3. Qu es un anticuerpo humanizado?

Por qu tiene especial

utilidad?
El primer uso en terapia humana fue en 1982 para el tratamiento de un
linfoma. Pronto se vio que el uso de monoclonales murinos arrastraba el
problema de la tolerancia con produccin de anticuerpos humanos
antimurinos que disminuan su eficacia. Para solventar estas dificultades se
exploraron diversas alternativas, de las que las ms importantes son la
quimerizacin y la humanizacin. La quimerizacin se desarroll en 1984.
Por quimerizacin se entiende la produccin de anticuerpos monoclonales
en los que solamente la regin variable es de origen murino, y el resto de
las cadenas pesadas y ligeras es de origen humano. En los anticuerpos
humanizados slo son murinas las regiones hipervariables de las cadenas
ligeras y pesadas. La mitad de los monoclonales utilizados en terapia
humana son quimricos o humanizados.

Otra alternativa son los monoclonales humanos que se producen en

animales transgnicos portadores de genes de Ig humanas; los transgenes
incluyen fragmentos de las regiones variables en lnea germinal, lo que les
facilita la capacidad recombinatoria de los anticuerpos humanos. Las vas de
introduccin de esos segmentos son los miniloci, los cromosomas artificiales
de levadura o humanos, y los vectores P1. Los animales pueden tener
inactivados los genes de sus Ig endgenas. Los monoclonales humanos son
ms ventajosos por su menor antigenicidad y mejor tolerancia, y por su
mayor tiempo en circulacin en relacin con los quimricos.
La tecnologa de fragmentos de bibliotecas de anticuerpo desplegados en
protenas de la superficie de fagos filamentosos, introducida en la ltima
dcada del pasado siglo, es otra posibilidad de producir grandes repertorios
de genes de las regiones variables de las Ig humanas.
Es importante sealar que la tecnologa recombinante disponible permite
adems la fabricacin de varios tipos de fragmentos derivados de
anticuerpos, entre ellos los F(ab)2 sin regin Fc, los fragmentos Fab, los
bivalentes o diabodies, o incluso trmeros o tetrmeros llamados triabodies
y tetrabodies. Estos fragmentos permiten solventar algunos de los
problemas relacionados con la molcula completa del anticuerpo, mejorar la
avidez y facilitar la unin a determinadas dianas.

Utilidad:
Independientemente de su uso en tcnicas de diagnstico, que han
supuesto una revolucin en el campo de la histopatologa o permitido el
desarrollo de tcnicas de laboratorio como la citometra de flujo, las
posibilidades de aplicacin para tratar enfermedades humanas son
amplsimas. Dependiendo de la regin Fc, la unin del anticuerpo
monoclonal al antgeno contra el que est diseado puede facilitar la
produccin de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) o
citotoxicidad por la activacin del sistema de complemento. La propia unin
al antgeno puede bloquear receptores de la membrana celular, unirse a
factores presentes en el suero y evitar su unin a receptores, o inducir
seales intracelulares. Las consecuencias finales de estas interacciones son
numerosas y han encontrado aplicacin en reas muy diversas.
Una manera de modificar la capacidad efectora de los anticuerpos
monoclonales es la conjugacin con molculas citotxicas con toxinas, con
radiofrmacos o con citocinas; esta ltima ha sido una estrategia utilizada
en oncologa mediante la creacin de protenas de fusin que incorporaban
genes de IL-2, IL-12 o GM-CSF, entre otras. La conjugacin de enzimas
capaces de convertir un profrmaco en frmaco con anticuerpos
monoclonales dirigidos a clulas tumorales ha permitido una accin muy
selectiva en el tejido tumoral del frmaco en cuestin.
La oncologa es, sin duda, el rea de aplicacin teraputica ms importante.
Son de amplia utilizacin los anticuerpos dirigidos contra HER2 en cncer de
mama, o contra el factor de crecimiento epidrmico (EGF) o el factor de
crecimiento del endotelio vascular (VEGF) en varios tipos de tumores, o los
anti CD20 o anti CD52 para linfomas/leucemias.
Las enfermedades autoinmunes son el grupo siguiente de patologa humana
en el que ms se han empleado estos productos y, fundamentalmente, en
artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis mltiple,
lupus eritematoso, as como en el rechazo de trasplantes y enfermedad de
injerto contra el husped. Los ms utilizados han sido anticuerpos contra
citocinas, sobre todo TNF- y anti VLA4, pero tambin anti CD20 y anti
CD25, entre otros

4. Por qu
quimricos?

se

utilizan

roedores

para

obtener

anticuerpos

El anlisis muestra que el genoma humano est mucho ms prximo al de la

rata que al del ratn. La comparacin de las tres secuencias, las nicas
completas hasta ahora en lo que se refiere a mamferos, revela que el 90%
de los genes de la rata tiene una correspondencia, ms o menos evidente,
con los humanos, una cifra significativamente mayor que el 80% descrito
entre el genoma del ratn y el humano. Asimismo, predice la existencia de
un genoma compuesto por 2.750 millones de pares de bases, algo ms
pequeo que el humano (2.900 millones), pero mayor que la del ratn
(2.600 millones). Pese a ello, el nmero total de genes para las tres especies
se estima que podra ser muy similar, entre 25.000 y 30.000, pese a la
distancia evolutiva que separa a ambos roedores de los humanos.
La distancia evolutiva no es bice, sin embargo, para que la mayor parte de
los genes humanos conocidos que estn asociados a enfermedades tengan
su equivalente en el genoma de la rata, y que un alto porcentaje, cercano al
40%, est conservado en el cdigo gentico de las tres especies.
Entre los genes que claramente marcan distancias con el ratn, el artculo
publicado en Nature destaca distintas familias asociadas al sistema
inmunolgico, al sentido del olfato, la produccin de feromonas,
mecanismos de protelisis y sensibilidad a sustancias txicas. El uso de la
rata como modelo cientfico cuenta con cerca de 200 aos de historia, lo
que le ha convertido en el animal preferido para el estudio de enfermedades
cardiovasculares, neurodegenerativas, psiquitricas y de comportamiento,
metablicas o distintas formas de cncer, adems de para evaluar su
respuesta a frmacos. Su tamao, sin embargo, as como un tiempo de
gestacin
superior,
han
desplazado
en
los
ltimos
aos
su popularidad cientfica frente al ratn, mucho ms manejable como
modelo gentico.