MOVIMIENTO Y METABOLISMO DE LOS

LIPIDOS

Docente:

Lic. Huayta Arapa, Nilda

Materia:
Biologa Celular y Molecular
Alumnos

Alegria Coral , Brandon

Alcedo Lucas, Russel l
Astete Vargas , Maryel Estefany
Apolinario Ortega , Deysi
Apac de la Cruz, Antony
Aquino Rojas , Lindsay
Aquino Snchez , Gianmarco
HUNUCO
Bustillos Vidal
, Lenit PER
Bravo Valdez ,Luis2015
Fernando
Cachay Lu, Carlos Eugenio
Crdenaz Prez , Arelis
Cardenaz Ojeda , Gerald

Medicina
Humana

DEDICATORIA
La
presente
monografa va dedicada a
Dios, a nuestra familia, y a
los maestros de la profesin
mdica que da a da nos
encaminan en el sendero del
conocimiento y la sabidura.

NDICE
Introduccin

Fosfolpidos y Esfingolpidos: sntesis y movimiento intracelular

Los cidos grasos son precursores de fosfolpidos y esfingolpidos.
Protenas citoslicas pequeas se unen a los cidos grasos no esterificados
para el movimiento dentro de la clula.
Fosfolpidos
Esfingolpidos
Las flipasas mueven fosfolpido
La FABP
Plasmalgeno
Movimiento lipdico hacia adentro y hacia afuera de las clulas

UNHEVAL

- Medicina
El colesterol es sintetizado por enzimas en el citosol y en la membrana del
Humana
Retculo endoplasmtico.
- Numerosas molculas bioactivas se producen a partir del colesterol y de
sus precursores biosintticos
- El colesterol y los fosfolpidos son transportados entre los orgnulos
mediante mecanismos independientes del Golgi.

Regulacin por retroalimentacin del metabolismo lipdico celular

-

Los transportadores de la superficie celular ayudan a movilizar cidos

grasos a travs de la membrana plasmtica
Las protenas ABC median la salida celular de fosfolpidos y colesterol:
Los lpidos pueden ingresar o salir en grandes complejos lipoproteicos bien
definidos
La clula utiliza diversos mecanismos por protenas para incorporar lpidos
asociados a lipoprotenas
Biologa celular de la aterosclerosis, el infarto del miocardio y el
accidente cerebrovascular

El transporte del RE al Golgi y la activacin proteoltica controlan la

actividad de los factores de transcripcin SREBP
Mltiples SREBP regulan la expresin de numerosas protenas
metabolizadoras de lpidos.
Los miembros de la superfamilia de receptores nucleares contribuyen a la
regulacin de los lpidos en las clulas y en el cuerpo como un todo
Enfermedades relacionadas al metabolismo de lpidos.

Aterosclerosis
Hipercolesterolemia
Sitoesterolemia
Enfermedad de Niemann - Pick
Enfermedad de Tangier

INTRODUCCIN
Las clulas utilizan lpidos para almacenar energa, construir
membranas, sealizar adentro de las clulas y entre ellas, censar el
medio ambiente, modificar protenas de manera covalente, formar
barrera de permeabilidad especializada (ejemplo la piel), y proteger
las clulas de compuestos qumicos muy reactivos.
Los cidos grasos son oxidados en la mitocondria para liberar
energa para las funciones celulares. Se almacenan y transportan en
forma de triglicridos. Son precursores de los fosfolpidos, el
esqueleto de la membrana celular.
El colesterol otro importante componente de la membrana celular,
precursor de hormonas esteroideas y de los lpidos biolgicamente
UNHEVAL

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activos que participan en la sealizacin intercelular .Derivados de
Humana

los precursores de la sntesis del colesterol: vitaminas A, D, E, K

(Liposolubles).En la mayora de las clulas los lpidos son
componentes de la membrana celular y en algunas clulas
especializadas se almacenas lpidos (adipocitos).
Biosntesis de lpidos: Los precursores solubles en agua
se
ensamblan formando intermediarios asociados con la membrana que
luego se convierte en productos lipdicos de la membrana.

Movimiento lipdico: El movimiento de los lpidos en especial los

componentes de membranas de diferentes orgnulos es crtico para
el mantenimiento de la composicin apropiada y las propiedades de
la membrana y la estructura celular general, el
Transporte
intracelular lipdico es aun rudimentario. En cambio, el anlisis del
transporte de los lpidos hacia el interior, exterior y entre las clulas
es ms avanzado describiremos con ciertos detalles estos
movimientos lipdicos mediados por diversas protenas de transporte
y receptores de la superficie celular.

METABOLISMO Y MOVIMIENTO DE LOS

LIPIDOS
Los lpidos son biomolculas orgnicas formadas bsicamente por
Carbono e Hidrogeno, y generalmente en menos proporcin, Oxigeno
y pudiendo contener ocasionalmente Fosforo, Nitrgeno y Azufre. Son
un grupo de sustancias muy heterogneas que tienes en comn estas

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Medicina
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caractersticas fundamentales: son insolubles en agua y solubles en
Humana

disolventes orgnicos tales como ter, cloroformo, benceno, etc.

Basndonos en su composicin qumica se clasifican en:

CIDOS GRASOS: Son molculas formadas por una larga cadena

hidrocarbonada de tipo lineal y con un numero par de tomos de
carbono, tienen en un extremo de la cadena un grupo carboxilo (COOH).

CH3(CH2)NCOOH
Estos a su vez se pueden clasificar en dos grupos:

CIDOS GRASOS SATURADOS: Los cuales solo tienen enlaces

simples entre los tomos de carbono. Suelen ser slidos a
temperatura ambiente.
Ejemplos:
El cido palmtico con 16 tomos de carbono.
El cido esterico con 18 tomos de carbono.

CIDOS GRASOS INSATURADOS: Tienen uno o varios enlaces

dobles. Suelen ser lquido a temperatura ambiente.
Son ejemplos:
UNHEVAL

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El cido oleico con 18 tomos de carbono y un doble enlace.
Humana

El cido linoleico con 18 tomos de carbono y dos dobles

enlaces.

LPIDOS CON CIDOS GRASOS (SAPONIFICABLES): Poseen

cidos grasos en su composicin y podramos clasificarlos en dos
grupos:
-

LPIDOS SIMPLES: En los que en su composicin solo

participan el carbono, hidrogeno y oxgeno. Dentro de ellos
tenemos:

ACILGLICRIDOS: Llamados tambin glicridos, son

molculas formadas por 1, 2 o 3 cidos grasos unidos por
un enlace ESTER al alcohol conocido como propanotriol.

CRIDOS: Llamados tambin ceras, son esteres de

cidos grasos de cadena larga, con alcoholes
monohidroxlicos tambin de cadena larga, son
totalmente insolubles al agua, esta caracterstica la hace
trascendental en la conformacin del cabello de los
animales y personas, cerumen del conducto auditivo,
lanolina que protege a la lana de las ovejas, etc.

LPIDOS COMPLEJOS: Son lpidos saponificables en cuya

estructura molecular, adems de carbono, hidrgeno y oxgeno,
hay tambin nitrgeno, fsforo, azufre o un glcido. Son
consideradas molculas anfipaticas, debido a que poseen
regiones polares y no polares, hidroflicas e hidrofbicas
respectivamente.

FOSFOLPIDOS: Son las molculas ms abundantes

componentes de la membrana citoplasmtica. Su zona
polar se debe al cido graso que lleva y su zona no polar
debido al alcohol, Segn el alcohol presente los
fosfolpidos pueden ser: Glicerofosfolpidos, cuyo alcohol
es el glicerol (fosfatidilcolina) y Esfingofosfolipidos, cuyo
alcohol es la esfingosina (esfingomielina).
UNHEVAL

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Humana

GLUCOLPIDOS: Forman parte de las membranas de las

clulas animales, especialmente de las neuronas.

LPIDOS SIN CIDOS GRASOS (INSAPONIFICABLES):

Tambin conocidos como lpidos derivados, carecen de acidos
grasos en su composicin y aunque en cantidades
relativamente pequeas tienen papeles importantes como
hormonas, vitaminas, etc.

ESTEROIDES:
Deriva
del
ciclo
pentano
perhidrofenantreno, donde el colesterol cumple un papel
vital como componente de la membrana celular ya que le
da estabilidad, tambin es precursor de la vitamina D,
entre otros.

VITAMINA D O CALCIOFEROL: Se forma a partir del

colesterol, que ha sido expuesto a la luz UV del sol, la
vitamina D que ha sido formada participa en la absorcin
del calcio de los alimentos a nivel del intestino delgado.

HORMONAS SEXUALES:

TESTOSTERONA: Determina las caractersticas sexuales

secundarias en el varn (ensanchamiento de hombros,
cambio de voz, crecimiento del bigote, etc.)

ESTRGENO: Determina las caractersticas sexuales

secundarias en la mujer (desarrollo de mamas,
ensanchamiento de caderas, crecimiento del vello pbico,
etc.)

PROGESTERONA: Estimula la maduracin del ovulo.

HORMONAS SUPRARRENALES:

CORTISOL: Es una hormona hiperglicemiante, as mismo

estimula la lipolisis y tiene funcin antiinflamatoria.

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Medicina
CIDOS BILIARES: Como el cido clico que ayuda a la
Humana

emulsin de las partculas grandes de grasas a partculas

pequeas que pueden ser atacadas por enzimas lipasas.

ISOPRENOIDES O TERPENOS: Son lpidos de origen

vegetal, formados por unidades isopreno pueden ser
lineales o cclicos.

Las funciones que cumplen son:

ESENCIAS VEGETALES: Dan olor y sabor a las plantas

como el mentol, geraniol, limoneno, alcanfor, eucaliptol,
etc.
PIGMENTOS VEGETALES: Dan color a las plantas. Los
ms importantes son los carotenoides como el caroteno
(anaranjado), la xantofila (amarillo) y el licopeno (rojo).
VITAMINAS LIPOSOLUBLES: Como la vitamina A
(retinol), la vitamina E (tocoferol)
y la vitamina K
(menadiona).
PROSTRAGLANDINAS: Son lpidos cuya molcula bsica
est constituida por 20 tomos de carbono que forman un
anillo, ciclo pentano, y dos cadenas alifticas conocidas
con el nombre de cido araquidnico.

FOSFOLIPIDOS Y ESFINGOLIPIDOS: SINTESIS Y

MOVIMIENTO INTRACELULAR
Una clula no puede dividirse o agrandarse a menos que
elabore suficiente cantidad de membranas adicionales para
acomodar el rea expandida de su superficie externa y sus orgnulos
internos. Por lo tanto, la generacin de nuevas membranas celulares
es fundamental para la vida de una clula, como lo es la sntesis de
protenas o la replicacin del ADN.
Aunque los componentes proteicos de las bio membranas son
crticos para sus funciones celulares, las propiedades estructurales y
fsicas bsicas de las membranas estn determinadas por sus
componentes lipdicos; principalmente fosfolpidos, esfingolpidos y
esteroles, como el colesterol.
Las clulas deben ser capaces de sintetizar o incorporar de otros
sitios estas
molculas para formar membranas. Un principio
fundamental de la biosntesis de la membrana es que las clulas
sintetizan nuevas membranas slo mediante la expansin de
membranas existentes. Aunque algunos pasos iniciales en la sntesis
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Medicina
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de lpidos de la membrana tienen lugar en el citoplasma, los pasos
Humana

finales son catalizados por enzimas unidas a membranas celulares

preexistentes y los productos se incorporan a las membranas a
medida que se generan. La evidencia de este fenmeno se observa
cuando se exponen las clulas brevemente a precursores radiactivos,
por ejemplo: fosfato o cidos grasos; todos los fosfolpidos y
esfingolpidos que incorporan estas sustancias precursoras se asocian
con membranas intracelulares; ninguna se encuentra libre en el
citosol. Despus de su formacin, los lpidos de la membrana deben
distribuirse apropiadamente tanto en las hojuelas de una membrana
dada como entre las membranas independientes de diferentes
orgnulos en las clulas eucariontes.

LOS CIDOS GRASOS SON PRECURSORES DE LOS

FOSFOLPIDOS Y OTROS COMPONENTES DE LA
MEMBRANA
Los cidos grasos son componentes clave tanto de los
fosfolpidos como de lo esfingolpidos; tambin anclan algunas
protenas a las membranas celulares. Por lo tanto, la regulacin de la
sntesis de cidos grasos desempea un papel fundamental en la
regulacin de la sntesis de la membrana como un todo. Un cido
graso consiste en una extensa cadena hidrocarbonada con un grupo
carboxilo en un extremo.

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Medicina
Humana

Un cido graso saturado (p. ej., palmitato) tiene slo enlaces

simples, y un cido graso no saturado (p. ej., araquidonato) tiene uno
o ms enlaces dobles en la cadena hidrocarbonada.
Los principales cidos grasos de los fosfolpidos contienen 14,
16, 18 o 20 tomos de carbono e incluyen tanto cadenas saturadas
como insaturadas. Los cidos grasos saturados que contienen 14 o 16
tomos de carbono se forman a partir de acetil CoA por dos enzimas:
la acelil-CoA carboxilasa y la cido graso sintasa. En las clulas
animales, estas enzimas se encuentran en el citosol; en las plantas,
se encuentran en los cloroplastos. El palmitoil CoA (16 carbonos)
puede ser elongado hasta 18-24 carbonos mediante la adicin
secuencial de dos unidades de carbono en el retculo endoplsmico
(RE) o a veces en la mitocondria.
Las enzimas desaturasas, tambin localizadas en el RE,
introducen dobles enlaces en posiciones especficas en algunos
cidos grasos. La presencia de un doble enlace crea una angulacin
en la cadena hidrocarbonada que impide el empaquetamiento
intramolecular. Como resultado, las membranas o las gotas del
triglicrido en cuya composicin los cidos grasos insaturados estn
elevados (p. ej., los aceites de maz y de oliva lquidos) tienden a ser
ms fluidas a temperatura ambiente que aquellas con una alta
proporcin de cidos grasos saturados (p. ej., grasas animales
slidas). Dado que los seres humanos no pueden sintetizar ciertos
cidos grasos poliinsaturados, como el cido linoleico y el cido
linolnico, deben obtenerlos de la dieta. Adems de la sntesis de
novo a partir del acetil CoA, los cidos grasos pueden derivarse de la
hidrlisis enzimtica de triglicridos. Los triglicridos, la forma
principal en la cual se almacenan los cidos grasos y se transportan
entre clulas, consisten en tres cadenas de acilos grasos esterificadas
con glicerol; por lo tanto, tambin se denominan triacilgliceroles. La
hidrlisis completa de una molcula de triglicrido produce tres
molculas de cidos grasos no esterificados, o cidos grasos libres
(FFA), y una molcula de glicerol.

LOS CIDOS GRASOS NO ESTERIFICADOS SE MUEVEN

DENTRO DE LAS CLULAS UNIDOS A PROTENAS
CITOSLICAS PEQUEAS
Los cidos grasos no esterificados dentro de las clulas suelen
estar unidos a las protenas de unin a los cidos grasos (FABP), que
pertenecen a un grupo de protenas citoslicas pequeas que facilitan
el movimiento intracelular de muchos lpidos. Estas protenas
contienen un bolsillo hidrfobo recubierto por lminas. Una extensa
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Medicina
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cadena de cidos grasos puede introducirse en este bolsillo e
Humana

interactuar en forma no covalente con la protena circundante.

La expresin de las FABP celulares est regulada

coordinadamente con los requerimientos celulares para la
incorporacin y liberacin de cidos grasos. Por lo tanto, los niveles
de FABP se elevan en los msculos activos que estn utilizando
cidos grasos para energa y en los adipocitos (clulas
almacenadoras de grasa) cuando se encuentran ya sea incorporando
cidos grasos para ser almacenados como triglicridos o liberando
cidos grasos para ser utilizados por otras clulas.
La importancia de las FABP en el metabolismo de los cidos grasos se
destaca al observar que pueden constituir tanto como el 5% de todas
las protenas citoslicas en el hgado y que la inactivacin gentica
de las FABP del msculo cardaco convierte al corazn de un msculo
que, para obtener energa quema principalmente cidos grasos, en
uno que principalmente quema glucosa. Se conocen otras numerosas
protenas pequeas solubles en agua con bolsillos hidrfobos de
unin a los lpidos. Aunque cierta evidencia sugiere que estas
protenas participan en el transporte lipdico intracelular, falta
establecer con certeza su funcin en este movimiento lipdico.

LA INCORPORACIN DE CIDOS GRASOS A LOS LPIDOS DE

MEMBRANA TIENE LUGAR SOBRE LAS MEMBRANAS DE LOS
ORGNULOS
Los cidos grasos no se incorporan directamente a los
fosfolpidos; en las clulas eucariontes primero son convertidos en
steres CoA. En las clulas animales, la sntesis posterior de muchos
diacilglicerofosfolpidos a partir de los acilos grasos CoA, el glicerol 3fosfato y los precursores de cabezas polares se lleva a cabo por
enzimas asociadas con la cara citoslica de la membrana del RE, casi
siempre el RE liso.
La mitocondria sintetiza algunos de sus propios lpidos de
membrana e incorpora otros. En los tejidos fotosintticos, el
cloroplasto es el sitio para la sntesis de todos sus propios lpidos. Las
enzimas que esterifican el grupo hidroxilo medio del glicerol tienen
preferencia para la adicin de cidos grasos no saturados.
Adems de los diacilglicerofosfolpidos, las clulas animales y
algunos microorganismos anaerobios, sorprendentemente, contienen
grandes cantidades de plasmalgenos, un tipo diferente de
fosfolpido derivado del glicerol. En estas molculas la cadena
hidrocarbonada sobre el carbono 1 del glicerol se adhiere por un
enlace ter, en vez del enlace ster hallado con los diacilfosfolpidos.
En las clulas animales, la sntesis de plasmalgenos est catalizada
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por enzimas unidas a las membranas de los peroxisomas. Se sabe
Humana

que los plasmalgenos son un reservorio importante de araquidonato,

un cido graso de cadena larga poliinsaturado que es un precursor
para un gran grupo de molculas de sealizacin denominadas
eicosanoides (p. ej., las prostaglandinas, los tromboxanos y los
leucotrienos). La liberacin regulada de araquidonato desde los
glicerofosfolpidos de membrana por la fosfolipasa A2 cumple un
papel determinante de la velocidad en muchas vas de sealizacin.
Tambin derivado de un plasmalgeno, el factor activador de
plaquetas (PAF) es una molcula sealizadora que cumple una
funcin clave en la respuesta inflamatoria por el dao o la lesin
tisular. Adems, los plasmalgenos pueden influir en el movimiento
del colesterol dentro de las clulas de los mamferos.
Los esfingolpidos, otro grupo importante de lpidos de
membrana, son derivados de la esfingosina, un amino alcohol que
tiene una extensa cadena hidrocarbonada no saturada. La esfingosina
se produce en el RE, comenzando con el acoplamiento de palmitoil
CoA y serna; la adicin de un grupo acilo graso para formar Naclesfingosina (ceramida) tambin tiene lugar en el RE. La adicin
posterior de una cabeza polar a la ceramida en el Golgi produce
esfingomielina, cuya cabeza est constituida por fosforilcolina y
diversos glucoesfingolpidos, en los cuales la cabeza puede ser un
monosacrido o un oligosacrido ms complejo. La sntesis de
algunos esfingolpidos tambin puede tener lugar en la mitocondria.
Adems de servir como esqueleto para los esfingolpidos, la ceramida
y sus productos metablicos son molculas sealizadoras
importantes que pueden influir en el crecimiento celular, la
proliferacin, la endocitosis, la resistencia al estrs y la apoptosis.
Despus que se completa la sntesis en el Golgi, los
esfingolpidos son transportados hacia otros compartimientos
celulares a travs de mecanismos mediados por vesculas. Por el
contrario, los fosfolpidos, al igual que el colesterol, pueden moverse
entre los orgnulos mediante mecanismos diferentes.

LAS FLIPASAS MUEVEN FOSFOLPIDOS DESDE UNA

HOJUELA DE LA MEMBRANA A LA HOJUELA OPUESTA
Aun cuando los fosfolpidos se incorporan inicialmente a la
hojuela citoslica de la membrana del RE, diversos fosfolpidos estn
distribuidos en forma asimtrica en las dos hojuelas de la membrana
del RE y otras membranas celulares. Los fosfolpidos alternan de
posicin (flip-flop) espontneamente desde una hojuela a la otra
aunque de modo muy lento; no obstante pueden difundirse con
rapidez de manera lateral en el plano de la membrana. Para que la
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Medicina
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membrana del RE se expanda (crecimiento de ambas hojuelas) y
Humana

tenga distribuido asimtricamente los fosfolpidos, sus componentes

fosfolipdicos deben ser capaces de alternar o pasarse rpida y
selectivamente desde una hojuela de membrana a la otra.
La distribucin asimtrica clsica de los fosfolpidos en las
hojuelas de la membrana se rompe a medida que las clulas (p. ej.,
los glbulos blancos) comienzan a envejecer o sufren apoptosis. Por
ejemplo, la fosfatidlserna y la fosfatdletanolamina se ubican de
preferencia en la hojuela citoslica de las membranas celulares. La
exposicin acrecentada de estos fosfolpdos aninicos sobre la cara
exoplasmtica de la membrana parece servir como seal para que los
fagocitos eliminen y destruyan las clulas viejas o moribundas. La
anexina V, una protena que se une especficamente a los fosfolpidos
aninicos, puede marcarse fluorescentemente y utilizarse para
detectar clulas apoptticas en clulas cultivadas y en tejidos.
Aunque el mecanismo empleado para generar y mantener la
asimetra fosfolipdica de la membrana no se comprende bien, est
claro que las flipasas cumplen una funcin clave. Estas protenas
integrales de membrana facilitan el movimiento de molculas
fosfolpdicas desde una hojuela a la otra. Una de las flipasas mejor
estudiadas es la protena de los mamferos ABCB4, un miembro de la
superfamilia ABC de bombas moleculares pequeas. La ABCB4 se
expresa en ciertas clulas del hgado (hepatocitos) y mueve
fosfatdlcolna desde la hojuela citoplasmtca hacia la exoplasmtca
de la membrana plasmtica para su liberacin posterior dentro de la
bilis en combinacin con el colesterol y los cidos biliares. Muchos
otros miembros de la superfamilia ABC participan en el transporte
celular de diversos lpidos.
Al principio se sospech que la ABCB4 tena actividad flipasa
fosfolipdica debido a que los ratones con mutaciones homocigticas
con prdida de funcin en el gen ABCB4 exhiban deficiencia de
secrecin de fosfatidilcolina haca la bilis. Para determinar si la ABCB4
era de hecho una flipasa, los investigadores realizaron experimentos
sobre una poblacin homognea de vesculas purificadas con ABCB4
en la membrana y con la cara citoslca dirigida hacia afuera. Estas
vesculas se obtuvieron introduciendo cDNA codificante de ABCB4 de
mamfero dentro de un mutante sec de levaduras sensible a la
temperatura. A la temperatura permisiva, la protena ABCB4 era
expresada por las clulas transfectadas y se mova a travs de la va
secretoria a la superficie celular. Sin embargo, a la temperatura no
permisiva, las vesculas secretorias no pueden fusionarse con la
membrana plasmtica, como s lo hacen en las clulas de tipo
silvestre, por lo que las vesculas que contienen ABCB4 y otras
protenas de las levaduras se acumulan en las clulas. Despus de
purificar estas vesculas secretorias los investigadores las marcaron
UNHEVAL

Medicina
14
in vtro con un derivado fluorescente de la fosfatdilcolina. El anlisis
Humana

de extincin (quenching) de la fluorescencia en la figura se utilizaron

para demostrar que las vesculas que contenan ABCB4 exhiban
cierta actividad flipasa dependiente de ATP, mientras que aquellas sin
ABCB4 no lo hicieron.

La alternancia de posicin entre las hojuelas, la difusin lateral,

y la fusin y fisin de la membrana no son los nicos procesos
dinmicos de los fosfolpidos en la membrana. Sus cadenas de acilo
graso y, en algunos casos, su cabezas estn sujetas a remodelacin
covalente (p. ej., hidrolisis de esteres grasos mediante fosfolipasas y
re sntesis por aciltransferasas). Otro proceso dinmico clave es el
movimiento intra celular de fosfolpidos de una membrana a otra
diferente. Sin duda, las membranas son componentes dinmicos de la
clula que interactan con los cambios en el medio ambiente
intracelular y extracelular, y reaccionan con ellos.

COLESTEROL: UN LIPIDO DE MEMBRANA

FUNCIONAL
Aunque los fosfolpidos son crticos para la formacin de la
clsica estructura bicapa de las membranas, las membranas de las
clulas eucariontes requieren otros componentes, incluidos los
esteroles. Aqu nos centramos en el colesterol, el principal esterol en
las clulas animales y el lpido ms abundante en la membrana
UNHEVAL

Medicina
15
plasmtica (casi equimolar con todos los fosfolpidos). Entre el 50 y el
Humana

90% del colesterol en la mayora de las clulas de los mamferos est

presente en la membrana plasmtica y en las membranas de
vesculas endocticas emparentadas. El colesterol es tambin crtico
para la sealizacin intracelular y tiene otras funciones que se
describirn enseguida. Las estructuras del principal esterol de las
levaduras (ergosterol) y del fitoesterol vegetal (p. ej., estigmasterol)
difieren levemente de las del colesterol. Las pequeas diferencias en
las vas biosintticas de los esteroles de hongos y animales y en sus
estructuras son la base de la mayora de los frmacos anti fngicos
utilizados hoy.

EL COLESTEROL ES SINTETIZADO POR ENZIMAS EN EL

CITOSOL Y EN LA MEMBRANA RE

En la se resumen las complejas series de reacciones que

producen colesterol y otras diversas biomolculas emparentadas. Las
caractersticas bsicas de esta va son importantes en la sntesis de
otros lpidos y la familiaridad con estas caractersticas ayuda a
comprender la regulacin lipdica, que se tratar ms adelante. Los
primeros pasos de la sntesis del colesterol (acetil CoA -7 HMG CoA)
tienen lugar en el citosol. La conversin de HMG CoA a mevalonato, el
paso limitante de la velocidad en la biosntesis del colesterol, est
catalizada por la HMG-CoA reductasa, una protena integral de
membrana del RE, aunque tanto un sustrato como un producto son
solubles en agua. El dominio cataltico soluble en agua de la HMGUNHEVAL

Medicina
16
CoA reductasa se extiende al citosol, pero sus ocho segmentos
Humana

transmembrana embeben la enzima con firmeza en la membrana del

RE y actan como un dominio regulador. Cinco de los segmentos
transmembrana componen el denominado dominio sensor de
esteroles. Como se describir luego, dominios homlogos se hallan en
otras protenas que intervienen en el transporte y la regulacin del
colesterol.
El mevalonato, el producto de seis carbonos formado por la
HMG-CoA reductasa se convierte, mediante varios pasos, en el
compuesto isoprenoide de cinco carbonos isopentenil-pirofosfato (IPP)
y su estereoismero dimetilalilpirofosfato (DMPP). Estas reacciones
son catalizadas por enzimas Citoslicas, como lo son las reacciones
posteriores en las cuales seis unidades IPP se condensan para
producir escualeno, un intermediario de 30 carbonos de cadena
ramificada. Las enzimas unidas a la membrana del RE catalizan las
mltiples reacciones que convierten el escualeno en colesterol en los
mamferos o en esteroles relacionados en otras especies. Debido a
que una acumulacin excesiva de colesterol puede conducir a la
formacin de cristales de colesterol dainos, la produccin y la
acumulacin de colesterol estn estrechamente controladas. Por
ejemplo, los steres de colesterol se forman a partir del exceso de
colesterol y se almacenan como gotas lipdicas citoslicas. La
acil:colesterol acil transferasa (ACAT), la enzima que esterifica los
acilos grasos CoA con el grupo hidroxilo del colesterol, se localiza en
la membrana del RE. Cantidades considerables de gotitas de ster de
colesterol suelen encontrarse slo en las clulas que producen
hormonas esteroides y en las clulas espumosas, que contribuyen a
la enfermedad arterosclertica en las paredes arteriales. Las gotitas
lipdicas intracelulares, ya sea compuesto de steres de colesterol o
triglicridos, tienen una cubierta proteica que sirve como interfaz
entre el medio ambiente acuoso del citosol y el lpido. Las protenas
de la cubierta sobre las gotitas lipdicas en las clulas de los
mamferos se denominan perilipinas o protenas emparentadas con
las perilipinas, mientras que las olcosinas y sus protenas
relacionadas cubren las superficies de las gotitas lipdicas
denominadas cuerpos de aceite en los vegetales.

UNHEVAL

Medicina
17NUMEROSAS
Humana

MOLCULAS BIOACTIVAS SE PRODUCEN

A PARTIR DEL COLESTEROL Y DE SUS PRECURSORES
BIOSINTTICOS

Adems de su papel estructural en las membranas, el colesterol

es el precursor de varias molculas bioactivas importantes. stas
incluyen los cidos biliares, que se producen en el hgado y ayudan a
emulsionar las grasas dietaras para la digestin y la absorcin en los
intestinos, las hormonas esteroides producidas por clulas endocrinas
(p. ej., las glndulas suprarrenales, los ovarios, los testculos) y la
vitamina D producida en la piel y en los riones. Los artrpodos
necesitan colesterol u otros esteroles para producir membranas y
hormonas ecdisteroides, que controlan el desarrollo; sin embargo, no
pueden producir los esteroles precursores por s mismos y deben
obtenerlos de la dieta. Otra funcin crtica del colesterol es su adicin
covalente a la protena Hedgehog, una molcula sealizadora clave
en el desarrollo embrionario.
El isopentenilpirofosfato y otros intermediarios isoprenoides de
la va del colesterol tambin sirven como precursores para ms de
23.000 molculas biolgicamente activas. Algunas de estas
molculas se tratan en otros captulos: diversos hemos, incluido el
componente de unin al oxgeno de la hemoglobina y de los
componentes transportadores de electrones de los citocromos; la
ubiquinona, un componente de la cadena de transporte de electrones
mitocondrial; las clorofilas, los pigmentos absorbentes de la luz de los
cloroplastos; y el dolicol, un poliisoprenoide en la membrana del RE
que cumple una funcin clave en la glucosilacin de protenas.
Los derivados isoprenoides abundan en las plantas, en las
cuales forman perfumes y sabores, la goma y el ltex, las hormonas y
las feromonas, diversas molculas defensivas, el ingrediente activo
de la marihuana, la droga natural cardioprotectora digitalis, las
drogas anti cancergenas, como el taxol, y muchas otras. Dada la
importancia de los isoprenoides como precursores biosintticos, no es
sorprendente que una segunda va independiente del mevalonato
para la sntesis de IPP haya evolucionado en las eubacterias (p. ej., E.
coli), las algas verdes y las plantas superiores. En las plantas, esta va
se localiza en los orgnulos denominados plstidos y funciona
sintetizando carotenoides, fitol (la cadena lateral isoprenoide de la
clorofila) y otros isoprenoides.

UNHEVAL

Medicina
EL COLESTEROL
Humana

Y LOS FOSFOLPIDOS SON

TRANSPORTADOS ENTRE LOS ORGNULOS MEDIANTE
MECANISMOS INDEPENDIENTES DEL GOLGI

18

Como ya se mencion, los pasos finales de la sntesis del

colesterol y de los fosfolpidos tienen lugar principalmente en el RE,
aunque algunos de estos lpidos de membrana se producen en las
mitocondrias y los peroxisomas (plasmalgenos). Por lo tanto, la
membrana plasmtica y las que limitan otros orgnulos (p. ej., el
Golgi, los lisosomas) deben obtener estos lpidos por medio de uno o
ms procesos intracelulares de transporte. Por ejemplo, en una va
importante, la fosfatidilserina producida en el RE se transporta a la
membrana mitocondrial interna donde es descarboxilada a
fosfatidiletanolamina, algo de la cual regresa al RE para la conversin
a fosfatidilcolina o bien se mueve hacia otros orgnulos.
Los lpidos de membrana acompaan a las protenas solubles
(luminales) y de membrana durante el trnsito vesicular a travs de
la va secretoria mediada por el Golgi. Sin embargo, diversas lneas
de evidencia sugieren que existe un movimiento sustancial de
colesterol y fosfolpidos entre orgnulos a travs de otros
mecanismos independientes del Golgi. Por ejemplo, los inhibidores
qumicos de la va secretoria clsica y las mutaciones que impiden el
trnsito vesicular en esta va no evitan el transporte de colesterol o
de fosfolpidos entre las membranas, aunque alteran el transporte de
protenas y de esfingolpidos derivados del Golgi. Ms an, los lpidos
de membrana producidos en el RE no pueden moverse hacia las
mitocondrias por medio de las vesculas de transporte clsicas,
puesto que no se encontraron vesculas que broten de las
membranas del RE y se fusionen con las mitocondrias.
Se propusieron tres mecanismos para el transporte de
colesterol y de fosfolpidos desde sus sitios de sntesis hacia otras
membranas independientemente de la va secretoria mediada por el
Golgi. Primero, cierto transporte independiente del Golgi se efecta
muy probablemente a travs de vesculas limitadas por membrana u
otros complejos protenalpidos. El segundo mecanismo involucra el
contacto directo, mediado por protenas, del RE o de membranas
derivadas del RE con membranas de otros orgnulos. En el tercer
mecanismo, pequeas protenas de transferencia lipdica facilitan el
intercambio de fosfolpidos o colesterol entre diferentes membranas.
Aunque se identificaron dichas protenas de transferencia en estudios
in vitro, su funcin en los movimientos intracelulares de la mayora de
los fosfolpidos no est bien definida. Por ejemplo, los ratones con una
mutacin knockout en el gen que codifica la protena de transferencia
de fosfatidilcolina parecen normales en la mayora de los aspectos, lo
UNHEVAL

Medicina
19
que indica que esta protena no es esencial para d metabolismo
Humana

fosfolipdico celular.

Un componente bien establecido del sistema de transporte de

colesterol
intracelular
es
la
jJrotena
reguladora
aguda
esteroidognica (StAR). Esta protena, codificada en el DNA nuclear,
controla la transferencia de colesterol desde la membrana
mitocondrial externa rica en colesterol hacia la membrana interna
pobre en colesterol, donde atraviesa los primeros pasos en su
conversin enzimtica a hormonas esteroides. El transporte de
colesterol mediado por StAR es un paso regulado clave determinante
de la velocidad de sntesis de las hormonas esteroides. La StAR
contiene una secuencia seal N-terminal que dirige la protena hacia
la membrana mitocondrial externa y un dominio START (transferencia
emparentada a la StAR) C-terminal que tiene un bolsillo hidrfobo de
unin al colesterol. Similares dominios START se encuentran en varias
protenas implicadas en el transporte de colesterol intracelular, y
estos dominios promueven la transferencia de colesterol en clulas
cultivadas. Mutaciones en el gen StAR pueden causar hiperplasia
suprarrenal congnita, una enfermedad mortal marcada por una
reduccin drstica de la sntesis de hormonas esteroides. Algunas
otras protenas implicadas en el transporte lipdico, incluida la
protena de transferencia de fosfatidilcolina ya mencionada, tambin
contienen dominios START.
Un segundo contribuyente a los movimientos intracelulares de
colesterol es la protena Niemann-Pick C 1 (NPC1 ), una protena
integral
de
membrana
localizada
en
el
compartimiento
lisosmico/endosmico tardo de movimiento rpido. Algunos de los
mltiples segmentos del NPCl que atraviesan la membrana forman un
dominio sensor del esterol similar al de la HMG-CoA reductasa.
Mutaciones en la NPCl causan defectos en el colesterol intracelular y
en el transporte glucoesfingolipdico y, en consecuencia, en la
regulacin del metabolismo del colesterol celular. Las clulas sin NPC
1 funcional o las tratadas con una droga que imita la prdida de la
funcin de NPCl acumulan un exceso de colesterol en el
compartimiento lisosmico/endosmico tardo. El transporte de
colesterol en las clulas deficientes en NPCl se restablece mediante la
sobreexpresin de Rab9, una GTPasa pequea que participa en el
transporte vesicular endosmico tardo. Este hallazgo sugiere que el
trnsito vesicular cumple al menos un papel en el movimiento del
colesterol dependiente de NPCl.
En los seres humanos, los defectos en la funcin de NPC1 causan un
almacenamiento lipdico anormal en los orgnulos intraccluares, lo
que conduce a anormalidades neurolgicas, neurodegeneracin y
muerte prematura. En efecto, la identificacin del gen defectuoso en
dichos pacientes condujo al descubrimiento de la protena NPC1.
UNHEVAL

20

Medicina
La composicin lipdica de membranas de diferentes orgnulos
Humana

vara considerablemente. Algunas de estas diferencias se deben a los

distintos sitios de sntesis. Por ejemplo, un fosfolpido llamado
cardiolipina, que se localiza en la membrana mitocondrial, es
producido slo en La mitocondria y se transfiere poco a otros
orgnulos. El transporte diferencial de lpidos tambin cumple un
papel en la determinacin de las composiciones lipdicas de diversas
membranas celulares. Por ejemplo, aun cuando el colesteroles
producido en el RE, su concentracin (relacin molar colesterolfosfolpido) es de -1 ,5-13 veces mayor en la membrana plasmtica
que en otros orgnulos (RE, Golgi, mitocondria, lisosoma). Aunque los
mecanismos responsables de establecer y mantener estas diferencias
no se comprenden bien, la composicin lipdica distintiva de cada
membrana tiene una influencia fundamental en sus propiedades
fsica.

MOVIMIENTO LIPIDO HACIA ADENTRO Y HACIA

AFUERA DE LAS CELULAS
En los organismos multicelulares, sobre todo en los mamferos,
los lpidos a menudo entran y salen de las clulas y son transportados
entre diferentes tejidos por la circulacin. Dicho movimiento lipdico
ayuda a mantener los niveles lipdicos corporales apropiados y tiene
otras ventajas para un organismo. Por ejemplo, los lpidos de la dieta
absorbidos en los intestinos o almacenados en el tejido adiposo
pueden distribuirse a las clulas de todo el cuerpo. De esta forma, las
clulas pueden obtener lpidos dietarios esenciales (linoleato) y
pueden evitar gastar energa para su sntesis (colesterol), ya que la
dieta permite disponer de ellos. La capacidad de algunas clulas para
transportar lpidos permite la excrecin del exceso de lpidos del
cuerpo o su secrecin en ciertos lquidos {p. ej., la leche en las
glndulas mamarias). Adems, la coordinacin del metabolismo
lipdico y energtico de todo el organismo depende del transporte
lipdico intracelular.
No es sorprendente que el transporte y el metabolismo lipdico
intracelular e intercelular estn regulados coordinadamente,
revisamos las primeras formas en las cuales las clulas transportan
lpidos. En el primer mecanismo, la entrada o salida de molculas
lipdicas individuales est mediado por protenas de transporte de la
superficie celular. Los principios que subyacen a este mecanismo son
similares a aquellos para las molculas pequeas solubles en agua,
como la glucosa tratada. Una diferencia notable es que los lpidos
hidrfobos, que son poco solubles en soluciones acuosas, suelen
asociarse con protenas de unin a lpidos en el espacio extracelular o
UNHEVAL

Medicina
21
en el citosol, en lugar de permanecer libres en solucin. En el
Humana

segundo mecanismo de salida y entrada de lpidos, los grupos

lipdicos se empaquetan con protenas dentro de partculas de
transporte denominadas lipoprotenas. Estas lipoprotenas salen de
las clulas por la va secretoria clsica. Los lpidos transportados por
lipoprotenas extracelulares son incorporados por las clulas a travs
de receptores de superficie.

Los transportadores de la superficie celular

ayudan a movilizar cidos grasos a travs de
la membrana plasmtica
Durante muchos aos se pens que el transporte de cidos
grasos transmembrana no necesitaba una protena mediadora porque
estas molculas hidrfobas pueden difundirse a travs de las bicapas
lipdicas. Aunque es probable que se produzca el transporte de
algunos cidos grasos independiente de protenas, algunas clulas (p.
ej., las clulas epiteliales intestinales, las clulas del msculo
cardaco y los adipocitos)deben entrar o sacar cantidades
sustanciales de cidosgrasos a una tasa tal, o de manera especfica y
regulada o ambas,que no es posible por mera difusin. En cultivos
celularesy en experimentos de animales enteros se demostr
quediversas protenas integrales de membrana participan en
laentrada
de
cidos
grasos.
Estas
protenas
incluyen
diversasprotenas de transporte de cidos grasos (FATP) y la
protenade
superficie
celular
multifuncional,
CD36.
Esros
transportadoresmedian el movimiento de sustratos a favor de
susgradientes
de
concentracin.
Por
el
contrario,
los
transportadoresque median la salida de cidos grasos an no han
sidoidentificados, aunque algunos, al menos, pueden mediar el
transporte en forma bidireccional, segn la direccin del gradientede
concentracin del cido graso.
UNHEVAL

Medicina
22
Debido a su escasa solubilidad en agua, la mayora de loscidos
Humana

grasos estn unidos a una protena transportadora en el citosol y el

espacio extracelular acuosos. En los mamferos, la principal protena
extracelular de uninque entrega o acepta cidos grasos es la
albmina del suero.La protena ms abundante en el plasma (parte
lquida de lasangre) de los mamferos, la albmina, tiene sobre su
superficieal menos un surco o hendidura de unin a lpido
revestidacon hlices a hidrfobas. Adems de mediar el transportede
cidos grasos, la albmina media el transporte demuchos cidos
orgnicos aninicos (p. ej., bilirrubina) y otrasmolculas a travs del
torrente sanguneo. Los principalestransportadores intracelulares de
cidos grasos son las protenasde unin a los cidos grasos ya
descritas.

LAS PROTENAS ABC MEDIAN LA SALIDA

CELULAR
DE FOSFOLPIDOS YCOLESTEROL
La salida de fosfolpidos y colesterol puede deberse a laactividad
simultnea de diversos miembros de la superfamiliaABC. El ejemplo
mejor comprendidode este fenmeno est en la formacin de la bilis,
un lquidoacuoso que contiene fosfolpidos, colesterol y cidos
biliares,que derivan del colesterol. Despus de que salen de los
hepatocitos,los fosfolpidos, el colesterol y los cidos biliares
formanen la bilis micelas solubles en agua, las cuales se distribuyena
travs de conductos hasta la vescula biliar, donde sealmacenan y se
concentran. En respuesta a una comida quecontiene grasas, la bilis
se libera al intestino delgado para ayudara emulsionar los lpidos
dietarios y, por lo tanto, a la digestiny absorcin por el cuerpo.
Como veremos ms adelante,la alteracin del metabolismo biliar con
frmacos puedeutilizarse para prevenir ataques cardacos.
UNHEVAL

Medicina
23
En la figura se resaltan las principales protenas de transporte que
Humana

median la secrecin y el movimiento de loscomponentes biliares.

Tres protenas ABC mueven fosfolpidos,colesterol y cidos

biliares a travs de la superficie apicalde las clulas del hgado hacia
pequeos conductos.
Una de estas protenas, la flipasa ABCB4, transfiere la
fosfatidilcolina desde la hojuela citoslica hacia la exoplasmticade la
membrana apical de los hepatocitos, como se describiantes. El
mecanismo preciso mediante el cual el exceso de fosfolpidosse
desplaza de la hojuela exoplasmtica hacia el espacioextracelular no
es bien comprendido. Una protena relacionada,la ABCB 11,
transporta cidos biliares, mientrasque las "hemi" protenas ABCG5 y
ABCG8 se combinan paraformar una nica protena ABC (ABCG5/8)
que transportaesteroles hacia la bilis.
En el intestino, el transportador ileal de cido biliar(IBAT)
introduce cidos biliares desde la luz hacia las clulasepiteliales
intestinales. IBAT es un simportadorligado al Naque usa la energa
liberada porel movimiento del Na a favor de su gradiente de
concentracinpara impulsar la incorporacin de alrededor del95%
delos cidos biliares. Estos cidos biliares introducidos en el
ladoapical de las clulas epiteliales intestinales se mueven
intracelularmentecon la ayuda de la protena de unin de
cidosbiliares intestinales (I -BABP) hacia el lado basolateral.All, son
sacados hacia la sangre por protenas de transportemal
caracterizadas (paso []) y regresan a las clulas del hgadomediante
otro simportador ligado al Na denominadoNTCP. Este ciclo de los
cidos biliares desde el hgadoal intestino y de regreso, denominado

UNHEVAL

Medicina
24
circulacin enteroheptica,est estrechamente regulado y cumple un
Humana

papelprimordial en la homeostasis lipdica.

Dado que la cantidad de colesterol dietario suele ser baja,una

fraccin sustancial del colesterol en la luz intestinal" proviene del
colesterol biliar secretado por el hgado. La ABCG5/8tambin se
expresa en la membrana apical de las clulas epitelialesintestinales,
donde ayuda a controlar las cantidades decolesterol y de esteroles
derivados de las plantas absorbidos aparentemente mediante el
bombeo hacia afuera de las clulasepiteliales de regreso a la luz de
los esteroles absorbidos enexceso o no deseados. Como
resultadoparcial de esta actividad, slo alrededor del 1% de
losesteroles vegetales dietarios, que no son metablicamente
tilespara los mamferos, ingresan en el torrente sanguneo.
Loscidos biliares no absorbidos (normalmente < 5%, de los
cidosbiliares luminales) y el colesterol y los esteroles vegetalesno
absorbidos se excretan por ltimo con las heces.
Las mutaciones que inactivan los genes que codificanABCG5 o
ABCG8 causan (beta-sitoesterolemia).Los pacientes con esta rara
enfermedad genticaabsorben cantidades anormalmente altas de
esteroles tantovegetales como animales y su hgado secreta
cantidades anormalmentebajas hacia la bilis. En realidad, los
hallazgos delos estudios en pacientes con beta-sitoesterolemia fueron
los primerosque implicaron estas protenas ABC en la salida de
esterolesde las clulas. Otras dos protenas de transporte de la
superficie celularmedian la salida de colesterol, fosfolpidos o ambos
dela clula: la ABCAl miembro de la superfamilia ABC y unhomlogo
del transportador de cidos grasos CD36 denominadoSR-BL Estas
protenas se describirn en detalle enbreve, dadas sus importantes
funciones en el metabolismo lipoproteico.

LOS LPIDOS PUEDEN SALIR O INGRESAR EN

GRANDES COMPLEJOS LIPOPROTEICOS BIEN
DEFINIDOS
Para facilitar la transferencia masiva de lpidos entre lasclulas,
los animales han desarrollado una eficiente alternativaa la entrada y
salida de cada molcula mediadas por protenastransportadoras de la
superficie celular. Esta alternativa incorporacientos a miles de
molculas lipdicas dentro de transportadoresmacromoleculares
solubles en agua, denominados lipoprotenas,que las clulas pueden
secretar hacia la circulacin o tomar de la circulacin en forma
conjunta.
UNHEVAL

Medicina
Una partcula
Humana

lipoproteica tiene una cubierta compuesta

deprotenas (apolipoprotenas) y una monocapa fosfolipdica
quecontiene colesterol. La cubierta es anfiptica porquesu superficie
externa es hidrfila, lo que hace a estas partculassolubles en agua, y
su superficie interna es hidrfoba.Adyacente a la superficie interna
hidrfoba de la cubierta seencuentra un centro de lpidos neutros que
contienen principalmentesteres de colesterol, triglicridos, o ambos.
Pequeascantidades de otros compuestos hidrfobos (p. ej., vitamina
e,caroteno) tambin se transportan en el centro lipoproteico.

25

LAS LIPOPROTENAS DE LOS MAMFEROS PERTENECEN

A CUATROCLASES PRINCIPALES.
Tres de ellas -lipoprotena de alta densidad (HDL), lipoprotena
de baja densidad (LDL) y lipoprotena de muy baja densidad (VLDL)se denominan sobre labase de sus diferentes densidades. Cuanto
ms baja es la relacin entre protenas y lpidos, menor es la
densidad. La cuartaclase, los quilomicrones, es la menos densa y
contiene lamayor proporcin de lpidos. Cada clase de lipoprotenas
tienecomposiciones lipdicas y de apolipoprotenas, tamaos y
funciones distintivas. Las VLDL y los quilomicronestransportan
principalmente triglicridos en sus centros,mientras que los centros
de LDL y HDL consisten principalmenteen steres de colesterol. Las
apolipoprotenas ayudana organizar la estructura de una partcula
lipoproteica y a determinarsus interacciones con enmas, protenas
extracelularesde transferencia lipdica y receptores de superficie
celular.Cada partcula LDL contiene una nica copia de unagran (537kDa) apolipoprotena denominada apoB-LOO incluidaen su capa
externa. En cambio, variascopias de diferentes apolipoprotenas se
encuentran encada una de las otras clases de lipoprotenas.Las
lipoprotenas se producen en el RE, saquen por la va secretoria y se
remodelanen la circulacinSlo dos tipos de lipoprotenas, la VLDL y
los quilomicrones,se forman completamente dentro de las clulas
medianteensamblaje en el RE, un proceso que necesita la actividad
deprotenas
microsmicas
de
transferencia.
Las
partculas
ensambladasse mueven a travs de la va secretoria hasta la
superficie celular y se liberan por exocitosis: las VLDL desde las
clulasdel hgado y los quilomicrones desde las clulas
epitelialesintestinales.
Las
LDL,
IDL
(protenas
dedensidad
intermedia) y algunas HDL se generan extracelularmenteen el
torrente sanguneo y sobre las superficies de clulas mediante la
remodelacin de VLDL y quilomicrones secretados.Existen cuatro ti
pos de modificaciones:
Hidrlisis de triglicridos y fosfolpidos mediante lipasas
esterificacin de colesterol mediante una aciltransferasa.

UNHEVAL

Medicina
26
Transferencia de ster es de colesterol, triglicridos y fosfolpidos
Humana

entre las lipoprotenas mediante protenas detransferencia de lpidos.

Captacin, por parte de algunas partculas, del colesteroly los

fosfolpidos salidos de las clulas.
Asociacin y disociacin de algunas apolipoprotenas dela superficie
de las partculas.
Por ejemplo, la VLDL secretada por los hepatocitos se convierteen IDL
y finalmente en LDL, la cual puede distribuir luego su colesterol a las
clulas a travs de receptores de LDL. De manera similar, los
quilomicrones que transportanlpidos dietarios desde los intestinos
son convertidospor la actividad hidrolticas de la lipasa en
remanentes de quilomicrn,que son incorporados por el hgado por
endocitosis.
Pequeas
partculas
de
prebeta-HDL
se
generanextracelularmente a partir de las apoliprotenas apoA,
secretadassobre todo por las clulas del hgado y del intestino, yde
pequeas cantidades de colesterol y fosfolpidos. Luego seconvierten
en grandes partculas de HDL esfricas, que constituyenel grueso del
HDL hallado en la sangre. La forma principal de crecimiento de las
partculas prebeta-HDLes a travs de la incorporacin de fosfolpidos
y colesterol quesalen de las clulas, con la ayuda de otra protena
ABC denominadaABCAl. A esta protena se la asocicon la formacin
de HDL cuando se demostr que los defectosen el gen de ABCA 1
causan la enfermedad de Tangier's,un trastorno gentico muy raro en
el cual las personas afectadas casi no poseen HDL en la sangre.
Luego de su incorporacina la HDL, el colesterol es esterificado
mediante la lecitina:y-colesterol aciltransferasa (LCAT), una enzima
presente en el plasma. Grandes partculas de HDL pueden
transferirsus steres de colesterol a otras lipoprotenas a travs de
laprotena de transferencia de steres de colesterol (CETP) o aclulas
(en especial las clulas hepticas y esteroidognicas) a travs del
receptor SR-B1, tratado ms adelante.
En la seccin 18.5 veremos en detalle que la concentracinde
colesterol LDL plasmtico (incluidos tanto el colesterolesterificado
como el no esterificado) est directamente correlacionadacon el
riesgo de enfermedad arteriocoronaria,mientras que la concentracin
de colesterol HDL plasmticoest inversamente correlacionada con
ese riesgo. Por esta razn,a la LDL se la denomina popularmente
"colesterol malo"y a la HDL, "colesterol bueno".

LAS CLULAS UTILIZAN DIVERSOS MECANISMOS

MEDIADOS POR PROTENAS PARA INCORPORAR
LPIDOS ASOCIADOS A LIPOPROTENAS
UNHEVAL

27

Medicina
Humana

Para lograr una eficiencia mxima, los lpidos dentro delas

lipoprotenas en circulacin deben ser incorporados slo por las
clulas que los requieren para la formacin de la membrana (p. ej.,
clulas en di visin), para la sntesis de hormonas esteroides (p. ej.,
clulas endocrinas), para producir energa (p. ej., clulas musculares)
o para almacenamiento (clulasadiposas, clulas endocrinas). El
direccionamiento de lpidos asociados a lipoprotenas hacia las
clulas apropiadas se logra mediante una de estas dos formas: 1)
hidrlisis extracelularparcial, local 'del ncleo de triglicridos seguida
por lacaptacin de los cidos grasos liberados mediante protenasde
transporte o 2) expresin regulada de receptores lipo proteicosde
superficie celular que median la incorporacin directade lpidos
asociados con lipoprotenas.
El primer mecanismo de direccionamiento, por ejemplo,abastece las
clulas con cidos grasos para su utilizacin comofuente de energa
en los msculos y su almacenamiento en eltejido adiposo. La enzima
extracelular lipoproteinlipasa se adhieremediante cadenas de
glucosaminoglucano (GAG) a la superficie de las clulas endoteliales
de estos tejidos orientada haciala sangre. Luego los cidos grasos
liberados por la hidrlisisde triglicridos en el centro de la VLD L y de
los quilomicronescruzan la pared de los vasos sanguneos e ingresan
en lasclulas subyacentes a travs de transportadores de cidos
grasos como FATP y CD36 (vase fig. 18-la). Este proceso llevaa la
entrega de cidos grasos a las clulas concomitantementecon la
remodelacin de las partculas lipoproteicas.
La expresin de distintos receptores lipoproteicos por diversostejidos
tambin asegura que los lpidos se distribuyanen las clulas que los
necesitan y puedan ser usados por ellas.
En cada caso de distribucin facilitada por receptores, los steresde
colesterol y los triglicridos del centro lipoproteicodeben cruzar dos
barreras topolgicas para ingresar en el citoplasma:la cubierta, una
monocapa fosfolipdica, de la partculalipoproteica y la bicapa de la
membrana plasmtica dela clula. En algn momento del proceso de
distribucin de loslpidos, las formas esterificadas, ubicadas en el
ncleo lipdicopara su transporte, deben ser hidrolizadas a formas no
esterificadas(colesterol, cidos grasos) para poder ser utilizadaspor
las clulas que las incorporan. Las clulas desarrollarondos
mecanismos diferentes para la incorporacin facilitadapor receptores
de los lpidos del centro de la partcula lipoproteica:la endocitosis
mediada por receptor de partculas lipoproteicascompletas y la
incorporacin lipdica selectiva deciertos componentes de las
partculas lipoproteicas.

UNHEVAL

28

Medicina
Humana

EL ANLISIS DE LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

REVEL LA VA PARA LA ENDOCITOSIS MEDIADA POR
RECEPTOR DE PARTCULAS LDL
No existe un mejor ejemplo de la relacin sinrgicaentre la biologa
celular molecular bsica y la medicinaque la historia del
descubrimiento de la va delreceptor de LDL (LDLR) para la
distribucin de colesterol a lasclulas. Las series de excelentes
estudios que merecieron el premioNobcl y condujeron a este
descubrimiento sirvieron comofuentes de profundizacin de la
comprensin de los mecanismossubyacentes al metabolismo de las
LDL, de las funcionesy propiedades de varios orgnulos clave de los
sistemas celularesque regulan en forma coordinada vas metablicas
complejas,y de los nuevos enfoques para el tratamiento de la
aterosclerosis.
Algunos de estos experimentos compararon el metabolismode LDL en
clulas humanas normales y en clulas de pacientescon
hipercolesterolemia familiar (HF), una enfermedadhereditaria
caracterizada por colesterol LDL plasmticoelevado y que ahora se
sabe es causado por mutaciones enel gen LDLR. En los pacientes que
tienen una copia normaly runa defectuosa del gen LD LR
(heterocigoros}, el colesterolLDL est incrementado alrededor de dos
veces. Aquelloscon dos genes LDLR defectuosos (homocigotos) tienen
nivelesde colesterol LDL cuatro a seis veces mayor que el normal.Las
personas
con
HF
heterocigticas
suelen
sufrir
enfermedadcardiovascular alrededor de 10 aos antes que
laspersonas sanas, y los individuos con Hf homocigtica muerencasi
siempre por infarto de miocardio antes de los 30 aos de edad.
Aqu,
ilustramos
cmo
los
anlisis
de
los
defectos
celularessubyacentes a la hipercolesterolemia familiar pueden
aclararprocesos
celulares
normales.
Primero
consideremos
experimentostpicos de cultivo celular en los cuales las interacciones
de LDL Con clulas normales y homocigticas Hf se examinaroncomo
una funcin de la concentracin de LDL, que defina alreceptor LDL de
alta afinidad, y de la temperatura de incubacin,que estableca la
dependencia entre la incorporacin de LDL y la temperatura. En estos
experimentos se marcaronpartculas LDL purificadas con 1211, unido
en forma covalentea las cadenas laterales de residuos de tirosina de
la apoB-1 00 ubicada sobre la superficie de las partculas LDL. Se
incubaroncultivos celulares de personas sanas y de pacientescon HF
con el LDL marcado durante varias horas. Luego losinvestigadores
determinaron cunto LDL se uni a la superficiede las clulas, cunto
se internaliz y cunto del componenteapoB-100 de la LDL fue
degradado por hidrlisis enzimticaa aminocidos individuales. La
UNHEVAL

Medicina
29
degradacin deapoB-100 se detect mediante la liberacin de mlHumana

tirosina almedio de cultivo.

A partir de los resultados mostrados en la figura 18-14 podemos ver

que, en comparacin con las clulas normales,las clulas HF
homocigticas
son claramente defectuosas enla
unin e
internalizacin de la LDL aadida y en la degradacinde apoB-100 a
la temperatura fisiolgica normal de37 "C. Las clulas homocigticas
esencialmente
no
exhibieronactividad
alguna.
Las
clulas
heterocigticas exhibieronalrededor de la mitad de la actividad de las
clulas normales.La forma de la curva de unin para las clulas
normaleses compatible con un receptor que tiene alta afinidad porla
LDL y es saturable. Ntese tambin que las curvas parala
internalizacin y degradacin de LDL tienen la mismaforma que la
curva de unin. Ms an, cuando los experimentosse realizaron con
clulas normales a 4 "C, se observ la unin de LDL, pero la
internalizacin
y
la
degradacinse
inhibieron.
La
baja
temperaturanormalmente no inhibe la unin de molculas a los
receptoresde superficie celular, pero s inhibe procesos como
lainternalizacin y la degradacin posterior de molculas,
quedependen del trnsito vesicular. Por lo tanto, estosresultados
sugieren que la LDL primero se une a receptoresde superficie celular
y luego se internaliza y degrada.Existe un ltimo aspecto de estos
resultados digno de mencin.Despus de incubar las clulas durante
5 horas a 37 "C,las cantidades de LDL internalizadas y de apoB-1 00
hidrolizadafueron mucho mayores que las de la LDL unida a
lasuperficie. Este resultado indica que cada molcula receptorase
uni y medi la internalizacin de ms de una partculaLDL durante el
perodo de incubacin. En otras palabras, el receptor LDL se recicla.
Los experimentos de "pulso y caza" con radioistoposcon clulas
normales y una concentracin fija de LDL marcadacon 1211 ayudaron
a definir posteriormente el cursotemporal de los eventos en el
procesamiento de LDL celularmediado por receptor. Estos
experimentos demuestrancon claridad el orden de los eventos: unin
de LDL a la superficie internalizacin degradacin. Losresultados
de estudios con el microscopio electrnico departculas LDL con una
marca electrodensa, revelaron quela LDL primero se une a las fositas
endocticas cubiertas declatrina que se invaginan y brotan para
formar vesculascubiertas y luego endosomas. Descubrimientosa
partir de experimentos posteriores mostraron queel receptor de LDL
reconoce la apoB-1 00 y una o dos apolipoprotenasestrechamente
relacionadas; por lo tanto, launin mediante este receptor es
altamente especfica parala LDL. L a unin tambin es dependiente
del pH: la uninfuerte de LDL se produce al pH del lquido
extracelular(7,4); una unin dbil o ninguna unin se produce al
pHmenor (""4,5-6) hallado en algunos orgnulos intracelulares(p. ej.,
UNHEVAL

Medicina
30
los endosornas y los lisosomas). Debido a estapropiedad, el receptor
Humana

de LDL libera la LDL que tiene unidadentro de vesculas intracelulares

y puede ser recicladohacia la superficie celular.

Diversas mutaciones en el gen que codifica el receptor de LDL

pueden causar hipercolesterolemia familiar. Algunas evitanla sntesis
de la protena LDLR; otras evitan el plegamientoapropiado de la
protena receptora en el RE y conducen a sus degradaciones
prematuras; no obstante, otras mutacionesreducen la capacidad del
receptor de LDL para un fuertemente LDL. Un grupo de receptores
mutantes particularmenteinformativo se expresa sobre la superficie
celular)une LDL normalmente, pero no puede mediar la
internalizacindel LDL fijado. Los anlisis de dichos receptores de
LDLdefectuosos llevaron al concepto de secuencias de internalizacin
en las protenas de la superficie celular destinadas a laendocitosis por
medio de fositas cubiertas de clatrina, las seales de clasificacin,
ubicadasen los dominios citoslicos de ciertas protenas de
membrana,cumplen un papel clave en dirigir estas protenas
haciavesculas particulares.
Los
resultados
de
estos
estudios
pioneros
y
otras
investigacionescondujeron al modelo vigente para la endocitosis de
LDL mediada por receptor y otras combinaciones receptor.
Despus que las partcula sinternalizadas alcanzan los lisosomas, las
proteasas lisosomicas hidrolizan su apolipoprotenas de la superficiey
las esterasas de colesterol lisosmicas hidrolizan sucentro de steres
de colesterol. El colesterol no esterificado entonces libre para
abandonar el lisosoma y ser utilizadopor la clula, cuando sea
necesario, en la sntesis de membranaso diversos derivados del
colesterol. La salida de colesterolde los lisosomas depende de la
protena NPC1 ya mencionada.
Si la endocitosis mediada por LDLR no estuviera regulada,las clulas
incorporaran LDL continuamente y acumularancantidades masivas
de colesterol derivado de LDL debido al reciclaje de receptores y el
gran reservorio de LDL enel torrente sanguneo. sta entrega la
mayor parte de su colesterol al hgado, que expresa la mayora de los
receptores de LDL del cuerpo. El receptor de LDL interacta con la
apoB-100 sobrela superficie de partculas LDL; tambin se une a la
apoEsobre las superficies de los remanentes de quilomicrn y a
partculas lipoproteicas de densidad intermedia (IDL). Un
receptoremparentado denominado LRP (protena emparentadaa la
LDLR) reconoce la apoE, pero no la apoB-100; por lo tanto, la LRP
media la endocitosis de los remanentes dequilomicrn e IDL, pero no
de LDL, por parte de los hepatocitos y algunas otras clulas.

UNHEVAL

31

Medicina
Humana

LOS STERES DE COLESTEROL EN LAS LIPOPROTENAS

PUEDEN SER INCORPORADOS SELECTIVAMENTE POR EL
RECEPTOR SR-81
Algunos hallazgos de estudios sobre el metabolismo de laHDL
condujeron al descubrimiento de un segundo mecanismodistinto de
incorporacin de lpidos asociados con lipoprotena facilitada por
receptor. En estos estudios, los animales deexperimentacin fueron
inyectados con partculas HDL purificadasen las cuales las
apolipoprotenas se marcaron con Iodo y los steres de colesterol del
centro se marcaron con H. El hgado y los tejido productores de
hormonas esteroides(esteroidognicos) de los animales inyectados
acumularon cantidades sustanciales del colesterol marcado, pero no
las apolipoprotenas asociadas. De manera contraria, una gran
cantidad de marca Iodo, pero no de marca H, se hall en losriones,
donde se degradan las apolipoprotenas. Estos hallazgosson
incompatibles con la endocitosis mediada por receptorde la partcula
completa. Preferentemente, las clulasesteroidognicas y las del
hgado incorporan selectivamentesteres de colesterol desde los
centros de partculas HDL sin acumular el componente de las
cubiertas externas.
El mecanismo detallado de la incorporacin lipdicaselectiva
an no ha sido dilucidado, pero debe comprenderla hemifusin de la
monocapa fosfolipdica externa de lalipoprotena con la hojuela
exoplasmtica de la membranaplasmtica. Los steres de colesterol
UNHEVAL

Medicina
32
inicialmente ingresan
Humana

enel centro hidrfobo de la membrana

plasmtica, luego se transfieren a travs de la hojuela interna y son
hidrolizados por estearasas de colesterol citoslicas, no lisosmicas.
Las partculas remanentes sin los lpidos despus de la transferencia
lipdica de disocian del SR-B1 y regresan a la circulacin; pueden
entonces extraer mis fosfolpidos y colesterol de otras clulas por
medio de la protena ABCAl u otra protena de superficie celular. Por
ltimo, las pequeas partculas HDL sin lpidos, que circulan por el
torrente sanguneoson eliminadas mediante filtracin por los riones
y se unen a diferentes receptoressobre clulas epiteliales renales.
Una vez internalizada por endocitosis mediada por receptor,esas
partculas son degradadas por los lisosomas.
El receptor SRBI difiere del receptar LDl, en dos
aspectosimportantes.Primero, el SR-Bl se agrupa sobre las
microvellosidades y en los "rafts" lipdicos (balsas lipdicas) de la
superficie celular, no en las fositas cubiertas, como s lo haceel
receptor LDL. Segundo, el SR-BI media la transferenciade lpidos a
travs de la membrana, no la endocitosis de partculasde LDL
enteras, como la mediada por el receptor LDL.El receptor
multifuncional SR-BI puede mediar la incorporacinselectiva de
lipoprotenas de diversos lpidos (por ejemplo los steres de
colesterol, la vitamina E); tambin participa en la direccinopuesta
para facilitar la salida de colesterol no esterificado declulas para
unirse a lipoprotenas. El SR-81 tiene una estructura similar a la del
transportador CD36 de cidos grasos, y ambos pertenecen a la
superfamilia de receptores de eliminacin;como se tratar despus,
algunos de estos receptores cumpliranun papel en la aparicin de la
aterosclerosis.
REGULACION POR RETROALIMENTACION DEL METABOLISMO
LIPIDO CELULAR
Parece evidente que una clula sufrira una crisis rpidamentesi
no tuviera suficientes lpidos para constituir cantidadesadecuadas de
membranas o si tuviera tanto colesterolque se formasen grandes
cristales y se daaran las estructuras celulares. Para evitar estos
sucesos desastrosos, las clulas mantienen niveles lipdicos
apropiados a travs de la regulacinde su abastecimiento y la
utilizacin de lpidos.Vimos cmo las clulas adquieren lpidos,
mediante biosntesis o incorporacin 'y cmo transportan lpidos al
exterior. Enesta seccin consideramos la regulacin del metabolismo
lipdico celular, centrndonos en el colesterol. Sin embargo, lasvas
reguladoras que controlan los niveles de colesterol celulartambin
participan en el control de los cidos grasos y elmetabolismo
fosfolipdico. La regulacin coordinada del metabolismode estos
componentes es necesaria para mantenerla composicin adecuada
de las membranas.
UNHEVAL

33

Medicina
Desde hace ms de cincuenta aos, se sabe que la va bioHumana

sinttica del colesterol est sujeta a regulacin por retroalimentacin

negativa por el propio colesterol. En efecto, fue laprimera va biosinttica que mostr exhibir este tipo de regulacinpor producto final.
A medida que aumentan los nivelesde colesterol celular, disminuye la
necesidad de incorporarcolesterol a travs del receptor LDL o de
sintetizar elcolesterol adicional. Como consecuencia, la transcripcin
degenes que codifican el receptor LDL y las enzimas biosintticas del
colesterol disminuye. Por ejemplo, cuando clulas normales en
cultivos se incuban con concentraciones crecientesde LDL, se
suprime la expresin y la actividad de la TTMG.CoA reductasa, la
enzima que controla la velocidad de la biosntesis del colesterol,
mientras que seincrementa la actividad de la acilo colesterol
aciltransferasa (ACAT), que convierte elcolesterol a la forma
esterificada de almacenamiento. De manerainversa, cuando el nivel
de colesterol celular comienzaa caer a medida que las clulas utilizan
ms colesterol, la expresin del receptor de LDL y la HMG-CoA
reductasa seincrementa y la actividad de la ACAT disminuye. Dicha
regulacin coordinada es una forma eficiente de mantener
lahomeostasis celular del colesterol.

EL TRANSPORTE DEL RE AL GOLGI Y LA ACTIVACIN

PROTEOLTICA CONTROLAN LA ACTIVIDAD DE LOS
FACTORES DE TRANSCRIPCIN SREBP
La regulacin transcripcional dependiente del colesterol a
menudo depende de elementos reguladores de esterol de 10 pares
de bases (SRE),o de hemisitios SER, en los promotores de los; genes
diana regulados,la interaccin de las protenas de unin al SRE
(SREBP)con estos elementos de respuesta modula la expresin delos
genes diana. Lo que no podra preverse en que la va mediada por
SREBP, donde el colesterol controla la expresin de protenas
involucrada el metabolismo del colesterol, comienza en el RE e
UNHEVAL

Medicina
34
incluye al menos otras dos protenas adems de la SREBP. Cuando las
Humana

clulas tienen concentraciones adecuada.De colesterol, SREBP se

halla en la membrana del RE y forma un complejo con la SCAP (la
protena activadora del corte de SREBP, la insig-1 (o su homlogo
ms cercano, inslg-2} y quizs otras protenas SREBP tiene tres
dominios distintos: un dominio citoslico N-terminal que incluye un
motivo bsico de unin al DNA hlice-bucle-hlice (bHLH) y funciona
como un factor de transcripcin, un dominio central anclado a la
membrana que contiene dos hlices alfa transmembrana y un
dominio regulador citosolico C-terminal. SCAP tiene ochohlices alfa
transmembrana un gran dominio citoslico C-terminal que interacta
con el dominio regulador de SREBP. Cinco de las hlices
transmembranas en la SCAP forman un dominio sensor de esterol,
similar al de la HMG-CoA reductasa. El dominio sensor de esterol en
SCAP se une fuertemente a insig-1 (2), pero solo con niveles elevado
de colesterol celular. (unido insig 1(2) est fuertemente unida SCAP,
bloquea la unin de sta a las protenas de la cubierta vesicular
COPII, y por lo tanto, evita la incorporacin del complejo SCAP/SREBP
a la;vescula de transporte del RE al Golgi en Cuando los niveles de
colesterol celular caen, insig-1 (2) no se une ms a SCAP y el
complejo SCAP/SREBP puede moverse desde el RE al aparato de
Golgi. En el Golgi, SREBP es cortada secuencialmente en dos sitios
por dos proteasas unidas a la membrana, S1P y S2P. El segundo corte
intramembrana en el sitio 2 libera el dominio N-terminal que contiene
bHLH hacia el citosol. Este fragmento, denominado nSREBP (SREBP
nuclear), se une directamente al receptor de incorporacin nuclear y
es translocado en seguida al ncleo All, nSREBP activa la
transcripcin de genes que contienen SRL en sus promotores, como
los que codifican el receptor de LDL y la HMG CoA reductasa.
Despues del corte de SREBP en el Golgi, SCAP aparentemente
se recicla de regreso hacia el RE donde puede interactuar con insig1(2) y otra molcula SREBP. Altos niveles de transcripcin de los
genes controlados por SRE requieren la generacin de nuevas
nSREBP debido a que es degradada con bastante rapidez por la va
proteosmica mediada por ubicuitina. La generacin y degradacin
rpidas de nSREBP ayuda a las clulas a responder de inmediato a los
cambios en los niveles de colesterol intracelular. En la va
SREBP/SCAP insig-1 (2) que controla el metabolismo celular del
colesterol, la clula explota los movimientos intercompartimentales
(RE-Golgi-citosol-ncleo),regulados
por
interacciones
protenaprotena
dependientes
del
esterol
y
cortes
proteolticos
postraduccionales, para activar un factor de transcripcin unido a la
membrana. El corte de SREBP en esta va es uno de los varios
ejemplos conocidos de proteolisis intramembrana regulada (RIP) Por
ejemplo, RIP activa factores de transcripcin en la via de sealisacin
UNHEVAL

Medicina
35
Notch y en la respuesta de protenas no plegada. RIP tambin es
Humana

responsable de la generacin de amiloide beta pptido txico que

contribuye a la aparicin de la enfermedad de Alzheimer.

MLTIPLES SREBP REGULAN LA EXPRESIN DE

NUMEROSAS PROTENAS METABOLIZADORAS DE
LPIDOS.
En ciertas circunstancias (p. ej., durante el crecimiento celular), las
clulas necesitan un abastecimiento mayor de todo los lpidos, de
membrana esenciales y de sus cidos grasos precursores (regulacin
coordinada). Pero a veces requieren mayores cantidades de algunos
lpidos que otros (regulacin diferenciada). Por ejemplo, las clulas
que producen cidos biliares u hormonas esteroides necesitan un
abastecimiento incrementado de colesterol, pero no de cidos grasos
o de fosfolpidos. La regulacin compleja del metabolismo lipdico
caracterstico de los eucariontes superiores se debe en gran parte a
una pltora de factores de transcripcin, incluidos mltiples SREBP,
que controlan la expresin de protenas que participan en la sntesis,
degradacin, transporte y almacenamiento de lpidos. Existen tres
isoformas conocidas de SREBP en los mamferos: SREBP-1a y SREBP1c, que se generan a partir del empalme alternativo de RNA
producido por el mismo gen y SREBP-2, que es codificado por un gen
diferente. Juntos, estos factores de transcripcin regulados por
proteasa controlan la disponibilidad no slo del colesterol sino
tambin de los cidos grasos y de sus productos triglicridos y
fosfolpidos. En las clulas de los mamferos, SREBP-1a y SREBP-1c
ejercen mayor influencia sobre el metabolismo de los cidos grasos
que sobre el metabolismo del colesterol, mientras que el caso es
inverso para SREBP-2.Los SREBP pueden regular las actividades de
genes que codifican muchas protenas diferentes. Dichas protenas
incluyen las que participan en la incorporacin celular de lpidos (p.
ej., el receptor LDL, el SR-BI, y la lipoproteinlipasa) y numerosas
enzimas de las vas de sntesis de colesterol, cidos grasos,
triglicridos y fosfolpidos. En oposicin con la va insig-1
(2)/SCAP/SREBP de las clulas de mamferos, la va homloga de
Drosophila no responde a cambios en los niveles de esterol celular. En
cambio, la activacin proteoltica de SREBP dependiente de SCAP es
suprimida por altos niveles de fosfatidiletanolamina, el principal
fosfolpido de las moscas de la fruta.
Estos hallazgos, resultado de una serie de elegantes
experimentos que emplearon tantos inhibidores enzimticos como de
RNA de interferencia (RNAi), indican que el dominio sensor de estero!
UNHEVAL

36
de

Medicina

la SCAP de Drosophila responde al nivel celular de

Humana
fosfatidiletanolamina, no de colesterol. Por lo tanto, los denominados
dominios sensores de esterol podran llamarse con mayor propiedad
dominios sensores de lpidos. An no se sabe si estos dominios se
unen directamente a sus lpidos controladores o median la interaccin
con otras protenas que unen directamente los lpidos (es decir,
sensan los niveles de lpidos reguladores).
Como ya se mencion, la HMG-CoA reductasa tambin contiene
un dominio sensor de esterol. Este dominio percibe los altos niveles
de colesterol, de algunos derivados del colesterol y de ciertos
precursores no esteroides del colesterol, y desencadena la rpida
degradacin proteosmica de la enzima dependiente de ubicuitina.
Como consecuencia, la actividad de la HMG-CoA reductasa decae y
disminuye la sntesis de colesterol. Al igual que SCAP, la HMG-CoA
reductasa se localiza en la membrana del RE y insig-1(2) se une a su
dominio sensor de esterol. Esta unin tambin es dependiente del
colesterol y es necesaria para la degradacin proteosmica de la
HMG-CoA reductasa dependiente de colesterol. Por lo tanto, la insig1(2) de los mamferos y el dominio de la SCAP sensor de esterol o la
HMG-CoA reductasa parecen combinarse para formar un sensor de
colesterol. Es probable que en el transcurso de la evolucin, el
dominio sensor de esterol y sus protenas asociadas hayan sido
eficaces para el reconocimiento de diversas molculas lipdicas y se
hayan incorporado a diversos sistemas reguladores con este
propsito.

LOS MIEMBROS DE LA SUPERFAMILIA DE

RECEPTORES NUCLEARES CONTRIBUYEN A LA
REGULACIN DE LOS LPIDOS EN LAS CLULAS Y EN
EL CUERPO COMO UN TODO
Adems de SREBP, diversos miembros de la superfamilia de
receptores nucleares regulan el metabolismo lipdico. Los receptores
nucleares son factores de transcripcin que suelen activarse cuando
estn unidos a pequeas molculas de ligandos especficos.Ciertos
receptores nucleares influyen en el metabolismo lipdico de todo el
cuerpo al regular la absorcin de lpidos dietarios, la sntesis celular
de lpidos, la incorporacin y la salida de lpidos mediada por
protenas de transporte, los niveles de lipoprotenas y de sus
receptores, y el catabolismo de lpidos (p. ej., oxidacin de cidos
grasos en peroxisomas) y su secrecin del cuerpo. Algunos ligandos
para los receptores nucleares son molculas extracelulares que se
difunden a travs de la membrana plasmtica (p. ej., hormonas
esteroides) o ingresan en las clulas a travs de los transportadores
(p. ej., los cidos biliares, los cidos grasos). Alternativamente los
UNHEVAL

Medicina
37
ligandos generados dentro de una clula, incluidos el colesterol
Humana

modificado por oxgeno (oxisteroles), los cidos biliares, y ciertos

cidos grasos y sus derivados, pueden unirse a receptores nucleares
dentro de la misma clula. Los receptores nucleares detectan los
cambios en el nivel de todos los lpidos celulares clave unindose a
los propios lpidos o a sus productos metablicos. Cuando se activan,
estos receptores estimulan o suprimen la expresin gnica para
asegurar que se mantengan los niveles fisiolgicos apropiados de
lpidos (regulacin por retroalimentacin para lahomeostasis celular).
La unin de mltiples tipos de lpidos a receptores nucleares
individuales permite que los receptores controlen coordinadamente
varias vas metablicas. Por ejemplo, los hepatocitos expresan LXR
(receptor X del hgado), un receptor nuclear que sensa los niveles de
oxisteroles.
Cuando el colesterol celular en el hgado se incrementa, se
generan oxisteroles y activan el LXR. El LXR activado estimula la
expresin de colesterol 7alfa-hidroxilasa, la enzima clave que limita la
velocidad de la conversin heptica del colesterol en cidos biliares,
la va principal para la deposicin del exceso de colesterol del cuerpo.
LXR tambin estimula la expresin de protenas ABC que transportan
colesterol hacia la bilis (ABCG5/8) o hacia lipoprotenas que circulan
en la sangre (ABCA1). Adems, promueve la produccin de
lipoprotenas y la modificacin y expresin de SREBP-1c, que luego
activa la transcripcin de genes necesarios para la sntesis de cidos
grasos. El incremento de cidos grasos resultante puede contribuir a
la esterificacin y a la sntesis de fosfolpidos para mantener la
relacin adecuada de colesterol a fosfolpidos. Por lo tanto, la
deteccin de colesterol celular incrementado por LXR trae aparejadas
diversas respuestas que evitan la acumulacin del exceso de
colesterol. Otro receptor nuclear, denominado FXR, se activa por la
unin de cidos biliares. Expresado en los hepatocitos y en las clulas
epiteliales intestinales, FXR cumple un papel fundamental en la
regulacin de la circulacin enteroheptica de los cidos biliares. FXR
activado por los cidos biliares estimula la expresin de la protena
intracelular de unin a cidos biliares (l-BABP) y de protenas de
transporte (p. ej., ABCB11, NTCP) que median la entrada y salida
celular de cidos biliares.Por el contrario, el FXR activo reprime la
expresin de la colesterol 7alfa-hidroxilasa, disminuyendo por lo tanto
la sntesis de cidos biliares en el hgado a partir de colesterol, otro
ejemplo de inhibicin por producto final de una va metablica. Tanto
FXR como LXR funcionan como heterodmeros con el receptor nuclear
RXR. En la siguiente seccin veremos cmo el conocimiento de SREBP
y de las vas reguladoras de receptores nucleares contribuy a
elaborar estrategias eficaces para reducir el riesgo de arteriosclerosis
y de enfermedad cardiovascular.
UNHEVAL

Medicina
Humana

38

BIOLOGIA CELULAR DE LA ATEROSCLEROSIS, Y EL

INFARTO DE MIOCARDIO Y EL ACCIDENTE
CEREBROVASCULAR.
Aterosclerosis:
1 La Aterosclerosis es un proceso inflamatorio crnico en la
pared de las grandes arterias que ocurren en respuesta a una
agresin sobre el endotelio
2.

La aterosclerosis, denominada a menudo obstruccin de las

arterias dependiente del colesterol, se caracteriza por la
progresiva deposicin de lpidos, clulas y material de la matriz
extracelular en la capa interna de la pared de una arteria. La
distorsin resultante de la pared arterial puede conducir a un
bloqueo importante del flujo de la sangre.

Referencia de la composicin estructural y funcional

de una arteria:
Las clulas endoteliales forman una capa delgada, el endotelio, que
reviste la pared del vaso sanguneo adyacente a la luz a travs de la
cual fluye la sangre.

Capas concntricas de la matriz extracelular:

1 INTIMA: Compuesta por colgenos amorfos, proteoglucanos y
fibras elsticas

UNHEVAL

39

Medicina

2 MEDIA: Compuesta por clulas de musculo, que influyen en la

Humana
presin arterial.
3 ADVENTENCIA: Capa de tejido conectivo y clulas que forman
la interfaz entre el vaso y el tejido a travs del cual corre.

En circunstancias normales, el plasma y clulas sanguneas fluyen

suave y rpidamente a travs de la luz de una arteria,un tipo de
movimiento denominado flujo laminar. Cuando se produce una
infeccin o un dao traumtico dentro de las paredes de una arteria,
los glbulos blancos se adhieren levemente a la superficie luminar
de la pared arterial y rueden.
Dentro de la pared arterial, los glbulos blancos se diferencian a
macrfagos, que luchan contra la infeccin de numerosas formas.
Por ejemplo ,los macrfagos y otros leucocitos liberan protenas y
pequeas molculas que atacan directamente a las bateras y otros
patgenos; estas a su vez fagocitan y destruyen macromolculas
daadas y clulas infectadas o muertas .cuando la infeccin se cura,
se repara el tejido daado y los macrfagos restantes y otros
leucocitos se
mueven hacia afuera de la pared arterial y
reingresan en la circulacin.

Elementos centrales
aterosclerosis:

de

la

patognesis

de

la

1 Dao crnico del endotelio.

2 Acumulacin de lipoprotenas
en la pared del vaso
sanguneo afectado.
3 Modificacin de las lipoprotenas acumuladas en la lesin
por oxidacin.
4 Adhesin de los monocitos sanguneos al endotelio.
5 Adhesin de las plaquetas.
6 Liberacin de factores por las plaquetas activadas.
7 Proliferacin de las clulas musculares lisas en la ntima.
8 Aumento
en la acumulacin de lpidos, tanto
intracelularmente y extracelularmente.
9 Las placas de ateroma pueden permanecer estables.
10 Una placa puede devenir inestable si presenta una capa
fibrosa fina, un gran ncleo lipdico y un proceso inflamatorio
importante.

UNHEVAL

Medicina
40
INFLAMACIN
Humana

ARTERIAL E INCORPORACIN CELULAR

DEL COLESTEROL MARCAN LAS ETAPAS INICIALES DE
LA ATEROSCLEROSIS.

Durante la respuesta inflamatoria, los macrfagos de la pared arterial

inflamada pueden endocitar cantidades sustanciales de colesterol
de las lipoprotenas que se acumulan dentro de la pared arterial en
ciertas sustancias. A medida que los macrfagos convierten el
colesterol en esteres se llenan con gotas lipdicas de esteres de
colesterol
llamas
clulas espumosas, a medida que estas se
acumula en la pared arterial forman un deposito graso.
Las clulas del musculo liso secretan una matriz extracelular
adicional, algunas internalizan cantidades suficientes de colesterol
lipoproteico para volverse clulas espumosas.
El deposito inicial crece a medida que la enfermedad avanza y
forma una placa aterosclertica temprana o placa ateromatosa.Las
clulas del interior de la placa mueren produciendo un centro
necrtico. Los cristales de colesterol, suelen formarse dentro de una
placa ms avanzada, la cual es cubierta por una capa fibrosa
compuesta de clulas de musculo liso y colgeno.

PLACAS ATEROSCLEROTICAS PUEDEN INPEDIR EL

FLUJO SANGUINEO Y CONDUCIR A INFARTO DE
MIOCARDIO Y ACCIDENTES CEREBROVASCULARES.
A medida que una placa
aterosclertica se
expande,se
proyecta ms y ms hacia la luz de su vaso, estrechndola y
distorsionando la forma normal del endotelio que reviste el vaso.
Puesto que el flujo de la sangre a travs de la arteria afectada esta
reducido y alterado, disminuye la proporcin de la sangre oxigenada
rica en nutrientes, una condicin conocida como isquemia.
Si la capa endotelial que cubre una placa s e resquebraja, puede
formarse un gran coagulo sanguneo de plaquetas y fibrina y
bloquear u ocluir la arteria, el tejido que se encuentra por debajo de
una oclusin queda pronto sin oxgeno y sin fuentes de energa. La
UNHEVAL

Medicina
41
extensin del dao depende del tiempo que la arteria permanezca
Humana

ocluida y el tamao del rea afectada. La oclusin de una arteria

coronaria puede provocar un infarto de miocardio; la de una arteria
que nutre el cerebro un accidente cerebrovascular.

La dilatacin con baln,la eliminacin de placas, la insercin de

endoprtesis
metlicas, y el injerto de un vaso sanguneo de
derivacin son algunos tratamientos quirrgicos para el bloqueo
avanzado de las arterias coronarias.

LA CAPTACION DE LDL INDEPENDIENTE DE LDLR

LLEVA A LA FORMACION DE CELULAS ESPUMOSAS.
Cuanto mayor es la concentracin de LDL plasmtico y mayor es la
concentracin de LDL en la pared arterial, ms rpidamente se
acumula y se desarrollan las
clulas espumosas para formar
depsitos grasos temprnnos .dado estos hechos podra sospecharse
que la endocitosis mediada por LDLR es responsable de la formacin
de clulas espumosas .Razones por las cuales no puede ser verdad:
1 PRIMERO: La actividad del LDLR est bajo la regulacin de
retroalimentacin controlada por SREBP dependiente de
colesterol, que mantiene los niveles de colesterol dentro de
un rango estrecho.
2 SEGUNDO: En los pacientes hipercolesterolemia familiar que
carecen de la actividad LDLR y
tienen altos
niveles
plasmticos de LDL, el comienzo de aterosclerosis se produce
a edades mucho menores y progreso se acelera de manera
notable en comparacin de las personas sanas.
En consecuencia, un mecanismo independiente
de LDLR es
responsable de la incorporacin celular de colesterol
LDL que
conduce a la formacin de clulas espumosas.

GENERACION DE CELULAS MACROFAGICAS

ESPUMOSAS EN LA PARED ARTERIAL.
En un sitio de infeccin o dao los monocitos se adhieren y migran
a travs de la capa celular endotelial hacia el interior de la ntima,
donde se diferencian en macrfagos. Cuando los niveles de LDL
plasmtico son altos, la concentracin de LDL en la ntima tambin lo
es ya algo del LDL es oxidado a OXLDL o se modifica de otra
forma. Se propuso que los receptores de eliminacin se unen a
UNHEVAL

Medicina
42
OXSLDL,la endocitar y luego la degradan. Su colesterol se acumula
Humana

como estrs de colesterol en gotas lipdicas, lo que conduce a la

acumulacin de colesterol y formacin de clulas espumosas. Los
macrfagos expresan ABCA1 y SR-B1, que median la salida del
exceso de colesterol celular hacia la HDL de la ntima. Por lo tanto la
acumulacin de colesterol est determinada por la relacin entre la
incorporacin de colesterol derivado de LDL y su salida hacia HDL.

TRANSPORTE INVERSO DEL COLESTEROL MEDIANTE

LA HDL PROTEJE CONTRA LA ATEROSCLEROSIS.
La
concentracin de colesterol
HDL en el plasma esta
inversamente correlacionada con el riesgo de aterosclerosis y
enfermedad cardiovascular. Diversas propiedades de la HDL podra
contribuir a
su
aparente capacidad para proteger contra
la
aterosclerosis, la HDL puede eliminar el colesterol de las clulas en
los tejidos extrahepaticos y distribuir el colesterol al hgado ya sea
por incorporacin lipdica selectiva mediada por el receptor SR-B1 o
indirectamente transfiriendo su colesterol a otras lipoprotenas que
son ligandos de receptores endociticos hepticos .el exceso de
colesterol puede luego secretase a la bilis y excretarse por ultimo
del cuerpo.
El transporte tiene como finalidad disminuir tanto el colesterol
intracelular en los macrfagos como la cantidad total de colesterol
transportado por el cuerpo, reduciendo as directa e indirectamente
la formacin de clulas espumosas. Existe una competencia entre la
distribucin de colesterol mediada por HDL ,hacia las clulas de la
pared arterial y la eliminacin mediado por HDL del exceso de
colesterol de esas clulas. La proporcin de LDL plasmtico a la de
colesterol HDL se considera un indicador mucho mejor de riesgo de
enfermedad cardiovascular que la concentracin total de colesterol
plasmtico.

La misma HDL y algunas enzimas plasmticas asociadas con la

HDL pueden suprimir la oxidacin de LDL. La menor oxidacin de
LDL reduce los sustratos para los receptores de eliminacin sobre
los macrfagos, impidiendo que estos acumulen colesterol LDL y
formacin de clulas espumosas. Por ltimo, la interaccin de HDL
con el receptor SR-B1 puede estimular la actividad de NO (xido
ntrico)sintasa endotelial y conducir a la mayor produccin de NO.
Esta molcula de sealizacin puede difundirse dentro del musculo
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liso vascular adyacente e inducir su relajacin. La relajacin del
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musculo liso trae aparejada la dilatacin de la luz arterial y un

aumento del flujo de la sangre lo que ayuda a prevenir al isquemia y
dao tisular.

La hipercolesteronemia:
La hipercolesterolemia familiar (HCF) es una dislipidemia
hereditaria caracterizada por una elevacin permanente y aislada de
las lipoprotenas de baja densidad (LDL) circulantes. Su prevalencia
se estima en 1/500 para la forma heterocigota con transmisin
dominante, pero tambin se han descrito formas ms raras de la
enfermedad. La HCF presenta frecuentemente una transmisin
codominante con dos formas clnicas. Por lo general, la forma
heterocigota es clnicamente silenciosa, pero puede ser diagnosticada
a cualquier edad mediante un perfil lipdico completo (realizado
despus de un ayuno de ms de 12 horas) y de marcadores
diagnsticos basados en el historial familiar (al menos de tres
generaciones) o un historial personal de enfermedad arterial
coronaria, depsitos extravasculares e hipercolesterolemia aislada,
que no responda a una dieta controlada de lpidos. La forma
homocigota es muy rara (1/1 milln), con aparicin durante los dos
primeros aos de vida y caracterizada por: depsitos extravasculares
de colesterol (xantomas cutneos o tendinosos), niveles de LDL >
3,30 g/L y arteriopata (estenosis artica, enfermedad arterial
coronaria) que se manifiesta antes de los 10 aos de edad. La
hipercolesterolemia de herencia recesiva (menos de 20 casos
descritos hasta el momento) se caracteriza por xantomas y/o
aterosclerosis en nios con hipercolesterolemia grave, nacidos de
padres con niveles lipdicos normales. La HCF est causada por
mutaciones que resultan en un defecto en la endocitosis de LDLs.
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Para las formas dominantes, se han identificado mutaciones en los
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genes: LDLR (responsable de entre los 2/3 y 3/4 de los casos con
herencia dominante), APOB, que codifica para el receptor ligando LDL
y PCSK9, un modulador de la endocitosis heptica. Las mutaciones
responsables de las formas recesivas se han identificado en los genes
LDLRAP1 y ABCG5/ABCG8. El diagnstico diferencial debe incluir la
hiperlipidemia familiar combinada (recuento total de lpidos > 2g/L,
en mltiples parientes) y la hiperlipidemia polignica combinada
(caracterizada por hiperlipidemia LDL moderada fluctuante,
normalizada con una dieta controlada en lpidos, sin historial familiar
de HCF a lo largo de tres generaciones). Los marcadores diagnsticos
permiten distinguir clnicamente las formas adultas o infantiles
heterocigotas de las formas combinadas. El diagnstico se confirma
mediante gentica molecular. Debido al alto riesgo de enfermedad
cardiovascular, el diagnstico de HCF en un individuo, debe conducir
a la exploracin y manejo de toda su familia. El manejo debe
comenzar tan pronto como sea posible, preferiblemente durante la
fase de latencia de la enfermedad, cuando las manifestaciones
arteriales son reversibles. El diagnstico prenatal puede proponerse a
las familias que presenten al menos un caso de HCF homocigoto, y
las que las mutaciones responsables parentales hayan sido
identificadas. El manejo de la HCF grave se realiza en centros
especializados en enfermedades metablicas hereditarias. La HCF
heterocigota responde a una dieta restrictiva en lpidos y al
tratamiento mdico (estatina, inhibidor de la absorcin del
colesterol/resinas), destinado a reducir el colesterol LDL en un 50%.
El pronstico depende de la edad del paciente, del nivel de colesterol
LDL y de la exposicin arterial permanente a un exceso fijo de LDL
desde el nacimiento. Sin tratamiento, el riesgo de muerte sbita
antes de los 40 aos se multiplica por 50, como primera
manifestacin de una arteriosclerosis evolutiva localizada a nivel
proximal de las arterias coronarias. El pronstico es excelente con un
tratamiento temprano y adaptado.

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Medicina
Humana

Sitoesterolemia o beta Sitoesterolemia:

Es una enfermedad de origen gentico que se encuadra dentro
de las lipidosis, trastornos metablicos que originan acumulacin de
lpidos en diferentes partes del organismo. Las mutaciones que
inactivan a los genes que codifican ABCG5 o ABCG8 causan sitoesterolemia los pacientes que sufren de esta enfermedad
gentica absorben cantidades anormales altas de esteroles tanto
vegetal como animal y el hgado secreta cantidades anormalmente
bajas hacia la bilis. Otras protenas de transporte de la superficie
celular median la salida de colesterol, fosfolpidos o ambos, de la
clula: la ABCA1 homlogo del transportador de cidos grasos CD36
denominado SR-BI.
Herencia: Se transmite de padres a hijos segn un patrn autosmico
recesivo, lo que significa que para que un individuo presente la
enfermedad debe recibir una copia del gen defectuoso de cada uno
de sus dos progenitores.
Causas: El mecanismo bioqumico exacto que la causa no ha sido
totalmente dilucidado. Los principales factores implicados son un
aumento en la absorcin intestinal de todos los esteroles, incluidos
los procedentes de plantas o fitosteroles, de moluscos y el colesterol,
as como una disminucin en la eliminacin heptica de los mismos.
Todo ello conduce a la acumulacin en diferentes tejidos de esteroles
de origen vegetal como el sitosterol, campesterol y estigmasterol.
Sntoma: Los sntomas suelen aparecer en la infancia o la juventud,
generalmente antes de los 20 aos. Consisten principalmente en
acumulaciones de grasa cerca de los tendones (xantomatosis
tendinosa) y en los prpados (xantelasma). Tambin existen niveles
de colesterol elevados en sangre y enfermedad cardiovascular
prematura.
Diagnstico: Puede sospecharse cuando aparecen xantomas
tendinosos y niveles elevados de colesterol en personas jvenes. El
dato principal para el diagnstico definitivo es la deteccin de niveles
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muy

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aumentados
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de esteroles de origen vegetal en sangre

(sitosterol). En condiciones normales no alcanzan el 5% del nivel total
de esteroles sanguneos.

Enfermedad de Niemann-Pick:
Es una enfermedad de almacenamiento lisosmico hereditaria
autosmica recesiva, causada por mutaciones genticas especficas,
concretamente se trata de un dficit de la enzima esfingomielinasa,
de la ruta de degradacin de los esfingolpidos. Se incluye dentro del
grupo de las lipidosis que son enfermedades por almacenamiento de
lpidos.
Sntomas: Esta enfermedad causa un progresivo deterioro en
las funciones vitales, tales como:

Prdida de la capacidad de hablar.

Prdida paulatina de la habilidad de andar.

Dificultad en la actividad intelectual.

Dificultades para tragar alimentos.

Insuficiencia respiratoria.

Desconexin progresiva del medio que les rodea.Los nios que la

padecen mueren precozmente en los tres primeros aos de vida. Las
caractersticas de la enfermedad son infantilismo y trastornos del
desarrollo. En la corteza cerebral aparecern clulas hinchadas con la
tcnica de tincin de Baker, llamadas clulas xantomatosas. Otros
signos son hepatoesplenomegalia, anemia, trastornos de la mdula
sea, as como trastornos en los cartlagos de crecimiento de los
huesos largos.
Es recomendable para los pacientes tener una dieta baja en
colesterol, pero ni esto ni los medicamentos hipolipemiantes
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detienen el progreso de la enfermedad. Pero muchos sntomas
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producidos por el tipo C (y convulsiones) si se han podido frenar con

medicamentos.
An no se ha encontrado un tratamiento eficaz para curar
completamente esta enfermedad. Sin embargo, en la actualidad se
estn tratando de paliar las complicaciones que aparecen en el
transcurso de la enfermedad mediante:

Actividades fisioteraputicas.

Mejora en el mbito nutricional.

Tratamiento contra las crisis epilpticas originadas por el

cmulo de colesterol en el sistema nervioso.

Tratamiento de miglustat con el fin de frenar la enfermedad.

Enfermedad de Tnger:
La enfermedad de Tnger es un trastorno de origen gentico que se
caracteriza por una reduccin en la sangre de los niveles del
colesterol HDL. Es muy poco frecuente, pues se han diagnosticado
unicamente alrededor de 50 casos en todo el mundo y est
considerada una enfermedad rara. Las primeras descripciones fueron
de pacientes que vivan en las Islas Tangier, en la costa de Virginia
(Estados Unidos), aunque posteriormente se han observado casos en
otros pases.
La enfermedad de Tangier es un trastorno de las lipoprotenas o
dislipoproteinemia. Las lipoprotenas son las protenas que se unen a
los lpidos y facilitan su trasporte por la sangre. En los anlisis de
sangre, el perfil caracterstico es una disminucin del nivel de
colesterol total por debajo de los 120 mg, con triglicridos normales y
disminucin marcada de las lipoprotenas de alta densidad, apoA-1 y
apoA-2.
Los sntomas principales se deben a la acumulacin de colesteril
ester en diferentes tejidos del organismo. Suele producir aumento de
tamao de las amgdalas que adoptan un color anaranjado
caracterstico, la crnea se hace opaca, lo que produce prdida de
visin, el hgado aumenta de tamao (hepatomegalia), tambin el
bazo (esplenomegalia) y suele producirse neuropata perifrica por
acumulacin de lpidos en las vainas nerviosas. El riesgo de presentar
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problemas cardiovasculares como infarto agudo de miocardio o
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accidente cerebro vascular es ms alto que en la poblacin general.

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