ANEXO I

FICHA TCNICA RESUMEN DE LAS CARACTERSTICAS DEL PRODUCTO

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Modigraf 0,2 mg granulado para suspensin oral

2.

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada sobre contiene 0,2 mg de tacrolimus (como monohidrato).

Excipiente con efecto conocido:
Cada sobre contiene 94,7 mg de lactosa (como monohidrato).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Granulado para suspensin oral.

Grnulos blancos.
4.

DATOS CLNICOS

4.1

Indicaciones teraputicas

Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores adultos y peditricos de aloinjertos renales, hepticos o de
corazn.
Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos
inmunosupresores en pacientes adultos y peditricos.
4.2

Posologa y forma de administracin

Slo un mdico con experiencia previa en terapia inmunosupresora y tratamiento de pacientes con trasplantes,
puede prescribir este medicamento y modificar la terapia inicial con inmunosupresores. Modigraf es una
formulacin en grnulos de tacrolimus para su administracin dos veces al da. El tratamiento con Modigraf
requiere un control cuidadoso realizado por personal debidamente cualificado y equipado.
Posologa
Las dosis iniciales recomendadas indicadas ms adelante tienen fines orientativos. Modigraf se administra
habitualmente en combinacin con otros agentes inmunosupresores en el periodo postoperatorio inicial. La
dosis puede variar dependiendo del rgimen inmunosupresor elegido. La dosis de Modigraf debe basarse
principalmente en la evaluacin clnica del rechazo y la tolerancia de cada paciente individualmente, con la
ayuda de la monitorizacin de los niveles en sangre (ver ms adelante en Monitorizacin teraputica del
medicamento). En caso de que se observen sntomas clnicos de rechazo, debe considerarse la modificacin
del rgimen inmunosupresor.
Se recomienda realizar una monitorizacin de los niveles valle de tacrolimus cuidadosa y frecuente en las
primeras 2 semanas post-trasplante para asegurar una exposicin adecuada al principio activo en el periodo
post-trasplante inmediato. Debido a que tacrolimus es una sustancia con un aclaramiento bajo, los ajustes de
dosis en el tratamiento con Modigraf puede durar varios das antes de alcanzar el estado estacionario (ver
ms adelante en Monitorizacin teraputica del medicamento y seccin 5.2).
No debe cambiarse Modigraf por las cpsulas de liberacin prolongada (Advagraf ) puesto que no se puede
excluir una diferencia clnicamente relevante en la biodisponibilidad entre las dos formulaciones. En general,
un cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de
liberacin inmediata o de liberacin prolongada es peligroso. Esto puede conducir a un rechazo del injerto o
2

un aumento de la incidencia de reacciones adversas, incluyendo una baja o elevada inmunosupresin, debido
a importantes diferencias clnicas en la exposicin sistmica a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes
en una nica formulacin de tacrolimus con la posologa correspondiente; solamente deben producirse
modificaciones de la formulacin o de la posologa bajo una estrecha supervisin de un especialista en
trasplantes (ver secciones 4.4 y 4.8). Tras la conversin a cualquier formulacin alternativa debe realizarse
una monitorizacin del medicamento, y realizar ajustes de dosis para asegurar que se mantiene la exposicin
sistmica a tacrolimus.
Profilaxis del rechazo en el trasplante de rin
Adultos
El tratamiento oral con Modigraf debe comenzar a una dosis de 0,200,30 mg/kg/da administrada, dividida
en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche). La administracin debe iniciarse dentro de las 24 horas
despus de que haya finalizado la ciruga.
Si la dosis no puede administrarse por va oral como consecuencia de la situacin clnica del paciente, debe
iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,050,10 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin
para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.
Pacientes peditricos
Debe administrarse una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la
noche). Si la situacin clnica del paciente impide la administracin oral, debe administrarse una dosis
intravenosa inicial de 0,0750,100 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para
perfusin) como perfusin continua de 24 horas.
Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y peditricos
La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es
posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una doble terapia basada en
tacrolimus. Cambios en el estado del paciente despus del trasplante puede afectar a la farmacocintica de
tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.
Profilaxis del rechazo en el trasplante de hgado
Adultos
El tratamiento oral con Modigraf debe iniciarse a 0,100,20 mg/kg/da administrado dividido en 2 dosis (p.
ej., por la maana y por la noche). La administracin debe iniciarse aproximadamente 12 horas despus de
que haya finalizado la ciruga.
Si la dosis no puede administrarse por va oral como consecuencia de la situacin clnica del paciente, debe
iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,010,05 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin
para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.
Pacientes peditricos
Debe administrarse una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la
noche). Si la situacin clnica del paciente impide la administracin oral, debe administrarse una dosis
intravenosa inicial de 0,05 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para perfusin) como
perfusin continua de 24 horas.
Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y peditricos
La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es
posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en
tacrolimus. La mejora en el estado del paciente despus del trasplante puede afectar a la farmacocintica de
tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.
Profilaxis del rechazo en el trasplante de corazn
Adultos
Modigraf puede usarse con induccin con anticuerpos (lo que permite retrasar el inicio del tratamiento con
tacrolimus) o, alternativamente, en pacientes clnicamente estables sin induccin con anticuerpos.
Tras el tratamiento de induccin con anticuerpos, el tratamiento oral con Modigraf debe iniciarse a una dosis
de 0,075 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche). La administracin debe
iniciarse en los 5 das siguientes a la finalizacin de la ciruga, tan pronto como la situacin clnica del
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paciente se estabilice. Si la dosis no puede administrarse por va oral como consecuencia de la situacin
clnica del paciente, debe iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,01 a 0,02 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml
concentrado para solucin para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.
Se public una estrategia alternativa donde tacrolimus oral se administraba dentro de las 12 horas posttrasplante. Esta estrategia se reserv para pacientes sin disfuncin orgnica (p. ej., disfuncin renal). En este
caso, se us una dosis inicial de tacrolimus oral de 2 a 4 mg al da en combinacin con micofenolato de
mofetilo y corticosteroides, o en combinacin con sirolimus y corticoesteroides.
Pacientes peditricos
Tacrolimus se ha utilizado con o sin induccin con anticuerpos en trasplante de corazn en pacientes
peditricos.
En los pacientes sin induccin con anticuerpos, si el tratamiento con tacrolimus se inicia por va intravenosa,
la dosis inicial recomendada es de 0,030,05 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para
perfusin) como perfusin continua de 24 horas dirigida a conseguir concentraciones de tacrolimus en sangre
total de 15 a 25 nanogramos/ml. Los pacientes deben cambiarse a tratamiento oral tan pronto como sea
clnicamente posible. La primera dosis de tratamiento oral debe ser de 0,30 mg/kg/da empezando de 8 a 12
horas despus de interrumpir el tratamiento intravenoso.
Tras el tratamiento de induccin con anticuerpos, si es inicia el tratamiento oral con Modigraf, la dosis inicial
recomendada es de 0,100,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche).
Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y peditricos
La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. La mejora en el estado del
paciente despus del trasplante puede afectar a la farmacocintica de tacrolimus y hacer necesarios
posteriores ajustes de dosis.
Conversin entre las formulaciones de tacrolimus Modigraf y Prograf
En individuos sanos, la exposicin sistmica a tacrolimus (AUC) para Modigraf fue aproximadamente un
18% superior que para Prograf cpsulas cuando se administraba como dosis nicas. No se dispone de datos
de seguridad sobre el uso de Modigraf granulado tras un cambio temporal de Prograf o Advagraf en
pacientes gravemente enfermos.
En los pacientes estables con trasplantes de aloinjertos que se encuentran en mantenimiento con Modigraf
granulado que requieren el cambio a Prograf cpsulas, deben cambiarse en una relacin 1:1 mg:mg de dosis
diaria total. Si no es posible utilizar dosis iguales, la dosis diaria total de Prograf deber redondearse al alza a
la cantidad ms prxima posible, administrndose la dosis ms alta por la maana y la menor por la noche.
De forma similar, para la conversin de pacientes de Prograf cpsulas a Modigraf granulado, la dosis diaria
total de Modigraf debe ser preferiblemente igual a la dosis diaria total de Prograf. Si no es posible la
conversin a las mismas cantidades, la dosis diaria total de Modigraf debe redondearse a la baja a la dosis
diaria total ms prxima posible con sobres de 0,2 mg y 1 mg.
La dosis diaria total de Modigraf granulado deber administrarse en 2 dosis iguales. Si no es posible utilizar
dosis iguales, entonces debe administrarse la dosis ms alta por la maana y la dosis ms baja por la noche.
No utilizar parcialmente los sobres de Modigraf.
Ejemplo: dosis diaria total de Prograf cpsulas administrada como 1 mg por la maana y 0,5 mg por la
noche. Por tanto, administrar una dosis diaria total de Modigraf de 1,4 mg dividido en 0,8 mg por la maana
y 0,6 mg por la noche.
Los niveles valle de tacrolimus deben medirse antes de la conversin y en la primera semana tras la misma.
Los ajustes en la dosis deben realizarse para asegurar que se mantiene una exposicin sistmica similar.
Conversin de ciclosporina a tacrolimus
Se debe tener precaucin cuando se cambie a los pacientes de un tratamiento basado en ciclosporina a otro
basado en tacrolimus (ver secciones 4.4 y 4.5). No se recomienda la administracin combinada de
ciclosporina y tacrolimus. El tratamiento con tacrolimus debe iniciarse despus de evaluar las
concentraciones de ciclosporina en sangre y la situacin clnica del paciente. Cuando los niveles de
ciclosporina en sangre son elevados debe retrasarse la administracin. En la prctica, el tratamiento con
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tacrolimus se inicia 12-24 horas despus de la interrupcin del tratamiento con ciclosporina. La
monitorizacin de los niveles de ciclosporina en sangre continuar despus de la conversin debido a que
puede afectarse la eliminacin de ciclosporina.
Tratamiento del rechazo del aloinjerto
Para tratar los episodios de rechazo se han utilizado dosis crecientes de tacrolimus, tratamiento
suplementario con corticosteroides e introduccin de ciclos cortos de anticuerpos mono-/policlonales. Si se
observan signos de toxicidad como reacciones adversas de intensidad elevada (ver seccin 4.8), puede ser
necesario reducir la dosis de Modigraf.
Tratamiento del rechazo del aloinjerto despus del trasplante de rin o hgado: pacientes adultos y
peditricos
En la conversin de otros inmunosupresores a Modigraf dos veces al da, el tratamiento debe comenzar con
la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresin primaria.
Tratamiento del rechazo del aloinjerto despus del tratamiento del trasplante corazn: pacientes adultos y
peditricos
En pacientes adultos que cambian a Modigraf, debe administrarse una dosis oral inicial de 0,15 mg/kg/da
dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche).
En pacientes peditricos que cambian a tacrolimus, debe administrarse una dosis oral inicial de
0,20-0,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche).
Tratamiento del rechazo del aloinjerto despus de un trasplante de otros aloinjertos
Las recomendaciones de dosis para el trasplante de pulmn, pncreas e intestino se basan en datos limitados
de ensayos clnicos prospectivos con la formulacin Prograf. Prograf se ha utilizado en pacientes con
trasplantes pulmonares a una dosis oral inicial de 0,10-0,15 mg/kg/da, en pacientes con trasplante
pancretico a una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/da y en el trasplante intestinal a una dosis oral inicial de
0,3 mg/kg/da.
Monitorizacin teraputica del medicamento
La dosis debe basarse principalmente en las valoraciones clnicas de rechazo y tolerancia de cada paciente
individualmente con la ayuda de la monitorizacin de los niveles valle de tacrolimus en sangre total.
Como ayuda para optimizar la dosis, existen varias tcnicas de inmunoensayo disponibles para determinar la
concentracin de tacrolimus en sangre total. La comparacin de las concentraciones que se indican en la
literatura publicada y los valores individuales determinados en la prctica clnica debe evaluarse
cuidadosamente, teniendo en consideracin los mtodos de anlisis utilizados. En la prctica clnica actual,
los niveles en sangre total se determinan con mtodos de inmunoensayo. La relacin entre los niveles valle
de tacrolimus (C12) y la exposicin sistmica (AUC0-12) es similar entre las 2 formulaciones, Modigraf
granulado y Prograf cpsulas.
Los niveles valle de tacrolimus en sangre deben vigilarse durante el periodo post-trasplante. Los niveles valle
de tacrolimus en sangre deben determinarse aproximadamente 12 horas despus de la administracin de
Modigraf granulado, justo antes de la siguiente dosis. Se recomienda la monitorizacin frecuente del nivel
valle en las 2 semanas iniciales post-trasplante, seguida de una monitorizacin peridica durante la terapia de
mantenimiento. Los niveles valle en sangre deben controlarse al menos dos veces por semana durante el
periodo post-trasplante inicial y, a continuacin, peridicamente durante el tratamiento de mantenimiento.
Tambin deben controlarse estrechamente los niveles valle en sangre de tacrolimus cuando se observen
signos clnicos de toxicidad o rechazo agudo, tras la conversin de Modigraf granulado a Prograf cpsulas,
despus de ajustes de dosis, cambios en el tratamiento inmunosupresor o administracin simultnea de
sustancias que pueden alterar las concentraciones de tacrolimus en sangre total (ver seccin 4.5). La
frecuencia del control de los niveles en sangre debe estar basada en las necesidades clnicas. Debido a que
tacrolimus es una sustancia de aclaramiento lento, los ajustes de dosis en el tratamiento con Modigraf pueden
tardar varios das en alcanzar el estado estacionario objetivo (ver seccin 5.2).
Los datos de los ensayos clnicos indican que la mayora de los pacientes pueden ser controlados con xito si
los niveles valle de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20 nanogramos/ml. Es necesario tener
5

en cuenta el estado clnico del paciente al interpretar los niveles en sangre total. En la prctica clnica, los
niveles valle en sangre total detectados suelen estar entre 5 y 20 nanogramos/ml en pacientes con trasplante
heptico, y entre 10 y 20 nanogramos/ml en pacientes con trasplante renal y cardiaco durante el periodo
postoperatorio temprano. Posteriormente, durante la terapia de mantenimiento, se debe intentar mantener las
concentraciones en sangre entre 5 y 15 nanogramos/ml en los pacientes con trasplante heptico, renal y
cardiaco.
Poblaciones especiales
Insuficiencia heptica
En pacientes con insuficiencia heptica grave puede ser necesaria una reduccin de la dosis para mantener
los niveles valle en sangre dentro de los lmites recomendados.
Insuficiencia renal
La funcin renal no afecta a la farmacocintica de tacrolimus (ver seccin 5.2), por lo que no es necesario
realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotxico de tacrolimus, se recomienda vigilar
cuidadosamente la funcin renal (incluyendo determinaciones seriadas de la concentracin de creatinina en
suero, el clculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia de la produccin de orina).
Raza
Los pacientes de raza negra pueden necesitar dosis superiores de tacrolimus para alcanzar unos niveles valle
similares en comparacin con los pacientes de raza caucsica.
Sexo
No existe evidencia de que los pacientes hombres y mujeres necesiten dosis diferentes para alcanzar niveles
valle similares.
Pacientes de edad avanzada
Actualmente no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario realizar ajustes de dosis en los
pacientes de edad avanzada.
Pacientes peditricos
En general, los pacientes peditricos requieren dosis 1-2 veces mayores que en los adultos para conseguir
niveles sanguneos similares.
Mtodo de administracin
El tratamiento con tacrolimus se inicia generalmente por va oral. Si es necesario, la administracin de
tacrolimus puede comenzar administrando el granulado de Modigraf en forma de suspensin en agua, a
travs de una sonda nasogstrica.
Se recomienda que la dosis oral diaria de Modigraf se administre dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y
por la noche).
Modigraf granulado debe administrarse generalmente con el estmago vaco o al menos 1 hora antes 2-3
horas despus de la ingesta de alimentos, para obtener la mxima absorcin (ver seccin 5.2).
La dosis necesaria se calcula a partir del peso del paciente, usando el nmero mnimo posible de sobres. Se
deben utilizar 2 ml de agua (a temperatura ambiente) por miligramo de tacrolimus para producir una
suspensin (hasta un mximo de 50 ml, dependiendo del peso corporal) en una taza. No se deben usar
materiales que contengan cloruro de polivinilo (PVC) (ver seccin 6.2). Se aade el granulado al agua y se
agita. No se aconseja usar ningn lquido o utensilio para vaciar los sobres. La suspensin se puede tomar
con una jeringa o el paciente la puede tragar directamente. A continuacin, se enjuaga la taza una vez con la
misma cantidad de agua y el paciente se lo toma. La suspensin debe administrarse inmediatamente tras su
preparacin.
4.3

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a tacrolimus o a alguno de los excipientes incluidos en seccin 6.1.

6

Hipersensibilidad a otros macrlidos.

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se dispone de datos de seguridad sobre el uso de Modigraf granulado tras un cambio temporal a partir de
Prograf o Advagraf en pacientes gravemente enfermos.
No debe cambiarse Modigraf por Advagraf puesto que no se puede excluir una diferencia clnicamente
relevante en la biodisponibilidad entre las dos formulaciones. Se han observado errores de medicacin
incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de
liberacin inmediata y de liberacin prolongada. Esto ha conducido a reacciones adversas graves, incluyendo
rechazo del injerto u otras reacciones adversas que pudieran ser consecuencia bien de una baja exposicin o
de una sobreexposicin a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes en una nica formulacin de
tacrolimus con la posologa diaria correspondiente; solamente deben producirse modificaciones de las
formulaciones o de la posologa bajo una estrecha supervisin de un especialista en trasplantes (ver secciones
4.2 y 4.8).
Durante el periodo post-trasplante inicial, debe realizarse un control de los siguientes parmetros de manera
rutinaria: presin sangunea, ECG, estado neurolgico y visual, niveles de glucosa en sangre en ayunas,
niveles de electrolitos (en particular de potasio), pruebas de funcionalidad heptica y renal, parmetros
hematolgicos, valores de coagulacin y determinacin de protenas en plasma. En caso de que se observen
variaciones clnicamente significativas, debe considerarse un ajuste del rgimen inmunosupresor.
Los niveles de tacrolimus en sangre deberan monitorizarse cuando se combine con sustancias con potencial
para interaccionar (ver seccin 4.5), particularmente fuertes inhibidores de CYP3A4 (como telaprevir,
boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores de
CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina) con el fin de ajustar correctamente la dosis para mantener una
exposicin similar a tacrolimus.
Cuando se toma Modigraf se deben evitar las preparaciones de herbolario que contienen la Hierba de San
Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de interacciones que conducen a una disminucin tanto de las
concentraciones sanguneas de tacrolimus como del efecto clnico de tacrolimus (ver seccin 4.5).
Debe evitarse la administracin concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaucin
cuando se administra tacrolimus a pacientes que han recibido previamente ciclosporina (ver secciones 4.2 y
4.5).
Deben evitarse ingestas elevadas de potasio o el uso de diurticos ahorradores de potasio (ver seccin 4.5).
La combinacin de tacrolimus con medicamentos que provoquen efectos conocidos de nefrotoxicidad o
neurotoxicidad puede aumentar los riesgos de estos efectos (ver seccin 4.5).
Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunacin, y, por ello, las vacunas pueden ser
menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.
Trastornos gastrointestinales
Se ha notificado perforacin gastrointestinal en pacientes tratados con tacrolimus. Debido a que la perforacin
gastrointestinal es un evento mdico importante que puede ser potencialmente mortal o una condicin grave, se
deben considerar los tratamientos adecuados inmediatamente despus de que ocurran sospechas de sntomas o
signos.
Debido a que los niveles sanguneos de tacrolimus pueden cambiar significativamente durante los episodios
de diarrea, se recomienda una monitorizacin adicional de las concentraciones de tacrolimus durante los
episodios de diarrea.
Trastornos cardiacos
7

Se ha observado en raras ocasiones casos de hipertrofia ventricular o de hipertrofia del septum, notificados
como miocardiopatas. En la mayor parte de los casos han sido reversibles y se produjeron principalmente
con concentraciones valle de tacrolimus en sangre mucho ms elevadas que los niveles mximos
recomendados. Otros factores que se ha observado que aumentan el riesgo de estas condiciones clnicas
incluyen patologa cardiaca pre-existente, uso de corticosteroides, hipertensin, disfuncin renal o heptica,
infecciones, sobrecarga de lquidos y edema. Por tanto, los pacientes de alto riesgo, especialmente los nios
pequeos y aquellos que reciben un tratamiento inmunosupresor importante deben ser controlados, utilizando
procedimientos tales como ecocardiografa o ECG antes y despus del trasplante (por ejemplo inicialmente, a
los 3 meses y, posteriormente, a los 9-12 meses). En caso de que se observaran alteraciones, debe evaluarse
una reduccin de la dosis de Modigraf o el cambio de tratamiento a otro agente inmunosupresor. Tacrolimus
puede prolongar el intervalo QT y puede causar taquicardia ventricular Torsades de Pointes. Debe tenerse
precaucin en pacientes con factores de riesgo para prolongar el intervalo QT, incluyendo los pacientes con
historia clnica personal o familiar de prolongacin del intervalo QT, insuficiencia cardiaca congestiva,
bradiarritmias y desequilibrios electrolticos. Se debe tener precaucin en pacientes en los que se ha
diagnosticado o se sospecha el Sndrome congnito de intervalo QT prolongado o prolongacin del intervalo
QT adquirido o pacientes con medicacin concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT, induce
desequilibrios electrolticos o que se sabe que aumenta la exposicin a tacrolimus (ver seccin 4.5).
Trastornos linfoproliferativos y neoplasias
Se ha descrito que los pacientes tratados con tacrolimus desarrollan alteraciones linfoproliferativas asociadas
al virus Epstein-Barr (VEB) (ver seccin 4.8). Cuando se administra de forma concomitante una
combinacin de inmunosupresores como anticuerpos antilinfocticos (por ej. basiliximab, daclizumab),
aumenta el riesgo de alteraciones linfoproliferativas asociadas al VEB. Se ha descrito que los pacientes
negativos al VEB-VCA (Antgeno de la cpside viral) presentan un mayor riesgo de desarrollar alteraciones
linfoproliferativas. Por lo tanto, en este grupo de pacientes debe determinarse la serologa VEB-VCA antes
de iniciar el tratamiento con Modigraf. Durante el tratamiento se recomienda una monitorizacin cuidadosa
con VEB-PCR. Un resultado de VEB-PCR positivo puede persistir durante meses, y no es indicativo per se
de enfermedad linfoproliferativa o linfoma.
Al igual que con otros potentes agentes inmunosupresores, el riesgo de cncer secundario es desconocido
(ver seccin 4.8).
Al igual que con otros agentes inmunosupresores, debido al riesgo potencial de alteraciones malignas de la
piel, debe minimizarse la exposicin a la luz solar y a los rayos UV utilizando ropa protectora adecuada y
empleando una crema protectora con un elevado factor de proteccin.
Los pacientes en tratamiento con medicamentos inmunosupresores, incluido Modigraf, presentan un mayor
riesgo de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fngicas, vricas y protozoarias). Entre estas
condiciones se encuentran la nefropata asociada a virus BK y la leucoencefalopata multifocal progresiva
(LMP) asociada a virus JC. Con frecuencia estas infecciones estn asociadas a una elevada carga
inmunosupresora total, y pueden conducir a situaciones graves o potencialmente mortales que los mdicos
deben de considerar en el diagnstico diferencial de los pacientes inmunodeprimidos que presenten una
funcin renal deteriorada o sntomas neurolgicos.
Se ha notificado que pacientes tratados con tacrolimus han desarrollado el sndrome de encefalopata
posterior reversible (PRES). Si los pacientes tratados con tacrolimus presentan sntomas que indican PRES,
como dolor de cabeza, alteracin del estado mental, convulsiones alteraciones visuales, se debe llevar a
cabo un procedimiento radiolgico (por ej. RMN). Si se diagnostica PRES, se aconseja un control adecuado
de la presin sangunea y de las convulsiones, y la suspensin inmediata del tacrolimus sistmico. La
mayora de los pacientes se recupera de forma completa una vez tomadas las medidas apropiadas.
Aplasia Eritrocitaria Pura
En pacientes tratados con tacrolimus se han notificado casos de aplasia eritocitaria pura (AEP). En todos
estos pacientes se notificaron factores de riesgo para AEP tales como infeccin parvovirus B19, enfermedad
subyacente o medicaciones concomitantes asociadas con AEP.
Poblaciones especiales
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Existe una experiencia limitada en pacientes de raza no-caucsica y en pacientes con elevado riesgo
inmunolgico (por ej. retrasplante, evidencia de anticuerpos reactivos contra panel, PRA).
En pacientes con insuficiencia heptica grave puede ser necesaria una reduccin de la dosis (ver seccin 4.2).
Excipientes
Modigraf granulado contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia
de lactasa de Lapp o problemas de absorcin de glucosa o galactosa no deberan tomar este medicamento.
4.5

Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

El tacrolimus disponible sistmicamente se metaboliza a travs del CYP3A4 heptico. Tambin existe
evidencia de metabolismo gastrointestinal a travs del CYP3A4 de la pared intestinal. El uso concomitante
de sustancias conocidas por inhibir o inducir el CYP3A4 puede afectar al metabolismo de tacrolimus y, por
lo tanto, elevar o disminuir su nivel sanguneo.
Se recomienda encarecidamente monitorizar estrechamente los niveles sanguneos de tacrolimus, as como la
prolongacin del intervalo QT (con ECG), la funcin renal y otras reacciones adversas, cuando se utilizan de
forma concomitante sustancias con potencial de alterar el metabolismo de CYP3A4 o influir de alguna
manera en los niveles en sangre de tacrolimus, e interrumpir o ajustar de forma apropiada la dosis de
tacrolimus para mantener una exposicin similar a tacrolimus (ver secciones 4.2 y 4.4).
Inhibidores potenciales de CYP3A4 que conducen a un aumento de los niveles de tacrolimus en sangre
Se ha demostrado clnicamente que las siguientes sustancias aumentan los niveles sanguneos de tacrolimus:
Se han observado interacciones fuertes con agentes antifngicos como ketoconazol, fluconazol, itraconazol y
voriconazol, el antibitico macrlido eritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir,
nelfinavir, saquinavir) o inhibidores de la proteasa del VHC (por ejemplo, telaprevir, boceprevir). El uso
concomitante de estas sustancias puede requerir menores dosis de tacrolimus en prcticamente todos los
pacientes.
Estudios farmacocinticos han indicado que el aumento de los niveles sanguneos es principalmente un
resultado del incremento de la biodisponibilidad oral de tacrolimus debido a la inhibicin del metabolismo
gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento heptico es menos pronunciado.
Se han observado interacciones ms dbiles con clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipino,
nicardipino, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol y nefazodona.
Se ha demostrado in vitro que las siguientes sustancias son inhibidores potenciales del metabolismo de
tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocana, mefenitona, miconazol,
midazolam, nilvadipino, noretindrona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina.
Se ha notificado que el zumo de pomelo eleva el nivel sanguneo de tacrolimus, y por lo tanto debe evitarse.
Lansoprazol y ciclosporina pueden inhibir potencialmente el metabolismo de tacrolimus mediado por
CYP3A4, y por lo tanto aumentar las concentraciones de tacrolimus en sangre total.
Otras interacciones potenciales que conducen a un aumento de los niveles de tacrolimus en sangre
Tacrolimus se une extensamente a las protenas plasmticas. Deben considerarse posibles interacciones con
otros medicamentos con alta afinidad conocida por las protenas plasmticas (por ejemplo, AINEs,
anticoagulantes orales o antidiabticos orales).
Otras interacciones potenciales que pueden aumentar la exposicin sistmica de tacrolimus incluye agentes
procinticos (como metoclopramida y cisaprida), cimetidina e hidrxido de magnesio-aluminio.
Inductores potenciales de CYP3A4 que conducen a una disminucin de los niveles de tacrolimus en sangre
Se ha demostrado clnicamente que las siguientes sustancias disminuyen los niveles sanguneos de
tacrolimus:
Se han observado interacciones fuertes con rifampicina, fenitona o Hierba de San Juan (Hypericum
perforatum) que pueden requerir mayores dosis de tacrolimus en prcticamente todos los pacientes. Tambin
se han observado interacciones clnicamente significativas con fenobarbital. Se ha demostrado que las dosis
de mantenimiento de corticosteroides reducen los niveles sanguneos de tacrolimus.

Dosis elevadas de prednisolona o metilprednisolona administradas para el tratamiento del rechazo agudo
pueden aumentar o disminuir los niveles sanguneos de tacrolimus.
Carbamacepina, metamizol e isoniazida pueden disminuir las concentraciones de tacrolimus.
Efecto de tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos
Tacrolimus es un conocido inhibidor de CYP3A4; por lo tanto, su uso concomitante con medicamentos
conocidos por metabolizarse por vas dependientes de CYP3A4 puede afectar al metabolismo de dichos
medicamentos.
La semivida de ciclosporina se alarga cuando se administra concomitantemente con tacrolimus. Adems,
pueden producirse efectos nefrotxicos aditivos/sinrgicos. Por este motivo, no se recomienda la asociacin
de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaucin cuando se administra tacrolimus a pacientes tratados
previamente con ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.4).
Se ha demostrado que tacrolimus eleva el nivel sanguneo de fenitona.
Debido a que tacrolimus puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos basados en esteroides
conduciendo a un aumento de la exposicin hormonal, se debe tener una especial precaucin cuando se
decidan los mtodos anticonceptivos.
Existe un conocimiento limitado de las interacciones entre tacrolimus y las estatinas. Los datos clnicos
sugieren ampliamente que la farmacocintica de las estatinas no se modifica por la administracin
concomitante de tacrolimus. Datos en animales han mostrado que tacrolimus puede disminuir potencialmente
el aclaramiento y aumentar la vida media de pentobarbital y fenazona.
Otras interacciones que conducen a efectos clnicos perjudiciales
El uso simultneo de tacrolimus con medicamentos con conocidos efectos nefrotxicos o neurotxicos puede
elevar el nivel de toxicidad (por ejemplo, antibiticos aminoglucsidos, inhibidores de la girasa,
vancomicina, sulfametoxazol+trimetoprim, AINEs, ganciclovir o aciclovir).
Se ha observado el aumento de la nefrotoxicidad despus de la administracin de anfotericina B e ibuprofeno
junto con tacrolimus.
Debido a que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hiperkalemia, o puede elevar la hiperkalemia
previa, debe evitarse la toma elevada de potasio o diurticos ahorradores de potasio (por eje., amilorida,
triamtereno o espironolactona) (ver seccin 4.4).
Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunacin, y, por ello, las vacunas pueden ser
menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas (ver
seccin 4.4).
4.6

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Datos en humanos demuestran que tacrolimus es capaz de atravesar la placenta. Los datos disponibles
limitados acerca de receptores de trasplante de rganos no muestran ninguna evidencia de un aumento del
riesgo de reacciones adversas a lo largo y al finalizar el embarazo con tacrolimus comparado con otros
frmacos inmunosupresores. Sin embargo, se han notificado casos de abortos espontneos. A fecha de hoy, no
se dispone de datos epidemiolgicos pertinentes adicionales. El tratamiento en mujeres embarazadas puede
ser considerado, cuando no exista ninguna alternativa ms segura y cuando los beneficios justifiquen el
riesgo potencial para el feto. En caso de exposicin in utero, se recomienda monitorizar acontecimientos
adversos potenciales de tacrolimus en el recin nacido (especialmente los efectos en los riones). Existe un
riesgo de parto prematuro (< 37 semanas) (incidencia en 66 de 123 nacimientos, i.e. 53,7%; sin embargo, los
datos mostraron que la mayora de los recin nacidos al nacer tenan un peso normal para su tiempo de
gestacin) as como de hiperkalemia en el recin nacido (incidencia en 8 de cada 111 neonatos, es decir
7,2%), que sin embargo se normaliza de forma espontnea.
En ratas y conejos, tacrolimus caus toxicidad embriofetal a dosis que demostraron toxicidad en la madre
(ver seccin 5.3). Tacrolimus afecta a la fertilidad en ratas macho (ver seccin 5.3).

10

Lactancia
Los datos en humanos demuestran que tacrolimus se excreta en la leche materna. Como no es posible
descartar los efectos perjudiciales sobre el recin nacido, las pacientes no deben dar el pecho a sus hijos
mientras estn bajo tratamiento con tacrolimus.
Fertilidad
Se ha observado en ratas un efecto negativo en la fertilidad de los machos manifestada por un menor nmero
de espermatozoides y por una menor movilidad de los mismos (ver seccin 5.3).
4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

Tacrolimus puede producir trastornos visuales y neurolgicos. Este efecto puede potenciarse si se ingiere
alcohol junto con tacrolimus.
No se han realizado estudios de los efectos de tacrolimus (Modigraf) sobre la capacidad para conducir y
utilizar mquinas.
4.8

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de reacciones adversas asociado con el uso de medicamentos inmunosupresores es con frecuencia
difcil de establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso conjunto de otros
medicamentos.
Las reacciones adversas comunicadas mas frecuentemente (afectan a > 10% de los pacientes) son temblor,
insuficiencia renal, hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperkalemia, infecciones, hipertensin e insomnio.
Tabla de reacciones adversas
La frecuencia, de las reacciones adversas se define a continuacin: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes
( 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100); raras ( 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras
(< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones
adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Infecciones e infestaciones
Como es bien conocido en otros potentes agentes inmunosupresores, los pacientes tratados con tacrolimus
tienen frecuentemente un elevado riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fngicas, protozoarias). Puede
agravarse la evolucin de las infecciones preexistentes. Pueden producirse infecciones generalizadas y
localizadas. Se han notificado casos de nefropata asociada a virus BK, as como casos de leucoencefalopata
multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido
Modigraf.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y plipos)
Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias. Se han notificado
neoplasias benignas, as como malignas, incluyendo trastornos linfoproliferativos asociados con VEB y
neoplasias de piel asociadas al tratamiento con tacrolimus.
Trastornos de la sangre y del sistema linftico
frecuentes:
anemia, trombocitopenia, leucopenia, anlisis de hemates anormal, leucocitosis
poco frecuentes:
coagulopatas, pancitopenia, neutropenia, anlisis de coagulacin y hemorragia
anormales
raras:
prpura trombocitopnica trombtica, hipoprotrombinemia
frecuencia no conocida: aplasia eritrocitaria pura, agranulocitosis, anemia hemoltica
Trastornos del sistema inmunolgico
Se han observado reacciones alrgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrolimus (ver seccin
4.4).

11

Trastornos endocrinos
raras:
hirsutismo
Trastornos del metabolismo y de la nutricin
muy frecuentes:
diabetes mellitus, hiperglucemia, hiperkalemia
frecuentes:
anorexia, acidosis metablica, otras anomalas electrolticas, hiponatremia,
sobrecarga de lquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotasemia,
hipocalcemia, disminucin del apetito, hipercolesterolemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, hipofosfatemia
poco frecuentes:
deshidratacin, hipoglucemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia
Trastornos psiquitricos
muy frecuentes:
insomnio
frecuentes:
confusin y desorientacin, depresin, sntomas de ansiedad, alucinaciones,
alteraciones mentales, nimo deprimido, alteraciones del humor, pesadillas
poco frecuentes:
alteraciones psicticas
Trastornos del sistema nervioso
muy frecuentes:
dolor de cabeza, temblor
frecuentes:
alteraciones del sistema nervioso, convulsiones, alteraciones de la conciencia,
neuropatas perifricas, mareo, parestesias y disestesias, dificultad para la escritura
poco frecuentes:
encefalopata, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes
cerebrovasculares, coma, alteraciones del habla y del lenguaje, parlisis y paresia,
amnesia
raras:
hipertona
muy raras:
miastenia
Trastornos oculares
frecuentes:
poco frecuentes:
raras:

alteraciones oculares, visin borrosa, fotofobia

cataratas
ceguera

Trastornos del odo y del laberinto

frecuentes:
tinnitus
poco frecuentes:
hipoacusia
raras:
sordera neurosensorial
muy raras:
dificultad de audicin
Trastornos cardiacos
frecuentes:
poco frecuentes:
raras:
muy raras:

alteraciones isqumicas de las arterias coronarias, taquicardia

insuficiencia cardiaca, arritmias ventriculares y parada cardiaca, arritmias
supraventriculares, cardiomiopatas, ECG anormal, hipertrofia ventricular,
palpitaciones, frecuencia cardiaca y pulso anormales
derrame pericrdico
ecocardiograma anormal, intervalo QT del electrocardiograma prolongado, Torsades
de Pointes

Trastornos vasculares
muy frecuentes:
hipertensin
frecuentes:
sucesos tromboemblicos e isqumicos, alteraciones vasculares hipotensoras,
hemorragias, alteraciones vasculares perifricas
poco frecuentes:
trombosis venosa profunda de las extremidades, shock, infarto
Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos
frecuentes:
alteraciones del parnquima pulmonar, disnea, derrame pleural, resfriado, faringitis,
congestin nasal e inflamaciones
poco frecuentes:
insuficiencia respiratoria, alteraciones del tracto respiratorio, asma
12

raras:

sndrome disneico agudo respiratorio

Trastornos gastrointestinales
muy frecuentes:
diarrea, nusea
frecuentes:
signos y sntomas gastrointestinales, vmitos, dolores gastrointestinales y
abdominales, trastornos inflamatorios gastrointestinales, hemorragias
gastrointestinales, perforacin y lceras gastrointestinales, ascitis, estomatitis y
lceras, signos y sntomas disppticos, flatulencia, hinchazn y distensin, diarrea
poco frecuentes:
pancreatitis aguda y crnica, peritonitis, aumento de amilasa sangunea, leo
paraltico, enfermedad del reflujo gastroesofgico, alteracin del vaciado gstrico
raras:
pseudoquiste pancretico, subileus
Trastornos hepatobiliares
muy frecuentes:
alteracin de las pruebas de funcin heptica
frecuentes:
estenosis del conducto biliar, dao hepatocelular y hepatitis, colestasis e ictericia
raras:
enfermedad heptica venooclusiva, trombosis arterial heptica
muy raras:
insuficiencia heptica
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo
frecuentes:
rash, prurito, alopecia, acn, aumento de la sudoracin
poco frecuentes:
dermatitis, fotosensibilidad
raras:
necrolisis epidrmica txica (sndrome de Lyell)
muy raras:
sndrome de Stevens-Johnson
Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo
frecuentes:
artralgia, dolor de espalda, calambres musculares, dolor en las extremidades
poco frecuentes:
alteraciones de las articulaciones
Trastornos renales y urinarios
muy frecuentes:
insuficiencia renal
frecuentes:
fallo renal, insuficiencia renal aguda, nefropata txica, necrosis tubular renal,
alteraciones urinarias, oliguria, sntomas de la vejiga y de la uretra
poco frecuentes:
sndrome urmico hemoltico, anuria
muy raras:
nefropata, cistitis hemorrgica
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
poco frecuentes:
dismenorrea y hemorragia uterina
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin
frecuentes:
alteraciones febriles, dolor y malestar, astenia, edema, alteracin de la percepcin de
la temperatura corporal, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de peso
poco frecuentes:
disminucin de peso, enfermedad semejante a la gripe, aumento de la lactato
deshidrogenasa sangunea, nerviosismo, sentirse raro, fallo multiorgnico, sensacin
de presin en el pecho, intolerancia a la temperatura
raras:
cada, lcera, opresin del pecho, disminucin de la movilidad, sed
muy raras:
incremento del tejido graso
Lesiones traumticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos teraputicos
frecuentes:
disfuncin primaria del injerto
Notificacin de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello permite
una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales
sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs del sistema nacional de notificacin
incluido en el Anexo V.

13

4.9

Sobredosis

Se han descrito varios casos de sobredosis accidental con tacrolimus; entre los sntomas observados estn:
temblor, cefaleas, nusea y vmitos, infecciones, urticaria, letargo y aumento de las concentraciones de
nitrgeno ureico en sangre, de creatinina en suero y de los niveles de alanina-aminotransferasa.
No existe un antdoto especfico para tacrolimus. En caso de que se produzca una sobredosis, deben
implementarse los mtodos habituales de apoyo y el tratamiento sintomtico.
Por su alto peso molecular, su baja solubilidad en agua y su alta afinidad por las protenas del plasma y los
eritrocitos, es de suponer que tacrolimus no es dializable. En pacientes aislados con niveles en plasma muy
elevados, la hemofiltracin o la hemodiafiltracin han resultado eficaces para reducir las concentraciones
txicas. En casos de intoxicacin oral puede resultar til el lavado gstrico y/o el uso de adsorbentes (como
el carbn activado), si se utilizan poco despus de la ingesta.
5.

PROPIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: Inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, cdigo ATC: L04AD02

Mecanismo de accin y efectos farmacodinmicos
A nivel molecular, los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por su unin a una protena citoslica
(FKBP12), que es la responsable de la acumulacin intracelular del compuesto. El complejo FKBP12tacrolimus se une de forma especfica y competitiva a la calcineurina, inhibindola. Esto produce una
inhibicin dependiente de calcio de las vas de transduccin de seales en las clulas T, lo que impide la
transcripcin de un grupo concreto de genes de linfocinas.
Tacrolimus es un potente agente inmunosupresor cuya actividad se ha demostrado en experimentos tanto in
vivo como in vitro.
En particular, tacrolimus inhibe la formacin de linfocitos citotxicos, que son los principales responsables
del rechazo del injerto. Tacrolimus inhibe la activacin de las clulas T y la proliferacin de los linfocitos B
dependiente de las clulas T auxiliares, as como la formacin de linfocinas (como las interleucinas 2, 3 y interfern) y la expresin del receptor de la interleucina-2.
Eficacia clnica y seguridad de tacrolimus administrado dos veces al da en trasplantes primarios de rganos
En estudios prospectivos publicados se investig tacrolimus oral (administrado como Prograf cpsulas) como
inmunosupresor primario en aproximadamente 175 pacientes despus del trasplante de pulmn, en 475
pacientes despus del trasplante de pncreas y en 630 pacientes despus del trasplante intestinal. En general,
el perfil de seguridad de tacrolimus oral en estos estudios publicados pareca ser similar al informado en los
estudios extensos, en que se utiliz tacrolimus como tratamiento primario en trasplante heptico, renal y
cardaco. A continuacin se resumen los resultados de eficacia de los estudios ms extensos en cada
indicacin.
Trasplante de pulmn
El anlisis intermedio de un estudio multicntrico reciente examin 110 pacientes que se aleatorizaron en
una proporcin 1:1 a tacrolimus o ciclosporina. Tacrolimus se inici en perfusin intravenosa continua en
una dosis de 0,01 a 0,03 mg/kg/da y tacrolimus oral se administr en una dosis de 0,05 a 0,3 mg/kg/da. Se
inform una menor incidencia de episodios de rechazo agudo en los pacientes tratados con tacrolimus
comparado con los tratados con ciclosporina (11,5% comparado con 22,6%) y una menor incidencia de
rechazo crnico, el sndrome de bronquiolitis obliterante (2,86% comparado con 8,57%), en el primer ao
despus del trasplante. La supervivencia de pacientes a un ao fue de 80,8% en el grupo de tacrolimus y 83%
en el grupo de ciclosporina.
Otro estudio aleatorizado incluy 66 pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 67 pacientes en el
grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inici como una perfusin intravenosa continua en una dosis de
0,025 mg/kg/da y tacrolimus por va oral se administr en una dosis de 0,15 mg/kg/da con ajustes de dosis
posteriores hasta concentraciones mnimas elegidas como objetivo de 10 a 20 nanogramos/ml. La
supervivencia de pacientes a 1 ao fue del 83% en el grupo de tacrolimus y del 71% en el grupo de
14

ciclosporina; las tasas de supervivencia a 2 aos fueron 76% y 66%, respectivamente. Los episodios de
rechazo agudo por 100 paciente-das fueron numricamente inferiores en el grupo de tacrolimus (0,85
episodios) que en el grupo de ciclosporina (1,09 episodios). La bronquiolitis obliterante apareci en el 21,7%
de los pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 38,0% de los pacientes en el grupo de ciclosporina
(p = 0,025). Un nmero significativamente mayor de pacientes tratados con ciclosporina (n = 13) requiri un
cambio a tacrolimus, comparado con los pacientes tratados con tacrolimus que requirieron el cambio a
ciclosporina (n = 2) (p = 0,02).
En otro estudio realizado en 2 centros, se aleatoriz a 26 pacientes a tacrolimus comparado con 24 pacientes
asignados al grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inici como perfusin intravenosa continua en una dosis
de 0,05 mg/kg/da y tacrolimus oral se administr en una dosis de 0,1 a 0,3 mg/kg/da con ajustes de dosis
posteriores hasta concentraciones mnimas elegidas como objetivo de 12 a 15 nanogramos/ml. Las tasas de
supervivencia a 1 ao fueron 73,1% en el grupo de tacrolimus comparado con 79,2% en el grupo de
ciclosporina. Los casos libres de rechazo agudo fueron superiores en el grupo de tacrolimus en 6 meses
(57,7% comparado con 45,8%) y en 1 ao despus del trasplante pulmonar (50% comparado con 33,3%).
Los 3 estudios demostraron tasas de supervivencia similares. Las incidencias de rechazo agudo fueron
numricamente inferiores con tacrolimus en los 3 estudios, y uno de los estudios notific una incidencia
significativamente inferior de sndrome de bronquiolitis obliterante con tacrolimus.
Trasplante de pncreas
Un estudio multicntrico incluy 205 pacientes que sufrieron trasplante de rin y pncreas simultneo y que
se aleatorizaron a tacrolimus (n = 103) o a ciclosporina (n = 102). La dosis oral inicial por protocolo de
tacrolimus fue de 0,2 mg/kg/da con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mnimas elegidas
como objetivo de 8 a 15 nanogramos/ml antes del Da 5, y 5 a 10 nanogramos/ml despus del Mes 6. La
supervivencia del pncreas en 1 ao fue significativamente superior con tacrolimus: 91,3% comparado con
74,5% con ciclosporina (p<0,0005), mientras que la supervivencia del injerto renal fue similar en ambos
grupos. En total 34 pacientes cambiaron el tratamiento de ciclosporina a tacrolimus, mientras que slo 6
pacientes tratados con tacrolimus requirieron un tratamiento alternativo.
Trasplante intestinal
La experiencia clnica publicada de un solo centro acerca del uso de tacrolimus oral como tratamiento de
base despus del trasplante intestinal demostr que la tasa de supervivencia actuarial de 155 pacientes (65
slo intestino, 75 hgado e intestino y 25 multivisceral) que recibieron tacrolimus y prednisona fue del 75%
en 1 ao, 54% en 5 aos y 42% en 10 aos. En los primeros aos la dosis oral inicial de tacrolimus fue de
0,3 mg/kg/da. Los resultados mejoraron continuamente al aumentar la experiencia a lo largo de 11 aos.
Diversas innovaciones, tal como tcnicas para la deteccin precoz de infecciones por virus Epstein-Barr
(VEB) y CMV, aumento de mdula sea, uso complementario del antagonista de la interleucina-2
daclizumab, dosis iniciales de tacrolimus inferiores con concentraciones mnimas elegidas como objetivo de
10 a 15 nanogramos/ml, y ms recientemente la irradiacin del aloinjerto se consideran contribuyentes a los
mejores resultados en esta indicacin a lo largo del tiempo.
5.2

Propiedades farmacocinticas

Absorcin
En el hombre se ha demostrado que tacrolimus es capaz de absorberse a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal. El tacrolimus disponible generalmente se absorbe rpido.
Modigraf granulado es una formulacin de liberacin inmediata de tacrolimus para su administracin dos
veces al da. Tras la administracin oral de Modigraf granulado, las concentraciones mximas (Cmx) de
tacrolimus en sangre se alcanzan como promedio en aproximadamente 2 a 2,5 horas.
La absorcin de tacrolimus es variable. Los resultados de un estudio de bioequivalencia de dosis nica con
voluntarios adultos sanos mostraron que Modigraf granulado era aproximadamente un 20% ms
biodisponible que Prograf cpsulas. La biodisponibilidad oral media de tacrolimus (investigada con la
formulacin Prograf cpsulas) est en el intervalo de 20 25% (intervalo individual en pacientes adultos, 6
43%; en pacientes peditricos con trasplante de rin, 3 77%). La biodisponibilidad oral de tacrolimus se
redujo cuando se administr despus de una comida.
El flujo biliar no tiene influencia sobre la absorcin de tacrolimus, y en consecuencia, el tratamiento con
Modigraf granulado puede iniciarse por va oral.
15

En algunos pacientes, tacrolimus parece absorberse de forma continua durante un periodo prolongado,
produciendo un perfil de absorcin relativamente plano.
La tasa y grado de absorcin de tacrolimus es superior en condiciones de ayunas. La presencia de alimento
reduce tanto la tasa como el grado de absorcin de tacrolimus, observndose el efecto ms pronunciado
despus de una comida con alto contenido en grasas. El efecto de una comida con alto contenido en hidratos
de carbono es menos pronunciado.
En pacientes con trasplante heptico estable, la biodisponibilidad oral de tacrolimus se reduca cuando se
administraba despus de una comida con un contenido moderado en grasas (34% de caloras). Fueron
evidentes las reducciones en el AUC (27%) y Cmx (50%) y un aumento en el tmx (173%) en sangre total.
En un estudio en pacientes con trasplante renal estable a los que se administr tacrolimus inmediatamente
despus de un desayuno continental convencional, el efecto de la biodisponibilidad oral fue menos
pronunciado. Fueron evidentes las reducciones en el AUC (2 a 12%) y Cmx (15 a 38%) y un aumento en el
tmx (38 a 80%) en sangre total.
Existe una importante correlacin entre el AUC y los niveles valle en sangre en estado estacionario para
Modigraf. Por este motivo, el control de los niveles valle en sangre proporciona una buena estimacin de la
exposicin sistmica.
Distribucin
En el hombre, la eliminacin de tacrolimus despus de la perfusin intravenosa puede considerarse bifsica.
En la circulacin sistmica, tacrolimus se une de manera importante a los eritrocitos, produciendo un
cociente de distribucin de concentraciones en sangre total/plasma de aproximadamente 20:1. En el plasma,
tacrolimus se une principalmente (>98,8%) a las protenas del plasma, en particular a la albmina srica y a
la glicoprotena cido -1.
Tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribucin en estado estacionario
basado en las concentraciones en plasma es de aproximadamente 1.300 l (en individuos sanos). Los
resultados correspondientes basados en determinaciones en sangre mostraron una media de 47,6 l.
Metabolismo
Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hgado, principalmente a travs del citocromo P450-3A4.
Tacrolimus tambin se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han identificado varios
metabolitos. Se ha demostrado in vitro que solamente uno de estos metabolitos presenta una actividad
inmunosupresora similar a la de tacrolimus. Los dems metabolitos no tienen o tienen una leve actividad
inmunosupresora. En la circulacin sistmica solamente se encuentra presente uno de los metabolitos
inactivos en bajas concentraciones. Por lo tanto, los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacolgica
de tacrolimus.
Excrecin
Tacrolimus es una sustancia de aclaramiento bajo. En individuos sanos, la media del aclaramiento total del
organismo, calculada a partir de las concentraciones en sangre total fue de 2,25 l/h. En pacientes adultos con
trasplante heptico, renal y cardiaco, se ha observado un aclaramiento total del organismo de 4,1 l/h, 6,7 l/h y
3,9 l/h, respectivamente. Ciertos factores, como los valores bajos de hematocrito y protenas, que producen
un aumento en la fraccin libre de tacrolimus, o los aumentos del metabolismo inducidos por el uso de
corticosteroides, se consideran responsables de las tasas elevadas de aclaramiento observadas despus del
trasplante.
La semivida de eliminacin de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la semivida de
eliminacin en sangre total fue de aproximadamente 43 horas. En pacientes adultos y peditricos con
trasplante heptico, el promedio fue de 11,7 horas y 12,4 horas, respectivamente, en comparacin con las
15,6 horas en receptores adultos con trasplante renal. Las tasas de aclaramiento elevadas contribuyen a
disminuir la semivida observada en receptores de trasplante.
Tras la administracin oral e intravenosa de tacrolimus marcado con 14C, la mayor parte de la marca
radiactiva se elimin en las heces. Aproximadamente el 2% de la radiactividad se elimin en la orina. En la
orina y heces se detect menos del 1% de tacrolimus no metabolizado, indicando que tacrolimus se
metaboliza casi por completo antes de la eliminacin, siendo la bilis la va principal de eliminacin.

16

Datos peditricos
En los pacientes peditricos con trasplante heptico, la biodisponibilidad oral media de tacrolimus
(investigado con Modigraf granulado) es del 26% 23% (intervalo individual en pacientes peditricos con
trasplante heptico, 4 80%). No se dispone de los datos de biodisponibilidad oral de Modigraf en otras
indicaciones.
Despus de la administracin oral (0,30 mg/kg/da) a pacientes peditricos con trasplante heptico, las
concentraciones en estado estacionario de tacrolimus se alcanzaron dentro de los 3 das en la mayora de
pacientes.
En los pacientes peditricos con trasplante heptico y renal, se han observado valores de aclaramiento total
del organismo de 2,3 1,2 ml/min/kg y de 2,1 0,6 ml/min/kg, respectivamente. En investigaciones clnicas
limitadas a pacientes peditricos, especialmente en la infancia temprana, se observ una alta variabilidad
dependiente de la edad en el aclaramiento total del organismo y la semivida.
La semivida en pacientes peditricos trasplantados tiene un promedio de aproximadamente 12 horas.
5.3

Datos preclnicos sobre seguridad

Los riones y el pncreas fueron los primeros rganos afectados en los estudios de toxicidad realizados en
ratas y monos. En ratas, tacrolimus produjo efectos txicos sobre el sistema nervioso y los ojos. En conejos,
tras la administracin intravenosa de tacrolimus se observaron efectos cardiotxicos reversibles.
Se ha observado prolongacin del intervalo QT en algunas especies de animales cuando se administra tacrolimus
intravenoso como infusin rpida/inyeccin de bolo a una dosis de 0,1 a 1,0 mg/Kg. Las concentraciones en
sangre mximas alcanzadas con estas dosis estaban por encima de 150 nanogramos/ml, que es ms de 6 veces
la media de las concentraciones mximas observadas con Modigraf en trasplante clnico.
Se observ toxicidad embriofetal en ratas y conejos, que se limitaron a dosis que causaron una toxicidad
significativa en los animales maternos. En ratas, con dosis txicas se alter la funcin reproductora femenina
incluido el alumbramiento, y la descendencia present un menor crecimiento, viabilidad y pesos reducidos al
nacer.
En ratas, se observ un efecto negativo de tacrolimus en la fertilidad masculina en forma de recuento
espermtico y motilidad reducidas.
6.

DATOS FARMACUTICOS

6.1

Lista de excipientes

Lactosa monohidrato
Hipromelosa (E464)
Croscarmelosa sdica (E468)
6.2

Incompatibilidades

Tacrolimus no es compatible con plsticos de PVC (cloruro de polivinilo). El material empleado para
preparar y administrar la suspensin, por ejemplo, recipientes para beber, tazas o tubos, no deben contener
PVC.
6.3

Periodo de validez

3 aos.
Despus de la preparacin, la suspensin debe administrarse inmediatamente.
6.4

Precauciones especiales de conservacin

No requiere condiciones especiales de conservacin.

6.5

Naturaleza y contenido del envase

17

Los sobres estn constituidos por capas de polietilentereftalato (PET), aluminio (Al) y polietileno (PE).
Tamao del envase: caja de cartn que contiene 50 sobres.
6.6

Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones

Ninguna especial.
7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pases Bajos
8.

NMERO/S DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

EU/1/09/523/001
9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN

Fecha de la primera autorizacin: 15 de Mayo de 2009

Fecha de la ltima renovacin
10.

FECHA DE REVISIN DEL TEXTO

La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

18

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Modigraf 1 mg granulado para suspensin oral

2.

COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada sobre contiene 1 mg de tacrolimus (como monohidrato).

Excipiente con efecto conocido:
Cada sobre contiene 473 mg de lactosa (como monohidrato).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1.
3.

FORMA FARMACUTICA

Granulado para suspensin oral.

Grnulos blancos.
4.

DATOS CLNICOS

4.1

Indicaciones teraputicas

Profilaxis del rechazo del trasplante en receptores adultos y peditricos de aloinjertos renales, hepticos o de
corazn.
Tratamiento del rechazo de aloinjertos resistente a los tratamientos con otros medicamentos
inmunosupresores en pacientes adultos y peditricos.
4.2

Posologa y forma de administracin

Slo un mdico con experiencia previa en terapia inmunosupresora y tratamiento de pacientes con trasplantes,
puede prescribir este medicamento y modificar la terapia inicial con inmunosupresores. Modigraf es una
formulacin en grnulos de tacrolimus para su administracin dos veces al da. El tratamiento con Modigraf
requiere un control cuidadoso realizado por personal debidamente cualificado y equipado.
Posologa
Las dosis iniciales recomendadas indicadas ms adelante tienen fines orientativos. Modigraf se administra
habitualmente en combinacin con otros agentes inmunosupresores en el periodo postoperatorio inicial. La
dosis puede variar dependiendo del rgimen inmunosupresor elegido. La dosis de Modigraf debe basarse
principalmente en la evaluacin clnica del rechazo y la tolerancia de cada paciente individualmente, con la
ayuda de la monitorizacin de los niveles en sangre (ver ms adelante en Monitorizacin teraputica del
medicamento). En caso de que se observen sntomas clnicos de rechazo, debe considerarse la modificacin
del rgimen inmunosupresor.
Se recomienda realizar una monitorizacin de los niveles valle de tacrolimus cuidadosa y frecuente en las
primeras 2 semanas post-trasplante para asegurar una exposicin adecuada al principio activo en el periodo
post-trasplante inmediato. Debido a que tacrolimus es una sustancia con un aclaramiento bajo, los ajustes de
dosis en el tratamiento con Modigraf puede durar varios das antes de alcanzar el estado estacionario (ver
ms adelante en Monitorizacin teraputica del medicamento y seccin 5.2).
No debe cambiarse Modigraf por las cpsulas de liberacin prolongada (Advagraf) puesto que no se puede
excluir una diferencia clnicamente relevante en la biodisponibilidad entre las dos formulaciones. En general,
un cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de
liberacin inmediata o de liberacin prolongada es peligroso. Esto puede conducir a un rechazo del injerto o
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un aumento de la incidencia de reacciones adversas, incluyendo una baja o elevada inmunosupresin, debido
a importantes diferencias clnicas en la exposicin sistmica a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes
en una nica formulacin de tacrolimus con la posologa correspondiente; solamente deben producirse
modificaciones de la formulacin o de la posologa bajo una estrecha supervisin de un especialista en
trasplantes (ver secciones 4.4 y 4.8). Tras la conversin a cualquier formulacin alternativa debe realizarse
una monitorizacin del medicamento, y realizar ajustes de dosis para asegurar que se mantiene la exposicin
sistmica a tacrolimus.
Profilaxis del rechazo en el trasplante de rin
Adultos
El tratamiento oral con Modigraf debe comenzar a una dosis de 0,200,30 mg/kg/da administrada, dividida
en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche). La administracin debe iniciarse dentro de las 24 horas
despus de que haya finalizado la ciruga.
Si la dosis no puede administrarse por va oral como consecuencia de la situacin clnica del paciente, debe
iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,050,10 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin
para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.
Pacientes peditricos
Debe administrarse una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la
noche). Si la situacin clnica del paciente impide la administracin oral, debe administrarse una dosis
intravenosa inicial de 0,0750,100 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para
perfusin) como perfusin continua de 24 horas.
Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y peditricos
La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es
posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una doble terapia basada en
tacrolimus. Cambios en el estado del paciente despus del trasplante puede afectar a la farmacocintica de
tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.
Profilaxis del rechazo en el trasplante de hgado
Adultos
El tratamiento oral con Modigraf debe iniciarse a 0,100,20 mg/kg/da administrado dividido en 2 dosis (p.
ej., por la maana y por la noche). La administracin debe iniciarse aproximadamente 12 horas despus de
que haya finalizado la ciruga.
Si la dosis no puede administrarse por va oral como consecuencia de la situacin clnica del paciente, debe
iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,010,05 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin
para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.
Pacientes peditricos
Debe administrarse una dosis oral inicial de 0,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la
noche). Si la situacin clnica del paciente impide la administracin oral, debe administrarse una dosis
intravenosa inicial de 0,05 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para perfusin) como
perfusin continua de 24 horas.
Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y peditricos
La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. En algunos casos, es
posible retirar el tratamiento inmunosupresor concomitante, conduciendo a una monoterapia basada en
tacrolimus. La mejora en el estado del paciente despus del trasplante puede afectar a la farmacocintica de
tacrolimus y hacer necesarios posteriores ajustes de dosis.
Profilaxis del rechazo en el trasplante de corazn
Adultos
Modigraf puede usarse con induccin con anticuerpos (lo que permite retrasar el inicio del tratamiento con
tacrolimus) o, alternativamente, en pacientes clnicamente estables sin induccin con anticuerpos.
Tras el tratamiento de induccin con anticuerpos, el tratamiento oral con Modigraf debe iniciarse a una dosis
de 0,075 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche). La administracin debe
iniciarse en los 5 das siguientes a la finalizacin de la ciruga, tan pronto como la situacin clnica del
20

paciente se estabilice. Si la dosis no puede administrarse por va oral como consecuencia de la situacin
clnica del paciente, debe iniciarse el tratamiento intravenoso de 0,01 a 0,02 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml
concentrado para solucin para perfusin) como perfusin continua de 24 horas.
Se public una estrategia alternativa donde tacrolimus oral se administraba dentro de las 12 horas posttrasplante. Esta estrategia se reserv para pacientes sin disfuncin orgnica (p. ej., disfuncin renal). En este
caso, se us una dosis inicial de tacrolimus oral de 2 a 4 mg al da en combinacin con micofenolato de
mofetilo y corticosteroides, o en combinacin con sirolimus y corticoesteroides.
Pacientes peditricos
Tacrolimus se ha utilizado con o sin induccin con anticuerpos en trasplante de corazn en pacientes
peditricos.
En los pacientes sin induccin con anticuerpos, si el tratamiento con tacrolimus se inicia por va intravenosa,
la dosis inicial recomendada es de 0,030,05 mg/kg/da (con Prograf 5 mg/ml concentrado para solucin para
perfusin) como perfusin continua de 24 horas dirigida a conseguir concentraciones de tacrolimus en sangre
total de 15 a 25 nanogramos/ml. Los pacientes deben cambiarse a tratamiento oral tan pronto como sea
clnicamente posible. La primera dosis de tratamiento oral debe ser de 0,30 mg/kg/da empezando de 8 a 12
horas despus de interrumpir el tratamiento intravenoso.
Tras el tratamiento de induccin con anticuerpos, si es inicia el tratamiento oral con Modigraf, la dosis inicial
recomendada es de 0,100,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche).
Ajuste de dosis durante el periodo post-trasplante en pacientes adultos y peditricos
La dosis de tacrolimus se reduce generalmente durante el periodo post-trasplante. La mejora en el estado del
paciente despus del trasplante puede afectar a la farmacocintica de tacrolimus y hacer necesarios
posteriores ajustes de dosis.
Conversin entre las formulaciones de tacrolimus Modigraf y Prograf
En individuos sanos, la exposicin sistmica a tacrolimus (AUC) para Modigraf fue aproximadamente un
18% superior que para Prograf cpsulas cuando se administraba como dosis nicas. No se dispone de datos
de seguridad sobre el uso de Modigraf granulado tras un cambio temporal de Prograf o Advagraf en
pacientes gravemente enfermos.
En los pacientes estables con trasplantes de aloinjertos que se encuentran en mantenimiento con Modigraf
granulado que requieren el cambio a Prograf cpsulas, deben cambiarse en una relacin 1:1 mg:mg de dosis
diaria total. Si no es posible utilizar dosis iguales, la dosis diaria total de Prograf deber redondearse al alza a
la cantidad ms prxima posible, administrndose la dosis ms alta por la maana y la menor por la noche.
De forma similar, para la conversin de pacientes de Prograf cpsulas a Modigraf granulado, la dosis diaria
total de Modigraf debe ser preferiblemente igual a la dosis diaria total de Prograf. Si no es posible la
conversin a las mismas cantidades, la dosis diaria total de Modigraf debe redondearse a la baja a la dosis
diaria total ms prxima posible con sobres de 0,2 mg y 1 mg.
La dosis diaria total de Modigraf granulado deber administrarse en 2 dosis iguales. Si no es posible utilizar
dosis iguales, entonces debe administrarse la dosis ms alta por la maana y la dosis ms baja por la noche.
No utilizar parcialmente los sobres de Modigraf.
Ejemplo: dosis diaria total de Prograf cpsulas administrada como 1 mg por la maana y 0,5 mg por la
noche. Por tanto, administrar una dosis diaria total de Modigraf de 1,4 mg dividido en 0,8 mg por la maana
y 0,6 mg por la noche.
Los niveles valle de tacrolimus deben medirse antes de la conversin y en la primera semana tras la misma.
Los ajustes en la dosis deben realizarse para asegurar que se mantiene una exposicin sistmica similar.
Conversin de ciclosporina a tacrolimus
Se debe tener precaucin cuando se cambie a los pacientes de un tratamiento basado en ciclosporina a otro
basado en tacrolimus (ver secciones 4.4 y 4.5). No se recomienda la administracin combinada de
ciclosporina y tacrolimus. El tratamiento con tacrolimus debe iniciarse despus de evaluar las
concentraciones de ciclosporina en sangre y la situacin clnica del paciente. Cuando los niveles de
ciclosporina en sangre son elevados debe retrasarse la administracin. En la prctica, el tratamiento con
21

tacrolimus se inicia 12-24 horas despus de la interrupcin del tratamiento con ciclosporina. La
monitorizacin de los niveles de ciclosporina en sangre continuar despus de la conversin debido a que
puede afectarse la eliminacin de ciclosporina.
Tratamiento del rechazo del aloinjerto
Para tratar los episodios de rechazo se han utilizado dosis crecientes de tacrolimus, tratamiento
suplementario con corticosteroides e introduccin de ciclos cortos de anticuerpos mono-/policlonales. Si se
observan signos de toxicidad como reacciones adversas de intensidad elevada (ver seccin 4.8), puede ser
necesario reducir la dosis de Modigraf.
Tratamiento del rechazo del aloinjerto despus del trasplante de rin o hgado: pacientes adultos y
peditricos
En la conversin de otros inmunosupresores a Modigraf dos veces al da, el tratamiento debe comenzar con
la dosis oral inicial recomendada en la inmunosupresin primaria.
Tratamiento del rechazo del aloinjerto despus del tratamiento del trasplante corazn: pacientes adultos y
peditricos
En pacientes adultos que cambian a Modigraf, debe administrarse una dosis oral inicial de 0,15 mg/kg/da
dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche).
En pacientes peditricos que cambian a tacrolimus, debe administrarse una dosis oral inicial de
0,20-0,30 mg/kg/da dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y por la noche).
Tratamiento del rechazo del aloinjerto despus de un trasplante de otros aloinjertos
Las recomendaciones de dosis para el trasplante de pulmn, pncreas e intestino se basan en datos limitados
de ensayos clnicos prospectivos con la formulacin Prograf. Prograf se ha utilizado en pacientes con
trasplantes pulmonares a una dosis oral inicial de 0,10-0,15 mg/kg/da, en pacientes con trasplante
pancretico a una dosis oral inicial de 0,2 mg/kg/da y en el trasplante intestinal a una dosis oral inicial de
0,3 mg/kg/da.
Monitorizacin teraputica del medicamento
La dosis debe basarse principalmente en las valoraciones clnicas de rechazo y tolerancia de cada paciente
individualmente con la ayuda de la monitorizacin de los niveles valle de tacrolimus en sangre total.
Como ayuda para optimizar la dosis, existen varias tcnicas de inmunoensayo disponibles para determinar la
concentracin de tacrolimus en sangre total. La comparacin de las concentraciones que se indican en la
literatura publicada y los valores individuales determinados en la prctica clnica debe evaluarse
cuidadosamente, teniendo en consideracin los mtodos de anlisis utilizados. En la prctica clnica actual,
los niveles en sangre total se determinan con mtodos de inmunoensayo. La relacin entre los niveles valle
de tacrolimus (C12) y la exposicin sistmica (AUC0-12) es similar entre las 2 formulaciones, Modigraf
granulado y Prograf cpsulas.
Los niveles valle de tacrolimus en sangre deben vigilarse durante el periodo post-trasplante. Los niveles valle
de tacrolimus en sangre deben determinarse aproximadamente 12 horas despus de la administracin de
Modigraf granulado, justo antes de la siguiente dosis. Se recomienda la monitorizacin frecuente del nivel
valle en las 2 semanas iniciales post-trasplante, seguida de una monitorizacin peridica durante la terapia de
mantenimiento. Los niveles valle en sangre deben controlarse al menos dos veces por semana durante el
periodo post-trasplante inicial y, a continuacin, peridicamente durante el tratamiento de mantenimiento.
Tambin deben controlarse estrechamente los niveles valle en sangre de tacrolimus cuando se observen
signos clnicos de toxicidad o rechazo agudo, tras la conversin de Modigraf granulado a Prograf cpsulas,
despus de ajustes de dosis, cambios en el tratamiento inmunosupresor o administracin simultnea de
sustancias que pueden alterar las concentraciones de tacrolimus en sangre total (ver seccin 4.5). La
frecuencia del control de los niveles en sangre debe estar basada en las necesidades clnicas. Debido a que
tacrolimus es una sustancia de aclaramiento lento, los ajustes de dosis en el tratamiento con Modigraf pueden
tardar varios das en alcanzar el estado estacionario objetivo (ver seccin 5.2).
Los datos de los ensayos clnicos indican que la mayora de los pacientes pueden ser controlados con xito si
los niveles valle de tacrolimus en sangre se mantienen por debajo de 20 nanogramos/ml. Es necesario tener
22

en cuenta el estado clnico del paciente al interpretar los niveles en sangre total. En la prctica clnica, los
niveles valle en sangre total detectados suelen estar entre 5 y 20 nanogramos/ml en pacientes con trasplante
heptico, y entre 10 y 20 nanogramos/ml en pacientes con trasplante renal y cardiaco durante el periodo
postoperatorio temprano. Posteriormente, durante la terapia de mantenimiento, se debe intentar mantener las
concentraciones en sangre entre 5 y 15 nanogramos/ml en los pacientes con trasplante heptico, renal y
cardiaco.
Poblaciones especiales
Insuficiencia heptica
En pacientes con insuficiencia heptica grave puede ser necesaria una reduccin de la dosis para mantener
los niveles valle en sangre dentro de los lmites recomendados.
Insuficiencia renal
La funcin renal no afecta a la farmacocintica de tacrolimus (ver seccin 5.2), por lo que no es necesario
realizar ajustes de dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotxico de tacrolimus, se recomienda vigilar
cuidadosamente la funcin renal (incluyendo determinaciones seriadas de la concentracin de creatinina en
suero, el clculo del aclaramiento de la creatinina y la vigilancia de la produccin de orina).
Raza
Los pacientes de raza negra pueden necesitar dosis superiores de tacrolimus para alcanzar unos niveles valle
similares en comparacin con los pacientes de raza caucsica.
Sexo
No existe evidencia de que los pacientes hombres y mujeres necesiten dosis diferentes para alcanzar niveles
valle similares.
Pacientes de edad avanzada
Actualmente no existen datos disponibles que indiquen que sea necesario realizar ajustes de dosis en los
pacientes de edad avanzada.
Pacientes peditricos
En general, los pacientes peditricos requieren dosis 1-2 veces mayores que en los adultos para conseguir
niveles sanguneos similares.
Mtodo de administracin
El tratamiento con tacrolimus se inicia generalmente por va oral. Si es necesario, la administracin de
tacrolimus puede comenzar administrando el granulado de Modigraf en forma de suspensin en agua, a
travs de una sonda nasogstrica.
Se recomienda que la dosis oral diaria de Modigraf se administre dividida en 2 dosis (p. ej., por la maana y
por la noche).
Modigraf granulado debe administrarse generalmente con el estmago vaco o al menos 1 hora antes 2-3
horas despus de la ingesta de alimentos, para obtener la mxima absorcin (ver seccin 5.2).
La dosis necesaria se calcula a partir del peso del paciente, usando el nmero mnimo posible de sobres. Se
deben utilizar 2 ml de agua (a temperatura ambiente) por miligramo de tacrolimus para producir una
suspensin (hasta un mximo de 50 ml, dependiendo del peso corporal) en una taza. No se deben usar
materiales que contengan cloruro de polivinilo (PVC) (ver seccin 6.2). Se aade el granulado al agua y se
agita. No se aconseja usar ningn lquido o utensilio para vaciar los sobres. La suspensin se puede tomar
con una jeringa o el paciente la puede tragar directamente. A continuacin, se enjuaga la taza una vez con la
misma cantidad de agua y el paciente se lo toma. La suspensin debe administrarse inmediatamente tras su
preparacin.
4.3

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a tacrolimus o a alguno de los excipientes listados en ver seccin 6.1.

23

Hipersensibilidad a otros macrlidos.

4.4

Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se dispone de datos de seguridad sobre el uso de Modigraf granulado tras un cambio temporal a partir de
Prograf o Advagraf en pacientes gravemente enfermos.
No debe cambiarse Modigraf por Advagraf puesto que no se puede excluir una diferencia clnicamente
relevante en la biodisponibilidad entre las dos formulaciones. Se han observado errores de medicacin
incluyendo cambio involuntario, no intencionado o no supervisado entre las formulaciones de tacrolimus de
liberacin inmediata y de liberacin prolongada. Esto ha conducido a reacciones adversas graves, incluyendo
rechazo del injerto u otras reacciones adversas que pudieran ser consecuencia bien de una baja exposicin o
de una sobreexposicin a tacrolimus. Se debe mantener a los pacientes en una nica formulacin de
tacrolimus con la posologa diaria correspondiente; solamente deben producirse modificaciones de las
formulaciones o de la posologa bajo una estrecha supervisin de un especialista en trasplantes (ver secciones
4.2 y 4.8).
Durante el periodo post-trasplante inicial, debe realizarse un control de los siguientes parmetros de manera
rutinaria: presin sangunea, ECG, estado neurolgico y visual, niveles de glucosa en sangre en ayunas,
niveles de electrolitos (en particular de potasio), pruebas de funcionalidad heptica y renal, parmetros
hematolgicos, valores de coagulacin y determinacin de protenas en plasma. En caso de que se observen
variaciones clnicamente significativas, debe considerarse un ajuste del rgimen inmunosupresor.
Los niveles de tacrolimus en sangre deberan monitorizarse cuando se combine con sustancias con potencial
para interaccionar (ver seccin 4.5), particularmente fuertes inhibidores de CYP3A4 (como telaprevir,
boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores de
CYP3A4 (como rifampicina, rifabutina) con el fin de ajustar correctamente la dosis para mantener una
exposicin similar a tacrolimus.
Cuando se toma Modigraf se deben evitar las preparaciones de herbolario que contienen la Hierba de San
Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de interacciones que conducen a una disminucin tanto de las
concentraciones sanguneas de tacrolimus como del efecto clnico de tacrolimus (ver seccin 4.5).
Debe evitarse la administracin concomitante de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaucin
cuando se administra tacrolimus a pacientes que han recibido previamente ciclosporina (ver secciones 4.2 y
4.5).
Deben evitarse ingestas elevadas de potasio o el uso de diurticos ahorradores de potasio (ver seccin 4.5).
La combinacin de tacrolimus con medicamentos que provoquen efectos conocidos de nefrotoxicidad o
neurotoxicidad puede aumentar los riesgos de estos efectos (ver seccin 4.5).
Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunacin, y, por ello, las vacunas pueden ser
menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.
Trastornos gastrointestinales
Se ha notificado perforacin gastrointestinal en pacientes tratados con tacrolimus. Debido a que la perforacin
gastrointestinal es un evento mdico importante que puede ser potencialmente mortal o una condicin grave, se
deben considerar los tratamientos adecuados inmediatamente despus de que ocurran sospechas de sntomas o
signos.
Debido a que los niveles sanguneos de tacrolimus pueden cambiar significativamente durante los episodios
de diarrea, se recomienda una monitorizacin adicional de las concentraciones de tacrolimus durante los
episodios de diarrea.
Trastornos cardiacos
24

Se ha observado en raras ocasiones casos de hipertrofia ventricular o de hipertrofia del septum, notificados
como miocardiopatas. En la mayor parte de los casos han sido reversibles y se produjeron principalmente
con concentraciones valle de tacrolimus en sangre mucho ms elevadas que los niveles mximos
recomendados. Otros factores que se ha observado que aumentan el riesgo de estas condiciones clnicas
incluyen patologa cardiaca pre-existente, uso de corticosteroides, hipertensin, disfuncin renal o heptica,
infecciones, sobrecarga de lquidos y edema. Por tanto, los pacientes de alto riesgo, especialmente los nios
pequeos y aquellos que reciben un tratamiento inmunosupresor importante deben ser controlados, utilizando
procedimientos tales como ecocardiografa o ECG antes y despus del trasplante (por ejemplo inicialmente, a
los 3 meses y, posteriormente, a los 9-12 meses). En caso de que se observaran alteraciones, debe evaluarse
una reduccin de la dosis de Modigraf o el cambio de tratamiento a otro agente inmunosupresor. Tacrolimus
puede prolongar el intervalo QT y puede causar taquicardia ventricular Torsades de Pointes. Debe tenerse
precaucin en pacientes con factores de riesgo para prolongar el intervalo QT, incluyendo los pacientes con
historia clnica personal o familiar de prolongacin del intervalo QT, insuficiencia cardiaca congestiva,
bradiarritmias y desequilibrios electrolticos. Se debe tener precaucin en pacientes en los que se ha
diagnosticado o se sospecha el Sndrome congnito de intervalo QT prolongado o prolongacin del intervalo
QT adquirido o pacientes con medicacin concomitante que se sabe que prolonga el intervalo QT, induce
desequilibrios electrolticos o que se sabe que aumenta la exposicin a tacrolimus (ver seccin 4.5).
Trastornos linfoproliferativos y neoplasias
Se ha descrito que los pacientes tratados con tacrolimus desarrollan alteraciones linfoproliferativas asociadas
al virus Epstein-Barr (VEB) (ver seccin 4.8). Cuando se administra de forma concomitante una
combinacin de inmunosupresores como anticuerpos antilinfocticos (por ej. basiliximab, daclizumab),
aumenta el riesgo de alteraciones linfoproliferativas asociadas al VEB. Se ha descrito que los pacientes
negativos al VEB-VCA (Antgeno de la cpside viral) presentan un mayor riesgo de desarrollar alteraciones
linfoproliferativas. Por lo tanto, en este grupo de pacientes debe determinarse la serologa VEB-VCA antes
de iniciar el tratamiento con Modigraf. Durante el tratamiento se recomienda una monitorizacin cuidadosa
con VEB-PCR. Un resultado de VEB-PCR positivo puede persistir durante meses, y no es indicativo per se
de enfermedad linfoproliferativa o linfoma.
Al igual que con otros potentes agentes inmunosupresores, el riesgo de cncer secundario es desconocido
(ver seccin 4.8).
Al igual que con otros agentes inmunosupresores, debido al riesgo potencial de alteraciones malignas de la
piel, debe minimizarse la exposicin a la luz solar y a los rayos UV utilizando ropa protectora adecuada y
empleando una crema protectora con un elevado factor de proteccin.
Los pacientes en tratamiento con medicamentos inmunosupresores, incluido Modigraf, presentan un mayor
riesgo de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fngicas, vricas y protozoarias). Entre estas
condiciones se encuentran la nefropata asociada a virus BK y la leucoencefalopata multifocal progresiva
(LMP) asociada a virus JC. Con frecuencia estas infecciones estn asociadas a una elevada carga
inmunosupresora total, y pueden conducir a situaciones graves o potencialmente mortales que los mdicos
deben de considerar en el diagnstico diferencial de los pacientes inmunodeprimidos que presenten una
funcin renal deteriorada o sntomas neurolgicos.
Se ha notificado que pacientes tratados con tacrolimus han desarrollado el sndrome de encefalopata
posterior reversible (PRES). Si los pacientes tratados con tacrolimus presentan sntomas que indican PRES,
como dolor de cabeza, alteracin del estado mental, convulsiones alteraciones visuales, se debe llevar a
cabo un procedimiento radiolgico (por ej. RMN). Si se diagnostica PRES, se aconseja un control adecuado
de la presin sangunea y de las convulsiones, y la suspensin inmediata del tacrolimus sistmico. La
mayora de los pacientes se recupera de forma completa una vez tomadas las medidas apropiadas.
Aplasia Eritrocitaria Pura
En pacientes tratados con tacrolimus se han notificado casos de aplasia eritocitaria pura (AEP). En todos
estos pacientes se notificaron factores de riesgo para AEP tales como infeccin parvovirus B19, enfermedad
subyacente o medicaciones concomitantes asociadas con AEP.
Poblaciones especiales
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Existe una experiencia limitada en pacientes de raza no-caucsica y en pacientes con elevado riesgo
inmunolgico (por ej. retrasplante, evidencia de anticuerpos reactivos contra panel, PRA).
En pacientes con insuficiencia heptica grave puede ser necesaria una reduccin de la dosis (ver seccin 4.2).
Excipientes
Modigraf granulado contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia
de lactasa de Lapp o problemas de absorcin de glucosa o galactosa no deberan tomar este medicamento.
4.5

Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

El tacrolimus disponible sistmicamente se metaboliza a travs del CYP3A4 heptico. Tambin existe
evidencia de metabolismo gastrointestinal a travs del CYP3A4 de la pared intestinal. El uso concomitante
de sustancias conocidas por inhibir o inducir el CYP3A4 puede afectar al metabolismo de tacrolimus y, por
lo tanto, elevar o disminuir su nivel sanguneo.
Se recomienda encarecidamente monitorizar estrechamente los niveles sanguneos de tacrolimus, as como la
prolongacin del intervalo QT (con ECG), la funcin renal y otras reacciones adversas, cuando se utilizan de
forma concomitante sustancias con potencial de alterar el metabolismo de CYP3A4 o influir de alguna
manera en los niveles en sangre de tacrolimus, e interrumpir o ajustar de forma apropiada la dosis de
tacrolimus para mantener una exposicin similar a tacrolimus (ver secciones 4.2 y 4.4).
Inhibidores potenciales de CYP3A4 que conducen a un aumento de los niveles de tacrolimus en sangre
Se ha demostrado clnicamente que las siguientes sustancias aumentan los niveles sanguneos de tacrolimus:
Se han observado interacciones fuertes con agentes antifngicos como ketoconazol, fluconazol, itraconazol y
voriconazol, el antibitico macrlido eritromicina, inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir,
nelfinavir, saquinavir) o inhibidores de la proteasa del VHC (por ejemplo, telaprevir, boceprevir). El uso
concomitante de estas sustancias puede requerir menores dosis de tacrolimus en prcticamente todos los
pacientes.
Estudios farmacocinticos han indicado que el aumento de los niveles sanguneos es principalmente un
resultado del incremento de la biodisponibilidad oral de tacrolimus debido a la inhibicin del metabolismo
gastrointestinal. El efecto sobre el aclaramiento heptico es menos pronunciado.
Se han observado interacciones ms dbiles con clotrimazol, claritromicina, josamicina, nifedipino,
nicardipino, diltiazem, verapamilo, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol y nefazodona.
Se ha demostrado in vitro que las siguientes sustancias son inhibidores potenciales del metabolismo de
tacrolimus: bromocriptina, cortisona, dapsona, ergotamina, gestodeno, lidocana, mefenitona, miconazol,
midazolam, nilvadipino, noretindrona, quinidina, tamoxifeno, troleandomicina.
Se ha notificado que el zumo de pomelo eleva el nivel sanguneo de tacrolimus, y por lo tanto debe evitarse.
Lansoprazol y ciclosporina pueden inhibir potencialmente el metabolismo de tacrolimus mediado por
CYP3A4, y por lo tanto aumentar las concentraciones de tacrolimus en sangre total.
Otras interacciones potenciales que conducen a un aumento de los niveles de tacrolimus en sangre
Tacrolimus se une extensamente a las protenas plasmticas. Deben considerarse posibles interacciones con
otros medicamentos con alta afinidad conocida por las protenas plasmticas (por ejemplo, AINEs,
anticoagulantes orales o antidiabticos orales).
Otras interacciones potenciales que pueden aumentar la exposicin sistmica de tacrolimus incluye agentes
procinticos (como metoclopramida y cisaprida), cimetidina e hidrxido de magnesio-aluminio.
Inductores potenciales de CYP3A4 que conducen a una disminucin de los niveles de tacrolimus en sangre
Se ha demostrado clnicamente que las siguientes sustancias disminuyen los niveles sanguneos de
tacrolimus:
Se han observado interacciones fuertes con rifampicina, fenitona o Hierba de San Juan (Hypericum
perforatum) que pueden requerir mayores dosis de tacrolimus en prcticamente todos los pacientes. Tambin
se han observado interacciones clnicamente significativas con fenobarbital. Se ha demostrado que las dosis
de mantenimiento de corticosteroides reducen los niveles sanguneos de tacrolimus.

26

Dosis elevadas de prednisolona o metilprednisolona administradas para el tratamiento del rechazo agudo
pueden aumentar o disminuir los niveles sanguneos de tacrolimus.
Carbamacepina, metamizol e isoniazida pueden disminuir las concentraciones de tacrolimus.
Efecto de tacrolimus sobre el metabolismo de otros medicamentos
Tacrolimus es un conocido inhibidor de CYP3A4; por lo tanto, su uso concomitante con medicamentos
conocidos por metabolizarse por vas dependientes de CYP3A4 puede afectar al metabolismo de dichos
medicamentos.
La semivida de ciclosporina se alarga cuando se administra concomitantemente con tacrolimus. Adems,
pueden producirse efectos nefrotxicos aditivos/sinrgicos. Por este motivo, no se recomienda la asociacin
de ciclosporina y tacrolimus, y debe tenerse precaucin cuando se administra tacrolimus a pacientes tratados
previamente con ciclosporina (ver secciones 4.2 y 4.4).
Se ha demostrado que tacrolimus eleva el nivel sanguneo de fenitona.
Debido a que tacrolimus puede reducir el aclaramiento de los anticonceptivos basados en esteroides
conduciendo a un aumento de la exposicin hormonal, se debe tener una especial precaucin cuando se
decidan los mtodos anticonceptivos.
Existe un conocimiento limitado de las interacciones entre tacrolimus y las estatinas. Los datos clnicos
sugieren ampliamente que la farmacocintica de las estatinas no se modifica por la administracin
concomitante de tacrolimus. Datos en animales han mostrado que tacrolimus puede disminuir potencialmente
el aclaramiento y aumentar la vida media de pentobarbital y fenazona.
Otras interacciones que conducen a efectos clnicos perjudiciales
El uso simultneo de tacrolimus con medicamentos con conocidos efectos nefrotxicos o neurotxicos puede
elevar el nivel de toxicidad (por ejemplo, antibiticos aminoglucsidos, inhibidores de la girasa,
vancomicina, sulfametoxazol+trimetoprim, AINEs, ganciclovir o aciclovir).
Se ha observado el aumento de la nefrotoxicidad despus de la administracin de anfotericina B e ibuprofeno
junto con tacrolimus.
Debido a que el tratamiento con tacrolimus puede asociarse con hiperkalemia, o puede elevar la hiperkalemia
previa, debe evitarse la toma elevada de potasio o diurticos ahorradores de potasio (por eje., amilorida,
triamtereno o espironolactona) (ver seccin 4.4).
Los inmunosupresores pueden influir sobre la respuesta a la vacunacin, y, por ello, las vacunas pueden ser
menos eficaces durante el tratamiento con tacrolimus. Debe evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas (ver
seccin 4.4).
4.6

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo
Datos en humanos demuestran que tacrolimus es capaz de atravesar la placenta. Los datos disponibles
limitados acerca de receptores de trasplante de rganos no muestran ninguna evidencia de un aumento del
riesgo de reacciones adversass a lo largo y al finalizar el embarazo con tacrolimus comparado con otros
frmacos inmunosupresores. Sin embargo, se han notificado casos de abortos espontneos. A fecha de hoy, no
se dispone de datos epidemiolgicos pertinentes adicionales. El tratamiento en mujeres embarazadas puede
ser considerado, cuando no exista ninguna alternativa ms segura y cuando los beneficios justifiquen el
riesgo potencial para el feto. En caso de exposicin in utero, se recomienda monitorizar acontecimientos
adversos potenciales de tacrolimus en el recin nacido (especialmente los efectos en los riones). Existe un
riesgo de parto prematuro (< 37 semanas) (incidencia en 66 de 123 nacimientos, i.e. 53,7%; sin embargo, los
datos mostraron que la mayora de los recin nacidos al nacer tenan un peso normal para su tiempo de
gestacin) as como de hiperkalemia en el recin nacido (incidencia en 8 de cada 111 neonatos, es decir
7,2%), que sin embargo se normaliza de forma espontnea.
En ratas y conejos, tacrolimus caus toxicidad embriofetal a dosis que demostraron toxicidad en la madre
(ver seccin 5.3). Tacrolimus afecta a la fertilidad en ratas macho (ver seccin 5.3).

27

Lactancia
Los datos en humanos demuestran que tacrolimus se excreta en la leche materna. Como no es posible
descartar los efectos perjudiciales sobre el recin nacido, las pacientes no deben dar el pecho a sus hijos
mientras estn bajo tratamiento con tacrolimus.
Fertilidad
Se ha observado en ratas un efecto negativo en la fertilidad de los machos manifestada por un menor nmero
de espermatozoides y por una menor movilidad de los mismos (ver seccin 5.3).
4.7

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

Tacrolimus puede producir trastornos visuales y neurolgicos. Este efecto puede potenciarse si se ingiere
alcohol junto con tacrolimus.
No se han realizado estudios de los efectos de tacrolimus (Modigraf) sobre la capacidad para conducir y
utilizar mquinas.
4.8

Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de reacciones adversas asociado con el uso de medicamentos inmunosupresores es con frecuencia
difcil de establecer debido a la presencia de enfermedades subyacentes y al uso conjunto de otros
medicamentos.
Las reacciones adversas comunicadas mas frecuentemente (afectan a > 10% de los pacientes) son temblor,
insuficiencia renal, hiperglucemia, diabetes mellitus, hiperkalemia, infecciones, hipertensin e insomnio.
Tabla de reacciones adversas
La frecuencia, de las reacciones adversas se define a continuacin: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes
( 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100); raras ( 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras
(< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones
adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Infecciones e infestaciones
Como es bien conocido en otros potentes agentes inmunosupresores, los pacientes tratados con tacrolimus
tienen frecuentemente un elevado riesgo de infecciones (virales, bacterianas, fngicas, protozoarias). Puede
agravarse la evolucin de las infecciones preexistentes. Pueden producirse infecciones generalizadas y
localizadas. Se han notificado casos de nefropata asociada a virus BK, as como casos de leucoencefalopata
multifocal progresiva (LMP) asociada a virus JC en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido
Modigraf.
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y plipos)
Los pacientes tratados con inmunosupresores tienen mayor riesgo de sufrir neoplasias. Se han notificado
neoplasias benignas, as como malignas, incluyendo trastornos linfoproliferativos asociados con VEB y
neoplasias de piel asociadas al tratamiento con tacrolimus.
Trastornos de la sangre y del sistema linftico
frecuentes:
anemia, trombocitopenia, leucopenia, anlisis de hemates anormal, leucocitosis
poco frecuentes:
coagulopatas, pancitopenia, neutropenia, anlisis de coagulacin y hemorragia
anormales
raras:
prpura trombocitopnica trombtica, hipoprotrombinemia
frecuencia no conocida: aplasia eritrocitaria pura, agranulocitosis, anemia hemoltica
Trastornos del sistema inmunolgico
Se han observado reacciones alrgicas y anafilactoides en pacientes tratados con tacrolimus (ver seccin
4.4).

28

Trastornos endocrinos
raras:
hirsutismo
Trastornos del metabolismo y de la nutricin
muy frecuentes:
diabetes mellitus, hiperglucemia, hiperkalemia
frecuentes:
anorexia, acidosis metablica, otras anomalas electrolticas, hiponatremia,
sobrecarga de lquidos, hiperuricemia, hipomagnesemia, hipopotasemia,
hipocalcemia, disminucin del apetito, hipercolesterolemia, hiperlipidemia,
hipertrigliceridemia, hipofosfatemia
poco frecuentes:
deshidratacin, hipoglucemia, hipoproteinemia, hiperfosfatemia
Trastornos psiquitricos
muy frecuentes:
insomnio
frecuentes:
confusin y desorientacin, depresin, sntomas de ansiedad, alucinaciones,
alteraciones mentales, nimo deprimido, alteraciones del humor, pesadillas
poco frecuentes:
alteraciones psicticas
Trastornos del sistema nervioso
muy frecuentes:
dolor de cabeza, temblor
frecuentes:
alteraciones del sistema nervioso, convulsiones, alteraciones de la conciencia,
neuropatas perifricas, mareo, parestesias y disestesias, dificultad para la escritura
poco frecuentes:
encefalopata, hemorragias del sistema nervioso central y accidentes
cerebrovasculares, coma, alteraciones del habla y del lenguaje, parlisis y paresia,
amnesia
raras:
hipertona
muy raras:
miastenia
Trastornos oculares
frecuentes:
poco frecuentes:
raras:

alteraciones oculares, visin borrosa, fotofobia

cataratas
ceguera

Trastornos del odo y del laberinto

frecuentes:
tinnitus
poco frecuentes:
hipoacusia
raras:
sordera neurosensorial
muy raras:
dificultad de audicin
Trastornos cardiacos
frecuentes:
poco frecuentes:
raras:
muy raras:

alteraciones isqumicas de las arterias coronarias, taquicardia

insuficiencia cardiaca, arritmias ventriculares y parada cardiaca, arritmias
supraventriculares, cardiomiopatas, ECG anormal, hipertrofia ventricular,
palpitaciones, frecuencia cardiaca y pulso anormales
derrame pericrdico
ecocardiograma anormal, intervalo QT del electrocardiograma prolongado, Torsades
de Pointes

Trastornos vasculares
muy frecuentes:
hipertensin
frecuentes:
sucesos tromboemblicos e isqumicos, alteraciones vasculares hipotensoras,
hemorragias, alteraciones vasculares perifricas
poco frecuentes:
trombosis venosa profunda de las extremidades, shock, infarto
Trastornos respiratorios, torcicos y mediastnicos
frecuentes:
alteraciones del parnquima pulmonar, disnea, derrame pleural, resfriado, faringitis,
congestin nasal e inflamaciones
poco frecuentes:
insuficiencia respiratoria, alteraciones del tracto respiratorio, asma
29

raras:

sndrome disneico agudo respiratorio

Trastornos gastrointestinales
muy frecuentes:
diarrea, nusea
frecuentes:
signos y sntomas gastrointestinales, vmitos, dolores gastrointestinales y
abdominales, trastornos inflamatorios gastrointestinales, hemorragias
gastrointestinales, perforacin y lceras gastrointestinales, ascitis, estomatitis y
lceras, signos y sntomas disppticos, flatulencia, hinchazn y distensin, diarrea
poco frecuentes:
pancreatitis aguda y crnica, peritonitis, aumento de amilasa sangunea, leo
paraltico, enfermedad del reflujo gastroesofgico, alteracin del vaciado gstrico
raras:
pseudoquiste pancretico, subileus
Trastornos hepatobiliares
muy frecuentes:
alteracin de las pruebas de funcin heptica
frecuentes:
estenosis del conducto biliar, dao hepatocelular y hepatitis, colestasis e ictericia
raras:
enfermedad heptica venooclusiva, trombosis arterial heptica
muy raras:
insuficiencia heptica
Trastornos de la piel y del tejido subcutneo
frecuentes:
rash, prurito, alopecia, acn, aumento de la sudoracin
poco frecuentes:
dermatitis, fotosensibilidad
raras:
necrolisis epidrmica txica (sndrome de Lyell)
muy raras:
sndrome de Stevens-Johnson
Trastornos musculoesquelticos y del tejido conjuntivo
frecuentes:
artralgia, dolor de espalda, calambres musculares, dolor en las extremidades
poco frecuentes:
alteraciones de las articulaciones
Trastornos renales y urinarios
muy frecuentes:
insuficiencia renal
frecuentes:
fallo renal, insuficiencia renal aguda, nefropata txica, necrosis tubular renal,
alteraciones urinarias, oliguria, sntomas de la vejiga y de la uretra
poco frecuentes:
sndrome urmico hemoltico, anuria
muy raras:
nefropata, cistitis hemorrgica
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
poco frecuentes:
dismenorrea y hemorragia uterina
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administracin
frecuentes:
alteraciones febriles, dolor y malestar, astenia, edema, alteracin de la percepcin de
la temperatura corporal, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de peso
poco frecuentes:
disminucin de peso, enfermedad semejante a la gripe, aumento de la lactato
deshidrogenasa sangunea, nerviosismo, sentirse raro, fallo multiorgnico, sensacin
de presin en el pecho, intolerancia a la temperatura
raras:
cada, lcera, opresin del pecho, disminucin de la movilidad, sed
muy raras:
incremento del tejido graso
Lesiones traumticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos teraputicos
frecuentes:
disfuncin primaria del injerto
Notificacin de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello permite
una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales
sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs del sistema nacional de notificacin
incluido en el Anexo V.
4.9

Sobredosis
30

Se han descrito varios casos de sobredosis accidental con tacrolimus; entre los sntomas observados estn:
temblor, cefaleas, nusea y vmitos, infecciones, urticaria, letargo y aumento de las concentraciones de
nitrgeno ureico en sangre, de creatinina en suero y de los niveles de alanina-aminotransferasa.
No existe un antdoto especfico para tacrolimus. En caso de que se produzca una sobredosis, deben
implementarse los mtodos habituales de apoyo y el tratamiento sintomtico.
Por su alto peso molecular, su baja solubilidad en agua y su alta afinidad por las protenas del plasma y los
eritrocitos, es de suponer que tacrolimus no es dializable. En pacientes aislados con niveles en plasma muy
elevados, la hemofiltracin o la hemodiafiltracin han resultado eficaces para reducir las concentraciones
txicas. En casos de intoxicacin oral puede resultar til el lavado gstrico y/o el uso de adsorbentes (como
el carbn activado), si se utilizan poco despus de la ingesta.
5.

PROPIEDADES FARMACOLGICAS

5.1

Propiedades farmacodinmicas

Grupo farmacoteraputico: Inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, cdigo ATC: L04AD02

Mecanismo de accin y efectos farmacodinmicos
A nivel molecular, los efectos de tacrolimus parecen estar mediados por su unin a una protena citoslica
(FKBP12), que es la responsable de la acumulacin intracelular del compuesto. El complejo FKBP12tacrolimus se une de forma especfica y competitiva a la calcineurina, inhibindola. Esto produce una
inhibicin dependiente de calcio de las vas de transduccin de seales en las clulas T, lo que impide la
transcripcin de un grupo concreto de genes de linfocinas.
Tacrolimus es un potente agente inmunosupresor cuya actividad se ha demostrado en experimentos tanto in
vivo como in vitro.
En particular, tacrolimus inhibe la formacin de linfocitos citotxicos, que son los principales responsables
del rechazo del injerto. Tacrolimus inhibe la activacin de las clulas T y la proliferacin de los linfocitos B
dependiente de las clulas T auxiliares, as como la formacin de linfocinas (como las interleucinas 2, 3 y interfern) y la expresin del receptor de la interleucina-2.
Eficacia clnica y seguridad de tacrolimus administrado dos veces al da en trasplantes primarios de rganos
En estudios prospectivos publicados se investig tacrolimus oral (administrado como Prograf cpsulas) como
inmunosupresor primario en aproximadamente 175 pacientes despus del trasplante de pulmn, en 475
pacientes despus del trasplante de pncreas y en 630 pacientes despus del trasplante intestinal. En general,
el perfil de seguridad de tacrolimus oral en estos estudios publicados pareca ser similar al informado en los
estudios extensos, en que se utiliz tacrolimus como tratamiento primario en trasplante heptico, renal y
cardaco. A continuacin se resumen los resultados de eficacia de los estudios ms extensos en cada
indicacin.
Trasplante de pulmn
El anlisis intermedio de un estudio multicntrico reciente examin 110 pacientes que se aleatorizaron en
una proporcin 1:1 a tacrolimus o ciclosporina. Tacrolimus se inici en perfusin intravenosa continua en
una dosis de 0,01 a 0,03 mg/kg/da y tacrolimus oral se administr en una dosis de 0,05 a 0,3 mg/kg/da. Se
inform una menor incidencia de episodios de rechazo agudo en los pacientes tratados con tacrolimus
comparado con los tratados con ciclosporina (11,5% comparado con 22,6%) y una menor incidencia de
rechazo crnico, el sndrome de bronquiolitis obliterante (2,86% comparado con 8,57%), en el primer ao
despus del trasplante. La supervivencia de pacientes a un ao fue de 80,8% en el grupo de tacrolimus y 83%
en el grupo de ciclosporina.
Otro estudio aleatorizado incluy 66 pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 67 pacientes en el
grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inici como una perfusin intravenosa continua en una dosis de
0,025 mg/kg/da y tacrolimus por va oral se administr en una dosis de 0,15 mg/kg/da con ajustes de dosis
posteriores hasta concentraciones mnimas elegidas como objetivo de 10 a 20 nanogramos/ml. La
supervivencia de pacientes a 1 ao fue del 83% en el grupo de tacrolimus y del 71% en el grupo de
ciclosporina; las tasas de supervivencia a 2 aos fueron 76% y 66%, respectivamente. Los episodios de
31

rechazo agudo por 100 paciente-das fueron numricamente inferiores en el grupo de tacrolimus (0,85
episodios) que en el grupo de ciclosporina (1,09 episodios). La bronquiolitis obliterante apareci en el 21,7%
de los pacientes en el grupo de tacrolimus comparado con 38,0% de los pacientes en el grupo de ciclosporina
(p = 0,025). Un nmero significativamente mayor de pacientes tratados con ciclosporina (n = 13) requiri un
cambio a tacrolimus, comparado con los pacientes tratados con tacrolimus que requirieron el cambio a
ciclosporina (n = 2) (p = 0,02).
En otro estudio realizado en 2 centros, se aleatoriz a 26 pacientes a tacrolimus comparado con 24 pacientes
asignados al grupo de ciclosporina. Tacrolimus se inici como perfusin intravenosa continua en una dosis
de 0,05 mg/kg/da y tacrolimus oral se administr en una dosis de 0,1 a 0,3 mg/kg/da con ajustes de dosis
posteriores hasta concentraciones mnimas elegidas como objetivo de 12 a 15 nanogramos/ml. Las tasas de
supervivencia a 1 ao fueron 73,1% en el grupo de tacrolimus comparado con 79,2% en el grupo de
ciclosporina. Los casos libres de rechazo agudo fueron superiores en el grupo de tacrolimus en 6 meses
(57,7% comparado con 45,8%) y en 1 ao despus del trasplante pulmonar (50% comparado con 33,3%).
Los 3 estudios demostraron tasas de supervivencia similares. Las incidencias de rechazo agudo fueron
numricamente inferiores con tacrolimus en los 3 estudios, y uno de los estudios notific una incidencia
significativamente inferior de sndrome de bronquiolitis obliterante con tacrolimus.
Trasplante de pncreas
Un estudio multicntrico incluy 205 pacientes que sufrieron trasplante de rin y pncreas simultneo y que
se aleatorizaron a tacrolimus (n = 103) o a ciclosporina (n = 102). La dosis oral inicial por protocolo de
tacrolimus fue de 0,2 mg/kg/da con ajustes de dosis posteriores hasta concentraciones mnimas elegidas
como objetivo de 8 a 15 nanogramos/ml antes del Da 5, y 5 a 10 nanogramos/ml despus del Mes 6. La
supervivencia del pncreas en 1 ao fue significativamente superior con tacrolimus: 91,3% comparado con
74,5% con ciclosporina (p<0,0005), mientras que la supervivencia del injerto renal fue similar en ambos
grupos. En total 34 pacientes cambiaron el tratamiento de ciclosporina a tacrolimus, mientras que slo 6
pacientes tratados con tacrolimus requirieron un tratamiento alternativo.
Trasplante intestinal
La experiencia clnica publicada de un solo centro acerca del uso de tacrolimus oral como tratamiento de
base despus del trasplante intestinal demostr que la tasa de supervivencia actuarial de 155 pacientes (65
slo intestino, 75 hgado e intestino y 25 multivisceral) que recibieron tacrolimus y prednisona fue del 75%
en 1 ao, 54% en 5 aos y 42% en 10 aos. En los primeros aos la dosis oral inicial de tacrolimus fue de
0,3 mg/kg/da. Los resultados mejoraron continuamente al aumentar la experiencia a lo largo de 11 aos.
Diversas innovaciones, tal como tcnicas para la deteccin precoz de infecciones por virus Epstein-Barr
(VEB) y CMV, aumento de mdula sea, uso complementario del antagonista de la interleucina-2
daclizumab, dosis iniciales de tacrolimus inferiores con concentraciones mnimas elegidas como objetivo de
10 a 15 nanogramos/ml, y ms recientemente la irradiacin del aloinjerto se consideran contribuyentes a los
mejores resultados en esta indicacin a lo largo del tiempo.
5.2

Propiedades farmacocinticas

Absorcin
En el hombre se ha demostrado que tacrolimus es capaz de absorberse a lo largo de todo el tracto
gastrointestinal. El tacrolimus disponible generalmente se absorbe rpido.
Modigraf granulado es una formulacin de liberacin inmediata de tacrolimus para su administracin dos
veces al da. Tras la administracin oral de Modigraf granulado, las concentraciones mximas (Cmx) de
tacrolimus en sangre se alcanzan como promedio en aproximadamente 2 a 2,5 horas.
La absorcin de tacrolimus es variable. Los resultados de un estudio de bioequivalencia de dosis nica con
voluntarios adultos sanos mostraron que Modigraf granulado era aproximadamente un 20% ms
biodisponible que Prograf cpsulas. La biodisponibilidad oral media de tacrolimus (investigada con la
formulacin Prograf cpsulas) est en el intervalo de 20 25% (intervalo individual en pacientes adultos, 6
43%; en pacientes peditricos con trasplante de rin, 3 77%). La biodisponibilidad oral de tacrolimus se
redujo cuando se administr despus de una comida.
El flujo biliar no tiene influencia sobre la absorcin de tacrolimus, y en consecuencia, el tratamiento con
Modigraf granulado puede iniciarse por va oral.

32

En algunos pacientes, tacrolimus parece absorberse de forma continua durante un periodo prolongado,
produciendo un perfil de absorcin relativamente plano.
La tasa y grado de absorcin de tacrolimus es superior en condiciones de ayunas. La presencia de alimento
reduce tanto la tasa como el grado de absorcin de tacrolimus, observndose el efecto ms pronunciado
despus de una comida con alto contenido en grasas. El efecto de una comida con alto contenido en hidratos
de carbono es menos pronunciado.
En pacientes con trasplante heptico estable, la biodisponibilidad oral de tacrolimus se reduca cuando se
administraba despus de una comida con un contenido moderado en grasas (34% de caloras). Fueron
evidentes las reducciones en el AUC (27%) y Cmx (50%) y un aumento en el tmx (173%) en sangre total.
En un estudio en pacientes con trasplante renal estable a los que se administr tacrolimus inmediatamente
despus de un desayuno continental convencional, el efecto de la biodisponibilidad oral fue menos
pronunciado. Fueron evidentes las reducciones en el AUC (2 a 12%) y Cmx (15 a 38%) y un aumento en el
tmx (38 a 80%) en sangre total.
Existe una importante correlacin entre el AUC y los niveles valle en sangre en estado estacionario para
Modigraf. Por este motivo, el control de los niveles valle en sangre proporciona una buena estimacin de la
exposicin sistmica.
Distribucin
En el hombre, la eliminacin de tacrolimus despus de la perfusin intravenosa puede considerarse bifsica.
En la circulacin sistmica, tacrolimus se une de manera importante a los eritrocitos, produciendo un
cociente de distribucin de concentraciones en sangre total/plasma de aproximadamente 20:1. En el plasma,
tacrolimus se une principalmente (>98,8%) a las protenas del plasma, en particular a la albmina srica y a
la glicoprotena cido -1.
Tacrolimus se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen de distribucin en estado estacionario
basado en las concentraciones en plasma es de aproximadamente 1.300 l (en individuos sanos). Los
resultados correspondientes basados en determinaciones en sangre mostraron una media de 47,6 l.
Metabolismo
Tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hgado, principalmente a travs del citocromo P450-3A4.
Tacrolimus tambin se metaboliza considerablemente en la pared intestinal. Se han identificado varios
metabolitos. Se ha demostrado in vitro que solamente uno de estos metabolitos presenta una actividad
inmunosupresora similar a la de tacrolimus. Los dems metabolitos no tienen o tienen una leve actividad
inmunosupresora. En la circulacin sistmica solamente se encuentra presente uno de los metabolitos
inactivos en bajas concentraciones. Por lo tanto, los metabolitos no contribuyen a la actividad farmacolgica
de tacrolimus.
Excrecin
Tacrolimus es una sustancia de aclaramiento bajo. En individuos sanos, la media del aclaramiento total del
organismo, calculada a partir de las concentraciones en sangre total fue de 2,25 l/h. En pacientes adultos con
trasplante heptico, renal y cardiaco, se ha observado un aclaramiento total del organismo de 4,1 l/h, 6,7 l/h y
3,9 l/h, respectivamente. Ciertos factores, como los valores bajos de hematocrito y protenas, que producen
un aumento en la fraccin libre de tacrolimus, o los aumentos del metabolismo inducidos por el uso de
corticosteroides, se consideran responsables de las tasas elevadas de aclaramiento observadas despus del
trasplante.
La semivida de eliminacin de tacrolimus es larga y variable. En individuos sanos, la semivida de
eliminacin en sangre total fue de aproximadamente 43 horas. En pacientes adultos y peditricos con
trasplante heptico, el promedio fue de 11,7 horas y 12,4 horas, respectivamente, en comparacin con las
15,6 horas en receptores adultos con trasplante renal. Las tasas de aclaramiento elevadas contribuyen a
disminuir la semivida observada en receptores de trasplante.
Tras la administracin oral e intravenosa de tacrolimus marcado con 14C, la mayor parte de la marca
radiactiva se elimin en las heces. Aproximadamente el 2% de la radiactividad se elimin en la orina. En la
orina y heces se detect menos del 1% de tacrolimus no metabolizado, indicando que tacrolimus se
metaboliza casi por completo antes de la eliminacin, siendo la bilis la va principal de eliminacin.

33

Datos peditricos
En los pacientes peditricos con trasplante heptico, la biodisponibilidad oral media de tacrolimus
(investigado con Modigraf granulado) es del 26% 23% (intervalo individual en pacientes peditricos con
trasplante heptico, 4 80%). No se dispone de los datos de biodisponibilidad oral de Modigraf en otras
indicaciones.
Despus de la administracin oral (0,30 mg/kg/da) a pacientes peditricos con trasplante heptico, las
concentraciones en estado estacionario de tacrolimus se alcanzaron dentro de los 3 das en la mayora de
pacientes.
En los pacientes peditricos con trasplante heptico y renal, se han observado valores de aclaramiento total
del organismo de 2,3 1,2 ml/min/kg y de 2,1 0,6 ml/min/kg, respectivamente. En investigaciones clnicas
limitadas a pacientes peditricos, especialmente en la infancia temprana, se observ una alta variabilidad
dependiente de la edad en el aclaramiento total del organismo y la semivida.
La semivida en pacientes peditricos trasplantados tiene un promedio de aproximadamente 12 horas.
5.3

Datos preclnicos sobre seguridad

Los riones y el pncreas fueron los primeros rganos afectados en los estudios de toxicidad realizados en
ratas y monos. En ratas, tacrolimus produjo efectos txicos sobre el sistema nervioso y los ojos. En conejos,
tras la administracin intravenosa de tacrolimus se observaron efectos cardiotxicos reversibles.
Se ha observado prolongacin del intervalo QT en algunas especies de animales cuando se administra tacrolimus
intravenoso como infusin rpida/inyeccin de bolo a una dosis de 0,1 a 1,0 mg/Kg. Las concentraciones en
sangre mximas alcanzadas con estas dosis estaban por encima de 150 nanogramos/ml, que es ms de 6 veces
la media de las concentraciones mximas observadas con Modigraf en trasplante clnico.
Se observ toxicidad embriofetal en ratas y conejos, que se limitaron a dosis que causaron una toxicidad
significativa en los animales maternos. En ratas, con dosis txicas se alter la funcin reproductora femenina
incluido el alumbramiento, y la descendencia present un menor crecimiento, viabilidad y pesos reducidos al
nacer.
En ratas, se observ un efecto negativo de tacrolimus en la fertilidad masculina en forma de recuento
espermtico y motilidad reducidas.
6.

DATOS FARMACUTICOS

6.1

Lista de excipientes

Lactosa monohidrato
Hipromelosa (E464)
Croscarmelosa sdica (E468)
6.2

Incompatibilidades

Tacrolimus no es compatible con plsticos de PVC (cloruro de polivinilo). El material empleado para
preparar y administrar la suspensin, por ejemplo, recipientes para beber, tazas o tubos, no deben contener
PVC.
6.3

Periodo de validez

3 aos.
Despus de la preparacin, la suspensin debe administrarse inmediatamente.
6.4

Precauciones especiales de conservacin

No requiere condiciones especiales de conservacin.

6.5

Naturaleza y contenido del envase

34

Los sobres estn constituidos por capas de polietilentereftalato (PET), aluminio (Al) y polietileno (PE).
Tamao del envase: caja de cartn que contiene 50 sobres.
6.6

Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones

Ninguna especial.
7.

TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pases Bajos
8.

NMERO/S DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

EU/1/09/523/002
9.

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA AUTORIZACIN

Fecha de la primera autorizacin: 15 de Mayo de 2009

Fecha de la ltima renovacin
10.

FECHA DE REVISIN DEL TEXTO

La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

35

ANEXO II
A.

FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIN DE

LOS LOTES

B.

CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

C.

OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA

AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

D.

CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIN CON LA

UTILIZACIN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

36

A.

FABRICANTE(S) RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIN DE LOS LOTES

Nombre y direccin del fabricante responsable de la liberacin de los lotes

Astellas Ireland Co. Ltd
Killorglin
Co. Kerry
Irlanda
B.

CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO

Medicamento sujeto a prescripcin mdica restringida (ver Anexo I: Ficha Tcnica o Resumen de las
Caractersticas del Producto, seccin 4.2).
C.

OTRAS CONDIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIN DE

COMERCIALIZACIN

Informes peridicos de seguridad (IPS)

El Titular de la Autorizacin de Comercializacin (TAC) presentar los informes peridicos de seguridad

para este medicamento de conformidad con las exigencias establecidas en la lista de fechas de referencia de
la Unin (lista EURD) prevista en el artculo 107ter, prrafo 7, de la Directiva 2001/83/CE y publicada en el
portal web europeo sobre medicamentos.
D.

CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIN CON LA UTILIZACIN SEGURA Y

EFICAZ DEL MEDICAMENTO

Plan de gestin de riesgos (PGR)

El TAC realizar las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias segn lo acordado en la

versin del PGR incluido en el Mdulo 1.8.2. de la Autorizacin de Comercializacin y en cualquier
actualizacin del PGR que se acuerde posteriormente.
Se debe presentar un PGR actualizado:

A peticin de la Agencia Europea de Medicamentos.

Cuando se modifique el sistema de gestin de riesgos, especialmente como resultado de nueva

informacin disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o como
resultado de la consecucin de un hito importante (farmacovigilancia o minimizacin de riesgos).
Si coincide la presentacin de un IPS con la actualizacin del PGR, ambos documentos se pueden
presentar conjuntamente.

37

ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO

38

A. ETIQUETADO

39

INFORMACIN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTN

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Modigraf 0,2 mg granulado para suspensin oral

tacrolimus

2.

PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada sobre contiene 0,2 mg de tacrolimus (como monohidrato).

3.

LISTA DE EXCIPIENTES

Tambin contiene lactosa. Leer el prospecto para ms informacin.

4.

FORMA FARMACUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

50 sobres que contienen granulado para suspensin oral.

5.

FORMA Y VA(S) DE ADMINISTRACIN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Disolver el granulado en agua.
Va oral.

6.

ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los nios.

7.

OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8.

FECHA DE CADUCIDAD

CAD
Despus de la preparacin, la suspensin debe administrarse inmediatamente.

9.

CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIN

40

10.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIN DEL MEDICAMENTO NO

UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

11.

NOMBRE Y DIRECCIN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE

COMERCIALIZACIN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pases Bajos

12.

NMERO/S DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

EU/1/09/523/001

13.

NMERO DE LOTE

Lote

14.

CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIN

Medicamento sujeto a prescripcin mdica.

15.

INSTRUCCIONES DE USO

16.

INFORMACIN EN BRAILLE

modigraf 0,2 mg

41

INFORMACIN MNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEOS

ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
SOBRE DE PAPEL DE ALUMINIO

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VA(S) DE ADMINISTRACIN

Modigraf 0,2 mg granulado para suspensin oral

tacrolimus
va oral

2.

FORMA DE ADMINISTRACIN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

3.

FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4.

NMERO DE LOTE

Lote
5.

CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

6.

OTROS

42

INFORMACIN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

CAJA DE CARTN

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Modigraf 1 mg granulado para suspensin oral

tacrolimus

2.

PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada sobre contiene 1 mg de tacrolimus (como monohidrato).

3.

LISTA DE EXCIPIENTES

Tambin contiene lactosa. Leer el prospecto para ms informacin.

4.

FORMA FARMACUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

50 sobres que contienen granulado para suspensin oral.

5.

FORMA Y VA(S) DE ADMINISTRACIN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Disolver el granulado en agua.
Va oral.

6.

ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIOS

Mantener fuera de la vista y del alcance de los nios.

7.

OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8.

FECHA DE CADUCIDAD

CAD
Despus de la preparacin, la suspensin debe administrarse inmediatamente.

9.

CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIN

43

10.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIN DEL MEDICAMENTO NO

UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)

11.

NOMBRE Y DIRECCIN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE

COMERCIALIZACIN

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pases Bajos

12.

NMERO/S DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN

EU/1/09/523/002

13.

NMERO DE LOTE

Lote

14.

CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIN

Medicamento sujeto a prescripcin mdica.

15.

INSTRUCCIONES DE USO

16.

INFORMACIN EN BRAILLE

modigraf 1 mg

44

INFORMACIN MNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEOS

ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
SOBRE DE PAPEL DE ALUMINIO

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VA(S) DE ADMINISTRACIN

Modigraf 1 mg granulado para suspensin oral

tacrolimus
va oral

2.

FORMA DE ADMINISTRACIN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

3.

FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4.

NMERO DE LOTE

Lote
5.

CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

6.

OTROS

45

B. PROSPECTO

46

Prospecto: Informacin para el usuario

Modigraf 0,2 mg, granulado para suspensin oral
Modigraf 1 mg, granulado para suspensin oral
Tacrolimus
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar este medicamento, porque contiene
informacin importante para usted.
Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.
Si tiene alguna duda, consulte a su mdico o farmacutico.
Este medicamento se le ha recetado solamente a usted, y no debe drselo a otras personas aunque
tengan los mismos sntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
Si experimenta efectos adversos, consulte a su mdico o farmacutico, incluso si se trata de efectos
adversos que no aparecen en este prospecto. Ver seccin 4.
Contenido del prospecto
1.
Qu es Modigraf y para qu se utiliza
2.
Qu necesita saber antes de empezar a tomar Modigraf
3.
Cmo tomar Modigraf
4.
Posibles efectos adversos
5.
Conservacin de Modigraf
6.
Contenido del envase e informacin adicional
1.

Qu es Modigraf y para qu se utiliza

Modigraf contiene el princio activo tacrolimus. Es un inmunosupresor. Tras su trasplante de rgano (p. ej.,
hgado, rin, corazn), el sistema inmunitario de su organismo intentar rechazar el nuevo rgano.
Modigraf se utiliza para controlar la respuesta inmune de su cuerpo, permitindole aceptar el rgano
trasplantado.
Tambin puede recibir Modigraf para tratar un rechazo que se est produciendo de su hgado, rin, corazn
u otro rgano trasplantado o si cualquier tratamiento previo que estuviera siguiendo no consigue controlar
esta respuesta inmunitaria despus de su trasplante.
Modigraf se usa en adultos y nios.
2.

Qu necesita saber antes de empezar a tomar Modigraf

No tome Modigraf
Si es alrgico a tacrolimus o a cualquiera de los dems componentes de este medicamento (incluidos
en la seccin 6).
Si es alrgico a sirolimus (otra sustancia utilizada para prevenir el rechazo de su rgano trasplantado)
o a cualquier antibitico macrlido (p. ej., eritromicina, claritromicina, josamicina).
Advertencias y Precauciones
Consulte a su mdico o farmacutico antes de empezar a tomar Modigraf
si tiene o ha tenido problemas de hgado
si ha tenido diarrea durante ms de un da
si siente fuerte dolor abdominal acompaado o no de otros sntomas, como escalofros, fiebre, nuseas
o vmitos
si tiene una alteracin de la actividad electroltica de su corazn llamada prolongacin del intervalo
QT.
Su mdico puede necesitar ajustarle su dosis de Modigraf.

47

Debe mantenerse en contacto habitual con su mdico. De vez en cuando, para establecer la dosis adecuada de
Modigraf, es posible que su mdico necesite realizarle un anlisis de sangre y orina, pruebas cardacas,
pruebas oculares.
Debe limitar su exposicin a la luz solar y a la UV (ultravioleta) mientras toma Modigraf. Esto es porque los
inmunosupresores como Modigraf pueden aumentar el riesgo de cncer de piel. En caso de exposicin solar,
lleve ropa protectora adecuada, y use un protector solar con un factor de proteccin solar elevado.
Uso de Modigraf con otros medicamentos
Informe a su mdico o farmacutico si est utilizando, ha utilizado recientemente o podra tener que utilizar
cualquier otro medicamento.
No est recomendado el uso de Modigraf con ciclosporina (otro medicamento empleado para la prevencin
del rechazo del trasplante de rganos).
Los niveles sanguneos de Modigraf pueden modificarse debido a otros medicamentos que est tomando, y
los niveles sanguneos de otros medicamentos pueden modificarse por la administracin de Modigraf, lo que
puede requerir la interrupcin, aumento o disminucin de la dosis de Modigraf. En particular, debe informar
a su mdico si est tomando o ha tomado recientemente medicamentos como:
antifngicos y antibiticos, especialmente los llamados antibiticos macrlidos, empleados para el
tratamiento de infecciones, por ej., ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, clotrimazol,
eritromicina, claritromicina, josamicina y rifampicina
inhibidores de la proteasa del VIH (por ej. ritonavir, nelfinavir, saquinavir), utilizados para tratar
infecciones por el VIH
inhibidores de la proteasa del VHC (por ej. telaprevir, boceprevir), utilizados para tratar la infeccin
por hepatitis C.
medicamentos para lcera de estmago y reflujo cido (p. ej., omeprazol, lansoprazol o cimetidina)
antiemticos, utilizados para tratar nuseas y vmitos (p. ej., metoclopramide)
cisaprida o el anticido hidrxido de magnesio-aluminio, utilizados para tratar la acidez
la pldora anticonceptiva, tratamientos hormonales con etinilestradiol o tratamientos hormonales con
danazol
frmacos empleados para tratar la hipertensin arterial o problemas cardacos (p. ej., nifedipino,
nicardipino, diltiazem y verapamilo)
medicamentos antiarrtmicos (amiodarona) utilizados para controlar la arritmia (latido irregular del
corazn)
los medicamentos conocidos como estatinas empleados para tratar el colesterol y los triglicridos
elevados
fenitona o fenobarbital, empleados para tratar la epilepsia
los corticoides prednisolona o metilprednisolona, pertenecientes a la clase de los corticosteroides
utilizados para tratar inflamaciones o suprimir el sistema inmune (por ej. rechazo del trasplante)
nefazodona, empleada para tratar la depresin
preparados a base de plantas que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)
Informe a su mdico si est tomando o necesita tomar ibuprofeno (utilizado para tratar la fiebre, la
inflamacin y el dolor), anfotericina B (utilizado para tratar infecciones bacterianas) o antivricos (utilizados
para tratar infecciones vricas p. ej., aciclovir). Estos medicamentos pueden empeorar problemas renales o
del sistema nervioso cuando se toman conjuntamente con Modigraf.
Su mdico tambin necesita saber si est tomando suplementos de potasio o ciertos diurticos utilizados para
insuficiencia cardaca, hipertensin y nefropata, (p. ej., amilorida, triamtereno o espironolactona), frmacos
antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, p. ej., ibuprofeno) utilizados para fiebre, inflamacin y dolor,
anticoagulantes (diluyentes sanguneos), o medicamentos orales para el tratamiento de diabetes, mientras
toma Modigraf.
Si tiene previsto vacunarse, consulte a su mdico.

48

Toma de Modigraf con alimentos y bebidas

Evite el pomelo (tambin en zumo) mientras est en tratamiento con Modigraf, puesto que puede afectar a
sus niveles en la sangre.
Embarazo y lactancia
Si toma Modigraf durante el embarazo, puede que pase a su beb a travs de la placenta. Podra influenciar
potencialmente en la salud de su beb o perjudicar el curso del embarazo.
Si est embarazada o en periodo de lactancia, cree que podra estar embarazada o tiene intencin de quedarse
embarzada, consulte a su mdico antes de utilizar este medicamento.
Modigraf pasa a la leche materna. Por tanto, no debe dar de mamar mientras tome Modigraf.
Conduccin y uso de mquinas
No conduzca y no maneje herramientas o mquinas si se siente mareado o somnoliento, o tiene problemas
para ver con claridad despus de tomar Modigraf. Estos efectos son ms frecuentes si tambin toma alcohol.
Modigraf contiene lactosa
Modigraf contiene lactosa (azcar de la leche). Si su mdico le ha indicado que padece una intolerancia a
ciertos azcares, consulte con l antes de tomar este medicamento.
3.

Cmo tomar Modigraf

Siga exactamente las instrucciones de administracin de este medicamento indicadas por su mdico.
Consulte a su mdico o farmacutico si tiene dudas. Modigraf lo deben prescribir los mdicos con
experiencia para tratar pacientes trasplantados y en el uso de medicamentos que controlan el sistema inmune
del organismo (inmunosupresores).
Asegrese de que recibe el mismo medicamento con tacrolimus cada vez que recoja su prescripcin mdica,
a menos que su especialista en trasplante haya acordado cambiar a otro medicamento diferente con
tacrolimus.
Este medicamento debe tomarse dos veces al da. Si el aspecto de este medicamento no es el mismo de
siempre, o si las instrucciones de dosis han cambiado, consulte a su mdico o farmacutico lo antes posible
para asegurarse de que tiene el medicamento correcto.
La dosis inicial para prevenir el rechazo de su rgano trasplantado ser fijada por su mdico calculndola
segn su peso corporal. Las dosis iniciales justo despus del trasplante estarn generalmente dentro del
intervalo de 0,075 0,30 mg por kg de peso corporal y por da, dependiendo del rgano trasplantado. Para el
tratamiento del rechazo, se puede emplear la misma dosis.
Su dosis depende de sus condiciones generales, y de otros medicamentos inmunosupresores que pueda estar
tomando.
Nios y adolescentes
Los nios y adolescentes recibirn dosis de Modigraf calculadas de la misma forma que las de los adultos.
En general, los nios necesitan dosis por kg de peso ms altas para alcanzar los mismos niveles eficaces en
sangre que los adultos.
Tras el inicio de su tratamiento con Modigraf, su mdico le realizar anlisis sanguneos frecuentes para
definir la dosis correcta y para ajustar la dosis de vez en cuando. Su mdico disminuir habitualmente su
dosis de Modigraf una vez que su situacin se haya estabilizado. Su mdico le dir exactamente cuntos
sobres debe tomar.
Usted va a necesitar tomar Modigraf todos los das hasta que siga necesitando inmunosupresin para
prevenir rechazo de su rgano transplantado. Debe mantenerse en contacto habitual con su mdico.

49

Modigraf se toma por va oral dos veces al da, normalmente por la maana y por la noche. Tome Modigraf
con el estmago vaco o de 2 a 3 horas despus de una comida. Espere al menos una hora hasta la siguiente
comida.
Cmo preparar los sobres de Modigraf para su uso
Su mdico le aconsejar sobre el nmero de sobres que tiene que abrir y el volumen de agua necesaria para
hacer la suspensin. Para medir con precisin el volumen de agua puede utilizar una jeringa o un recipiente
graduado.
Vierta el volumen prescrito de agua (a temperatura ambiente) en un vaso o taza, hasta un mximo de 50 ml.
Coloque la taza con el agua sobre una superficie estable. No utilice tazas ni cucharas hechas de PVC
(polivinilcloruro) para preparar Modigraf porque el principio activo del Modigraf puede adherirse al PVC.
Abra cuidadosamente el nmero de sobres prescritos, por ejemplo, con unas tijeras por el punto indicado con
una flecha. Sostenga el sobre abierto entre los dedos pulgar e ndice sobre la taza con el lado abierto del
sobre hacia abajo. D ligeros golpecitos en el extremo cerrado del sobre y vierta el contenido de cada una de
los sobres en el vaso o taza con agua. No utilice ningn utensilio ni lquidos para vaciar el sobre. Si sigue
estas instrucciones, obtendr la cantidad correcta del granulado del sobre. Es normal que quede algo del
granulado en el interior; el sobre est diseado para eso.
Agite o remueva suavemente hasta que el granulado est en suspensin por completo. La suspensin se
puede coger con una jeringa o el paciente lo puede tomar directamente. El lquido tiene un sabor dulce.
Enjuague el vaso o la taza una vez con la misma cantidad de agua y bbaselo tambin. El lquido debe
beberse inmediatamente tras su preparacin.
Si toma ms Modigraf del que debiera
Si por accidente toma ms Modigraf del que debiera, contacte con su mdico o acuda al servicio de urgencias
del hospital ms cercano.
Si olvid tomar Modigraf
No tome una dosis doble para compensar las dosis individuales olvidadas.
Si se le ha olvidado tomar Modigraf, espere hasta que sea la hora de la dosis siguiente y contine entonces
como antes.
Si interrumpe el tratamiento con Modigraf
La suspensin de su tratamiento con Modigraf puede aumentar el riesgo de rechazo de su rgano
trasplantado.
No suspenda el tratamiento a no ser que su mdico se lo diga.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su mdico o farmacutico.
4.

Posibles efectos adversos

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas
las personas los sufran.
Modigraf reduce los mecanismos de defensa de su cuerpo (sistema inmune), el cual no funcionar tan bien a
la hora de luchar contra las infecciones. Por lo tanto, si usted est tomando Modigraf, ser ms propenso a
sufrir infecciones.
Pueden producirse efectos graves, incluidas reacciones alrgicas y anafilcticas (un tipo muy grave de
reaccin alrgica con lipotimia y dificultad para respirar, que requiere atencin mdica inmediata). Se han
comunicado tumores benignos y malignos despus del tratamiento con Modigraf.
Se han comunicado casos de aplasia eritrocitaria pura (una reduccin muy grave del recuento de glbulos
rojos), agranulocitosis (una disminucin grave en el nmero de glbulos blancos) y anemia hemoltica
(disminucin del nmero de glbulos rojos debido a una rotura anormal de stos). No se conoce la frecuencia
exacta con la que ocurren estos efectos adversos.

50

Efectos adversos muy frecuentes (pueden afectar a ms de 1 de cada 10 personas):

Aumento del azcar en la sangre, diabetes mellitus, aumento del potasio en la sangre
Dificultad para dormir
Temblores, dolor de cabeza
Aumento de la presin arterial
Anomalas en las pruebas de funcin del hgado
Diarrea, nuseas
Problemas renales
Efectos adversos frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas):
Reduccin de los recuentos de clulas sanguneas (plaquetas, glbulos rojos o glbulos blancos),
aumento del recuento de glbulos blancos, cambios en los recuentos de glbulos rojos (ver anlisis de
sangre)
Reduccin del magnesio, el fosfato, el potasio, el calcio o el sodio en la sangre, sobrecarga de lquidos,
aumento del cido rico o los lpidos en la sangre, disminucin del apetito, aumento de la acidez de la
sangre, otros cambios en las sales de la sangre (ver anlisis de sangre)
Sntomas de ansiedad, confusin y desorientacin, depresin, cambios en el estado de nimo,
pesadillas, alucinaciones, trastornos mentales
Convulsiones, trastornos del nivel de conciencia, hormigueos y entumecimiento (a veces doloroso) en
las manos y los pies, mareos, disminucin de la capacidad para escribir, trastornos del sistema nervioso
Visin borrosa, aumento de la sensibilidad a la luz, trastornos oculares
Zumbidos en los odos
Reduccin del flujo sanguneo en los vasos cardacos, latido cardaco ms rpido
Sangrado, bloqueo parcial o completo de los vasos sanguneos, reduccin de la presin arterial
Falta de aliento, cambios en el tejido pulmonar, acumulacin de lquido alrededor de los pulmones,
inflamacin de la garganta, tos, sntomas de tipo gripal
Problemas estomacales tales como, inflamacin o lcera que producen dolor abdominal o diarrea,
sangrado en el estmago, inflamacin o lceras en la boca, acumulacin de lquido en la tripa,
vmitos, dolor abdominal, indigestin, estreimiento, gases, hinchazn abdominal, heces sueltas
Trastornos del conducto biliar, coloracin amarillenta de la piel debido a problemas hepticos, dao
tisular heptico e inflamacin heptica
Picor, erupcin, prdida de pelo, acn, aumento de la sudoracin
Dolor en las articulaciones, las extremidades o la espalda, calambres musculares
Funcin insuficiente de los riones, reduccin de la produccin de orina, trastornos o dolor al orinar
Debilidad general, fiebre, acumulacin de lquido en el organismo, dolor y molestias, aumento de la
enzima fosfatasa alcalina en la sangre, aumento de peso, sensacin de temperatura alterada
Funcin insuficiente de su rgano trasplantado
Efectos adversos poco frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 100 personas):
Cambios en la coagulacin sangunea, reduccin en el nmero de todos los tipos de clulas sanguneas
(ver anlisis de sangre)
Deshidratacin, incapacidad para orinar
Resultados de los anlisis de sangre anormales: reduccin de las protenas o el azcar, aumento del
fosfato, aumento de la enzima lactato deshidrogenasa
Coma, sangrado cerebral, ictus, parlisis, trastornos cerebrales, anomalas del habla y el lenguaje,
problemas de memoria
Opacidad del cristalino, deterioro de la audicin
Latido irregular, parada del latido cardaco, disminucin del rendimiento del corazn, trastornos del
msculo cardaco, aumento de tamao del msculo cardaco, latido ms fuerte, ECG anormal,
frecuencia cardiaca y pulso anormales
Cogulo sanguneo de una vena de un miembro, shock
Dificultades para respirar, trastornos de las vas respiratorias, asma
Obstruccin del intestino, aumento del nivel sanguneo de la enzima amilasa, reflujo del contenido del
estmago en su garganta, retraso en el vaciamiento del estmago
Inflamacin de la piel, sensacin de quemadura a la luz del sol
Trastornos articulares
Menstruacin dolorosa y sangrado menstrual anormal
51

Fallo multiorgnico, enfermedad tipo gripal, aumento de la sensibilidad al calor y al fro, sensacin de
presin en el trax, inquietud o sentimientos anormales, prdida de peso

Efectos adversos raros (pueden afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):

Pequeos sangrados de la piel por cogulos sanguneos
Aumento de la rigidez muscular
Ceguera, sordera
Acumulacin de lquido alrededor del corazn
Falta de aliento aguda
Formacin de quistes en el pncreas
Problemas con el flujo sanguneo en el hgado
Enfermedad grave con formacin de vesculas en la piel, la boca, los ojos y los genitales; aumento de
la vellosidad
Sed, cadas, sensacin de opresin en el pecho, disminucin de la movilidad, lcera
Efectos adversos muy raros (pueden afectar hasta 1 de cada 10.000 personas):
Debilidad muscular
Ecografa cardiaca anormal
Insuficiencia heptica
Dolor al orinar, con sangre en la orina
Aumento del tejido graso
Nios y adolescentes
Los nios y adolescentes pueden experimentar los mismos efectos adversos que los adultos.
Comunicacin de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su mdico o farmacutico, incluso si se trata de
posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Tambin puede comunicarlos directamente a
travs del sistema nacional de notificacin incluido en el Anexo V. Mediante la comunicacin de efectos
adversos usted puede contribuir a proporcionar ms informacin sobre la seguridad de este medicamento.
5.

Conservacin de Modigraf

Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los nios.

No utilice este medicamento despus de la fecha de caducidad que aparece en el envase y en el sobre despus
de CAD. La fecha de caducidad es el ltimo da del mes que se indica.
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservacin.
Despus de la preparacin, la suspensin debe administrarse inmediatamente.
Los medicamentos no se deben tirar por los desages ni a la basura. Pregunte a su farmacutico cmo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que ya no necesita. De esta forma ayudar a proteger el
medio ambiente.
6.

Contenido del envase e informacin adicional

Composicin de Modigraf
El principio activo es tacrolimus.
Cada sobre de Modigraf 0,2 mg granulado contiene 0,2 mg de tacrolimus (como monohidrato).
Cada sobre de Modigraf 1 mg granulado contiene 1 mg de tacrolimus (como
monohidrato).
Los dems componentes son: lactosa monohidrato, hipromelosa (E464) y croscarmelosa sdica
(E468).

52

Aspecto de Modigraf y contenido del envase

Modigraf granulado para suspensin oral son grnulos blancos suministrados en sobres.
Se comercializan cajas con 50 sobres.
Titular de la Autorizacin de Comercializacin
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Pases Bajos
Responsable de la fabricacin
Astellas Ireland Co., Ltd.
Killorglin
County Kerry
Irlanda
Pueden solicitar ms informacin respecto a este medicamento dirigindose al representante local del titular
de la autorizacin de comercializacin:
Belgi/Belgique/Belgien
Astellas Pharma B.V. Branch
Tl/Tel: + 32 (0)2 5580710

Lietuva
Astellas Pharma a/s
Danija
Tel. +45 43 430355

Te.: + 359 2 862 53 72

Luxembourg/Luxemburg
Astellas Pharma B.V.Branch
Belgique/Belgien
Tl/Tel: + 32 (0)2 5580710

esk republika
Astellas Pharma s.r.o.
Tel: +420 236 080300

Magyarorszg
Astellas Pharma Kft.
Tel.: + 36 1 577 8200

Danmark
Astellas Pharma a/s
Tlf: + 45 43 430355

Malta
E.J. Busuttil Ltd.
Tel: +356 21447184

Deutschland
Astellas Pharma GmbH
Tel: + 49 (0)89 454401

Nederland
Astellas Pharma B.V.
Tel: + 31 (0)71 5455745

Eesti
Astellas Pharma a/s
Taani
Tel: +45 43 430355

Norge
Astellas Pharma
Tlf: + 47 66 76 46 00

Astellas Pharmaceuticals AEBE

: +30 210 8189900

sterreich
Astellas Pharma Ges.m.b.H.
Tel: + 43 (0)1 8772668

Espaa
Astellas Pharma S.A.
Tel: + 34 91 4952700

Polska
Astellas Pharma Sp.z.o.o.
Tel.: + 48 225451 111

53

France
Astellas Pharma S.A.S.
Tl: + 33 (0)1 55917500

Portugal
Astellas Farma, Lda.
Tel: + 351 21 4401320

Hrvatska
Astellas d.o.o.
Tel: + 385 1 670 01 02

Romnia
S.C.Astellas Pharma SRL
Tel: +40 (0)21 361 04 95/96/92

Ireland
Astellas Pharma Co. Ltd.
Tel: + 353 (0)1 4671555

Slovenija
Astellas Pharma d.o.o.
Tel: +386 (0) 14011 400

sland
Vistor hf
Smi: + 354 535 7000

Slovensk republika
Astellas Pharma s.r.o.,
Tel: +421 2 4444 2157

Italia
Astellas Pharma S.p.A.
Tel: + 39 02 921381

Suomi/Finland
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