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MC
Avotre
ma affection
belle sur
Bouchra, son mari et son fils
si sincre.
sidi Mohamed
Je vous ddie ce travail avec tous mes vux de
A maet belle
sur Amina
bonheur, de sant
de russite.
A mon beau frre Mohamed Amine
la plus sincre.
Remerciements
INTRODUCTION..
I - Epidmiologie. ....
B- Age et sexe. ..
II - Etiopathognie. 18
A-Squence adnome-cancer. 18
B-Voies principales de cancrogense. 21
1- Instabilit chromosomique (LOH) 23
a) le gne APC 24
b) le gne p53. . 27
2- Instabilit microsatelliltaire (MSI) 29
C- Altrations gntiques des lsions prcurseurs. 33
1- particularits des adnomes plans et festonns... 33
2- Foyers des cryptes aberrantes. ... 34
3- MICI.et CCR.... 36
D- Synthse de ltiopathognie des CCR
37
38
40
49
50
2- tude cytologique. ..
52
53
107
120
125
130
3- Type histologique/sige. .
131
INTRODUCTION
dune
lsion
pr-existante :
le
polype
adnomateux
suite
une
REVUE DE LA LITTERATURE
I-EPIDEMIOLOGIE
A-Distribution gographique.
Les cancers colorectaux occupent le deuxime rang des cancers dans le
monde avec une probabilit dtre atteint de CCR au cours de la vie de 5 % (1). Ils
reprsentent 25 % des cancers digestifs.
875 000 cas sont diagnostiqus en 1996 dans le monde soit une estimation de 8,5
% des cancers tout type confondu selon lOMS (2).
Leur incidence est trs leve en Europe, en Amrique, en Australie et la nouvelle
Zlande. Elle est moins importante en Afrique et certains pays dAsie.
Il existe certaines variations entre les pays avec une incidence marque en
Europe de louest et du nord par rapport lEurope centrale et du sud (3).
Cest le cancer le plus frquent en France reprsentant prs de 15% de lensemble
des cancers avec un taux dincidence qui a augment entre 1976 et 1990 passant de
16,6 24,4 % chez lhomme et de 12,3 15 % chez la femme (4). Cest aussi la
premire cause de mortalit dans les pays occidentaux.
Il est au troisime rang en Angleterre aprs le cancer du poumon et du sein
avec 35 000 nouveaux cas par an (5).
Au Maroc lincidence est inconnue vu labsence dun registre national.
A linstitut national doncologie de Rabat, 9582 cas ont t diagnostiqus entre
1985-2002 avec une incidence de 40,3 % des cancers digestifs, occupant la
deuxime place aprs les cancers gyncologiques.
1 - Facteurs gntiques.
Lge infrieur 50 ans lors du diagnostic, des antcdents tumoraux
personnels, une agrgation familiale de cancers doivent faire voquer une
prdisposition hrditaire et reconstituer larbre gnalogique du sujet (4).
Il sagit de polyposes digestives, adnomateuses et ou hamartomateuses, des
cancers colorectaux hrditaires sans polypose (syndrome HNPCC) et de quelques
syndromes hrditaires rares (Li- Fraumeni..).
Parmi ces maladies, deux reprsentent des prdispositions majeures ; la
polypose adnomateuse familiale PAF et le syndrome HNPCC.
Le risque cumul au cours de la vie de dvelopper un CCR lorsqu un sujet est
porteur dune altration gntique associe lune de ces maladies est suprieur
80 % en labsence de traitement prventif ; en pratique, le diagnostic de cancer
colorectal aura t fait dans plus de la moiti des cas avant lge de 45 ans (12).
a-La polypose adnomateuse familiale PAF.
La PAF est une maladie de transmission autosomique dominante, qui touche
environ un individu sur 10 000 et qui est responsable de prs de 1 % des CCR (7- 9).
Elle se caractrise par lapparition de nombreux adnomes coliques et rectaux
au moment de la pubert avec des manifestations extracoliques possibles mais
inconstants ;
adnomes
duodnaux,
polypose
fundique
glandulokystique,
cancreuses
extracoliques
(endomtre,
ovaire,
estomac).
Deux
10
multiples
hamartomes
touchant
les
organes
issus
des
trois
feuillets
embryonnaires.
Le syndrome se rvle gnralement entre 20 et 30 ans. Les polypes peuvent
se dvelopper tous les niveaux du tube digestif.
Le gne de susceptibilit tant PTEN et qui est un gne suppresseur de tumeur
situ en 10q23.3.
d-Antcdent personnel ou familial de CCR.
Selon des tudes pidmiologiques de cohortes et cas tmoins, le risque lev
concerne les sujets dont les parents au premier degr sont atteints dun CCR , ainsi
ce risque est compris entre 2 et 3.
Il est corrl lge de survenue du cancer chez le proposant et au nombre de
malades atteints dans la famille (19-21) (Tableau 1).
11
12
13
En cas de pancolite, le taux cumul de cancer 35 ans aprs le diagnostic est compris
entre 21 et 33 %(27-28). Dans les formes limites au colon gauche, le risque de
cancer colorectal nest augment quen cas de diagnostic port avant 30 ans (27).
Au cours de la maladie de Crohn, le risque de CCR a longtemps t considr
infrieur celui encouru en cas de RCH. Les premires tudes incluaient en effet des
sries non slectionnes de patients atteints de maladie de Crohn parmi lesquels
environ le tiers n'avait pas d'atteinte colique. Dans ces tudes, le risque de
dvelopper un CCR tait identique ou peu augment par rapport la population
gnrale (29-36). En fait, l'apprciation du risque de CCR dpend de la population
tudie (37). Ainsi, dans l'tude d'Ekbom et al (31), le risque relatif de CCR tait
globalement de 2,5 sur une cohorte de 1655 patients ; par contre, le risque chez les
patients ayant une atteinte colique isole devenait de 5,6 et atteignait 20,9 lorsque
le diagnostic de maladie de Crohn colique tait port avant l'ge de 30 ans.
Les tudes ultrieures ont confirm que la dure d'volution de la maladie,
son tendue colique et l'absence de rsection colique intervenaient de manire
significative dans la survenue du CCR (37-38).
14
b- Autres facteurs
Cancers gyncologiques.
Les femmes traites pour un cancer de lovaire ou de lendomtre ont un
risque relatif de cancer colorectal proche de 1,5. Le risque relatif de cancer
colorectal en cas de cancer du sein nest que de 1,1 (39).
Cholcystectomie et lithiase biliaire.
Il existe une augmentation modre, principalement chez la femme, du risque
de cancer du clon droit 10 15 ans aprs une cholcystectomie et daprs des
donnes limites en cas de lithiase biliaire (40).
3 - Facteurs alimentaires et mtaboliques.
La variabilit dincidence du cancer colique dans le temps et lespace suggre
une influence de facteurs environnementaux.
a- Facteurs associs une augmentation du risque de tumeur colique.
Graisses, viandes et protines.
La consommation excessive de viande rouge (
colorectal (45).
15
Alcool et tabac.
La consommation dalcool est associe un risque relatif de 1,2 de CCR ds
40g/j (46). Lactaldhyde, mtabolite de lalcool possde une activit cytotoxique
prouve. Lalcool interviendrait sur ltape prcoce de promotion du cancer.
16
17
II- ETIOPATHOGENIE
De nombreux travaux ont t consacr lidentification des lsions
prcurseurs des CCR sporadiques. En 1990 dans un article princeps Fearon et
Vogelstein ont propos un modle de cancrogense multitape et tabli la notion
de squence adnome cancer.
18
20
loss of
heterozygoty) reprsente 80% des cas. Il est caractris par une aneuplodie, des
pertes allliques et une localisation distale.
Le deuxime est linstabilit des microsatellites (MSI), un caryotype presque
diplode avec peu de pertes allliques, reprsente 15% des CCR et environ 30 % des
cancers du colon droit (figure 2).
21
22
Ce groupe est caractris par une aneuplodie et par des pertes allliques.
Dans ce groupe, 20% des chromosomes en moyenne ont subi une dltion alllique
(62). Les sites de dltion les plus frquents sont situs sur le bras court du
chromosome 17 et sur le bras long du chromosome 18 ou les dltions surviennent
dans 75 % des cas. Le bras long du chromosome 5 prsente des dletions dans 50 %
des cas, alors que le bras court du chromosome 8 et le bras long du chromosome
22 sont dlts dans 35 % des cas (62-63). Ces rgions renferment des gnes
majeurs comme le gne p53 sur le chromosome 17p, les gnes DCC et SMAD sur le
chromosome 18q et le gne APC sur le chromosome 5q.
Par ailleurs les mutations somatiques des gnes APC et p53 sont frquemment
(70% des cas) associs des pertes allliques conduisant une inactivation bialllique de ces gnes. Ces cancers appels LOH (loss of heterozygoty) reprsentent
80 % des CCR avec plus des 2/3 situs sur le colon distal.
23
a. Gne APC
Lanomalie gntique la plus prcoce dtecte dans le CCR est souvent une
mutation du gne APC (= adenomatous polyposis cancer) qui est un gne
suppresseur de tumeur localis au niveau du locus 21 du bras long du chromosome
5(5q21).
Cette mutation concerne plus de 80% des CCR sporadiques (64).
Le gne APC est un gne long contenant 15 exons et 2,843 codons.
IL code pour une protine de 312 k DA constitue de 2843 acides amins. Cette
protine a des fonctions multiples, elle prsente plusieurs domaines de liaison lui
permettant dinteragir avec plusieurs molcules.
La plupart des mutations somatiques du gne APC sigent dans une rgion
codante situe entre les codons 1286 et 1513, conduisant lapparition dun codon
stop et la synthse dune protine tronque lorigine de pertes fonctionnelles
(64). Or lune des fonctions de la protine APC est un contrle ngatif du taux de
lactivit de la Catenine (65-66).
En labsence de signal mitotique, la Catenine est squestre dans un
complexe cytoplasmique avec le produit du gne APC, une protine nomme
conductine, axile ou axine et une srine thronine glycogne kinase (GSK3). Ce
complexe permet la phosphorylation et la dgradation de la Catenine (66-67-68).
La Catenine rsiduelle permet ladhsion intercellulaire en se fixant aux
cadhrines.
24
Lorsquun signal
25
Le gne APC en association avec laxine et la GSK-3 (glycogen synthase kinase 3P)
se lie la -Catenine pour sa dgradation. -Catenine libre se lie au facteur TCF et
entrane la transcription des gnes Myc, Cycline D.
26
b. Gne P53
Les mutations du gne p53 sont clairement impliqus dans la squence
adnome-cancer et surviennent tardivement mais probablement avant lapparition
des mtastases. Les mutations du gne p53 marquent la transition de ladnome au
cancer et sont dtects dans plus de 50% des CCR sporadiques (72).
Ce gne suppresseur de tumeur, est situ sur le bras court du chromosome
17(17p).Cest le chef de file dans le contrle du cycle cellulaire. Il code pour une
protine rgulant de faon ngative le cycle cellulaire et de faon positive la mort
cellulaire programme (apoptose) (73).
La survenue dune altration de lADN dans une cellule en cycle stabilise la
protine p53 qui arrte les cellules en phase G1 (G1-S checkpoint) par lactivation
de protines inhibitrices de transcription tel que la p21(74). Cet arrt permet la
rparation de lADN avant la phase S. Toutefois, si les altrations sont trop
importantes pour tre rpares, la p53 induit
gnes comme le gne BAX (Bcl-2 associated X protein) (75) (figure 4).
Ainsi
cancreuse.
27
28
mutations
somatiques ;touchent
ou
plusieurs
de
ces
par
hypermthylation
du
promoteur
correspondant,
entranant
linactivation de ce gne.
Ces gnes codent pour des protines impliques dans la rparation des
msappariements de bases de lADN, survenus durant la rplication.
29
Les erreurs des ADN polymrases sont frquentes au niveau des squences
microsatellites du gnome ainsi les drapages de la machinerie de rplication au
niveau de ces sites, capables de former des boucles, se traduisent selon que cellesci sont situes sur le brin matrice ou le brin en cours de synthse, par linsertion ou
la dltion de nuclotides. En labsence de rparation post rplicative efficace, ces
anomalies persistent et se transmettent lors de la rplication suivante entranant
lmergence et la persistance dallles de tailles diffrentes. La perte de ces
fonctions de rparation de LADN se traduit par un phnotype mutateur (79) (figure
5).
30
31
MSH2 and MSH6) en association avec MLH1 et PMS2. La rparation dune seule base
nuclotidique ncessite la MutS.
Seulement 10 15 % des CCR sporadiques sont de phnotype MSI+ (80) par
inactivation somatique bi-alllique dun gne de rparation de lADN le plus souvent
par hypermthylation du promoteur du gne hMLH1(81-82) .
En revanche, 50 70 % des cancers survenant dans le cadre dun HNPCC
prsentent une mutation germinale de hMLH1ou hMSH2 tandis que la seconde copie
du gne est inactive par perte alllique ou par hypermthylation de la rgion
promotrice ou mutation ponctuelle dun des gnes MMR (83).
Les cancers MSI+ sont diplodes et montrent peu de pertes allliques (84).
Lorsque lun des gnes des MMR est altr, les squences microsatellites du gnome
deviennent les cibles des mutations somatiques de type insertion dltion. Ces
gnes codent pour le rcepteur de type II du TGF , pour le rcepteur de lIGF II, les
protines BAX, hMSH3 et hMSH6, le CDX-2, la caspase 5 et le rgulateur du cycle
cellulaire E2F4, MLH3.
La connaissance de ces mcanismes na pas seulement un intrt cognitif mais
apporte des informations utiles pour une meilleure prise en charge des malades
ainsi ltude du phnotype MSI+ est important pour identifier les malades atteints
dun syndrome HNPCC, afin de mettre en uvre des modalits de surveillance, de
traitement les plus adapts et proposer eux-mmes et leur famille un conseil
gntique efficace (112).
32
Elles
comportent
rarement
un
contingent
adnomateux
et
33
34
35
des
anomalies
gntiques
est
suggr
par
diffrents
travaux
fondamentaux.
36
Carcinogense colorectale
80%
15%
Voie LOH =
Voie MSI =
Perte alllique
Instabilit
microsatellitaireee
Muqueuse normale
Muqueuse normale
5%
Autres
Mutation APC/Bcatenine
(5q)
Hyperprolifration
Mutation
K-ras
(12p)
Adnome
Perte DCC, SMAD
Accumulation dautres
mutations gntiques
Mcanismes gntiques
variables
Carcinome colorectal
37
38
39
B- Aspects paracliniques :
1-Moyens radiologiques et endoscopiques.
Diagnostic positif :
Coloscopie
Cest lexamen diagnostique de rfrence du cancer colique, avec une
sensibilit de 96,7 % et une spcificit de 98 % (99). Elle visualise directement la
muqueuse
colique,
permet
les
prlvements,
et
la
rsection
de
lsions
40
41
42
dune
lsion
ncessite
la
ralisation
dune
coloscopie
totale
secondairement.
La rectosigmodoscopie savre donc peu utile comme moyen de dpistage et
de diagnostic.
43
Ils ont propos le terme de classification selon le relief des puits . Cette
classification distingue 5 aspects de surface. Les puits de type I et II correspondent
du tissu hyperplasique tandis que les lsions de type III V incluent des cryptes
observes dans le tissu noplasique. Le type V est frquemment associ des
lsions malignes alors que les types III sobservent souvent au niveau de lsions
dprimes de cancer prcoce.
Son intrt rside aussi dans ltablissement dun diagnostic diffrentiel entre les
lsions dprimes et les lsions planes colorectales.
Coloscopie virtuelle
Elle correspond la reconstruction virtuelle du clon partir dun examen
tomodensitomtrique (TDM) multibarettes ou dimagerie par rsonance
magntique (IRM) (104). Elle ncessite une prparation colique de qualit, et ne
permet pas de diffrencier des stercolites de lsions muqueuses. Elle ne permet pas
la ralisation de prlvements histologiques, et mconnat les adnomes plans fort
potentiel dgnratif. Le temps de traitement des images est encore assez long. Cet
examen pourrait supplanter le LB dans les indications qui lui restent (102) et surtout
devenir le gold standard en matire de dpistage des CCR.
44
45
Echographie abdominale :
Sa sensibilit pour la dtection des mtastases atteint 94 % pour les lsions plus
de 2 cm et diminue ensuite avec la taille des lsions (107).
Elle est amliore par lutilisation de produits de contraste. Cet examen peut dceler
des mtastases pritonales, ovariennes ou ganglionnaires rtropritonales.
Lchographie peropratoire est plus sensible pour la dtection des mtastases
hpatiques que lchographie transparitale, la TDM ou la palpation peropratoire.
Tomodensitomtrie abdominale :
La TDM abdominale a une sensibilit de 73 % dans la dtection des mtastases
hpatiques, de 61 % pour la dtection de la tumeur, et de 26 % pour les
adnopathies. La TDM sous-estime souvent
lextension des mtastases extrahpatiques intra-abdominales, avec un taux de
faux ngatif dpassant 25 % (108).
Imagerie par rsonance magntique :
LIRM a une sensibilit voisine de la TDM dans la dtection des mtastases
hpatiques, et mme suprieure dans la localisation et la caractrisation de ces
lsions aprs injection de produit de contraste superparamagntique (109) . Elle
savre moins performante pour les mtastases extrahpatiques.
Radiographie thoracique :
Le clich thoracique reste lexamen de premire intention dans la dtection
des mtastases pulmonaires en raison de sa facilit de ralisation. Sa fiabilit est
infrieure lexamen TDM.
46
Tomodensitomtrie thoracique
La TDM thoracique complte le clich radiologique standard en cas de doute
sur une localisation secondaire pulmonaire. Ces mtastases se prsentent
typiquement comme des formations nodulaires bien limites, sans calcifications,
avec un centre parfois hypodense. Cet examen est indispensable si leur rsection est
envisage. La TDM est un examen reproductible et comparatif intressant dans le
suivi, sous traitement, ou aprs chirurgie de mtastases pulmonaires.
mtastases
crbrales
synchrones
sont
extrmement
rares.
Leur
47
48
2-Moyens biologiques.
lhmoccult.
Le test Hmoccult est un moyen de dpistage simple,
coteux. Lorsque le test Hmoccult est ralis sans rgime alimentaire et lu sans
rhydratation, le taux de positivit dans une population de plus de 50 ans est en
moyenne de 2 %. Il a une spcificit de 98 99 % et une valeur prdictive positive
voisine de 10 % pour un cancer et 30 % pour un adnome (112).
Marqueurs tumoraux.
Ils ne sont ni sensibles ni spcifiques pour le diagnostic de ladnocarcinome
colique. Ils ont un intrt dans certains adnocarcinomes peu diffrencis atteignant
conjointement lovaire et le clon sigmode sans que les autres investigations
naient pu prciser lorgane initialement atteint. Ils reprsentent plutt un outil de
dpistage prcoce des rcidives, et dvaluation de la rponse aux traitements. Le
taux dACE propratoire est inconstamment augment, notamment dans les
tumeurs peu diffrencies ou de petite taille. Une augmentation au-del de 20
ng/mL est vocatrice dune maladie volue ou mtastatique. Elle est associe un
taux de rcidive postopratoire plus lev et reprsente, stade gal, un facteur de
pronostic pjoratif (113). Le dosage du CA 19-9 a peu dintrt pratique dmontr
49
1- Technique de prparation :
La fixation soppose la dshydratation prmature des cellules et surtout
la putrfaction des tissus.
Les fixateurs utiliss sont :
Le liquide de Bouin
Cest un fixateur mlang compos de :
- solution aqueuse sature dacide picrique : 75 ml.
- Formol du commerce : 25 ml.
- Acide actique glacial : 5 ml.
Ce fixateur est de moins en moins utilis puisquil dnature les tissus, lacide
picrique casse les molcules dADN et ces cassures modifient artificiellement la
longueur des microsatellites, simulant des erreurs de rplication RER. Une fausse
interprtation positive du test RER est alors possible avec les consquences vaines et
coteuses que cela entrane en provoquant indment une recherche de mutation
constitutionnelle.
La solution aqueuse daldhyde formique 10 %.
Elle correspond en fait au mlange de 1 volume dune solution mre
industrielle appele improprement formol pur (qui est 40 %) dans 9
volumes deau du robinet.
50
AFA
Il correspond un mlange fait de :
-5 % Acide actique.
-40% Ethanol.
-5 % Formaldhyde.
- 40 % deau.
Actuellement, il est considr comme le fixateur de rfrence.
La dure de la fixation dpendra de la taille du prlvement 5 12 heures
pour une petite biopsie et 24 heures pour une pice opratoire .Elle ne devrait pas
excder les dlais requis pour une tude histologique correcte et pour ne pas
interfrer avec les marqueurs immunohistochimiques.
Quel que soit le fixateur utilis, la fixation doit tre prcoce, dans un volume
de fixateur suffisant (au moins 10 fois le volume de la pice) et dans un rcipient
assez grand pour ne pas dformer le prlvement.
Les prlvements seront inclus en paraffine aprs une tape denrobage
pralable par passage de chaque prlvement dans une srie de solvants organiques
qui le dshydratent et dissolvent les graisses figures intratissulaires permettant
limprgnation de la paraffine dans le tissu.
Les prlvements seront coups grce un microtome comportant un rasoir.
Ainsi des coupes de 4 5 microns dpaisseur sont obtenues. Cette paisseur
permet aux rayons lumineux du microscope de traverser le prlvement et dviter
les superpositions cellulaires. La coupe est ensuite tale sur lames de verre.
51
2- Etude cytologique.
Les talements cytologiques concernent :
Ponction laiguille fine guide sous chographie ou choendoscopie dun
ganglion ou dune masse en cas de mtastases hpatiques ou une carcinose
pritonale.
Liquide dpanchement : ascite, pleursie ou autres la recherche de cellules
noplasiques.
Lexamen cytologique se fait aprs coloration des cellules par diffrentes
colorations en fonction des fixateurs utilises et des affinits des cytopathologistes ;
coloration de May Grunwald Giemsa , coloration de Papanicolaou, coloration de
Harris Schorr. Des marquages immunocytochimiques peuvent tre galement
pratiqus.
52
3- Etude histologique.
a- Type de Prlvements.
Il peut sagir de prlvements biopsiques ou de pices opratoires.
Biopsies.
- Biopsie sous endoscopie.
Elle est guide par endoscopie et prsente un intrt capital dans le diagnostic
des CCR. Linterprtation de cette biopsie ncessite une orientation correcte des
prlvements qui de prfrable lors de linclusion, soient
53
Par la suite ;
-Il faut
totale,
gauche, colon
sigmode, rectum).
- les dimensions ; hauteur, largeur, paisseur (mesure au point dextension
maximum).
- lextension par rapport la circonfrence au 1/4,1/2 ,3/4 ou 4 /4 : tranche
de section la plus proche de la marge circonfrentielle.
- les marges longitudinales mesures le long du tube, cest--dire la marge
proximale et la marge distale quand la pice est oriente ou la distance entre un
pole de la tumeur et la tranche de section la plus proche quand la pice nest pas
oriente.
- laspect de la tumeur ; bourgeonnant, ulcrant, infiltrant, plan.
- Dcrire les autres lsions associes ; ulcration, fistule, stnose, congestion,
perforation.
- Prciser si prsence de nodules piploiques et les prlever.Lexamen
histologique de qualit ncessite au minimum trois plans de coupe sur la tumeur.
54
55
b- Aspect macroscopique.
Laspect macroscopique est trs variable et dpend de la phase de
tumorogense au cours de laquelle le diagnostic a t port.
- Les lsions de petite taille (1-2 cm) apparaissent habituellement rouges,
granuleuses, et rappellent les lsions adnomateuses. Leur consistance est variable
selon les proportions de carcinome, dadnomes, de stroma desmoplastique. Avec
lextension du cancer, la lsion est ferme, plus ple.
- Les lsions plus larges peuvent prsenter trois aspects :
1- Exophytique (surtout dans le ccum et le colon droit ascendant) causant
des phnomnes obstructifs.
2-
Les
adnocarcinomes
du
transverse
et
du
colon
gauche
sont
56
57
58
que
pour
les
adnocarcinomes
coliques
le
risque
de
rcidive
59
60
polypes
hyperplasiques, prsence
de
rsidus
adnomateux
pri-
61
4-Ltude histochimique.
Cette technique a pour but de rvler sur coupes histologiques la prsence de
certains corps moyennant diffrentes ractions chimiques qui seront rvles par
des colorations spciales. Actuellement, elle est trs rarement utilise.
Les colorations les plus utilises en matire de CCR sont :
- Le PAS (periodic acid sciff) et le bleu Alcian.
- Largentation selon Grimlius.
- La coloration de Fontana.
5-L immunohistochimie.
Limmunohistochimie consiste mettre en vidence divers constituants
cellulaires et tissulaires ayant les proprits dun antigne, grce des anticorps
spcifiques.
Ces
anticorps
sont
obtenus
soit
par
immunisation
dun
animal
(isothiocynate
de
fluorescine,
rhodamine),
ou
des
enzymes
62
63
score
suprieur
10%
est
considr
comme
le
meilleur
signe
64
65
Cette tude IHC oriente la technique de squenage de lADN, ainsi une fois
quune extinction nuclaire est dtecte par limmunohistochimie au niveau dun
des gnes de rparation de lADN, ceci oriente vers laltration gntique pour un
squenage cibl.
diagnostic des CCR, mais aussi une place importante dans le pronostic, la
thrapeutique et la prvention. Ainsi ltude du gnotype est une des stratgies pour
identifier les malades ayant une prdisposition gntique, afin de mettre en uvre
les modalits de surveillance et de traitement les plus adaptes et de proposer ,
eux mmes et leurs familles un conseil gntique efficace.
Les avances les plus rcentes de la cytogntique molculaire concernent la
possibilit de rechercher des dsordres gnomiques non plus directement par
lobservation chromosomique mais par lutilisation directe de lADN brut lors de
techniques dhybridation gnomique comparative (CGH) parmi lesquelles, la microCGH, utilisant un support depuces ADN, jouera trs certainement un rle majeur.
66
LA FISH :
Ds le dbut des annes 90, les cytognticiens ont dcouvert de nouveaux
outils de la biologie molculaire reprsents par les sondes (figure4). Ces dernires
sont des fragments dacide nuclique spcifiques de rgions chromosomiques
particulires et peuvent tre manipules, amplifies et surtout marques pour
permettre leur localisation aprs hybridation in situ sur des chromosomes prpars
de faon classique., la simplification de la mthode est venue par leur marquage en
fluorescence, do le terme dhybridation in situ fluorescente ou FISH (Fluorescence
In Situ Hybridisation) qui qualifie cette La FISH permet donc maintenant de
diagnostiquer des anomalies infra-microscopiques et ouvre ainsi la voie la
gntique molculaire qui, dans les rgions impliques, va rechercher le ou les
gnes dont la perte ou la duplication sont ventuellement responsables du
phnotype anormal.
67
avec
une
enzyme
appele
reverse-transcriptase
Le
produit
7.
68
La p53.
La mthode la plus utilise est lanalyse de lADN par PCR-SSCP (Single Strand
Conformation Polymorphism).
Les rgions tudies sont gnralement les rgions centrales de la molcule
ce qui, par dfinition, ne permet pas la dtection des mutations qui sigent aux
extrmits. Les mutations les plus frquentes sont dcrites dans les exons 5 8
Les sries, qui ont compar les rsultats obtenus en immunohistochimie et par
analyse de lADN montrent quil nexiste pas de paralllisme strict entre la prsence
et
labsence
dune
mutation
sur
le
gne
et
la
prsence
ou
labsence
dimmunoractivit p53 des cellules tumorales avec des taux de concordance entre
les deux mthodes variant entre 53 % et 74 %.
Cependant, limmunohistochimie a lavantage dtre rapide, facilement
utilisable en routine et la combinaison de limmunohistochimie et les mthodes de
la cytogntique notamment lanalyse de lADN par PCR reprsente un outil
intressant car cest le seul moyen de prouver que la mutation de p53 dcele par le
squenage de lADN affecte le taux de protine.
69
70
71
Lymphomes
Lymphome de type Malt
Lymphome du manteau
Lymphome diffus grandes cellules B
Lymphome de Burkitt
Lymphome de Burkitt atypique
Autres
Tumeurs secondaires
ASPECTS ANATOMOPATHOLOGIQUES.
Les diffrentes entits des CCR.
Selon la classification de lOMS 2000, il existe diffrentes entits dont laspect
macroscopique et microscopique est propre chaque type.
Les tumeurs pithliales sont les plus frquentes alors que les tumeurs non
pithliales (tumeurs conjonctives et lymphomes) sont beaucoup plus rares.
Tumeurs pithliales.
Adnocarcinome lieberkhnien.
Le cancer colique usuel est de reconnaissance aise, des lsions
moyennement diffrencies (60%) aux lsions bien diffrencies (25%). Cest une
prolifration tumorale qui envahit la sous muqueuse. Les glandes larges,
irrgulires, sont tapisses de cellules cylindriques hautes, allonges, au rapport
nucloplasmique lev et lactivit mitotique importante, avec
ou sans bordure
strie. Dans la plupart des cas, il nexiste pas de diffrence histologique entre la
portion superficielle et sa portion profonde infiltrante. Au front dextension, les
lsions sont moins diffrencies. Il existe assez souvent une lsion adnomateuse
associe.
72
73
74
Adnocarcinome mucineux.
Bien des carcinomes usuels contiennent une composante mucineuse focale ;
lorsque celle-ci dpasse 50%, il sagit dun adnocarcinome de type collode avec
de larges flaques de mucus avec des cellules cylindriques hautes, et lots de cellules
dans les flaques de mucus. Ces lsions ont peu de stroma et apparaissent
macroscopiquement glatineuses.
75
Figure 7 :HESx200:Carcinome
HESx400 :Cellulestumorales
cellules indpendantes en
bague chtons
76
77
78
contingent
daspect endocrinode.
Lvolution est agressive, mtastatique avec des permations lymphatiques et
frquemment des masses pritonales.
Lymphomes.
Ils reprsentent 1 4% des de toutes les tumeurs malignes gastrointestinales.
79
Lymphome de Malt :
Cest le plus frquent. Il est de faible degr de malignit, dvolution
indolente. Les caractres histologiques sont strotyps, associant une infiltration
du chorion par des cellules lymphodes de petite taille, des lsions
lymphopithliales et une hyperplasie lymphode folliculaire.
Ltude immunohistochimique dmontre le phnotype B (CD20+, CD79+) de la
population tumorale. Les anomalies cytogntiques les plus frquentes sont la
trisomie 3 et la translocation t (11 ; 18).
Lymphome du manteau :
Il se prsente comme de multiples polypes sous muqueux de la paroi colique
(polypose lymphomateuse multiple).
La prolifration lymphomateuse est darchitecture diffuse, avec parfois des centres
germinatifs rsiduels. Les cellules lymphomateuses sont positives aux marqueurs
CD20+, CD 79a+, CD5+, CD43+ , la cycline D1+ et CD10-.
La biologie molculaire montre un rarrangement frquent du gne Bcl-1 du une
translocation t (11 ; 14) et accompagn de lhyperexpression de la cycline D1.
Lymphome B diffus grandes cellules.
La tumeur est constitue de cellules de grande taille, de type centroblastique
ou rarement immunoblastique avec de nombreuses mitoses.Les caractres
immunohistochimiques sont les mmes que ceux des lymphomes de type MALT
petites cellules.
80
Lymphome de Burkitt :
Il sagit de tumeur ou ulcration stnosante ou non. Les caractres
histologiques et immunohistochimiques sont identiques ceux de localisation
ganglionnaire. Cest infiltration monotone par des cellules de taille moyenne dont
les noyaux contiennent plusieurs nucloles centraux, associes de nombreux
macrophages corps tingibles responsables de laspect caractristique en ciel
toil. Les cellules tumorales expriment une IgM, CD20 et le plus souvent CD10.
Lindice de prolifration est trs lev, proche de 100%.On retrouve un
rarrangement clonal du gne de la chane lourde Ig et une translocation impliquant
loncogne c-myc t (8,14), t (2,8) ou t (8,22).
Tumeurs msenchymateuses :
Leiomyosarcome :
Il atteint deux fois plus le colon que le rectum.
Tumeurs stromales TS :
La localisation colorectale prsente moins de 10 % des tumeurs stromales
digestives.
81
Macroscopie :
La taille est varie, allant de quelques millimtres plus de 40 cm de
diamtre. La plupart sont situes dans lpaisseur de la paroi digestive et forment
plus rarement une masse polypode dans la lumire. Ces aspects exophytiques et
endophytiques peuvent tre associs, ralisant un aspect en sablier. Elles sont
gnralement bien limites sans tre encapsules avec une
surface lisse, plus ou moins bossele. A la coupe, elles apparaissent
composes dun tissu encphalode souvent parcouru dun lacis vasculaire distinct.
Une ulcration muqueuse est frquente, de mme que des remaniements
hmorragiques, ncrotiques ou kystiques, surtout si la tumeur est de grande taille.
En microscopie optique :
Laspect des cellules qui composent les TS est vari. En majorit, il sagit de
cellules fusiformes et de cellules rondes ou polygonales dites pithliodes. On peut
rencontrer des cellules en bague chaton, des cellules plasmocytodes, des cellules
granuleuses, ou encore des cellules multinucles. Le stroma est souvent grle,
parcouru de nombreux vaisseaux sanguins. Il est parfois hyalin, hmorragique,
abondant et myxode. Des globules ou serpentins osinophiles intercellulaires,
colors par le ractif de Schiff (PAS) peuvent y tre nots.
Larchitecture peut tre fascicule, storiforme, palissadique, en tourbillons,
alvolaires, en lobules ou lots,endocrinode ou diffuse. Les remaniements sont
dautant
plus
frquents
que
la
tumeur
est
volumineuse
hmorragie,
pseudokystisation, ncrose.
82
Limmunohistochimie.
Lexpression de CD 117 (c-kit) et de CD 34
et labsence de marquage
83
Micro
Il existe un plomorphisme cellulaire fait de cellules sarcomatodes ou
carcinomatodes. Les mlanomes anorectaux sont pigments dans la majorit des
cas, nanmoins dans 16-53 % des cas, ils sont achromiques.
La classification des mlanomes adopte par AJCC The American Joint Cancer
Committee sest inspire de lindex de Breslow des mlanomes cutans.
84
A- Facteurs cliniques.
1. lge.
Lge est un facteur indpendant de mauvais pronostic pour le cancer du
colon.
Les tumeurs des sujets jeunes (dlai du diagnostic, grande proportion de colites
ulcres, proportion accrue de tumeurs mucineuses et cellules en bague chaton)
et des sujets trs gs sont de trs mauvais pronostic, puisque par rapport aux
malades de moins de 60 ans, le risque de mortalit spcifique ajust sur le stade de
diagnostic est de 30 % suprieur pour les malades gs de 60 74 ans, et est
multipli par 2,2 aprs 74 ans.
2. le sexe.
Le pronostic est significativement meilleur chez les femmes que chez
les hommes.
85
3. le niveau socio-conomique :
Le pronostic pjoratif du faible niveau socioconomique est observ dans
diffrents pays du monde. Il existe aux tats-Unis une augmentation rsiduelle du
risque de dcs de 20 % chez les Noirs par rapport aux Blancs, aprs ajustement sur
le stade diagnostique et le niveau des revenus.
4. le site anatomique :
Il existe des controverses quant au site anatomique des CCR, les lsions du
colon gauche seraient dvolution plus favorable, alors que les lsions coliques
sigmodiennes et du rectum seraient pour dautres plus graves.
5. les complications des CCR :
Parmi les complications du CCR, la perforation colique est un facteur pjoratif
indpendant en analyse multivarie.
B- Facteurs biologiques :
Marqueur srique ACE.
Un taux srique de lACE suprieur 5 ng/mL en propratoire est plus
frquemment associ une extension paritale marque, unenvahissement
lymphatique ou veineux, et des mtastasesganglionnaires ou hpatiques.
C- Facteurs histologiques :
le stade dextension.
Plusieurs classifications ont t proposes pour apprcier ltendue de la
prolifration tumorale par rapport aux diffrents plans de la paroi colique ou rectale
et pour prciser lenvahissement locorgional.
86
Classification de Dukes.
Propose par Dukes en 1932 pour les cancers du rectum.
Elle diffrencie 3 stades :
- Stade A : les tumeurs limites la paroi.
- Stade B : les tumeurs tendues au-del de la paroi mais sans envahissement
ganglionnaire.
- Stade C : les tumeurs avec envahissement ganglionnaire quel que soit
lenvahissement parital.
Cependant, le stade B est htrogne dans le degr dextension pricolique, et le
stade C ne tient compte ni du nombre ni du sige des ganglions envahis.
Classification TNM.
La classification actuelle, publie en 2002, est applicable depuis janvier 2003.
- Classification TNM de lUnion internationale contre le cancer pour le cancer du
clon (cinquime dition)Tumeur primitive (T)
Tis Carcinome in situ : tumeur intrapithliale ou envahissant la lamina propria
(intramuqueuse) sans extension la sous-muqueuse travers la muscularis
mucosae.
T1 Tumeur envahissant la sous-muqueuse sans la dpasser.
T2 Tumeur envahissant la musculeuse sans la dpasser.
T3 Tumeur envahissant travers la sous-muqueuse la sous sreuse sans
atteindre le revtement msothlial et le tissu pricolique non pritonalis.
T4 Tumeur perforant le pritoine viscral et/ou envahissant les organes de
Voisinage.
87
Mtastases (M)
M0 Absence de mtastase
M1 Prsence de mtastases (latteinte des ganglions iliaques externes ou iliaques
communs est considre comme M1)
Mx Statut mtastatique inconnu.
- Les quivalences entre les diffrentes classifications sont mentionnes dans le
tableau suivant :
Tableau 3. Equivalences entre les diffrentes classifications des CCR.
88
89
La qualit de lexrse.
L'tude des tranches de section proximale, distale et latrale doit faire l'objet
d'une attention particulire. Une marge de scurit suffisante est le garant du
caractre complet de la rsection chirurgicale.
-Tranche de section chirurgicale distale :
La mesure en centimtres de la marge distale pose un problme de
reproductibilit selon la technique employe. Une marge de scurit mesure en
peropratoire,avant section, diminue de 50 % sur une pice fixe non tire, et de
10 % sur une pice fixe tire. Il est actuellement admis qu'une marge de 2,5 cm
(pice fixe non tire), soit 5 cm en peropratoire avant section, est suffisante
(119).
- Marge circonfrentielle :
La marge circonfrentielle ou latrale ou radiaire ou clearance chirurgicale se
dfinit comme la mesure en millimtres de la distance existant entre la zone
d'extension maximum de la tumeur et la surface pritonale (sreuse). Le cancer
colique, tout comme le cancer rectal, doit faire l'objet d'un contrle histologique de
la marge circonfrentielle. Ce point particulier est pourtant exceptionnellement
soulign dans la littrature et il n'est pas prcis si, par analogie avec le cancer
rectal, on peut considrer qu'il y a envahissement tumoral de la marge
circonfrentielle si cette distance est infrieure ou gale 1 mm.
90
Le rsidu tumoral.
Le pronostic d'un cancer colique rsqu dpend avant tout de la maladie
rsiduelle (R) aprs chirurgie. L'valuation de la maladie rsiduelle aprs traitement
ncessite une troite collaboration entre le chirurgien et le pathologiste. A la fin de
l'intervention, le chirurgien doit explicitement mentionner la prsence de mtastases
distance et/ou de rsidus tumoraux macroscopiques. Il est souhaitable d'obtenir
une confirmation histologique extemporane en cas de doute macroscopique. En
l'absence de maladie rsiduelle mentionne par le chirurgien, le dernier mot revient
au pathologiste. Seules les pices limites proximale, distale et latrale saines sont
classes R0 et les exrses considres potentiellement curatives .La valeur
pronostique du stade anatomoclinique a t tablie et valide par de larges sries.
Les autres facteurs histopronostiques :
- Diffrenciation tumorale :
Par convention, dans l'valuation histo-pathologique, la diffrenciation
tumorale et le grade de la tumeur sont prciss. Les donnes du Registre des
Cancers Digestifs de Cte d'Or indiquent que les carcinomes mucineux (collodes) et
les carcinomes indiffrencis ont 10 ans un pourcentage de survie similaire (14 %).
Ce pourcentage est infrieur celui des adnocarcinomes bien et moyennement
diffrencis (23 %). En analyse multivarie, la diffrenciation tumorale n'a cependant
pas de valeur pronostique indpendante de l'extension tumorale.
91
- Grade tumoral.
La dtermination du grade est apparue, par ailleurs, peu reproductible dans
les cancers coliques : dans plus de 90 % des cas, plus d'un degr de diffrenciation
est observ. Sa valeur pronostique est donc limite. Les rcentes tentatives pour
amliorer cette gradation tumorale ont pris en compte les caractristiques
spcifiques de diffrenciation des cellules cancreuses mais les tudes concernant
les colorations des mucines ou le marquage des antignes des cellules cylindriques
n'ont pas apport de rsultats probants. Il en est de mme des travaux portant sur
le potentiel volutif des carcinomes coliques riches en cellules endocrines
(chromogranine A positives) dont les conclusions sont ce jour discordantes.
-Type d'invasion paritale.
Plusieurs auteurs ont montr que les cancers prsentant une extension dans
la paroi sous forme de prolongements tumoraux irrguliers ou de nodules
dissmins taient plus agressifs que ceux ayant une extension rectiligne en
continuit avec le front d'invasion tumorale. Le caractre trop subjectif de ce critre
ne permet pas sa prise en compte en pratique journalire.
-Invasion veineuse.
Seul l'envahissement des veines extra-murales ayant une couche musculeuse
continue doit tre considr. Ce paramtre n'est pas un facteur de pronostic
indpendant en analyse multivarie mme si plusieurs travaux ont confirm le rle
de l'invasion veineuse comme facteur prdictif de mtastases hpatiques.
92
93
Mutations somatiques.
P53.
La valeur pronostique pjorative des mutations du gne TP53 est controverse
elle a t trouve indpendante en analyse multivarie des autres facteurs
pronostiques, notamment du stade tumoral, dans certaines tudes , mais non dans
dautres , certaines montrant mme un pronostic meilleur en cas de mutations de
TP53
Instabilit microsatellitaire (MSI+=RER).
Kim et al. ont montr sur 137 cancers colorectaux survenant en dehors d'un
contexte familial que 13 % prsentaient un phnotype RER+. Il existait une troite
corrlation entre cette anomalie et la localisation du cancer ; 94 % des cancers RER+
dans cette srie taient situs en amont de l'angle colique gauche. Il existait en
outre des caractristiques histologiques significativement plus frquentes dans les
cancers RER+ : ce sont, en effet, des tumeurs peu diffrencies productrices de
mucines et prsentant une raction lymphocytaire importante au niveau du stroma.
Sur le plan pronostique, cette anomalie semble tre favorable : deux sries tudiant
la survie des malades en fonction de la prsence d'une instabilit de l'ADN tumoral
ont montr que les malades dont la tumeur prsentait le phnotype RER+ avait un
meilleur pronostic.
Kochlar et al. ont confirm le pourcentage faible de tumeurs au stade D de Dukes
prsentant une instabilit microsatellite (2,5 %) (dans l'tude de Thibodau, ce
pourcentage est de 15 % pour les tumeurs au stade B).
94
Pertes allliques.
Les bras chromosomiques les plus frquemment dlts dans les CCR sont les
bras 17p, 18q, 5q, 8p et 22q sur lesquels ont t identifis ou non des gnes
suppresseurs de tumeur.
Le dsquilibre alllique sobserve ds les stades prcoces de la cancrogense
colorectale : des pertes chromosomiques sont ainsi dtectables ds le stade
dadnome prcoce (< 3 mm) dans plus de 90 % des cas. Il existe un tempo dans
la survenue de ces pertes allliques : la LOH 5q survient abruptement
la transition entre lpithlium colique normal et ladnome, suivie par la LOH 17p
la transition adnome-CCR, indiquant un rle essentiel de ces pertes allliques
dans la progression tumorale . Le dsquilibre alllique crot ensuite sensiblement
avec le stade tumoral, qualitativement (perte prcoce de 5q, plus tardive de 17p et
18q) et quantitativement (nombre de bras chromosomiques perdus).
La perte de certains bras chromosomiques est ainsi considre par plusieurs
auteurs comme tant un facteur pronostique pjoratif, notamment celle des bras 8p,
17p et 18q.
95
96
ETUDE PRATIQUE
97
I-Matriel et mthodes :
Cest une tude rtrospective stendant de Janvier 2004 au mois dAot 2007.
A)- Matriel :
1) - Patients.
Etaient inclus dans ltude 131 patients atteints dun cancer colorectal
diagnostiqu par tude anatomopathologique au laboratoire danatomie et de
cytologie pathologique du CHU HASSAN II de FES.
2) - Donnes individuelles des patients.
Pour chaque patient, on dispose dune fiche dexploitation regroupant 16
items
concernant
les
aspects
dmographiques,
cliniques,
paracliniques,
histologiques et immunohistochimiques.
Nous avons recueilli les donnes partir des dossiers mdicaux des services de
chirurgie viscrale et du service de gastroentrologie du CHU HASSAN II de FES.
a) - Donnes dmographiques :
lge au moment du diagnostic.
le sexe.
b) - Donnes cliniques :
Les facteurs de risque :
- Adnomes.
- Maladie hrditaire familiale.
- Maladie inflammatoire chronique intestinale (MICI).
- Cancer.
98
99
le sige de la tumeur :
- colon droit.
- Colon gauche.
- Colon transverse.
- Sigmode.
- Rectum.
la recherche dune autre localisation.
laspect macroscopique :
- Ulcro-bourgeonnant.
- Infiltrant.
- Polypode.
La nature histologique :
- Adnocarcinome liberhkunien.
- Adnocarcinome collode muqueux.
- Carcinome indiffrenci.
- Carcinome cellules en bague chtons.
- Lymphome malin non hodgkinien LMNH.
- Mlanome.
- Tumeur stromale.
- Sarcome.
les limites de rsection chirurgicales latrales et circonfrentielle.
la classification TNM.
100
B)- Mthodes :
1) - Prise en charge macroscopique :
La prise en charge macroscopique des prlvements reus au sein de notre
service danatomie et de cytologie pathologique dpend du type du prlvement.
Les biopsies :
- Le nombre est compt et leur topographie est note.
- leur diamtre est mesur.
- enfin inclus en totalit sur leur face latrale.
Les pices opratoires :
- Dabord le type dexrse chirurgicale est prcis.
- La pice est oriente.
- Les dimensions de la pice dexrse sont mesures ainsi que les autres
segments digestifs (longueur, circonfrence).
- La pice est ouverte ensuite longitudinalement au niveau de la partie
antimsocolique.
- Pour la tumeur on prcise ;
Le sige, les dimensions, lextension par rapport la circonfrence, les limites de
rsection latrales et circonfrentielle.
- Des prlvements sont effectus au moins 3 au niveau de la tumeur
perpendiculairement la paroi colique, des coupes prenant la tumeur et la paroi
101
Figure 9. Pice de rsection ilocolique de15x4 cm, comporte une tumeur ulcrobourgeonnante de 6x4x2cm, situe 2 et 7 cm des limites latrales et 0,1 cm de la
limite circonfrentielle. Lsion associe : diverticulose colique.
102
portion
intra-pritonale
du
rectum
(haut
rectum
oucharnire
rectosigmodienne)
- de la portion sous-pritonale du rectum (moyen et bas rectum)
103
- Les diagnostics de nos 131 cas ont repos sur ltude histologique des
biopsies ou des pices opratoires.
- Les prlvements sont dabord fixs dans un fixateur (Formol 10% ou
liquide de Bouin).
- La fixation dpend de la taille du prlvement 5-12 heures pour les biopsies
et 24 heures pour les pices opratoires.
- Les prlvements sont ensuite inclus en paraffine, coups grce un
microtome en coupes fines de 5 microns dpaisseur et tals sur des lames de
verres.
- Le tissu est color laide de colorants basiques tels que lhmatoxyline qui
colore les noyaux en bleu ou en noir, et de colorants acides teintant le cytoplasme
en rose ou en rouge tel losine. Le safran colore le chorion en jaune.
- La coupe ainsi colore est protge dfinitivement par une lamelle de verre
colle laide dun produit synthtique transparent.
3)- Immunohistochimie :
Cette technique se fait sur les blocs de paraffine et passe par plusieurs tapes :
1- la prparation la technique (dparaffinage) :
le passage ltuve (37) pendant 1 nuit.
Tolune (2bains) ; 5-10 min chacun.
Alcool absolu (3bains) ; 5-10 min chacun.
Rinage leau courante ; 10 min.
104
2- Technique :
Egoutter les lames.
Passage dans H2O2 0,4% ; 15 min.
Rinage leau courante ; 10 min.
Passage dans le Tampon citrate bouillant PH=6,5 ; 5 min.
Rinage leau courante.
Rinage avec PBS (1bain) ; 5 min.
Egoutter les lames et entourer les fragments par le PAPO-PEN.
Mettre le bloquant sur le fragment ; 15 min.
Disposer les lames dans une chambre strile.
Enlever le surplus du bloquent en secouant.
Application de lanticorps I et le graver sur la lame ; 1h20min.
Couvrir les lames pour quelles ne schent pas.
Egoutter un peu les lames, les mettre dans un panier .
Rinage dans du PBS (2bains); 5 min chacun.
Application de lanticorps II ; 30 min.
Couvrir les lames pour quelles ne schent pas.
Rinage dans du PBS (2bains) ; 5 min chacun.
Application de la peroxydase.
Rinage dans du PBS (2bains) ; 5 min chacun.
Egoutter les lames.
Application sur chaque lame de 2 gouttes de substrat chromogne ;
10-15 min.
Rinage leau courante.
Egoutter les lames.
Application de lhmatoxyline ; 2 min.
105
106
II RESULTATS ET DISCUSSION:
A- ANALYSE DESCRIPTIVE
1) Frquence des CCR durant les annes 2004 2007
Notre tude rtrospective a concern 131 cas de cancers colorectaux durant 4
ans de janvier 2004 au mois dAot 2007.
Ltude pidmiologique a t ralise grce au logiciel Epi-info version 2007.
Durant la priode dtude, on note une nette augmentation des taux de cancers
colorectaux allant de 22 cas en 2004 soit 16,8% 33 cas jusquau mois dAot 2007
soit 25,2% et 40% la fin de 2007. Ce diagramme ci-dessous illustre ces donnes.
42%
37%
frequence
32%
26%
21%
16%
11%
5%
0%
2004
2005
2006
2007
107
Ces donnes concordent avec les donnes dune tude pidmiologique mene
linstitut doncologie de Rabat durant la priode 1985-2002, qui a rapport 9582
cas de CCR soit 40,3 % des cancers digestifs occupant le premier rang de ces
derniers (uniquement 1901 de cancers gastriques diagnostiqus durant la mme
priode soit 24,8%) et le deuxime rang aprs les cancers gyncologiques.
En France, cest le cancer digestif le plus frquent, reprsente prs de 15% de
lensemble des cancers (1).
Nombre
Frquence (%)
Colon
60
46,8
Rectum
71
54,2
131
100,0
Total
Dans notre srie, les cancers du rectum sont les plus frquents reprsentent 54,2%
des CCR contre 46,8 % des cancers coliques.
Ce nest pas le cas dans les pays industrialiss, puisque le cancer du rectum est en
deuxime position par rapport au cancer du colon et ne prsente que 30 40% des
CCR.
108
60
frequence
50
40
30
20
10
0
inf 30ans
30-50ans
sup 50ans
age
109
3
21,4
Rectum
11
78,6
Total
14
100,0
5,4*
15,7*
11,1*
30-50
20
27
47
42,6
57,4
35,7*
38,6*
37,3*
33
32
65
50,8
49,2
58,9*
45,7*
>50
%
%
Colon
100,0
100,0
51,6*
58,9 % des cancers du colon sont prsents chez des sujets de plus de 50 ans.
Selon notre tude, le cancer du rectum est plus frquent chez le sujet jeune
avec 15,7% chez des sujets de moins de 30 ans et 38,6% chez des sujets entre 3050 ans soit 54,3% de cancer du rectum chez des sujets moins de 50ans.
Chez les sujets au del de 50 ans, les incidences des cancers du colon et du
rectum se rapprochent avec des pourcentages respectifs de 50,8 % et 49,2%.
Une tude pidmiologique mene aux USA (123) entre 1998-2001 sur
542 149 patients atteints de CCR est rsume dans le tableau ci-dessous.
110
< 50 ans
Colon %
USA
> 50 ans
Notre USA
srie
63
(26477)
Notre
srie
37
(23)
73,8
50,8
(369002)
(33)
Rectum %
USA
Notre USA
srie
37
(15540)
Notre
srie
63
(38)
26,2
49,2
(131130)
(32)
Total
100
100
( ) Les effectifs.
111
Bien que leffectif de notre srie a une faible puissance, nos rsultats
pidmiologiques rvlent des particularits pidmiologiques propres et quil
faudrait valider en investissant dans des tudes pidmiologiques, gntiques et
environnementales plus largies.
On ne peut pas mettre nos rsultats uniquement sur le compte de lge jeune
de la population gnrale parce que selon le dernier recensement des donnes
dmographiques du Maroc de 2004, la population jeune est de 50% avec une
augmentation de la tranche dge au del de 60ans et des chiffres qui approchent la
population mondiale.
3)- Rpartition des CCR selon le sexe
M
F
Dans notre srie, 52,3% des CCR sont des femmes contre 47,7% dhommes.
On note ainsi une prdominance fminine alors que dans la littrature une lgre
prdominance masculine est rapporte avec un sex. ratio de 1,5 (4).
112
Colon
32
36
47,1
52,9
53,3*
51,4
28
34
45,2
54,8
46,7
48,6
60
70
46,2
53,8
100,0
100,0
Total
Rectum
113
Tableau 9.Cancer du colon. Comparaison de la rpartition par sexe avec les autres
pays, 2004
Incidence standardise
Canada
34,8
29,9
43,7
33,8
31,3
16,9
Algrie (Stif)
4,6
4,3
3,8
3,7
Marcoc (Casablanca)
3,8
2,6
46,7
53,3
Notre srie
(incidence brute)
La rpartition selon le sexe dans le cancer du colon est comparable dans les
trois pays du Maghreb (Maroc, Tunisie et Algrie) alors quelle reste plus faible par
rapport aux pays industrialiss avec une prdominance masculine, par contre dans
notre srie on remarque une prdominance fminine.
114
Canada
34
6,7
19,8
11,6
Japon
27,4
11,9
20,2
8,7
Algrie (Stif)
4,6
4,3
3,7
3,3
Marcoc (Casablanca)
2,8
3,1
48,6
51,4
Notre srie
(incidence brute)
115
21.4
21.4
12.2
12.2
9.9
9.9
2.3
2.3
R
R
CD
CD
SS
CG
CG
CT
CT
CG : colon gauche
CD : colon droit
S : sigmode
CT : colon transverse
Les cancers colorectaux sont surtout situs au niveau du rectosigmode avec une
rpartition de :
50
% rectosigmode
30
% colon droit
13
% colon gauche
Dans
7 % colon transverse
notre
srie
cette
rpartition
est
respecte
avec une
localisation
Nombre
<3
79
62,2
3-6
24
18,9
>6
24
18,9
127
100,0
Total
Dans plus de 60% des cas, le diagnostic se fait dans les 3 mois suivant la
symptomatologie clinique.
Ce qui concorde avec 3 tudes pidmiologiques (124) qui se sont intresses
interroger les patients sur les symptmes cliniques rvlant un CCR.
Le dlai moyen du diagnostic variait entre 2 mois et demi et 3 mois.
117
6)-Symptomatologie clinique
Pourcentage
52,7
16,8
13,7
9,9
6,1
0,8
r
pe
fo
ra
tio
ux
re
ou
e
he
ul
do
al
i
us
or
al
cl
oc
ct
m
tu
re
r
ar
di
sd
sd
sd
sd
118
Frquence
Biopsie
Pice
de
Pourcentage
82
62,6
49
37,4
rsection
chirurgicale
119
Nombre de cas
ATCD de Kc
PAF
Sd HNPCC
PGZ
MICI i
ADENOME
Total des CaCR
13
119
CCR
ont
un
antcdent
personnel
de
cancer
digestif
faits
121
taille
de
la
tumeur
tait
prcise
sur
le
compte
rendu
Nombre de cas
60
%
55
<2
7,3
>5
41
37,6
Total
109
100
122
55% des cas ont une taille comprise entre 2 et 5 cm, reprsents
essentiellement par les adnocarcinomes, les carcinomes collodes muqueux
et les lymphomes.
37,6% des CCR soit le tiers ont une taille au del de 5 cm,
reprsents par les adnocarcinomes, les mlanomes, les carcinomes
collodes muqueux enfin les lymphomes.
- Nos rsultats concernant la taille des CCR ne concordent pas avec les
dlais diagnostiques puisque lvolution des symptmes est souvent longue
et mconnue. Ce qui incite chercher si ces patients ont pu avoir des
consultations pralables pour justement la sensibilisation des mdecins pour
un bon examen clinique et un simple toucher rectal.
- Dans les pays industrialiss : les progrs de lendoscopie et de la
vidoendoscopie dans le sens du dpistage, les tumeurs sont diagnostiques
un stade prcoce parfois mme un stade asymptomatique.
123
F
P
UB
124
n
103
%
78,6
CCM
6,9
CBC
1,5
CI
3,8
LMNH
3,8
MELANOME
3,8
SARCOME
0,8
STROMALE
0,8
TOTAL
131
100
125
Les diagnostics ont t ports sur la technique HES dans la plupart des cas
sauf dans certaines entits qui ont ncessit une tude
immunohistochimique (IHC) pour la confirmation diagnostique rsumes
dans le tableau ci-dessous.
Tableau15. CCR ncessitant des marqueurs IHC.
Type histologique
Marqueur IHC
CI
Cytokratine
LMNH
CD20+/CD3-
Mlanomes
PS100
Sarcome
Ps100-/Cytokratine-
Tumeur stromale
CD117+/CD34+
126
127
B - CORRELATIONS STATISTIQUES
1)- Type histologique /Age
Tableau16. Corrlation entre type histologique/ge.
Histo
ADK
%
CBC
%
< 30
30-50
> 50
total
37
54
99
57,1
78,7
83,1
2,1
37,5
12,5
50
21,4
2,1
6,2
20
20
60
8,1
50
7,1
CCM
%
CI
%
7,1
37,4
50
54,5
78,6
2
1,6
8
6,3
2,1
4,6
20
40
40
Mlanome
60
40
Sarcome
100
0,8
LMNH
%
Stromale
%
7,1
0
0
4,3
3,1
2
6,4
2,1
1
100
3 ,1
0
0
0,8
2,1
total
14
47
65
126
128
129
F
M
sa
om
rc
NH
LM
CC
AD
histo
Une prdominance
130
CD
CG
CT
ADK
23
12
22,3
11,7
2,9
51
14
13,6
49,5
CBC
%
CCM
%
CI
%
LMNH
%
Mlanome
100
1
11,1
11,1
40
55,6
22,2
60
40
60
100
Sarcome
Stromale
13
71
16
total
25
S. sigmode.
131
<2
2-5
>5
TOTAL
ADK
47
32
85
CBC
CCM
CI
(cm)
LMNH
Mlanome
Sarcome
Stromale
total
60
41
109
La taille des tumeurs est variable et nest pas en corrlation avec les
types histologiques nanmoins on remarque une taille au del de 2 cm dans
les formes agressives.
132
C- FACTEURS PRONOSTIQUES.
1) - Mtastases viscrales.
Ces donnes ont t recueillies partir des dossiers mdicaux exploitables.
Tableau19. Frquence des mtastases viscrales.
Sige
de
17
13,1
Pulmonaire
3,9
Pritonal
3,1
Surrnale
0,8
Autre*
1,5
TOTAL
131
mtastase
Hpatique
133
HISTO
ADK
11
CBC
CCM
Mlanome
Stromale
TOTAL
17
134
colon
rectum
hpatique
13
pulmonaire
pritonale
Autre
Total
9/60
20/71
<2
2-5
>5
n=109
M.hpatique
M. pulmonaire
M.pritonale
Autre
Total
1 /8
13/41
8/60
135
2) Mtastases ganglionnaires
Tableau 23. Frquence des mtastases ganglionnaires.
ADP
nombre
Prsentes
Total
pourcentage
18
13,7
131
100
biopsies
sont
associes
des
mtastases
ganglionnaires
136
137
2) - Matriels et mthodes :
138
3) - Rsultats :
A) Adnomes colorectaux.
n = 15
Adnomes
Age
17-76 ans
Sexe
11F/4H
Taille
0,2- 4 cm
Type
4 Tubuleux
1 Villeux
10 Tubulo-villeux
Grade
3 Bas G
12 Haut G
139
Expression du Ki 67.
a) - Valeur de lexpression du Ki 67.
Ki 67
Bas G
Haut G
n=3
n=12
0-20 %
21-40 %
41-60 %
61-80 %
140
b) - Sige de lexpression du ki 67
Ki67
Bas G
Haut G
n=3
n=12
Basal
Superficiel
10
Ngatif
Lexpression du Ki67 est de sige superficiel dans 86% des cas. Ce qui
tmoigne de lextension de la prolifration en dehors des cellules basales.
141
c) Intensit de lexpression du ki 67
Ki67
Bas G
Haut G
n=3
n=12
importante
modre
faible
142
Expression de la p53
Tableau 2. Pourcentage de lexpression de la p53 dans les adnomes.
p53
Bas G
Haut G
n=3
n=12
0-20 %
5*
21-40 %
41-60 %
61-80 %
en
relation
probablement
avec
limplication
dautres
voies
de
carcinogense
143
144
B - Adnocarcinomes colorectaux.
Tableau 29. Donnes des adnocarcinomes colorectaux.
ADK
Age
n =15
42 - 70 ans
sexe
10 F/5 H
Sige
6 Colon
11 rectum
Diffrenciation D
15 Bien D
145
Expression du Ki67
Tableau 30. Expression du Ki67 dans les ADK.
Ki67 %
n=15
0-20
3*
21-40
41-60
61-80
Expression de la p53
Tableau 31. Expression de la p53 dans les ADK.
P53 %
0-20
n =15
2*
21-40
41-60
61-80
80-100
11
146
147
148
CONCLUSION ET PERSPECTIVES .
Au terme de cette tude, les conclusions sont impressionnantes.
Lge moyen de nos patients est de 53 ans soit 10 ans plus jeune que
la littrature. Contrairement aux sries publies rapportant un sex ratio de
1,5, la prdominance fminine est observe que ce soit dans le cancer du
rectum que du colon.
Les facteurs de risque sont divers avec une prdominance des
adnomes.
Nos cas prsentent une diversit histologique avec prsence dentits
anatomopathologiques
rares
notamment
les
tumeurs
agressives ;
les
149
150
Rsum
Il sagit dune tude rtrospective portant sur 131 cas de cancers
colorectaux CCR colligs au service danatomie et de cytologie pathologique
durant la priode Janvier 2004-Aout 2007.
Lobjectif de notre travail est dtudier les aspects
anatomopathologiques des CCR, rechercher les lsions associes en
particulier les adnomes et valuer lintrt pronostique des marqueurs
immunohistochimiques Ki67et p53.
Notre tude pidmiologique est ralise par le logiciel pi-Info version
2007.
Les diagnostics sont poss partir de ltude histologique des
prlvements communiqus.
Une tude immunohistochimique des marqueurs Ki67et p53 est
ralise sur un chantillon de 15 adnomes et 15 adnocarcinomes.
Lge moyen de nos patients est de 53 ans soit 16 ans plus jeune que la
littrature avec une prdominance fminine. Prs de 55% sont de sige rectal.
78% sont des adnocarcinomes mais les autres types histologiques ;
mlanomes et lymphomes malins no hodgkiniens sont galement frquents
par rapport la littrature.
13 cas sont associs des adnomes avec 2 cas de polypose
adnomateuse familiale, 1 cas de syndrome HNPCC, 1 cas de syndrome de
Peutz Jeghers, 2 cas de maladies inflammatoires chroniques de lintestin et 3
cas dantcdents de cancers digestifs.
151
152
SUMMARY
Its retrospectiv study consisted of 131 cases of colorectal cancer
diagnosed in anatomocytologys laboratory during 4 years (2004-2007).
Our purpose is to define different entities, to display the association of
adenoma and to evaluate the role of immunochemistry especially Ki67 and
p53.
The epidemiological study is done by pi -Info 2007.The diagnosis is
based on histological study. We performed immunostaining for p53 and ki67
of 15 adenoma and 15 adenocarcinoma.
The mean age of our patients is 53 years old (16 years younger than the
literature). Incidence is higher in females.
The rectum account 55% of CCR. 78% are adenocarcinoma but the
percentages of melanoma and lymphoma are higher than literature.
13 cases are associated with adenoma, 2 familial polyposis adenoma,
1 HNPCC syndroma, 1 peutz Jeghers, 2 MICI, 3 digestif cancer.
The immunostaining conclude that the Ki67 expression is higher in
carcinoma as in adenoma but without any significantly difference.
The p53 immunostaining is very strong in carcinoma and adenoma
with high dysplasia. These results suggest that p53 expression may prove
useful in assessing which patients with adenoma are at greatest risk of
progressing to cancer and who would benefit from intensive surveillance.
153
131
4 2004 . 2007
.
.
53 % 55 . .
.% 78
Ki67
.
P 53
.
154
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