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CONCEPTOS
BSICOS Y ACTITUD A SEGUIR
POR EL PEDIATRA
MT Giner Muoz
Seccin de Alergia e Inmunologa Clnica. Hospital San Juan de Dios. Barcelona.
Giner Muoz MT. Alergia a medicamentos. Conceptos bsicos y actitud a seguir por el pediatra.
Protoc diagn ter pediatr. 2013;1:1-24
RESUMEN
La alergia a medicamentos se manifiesta con cuadros clnicos de gran polimorfismo y la edad
peditrica no es diferente en esto. La frecuencia de la alergia a medicamentos aumenta con
la exposicin a frmacos; a pesar de la escasez de datos estadsticos, se acepta que es menor
en el nio que en el adulto.
Los mtodos diagnsticos para confirmar la sospecha clnica son pocos, en reacciones inmediatas apenas disponemos de mtodos in vitro fiables para unos pocos frmacos y tampoco
se dispone para muchos de concentraciones validadas para las pruebas cutneas. Adems,
tanto los exmenes de laboratorio como las pruebas cutneas se negativizan con rapidez. En
las reacciones retardadas an contamos con menos mtodos para el uso clnico.
As, hay que recurrir a menudo a la prueba de exposicin controlada (PEC), que no deja de
presentar riesgos. Los sntomas clnicos de la reaccin y su cronologa son datos imprescindibles para catalogar el tipo de reaccin y programar su estudio.
Se describe la fisiopatologa, la clnica y el enfoque diagnstico de la alergia a medicamentos de
forma que facilite al pediatra la prctica diaria, al paciente una mejor orientacin, y al especialista
algo que echa a menudo en falta: una correcta descripcin clnica de la reaccin sospechosa.
TIPOS DE REACCIONES ADVERSAS
A MEDICAMENTOS
Las mayora de las reacciones adversas frmacos no son alrgicas y tienen relacin con las
acciones farmacolgicas del medicamento.
Una reaccin de hipersensibilidad debe tener
unas caractersticas independientes de las acciones propias del medicamento, dependientes de una respuesta anmala del paciente.
La mayora de las reacciones adversas a medicamentos no responden a mecanismos inmunolgicos, se relacionan con los efectos farmacolgicos conocidos del frmaco y por ello son
previsibles. Este tipo de reacciones se denomi1
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nan de tipo A, son las ms frecuentes y corresponderan al 85-90% del total de las reacciones adversas.
incluso infrateraputicas. En las idiosincrsicas, las reacciones son cualitativamente distintas de la toxicidad conocida del frmaco y
pueden deberse a alteraciones genticas en el
paciente y, a pesar de que hay algunos ejemplos bien descritos, como las anemias hemolticas por primaquina en deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, sus mecanismos
no son bien conocidos.
Las reacciones por hipersensibilidad a medicamentos de tipo inmune2 pueden ser mediadas
por inmunoglobulina E, o responder a otros
mecanismos inmunes (Figura 1).
EPIDEMIOLOGA
La prevalencia real de la alergia a medicamentos es mal conocida, la mayora de autores
aceptan porcentajes entre el 6 y el 10% de las
reacciones adversas a frmacos1. Los estudios
realizados se han llevado a cabo predominantemente en medio hospitalario, lo que ya supone un sesgo importante. En edad peditrica
se supone baja, menor que en el adulto, y an
peor conocida.
Demoly, basndose en datos publicados, estima que las reacciones adversas a frmacos podran afectar al 10-15% de los pacientes hospitalizados y las reacciones por hipersensibilidad
representaran un tercio de estas, aunque en la
mayora de los casos no se comuniquen.
En las reacciones por intolerancia, los pacientes presentan reacciones txicas predecibles
frente a uno o varios frmacos, a dosis bajas o
Sexo femenino: por motivos mal conocidos, las mujeres tienden a presentar con
mayor frecuencia que los hombres alergia a
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Figura 1.
HIPERSENSIBILIDAD A FRMACOS
Hipersensibilidad no inmune
Alergia a frmacos
(hipersensibilidad inmune)
Intolerancia
Anafilaxia
Broncoespasmo
Rinitis
Conjuntivitis
Urticaria/angioedema
Idiosincrasia
R. hematolgicas
Enfermedad del suero
Lupus inducido por frmacos
Dermatitis de contacto
Eritema multiforme
Exantema maculopapuloso
Exantema fijo pigmentario
Sndrome de Stevens-Johnson/Necrolisis epidrmica txica
Vasculitis
Pustulosis exantemtica generalizada aguda
R. organoespecficas
El trmino alergia a mltiples medicamentos debe aplicarse a personas que han experimentado reacciones inmunolgicas (de
cualquier tipo de Gell y Coombs) bien documentadas frente a dos o ms frmacos no
relacionados qumicamente, y parece relacionarse con un aumento de la capacidad
de respuesta de sus clulas T frente a sustancias farmacuticas4.
Las reacciones no inmunes frente a antiinflamatorios no esteroideos (AINE), pueden aparecer en AINE sin relacin estructural entre s,
ya que el mecanismo que las produce est en
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Edad: la edad no es un factor de riesgo independiente para la alergia a medicamentos, pero los datos se confunden dados los
diferentes patrones teraputicos usados en
las distintas edades.
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Hay algunos compuestos de bajo peso molecular que tienen mltiples recurrencias de un
nico eptopo y pueden actuar como alrgenos: los ejemplos ms conocidos son la carboximetilcelulosa (estabilizante en inyectables) y algunos compuestos de amonio
cuaternario usados en la induccin anestsica
como bloqueantes neuromusculares (succinilcolina, vecuronio, atracurio)7.
Metabolitos reactivos
Frmacos que en su forma original no son
reactivos con macromolculas pueden hacerse reactivos tras su metabolizacin en el organismo. El metabolismo de los frmacos se realiza principalmente en los hepatocitos a travs
de las enzimas asociadas al citocromo P450.
Haptenos
Algunos frmacos, si no se detoxifican adecuadamente, pueden actuar como haptenos
al unirse con protenas intracelulares o secretarse (en este caso se denominan prohaptenos) y contactar con clulas presentadoras de
antgeno estimulando las clulas T y estas
pondrn en marcha una respuesta celular o
mediada por anticuerpos.
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El medicamento, o parte de l, puede interactuar directamente con un receptor de las clulas T (TCR), o las con molculas HLA (p-i HLA):
metabolismo, como por ejemplo el sulfametoxazol y la carbamazepina. Esta superposicin de mecanismos puede dar lugar a un cuadro clnico mixto e imitar a una gran variedad
de enfermedades, dificultando el diagnstico.
p-i TCR: si el frmaco interacciona con determinados TCR, ante una segunda interaccin
con el TCR y las molculas MCH de las clulas presentadoras de Ag, dar lugar a proliferacin celular, produccin de citocinas y citotoxicidad por las clulas T estimuladas.
p-i HLA: en el modelo de HLA p-i, un frmaco se une preferentemente a una molcula
de HLA-determinado. Esto explica la fuerte
asociacin para algunos alelos HLA de algunas reacciones de hipersensibilidad a frmacos10. Las clulas T son tolerantes solo a
los pptidos MHC a los que estaban expuestas durante su desarrollo en el timo, y
el conjunto de los pptidos modificado
puede ser interpretado como extrao por
las clulas T.
Cronolgica
Entre los medicamentos que tienen esta capacidad de interaccin se encuentran el sulfametoxazol, la lamotrigina, la carbamazepina, el
alopurinol, el abacavir, la lidocana y la mepivacana. Este mecanismo, sospechado a finales de los 90, podra estar implicado en reacciones de hipersensibilidad inducida por
frmacos y como reacciones exfoliativas graves, como el sndrome de Stevens-Johnson11
(tipo IVb, IVc de la clasificacin de Gell y
Coombs).
Los frmacos pueden generar repuestas inmunes por varios mecanismos simultneamente,
pueden estimular repuestas por interaccin
farmacolgica y actuar como haptenos tras su
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Los frmacos causan con ms frecuencia reacciones de los tipos I y IV, la mayora de ellos
causan solo un tipo de reaccin, pero algunos
como la penicilina pueden causar reacciones
de todos los tipos:
Tipo I: inmediatas, mecanismo mediado
por IgE.
Tardas: la mayora de las reacciones tardas suelen aparecer entre seis horas tras la
exposicin y en general despus de unos
das de tratamiento, incluso despus de haber cesado este. Algunas reacciones tardas
pueden iniciarse despus de varias semanas de tratamiento continuo, por ejemplo
en el sndrome de hipersensibilidad inducida por frmacos.
A pesar de los conocimientos posteriores, sobre la patognesis de las reacciones por hipersensibilidad y los posibles solapamientos de
los mecanismos que las desencadenan, la antigua clasificacin de Gell y Coombs sigue
siendo til.
Clsicamente, las reacciones inmunes se dividen en cuatro categoras (I, II, III y IV), segn la
clasificacin de Gell y Coombs, pero esta se
origin antes de conocer los tipos de las clulas T, de modo que posteriormente las reacciones de tipo IV se subdividieron en subtipos IVa,
IVb, IVc y IVd.
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Estos mediadores ponen en marcha las manifestaciones clnicas, siendo las ms comunes
el prurito, la urticaria y el angioedema, que
pueden presentarse simultneamente. Si el
edema afecta a la laringe puede causar dificultad respiratoria con disfona, estridor y en raras ocasiones asfixia; y tambin broncoespasmo, sntomas digestivos y/o hipotensin.
Las reacciones de tipo I se presentan rpidamente tras la exposicin al frmaco, influyendo en su cronologa la va de administracin.
Por va endovenosa, los sntomas se pueden
manifestar en segundos o minutos (3-30 minutis), y por va oral desde pocos minutos en
ayunas, hasta 10-60 minutos si se toma el frmaco despus de comer.
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En edad peditrica, los frmacos ms frecuentemente implicados son los anticomiciales (carbamazepina, fenitona, fenobarbital...). Otros frmacos tambin implicados
son minociclina, alopurinol, dapsona, abacavir, y nevirapina.
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Sndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrolisis epidrmica txica (TEN): son reacciones con mortalidad elevada y se caracterizan por fiebre alta, lesiones bullosas
mucocutneas, con necrosis y despegamiento de la epidermis. En la exploracin el
signo de Nikolsky es positivo. En el SJS se
pueden ver lesiones atpicas en diana,
pero no las lesiones tpicas del eritema
multiforme minor.
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caracteriza por placas eritematosas con un centro grisceo, o con bullas francas. Las lesiones
recurren exactamente en el mismo lugar y desarrolla hiperpigmentacin postinflamatoria.
En la historia clnica se deben recoger de forma sistemtica y fidedigna los sntomas y signos clnicos y su cronologa y esta es tarea del
mdico que atiende la reaccin sospechosa.
Historia clnica
DIAGNSTICO
Nombre comercial y presentacin del frmaco o frmacos implicados (tener en
cuenta los medicamentos que el paciente
puede haber tomado sin prescripcin mdica).
El diagnstico se basa en cuatro pilares, la historia clnica, las pruebas in vitro e in vivo, y la
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Marcadores de anafilaxia:
Triptasa: es detectable varias horas despus de producirse una reaccin anafilctica y ser liberada por mastocitos y
basfilos, a diferencia de la histamina,
cuya elevacin en sangre es muy fugaz.
Aun as, la determinacin de triptasa
suele realizarse en reacciones intrahospitalarias.
Cualquier elevacin de la triptasa es sugestiva de anafilaxia, pero los valores normales no excluyen el diagnstico. Debe determinarse de forma seriada (entre 15
minutos y 3 horas tras la reaccin, y a las 24
horas), para obtener un valor basal que descarte una mastocitosis indolente.
Unos valores de triptasa descendentes (aun
dentro de los valores normales) sugieren
una anafilaxia. Si los valores basales se triplican, apoyan el diagnstico de anafilaxia,
ya que los valores basales son en general
bastante constantes.
Pruebas cutneas para detectar IgE-especfica al frmaco: El prick test y la intradermorreaccin se usan para el diagnstico de las
reacciones inmediatas, detectando la IgE
La historia clnica sigue siendo primordial, porque la PEC suele ser necesaria para el diagnstico y si carecemos de informacin suficiente,
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LESIONES HEMORRGICAS
Lesiones necrticas
Lesiones hemorrgicas
Epidermolisis
Prpura palpable
Eritrodermia
Vesculas, bullas
Placas infiltradas
Erosiones mucosas
Un resultado positivo indica alergia, siempre que est probado que las concentraciones usadas no son irritantes. Un resultado
negativo no excluye alergia al frmaco.
Pruebas in vitro:
Determinacin de IgE especfica: se han
desarrollado tcnicas de deteccin de
IgE especfica (RAST, ELISA, CAP-RAST)
para numerosos frmacos utilizando
sueros de pacientes con pruebas cutneas positivas para su estandarizacin,
siendo tiles en laboratorios especializados de investigacin. En el uso clnico
comn, a pesar de que existen comercializados mtodos de deteccin de IgE especfica para numerosos frmacos, muchos de ellos no han publicado su
validacin.
Disponemos de reactivos estandarizados y fiables solo para algunos frmacos: penicilina, aminopenicilinas, cefaclor, insulina, toxoide tetnico, ltex,
gelatina y pocos ms. Las pruebas in
vitro siguen considerndose menos sensibles que las pruebas in vivo23. Como en
el caso de las pruebas cutneas, una IgE
Hay publicadas concentraciones recomendadas para pruebas cutneas con una especificidad del 95% para betalactmicos, frmacos peroperatorios, heparinas, sales de
platino y medios de radiocontraste22. Otros
frmacos en los que las pruebas cutneas
son tiles son las pirazolonas (metamizol) y
los anestsicos locales.
La penicilina es una excepcin y se dispone
de metabolitos y complejos metabolito/
protena transportadora para diagnstico,
pero esto no ocurre con otros frmacos por
lo que se usa el frmaco en forma original
(no metabolizado).
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que ese paciente pierda la posibilidad de recibir tratamiento con un frmaco de primera
eleccin por una sospecha de alergia al mismo, indicndole frmacos con menor eficacia
o mayores efectos secundarios.
Una PEC con tolerancia al frmaco estudiado,
descarta la alergia al medicamento testado.
Contraindicaciones
La PEC est contraindicada en los siguientes
tipos de reacciones25:
Indicaciones
Vasculitis sistmicas.
Manifestaciones organoespecficas (citopenias, hepatitis...).
Anafilaxia grave.
Si la historia clnica y las pruebas complementarias son insuficientes para descartar una
alergia a medicamentos, la indicacin de una
PEC se basar en la sospecha de causalidad, la
gravedad de la reaccin sospechosa, los riesgos propios del paciente y la posibilidad de
sustituir con garantas el frmaco o aquellos
que tengan reactividad cruzada con l, sin
riesgo para el paciente.
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Es obligado disponer de una hoja de consentimiento informado, firmada por el paciente, sus padres o tutores, antes de iniciar
las pruebas.
No se debe administrar premedicacin con antihistamnicos o corticoides, que pueden enmascarar sntomas precoces. El paciente debe
estar clnicamente estable, especialmente en
enfermos respiratorios y en caso de recibir tratamiento con betabloqueantes se deben retirar 24 h. antes si es posible
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san muy rpidamente; y siempre por va intramuscular26,29, que proporciona mayor eficacia
y rapidez de actuacin que la subcutnea, y
mayor nivel de seguridad que la va endovenosa (Tabla 1).
Reacciones retardadas
Las urticarias tardas y los exantemas maculopapulosos leves se beneficiarn del efecto antipruriginoso de los antihistamnicos.
En los exantemas maculopapulosos no complicados no se aconseja el uso de corticoides.
Si la sintomatologa sugiere una reaccin grave por hipersensibilidad, un tratamiento corto
con corticoides (prednisona en dosis de 1-2
mg/kg/da) puede ser de utilidad30.
LEVE
MODERADA
GRAVE
Cutnea
Prurito
Eritema
Urticaria
Angioedema
Gastrointestinal
Prurito oral
Hormigueo
Edema labial
Nuseas/vmito
Abdominalgia leve
Adems:
Abdominalgia
Vmitos
Diarrea
Adems:
Prdida del control intestinal
Respiratoria
Rinitis
Prurito farngeo
Opresin
Asma leve
Adems:
Disfona*
Disfagia
Estridor/disnea
Asma moderada
Adems:
Cianosis
Sat O2 <92%
Paro respiratorio
Cardiovascular
Taquicardia
(aumento >15 l/min.)
Hipotensin/colapso
Arritmias
Bradicardia intensa
Paro CR
Neurolgica
Ansiedad
Sensacin de mareo
Sensacin de muerte inminente
Confusin
Prdida conciencia
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Los alrgicos a penicilina o a amoxicilina tienen ms riesgo de presentar reaccin con cefalosporinas de primera generacin que con
las de segunda o tercera generacin, y menos
an con carbapenemos o monobactamos31,32.
En la Tabla 2 figuran las reactividades cruzadas entre los betalactmicos de mayor uso, de
forma orientativa.
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solo requiere limitar la prescripcin, sino tambin tratar los cuadros clnicos que predisponen a infecciones, por ejemplo, el asma debe
estar correctamente controlada, las rinitis
alrgicas estn muy frecuentemente infratratadas y son causa comn de sinupatas y otitis
por sobreinfeccin.
CEFALOSPORINAS
Generacin
Amoxicilina
Cefadroxilo
Cefprozil
Cefalexina
1.
Ampicilina
Cefalexina
Cefadrina
1.
Loracarbef
Cefaclor
2.
Piperacilina
Cefoperazona
3.
Bencilpenicilina
Cefalotina
Cefamandol
Cefaloridina
1.
Cefotaxima
Cefpodoxima
Cefditoren
Ceftazidina
3.
Cefalotina
1.
Cefuroxima
2.
Cefonicid
Cefotetam
2.
Ceftazidima
3.
CEFALOSPORINAS
Ceftriaxona (3.)
Cefoxitina (2.)
Cefamandol (2.)
MONOBACTAM
Aztreonam
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Causa probablemente
no inmunolgica
Posible causa
inmunolgica
Frmaco alternativo, o
Reducir dosis, o
Prueba exposicin, o
Desensibilizacin (en
casos seleccionados)
NO INMEDIATA
Mediacin por clulas T
Prueba de parche, o
Lectura tarda de IDR
Negativa
Considerar prueba
de exposicin
Frmaco/frmacos implicados
Cuando y por qu se prescribieron
Sintomatologa, describir caractersticas del
exantema
Intervalos de tiempo hasta los sntomas (del
tratamiento, y desde la ltima dosis)
Reacciones previas
Tratamiento requerido
INMEDIATA
Mediada por IgE
Testar frmacos
con posible
reaccin cruzada
Positiva
Frmaco alternativo disponible
Considerar prueba
de exposicin
con frmaco alternativo
si est indicada
Negativa
Positiva
Frmaco alternativo
NO disponible
Prueba de
exposicin
atencin especializada no permita la asistencia en este periodo, hay que remitirlo precozmente.
especificidad a la determinacin de IgE especfica), para los que disponemos de ensayos validados, en Pediatra los betalactmicos son
los ms sospechosos y disponemos de determinaciones fiables para penicilina G, penicilina V, amoxicilina, ampicilina y cefaclor.
La edad del paciente no debe tenerse en cuenta para un estudio alergolgico de ningn
tipo, y tampoco para los frmacos.
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