Você está na página 1de 9

Qumica Farmacutica?

Qumica
Farmacutica

Qumica Farmacutica?

Qumica Teraputica, Qumica Medicinal e


Farmacoqumica. Antigamente conhecida
como Farmcia Qumica.

Qumica Farmacutica?

Definies

Qumica Farmacutica: a cincia que procura descobrir e desenvolver

QUMICA FARMACUTICA

(design) novos qumicos que possam ser teis como medicamentos.

Pode envolver a sntese, ou o estudo da relao entre a estrutura e atividade


biolgica, podendo elucidar a interaco entre o composto e o stio alvo.

Utiliza conhecimentos de qumica, bioqumica, biologia celular e


farmacologia.

Conceito
Grupo farmacofrico
Relao estrutura atividade
Interao frmaco - receptor

I FASE FARMACUTICA
Desintegrao da forma farmacutica
Dissoluo da substncia ativa

DOSE
FORMA

Frmaco disponvel para


absoro (Disponibilidade
farmacutica)

Frmaco disponvel
para ao
(Disponibilidade
biolgica)

A) Modificao das propriedades fsico-qumicas

II FASE
FARMACOCINTICA

III FASE
FARMACODINMICA

B) Melhoramento da biodisponibilidade
C) Reduo da toxicidade

INTERAO FRMACO RECEPTOR

EFEITOS

Absoro
Distribuio
Metabolismo
Excreo

Figura 1 Fases importantes da ao dos frmacos.


Fonte Korolkovas, Burckhalter, 1988.

Classificao dos medicamentos


O frmaco

torna-se medicamento aps a formulao

adequada (i.e. a forma de dosagem)

Por efeito farmacolgico: Ex: analgsicos; anti-psicticos; antihipertensivos; antiasmticos; antibiticos, etc.

Por estrutura qumica: tm em comum a mesma estrutura; ex:

Existem formas de dosagem de aplicao :

penicilinas, barbitricos, opiceos, esterides, catecolaminas, etc.

Por sitio alvo: so compostos que atingem o mesmo sistema no corpo,

oral, sublingual, ocular, nasal e auricular

parenteral (via parentrica; injetveis), intramuscular,

usualmente envolvem um mensageiro qumico;

Por sitio de ao: so agrupados de acordo com enzima ou receptor

intravenosa, epidural e subcutnea

com o qual interagem.

Descoberta
Frmacos

Desenvolvimento

de

Escolha da doena

2.

Escolha do alvo do frmaco

3.

Identificar os bioensaios

4.

Encontrar o composto condutor

5.

Isolar e identificar o composto condutor se necessrio ou seja, determinar a sua


estrutura

6.

Identificar a relao entre a atividade e a estrutura (REA)

7.

Melhorar as interaces com o alvo

8.

Melhorar as propriedades farmacocinticas

9.

Estudo do metabolismo do frmaco

Se o mecanismo de atuao do frmaco a nvel molecular pouco

10.

Frmaco patenteado

conhecido, a pesquisa do frmaco centra-se no composto condutor;

11.

Testes de toxicidade

12.

Processo de design e manufaturao

13.

Ensaios clnicos

14.

Mercado do medicamento

15.

Fazer dinheiro

Antes do Sculo XX a medicina consistia em ervas e poes. A partir do


meio do sc XIX

houve esforos no sentido de isolar e purificar os

compostos. Apareceu a indstria farmacutica.

Aps esse perodo passa a haver um esforo no sentido de sintetizar os


princpios ativos isolados e inclusive melhor-los.

Passos do processo da descoberta e desenvolvimento de


um frmaco
1.

Introduo

retal ou vaginal

Se j conhecido a nvel molecular e celular o sitio alvo, ento


possvel desenhar o frmaco que vai interagir com ele. A investigao
neste caso orientada pelo alvo.

Escolha da doena

Escolha do alvo do frmaco

A indstria farmacutica concentra-se na procura de um novo

Definir se o alvo : uma enzima, um cido nucleico ou um

frmaco ou em melhorar os j existentes;

Os projetos de investigao tendem

receptor ?
a ser direcionados a

Depois: desenhar uma molcula para o receptor ou o

frmacos utilizados no 1 Mundo, uma vez que a que se centra

inibidor para a protena.

o poder econmico;

As doenas mais em voga so: enxaquecas, depresses, lceras,


obesidade,

gripe,

cancro

doenas

cardiovasculares.

Atualmente a malria tambm uma doena alvo de


investigao devido ao turismo para stios exticos.

Descoberta dos stios alvos das drogas

Identificar os bioensaios

No passado, a descoberta dos stios alvos era feita depois de saber qual que era o frmaco

eficaz.

Hoje em dia isto acontece?

Escolher o melhor teste: deve ser simples, rpido e permite


tirar concluses, dado que elevado nmero de compostos

Ex1: Enzimas descobertas recentemente como as caspases, tornaram-se alvo. Caspases so


responsveis pela hidrlise de protenas (envolvidas na reparao e regulao do ciclo

vo ser analisados.

celular) celulares e tm um a papel importante na inflamao e na morte das clulas.


Agentes que promovem a atividade destas enzimas podem ser importantes no tratamento
de doenas autoimunes e infeces virais. Agentes que as inibem so importantes nas
doenas degenerativas e aps enfartes.

Os testes podem ser

in vitro (clulas isoladas, tecidos, enzimas ou receptores) ou

in vivo (em animais).

Ex2: Escolher o alvo especifico para a espcie: Ex: parede celular nas bactrias (penicilina);
flagelo no protozorio que causa a doena do sono; enzimas so estruturalmente diferentes
no homem e nos micrbios.

Desvantagens dos testes in vivo:

Testes in vivo

H que induzir a doena no animal de modo produzir sintomas


observveis. Esse animal depois tratado com o frmaco em estudo com o
objetivo de aliviar os sintomas;

1.

Envolve o animal;

2.

Problemas de farmacocintica

3.

Os resultados obtidos podem ser enganadores e

Nos animais transgnicos usados nestes testes parte dos seus genes so
substitudos

por

genes

humanos.

So normalmente

ratos

difceis de racionalizar;

ou

camundongos. Estes ganham a capacidade de sintetizar o receptor ou o


enzima ou alternativamente pode tornar-se susceptvel a uma doena

4.

Resultados diferentes podem ser observados em


diferentes animais.

particular.

Testes in vitro

Pesquisa na natureza

So usados tecidos especficos, clulas ou enzimas.

Inibidores de enzimas so testados em solues da enzima;

Frmacos so testados em tecidos isolados que expressam na sua

muitas vezes completamente nova. difcil de sintetizar sendo


necessrio a sua extraco a partir da fonte natural - o processo

superfcie o receptor. Ex: broncodilatores so testados no msculo liso

lento e caro. vantajoso a sntese de anlogos mais simples.

traqueal para ver se h contraco;

A afinidade dos receptores ao frmaco pode ser feita fazendo a

marcao radioativa do frmaco.

Normalmente os produtos naturais tm uma estrutura complexa e

Ex: anti-malria artemisinina

Gene que codifica o enzima ou receptor clonado e depois expresso


em clulas de levedura ou de Escherichia coli ou em clulas tumorais.

Compostos condutores extrados das plantas

Temos vrios: morfina, cocana, quinina, nicotina, muscarina, etc. Alguns so

Compostos sintetizados por bactrias e fungos


-

So normalmente utilizados como antibiticos.

usados como frmacos (morfina e quinina) enquanto outros so usados como

base para a sntese de outros frmacos (anestsicos locais). Recentemente


temos o taxol (anti-cancerigeno) extrado da rvore de teixo e a artemisinina
(anti-malria) a partir da uma planta chinesa.

Levostatina isolada do Aspergillus terreus, faz baixar o colesterol

Ciclosporina isolada do fundo Tolypocladium inflantum no solo

O taxol obtido na casca do Teixo, onde a


extrao varia entre 40 a 165 mg/Kg.

usado como supressor da resposta imunitria a quando dos


transplantes.

Para se obter 1 Kg de taxol, necessria,


em mdia, 3 mil rvores.
Por este motivo, h necessidade de
criao laboratorial atravs de sntese.
Taxol

Compostos do mundo martimo

Esponjas e os corais tm capacidade de produzir compostos com


propriedades anti-inflamatrias, anti-virais e anti-cancergenas.

Novos frmacos a partir dos j existentes


1.

Modificando a estrutura de modo a evitar os problemas com


a patente, mas mantendo ou aumentando a atividade
teraputica. Exs:.

A curacina A obtida do Cianobacterium marinho tem

NH2

actividade anti-tumoral.

N
N
EtO2C
NH

CH3
OMe

N
H

CO2H

Cilazapril (Roche)

H3C

HN
EtO2C

CO2H

EtO2C

N
H

N
O

CO2H

Enapril (Merck)
Lisinopril (Merck)

CH3
H

Novos frmacos que mimetizam os ligandos naturais

Ex1: os neurotransmissores adrenalina e noradrenalina foram o

Descobertas por acaso


Gs mostarda usado na 2 guerra mundial, usado na leucemia uma

1.

ponto de partida para o desenvolvimento do b-agonistas

vez mata as clulas brancas do sangue;

adrenergicos como o salbutamol e dobutamina;


Cl
OH

H OH
NHR

HO
HO

H
N

HO

OH
HOH2C

CH3

HO

HO

CH3
CH3
CH3

Usado no
tratamento da
asma

Usado no choque cardiognico:


Falha do bombeamento cardaco,
com hipotenso

Cl

Trabalhadores na indstria de explosivos usam o TNT que causa

2.

dilatao dos vaso sanguneos. Frmacos foram desenvolvidos no

Salbutamol

Dobutamina

R = H, Noradrenalina
R = Me, Adrenalina

H
N

tratamento da angina de peito.


Trabalhadores na indstria da borracha: Dissulfiram evita a

3.

oxidao normal do lcool, sendo portanto usado no tratamento do

alcoolismo crnico.

CH3

S
H3C

CH3

H3C

Dissulfiram

Relao estrutura-atividade

Isolamento e purificao do composto

A partir da natureza ou da sntese;

A facilidade destes procedimentos depende da estrutura do

importantes na ligao ao receptor ou enzima;

composto, da sua estabilidade e da sua quantidade;

A grande variedade de tcnicas cromatogrficas facilita este

Se a

atividade do composto diminuir com a remoo de

Determinao da estrutura

Isto envolve um procedimento geral: sntese da


molcula fazendo variar os grupos funcionais.

procedimento.

Busca saber quais os grupos funcionais que so

grupo funcional significa que ele determinante a sua

O uso dos diferentes tipos de RMN, o infravermelho, a

presena na molcula para a atividade biolgica.

espectrometria de massa e cristalografia por raio-X permite


chegar at estrutura inequvoca do composto

importantes para a sua atividade biolgica.

Grupos funcionais existentes nos frmacos

Grupos

funcionais

hidroxilas:

formam

ligaes

de

hidrognio.

Desaparecem ou tornam-se mais fracas quando o grupo transformado

Regio Farmacofrica: so os grupos funcionais que so

O design do medicamento feito com os objetivos:

num ester.

Aumentar a atividade (aumentar as interaes);

Grupos funcionais amino: formam ligaes de hidrognio e inicas (as +

Reduzir os efeitos secundrios (aumentar a seletividade);

importantes). Transformam-se em amidas.

Ser administrado ao doente de uma forma fcil e eficiente;

Anis aromticos: esto envolvidos em interaes de Van der Waals

Facilitar a sua sntese

Duplas ligaes: esto envolvidos em interaes de Van der Waals.

Dimimuir a toxicidade

As cetonas: esto envolvidos em ligaes de hidrognio e interaes

Diminuir custos

dipolo-dipolo.

As amidas: esto envolvidos em ligaes de hidrognio.

Design do frmaco em termos de farmacocintica: fazer


com que o frmaco ultrapasse as barreiras existentes no corpo
e chegue at ao alvo.

Patentes:

Desenvolvimento de Frmacos

Permite industria que fabricou e descobriu o

Agncias reguladoras

medicamento a sua comercializao exclusiva durante

Resoluo CNS 251/97

Processo de pesquisa e desenvolvimento de

uma serie de anos (cerca de 20 anos). 6-10 anos da

patente so perdidos nos testes do frmaco, testes


clnicos e burocracia envolvida na sua provao.

frmacos

Descoberta de novos compostos-prottipos

Otimizao do composto-prottipo

Estudos pr-clnicos

Desenvolvimento de Frmacos

Desenvolvimento de Frmacos

Estudos pr-clnicos

Estudos pr-clnicos

Os estudos pr-clnicos tm como objetivo principal a

Neste estgio torna-se importante ainda, a avaliao dos

avaliao farmacolgica em sistemas in vitro e em animais

efeitos do composto sobre a fertilidade e a reproduo,

in vivo para a obteno do maior conhecimento possvel

testes

acerca das propriedades e dos efeitos adversos do

carcinogenicidade (Quadro 2).

de

teratogenicidade,

mutagenicidade

frmaco em desenvolvimento.

Desenvolvimento de Frmacos
Estudos pr-clnicos

De acordo com o artigo 52 as normas do Conselho


Nacional de Sade (CNS), toda pesquisa em que o ser
humano for submetido a estudos pr-clnicos:

1. Os estudos devem ser planejados de maneira a obter o


mximo de informaes, utilizando-se o menor nmero
possvel de animais;
2. Todos os animais utilizados devem ser criados em
biotrios que assegurem boa qualidade;
3. Os estudos pr-clnicos devem ser realizados em trs
espcies de mamferos, sendo pelo menos uma no roedor;

Estudos pr-clnicos

Desenvolvimento de Frmacos
Estudos pr-clnicos

De acordo com o artigo 52 as normas do Conselho


Nacional de Sade (CNS), toda pesquisa em que o ser
humano for submetido a estudos pr-clnicos:
4. Os animais devem pertencer a linhagens bem definidas,
evitando-se cepas com caractersticas genticas especiais;
5. Deve-se utilizar igual nmero de machos e fmeas;
6. Para os estudos agudos deve-se utilizar pelo menos duas
vias de administrao;
7. A investigao toxicolgica pr-clnica de um
medicamento deve incluir estudos de toxicidade aguda,
toxicidade de doses repetidas, toxicidade subcrnica e
toxicidade crnica.

Nos testes de toxicidade aguda o animal exposto a uma nica


dose do medicamento ou a doses fracionadas, de tal forma que
o perodo total de administrao no exceda 24 horas.
Devem ser planejados de tal modo que seja possvel obter:
a) Um ndice de letalidade (no necessariamente com alto nvel
de presso estatstica);
b) O modo pelo qual o medicamento induz agudamente a
morte;
c) Estabelecer uma relao quantitativa entre as doses
administradas e os sinais de toxicidade, incluindo-se alteraes
de peso corporal e consumo de alimentos, observaes
comportamentais, bioqumicas (sangue e urina), hematolgicas
e histopatolgicas;

Estudos pr-clnicos

Estudos pr-clnicos

Nos testes de toxicidade aguda:

d) Todos os animais que morrem devem ser necropsiados e os


demais devem ser submetidos a eutansia e necropsia at o
final do perodo de observao;

Nos testes de toxicidade de doses repetidas o medicamento


administrado a intervalos regulares, por um perodo
mnimo de 14 dias. Deve-se utilizar trs nveis de doses
espaadas geometricamente, sendo a menor correspondente
maior dose que no produz efeitos detectveis aps uma
nica administrao (CNS, 1988).

Nos estudos de toxicidade subcrnica:


c) Se nos estudos crnicos o frmaco adicionado ao
alimento ou a gua, deve-se assegurar sua estabilidade
nestas condies; ajustando as concentraes no alimento
ou na gua, de modo a manter as doses dirias
administradas constantes em relao ao peso do animal
(CNS, 1988).

e) O perodo de observao ideal devem ser de 14 dias e nunca


inferior a sete;
f) Grupos controles devem ser realizados (animais injetados
apenas com o veculo e animais no tratados) (CNS, 1988)

Estudos pr-clnicos

Nos estudos de toxicidade subcrnica o medicamento


administrado a intervalos regulares por um perodo mnimo
de 30 dias e o protocolo de administrao das doses
similar ao teste de toxidade de doses repetidas.

a) A avaliao deve ser a mais ampla possvel incluindo-se


necessariamente observaes comportamentais, perfil
bioqumico (sangue e urina), alteraes hematolgicas e
histopatologia;

Estudos pr-clnicos

Nas avaliaes de toxicidade crnica o medicamento


administrado a intervalos regulares, por um perodo mnimo
de 90 dias, seguindo os mesmos critrios da toxicidade
subcrnica. A durao dos estudos pr-clnicos de cada
medicamento est relacionada ao tempo previsto para o seu
uso teraputico (CNS, 1988).

a) Fase I - avalia a tolerncia em seres humanos e


determina a posologia segura.

Nesta fase utilizam-se frmacos qumicos ou biolgicos


novos, pela primeira vez administrados a seres humanos
hgidos.

A fase I inicia-se com a administrao de uma pequena dose


de um agente experimental administrado a poucos
voluntrios, trs ou mais indivduos, podendo chegar at 80.

Os voluntrios so monitorados por 24 horas, j que se


busca avaliar os efeitos das primeiras doses (estabelecer a
faixa de dose tolerada, de nica a mltiplas doses, ou seja,
dose segura e posologia).

b) Sempre que possvel a escolha da espcie para os estudos


subcrnicos e crnicos deve levar em conta a semelhana
farmacocintica com o ser humano;

Estudos clnicos

Estudos clnicos

Os estudos clnicos correspondem pesquisa conduzida em


pacientes, ou em voluntrios sadios, usualmente, destinada a
avaliar um novo tratamento.

Estudos clnicos

Estudos clnicos

b) Fase II - estuda a eficincia teraputica, intervalo de dose,


cintica e metabolismo.

Um pequeno nmero de indivduos com ateno especfica


selecionado - 100 a 300 pacientes (ou mais), subdivididos
em IIa e IIb.

O estudo IIa caracteriza-se por ser realizado em populao


selecionada de pacientes, e tem por objetivo avaliar vrios
aspectos de segurana e eficcia (curva dose-resposta, tipo
de paciente, frequncia da dose, etc).

Os estudos IIb avaliam a eficcia e a segurana do


medicamento em teste nos pacientes com a doena a ser
tratada, diagnosticada ou prevenida.

d) Fase IV - Depois de comercializado, o medicamento


continua a ser estudado - Farmacovigilncia
A fase IV de responsabilidade do rgo regulamentador e
o estudo do uso do frmaco na prtica mdica.
Esta vigilncia aps a comercializao, que ocorre aps a
aprovao da ANVISA
Nessa fase, podem ser descobertos novos efeitos
teraputicos ou txicos, incluindo efeitos a longo prazo ou
raros que no eram discernveis em pequeno grupo de
indivduos.
A importncia da farmacovigilncia pode ser exemplificada
pelos inmeros frmacos que foram introduzidos na
teraputica e, posteriormente, por razes de toxicidade
foram retirados.

c) Fase III - estudos de eficcia comparativa, consistem do


aumento da amostragem e diversificao da gama de
pessoas nos testes.
Nesta fase so includos tratamentos mais prolongados com
o composto, cerca de seis a 12 meses, visando a flexibilidade
na dosagem, bem como a coleta de dados sobre a segurana
e eficcia do mesmo.
O medicamento em estudo administrado a uma populao
de pacientes muito prxima daquela a que se destina aps a
sua comercializao.
usam grupos-controle que tm placebo como agente
comparativo e podem impor que os pacientes faam uso da
terapia padro.
Estudos so multicntricos internacionais,

Estudos clnicos

Fases de Desenvolvimento - Testes clnicos

Fase IV