ARTIGO DE REVISO

Rev Dor. So Paulo, 2014 jul-set;15(3):224-9

Analgesics use for kidney failure*

Uso de analgsicos em pacientes com insuficincia renal
Rioko Kimiko Sakata1, Marcelo Henrique Gomes Nunes1
*Recebido da Universidade Federal de So Paulo, So Paulo, SP, Brasil.
DOI 10.5935/1806-0013.20140048

ABSTRACT

INTRODUO

BACKGROUND AND OBJECTIVES: The use of drugs to treat renal failure has particularities due to pharmacokinetic changes
present in such population. This study aimed at supplying subsidies
for a rational choice of analgesics to be used in patients with renal
failure.
CONTENTS: Information is provided about pain prevalence and
etiology in renal failure patients. In addition, the use of anti-inflammatory drugs, opioid analgesics and adjuvant drugs for pain management is addressed.
CONCLUSION: Adjusting pharmacological therapy to renal function impairment may provide effective treatment with less adverse
effects.
Keywords: Analgesics, Pain management, Renal failure.

A insuficincia renal crnica (IRC) uma condio clnica comum

e acompanhada de diversas doenas associadas1. Devido ao aumento
da sobrevida, com o advento da terapia renal substitutiva e dos transplantes renais, os pacientes com IRC so, cada vez mais, submetidos
a procedimentos cirrgicos, com necessidade de terapia analgsica
eficaz no perodo ps-operatrio. Tambm so submetidos a diversos procedimentos que causam dor aguda como punes frequentes
para dilise.
Ademais, os indivduos com IRC esto sujeitos a sndromes dolorosas crnicas de etiologias diversas2. Alm das desordens osteomusculares e degenerativas, decorrentes ou no da doena renal, trata-se
de uma populao com incidncia aumentada de doena isqumica
vascular perifrica e de neuropatias perifricas.
O objetivo deste estudo foi rever a prevalncia de dor em pacientes
com insuficincia renal destacando as etiologias, e discutir os aspectos sobre frmacos para seu tratamento.

RESUMO
JUSTIFICATIVA E OBJETIVOS: O uso de frmacos para o tratamento da dor em pacientes com insuficincia renal apresenta particularidades devido s alteraes farmacocinticas presentes nessa
populao. O objetivo deste estudo foi fornecer subsdios para uma
escolha racional dos analgsicos a serem utilizados em pacientes com
funo renal deficiente.
CONTEDO: So fornecidas informaes sobre prevalncia e
etiologia da dor em pacientes com insuficincia renal. Alm disso,
aborda-se a utilizao de anti-inflamatrios, analgsicos opioides e
frmacos adjuvantes para o tratamento da dor.
CONCLUSO: O ajuste da teraputica farmacolgica ao comprometimento da funo renal capaz de prover um tratamento eficaz
e com menos efeitos adversos.
Descritores: Analgsicos, Insuficincia renal, Manuseio da dor.

1. Universidade Federal de So Paulo, So Paulo, SP, Brasil.

Apresentado em 08 de abril de 2014.
Aceito para publicao em 15 de agosto de 2014.
Conflito de interesses: no h.
Endereo para correspondncia:
Rioko Kimiko Sakata
Rua Trs de Maio 61/51 Vila Clementino
04044-020 So Paulo, SP, Brasil.
E-mail: riokoks.dcir@epm.br
Sociedade Brasileira para o Estudo da Dor

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INSUFICINCIA RENAL E DOR

Em um estudo, os autores observaram a prevalncia de manifestaes em pacientes submetidos a hemodilise cronicamente. Os autores enfatizaram que queixas lgicas osteoarticulares foram relatadas
por 54% dos pacientes daquele estudo, algo que at ento nunca
havia sido documentado3. Foram observadas cibras em 43%, cefaleia em 19%, dor torcica em 10%.
As caractersticas epidemiolgicas da dor em pacientes com doena
renal crnica so pouco conhecidas. A maior parte dos dados proveniente de estudos sobre qualidade de vida ou sintomas associados
em pacientes submetidos cronicamente a hemodilise4-7.
Em uma populao de pacientes renais crnicos submetidos
a hemodilise, foram relatadas queixas lgicas decorrentes de
diversas etiologias2. Dor musculoesqueltica foi a causa mais
comum. Uma pequena porcentagem queixou-se de dor decorrente do tratamento dialtico crnico, como as desencadeadas
por cibras, cefaleia e ocasionadas por puno de fstula. A dor
musculoesqueltica foi observada em 63,1% dos pacientes; sendo osteoartrite em 19,4%, no diagnosticada em 18,4%, artrite
inflamatria em 6,8%, fratura em 9,7%, osteodistrofia renal em
4,9% e discite/osteomielite em 1,9%. A dor relacionada a dilise
ocorreu em 13,6% dos pacientes; a polineuropatia perifrica em
12,6%; a associada a doena vascular perifrica em 9,7% e a por
sndrome do tnel do carpo em 1,9%. Outras causas de dor,
correspondendo a 18,4% dos pacientes, foram: trauma, doena
renal policstica, cncer e calcifilaxia.

Uso de analgsicos em pacientes com insuficincia renal

Em outro estudo, os autores avaliaram queixas lgicas em pacientes

renais crnicos internados em unidades nefrolgicas. Cinquenta e
trs por cento dos pacientes relataram mais de uma causa para a dor
que referiram8. As causas foram: trauma cirrgico (43,3%), doena
vascular perifrica (32,1%), relacionada dilise (26,4%), neuropatia perifrica (18,9), osteoartrite (9,4%), artrite inflamatria (9,4%),
cncer (9,4%), osteodistrofia renal (7,5%), gota (5,7%), calcifilaxia
(3,8%), osteomielite (1,9%), fratura por osteoporose (1,9%), e doena renal policstica (1,9%).
O tratamento da dor inadequado em uma parcela significativa de
pacientes com insuficincia renal. Diversos fatores podem ser apontados como responsveis por tal fato. A dor no reconhecida como
um problema importante em pacientes renais crnicos. Alm disso,
alteraes farmacocinticas e interaes farmacolgicas so muito
frequentes nesta populao, dificultando ou inibindo o tratamento.
TRATAMENTOS
Anti-inflamatrios, dipirona e paracetamol
Anti-inflamatrios
Os frmacos anti-inflamatrios no hormonais (AINH) so utilizados na populao geral para o tratamento de dor leve a moderada. Esses agentes bloqueiam a sntese de prostaglandinas atravs
da inibio das enzimas ciclo-oxigenases (COX). A COX do tipo
1 (COX-1) chamada constitutiva, sendo expressa na maioria dos
tecidos; a COX do tipo 2 (COX-2) principalmente induzida, estando presente, majoritariamente, em tecidos inflamados9,10.
Os AINH podem aumentar o risco de sangramento em pacientes
com uremia, por seus efeitos sinrgicos sobre a inibio da agregao
plaquetria11.
A inibio da sntese de prostaglandinas renais responsvel pela
reteno de fluidos, hipertenso arterial sistmica e distrbios eletrolticos observados com o uso de AINH. observado edema em
3-5% dos usurios crnicos de anti-inflamatrios12. Em pacientes
portadores de hipertenso arterial, foi observado aumento de, aproximadamente, 5mmHg na presso arterial13. A inibio da liberao
de renina pelas prostaglandinas renais, com menor aporte de sdio
aos tbulos distais, responsvel pela hipercalemia e outros distrbios eletrolticos observados com o uso dos AINH. A hipercalemia
acentuada, principalmente, em portadores de diabetes descompensado, insuficincia cardaca, mieloma mltiplo, e usurios de inibidores da enzima conversora de angiotensina, betabloqueadores, e
diurticos poupadores de potssio11.
Os AINH causam, tambm, reduo reversvel da taxa de filtrao
glomerular (TFG). A funo renal residual em pacientes em terapia
renal substitutiva tem papel crtico no bem-estar desses pacientes.
Ela associada a maior sobrevida, menor ganho de peso entre as
sesses, e melhor depurao de solutos11.
A indometacina o AINH que mais diminui a TFG14. Naproxeno,
diclofenaco, piroxicam e ibuprofeno tm efeito intermedirio. Aspirina o AINH que menos interfere na TFG15.
Apesar da induo da COX-2 ser mais observada em locais de inflamao, ela constitutivamente expressa no rim, e tem uma funo
importante na manuteno da hemodinmica renal. H benefcio
com o uso dos inibidores seletivos da COX-2 em pacientes em risco
aumentado de hemorragias. Contudo, esses frmacos exercem efei-

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tos renais semelhantes aos inibidores no seletivos, sendo contraindicados em portadores de insuficincia renal11.
Dipirona e paracetamol
So frmacos com atividade analgsica e antipirtica, e pouca ou
nenhuma atividade anti-inflamatria. Possuem fraca atividade inibitria sobre COX-1 e COX-216,17.
O mecanismo de ao da dipirona , ainda, controverso. Trabalhos
experimentais demonstraram inibio da ativao da adenilciclase
por substncias hiperalgsicas e bloqueio direto da entrada de clcio
nos nociceptores18. Outros autores relatam propriedades analgsicas
decorrentes da ao de metablitos da dipirona sobre a sntese de
prostaglandinas no sistema nervoso central (bulbo e substncia cinzenta periaquedutal)19.
A dipirona um analgsico de alta eficcia clnica, baixo custo, ampla disponibilidade e margem de segurana, sobretudo em pacientes
nefropatas9.
O mecanismo de ao antipirtica proposto para o paracetamol associa o frmaco inibio da sntese de prostaglandinas no hipotlamo9. Como analgsico, o frmaco deve ser capaz de ativar vias
antinociceptivas serotoninrgicas inibitrias20.
O paracetamol eficaz e seguro em dose de at 90mg.kg-1 ou
4g.dia-1. H atividade hepatotxica quando administrado em altas
doses (150mg.kg-1, ou 5-30g). A leso heptica ocorre pela depleo dos estoques de glutationa, levando ao acmulo de metablitos
txicos no hepatcito, e achados histopatolgicos de necrose centrolobular21.
H relatos de nefrotoxicidade aps administrao de glutationa
para o tratamento da hepatotoxicidade. A glutationa pode propiciar a formao de compostos nefrotxicos, que culminam com a
ativao de caspases e enzimas lipossomais, iniciando apoptose e
disfuno renal22.
O paracetamol o analgsico de escolha em pacientes idosos e/ou
com funo renal comprometida23. Em doses teraputicas, a toxicidade renal ocorre raramente10. No h necessidade de ajuste da dose
na insuficincia renal, mas alguns autores preconizam aumentar o
intervalo das doses de 6 para 8 horas quando h TFG inferior a 10
mL.min-1 24.
Analgsicos opioides
Tramadol
um frmaco com atividade agonista em receptores opioides (),
e ao inibitria sobre a recaptao de serotonina e noradrenalina,
aumentando esses neurotransmissores inibitrios na sinapse medular. Ele metabolizado no fgado, sendo 30% do frmaco, e 60% na
forma de metablitos ativos, excretados na urina25. Apesar de formar
metablitos ativos, o risco de toxicidade baixo26.
Devido aos seus mecanismos de ao, um frmaco efetivo para
tratamento de dores nociceptivas e neuropticas, com a vantagem
de prover menor sedao e depresso ventilatria do que os opioides
agonistas. Nusea um efeito adverso comum. Em pacientes em
uso de frmacos que diminuem o limiar convulsivo, como os antidepressivos inibidores seletivos da recaptao de serotonina, podem
precipitar crises epilpticas, alm de sndrome serotoninrgica27.
Na IRC avanada, a meia-vida de eliminao pode dobrar, sendo
necessria reduo da dose 200mg.dia-1 se TFG inferior a 30mL.

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min-1, e 100mg.dia-1 se TFG inferior a 10mL.min-1 25. dialisvel e

seguro para paciente com IRC dialtica26. Como facilmente removido atravs da hemodilise, deve ser administrado aps as sesses28.
Codena
um derivado da morfina com atividade analgsica moderada. Sua
metabolizao heptica d origem codena-6-glicurondeo (80%),
e 5% desmetilada a morfina, que forma metablitos ativos que
dependem de excreo renal29,30.
A atividade analgsica desse frmaco decorre da ao de seus metablitos em receptores opioides 30,31.
Em pacientes com IRC, a depurao renal da codena e seus metablitos diminuda significativamente, com maior risco de efeitos
adversos graves, como sedao, depresso ventilatria e hipotenso
arterial32. Dessa forma, h necessidade de cautela na prescrio de
codena em pacientes com insuficincia renal31. Devido ao seu alto
volume de distribuio e peso molecular, no facilmente removida
pela hemodilise, devendo ser evitada em pacientes com necessidade
de terapia renal substitutiva31-33.
O risco de toxicidade incerto. dialisvel, mas deve ser evitada se
possvel para paciente com IRC dialtica26.
Oxicodona
um opioide semissinttico com o dobro da potncia analgsica da
morfina. Seu incio de ao ocorre em uma hora aps administrao
oral, e a durao de 12h na formulao de liberao cronogramada34.
Sua metabolizao heptica e o frmaco depende do rim para excreo de metablitos ativos e parte do composto original35. Na presena de insuficincia renal, ento, pode haver acmulo de frmacos
e efeitos adversos decorrentes da ao dos metablitos no sistema
nervoso central31. A oxicodona deve ser evitada se a TFG for inferior
a 60mL.min-1 34.
Por ser um frmaco hidrossolvel, dialisvel. H, contudo, relatos
de letargia e depresso ventilatria em pacientes dialticos em uso de
mltiplas doses de oxicodona ao dia36.
O risco de toxicidade incerto. No se sabe se dialisvel, e se
seguro para paciente com IRC dialtica26.
Morfina
o opioide mais estudado no contexto da insuficincia renal. Ela
metabolizada no fgado em morfina-3-glicurondeo (M3G) e morfina-6-glicurondeo (M6G), alm de haver formao de diamorfina e
normorfina. A M6G cerca de 10 vezes mais potente que seu composto original. Todos os metablitos, e 10% do frmaco original,
dependem de excreo renal37.
A M6G acumula-se na falncia renal, ocasionando depresso ventilatria e do SNC. Como sua passagem pela barreira hematoenceflica lenta, os efeitos adversos da M6G podem ter durao prolongada, persistindo mesmo aps a suspenso do frmaco ou tratamento
dialtico, apesar de haver boa depurao do frmaco e de seus metablitos pela dilise38.
Os efeitos analgsicos e adversos desse frmaco correlacionam-se
com as concentraes plasmticas da morfina e da M6G. Dessa forma, h necessidade de reduo da dose em 25, 50 e 75% quando
h IRC em estgios 3, 4 e 5, respectivamente37. Quando houver dis-

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ponibilidade para uso de opioides mais seguros, a morfina deve ser

evitada em pacientes com insuficincia renal39.
A dose recomendada para paciente com TFG superior a 50mL/min.
100%; para TFG 10-50mL/min 75%, e para TFG inferior a
10mL/min 50%40.
O risco de toxicidade incerto. dialisvel, mas dever ser evitada se
possvel para pacientes com IRC dialtica26.
Meperidina
um opioide sinttico com analgesia de mais curta durao do que
os demais frmacos comumente utilizados. Possuiu cerca de 1/10
da potncia da morfina. Seu metablito ativo, normeperidina, tem
longa meia-vida de eliminao (15-40h) e depende de excreo renal. No paciente com insuficincia renal, pode haver acmulo desse
metablito, com efeitos adversos como tremores, mioclonias, convulso e delrio. Dessa forma, no deve ser usado em pacientes com
insuficincia renal41. Lembrar que esse opioide no deve ser usado
no somente em pacientes com insuficincia renal, mas tambm nos
com funo renal normal e com dor aguda ou crnica. Alm de no
ter nenhuma vantagem em relao a outros opioides, causa facilmente vcio. O risco de toxicidade alto. A meperidina dialisvel,
mas insegura para pacientes com IRC dialtica26.
Fentanil
um opioide sinttico, lipossolvel, cerca de 80 vezes mais potente
que a morfina. Alm da soluo para uso venoso ou em neuroeixo,
tornou-se popular devido a sua apresentao transdrmica, que alcana equilbrio com o plasma em aproximadamente 12h aps sua
aplicao, com liberao contnua do frmaco por 72h. Trata-se de
frmaco adequado para o tratamento da dor de pacientes com doses
estveis de opioides34.
Em alguns pases h disponibilidade de soluo oral transmucosa,
que proporciona rpida absoro, sendo til para o tratamento de
dores incidentais34.
O metabolismo do fentanil ocorre no fgado, com formao de
metablitos inativos31. No forma metablitos ativos26. Como uma
porcentagem mnima do frmaco excretada inalterada na urina,
um frmaco seguro para uso em portadores de insuficincia renal42.
Devido a seu alto peso molecular, alta ligao proteica, baixa hidrossolubilidade e alto volume de distribuio, o frmaco no facilmente dialisvel43. No dialisvel, mas seguro para paciente com
IRC dialtica26.
A dose recomendada para paciente com TFG superior a 50mL/min
100%; para TFG entre 10 e 50mL/min 75% e para TFG inferior
a 10mL/min 50%40.
Metadona
um opioide sinttico 5-10 vezes mais potente que a morfina. Alm
de ao em receptores opioides, exerce efeito antagonista em receptores N-metil-D-aspartato (NMDA)34.
comercializado sob a forma de mistura racmica, em que o ismero L-metadona tem ao em receptores opioides , ao passo que
o D-metadona atua em receptores NMDA. Devido sua farmacodinmica, trata-se de um frmaco til para tratamento de dores
nociceptivas e neuropticas44.
Apesar de sua lipossolubilidade, apresenta alta biodisponibilidade

Uso de analgsicos em pacientes com insuficincia renal

aps administrao oral. Liga-se extensivamente alfa-1-glicoprotena cida, havendo ampla distribuio tecidual, o que responsvel
por acmulo e longa meia-vida de eliminao durante o tratamento
crnico com esse opioide34.
Sua metabolizao heptica e intestinal, resultando em metablitos inativos, sendo a maioria eliminada atravs da bile. No forma
metablitos ativos26. Dessa forma, apesar de no ser depurado pela
hemodilise, trata-se de um frmaco seguro para administrao em
portadores de insuficincia renal45. Porm, h necessidade de avaliao frequente, com modificao da dose e dos intervalos por ser de
longa durao.
A dose recomendada para paciente com TFG superior a 50mL/min
100%; para TFG entre 10 e 50mL/min 100% e para TFG inferior a 10mL/min. 50-75%40. No dialisvel, mas segura para
paciente com IRC dialtica26.
ANTICONVULSIVANTES
Gabapentina
um anticonvulsivante utilizado principalmente para o tratamento
de dor neuroptica, com efeitos adversos bem tolerados. Foi sintetizada como anloga do cido gama-aminobutrico (GABA), mas
no interage significativamente com este ou outro neurotransmissor. Seu mecanismo de ao se d atravs da ligao s subunidades
alfa-2-delta de canais de clcio voltagem dependentes, reduzindo a
entrada de clcio nas terminaes nervosas e a liberao de neurotransmissores excitatrios46.
excretada inalterada na urina, sendo a eliminao dependente da
TFG. Aproximadamente 35% do frmaco so depurados durante
a hemodilise. Esse frmaco necessita de ajuste na dose de acordo
com as estimativas da TFG quando administrado em pacientes com
insuficincia renal47.
Se a TFG superior ou igual a 80mL.min-1 a dose mxima diria
pode ser de 900 a 3600mg; se TFG 50 a 79, de 600 a 1800mg; se
TFG entre 30 e 49, 300 900mg; se TFG entre 15 e 29, 150 a
600mg e se TFG inferior a 15, 150 a 300mg48.
Pregabalina
Tal como a gabapentina, a pregabalina um anlogo estrutural do
GABA sem atividade GABArgica, e atua em receptores alfa-2-delta
de canais de clcio. rapidamente absorvida aps administrao
oral, com biodisponibilidade superior a 90%, e concentrao plasmtica mxima alcanada em uma hora aps sua ingesto49.
Sofre pouco metabolismo em humanos (menos de 2%), sendo excretada inalterada na urina. Dessa forma, no interage com o sistema
enzimtico heptico, havendo pouca interao farmacolgica. Contudo, h necessidade de ajuste na dose em indivduos cuja TFG seja
inferior a 60 mL.min-1 50.
Se a TFG maior ou igual a 60mL.min-1 a dose mxima diria pode
ser de 600mg; se TFG entre 30 e 59, de 300mg; se TFG entre 15 e
29, 150mg; e se TFG inferior a 15, 75mg51.
Carbamazepina
A carbamazepina um anticonvulsivante com aes anticolinrgica,
antidepressiva, antiarrtmica e inibitria da transmisso neuromuscular. Provoca aumento da liberao do hormnio antidiurtico. Seu

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mecanismo de ao ocorre por meio da inibio de canais de sdio,

suprimindo a atividade espontnea das fibras A-delta e C, e diminuindo a liberao de glutamato nas terminaes nervosas46.
Utilizada desde a dcada de 1960, considerada, at hoje, um frmaco de primeira linha para o tratamento da neuralgia do trigmeo52. Entretanto, seu uso clnico requer ateno, devido s interaes farmacolgicas e efeitos adversos no sistema nervoso central53.
Apresenta alta biodisponibilidade aps administrao oral. H eliminao renal de 72%, sendo 3% na forma inalterada. Como uma
pequena poro do composto original eliminada na urina, no
haver alterao da farmacocintica em pacientes com funo renal
comprometida46.
Oxcarbazepina
Apesar das semelhanas estruturais com a carbamazepina e das mesmas indicaes clnicas, a oxcarbazepina apresenta diferenas farmacocinticas importantes46. Ao contrrio da carbamazepina, no causa induo do citocromo P450, o que diminui significativamente
sua interao com outras substncias54.
Seu efeito clnico decorre do bloqueio dos canais de sdio voltagem
dependentes, alm de modular canais de clcio tipos N e P46.
H absoro de 95% da dose administrada pelo trato gastrointestinal. Menos de 1% da dose eliminada inalterada na urina9. Contudo, em pacientes com insuficincia renal, a dose deve ser reduzida
metade, por aumento significativo dos nveis plasmticos de seu
derivado mono-hidroxi, seu principal metablito54.
Tal como com o uso da carbamazepina, existe possibilidade, maior
com a oxcarbazepina, de ocorrncia de reaes dermatolgicas e hiponatremia durante o tratamento com esse anticonvulsivante46.
ANTIDEPRESSIVOS
Antidepressivos tricclicos
Os tricclicos so considerados frmacos de primeira linha para o
tratamento da dor neuroptica55. As aminas tercirias, como a amitriptilina, so potentes inibidoras da recaptao de noradrenalina e
serotonina, ao passo que as secundrias, como a nortriptilina, agem
predominantemente na recaptao de noradrenalina56.
A biodisponibilidade da amitriptilina baixa aps administrao
oral. Sua eliminao principalmente renal, durante vrios dias, e o
frmaco no dialisvel, devido a sua alta unio s protenas plasmticas55. Entretanto, no h necessidade de ajuste da dose na insuficincia renal57. Efeitos adversos comuns na terapia com a amitriptilina
so mal tolerados por pacientes com insuficincia renal. Dentre eles,
destacam-se xerostomia, anormalidades na conduo cardaca, ganho de peso, sedao e hipotenso ortosttica.
A nortriptilina um metablito ativo da amitriptilina. Sofre extenso
efeito de primeira passagem no fgado, com formao de metablitos ativos. Causa menos efeitos anticolinrgicos e cardiovasculares
do que seu composto original, sendo mais bem tolerada55. No necessita de ajuste da dose na insuficincia renal57.
A venlafaxina forma um metablito ativo (O-desmetilvenlafaxina) 58,59 e aproximadamente 87% da dose administrada so excretados na urina nas primeiras 48h, sendo 5% como venlafaxina,
26% como O-desmetilvenlafaxina e 27% como metablitos inativos. A sua meia-vida de eliminao similar da fluoxetina (3

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a 5 dias), mas na insuficincia renal h aumento de 50-180%60,61.

A duloxetina forma metabolitos ativos, que so excretados sem modificao pela urina em grande parte e pelas fezes em menor quantidade62,63. A duloxetina deve ser evitada em paciente com depurao
de creatinina menor que 30mL/min.62.
CONCLUSO
O uso de analgsicos em pacientes com insuficincia renal um
desafio. O tratamento adequado deve levar em considerao a intensidade e durao da queixa lgica e as alteraes farmacocinticas
decorrentes da doena renal. A adequao dos frmacos condio
clnica do paciente pode ser capaz de prover analgesia satisfatria
com mnimos efeitos adversos e sem deteriorao da condio clnica subjacente.
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