TEMA 19 (I)

Tolerancia inmunolgica
Y
Autoinmunidad

ASIGNATURA: INMUNOLOG
INMUNOLOGA
Lic. Farmacia

MECANISMOS DE GENERACIN DE
TOLERANCIA INMUNOLGICA

Respuesta frente a
antgenos extraos

RESPUESTA
INMUNE

Tolerancia frente a
antgenos propios

AUTOTOLERANCIA
FUNCIONES DEL
SISTEMA INMUNE

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA

LINFOCITOS T
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal
Ignorancia inmunolgica
Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA

LINFOCITOS T
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal
Ignorancia inmunolgica
Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal

Ausencia de
seleccin positiva

GENERACIN DE TOLERANCIA CENTRAL DE LOS LINFOCITOS T

CLULA EPITELIAL
TMICA

CD8

TCR

HLA-II
pptido

CD4

TIMOCITO CD4+/CD8+
APOPTOSIS

CLULA EPITELIAL TMICA

TIMOCITO
CD4+/CD8lo

Seleccin
positiva

CD8

HLA-II
pptido

TCR
CD4

TCR
CD
4

TIMOCITO
CD4+/CD8+

Seleccin
negativa

Interaccin de BAJA
afinidad/avidez

TIMOCITO
CD4+/CD8-

Interaccin de ALTA
afinidad/avidez
CPA TMICA
HLA-I
pptido

TCR
CD8

TIMOCITO
CD8+/CD4-

APOPTOSIS

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA

LINFOCITOS T
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal
Ignorancia inmunolgica
Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal

Mecanismos de induccin de tolerancia T

perifrica:
DELECIN O ELIMINACIN CLONAL T
CD80

RESPUESTA T
NORMAL

Clula T

CPA

TCR
HLA-II
pptido

Ligando de Fas

DELECION
CLONAL T

CD28

CD80
CPA

CD4

Clula T activada

Fas
CD28

Clula T

TCR
HLA-II
pptido

CD4

AutoAg presente en altas concentracioens

Apoptosis

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica:

DELECIN O ELIMINACIN CLONAL T

LINFOCITO T AUTORREACTIVO

La unin de FasL (CD178) a Fas (CD95) inicia el proceso de apoptosis de la clula que expresa Fas

Mecanismos de induccin de tolerancia T

perifrica:
DELECIN O ELIMINACIN CLONAL T
Muerte celular inducida por activacin (va Fas-FasL)

PREVIENE LA ACTIVACIN INCONTROLADA DE

LOS LINFOCITOS POR ANTGENOS PROPIOS
ABUNDANTES Y PERSISTENTES
No representa un mecanismo especfico de generacin de
tolerancia
Refleja un fenmeno, consecuencia de un estado de estimulacin
crnica de las clulas T tras su diferenciacin:
Infecciones bacterianas crnicas
VIH CD178 en macrfagos apoptosis clulas T
Escape de las clulas tumorales a la respuesta del SI?

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA

LINFOCITOS T
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal
Ignorancia inmunolgica
Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica:

ANERGIA CLONAL T

CD80

RESPUESTA T
NORMAL

ANERGIA
CLONAL T

CD28

Clula T

CPA

TCR
HLA-II
pptido

CD4

Clula T activada

CD28
CPA

TCR
HLA-II
pptido

CD4

Clula T

Clula T anrgica

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica:

ANERGIA CLONAL T
CLULA DENDRTICA TISULAR

CLULA T

Linfocito T
AUTORREACTIVO

TOLERANCIA

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica:

ANERGIA CLONAL T
1.- Ausencia de actividad coestimuladora de las
clulas que presentan protenas especficas de
tejido
2.- Tolerancia de las clulas T CD8+: ausencia de
ayuda por parte de los linfocitos T CD4+
CUESTIONES NO ACLARADAS
Por qu no se eliminan del repertorio de linfocitos T?
Vuelven a formar parte del pool de linfocitos inmunocompetentes?

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA

LINFOCITOS T
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal
Ignorancia inmunolgica
Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica:

IGNORANCIA INMUNOLGICA

CD80

RESPUESTA T
NORMAL

CPA

TCR
HLA-II
pptido

CD80

IGNORANCIA
INMUNOLOGICA

CD28

Clula T

CD4

Clula T activada

CD28

CPA
TCR
HLA-II
pptido
CD4

Barrera
Anatmico/funcional

Clula T no
activada

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica:

IGNORANCIA INMUNOLGICA
A.- Separacin fsica:
* Integridad del sistema linfoide
* rganos inmunoprivilegiados (SNC, globo ocular,

testculo)

B.- Concentracin extremadamente baja de antgeno

CONTRAPARTIDA
Patgenos con tropismo exclusivo por tejidos
perifricos (papilomavirus)
Niveles muy bajos de antgenos extraos

PUEDEN SER IGNORADOS POR EL SI!

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA

LINFOCITOS T
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal
Ignorancia inmunolgica
Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal

Mecanismos de induccin de tolerancia T perifrica:

CLULAS T REGULADORAS
CD80

CELULAS T REGULADORAS

RESPUESTA T
NORMAL

Cels. T CD4+
reguladoras tipo I
(Tr1) PERIFERIA

CPA

CD28

Clula T

TCR
HLA-II
pptido

CD80

CD4

Clula T activada

CD28

Clula T

CPA

TCR
HLA-II
pptido

CD4

IL10
TGF-

Cels. T reguladoras
CD4+/CD25+/Foxp3+
TIMO

CD80
CPA

CD152
TCR

HLA-II
pptido
CD4

Clula T
reguladora

No
activacin

Clula T
reguladora

CD28
TCR
CD4

No activacin

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA

LINFOCITOS T
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal
Ignorancia inmunolgica
Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal

Mecanismos de induccin de
tolerancia central de las clulas B

Mdula sea
* SELECCIN NEGATIVA:
- [autoantgeno]

(p.e. Ag multivalente)

- [autoantgeno] bajas

APOPTOSIS
ANERGIA

* EDICIN DEL RECEPTOR: reordenamientos secundarios

Se reemplaza el receptor autorreactivo por otro, producto de un
reordenamiento posterior

Tolerancia B central: Seleccin negativa de las clulas B en la mdula sea

Molcula propia
multivalente

Molcula propia soluble

+
IgM
DELECIN CLONAL

+
IgM

MIGRA A LA PERIFERIA

bajo
normal
Apoptosis

No reaccin a lo propio

IgD

Clula B anrgica

IgM
MIGRA A LA PERIFERIA

+
+

IgM
IgD

Clula B madura

Mecanismos de induccin de
tolerancia central de las clulas B

Mdula sea
* SELECCIN NEGATIVA:
- [autoantgeno]

(p.e. Ag multivalente)

- [autoantgeno] bajas

APOPTOSIS
ANERGIA

* EDICIN DEL RECEPTOR: reordenamientos secundarios

Se reemplaza el receptor autorreactivo por otro, producto de un
reordenamiento posterior

Mecanismos de induccin de
tolerancia central de las clulas B

EDICIN DEL RECEPTOR

Edicin del receptor en el locus de la cadena pesada de la Ig

MECANISMOS DE TOLERANCIA INMUNOLGICA

LINFOCITOS T
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal
Ignorancia inmunolgica
Clulas T reguladoras

LINFOCITOS B
1.- TOLERANCIA CENTRAL
2.- TOLERANCIA PERIFRICA

Delecin clonal
Anergia clonal

Mecanismos de induccin de
tolerancia perifrica de las clulas B:
DELECIN Y ANERGIA CLONAL B
Para Ag comunes: Falta de ayuda de los linfocitos T CD4+
-En OLS:

APOPTOSIS in situ en la zona T

-ANERGIA tras exposicin a Ag solubles

DELECIN
(apoptosis)

* Para Ag T-independientes

APOPTOSIS?

AUTOINMUNIDAD
RESULTADO DE LA RUPTURA
DE LOS MECANISMOS DE AUTOTOLERANCIA
REQUISITOS

Clones de
linfocitos
autorreactivos
(Th)

ACTIVACIN
FACTORES AMBIENTALES: INFECCIONES
PREDISPOSICIN GENTICA

Factores que promueven activacin de clones de

linfocitos autorreactivos: INFECCIONES
MIMETISMO MOLECULAR
Se produce un gen hbrido de la
NP del virus de la coriomeningitis

linfoctica

Generacin de ratones
transgnicos que
expresan NP

Las clulas T CD8+

especficas de NP se activan
por infeccin con VCML

Nucleoprotena
(NP) de VCML
Promotor de
insulina de
rata
La NP se expresa solo en las
clulas beta pancreticas y no
provoca respuesta de clulas T

PNCREAS

Las clulas T
CD8+
activadas se
infiltran en
los islotes y
destruyen a
las clulas
beta NP+
DIABETES

Mecanismo

Infeccin
intercurrente

Produccin de Ac
o clulas T con
reactividad
cruzada

Induccin de
actividad
coestimuladora en
las CPA

El patgeno acta
como hapteno
para permitir
respuestas contra
lo propio

Activacin
policlonal de
clulas T
autorreactivas

Liberacin de
autoAg;
activacin de
clulas no
tolerizadas

Fiebre reumtica
Diabetes? EM?

Adyuvantes en
la EAE

Nefritis
intersticial?

Artritis
reumatoide?

Oftalma
simptica

EJEMPLO

Mimetismo
molecular

Unin del
patgeno a
protena/s
propia/s

Efecto

Factores ambientales que promueven activacin

de clones de linfocitos autorreactivos:
INFECCIONES

Protena propia

Superantgenos

Ruptura de la
barrera
celular o
tisular

ASOCIACIN ENTRE ALELO HLA Y SEXO Y SUSCEPTIBILIDAD A

PADECER ENFERMEDADES AUTOINMUNES
ALELO HLA

RIESGO RELATIVO

SEXO (M:V)

Espondilitis anquilosante

B27

87

0,3

Uveitis anterior aguda

B27

10

<0,5

Sndrome de Goodpasture

DR2

16

~1

Esclerosis mltiple

DR2

10

Enfermedad de Graves

DR3

4-5

Miastenia gravis

DR3

~1

LES

DR3

10-20

DR3/DR4
heterozigtico

25

~1

Artritis reumatoide

DR4

Pnfigo vulgar

DR4

14

~1

Tiroiditis de Hashimoto

DR5

4-5

DMID

LES: Lupus Eritematoso Sistmico; DMID: Diabetes Mellitus Insuln-Dependiente

ASOCIACIN ENTRE ALELO HLA Y SUSCEPTIBILIDAD A PADECER

ENFERMEDADES AUTOINMUNES: modelo de la DMID
La posicin 57 de la
cadena DQ afecta
a la susceptibilidad
de padecer DMID

No asociada a mayor
susceptibilidad de
padecer DMID

Estudios poblacionales
Controles
sanos

Asociada a mayor
susceptibilidad de
padecer DMID

DMID

Estudios familiares

CLASIFICACIN DE LAS ENFERMEDADES

AUTOINMUNES DE ACUERDO AL
MECANISMO DE LESIN TISULAR
(Clasificacin inmunopatognica)
1.- MEDIADAS POR ANTICUERPOS (Reacciones Tipo II)
Ac contra autoAg de la superficie celular o de la matriz
extracelular

2.- MEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOS (Reacciones Tipo

III)

3.- MEDIADAS POR CLULAS T (Reacciones Tipo IV)

ENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADAS

POR ANTICUERPOS (TIPO II)
AUTOANTGENO

CONSECUENCIA

Ag eritrocitarios
(Rh)

Anemia

Integrina plaquetaria
(CD41a)

Trombopenia

Sndrome de Goodpasture

Colgeno IV de la
membrana basal

Glomerulonefritis
Hemorragia pulmonar

Enfermedad de Graves

Receptor de TSH

Hipertiroidismo

Anemia hemoltica autoinmune

Prpura trombopnica
autoinmune

Miastenia gravis
Pnfigo vulgar
Fiebre reumtica

Receptor de
acetilcolina
Cadherina
epidrmica
Vlvulas cardacas

Fatiga muscular
Vesculas cutneas
Cardiopata, artritis

ENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADAS

POR ANTICUERPOS (TIPO II)
Anemia hemoltica autoinmune

Fagocitosis y
destruccin

Activacin C y
lisis

Enfermedad de Graves

Hipertiroidismo

ENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADAS

POR ANTICUERPOS (TIPO II)
Contraccin muscular
normal

Miastenia gravis

Sndrome de Goodpasture

ENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADAS

POR INMUNOCOMPLEJOS (TIPO III)

Lupus eritematoso sistmico

AUTOANTGENO

CONSECUENCIA

DNA, histonas,
ribosomas snRNP,
scRNP

Vasculitis,
glomerulonefritis,
artritis

a) Glomrulo renal en un paciente con LES:

el depsito de complejos inmunes produce
un engrosamiento de la membrana basal
glomerular (M.O.). b) Al M.E. los
complejos se ven como depsitos densos de
protenas entre la membrana basal
glomerular y las clulas epiteliales renales

Crioglobulinemia mixta esencial

Complejos de Factor
Reumatoide IgG
(con o sin Ag de VHC)

Vasculitis sistmica

ENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADAS

POR CLULAS T (TIPO IV)
AUTOANTGENO

Diabetes mellitus
insuln-dependiente
(DMID)
Artritis reumatoide*
Esclerosis mltiple,
encefalomielitis
autoinmune experimental
(EAE)
* Mecanismo mixto

CONSECUENCIA

Destruccin de clulas
Antgeno de clulas
del pncreas
del pncreas
insulina

Antgeno
desconocido de la
sinovial articular

Artritis y
destruccin
articular

Protena bsica de la
mielina, protena
proteolipdica,
glucoprotena de mielina
de oligodendrocito

Dficit
sensitivo y/o motor

ENFERMEDADES AUTOINMUNES MEDIADAS

POR CLULAS T (TIPO IV)
ISLOTES DE LANGERHANS
DEL P
PNCREAS
Glucag
Glucagn

EAE

Par
Parlisis

Insulin
a

DMID

Somatostatin
a

EAE

Ratn
normal

Par
Parlisis

CLASIFICACIN DE LAS
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
DE ACUERDO A LA LOCALIZACIN DEL
AUTOANTGENO
RGANO-ESPECFICAS:
Sistema endocrino:
Tiroiditis de Hashimoto

Enf. Graves
Enf. Addison
DMID
Orquitis autoinmune

Sist. neuromuscular:

Sist. hematopoytico:

Piel:
Pnfigo vulgar
Penfigoide

Anemia hemoltica
autoinmune
Prpura trombopnica AI
Neutropenia idioptica
Anemia perniciosa

Miastenia gravis
Esclerosis mltiple

NO RGANO-ESPECFICAS:
Lupus eritematoso sistmico
Artritis reumatoide
Dermatomiositis
Esclerodermia

TRATAMIENTO DE LAS
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
IDEAL:
Eliminacin selectiva de los clones de
linfocitos autorreactivos o
induccin de tolerancia antgeno-especfica
REALIDAD ACTUAL:

Supresin inespecfica del sistema inmune

-

Frmacos inmunosupresores: CMF, AZT

Antiinflamatorios: AINEs, corticoides
Inhibicin de las clulas T activadas: CyA

Tratamiento sintomtico

www.usal.es/~dermed/asignaturas.htm
Tercer Curso
Inmunologa
Tema 19 (I). Autoinmunidad