La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor especfico en las sinapsis del sistema nervioso

somtico (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autnomo (SNA), as
como en los rganos diana de la divisin parasimptica (ver Ruta 11). Esta situacin ha
permitido una amplia dedicacin cientfica y, por tanto, un extenso conocimiento de su
actividad. En este sentido, la comprobacin del papel excitatorio de la sinapsis colinrgica
en la placa neuromuscular y de su papel inhibitorio sobre la membrana de las fibras
musculares cardiacas confirma el concepto que anteriormente expresbamos sobre la
consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturaleza de los canales
inicos controlados por los receptores colinrgicos postsinpticos. En la musculatura
esqueltica el control se ejerce sobre el canal inico del sodio y en la musculatura
cardiaca sobre el canal inico del potasio.
La acetilcolina se encuentra tambin ampliamente distribuida en el encfalo y es un
neurotransmisor clave en la regulacin de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento
de grandes reas de asociacin.
Metabolismo y distribucin
Su sntesis se realiza en el botn terminal mediante la utilizacin de dos sustancias
precursoras, el acetato y la colina; si bien la sntesis exige la incorporacin del acetato a la
colina y la intervencin del sistema enzimtico acetil-colina-transferasa (ChAT), que a su
vez necesita la presencia de una coenzima, la coenzima-A, para transferir el acetato.
En la sntesis, el proceso fundamental se refiere a la accin de la ChAT, que ante la
presencia de acetilcoenzima A y del aminoalcohol colina, deja libre el coenzima y da como
resultado el producto final de la reaccin, que es el neurotransmisor acetilcolina.
Esta actividad enzimtica fue ensayada por primera vez en una preparacin libre de
clulas por Nachmansohn y Machado en 1943. Por ejemplo, la enzima colina
acetiltransferasa (ChAT) se encuentra con una relativamente alta concentracin en el
ncleo caudado, pero en relativamente baja cantidad en el cerebelo. Dentro de las
neuronas colinrgicas, ChAT est concentrada en los terminales nerviosos, aunque
tambin se encuentra en los axones.
En cuanto a su degradacin, el sistema enzimtico imprescindible para la catabolizacin,
es la intervencin de la acetilcolinesterasa (AChE) postsinptica, que se une
especficamente a la acetilcolina y la rompe en dos molculas, liberando los propios
precursores de su sntesis, es decir, el acetato y la colina.
La importancia del Ca++ en la transmisin colinrgica es enorme, hasta el punto que se
sabe que son necesarios cuatro iones de Ca ++ para abrir una vescula colinrgica y que es
imprescindible mantener una concentracin de calcio extracelular mnima de 10-4 M para
que la conduccin de un impulso nervioso termine con la liberacin de acetilcolina. Por
tanto, la eliminacin del Ca++ extracelular o el bloqueo de su accin, por ejemplo con la
competencia del magnesio (Mg ++), disminuye e incluso inhibe la liberacin de acetilcolina,
como ocurre con algunos venenos y toxinas, como la toxina botulnica.

La acetilcolina es un neurotransmisor ampliamente difundido en el SNC y su significacin

es diversa y multifactica. En el tronco cerebral responden a la accin colinrgica entre
otros, los ncleos cocleares; los centros respiratorios; muchos de los pares craneales
aferentes; la propia formacin reticular, que responde con activacin en una tercera parte
de la misma y en una dcima parte con inhibicin; las estructuras subtalmicas que son
colinrgicas y responden con una activacin descendente y una inhibicin ascendente; el
ncleo cuneiforme y los ncleos tegmentales son tambin colinrgicos y estn implicados
en los reflejos condicionados y en las respuestas de orientacin.
A nivel subcortical cabe resear el papel colinrgico de los ncleos grises basales, aunque
ciertamente hay neuronas que responden con activacin y otras con inhibicin.
El papel de la acetilcolina tambin es importante en el diencfalo. En el hipotlamo, la
activacin colinrgica puede provocar hipotermia. Tambin parece ser responsabilidad de
la accin colinrgica la liberacin de neurohormonas, como la antidiurtica y la oxitocina.
En el tlamo, parece prioritaria la actividad colinrgica en el funcionamiento del sistema
talmico difuso y, consecuentemente, en la regulacin del nivel de vigilancia de la corteza
cerebral.
Ante esta amplia distribucin, los efectos centrales de una accin anticolinrgica se ponen
de manifiesto de una manera general sobre la conducta con sndromes caractersticos
como prdida de memoria y atencin, habla confusa y ataxia, confusin y desorientacin.
En cuanto a la organizacin del sistema nervioso colinrgico, la subtipificacin de los
receptores en este sistema se bas inicialmente en la actividad farmacolgica de dos
alcaloides: nicotina y muscarina. Esta clasificacin se dio mucho antes de la
determinacin de las estructuras de estos antagonistas que se dan de forma natural. Las
actividades diferentes de los antagonistas atropina en los receptores muscarnicos y dtubocurarina en los receptores nicotnicos apoyaron el argumento de que existen mltiples
clases de receptores para la ACh. No todos los receptores nicotnicos son iguales, aquellos
encontrados en la unin neuromuscular se indican como los receptores N 1, muestran
selectividad por el feniltrimetilamonio como agonista. Los agentes biscuaternarios, siendo
el decametonium el ms potente; son bloqueados preferentemente por el antagonista
competitivo d-tubocurarina; y son bloqueados irreversiblemente por las a-toxinas de
serpiente. Los receptores nicotnicos en los ganglios, receptores N 2, son estimulados
preferentemente por fenilpiperazina, bloqueados competitivamente por trimetapan,
bloqueados por agentes biscuaternarios, siendo el hexametonio el ms potente y son
resistentes a las a-toxinas de serpiente.
Los receptores muscarnicos tambin tienen distintos subtipos. El antagonista pirencepina
(PZ), tiene la mayor afinidad por un subtipo llamado M 1, el cual se encuentra
principalmente en los tejidos neuronales. Otro antagonista, AFDX-116 tiene la mayor
afinidad por los receptores M 2, predominante en el corazn de los mamferos. Los
antagonistas piridina son relativamente selectivos para los receptores M 3 presentes en el
msculo liso y glndulas, mientras la himbacina muestra alta afinidad por los receptores
M4.
La complejidad intrnseca y la multiplicidad de receptores colinrgicos se hacen evidentes
tras la dilucidacin de sus estructuras primarias. En el SNC, se han identificado al menos
seis secuencias distintas de las subunidades a del receptor nicotnico. Se han clonado y

secuenciado al menos cinco genes diferentes de los receptores muscarnicos, de M 1 a M5.

Los subtipos difieren en su capacidad de acoplamiento a diferentes protenas G,
generando desde aqu distintos procesos celulares.
En cuanto a los aspectos funcionales de la neurotransmisin colinrgica, los subtipos
individuales de receptores frecuentemente muestran localizaciones anatmicas discretas
en el sistema nervioso perifrico. Los receptores nicotnicos se encuentran en los ganglios
perifricos y en los msculos esquelticos. En la enervacin del msculo esqueltico, los
receptores se congregan en la unin o en el rea postsinptica de la placa terminal. En la
denervacin, los receptores estn distribuidos a lo largo de la superficie del msculo.
Los receptores nicotnicos de los ganglios se encuentran en las neuronas postsinpticas
tanto en los ganglios simpticos como en los parasimpticos y en la glndula adrenal. Los
receptores muscarnicos son responsables de la neurotransmisin parasimptica
postganglional. Algunas reacciones simpticas, como la sudoracin y piloereccin, son
tambin mediadas a travs de los receptores muscarnicos.
En el SNC se han caracterizado unos pocos caminos centrales colinrgicos especficos. Por
ejemplo, las clulas de Renshaw en la mdula espinal tienen un papel en la modulacin de
la actividad de las motoneuronas por un mecanismo de feedback. El transmisor es la ACh
que acta sobre los receptores nicotnicos. Algunas reas del cerebro, como el tectum
ptico cuentan principalmente en las reacciones nicotnicas. Los receptores muscarnicos
con alta afinidad por PZ parecen predominar en el hipocampo y corteza cerebral, mientras
los receptores con baja afinidad por PZ predominan en el cerebelo y tronco cerebral.
Respecto a la neurotransmisin en los ganglios autonmicos, hay que resaltar varios
aspectos. El hecho electrofisiolgico primario que sigue a la estimulacin nerviosa
preganglionar, es la despolarizacin rpida de los lugares postsinpticos por liberacin de
ACh que acta en los receptores nicotnicos. Su activacin da lugar a un potencial
sinptico excitatorio (PEPS) inicial, lo cual es debido a una corriente interna a travs de un
canal catinico. Este mecanismo es virtualmente idntico al que se da en la unin
neuromuscular, con un comienzo inmediato de la despolarizacin y decaimiento en unos
pocos milisegundos. Los antagonistas nicotnicos bloquean competitivamente la
transmisin ganglionar, mientras que agentes como el hexametonio producen bloqueo por
oclusin del canal.
Varios hechos secundarios amplan o suprimen esta seal. stos incluyen el lento PEPS; el
PEPS tardo lento; y un potencial postsinptico inhibitorio (PIPS). El PEPS lento es generado
por ACh actuando sobre los receptores muscarnicos, y proviene de la disminucin de la
conductancia a K+ y se cree que regula la sensibilidad de la neurona postsinptica a
despolarizaciones repetidas. EL PIPS parece ser mediado por la catecolaminas, dopamina,
y/o noradrenalina. El PIPS es bloqueado por los antagonistas a-adrenrgicos y la atropina.
La acetilcolina liberada desde los terminales presinpticos puede actuar sobre una
interneurona que contiene catecolaminas para estimular la liberacin de noradrenalina o
dopamina. Como en el caso del PEPS lento, el PIPS tiene una mayor latencia y duracin de
accin que el PEPS rpido. Estos hechos secundarios varan dependiendo de los ganglios
individuales y se cree que modulan la sensibilidad al hecho principal. Por eso, sustancias
que bloquean selectivamente el PEPS lento, como la atropina, disminuirn la eficiencia de
la transmisin ganglionar ms que eliminarla completamente. De forma semejante,
sustancias como muscarina y los agonistas muscarnicos selectivos de los ganglios McN-A-

343 no se consideran estimulantes ganglionares primarios. Ms bien, aumentan el PEPS

inicial bajo condiciones de estimulacin repetida.
La formacin de la acetilcolina est limitada por la concentracin intracelular de colina, la
cual est determinada por la recaptura de colina dentro del terminal nervioso.
Las neuronas no pueden sintetizar colina de novo; por tanto es suministrada o desde el
plasma o por metabolismo de componentes que contienen colina. Al menos la mitad de la
colina empleada en la sntesis de ACh se cree que proviene directamente de ACh reciclada
o liberada, hidrolizada a colina por la colinesterasa. Otra fuente de colina viene de la
ruptura de fosfatidilcolina, la cual puede aumentarse en respuesta a la liberacin local de
ACh. La colina derivada de estas dos fuentes se hace disponible en el espacio extracelular
y est hasta entonces sujeta a la recogida de alta afinidad dentro del terminal nervioso.
En el sistema nervioso central estas fuentes metablicas de colina pueden ser
particularmente importantes, ya que la colina en el plasma no puede pasar la barrera
hematoenceflica. As, en el sistema nervioso central, la recogida de colina de alta
afinidad dentro de las neuronas colinrgicas no puede saturarse, y la sntesis de ACh
puede estar limitada por el suministro de colina, al menos durante la actividad sostenida.
Esto puede ser una de las causas por las que no hay una mejora en demencias con
precursores de colina como la lecitina.
La liberacin de ACh requiere la presencia de Ca ++ extracelular, el cual entra en la neurona
cuando est despolarizada. La mayora de los investigadores creen que una corriente de
Ca++ dependiente del voltaje es el hecho inicial responsable de la liberacin de transmisor.
Toda la acetilcolina contenida dentro de la neurona colinrgica no se comporta como si
estuviera dentro de un compartimento nico. Hay al menos dos fuentes distinguibles de
ACh; se han llamado fuentes de disposicin rpida o depsito y fuentes reserva o
estacionarias.
El receptor nicotnico de la acetilcolina es el receptor de neurotransmisin mejor
caracterizado. Los estudios de Lee y cols., establecieron que las toxinas a de serpiente,
como a-bungarotoxina, inactivan irreversiblemente la funcin de receptor en el msculo
esqueltico intacto, y este descubrimiento llev directamente a la identificacin y
consecuente aislamiento del receptor nicotnico de la ACh en el pez torpedo.
El receptor nicotnico de la ACh consta de cinco subunidades ordenadas alrededor de un
pseudoeje de simetra. Las subunidades muestran secuencias de aminocidos homlogas
con un 30 a 40% de identidad en los residuos de aminocidos. Una de las subunidades,
llamada se expresa en dos copias; las otras tres, , y , se presentan como copias
nicas. As, el receptor es un pentamero.
La cavidad central, se cree que es el canal inico, el cual en estado de descanso es
impermeable a iones; en activacin, no obstante, se abre de forma selectiva para
cationes. Las subunidades a forman el lugar para adherencia de agonistas y antagonistas
competitivos y proporciona la superficie primaria con la cual las toxinas a de serpiente se
asocian.

Figura 11: Modelo tridimensional del receptor nicotnico de acetilcolina. Tomado de H.F. Bradford,
"Fundamentos de Neuroqumica".

La exposicin continuada de receptores nicotnicos a agonistas lleva a una disminucin de

la respuesta, incluso aunque la concentracin de agonistas disponible al receptor no vare.
La prdida de respuesta por una exposicin previa al agonista se llama desensibilizacin.
En cuanto a los receptores muscarnicos, hay que decir que el receptor nicotnico es ms
semejante a otros canales inicos asociados a ligandos (ej. el receptor del GABA) que al
receptor muscarnico. El receptor muscarnico pertenece a la misma familia, como
cantidad de otros receptores, de la superficie de la clula (ej. los receptores adrenrgicos),
el cual transduce su seal a travs de las membranas por interaccin con protenas
adheridas a GTP.
Las respuestas celulares a la estimulacin del receptor muscarnico incluyen inhibicin de
la adenil ciclasa, estimulacin de la fosfolipasa C y regulacin de canales inicos. La
inhibicin muscarnica de la formacin de AMPc es ms aparente cuando la adenil ciclasa
se estimula, por ejemplo, por activacin de receptores adrenrgicos con catecolaminas. La
adicin simultnea de agonistas colinrgicos disminuye la cantidad de AMPc formado en
respuesta a la catecolamina, en algunos tejidos incluso completamente. El resultado es
una disminucin de la activacin de la protena quinasa dependiente de AMPc y una
disminucin de la fosforilacin del sustrato catalizado por esta quinasa. El mecanismo por
el cual el receptor muscarnico inhibe la adenil ciclasa es a travs de la activacin de una
protena inhibitoria adherida a GTP, Gj. Esta molcula compite con la protena G activada
por agonistas estimuladores (Gs) para la regulacin de la adenil ciclasa.

Figura 12: Respuestas bioqumicas primarias mediadas por el receptor muscarnico de la

acetilcolina. Tomado de Siegel, G. J. (ed.): "Basic Neurochemistry"
Los agonistas muscarnicos estimulan la hidrlisis de fosfoinositol por activacin de una
fosfolipasa C especfica de fosfoinositol. La activacin de la fosfolipasa C puede ser
mediada a travs de una protena adherida a GTP. La hidrlisis de fosfatidilinositol
bifosfato produce dos segundos mensajeros potenciales, inositol trifosfato (InsP 3) y
diacilglicerol. El diacilglicerol aumenta la actividad de Ca 2+ y de la protena quinasa
dependiente de fosfolpidos (protena quinasa C). El inositol trifosfato moviliza Ca 2+ desde
las vesculas intracelulares en el retculo endoplasmtico y de ah eleva el Ca 2+ libre
citoslico. Las respuestas subsiguientes son disparadas por efectos directos del Ca 2+ sobre
protenas reguladas por Ca2+ y por fosforilacin mediada a travs de las quinasas y
protena quinasa C dependiente de Ca 2+/calmodulina. La estimulacin de una fosfolipasa D
que hidroliza fosfatidilcolina tambin se da en respuesta a la activacin del receptor
muscarnico. Esto parece ser secundario a la activacin de la protena quinasa C y
contribuye a un aumento secundario a diacilglicerol.
Los agonistas muscarnicos tambin aumentan la conductancia especfica a K + y por eso
hiperpolarizan membranas celulares cardacas.

Los agonistas varan en la cantidad de heterogeneidad en su adherencia. Algunos, como

ACh, carbamilcolina y metacolina, se unen con alta afinidad a un gran porcentaje de los
sitios totales. Otros, como oxotremorina y pilocarpina, se unen a una nica clase de
lugares, y pueden mostrar relativamente poca adherencia a afinidades altas.
Receptores colinrgicos. Agonistas y antagonistas
El receptor nicotnico de la acetilcolina es, seguramente, el receptor mejor conocido en
toda la neurotransmisin. Su importancia histrica procede de la miastenia gravis, grave
patologa muscular que, desde nuestro punto de vista, abri el camino para los usos no
teraputicos de anticolinestersicos como la fisostigmina, especialmente en el desarrollo
de los terribles y mortferos gases que siguen constituyendo una amenaza de destruccin
masiva, con su uso blico, para la organizacin viva y particularmente para el hombre.
Otro aspecto a destacar es la gran concentracin y densidad de receptores nicotnicos en
los rganos elctricos de varias especies de peces y, por ultimo, la amplia distribucin en
el mundo animal (venenos de serpiente) y en el mundo vegetal (alcaloides) de
neurotoxinas que se fijan irreversiblemente a los receptores colinrgicos.
El receptor nicotnico es una glucoprotena formada por cinco subunidades (2a, 1b, 1g, y
1d), de las cuales dos son cadenas peptdicas idnticas; aunque las subunidades son
homlogas no son equivalentes. La estructuracin de estas subunidades en la membrana
arropa un canal central que se denomina modulador de conductancia inica y que
constituye la puerta de entrada para los iones Na + cuando se ha sensibilizado el receptor;
es decir, unido a los radicales de alta afinidad por la acetilcolina, el neurotransmisor
accede y se produce un cambio conformacional. Las subunidades a parecen ser claves en
la activacin del receptor y adems tienen un funcionamiento sucesivo, es decir, la unin
de la acetilcolina al radical de alta afinidad de una subunidad a permite el acceso de otra
acetilcolina a la segunda subunidad a. Es entonces cuando se abre el canal de
conductancia y aparece la consecuencia receptora.
El receptor muscarnico da una respuesta ms lenta pero sus efectos son ms duraderos.
Este receptor no responde de la misma manera que el nicotnico (que es ionforo), sino
que necesita el segundo mensajero. En este caso, el fenmeno bioqumico responde a la
inhibicin de la adenilatociclasa, la activacin de la guanilatociclasa y la estimulacin de la
sntesis de prostaglandinas; es decir, que podramos definir la dependencia GTPsica y la
respuesta a la sntesis de GMPc. No obstante, tambin aparece una respuesta colinrgica
a la disminucin del AMPc como se correspondera con la inhibicin de la adenilatociclasa.
Actualmente, y de acuerdo con las propiedades discriminatorias de ligandos selectivos, se
han clasificado en M1, de localizacin central y con un importante papel en el aprendizaje
y la memoria, y M2, de localizacin perifrica en corazn, glndulas y musculatura lisa.
La acetilcolina, como tal, tiene muy poco valor teraputico por la facilidad orgnica de su
hidrlisis; de ah que, por ejemplo, a nivel oral no tenga sentido su uso. Esto ha hecho que
la qumica farmacutica haya dirigido sus pasos hacia la utilizacin de agonistas y
antagonistas muscarnicos y nicotnicos como expresin de una actividad agonista y
antagonista colinrgica.
Agonistas muscarnicos

Metacolina. Es ms estable a la hidrlisis al incorporar un nuevo metilo a la

acetilcolina y mantiene la actividad muscarnica, pero no tiene actividad nicotnica.

Carbacol. Es un carbamato de colina; es tambin ms resistente a la hidrlisis que

la acetilcolina y se emplea tpicamente en el tratamiento del glaucoma.

Betanecol. Se emplea oralmente en los casos de atona gastrointestinal y urinaria,

sobre todo en el tratamiento post-operatorio.Betanecol.

Muscarina. Aunque define al propio receptor colinrgico no se utiliza por ser muy
txico. Se obtiene de la Amanita muscaria, que es la seta venenosa ms caracterstica.

Pilocarpina. Es tambin un alcaloide natural, en este caso del arbusto Pylocarpus y

se utiliza como mitico en el tratamiento del glaucoma. Entre sus efectos autnomos se
observa rpidamente la hipersecrecin salivar y la sudoracin.

Arecolina. Es un alcaloide de la nuez areca y se est empleando en los tratamientos

de las demencias, cuya primera sintomatologa es la prdida de la capacidad mnsica. Sin
embargo, ofrece muchos problemas ante los efectos secundarios autnomos como las
nuseas, diarrea, broncoconstriccin, hipotensin, etc.

Tremorina y oxotremorina. Son derivados acetilnicos de sntesis que producen

temblor, por lo que son utilizados para comprobar la efectividad de los frmacos
anticonvulsivantes.
Agonistas nicotnicos
Son fundamentalmente los steres de la colina con cidos que en vez de ser el actico son
carboxlicos. No obstante, tienen poca transcendencia teraputica.
La propia nicotina, la N-acetiltiocolina, la muscarina y las sales de arecolona.
Antagonistas muscarnicos
Como aproximacin general podemos referirnos a su accin como antiespasmdicos y
parasimpaticolticos. Como podramos esperar, disminuyen la secrecin salivar, lacrimal,
bronquial y gstrica; es decir, presentan un claro efecto autnomo tpicamente
parasimpaticoltico. En su uso teraputico destacan en el tratamiento del glaucoma y de
las lceras ppticas.

Atropina y escopolamina. Son antagonistas M 1 y M2. Se emplean como

antiespasmdicos en diarrea y clicos y como antdoto de los efectos anticolinestersicos.

Pirenzepina. Es un antagonista tpico M1, lo que le define como un anticolinrgico

puro sin efectos secundarios de tipo autnomo, como sequedad de la boca, midriasis, etc.
Antagonistas nicotnicos

Pueden ser bloqueantes ganglionares y bloqueantes neuromusculares. Entre los primeros

podemos citar el hexametonio y la mecamilamina. El problema que presentan es que
afectan tanto a los receptores simpticos como parasimpticos, de ah que su uso en el
tratamiento de la hipertensin haya sido sustituido por el empleo de bloqueantes badrenrgicos. Entre los segundos se encuentran la tubocurarina, que es el tpico veneno
de las flechas paralizantes de algunos indios amaznicos; la succinilcolina que, al igual
que el curare, bloquea los receptores y los msculos no responden a la accin de la
acetilcolina; y el decametonio, que tiene los mismos efectos, pero muy prolongados, al ser
menos fcil de hidrolizar que la succinilcolina.
Implicaciones funcionales de la acetilcolina
Existen tres diferentes apoyos empricos que relacionan la acetilcolina con funciones
cognitivas.
En primer lugar, hay que hacer mencin de la "hiptesis colinrgica" de la disfuncin
geritrica de memoria, la cual intenta dar explicacin al deterioro cognitivo que
experimentan los sujetos de edad avanzada y aquellos que padecen la enfermedad de
Alzheimer, como resultado de una disfuncin colinrgica. As, se estn llevando a cabo
estudios con drogas colinrgicas (sobre todo anticolinesterasas [antiACE]) y su posible
influencia a la hora de detener o incluso mejorar el rendimiento cognitivo. Tambin se ha
visto que tras la administracin de anestsicos y agentes antidepresivos anticolinrgicos,
aparecen sntomas tpicos de la demencia, tales como el olvido y la confusin. Adems,
hay una mayor predisposicin en los ancianos de padecer experimentalmente un bloqueo
colinrgico. Esto es consistente con las observaciones que atribuyen esta supuesta mayor
sensibilidad de los ancianos respecto a los jvenes, en lo referente a los efectos
anticolinrgicos adversos de frmacos tales como los antidepresivos tricclicos (ATCs), que
como hemos mencionado anteriormente induciran a un deterioro cognitivo. Parece estar
claro que ciertos aspectos de la actividad colinrgica del cerebro se ven mermados a
medida que envejecemos a nivel de inervacin cortical y del hipocampo; sin embargo, los
relativamente pequeos efectos de la escopolamina (antagonista muscarnico) no explican
por s mismos el significativo deterioro cognitivo general debido a la edad avanzada. Ms
bien hay que tomar en conjunto la influencia del declive normal por la edad de otros
neurotransmisores, tales como las catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina),
la serotonina o el glutamato, que se hallan tambin implicados tanto en la cognicin como
en la memoria.
El segundo apoyo se halla en los efectos anticolinrgicos derivados del uso de
antidepresivos tricclicos y su perjudicial influencia en la cognicin; desde que los
antidepresivos son cada vez ms especficos, se ha observado que no slo ahora esos
efectos anticolinrgicos son cada vez menos frecuentes, sino que adems, algunos de
estos antidepresivos (ej. ISRS) han demostrado ser incluso beneficiosos para un buen
rendimiento cognitivo. Tras la primera ingestin de un antidepresivo se han descrito
efectos tales como la sedacin, detrimento psicomotor y perturbaciones en la memoria;
tras un tratamiento prolongado con los mismos, los aspectos sedativos y psicomotores
van disminuyendo, pero no as los desrdenes en la memoria. De este modo, frmacos
tricclicos tales como la nortriptilina y la amitriptilina, o tetracclicos como la maprotilina,
tienen comprobados efectos perjudiciales en la memoria, la atencin y la concentracin
que pueden ser continuos mientras dure el tratamiento. Los inhibidores de la
monoaminooxidasa (IMAOs) tienen efectos anticolinrgicos similares a los antidepresivos

tricclicos, pero menos pronunciados. La segunda generacin de antidepresivos y los

inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) se consideran como libres de
efectos anticolinrgicos, e incluso los inhibidores reversibles de la recaptacin de la
monoaminooxidasa (IRMAOs) pueden hasta mejorar las funciones cognitivas.
Por ltimo, hay una serie de estudios centrados en el uso de drogas colinrgicas como
instrumentos con los que analizar la base neuroqumica de la cognicin humana. Desde
este punto de vista, hay que ver si existe una relacin directa entre efectos
anticolinrgicos y detrimento en la memoria, o si este efecto se debe a los diferentes
procesos de seleccin atencional, esfuerzo invertido y reduccin de los recursos debidos a
los mismos. Tanto la escopolamina (antagonista de los receptores muscarnicos de la
acetilcolina) como la nicotina (agonista de los receptores nicotnicos de la acetilcolina) han
sido usados para el estudio de la funcin de la acetilcolina en la atencin y la memoria y
para averiguar qu aspectos de la memoria y otros cambios cognitivos se producen al
envejecer. En concreto, la accin de la escopolamina se ve reflejada en varios aspectos
del funcionamiento cognitivo: perjudica la memoria (tanto de trabajo como a largo plazo),
altera la seleccin y evaluacin de la informacin ambiental y causa sedacin (lo cual
interfiere en la atencin y la vigilancia; hay que resaltar que los efectos sedativos de la
escopolamina se han mostrado como independientes al dficit de memoria). En general,
las disfunciones cognitivas inducidas por la escopolamina pueden ser contrarrestadas si se
administra nicotina o cualquier otro tipo de droga que sea agonista del sistema
colinrgico, si bien este efecto no se da siempre con estimulantes del SNC (lo cual indica
que los efectos anticolinrgicos se hallan estrechamente relacionados con las alteraciones
en las funciones de memoria).
Existen una serie de trabajos que tratan de analizar los efectos de la escopolamina en la
cognicin, o lo que es lo mismo, cmo influye la escopolamina en la ejecucin de diversas
tareas para establecer el efecto que el bloqueo muscarnico tiene en los procesos
psicolgicos llevados a cabo en dichas actividades. W. Riedel et al. (1997) administraron
0,5 mg. de escopolamina a 16 sujetos sanos de entre 25 y 35 aos, y se evaluaron los
efectos de la escopolamina en la cognicin dos horas despus de su administracin,
usando una batera de tests neuropsicolgicos y comparando los resultados con una lnea
base de rendimiento.
1. Efectos de la escopolamina en el aprendizaje de palabras: Esta prueba consista en 5
presentaciones de una lista de 15 palabras monosilbicas no relacionadas emparejadas
por su frecuencia. Despus de cada presentacin se cuantificaba el rendimiento en el
recuerdo de palabras y el porcentaje de palabras errneas (Figuras siguientes).

Figura 13: Efectos de la escopolamina en el aprendizaje de palabras. Tomado de Siegel, G. J. (ed.): "Basic
Neurochemistry"

Como se aprecia en las grficas, la escopolamina incide negativamente en el aprendizaje

de nuevas palabras, pero su efecto ms saliente parece ser el de la combinacin del
deficiente recuerdo correcto de palabras y el significativo incremento en el porcentaje
de \"intrusiones\"; pareciera que la escopolamina incrementara el porcentaje de \"ruido\" a
la hora de recuperar las palabras correctas de la memoria.
2. Efectos de la escopolamina en la probabilidad de recuerdo de palabras aprendidas en
funcin de la posicin serial de las mismas en una lista.

Figura 14: Efectos de la escopolamina en la probabilidad de recuerdo de palabras aprendidas en funcin de la

posicin serial de las mismas en una lista. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic Neurochemistry"

La "probabilidad de recuerdo" se refiere al porcentaje de sujetos que recordaron la palabra

en la posicin serial dada. En las grficas se aprecia que esta probabilidad de recuerdo no
est influida por la escopolamina en lo referente a palabras que se sitan al final de la
lista en ninguna de las tres primeras condiciones. Este efecto puede explicarse por la
distincin entre MCP o memoria primaria y MLP o memoria secundaria, siendo esta ltima
la que se vera afectada por la escopolamina y no la primaria (no se dara un efecto
primaca, pero s el efecto recencia). La recuperacin se ve tambin cuantitativamente
disminuida, como muestran los tiempos de reaccin que se obtuvieron en el
reconocimiento, los cuales fueron muy prolongados. Esto tambin se puede interpretar por
la dificultad asociada a la accesibilidad de la informacin, la cual es procesada con menor
profundidad cuando est siendo retenida en la memoria de trabajo.
3. Efectos de la escopolamina en la bsqueda de memoria empleando diferentes objetivos
en las pruebas de memoria (W. Riedel et al., 1997). En este caso se le presentaban al
sujeto uno o ms \"tems-objetivo\" que deba memorizar para posteriormente tratar de
identificarlos en una hoja que contena 20 de esos mismos tems y 100 tems-objetivo que
no eran correctos.

Figura 15: Efectos de la escopolamina en la bsqueda de memoria empleando diferentes objetivos en las
pruebas de memoria. Tomado de Siegel, G. J (ed.): "Basic Neurochemistry"

Se observ un incremento en el tiempo de respuesta a medida que aumentaba el nmero

de elementos a retener en la memoria tras la administracin de escopolamina. Esto presta
un mayor apoyo emprico a la hiptesis de que los procesos de recuperacin en la
memoria se ven particularmente demorados por la escopolamina. As, en la segunda
grfica podemos observar que en condiciones en las que apenas haya carga de memoria
(menor nmero de elementos retenidos en la memoria de trabajo), ni el tiempo de
codificacin visual ni el tiempo de ejecucin de la respuesta se ven alterados por la
escopolamina, siendo nicamente en situaciones de carga superior de memoria donde se
aprecia el efecto del bloqueo muscarnico.
4. Efectos de la escopolamina en el tiempo de respuesta: se cuantific el tiempo de
respuesta de los sujetos ante una tarea en funcin del nmero de alternativas de
respuesta que se les daba y de la compatibilidad entre E-R (simple: una sola R; 3
opciones: elegir 1 de tres opciones; incompatible: R falsa).

Figura 16: Efectos de la escopolamina en el tiempo de respuesta. Tomado de Siegel, G. J.; Agranoff, B.W.;
Wayne, R.; Molinoff, P.B. (eds.): "Basic Neurochemistry"

Tanto el tiempo de decisin como el de movimiento se ven incrementados de forma

significativa por efecto de la escopolamina, lo cual sugiere que sta tiene una influencia
persistente a nivel tanto cognitivo como perceptivo-motor.
5. Efectos de la escopolamina en tareas de sensibilidad perceptual y en el test de Stroop:
En la tarea de seleccin perceptual, los sujetos deban presionar una tecla de ordenador lo
ms rpidamente posible cuando en la pantalla apareciese un determinado estmulo.
Aqu se puede ver la accin de la escopolamina, que es perjudicial para la resolucin de
este tipo de tareas. Sin embargo, en tareas en las que se ha de inhibir un tipo de
respuesta predominante en el sujeto (como en el test de Stroop), la escopolamina no
influye negativamente en la ejecucin.
Esto es consistente con la hiptesis de que la escopolamina slo dificulta los procesos que
son atencionalmente automticos. En definitiva, todos estos experimentos vienen a
demostrar que los efectos de la escopolamina en la cognicin son selectivos; de este
modo, las funciones de memoria relativas al recuerdo libre desde la MLP, la bsqueda de
informacin el la MCP (memoria de trabajo) o el tiempo de reaccin en la eleccin de
estmulos, se ven significativamente mermadas. Esto no ocurre con otras funciones
ejecutivas tales como la inhibicin de una respuesta dominante ante estmulos de entrada
que son distractores o conflictivos.
Dentro de los antagonistas muscarnicos selectivos (M 1) de la acetilcolina, destaca la
biopteridina, la cual ha demostrado ser el nico de este tipo de antagonistas que est
activo en humanos como inhibidor del procesamiento de informacin. La biperidina, a
causa de su especifidad M1, podra ser la sucesora de la escopolamina a la hora de
estudiar los efectos que el bloqueo muscarnico tiene en la atencin, el aprendizaje y la
memoria, por la ventaja que su uso ofrece en cuanto a sus nulos efectos cardiovasculares.

Figura 17: Efectos de la escopolamina en tareas de sensibilidad perceptual y en el test de Stroop. Tomado de
Siegel, G. J.; (ed.): "Basic Neurochemistry"

Respecto al antagonismo muscarnico inducido por antidepresivos, casos como la

trazodona o la mianserina apenas presentan actividad anticolinrgica, pero son altamente
sedativos. Los ISRS (excepto la paroxetina) y los IRMAOs estn desprovistos de efectos
bloqueantes tanto anticolinrgicos como antihistaminrgicos, con lo que no provocan
ningn tipo de sedacin tras una administracin repetida.
En la siguiente grfica podemos comparar las diferencias obtenidas en varios
experimentos con frmacos y placebo en cuanto a la ejecucin en tareas de memoria
siguiendo el paradigma de Sternberg (basado en la idea de que el tiempo extra que se
necesitara para completar un test en el que haya un paulatino incremento en la cantidad
de informacin que se debe retener en la memoria, sera una medida de la facilidad con
que esa informacin sera procesada en la memoria de trabajo).
En concreto, se les pidi a los sujetos que memorizaran los tems correspondientes a cada
Set de memoria, para posteriormente tratar de identificar en una lista si haba alguno de
estos tems en ella. Lo que se ha denominado como "interferencia" sera el detrimento
psicomotor inducido por las sustancias. Los resultados muestran que la amitriptilina
parece ser an ms potente que la escopolamina en cuanto a sus efectos perjudiciales
para el rendimiento cognitivo. Estos resultados podran quedar explicados por la suma de
los efectos combinados de la interferencia y la funcin de bsqueda de memoria tras la
administracin de amitriptilina. As, el perjuicio de la funcin de bsqueda de memoria
estara determinado colinrgicamente, mientras que la interferencia (detrimento
psicomotor) vendra definida principalmente por dficits en otros neurotransmisores. Una
forma de investigar esta hiptesis queda reflejada en las siguientes grficas.

Figura 18: Ejecucin en tareas de memoria siguiendo el paradigma de Sternberg. Tomada de Siegel, G. J.; (ed.):
"Basic Neurochemistry"

Como podemos ver, quedan relacionadas las acciones de diversos antidepresivos en

funcin de su potencia anticolinrgica. En la Grfica A se plasma la accin de los
antidepresivos en la funcin de bsqueda de memoria, y en la B el detrimento psicomotor
causado por los mismos. Estos resultados parecen confirmar que la disminucin en la
funcin de bsqueda de memoria es un indicador conductual de la funcin colinrgica,
mientras que la interferencia puede estar determinada por funciones histaminrgicas,
noradrenrgicas o a-adrenrgicas.
En referencia a los agonistas nicotnicos, recientemente (McGehee et al.1995) se ha
demostrado que la nicotina estimula tambin la liberacin de glutamato, lo cual podra
suponer que ste fuera el principal mecanismo neural que explicase la consolidacin de
memoria. Este mecanismo de rpida excitacin de la transmisin sinptica podra indicar
que la nicotina estimulara la Potenciacin a Largo Plazo (PLP).
Por ltimo, hay que sealar que con la administracin de ciertas hormonas (estrgenos) a
sujetos ancianos con quejas de memoria se podra detener o prevenir el declive cognitivo
o la propia enfermedad de Alzheimer, presumiblemente por su accin facilitadora del
sistema colinrgico.