptimo(156,161).
Tras la respuesta inmediata, IgE mediada, se producen unos
picos en los ttulos de anticuerpos que persisten en un tiempo
breve comparado con la permanencia de los niveles de IgG(162).
Un trabajo realizado con pacientes alrgicos a betalactmicos,
agrupados en pacientes selectivos a una penicilina o con reacti-
1316
vidad cruzada a varias penicilinas, se ha realizado un seguimiento

de los niveles de anticuerpos IgE especficos, y se ha podido comprobar que la evolucin de estos anticuerpos tiene una tendencia a la negativizacin, y que sta es ms pronunciada en aquellos pacientes que reaccionan de forma selectiva al medicamento
con respecto a los no selectivos, estas observaciones se han realizado con IgE especficos, tanto en pruebas cutneas, como en
pruebas in vitro(163,164).
Reacciones mediadas por clulas
Este tipo de reacciones se incluyen dentro de las reacciones tardas segn la clasificacin de reacciones adversas a frmacos de Levine. En dicha clasificacin aparecen las reacciones aceleradas que inicialmente fueron descritas como mediadas
por IgE, pero las evidencias actuales indican que son reacciones
mediadas por clulas, por lo que a nivel prctico se han unido a
las tardas en un grupo denominado reacciones no inmediatas
y que se han definido como aquellas que ocurren tras una hora
a partir de la administracin del frmaco(165). Este tipo de reacciones se engloban dentro de las tipo IV de la clasificacin de
Gell y Coombs si bien, como se ha mencionado anteriormente,
en la actualidad no todas las reacciones adversas a frmacos con
base inmunolgica no inmediatas entran dentro del concepto
de reaccin tipo IV.
Evaluacin clnica
En general, existen una serie de caractersticas propias de
reacciones no inmediatas a tener en cuenta a la hora de su evaluacin. Una de las ms importantes es identificar estas reacciones como provocadas por un frmaco ya que en muchas ocasiones esto no es fcil debido a la presencia de factores
confundentes, como son los agentes infecciosos o procesos
autoinmunes, que pueden producir los mismos sntomas. Adems, estas reacciones pueden verse agravadas por la presencia
de infecciones virales concomitantes como VIH, citomegalovirus,
virus del herpes 6 o infecciones con el virus Epstein-Barr(166) En
reacciones no inmediatas, los frmacos ms frecuentemente
implicados son antibiticos y, entre ellos, los betalactmicos, sulfonamidas, antiinflamatorios no esteroideos, agentes anticonvulsivantes. Por otra parte y al ser reacciones no inmediatas, pueden aparecer incluso varios das tras la administracin del frmaco,
lo que dificulta la imputabilidad del frmaco responsable ms
an cuando con frecuencia el paciente est expuesto a diferentes frmacos.
Con estas dificultades se hace necesario un buen conocimiento de la fisiopatologa de este tipo de reacciones para
as tener herramientas discriminativas en la evaluacin de los
pacientes.
Mecanismo
El mecanismo implicado en la mayora de las reacciones no
inmediatas es heterogneo y en la actualidad no es del todo
conocido. Sin embargo, estudios clnicos e inmunohistoqumicos, adems de anlisis de clones de linfocitos T especficos de
frmacos obtenidos a partir de sangre perifrica y piel, sugieren
que el mecanismo patognico est mediado por clulas T. Las

primeras evidencias de la implicacin de clulas T en las lesiones
cutneas de las reacciones adversas a frmacos inicialmente se
consiguieron a partir de estudios inmunohistolgicos(167); posteriormente, con el desarrollo de nuevas metodologas que incluyen citometra de flujo y anlisis de expresin gnica por RT-PCR,
se ha podido llegar a confirmar estos hallazgos.
En el caso de las reacciones no inmediatas, se puede comprobar la existencia de una mayor heterogeneidad en cuanto a
los mecanismos que pueden estar implicados en las mismas y,
por ende, en las manifestaciones clnicas, siendo las frecuentes
urticaria tarda, exantema maculopapular (EMP), eritema multiforme, erupcin fija medicamentosa, pustulosis exantemtica
generalizada aguda, necrlisis epidrmica txica (NET), sndrome
de Stevens-Johnson (SJS) y sndrome de hipersensibilidad a frmacos (DRESS)(6,126).
El proceso inicial de metabolizacin, procesamiento y presentacin del frmaco, presenta pasos comunes con las reacciones inmediatas. La sealizacin y produccin de marcadores
inflamatorios a nivel de presentacin por las clulas dendrticas
deben dirigir los pasos posteriores para que se produzcan uno
u otro tipo de reacciones. En una explicacin simplista del mecanismo implicado, se dira que en estas reacciones los linfocitos
T, no solamente estn implicados en el proceso de reconocimiento interaccionando con las APCs, como ocurra tambin
en las reacciones inmediatas, sino que participan de forma activa
en el proceso patolgico de la reaccin. En ellas intervendrn,
segn el tipo de patologa, linfocitos CD4 o colaboradores o
CD8 o citotxicos, o ambos. Aunque clsicamente a los linfocitos CD4 se les ha venido dando un papel de colaborador en
la respuesta inmunolgica, actualmente se ha demostrado su
capacidad citotxica con liberacin de mediadores. En este tipo
de reacciones se produce una serie de citocinas pertenecientes
al denominado patrn Th1 en el que se produce un aumento
de expresin de IL-2, IFN e IL-12 y una ausencia de expresin
de IL-4 perteneciente a un patrn Th2. La IL-2 se normaliza precozmente en la respuesta inmune mientras que el resto de las
citocinas permanecen elevadas unos quince das tras la instauracin de la respuesta(168). En esta categora de reacciones
se incluyen las dermatitis de contacto, en las que la induccin
y desarrollo de la sensibilizacin al frmaco estn totalmente
confinados a la piel. Pero las respuestas de hipersensibilidad
retardada tambin pueden ser sistmicas, implicando a rganos linfoides y otros tejidos del organismo. En estos casos las
clulas T sensibilizadas producen un amplio abanico de citocinas proinflamatorias as como de quimiocinas que van a realizar su funcin de atraccin de otras clulas implicadas en el
proceso de la reaccin como pueden ser eosinfilos, neutrfilos, macrfagos, otros linfocitos, etc.
Probablemente la principal dificultad del estudio del papel
desempeado por los linfocitos T en las reacciones no inmediatas a frmacos se encuentre en la gran diversidad de cuadros clnicos englobados en este grupo y que, aunque todos compartan el mecanismo bsico descrito anteriormente, cada uno tenga
sus propias caractersticas que los hacen diferentes.
Exantema maculopapular
En este tipo de reacciones se ha descrito una predominancia
de linfocitos T CD4 en la dermis con niveles similares de ambas
subpoblaciones de linfocitos T (CD4 y CD8) en las capas dermoepidrmicas y epidrmicas(169), observndose que estas clulas se
encuentran activadas y expresan el receptor de homing cutneo
CLA, siendo su produccin paralela al proceso patolgico y, adems, producen altos niveles de marcadores citotxicos, como perforina y granzima B(170,171). En cuanto al perfil de citocinas, se ha
encontrado una cierta heterogeneidad(172,173), incluso a veces se
han demostrado altos niveles de IL-5, citocina implicada en el
reclutamiento, crecimiento y diferenciacin de eosinfilos(174). En
este tipo de reacciones los queratinocitos activados expresan HLA
clase II y por ello son capaces de presentar el frmaco a CD4 citotxicos que pueden ser responsables de los cambios morfolgicos tpicos de exantemas maculopapulares por frmacos.
Exantema fijo medicamentoso
Los mecanismos implicados en este tipo de patologa an
permanecen oscuros, y el hecho de que las reacciones reaparezcan de forma repetida en la misma zona de piel o mucosa resulta
particularmente sorprendente. En estudios inmunohistoqumicos realizados en la zona afectada se observan infiltrados abundantes de clulas T CD8+ distribuidas entre los queratinocitos
basales y suprabasales. Parece que el proceso se inicia cuando
los queratinocitos que en condiciones normales expresan autoantgenos a niveles insuficientes para que las clulas T intraepidrmicas puedan alcanzar el umbral de activacin, incrementan
su expresin y de ICAM-1 como consecuencia de una respuesta
a la administracin del frmaco responsable. Esto permite rescatar a estas clulas T del estado de anergia, posibilitando que
ejerzan sus funciones efectoras citotxicas y explicando as la
rpida aparicin de los sntomas en el exantema fijo(175,176). Adems, tambin se ha demostrado que los linfocitos CD8 residentes en las lesiones en reposo muestran un fenotipo efector el
cual les permite una produccin rpida de IFN. Este hecho no
ha sido observado en otras patologas inflamatorias crnicas,
como es la psoriasis.
Pustulosis exantemtica generalizada aguda
En esta otra entidad clnica se ha observado que el proceso
patolgico viene desarrollado, adems de por clulas T, por neutrfilos que migran a la piel(177,178). En esta patologa los linfocitos T tienen una doble funcin, por un lado, generan apoptosis
mediante produccin de perforina y FAS ligando(179) y, por otro,
inducen la migracin de neutrfilos con la produccin de quimiocinas CXCL8 (IL-8), que se unirn a receptores especficos
expresados en la membrana de los neutrfilos CXCR2(180).
Necrlisis epidrmica txica (NET) o sndrome
de Lyell/sndrome de Stevens-Johnson (SJS)
Dentro de las reacciones no inmediatas a frmacos, las ms
severas son NET/SJS, las cuales son consideradas como la misma
enfermedad compartiendo el mismo mecanismo fisiopatolgico
pero con diferente grado de afectacin cutnea(126).
1317
Aunque los mecanismos fisiopatolgicos que provocan este

tipo de sndromes no se conocen en su totalidad, numerosas evidencias sugieren que es una respuesta inmunolgica a un frmaco la que inicia el proceso. Su patognesis se ha relacionado
con la induccin de apoptosis masiva de queratinocitos mediada
por clulas T. La produccin de dicha apoptosis se ha demostrado que puede estar producida por diferentes mecanismos, va
Fas/Fas ligando(181) o va perforina-granzima B(182). Estudios inmunohistolgicos han mostrado que NET y SJS inducidas por frmacos tienen un infiltrado fundamentalmente compuesto por
CD4, mientras que los linfocitos T CD8 se encuentran en la unin
epidrmica y migrando a la epidermis. Esta subpoblacin de linfocitos T citotxicos es principalmente abundante en los lquidos de ampollas(183,184).
Algunos autores han observado in vivo un aumento de la activacin de los linfocitos T perifricos y de la expresin de CLA
en la fase aguda de la reaccin. Este antgeno media el contacto
celular inicial entre el linfocito y la clula endotelial(185,186) permitiendo la migracin de clulas T CLA+ hacia la piel, esto se acompaa con un incremento paralelo de la expresin de E-selectina
en las clulas endoteliales cutneas. Cuando se determinan los
valores secuenciales de clulas T perifricas CLA+, los niveles ms
altos tienen un cierto retroceso con el empeoramiento de los sntomas cutneos, probablemente debido a que esas clulas proceden de la piel. La expresin de CLA en el infiltrado celular T
cutneo permanece durante un periodo de tiempo ms prolongado, probablemente debido a un trfico continuo hacia la piel
de estas clulas T CLA+ activadas y de sus mediadores solubles(187).
Los linfocitos T implicados en este tipo de sndromes muestran una marcada expresin de IFN- desde los estadios ms precoces de la enfermedad(187), y ciertos autores postulan que este
incremento es capaz de inducir en la membrana del queratinocito la expresin aberrante de HLA-DR y de Fas, provocando su
muerte cuando se une con su ligando Fas-L expresados en los
linfocitos(188,189). Adems, el IFN- aumenta la produccin de TNF lo que tambin sera responsable de la necrosis epidrmica(190).
Por otro lado, se han encontrado elevados niveles de IL-10(191),
la cual puede actuar como factor quimiotctico para los CD8 de
sangre perifrica, as como de IL-18, que es el principal factor
inductor de IFN y que es producido por queratinocitos.
Cuando se comparan los mediadores inflamatorios producidos en el TEN con enfermos quemados que tienen una afectacin cutnea aparentemente similar, se comprueba que en el
TEN existen altas concentraciones de IFN, TNF y Fas y que,
tanto IFN como Fas presentes en el lquido de ampollas, estn
producidos por queratinocitos activados(191).
Sndrome de hipersensibilidad a frmacos (DRESS)
El trmino sndrome de hipersensibilidad se refiere a un tipo
de reaccin idiosincrsica especfica severa. Son reacciones a frmacos que se desarrollan con eosinofilia en el 90% de los casos
y mononucleosis en el 40%. Esta patologa conlleva una aparicin de los sntomas y una evolucin muy tardas, y la manifestacin clnica que presenta es muy fcilmente confundible con
procesos infecciosos, lo que dificulta su diagnstico.
1318
En cuanto a su patofisiologa, este tipo de reacciones tiene

un solapamiento con dos de los subtipos de reacciones tipo IV(129)
ya que se caracterizan por la produccin de eotaxina e IL-5, que
son fundamentales para el reclutamiento de eosinfilos. Tienen,
por tanto, un patrn de citocinas Th2 y de esta forma se enmarcaran dentro de las tipo IVb, pero tambin se ha observado una
produccin elevada de perforina y granzima B por parte de clulas T que contribuyen al dao de clulas epidrmicas, lo que las
incluiran en las reacciones tipo IVc(192,193).
Sndromes rgano-especficos, hepatitis inmunolgica
Durante la biotransformacin de los frmacos por los hepatocitos, se forman reactivos qumicos intermedios que pueden
unirse a protenas celulares formando conjugados estables capaces de desencadenar una respuesta inmune. Durante el recambio de los hepatocitos, sobre todo en aquellos casos en los que
la membrana celular haya sufrido daos, las protenas alteradas
por estos metabolitos intermedios de los frmacos, o bien los
complejos metabolito-proteicos, son fagocitados por las clulas
de Kupffer, procesados y asociados con molculas MHC de clase
II para ser presentados en la superficie de las clulas presentadoras de antgeno (clulas de Kupffer, clulas dendrticas y, bajo
ciertas circunstancias, los propios hepatocitos, que seran capaces de inducir la expresin aberrante de MHC de clase II en sus
membranas) a los linfocitos T CD4+ frmaco-especficos. Alternativamente, los metabolitos reactivos tienen capacidad para
unirse covalentemente a protenas del retculo endoplsmico o
a las propias protenas del citocromo p450 responsables de la
bioactivacin del frmaco. Estos complejos metabolito-protena
se uniran a molculas MHC de clase I y el complejo ntegro sera
entonces expresado en la superficie de los hepatocitos para
ser reconocido por clulas T citotxicas CD8+ frmaco-especficas. Existen numerosas evidencias de la implicacin de ambos
fenotipos linfocitarios en las hepatitis alrgicas, habindose aislado en estos pacientes clones celulares T frmaco-especficos,
tanto del fenotipo CD4+ como CD8+. Adems, se ha demostrado que las isoenzimas de p450 son las protenas diana de los
metabolitos reactivos del cido tienlico y la dihidralazina(194,195).
Una vez activados los linfocitos frmaco-especficos, los mecanismos inmunes que median el dao del hepatocito son diversos y no estn totalmente clarificados. Se ha demostrado la participacin de numerosos inductores de la muerte de los
hepatocitos: de una parte, el Fas-ligand en el curso de un ataque por clulas T, de otra, TNF-, IL-6, NO y especies reactivas
de oxgeno producidas por las clulas de Kupffer.
Patrones Th1/Th2
En el estudio de reacciones adversas a frmacos se ha adoptado una de las definiciones, para las reacciones inmunolgicas
en general y para las reacciones alrgicas en particular, que se
basa en el paradigma Th1/Th2 y que se caracteriza segn la produccin de determinadas citocinas, quimiocinas o incluso de algunos factores de transcripcin(196). Este concepto fue primariamente
establecido en estudios en ratones, proponindose que las clulas Th1 estn implicadas en la respuesta inmunolgica mediada
Clula dendrtica
Clula dendrtica
IL-12
IL-4
Linfocito Th1
Linfocito Th2
Factores de
transcripcin
T-Bet, STAT-6, NF-
GATA-3, STAT-6, NF-AT, C-Maf
Produccin de
citocinas
IL-12, IFN-, TNF-
IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-10
Expresin
receptores de
quimiocinas
CCR5, CXCR3
CCR3, CCR4, CCR8
Respuesta Th1
Respuesta Th2
FIGURA 7. Molculas inflamatorias Th1/Th2.
por clulas, como hipersensibilidad retardada, mientras que las

clulas Th2 proporcionan ayuda en la produccin de anticuerpos(197). Aunque este concepto ha contribuido a un mejor conocimiento de la respuesta inmune, en humanos, estos patrones
no han sido tan claramente definidos y la expresin de citocinas,
quimiocinas, as como de sus receptores, no ha sido demostrada
de forma tan evidente(198), si bien los linfocitos T han sido caracterizados como Th1 cuando expresan un patrn caracterstico de
citocinas IL-12 e IFN, mientras que las Th2 producen IL-4, IL-5,
IL-6 e IL-13. Tambin se ha demostrado un patrn caracterstico
de receptores de quimiocinas los cuales pueden unirse a quimiocinas inflamatorias y algunas de ellas parecen contribuir a la polarizacin de la respuesta inmune. As, CXCR3, CXCR6 y CCR5
se expresan fundamentalmente en clulas Th1 y, por el contrario, las clulas Th2 expresan CCR3, CCR4 y CCR8 (Figura 7). Dicha
polarizacin puede tambin ser observada cuando se analizan
los factores de transcripcin que finalmente van a definir el tipo
de linfocito, siendo el T-bet caracterstico de una respuesta Th1
y se correlaciona ampliamente con los niveles de IFN y, por otra
parte, GATA-3 se relaciona con un patrn Th2(196). Todo esto, adems de un mejor conocimiento del mecanismo fisiopatolgico,
nos permite definir el tipo de reaccin que est teniendo lugar,
aunque, si revisamos los numerosos trabajos realizados al respecto, podemos observar la existencia de ciertas discrepancias,
probablemente debido a diferencias metodolgicas, tanto a nivel
clnico como a nivel de laboratorio(169,199-202). A pesar de ello, el
estudio del balance de citocinas Th1/Th2 est ampliamente usado
en la literatura inmunolgica como una paradigma fundamental
en el avance en este campo(203).
Mecanismos de citotoxicidad y apoptosis
Estos mecanismos, mediados por clulas T, se producen por
la intervencin, por un lado, de grnulos de perforina y granzima B(204) y, por otro, basado en la interaccin del receptor Fas
Hapteno-protena
Clula
presentadora
de antgeno
Linfocito T
CD4
Granzima B
Perforina
IL-12
Apoptosis
Linfocito citotxico
(CD4, CD8)
Fas-L Fas
Apoptosis
Queratinocitos
FIGURA 8. Mecanismo de citotoxicidad en reacciones no
inmediatas.
con su ligando Fas L en las clulas sobre las que se va a intervenir. El primero se desarrolla por exocitosis de grnulos de perforina y granzima B, que son protenas solubles almacenadas en
lisosomas de clulas citotxicas T y NK tras la activacin de los
mismos. La perforina provoca la formacin de poros en la membrana de las clulas diana e induce la muerte celular por choque
osmtico y la granzima B, que penetra a nivel intracelular a travs de estos poros, inicia una cascada de proteasas en el citoplasma que culmina en la degradacin y fragmentacin del ADN
con la consiguiente muerte celular. Aunque en un principio se
indic que slo las clulas CD8 estaban implicadas en las respuestas citotxicas, se ha demostrado, en erupciones cutneas
por frmacos, que las clulas CD4 tambin pueden contener perforina y producir citotoxicidad(175). Adems se ha observado, en
este tipo de reacciones medicamentosas, un aumento de la expresin in situ de IL-12, potente estimulador y factor de maduracin para clulas citotxicas y NK, que se produce fundamentalmente por macrfagos y clulas dendrticas(175). El otro mecanismo
de apoptosis incluye una interaccin ligando-receptor. El receptor de apoptosis Fas est generalmente presente en clulas epidrmicas y, aunque su ligando, Fas-L, puede tambin detectarse,
ste se encuentra en niveles bajos. Durante NET se ha demostrado que, tanto el ligando como el receptor, se sobreexpresan,
lo que puede explicar la muerte masiva de queratinocitos. Este
proceso de apoptosis es generalmente un mecanismo de control mediado por la presencia de linfocitos activos en niveles excesivos, especialmente contra antgenos propios(200) (Figura 8).
Trfico y reclutamiento a la piel
La mayora de las reacciones no inmediatas afectan a la piel
y, aunque la razn para ello se desconoce, adems muestran
una gran variedad de manifestaciones clnicas. Estos hechos parecen ser el resultado de un reclutamiento diferencial de linfocitos T antgeno-especficos por la expresin diferencial de recep-
1319
tores de quimiocinas y marcadores de homing cutneo y que

stos, a su vez, produzcan e induzcan a la produccin de distintas quimiocinas que van a generar el reclutamiento otras subpoblaciones celulares que van a jugar un papel importante en
este tipo de reacciones(198). En este sentido, se ha observado que
existen unos niveles elevados de la expresin de CLA en clulas T activadas en reacciones adversas a frmacos con base inmunolgica tanto en sangre perifrica como en piel y, dentro de
stas, tanto de biopsias cutneas como de lquido de ampollas(185). Otros trabajos han mostrado que las clulas T que muestran el receptor CLA en superficie expresan, adems, receptores
de quimiocinas que se han relacionado con el reclutamiento a
la piel como son CCR4 y CCR10(205-207) y un incremento de la
produccin de la quimiocina CCL27 por parte de los queratinocitos, que se correlaciona con la expresin de su receptor CCR10
en linfocitos T memoria y, ms an, con la severidad de la patologa(207) por lo que, en la actualidad, a este receptor de quimiocina se le est dando un papel ms bien efector que de homing.
Aunque existen quimiocinas que estn presentes de forma constitutiva, cuya funcin es la de vigilancia inmunolgica(208), la
mayora de ellas se producen en respuesta a seales locales tales
como citocinas inflamatorias, patgenos y otros agentes fsicoqumicos(198). Otras actividades de la quimiocinas incluyen la
modulacin de las funciones efectoras de los leucocitos como
citotoxicidad, liberacin de mediadores y produccin de citocinas. stas son capaces de producir proliferacin y diferenciacin
de clulas inmunes(209,210).
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Introduccin, conceptos generales, epidemiologa.

Fisiopatologa: los frmacos como antgenos

HISTORIA DEL ESTUDIO DE LA ALERGIA

cesariamente este escrito, resear acontecimientos referidos a

Introduccin, conceptos generales, epidemiologa. Fisiopatologa: los frmacos como antgenos

No hay prcticamente ningn grupo de trabajo de nuestro

Reacciones alrgicas inducidas por frmacos

mencionado Rodrguez Lzaro publica Alergia a analgsicos del

autor y su grupo, el asunto era importante y el alerglogo tena

Introduccin, conceptos generales, epidemiologa. Fisiopatologa: los frmacos como antgenos

que lo efecte. El poco rendimiento de los tests habituales hace

derado como un problema de salud pblica y slo si se asuma

Reacciones alrgicas inducidas por frmacos

Es despus de 1985 cuando al AM se expande de un modo

ALERGIA A MEDICAMENTOS: INTRODUCCIN

Introduccin, conceptos generales, epidemiologa. Fisiopatologa: los frmacos como antgenos

Una reaccin adversa puede ocurrir en cualquier persona,

Reacciones alrgicas inducidas por frmacos

Introduccin, conceptos generales, epidemiologa. Fisiopatologa: los frmacos como antgenos

bolitos. Una reaccin pseudoalrgica es clnicamente similar pero

algunos frmacos pueden unirse o ligarse directamente a los

Reacciones alrgicas inducidas por frmacos

poseen inmunoglobulinas especficas y/o linfocitos sensibilizados a dicho antgeno.

mientras que la administracin oral o inyectable no parece que

Dosis, duracin y nmero de tratamientos previos

Introduccin, conceptos generales, epidemiologa. Fisiopatologa: los frmacos como antgenos

tes con sospecha de reaccin alrgica a medicamentos de uso

EPIDEMIOLOGA DE LAS REACCIONES ALRGICAS

Reacciones alrgicas inducidas por frmacos

ciones sobre poblaciones especficas, enfermos en urgencias,

En el estudio prospectivo realizado en Singapur por Thong,

Introduccin, conceptos generales, epidemiologa. Fisiopatologa: los frmacos como antgenos

que acude a una consulta especializada de alergologa, el 12,63%

Estos datos deben ser interpretados de forma cautelosa, ya

FISIOPATOLOGA. LOS MEDICAMENTOS COMO

Reacciones alrgicas inducidas por frmacos

> 1-72 horas

Th2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13)

Th1 (IFN, IL-2, IL-12)

FIGURA 1. Clasificacin de reacciones adversas a frmacos.

la enfermedad del suero y otras manifestaciones pueden ser

Introduccin, conceptos generales, epidemiologa. Fisiopatologa: los frmacos como antgenos

tacin antignica. Hoy en da no se conocen en profundidad los

Reacciones alrgicas inducidas por frmacos

Haptenos antgenos incompletos

Hapteno-protena antgeno completo

pletos debido a que no son reconocidos por el sistema inmune

Introduccin, conceptos generales, epidemiologa. Fisiopatologa: los frmacos como antgenos

cionado anteriormente, slo unos pocos frmacos entre los que

Reacciones alrgicas inducidas por frmacos

FIGURA 5. Produccin de anticuerpos IgE.

cos. La unin de la IgE a estos receptores es reversible, tiene una

Introduccin, conceptos generales, epidemiologa. Fisiopatologa: los frmacos como antgenos

IgE. Los mastocitos son muy abundantes en piel, timo, tejidos

FIGURA 6. Mecanismo de reaccin inmediata.

darios de los centros germinales de ndulos linfoides y bazo.

Mediadores de nueva sntesis

Reacciones alrgicas inducidas por frmacos

Introduccin, conceptos generales, epidemiologa. Fisiopatologa: los frmacos como antgenos

vidad cruzada a varias penicilinas, se ha realizado un seguimiento

que el mecanismo patognico est mediado por clulas T. Las

Reacciones alrgicas inducidas por frmacos

Aunque los mecanismos fisiopatolgicos que provocan este

Introduccin, conceptos generales, epidemiologa. Fisiopatologa: los frmacos como antgenos